專利名稱：：用于經(jīng)皮遞送甲狀旁腺激素藥劑以治療骨質(zhì)減少的方法
技術領域：
：本發(fā)明一般地涉及利用經(jīng)皮藥劑遞送系統(tǒng)的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及用于向患者經(jīng)皮遞送甲狀旁腺激素藥劑以預防或治療骨質(zhì)減少的方法。
背景技術：
：活性劑(或藥物)最常規(guī)通過口服或注射施用。遺憾的是，當口服施用時，許多活性劑完全無效或療效被完全降低，因為它們未被吸收或者在進入血流之前受到不利的影響，所以不具有所期望的活性。另一方面，靜脈內(nèi)或皮下直接注射藥劑雖然保證了施用過程中藥劑不發(fā)生改變，但這是困難、不方便、疼痛和不舒服的方法，有時導致患者順應性很差。因此，原則上，經(jīng)皮遞送提供了不需要通過皮下注射或靜脈內(nèi)輸注而施用活性劑的方法。本文中所用的詞語"經(jīng)皮"是專業(yè)術語，指通過皮膚向局部組織或體循環(huán)系統(tǒng)遞送活性劑(例如治療劑(比如藥物)或免疫活性劑(比如疫苗))而不需要實質(zhì)上切割或穿刺皮膚，比如用手術刀切割或用皮下注射針穿刺皮膚。經(jīng)皮藥劑遞送包括利用被動擴散的遞送以及基于外部能源比如電(例如離子電滲療法)和超聲(例如超聲透入療法(phonophoresis))的遞送。更常見地，被動經(jīng)皮藥劑遞送系統(tǒng)通常包括含有高濃度活性劑的藥物貯庫。所述貯庫適合與皮膚相接觸，使得所述藥劑能透過皮膚擴散到患者的身體組織或血流中。10本領域中所眾所周知，經(jīng)皮藥物通量取決于皮膚的狀況、藥物分子的大小和物理/化學性質(zhì)、以及跨皮膚的濃度梯度。由于皮膚對許多藥物的滲透性低，因此經(jīng)皮遞送的應用有限。這樣的低滲透性主要歸因于角質(zhì)層，所述角質(zhì)層是皮膚的最外層，由充滿了被脂質(zhì)雙層所圍繞的角蛋白纖維(即角質(zhì)形成細胞)的扁平死細胞組成。脂質(zhì)雙層的這種高度有序的結構賦予了角質(zhì)層相對不可滲透的特性。一種常見的提高被動經(jīng)皮擴散藥劑的通量的方法包括利用皮膚促滲劑預處理皮膚或與皮膚促滲劑共同遞送。當被施用于身體表面而通過其遞送藥劑時，滲透增強劑增加通過那里的藥劑通量。然而，至少對于較大蛋白質(zhì)(由于其大小)而言，這些方法在增加經(jīng)皮蛋白質(zhì)通量的效力中是有限的。還開發(fā)了許多技術和裝置以機械地滲透或破壞皮膚最外層從而形成進入皮膚內(nèi)的通路，以便提高經(jīng)皮遞送的藥劑的量。舉例說明的是美國專利No.3，964，482中公開的藥物遞送裝置。其它使用微小皮膚穿刺元件以提高經(jīng)皮藥劑遞送的系統(tǒng)和裝置公開于美國專利Nos.5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再公報專利No.25，637以及PCT公開Nos.WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO98/11937、WO98/00193、WO97/48440、W097/48441、WO97/48442、W09畫193、WO99/64580、WO98/28037、WO98/29298和WO98/29365中，所有這些文獻均全文通過引用并入本文。公開的系統(tǒng)和裝置使用各種形狀和大小的穿刺元件穿刺皮膚的最外層(即角質(zhì)層)。這些參考文獻中公開的穿刺元件通常從薄的、平的構件比如襯墊(pad)或薄片(sheet)中垂直地伸出來。一些這些裝置中的穿刺元件非常小，一些的微突出物(microprojection)長度僅為約25至400微米，微突出物厚度僅為約5至50微米。這些微小的穿刺/切割元件使得角質(zhì)層中的微縫/微切口相應地小，用于增加通過那里的經(jīng)皮藥劑遞送。公開的系統(tǒng)還通常包括用于容納藥劑的貯庫以及遞送所述貯庫中的藥劑透過角質(zhì)層的遞送系統(tǒng)，比如通過裝置本身的中空尖端。這樣的裝置的一個實例公開于WO93/17754中，其具有液體藥劑貯庫。然而，所述貯庫必須被加壓以促使液體藥劑通過微小管狀元件進入到皮膚內(nèi)。這些裝置的缺點包括增加了并發(fā)癥和由于增加可加壓液體貯庫的費用以及由于存在壓力驅動的遞送系統(tǒng)引起的復雜性的費用。如美國專利申請No.10/045，842(其全部通過引用并入本文)中所公開的，可將待遞送的活性劑涂敷在微突出物上，而不是被容納在物理性貯庫中。這樣排除了分開的物理性貯庫以及開發(fā)特別用于所述貯庫的藥劑制劑或組合物的必要性。本領域中所眾所周知，骨質(zhì)疏松是一種以進行性骨丟失為特征的骨病，所述進行性骨丟失使得個體易于增加通常在髖部、脊柱和腕部發(fā)生骨折的風險。所述進行性骨丟失通常開始于30歲至40歲之間，大體上是無癥狀的直到發(fā)生骨折，導致高度的患者發(fā)病率和死亡率。百分之八十的骨質(zhì)疏松患者是女性，基于最近研究，在開始絕經(jīng)之后的6年期間，女性失去其三分之一的骨量。本領域中還所眾所周知的是，甲狀旁腺激素(PTH)是一種曱狀旁腺分泌的調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷代謝的激素。PTH因為其能促進骨形成并從而顯著降低骨折發(fā)生率而在骨質(zhì)疏松治療中引起了人們極大的興趣。大規(guī)模臨床試驗表明PTH有效并安全地降低骨質(zhì)疏松女性中推骨骨折和非推骨骨折的百分率?；赑TH的藥劑通過其促進骨愈合的能力也激起了人們對其在(男性和女性)骨折治療中的興趣。為此目的，開發(fā)了各種可被重新構建用于皮下注射基于PTH的藥劑的穩(wěn)定化制劑，如下所述，皮下注射是常規(guī)的遞送方式。舉例說明的是7>開于美國專利No.5，563,122("StabilizedParathyroidHormoneComposition")和美國專利No.7，144,861("StabilizedTeriparatideSolutions")中的制劑，該兩篇專利全文通過引用并入本文。目前被批準的基于PTH的注射藥劑是FORTEOTM(rDNA衍生的特拉帕肽(teriparatide)注射劑)，其含有重組人曱狀旁腺激素(1-34)(rhPTH(l-34))。FORTEOTM通常是基于醫(yī)生的評價為具有骨質(zhì)疏松12性骨折歷史的女性、具有多個骨折風險因子的女性、或之前的骨質(zhì)疏柏^癥治療失敗或不耐受之前的骨質(zhì)疏松癥治療的女性所開的處方。在患有骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后女性中，發(fā)現(xiàn)FORTEC)TM增加骨礦物質(zhì)密度(BMD)并降低推骨骨折和非推骨骨折的風險。還發(fā)現(xiàn)FORTEOTM增加處于骨折高風險的患有原發(fā)性骨質(zhì)疏松或性腺機能減退性骨質(zhì)疏松的男性的骨量。這些患者包括具有骨質(zhì)疏松性骨折歷史的男性、或具有多個骨折風險因子的男性、或之前的骨質(zhì)疏松癥治療失敗或不耐受之前的骨質(zhì)疏松癥治療的男性。在患有原發(fā)性骨質(zhì)疏松或性腺機能減退性骨質(zhì)疏松的男性中，同樣發(fā)現(xiàn)FORTEOTM可增加BMD。除了皮下注射以外，還研究了遞送基于PTH的藥劑的其它方法。例如，下述文獻中討論了各種肺遞送(即吸入)方法"PulmonaryDeliveryofDrugsforBoneDisorders，"^4rfva/ic^/De/Zvery及eWews，Vol.42，Issue3，pp.239-248(2000年8月31日)、Patton的"BioavailabilityofPulmonaryDeliveredPeptidesandProteins:-Interferon,CalcitoninsandParathyroidHormones，"Jowma/</及e/柳e，Vol.28,Issues1-3,pp.79-85(1994年1月)、Patton等的"ImpactofFormulationandMethodsofPulmonaryDeliveryonAbsorptionofParathyroidHormone(1-34)fromRatLungs,"Jowrwa/PAflr/wacew"'cfl/5Wewces，Vol.93，Issue5，pp.1241-1252(2004年5月)、Codrons等的"SystemicDeliveryofParathyroidHormone(1-34)UsingInhalationDryPowdersinRats，"/緒f7ifl/i^flrwrncei/ric^i/5WeMces，Vol.92，Issue5，pp.938-950(2003年5月)以及Pfiitzner，A等的"PilotStudywithTechnosphere/PTH(l-34)-ANewApproachforEffectivePulmonaryDeliveryofParathyroidHormone(l-34)",JET(O削.AfCfl6.及es.，Vol.35(5),pp.319-23。下述文獻中還討論了基于PTH的藥劑的各種主動經(jīng)皮遞送的方法"TheEffectofElectroporationonEontophoreticEransdermalDeliveryofCalciumRegulatingHormones，，，/(9f7ifl/c>/C^w^W/edJe/e"se,Vol.66，Issues2-3,pp.127-133(2000年5月15日)以及Chang,等的"PreventionofBoneLossinOvariectomizedRatsbyPulsatileTransdermalIontophoreticAdministrationofHumanPTH(l-34)，"/(0紅/ifl/i^f附ac^/ca/5WeMces,Vol.91,Issue2，pp.350-361(2002年2月)。盡管PTH在治療比如骨質(zhì)疏;松的病癥中有效，但是具有幾個與7>開的遞送PTH(尤其是通過皮下注射)的現(xiàn)有技術方法相關的缺點和不利因素。主要的缺點在于皮下注射是困難的和不舒服的方法，其通常導致差的患者順應性。以前已在文獻中記載了利用微突出物系統(tǒng)皮內(nèi)施用藥劑(比如hGH)以提供與皮下施用后所觀察的相似的hGH藥代動力學特性。參見例如Cormier等人的名稱為"TransdermalDrugDeliveryDevicesHavingCoatedMicroprotrusions"的美國專利申請公開No.2002/0128599。體內(nèi)連續(xù)輸注基于PTH的藥劑導致主動骨再吸收。因此，以脈沖方式施用基于PTH的藥劑是至關重要的?；诿咳找淮纹は伦⑸渌a(chǎn)生的效力，任何PTH遞送的可替代途徑都應當提供不比皮下注射PTH慢的PTH血液濃度。WO/2005/112984中公開了一種當前基于PTH的遞送系統(tǒng)所帶來的一些遺留問題的解決辦法，其中確定了遞送基于PTH的藥劑的裝置和方法。所述裝置和方法包含具有微突出物構件(或系統(tǒng))的遞送系統(tǒng)，所述微突出物構件(或系統(tǒng))包含多個適于透過角質(zhì)層剌入下面的表皮層或表皮和真皮層并能夠遞送基于PTH的藥劑的微突出物(或其列陣)。在一個實施方案中，確定了利用遞送系統(tǒng)治療骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折的方法。雖然在WO/2005/112984中確定的遞送系統(tǒng)的用途是治療骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折的重大進展，但是與其如此，還不如骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折從未發(fā)生過。骨質(zhì)減少是一種指骨鈣化或骨密度降低的醫(yī)學病癥。骨質(zhì)減少使人處于形成骨質(zhì)疏松的風險中，通常按照骨密度描述骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松這兩種病癥之間的差異性。例如，骨密度可被描述為與年輕女性應當具有的骨密度相關聯(lián)；其被表示為35歲女性中平均骨密度的標準偏差。在平均值的正負l個標準偏差內(nèi)被認為是正常的。骨密度比平均值低l至2.5個標準偏差被定義為骨質(zhì)減少，比平均值低2.5個標準偏差以上是骨質(zhì)疏松。如果能成功治療骨質(zhì)減少的個體，那么可合理認為所述個體很可能將不再會受到骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松性骨折、以及其它與骨質(zhì)疏;忪相關病癥的折磨。因此，提供便于最低限度地侵入性施用基于PTH的藥劑的藥劑遞送系統(tǒng)將是理想的。提供與皮下施用后所觀察到的相似的基于PTH的藥劑的藥代動力學特性的藥劑遞送系統(tǒng)也將是理想的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法。所述方法包括以下步驟提供其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置，并將所述經(jīng)皮裝置施用于患者的皮膚部位以向患者遞送hPTH。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，選擇所述經(jīng)皮裝置和hPTH制劑以滿足下迷測試結果將其上布置有制劑的裝置施用于患者大腿時所達到的平均Cmax值是在其它方面相似的條件下將相同裝置和相同制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均C咖x值的約15%至約75%。在一個實施方案中，選擇所述裝置和制劑以實現(xiàn)當施用于患者大腿時所達到的平均Cmax值是將相同裝置和制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均C鵬值的約20%至約60%。在另一個實施方案中，選擇所述裝置和制劑以實現(xiàn)當施用于患者大腿時所達到的平均Cmax值是將相同裝置和相同制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均C咖x值的約25%至約35%。雖然為了達到根據(jù)本發(fā)明所期望的治療作用，根據(jù)本發(fā)明所選的裝置和hPTH制劑的組合必須滿足以下測試結果其中將所述裝置施用于患者大腿時所達到的Cm^是將所述裝置施用于同一患者腹部所達到的Cmax的約15%至約75%,但是所選裝置和制劑的實際施用部位可以是患者身體的任何部位。具體而言，而不是限制，本發(fā)明包括其中將所述裝置施用于患者腹部、大腿或手臂的方法。具體部位的選擇將取決于幾個因素。在選擇用于施用根據(jù)本發(fā)明裝置的部位中可加以考慮的因素包括所期望的Cmax。對于一些患者而言，較低的C皿可能是所期望的，這將表明施用于大腿可能是優(yōu)選的。15對于其它患者而言，較高的Cmax可能是所期望的，因此將所述裝置施用于患者腹部可能是優(yōu)選的。在另一些情形下，將根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮裝置施用于患者的除腹部或大腿以外的皮膚部位上可能是有利的。例如，對于許多患者而言，可將根據(jù)本發(fā)明所選的裝置和制劑有利地施用于患者手臂上的部位，例如患者的上臂部位。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，其包括以下步驟提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑；將所述微突出物構件施用于患者皮膚部位，從而所述多個穿刺角質(zhì)層的微突出物刺入角質(zhì)層并向患者遞送hPTH;以及將所述微突出物構件從所述皮膚部位除去。選擇微突出物構件和hPTH制劑以滿足上述測試結果其中包含在其上布置有hPTH制劑的微突出物構件的裝置當施用于患者大腿時所達到的平均Cm^值是在其它方面相似的條件下將相同裝置和相同制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均Cmax值的約15%至約75%。在一個實施方案中，選擇根據(jù)本發(fā)明的裝置和制劑以達到平均血漿hPTHTmax為5分鐘或更少。在另一個實施方案中，選擇根據(jù)本發(fā)明的裝置和制劑以達到hPTH平均血漿C咖x值為至少50pg/mL。在另一個實施方案中，選擇根據(jù)本發(fā)明的裝置和制劑以達到hPTH平均血漿C腿值為至少100pg/mL。在另一個實施方案中，選擇根據(jù)本發(fā)明的裝置和制劑使得向患者皮膚施用所述經(jīng)皮裝置3小時后，所述方法達到不超過約10pg/mL的hPTH血漿濃度。在另一個實施方案中，選"^根據(jù)本發(fā)明的裝置和制劑使得向患者皮膚施用所述經(jīng)皮裝置2小時后，所述方法達到不超過約20pg/mL的hPTH血漿濃度。在另一個實施方案中，選擇根據(jù)本發(fā)明的裝置和制劑使得向患者皮膚施用所述經(jīng)皮裝置1小時后，所述方法達到不超過約30pg/mL的hPTH16血漿濃度。在另一個實施方案中，選擇根據(jù)本發(fā)明的裝置和制劑使得通過所述方法所達到的T腿與通過皮下注射hPTH所達到的T咖x之間的比為約1:2至約1:10。在本發(fā)明的另一個實施方案中，將所述裝置施用于患者的腹部，通過所述方法所達到的T腿與通過皮下注射hPTH所達到的T鵬之間的比為約1:4至約1:6。在另一個實施方案中，選擇根據(jù)本發(fā)明的裝置和制劑使得當將所述裝置施用于患者皮膚約30分鐘時，施用后仍保留在所述裝置上的殘余hPTH是向患者皮膚施用所述裝置之前存在于所述裝置上的hPTH的約40%至約75%。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，其包括以下步驟提供在其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置，將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者腹部的皮膚部位以向所述患者遞送hPTH;其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均t咖x值。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，其包括以下步驟提供其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置，將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者的大腿皮膚部位以向所述患者遞送hPTH;其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tmax>(i。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，其包括以下步驟提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑；將所述微突出物構件施用于所述患者腹部的皮膚部位，其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均Uax值。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑；將所述微突出物構件施用于所述患者大腿的皮膚部位，其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tm^值。17在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供在其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置，所述基于hPTH的制劑含有劑量約40網(wǎng)的特拉帕肽(hPTH(l-34));將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者的皮膚部位以向所述患者遞送hPTH;其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均t皿值。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供在其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置，所述基于hPTH的制劑含有劑量約40ng的特拉帕肽(hPTH(l-34));將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者的皮膚部位以向所述患者遞送hPTH;其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tmax>(i。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑，所述基于hPTH的制劑含有劑量約40嗎的特拉帕肽(hPTH(l-34));將所述微突出物構件施用于所述患者的皮膚部位，其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均U^值。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑，所述基于hPTH的制劑含有劑量約40pg的特拉帕肽(hPTH(l-34));將所述微突出物構件施用于所述患者的皮膚部位，其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tn^值。在其它實施方案中，所述制劑達到20分鐘或更少、IO分鐘或更少、或者5分鐘或更少的平均tmax值。在本發(fā)明的一個實施方案中，所選的制劑包含選自hPTH(l-34)、hPTH鹽及其類似物、特拉帕肽及其相關肽的基于hPTH的藥劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述hPTH鹽選自乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、幾基乙酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、3-羥基異丁酸鹽、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、檸康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、中康酸鹽、檸蘋酸鹽(citramalate)、二羥甲基丙酸鹽、惕各酸鹽(tigUcate)、甘油酸鹽、甲基丙烯酸鹽、異巴豆酸鹽、P-羥基丁酸鹽(P-hydroxibutyrate)、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、羥基丙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、笨晴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述制劑包含約10-100嗎的特拉帕肽(hPTH(l-34))。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述制劑包含劑量約10嗎的特拉帕肽(hPTH(l-34))。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述制劑包含劑量約20颶的特拉帕肽(hPTH(l-34))o在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述制劑包含劑量約30嗎的特拉帕肽(hPTH(l漏34))。在本發(fā)明的進一步實施方案中，所述制劑包含劑量約40將的特拉帕肽(hPTH(l-34))o在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法預防或延遲骨質(zhì)疏松的發(fā)作。在另一個實施方案中，所述方法預防或延遲骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)作。在另一個實施方案中，所述方法降低骨質(zhì)疏;松(oste叩erosis)有害作用的嚴重程度。在另一個實施方案中，所述方法降低骨質(zhì)疏松性骨折的嚴重程度。在一個實施方案中，所述方法預防或延遲骨礦物質(zhì)密度的丟失。在另一個實施方案中，所述方法增加骨礦物質(zhì)密度。因此，本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮藥劑遞送裝置以及向患者提供皮內(nèi)遞送基于PTH的藥劑的方法。本發(fā)明還提供了一種經(jīng)皮藥劑遞送裝置和方法，其提供的基于PTH的藥劑的藥代動力學特性相似于或快于皮下施用后所觀察到的藥代動力學特性。本發(fā)明還提供了一種經(jīng)皮藥劑遞送裝置以及在多達8小時的時間段內(nèi)提供基于PTH的藥劑的藥理學活性血液濃度的方法。本發(fā)明還提供了用于向患者皮內(nèi)遞送的基于PTH的藥劑的制劑。本發(fā)明還提供了一種經(jīng)皮藥劑遞送裝置和方法，其包括被生物相容性涂層涂敷的微突出物，所述涂層包含至少一種生物活性劑(優(yōu)選基于PTH的藥劑)。本發(fā)明還提供了一種經(jīng)皮藥劑遞送裝置，所述經(jīng)皮藥劑遞送裝置可用于預防或治療骨質(zhì)減少以便預防骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松性骨折和其它與骨質(zhì)疏松相關的病癥的發(fā)作或將這些病癥的發(fā)作降低到最低限度。另外，本發(fā)明還提供了允許以與靜脈內(nèi)注射相似的生物利用度的方式遞送hPTH的方法、系統(tǒng)。與不能實現(xiàn)脈沖方式的其它遞送方法相比，利的。根據(jù)上述目的和將被提及的目的以及在下文將變得顯而易見的目的，根據(jù)本發(fā)明一個實施方案的用于經(jīng)皮遞逸基于hPTH的藥劑的裝置和方法包含具有微突出物構件(或系統(tǒng))的遞送系統(tǒng)，所述微突出物構件(或系統(tǒng))包含多個適于穿透角質(zhì)層i^下面的表皮層或表皮和真皮層的微突出物(或其列陣)。所述裝置和方法用于向患者遞逸基于PTH的藥劑以預防或治療骨質(zhì)減少。在一個優(yōu)選實施方案中，所述微突出物構件包含其中布置有至少一種基于PTH的藥劑的生物相容性涂層，將其向患者施用以預防或治療骨質(zhì)減少，在一個實施方案中，將所述涂層向患者施用可預防骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松性骨折、以及其它與骨質(zhì)疏松相關病癥的發(fā)作和嚴重程度或者將其降低到最低限度。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述微突出物構件的微突出物密度為至少約10個微突出物/cm2,更優(yōu)選為至少約200-2000個微突出物/cm2。在一個實施方案中，所述微突出物構件由不銹鋼、鈦、鎳鈥合金或類似的生物相容性材料構成。在另一個實施方案中，所述微突出物構件由非傳導性材料比如聚合物材料構成?；蛘?，所述微突出物構件可被涂敷非傳導性材料比如Parylene,或疏水性材料比如Teflon,珪或其它低能量物質(zhì)。包含水制劑和非水制劑。優(yōu)選地，所述涂層制劑包含至少一種基于PTH的藥劑，所逸基于PTH的藥劑可被溶解在生物相容性載體內(nèi)或混懸于所述載體內(nèi)。在一個優(yōu)選實施方案中，所述基于PTH的藥劑選自hPTH(l-34)、hPTH鹽及其類似物、特拉帕肽及其相關肽。本申請通篇中的術語"基于PTH的藥劑，，和"hPTH(l-34)藥劑"包括但不限于重組hPTH(l-34)、合成的hPTH(l-34)、PTH(1畫34)、特拉帕肽、hPTH(l-34)鹽、hPTH(l國34)的簡單衍生物比如hPTH(l-34)酰胺以及密切相關的分子比如hPTH(1-33)酰胺或hPTH(1-31)酰胺、或任何其它密切相關的成骨肽。合成的hPTH(l-34)是最優(yōu)選的PTH藥劑。藥學上可接受的hPTH鹽的實例包括但不限于乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、羥基乙酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、3-羥基異丁酸酸、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、杵康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、中康酸鹽、杵蘋酸鹽、二羥甲基丙酸鹽、惕各酸鹽、甘油酸鹽、甲基丙烯酸鹽、異巴豆酸鹽、P-羥基丁酸鹽((3-hydroxibutyrate)、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、羥基丙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、>^酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。優(yōu)選地，所逸基于PTH的藥劑以約1-30wt。/Q的濃度存在于涂層制劑中。在一些實施方案中，所述基于PTH的藥劑的范圍為5-25wt.%、或約10-20wt.%、或約12.5-17.5wt.%。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有21至少約l、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5或29.9wt.%的基于PTH的藥劑的濃度。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有不超過約2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5或30wt，。的基于PTH的藥劑的濃度。優(yōu)選地，包含在固體生物相容性涂層(即微突出物構件或產(chǎn)品)中的基于PTH的藥劑的量的范圍為約l嗎-1000jLig。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有下述范圍的基于PTH的藥劑的組合物10-200嗎的基于PTH的藥劑、或10-100ng的基于PTH的藥劑、或約10-90嗎的基于PTH的藥劑、或約10-80pg的基于PTH的藥劑、或約10-70pg的基于PTH的藥劑、或約10-60將的基于PTH的藥劑、或約10-50嗎的基于PTH的藥劑、或約10-40嗎的基于PTH的藥劑、或約20-40照的基于PTH的藥劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有至少約l、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、卯、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、999.9叫的基于PTH之藥劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有不超過2、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、卯、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、1000pg的基于PTH的藥劑。還優(yōu)選地，所述涂層制劑的pH低于約pH6。更優(yōu)選地，所述涂層制劑的pH范圍為約pH2-pH6。甚至更優(yōu)選地，所述涂層制劑的pH范圍為約pH3國pH6。在本發(fā)明的某些實施方案中，通it^入低揮發(fā)性的反離子而提高用于涂敷所述微突出物的涂層制劑的粘度。在一個實施方案中，所述基于PTH的藥劑在制劑pH下帶有正電荷，并且所述提高粘度的反離子包含具有至少兩個酸pKa值的酸。合適的酸包括馬來酸、蘋果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、檸康酸、富馬酸、戊二酸、衣康酸、美格魯托(meglutol)、中康酸、琥珀酸、檸蘋酸、羥基丙二酸、檸檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸。另一個優(yōu)選實施方案涉及提高粘度的反離子混合物，其中所述基于PTH的藥劑在制劑pH下帶有正電荷，并且至少一種反離子包含具有至少兩個酸pKa值的酸。另一種反離子包含具有一個或多個pKa值的酸。合適的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、馬來酸、磷酸、笨璜酸、甲磺酸、檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、乙酰丙酸、戊二酸、衣康酸、美格魯托、中康酸、檸蘋酸、檸檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙三羧酸和乙二胺四乙酸。在本發(fā)明的一些提到的實施方案中，反離子的量優(yōu)選足以中和PTH的電荷。在這些實施方案中，反離子或反離子混合物的量優(yōu)選足以在制劑pH下中和存在于所述藥劑上的電荷。在另外一些實施方案中，過量反離子(作為游離酸或者作為鹽)被加入到肽中以調(diào)節(jié)pH并提供足夠的緩沖能力。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥劑包含hPTH(l-34)，所述反離子包含選自以下的提高粘度的反離子混合物檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、鹽酸、羥基乙酸和乙酸。優(yōu)選地，所述反離子被加入到制劑中以實現(xiàn)粘度為約20-200cp。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述提高粘度的反離子包含酸性反離子，比如表現(xiàn)出至少一個酸pKa以及熔點高于約50'C或在P咖下沸點高于約17(TC的低揮發(fā)性弱酸。這些酸的實例包括檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸和富馬酸。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，所述反離子包含表現(xiàn)出至少一個低于約2的pKa的強酸。這些酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、馬來酸、磷酸、^酸和甲磺酸。另一個優(yōu)選實施方案涉及反離子混合物，其中至少一種反離子包含強酸，并且至少一種反離子包含低揮發(fā)性的弱酸。另一個優(yōu)選實施方案涉及反離子混合物，其中至少一種反離子包含強酸，至少一種反離子包含弱酸，所述弱酸具有高揮發(fā)性并表現(xiàn)出至少一個高于約2的pKa以及低于約50'C的熔點或在P咖下低于約170'C的沸點。這些酸的實例包括乙酸、丙酸、戊酸等。酸性反離子優(yōu)選以足以在制劑pH下中和所述基于PTH的藥劑上存在23的正電荷的量存在。在另一個實施方案中，加入過量反離子(作為游離酸或者作為鹽)以調(diào)節(jié)pH并提供足夠的緩沖能力。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種緩沖劑。這些緩沖劑的實例包括但不限于抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、杼康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、檸蘋酸、二羥甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、異巴豆酸、P-羥基丁酸、巴豆酸、當歸酸、羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、以及它們的混合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種抗氧化劑，所述抗氧化劑可包含螯合劑比如檸檬酸鈉、檸檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)，或自由基清除劑比如抗壞血酸、蛋氨酸、抗壞血酸鈉等。目前優(yōu)選的抗氧化劑包括EDTA和蛋氨酸。在本發(fā)明所述的實施方案中，抗氧化劑的濃度優(yōu)選為所述涂層制劑的約0.01-20wt.%。更優(yōu)選地，抗氧化劑的濃度為所述涂層制劑的約0.02-10wt.%。甚至更優(yōu)選地，抗氧化劑的濃度為所述涂層制劑的約0.03-5wt.%。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種表面活性劑，所述表面活性劑可以是兩性離子型(zwitterionic)、兩性離子型(amphoteric),陽離子型、陰離子型或非離子型的，包括但不限于月桂基兩性醋酸鈉(sodiumlauroamphoacetate)、十二烷^^酸鈉(SDS)、十六烷基氯化吡咬総(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、勤L氯銨、聚山梨醇酯比如Tween20和Tween80，其它的脫水山梨醇衍生物比如失水山梨醇月桂酸酯，烷氧基化的醇比如月桂醇聚醚"4(laureth-4),以及聚氧乙烯蓖麻油衍生物比如CremophorEL。在本發(fā)明所述的實施方案中，所W面活性劑的濃度優(yōu)選為涂層制劑的約0.01-20wt.%。優(yōu)選地，所ii^面活性劑的濃度優(yōu)選為涂層制劑的約0.05-5wt.%。更優(yōu)選地，所ii^面活性劑的濃度優(yōu)選為涂層制劑的約0.1-2wt.%。在本發(fā)明的一些實施方案中，表面活性劑的濃度包含涂層制劑的至少約O.Ol、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.12、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、244.0、5.0、10、15或19.9wt.0/。。在本發(fā)明的一些實施方案中，表面活性劑的濃度包含涂層制劑的不超過約0.02、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.12、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15或20wt.Yo。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種具有兩親性質(zhì)的聚合物材料或聚合物，其可包括但不限于纖維素衍生物，比如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、曱基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)或乙基羥基-乙基纖維素(EHEC)以及普羅尼克(pluronic)。在本發(fā)明的一個實施方案中，涂層制劑中表現(xiàn)出兩親性質(zhì)聚合物的濃度優(yōu)選為涂層制劑的約0.01-20wt.%，更優(yōu)選為涂層制劑的約0.03-10wt.%。在另一個實施方案中，所述涂層制劑包含選自以下的親水性聚合物羥乙基淀粉、羧甲基纖維素及其鹽、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(曱基丙烯酸2-羥基乙基酯)、聚(n-乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物，以及類似聚合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述涂層制劑中親水性聚合物的濃度范圍為所述涂層制劑的約1-30wt.%，更優(yōu)選為所述涂層制劑的約1-20wt.%。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含生物相容性載體，其可包括但不限于人白蛋白、生物工程化人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、戊聚糖多石克酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水蘇糖。優(yōu)選地，涂層制劑中生物相容性載體的濃度為所述涂層制劑的約2-70wt.%，更優(yōu)選為所述涂層制劑的約5-50wt.%，甚至更優(yōu)選約10-30wt.%。最優(yōu)選地，涂層制劑中生物相容性載體的濃度為所述涂層制劑的約15-25wt.%。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有至少約2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50或69.9wt.。/。的生物相容性載體的濃度。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有不超過約3、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50或70w"/。的生物相容性載體的濃度。在另一個實施方案中，所述涂層制劑包含穂、定劑，其可包括但不限于非還原糖、多糖或還原糖。用于本發(fā)明的方法和組合物的合適的非還原糖包括例如蔗糖、海藻糖、水蘇糖或棉子糖。用于本發(fā)明的方法和組合物的合適的多糖包括例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰島素。用于本發(fā)明方法和組合物的合適的還原糖包括例如單糖，比如芽菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、毛地黃毒糖、巖藻糖、櫟醇、異鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；以及二糖比如櫻草糖、巢菜糖、蕓香糖、綿棗兒二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐糖以及土冉糖等。優(yōu)選地，所述涂層制劑中穩(wěn)定劑的濃度相對于基于PTH的藥劑的比是約0.1-2.0:1，更優(yōu)選相對于基于PTH的藥劑的比是約0.25-1.75:1，甚至更優(yōu)選相對于基于PTH的藥劑的比是約0.5-1.50。優(yōu)選的基于PTH的藥劑的制劑的組成為在無菌注射用水中的15.5wt.%hPTH(l-34)、16.6wt,o/o蔗糖、0.2wt.。/o聚山梨醇酯(polysorbate)20、以及0.03wt.%EDTA，根據(jù)需要利用IN鹽酸或IN氯氧化鈉將pH調(diào)至5。將優(yōu)選的基于PTH的藥劑的制劑干燥成由48wt.%hPTH(l-34)、51.3wt。/。蔗糖、0.6wto/o聚山梨醇酯20、以及O.l\￥[%￡01厶組成的固態(tài)涂層。在另一個實施方案中，所述涂層制劑包^^血管收縮劑，所述血管收縮劑可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚咪哇啉、甲噻嗯唑啉、米多君、萘甲唑林、異腎上腺素(nordefrin)、異辛胺、鳥氨酸加壓素、羥曱唑啉(oxymethazoline)、26苯腎上腺素(phenyl印hrine)、苯乙醇胺、苯丙醇胺、環(huán)已丙胺、偽麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、庚胺、泰馬唑啉、加壓素、賽洛唑啉及其混合物。最優(yōu)選的血管收縮劑包括腎上腺素、萘甲唑林、四氫唑啉、茚咪喳啉、甲噻嗯喳啉、曲馬喳啉、泰馬喳啉、羥甲哇啉和賽洛喳啉。血管收縮劑(如果使用的話)的濃度優(yōu)選為所述涂層制劑的約0.1wt,o/。至10wt.%。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種"通路開放調(diào)節(jié)劑(pathwaypatencymodulator)，，，所述"通路開放調(diào)節(jié)劑"可包括但不限于滲透劑(例如氯化鈉)、兩性離子化合物(例如M酸)、以及抗炎劑比如倍他iM^21-磷酸二鈉鹽、醋酸曲安縮松21-磷酸二鈉鹽、鹽酸氫可他酯、氬化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲基強的松龍21-磷酸二鈉鹽、甲基強的松龍21-琥珀酸鈉鹽、對氟米松磷酸二鈉鹽和強的松龍21-琥珀酸鈉鹽，以及抗凝血劑比如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)、糊精硫酸鈉、阿司匹林和EDTA。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含增溶劑/配位劑，所述增溶劑/配位劑可包括a-環(huán)糊精、p-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、葡糖基-a-環(huán)糊精、麥芽糖基-a-環(huán)糊精、葡糖基-P-環(huán)糊精、麥芽糖基-P-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、2-羥丙基-P-環(huán)糊精、2-羥丙基個環(huán)糊精、羥乙基-P-環(huán)糊精、甲基-P-環(huán)糊精、磺丁基醚-a-環(huán)糊精、磺丁基醚-P-環(huán)糊精以及磺丁基醚個環(huán)糊精。最優(yōu)選的增溶劑/配位劑是p-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、2-羥丙基-卩-環(huán)糊精和磺丁基醚-P-環(huán)糊精。所迷增溶劑/配位劑(如杲使用的話)的濃度優(yōu)選為所迷涂層制劑的約lwt.。/。至20wt.0/0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種非水溶劑，比如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亞砜、甘油、N,N-二曱基甲酰胺和聚乙二醇400。優(yōu)選地，所述非水溶劑以所述涂層制劑的約lwt。/。至50wt。/。存在于涂層制劑中。優(yōu)選地，所述涂層制劑的粘度小于約500厘泊并且大于3厘泊。在本發(fā)明的一個實施方案中，當從微突出物表面進行測量時，所述生物相容性涂層的厚度小于25微米，更優(yōu)選小于10微米。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，用于向對象遞逸基于PTH的藥劑的方法包括(0提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件，所述微突出物構件上布置有包含至少一種基于PTH的藥劑的生物相容性涂層，(ii)將所述微突出物構件施用于所述對象的皮膚部位，從而所述孩i突出物穿刺角質(zhì)層并向所述對象遞逸基于PTH的藥劑。優(yōu)選地，通過沖擊式敷藥器(impactapplicator)將涂有涂層的微突出物構件施用于皮膚部位。在一個優(yōu)選實施方案中，所述涂有涂層的微突出物構件凈皮施用于上臂。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述涂有涂層的微突出物構件被施用于腹部。在另一個實施方案中，所述涂有涂層的微突出物構件被施用于大腿。還優(yōu)選地，所述涂有涂層的微突出物構件優(yōu)選地在皮膚部位上放置5秒至24小時的持續(xù)時間段。在經(jīng)過所希望的敷貼時間之后，除去所述微突出物構件。在一些實施方案中，其中所述生物相容性涂層含有約1Hg-1000ng的基于PTH的藥劑。在一個優(yōu)選實施方案中，所述生物相容性涂層含有約20嗎的基于PTH的藥劑。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述生物相容性涂層含有約30將的基于PTH的藥劑。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述生物相容性涂層含有約40照的基于PTH的藥劑。此外，所述經(jīng)皮遞送的基于PTH的藥劑的藥代動力學特性優(yōu)選至少與在皮下遞送后所觀察到的藥代動力學特性相似。在一個優(yōu)選實施方案中，所述基于PTH的藥劑選自hPTH(l-34)、hPTH鹽及其類似物、特拉帕肽及其相關肽。還優(yōu)選地，所述hPTH鹽選自乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、羥基乙酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、3-羥基異丁酸酸、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、檸康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、中康酸鹽、檸蘋酸鹽、二羥甲基丙酸鹽、惕各酸鹽、甘油酸鹽、甲基丙烯酸鹽、異巴豆酸鹽、P-羥基丁酸鹽(P-hydroxibutyrate)、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、羥基丙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。在本發(fā)明的方法中，基于PTH的藥劑的經(jīng)皮遞送優(yōu)i^現(xiàn)出生物作用的快i^效。還優(yōu)選地，基于PTH的藥劑的經(jīng)皮遞送在長達8小時的時間段內(nèi)表現(xiàn)出持續(xù)的生物作用。在一個實施方案中，所述經(jīng)皮遞送的基于PTH的藥劑包含特拉帕肽(hPTH(l-34))，所述生物相容性涂層包含劑量為約10-100將劑量的基于PTH的藥劑，其中施用一次之后，所述基于PTH的藥劑的遞送導致血漿C咖x為至少50pg/mL。在優(yōu)選的實施方案中，所述經(jīng)皮遞送的基于PTH的藥劑包含特拉帕肽(hPTH(l-34))，所述生物相容性涂層包含劑量為約10-100嗎劑量的基于PTH的藥劑，其中施用一次之后，所述基于PTH的藥劑的遞送導致血漿Cmax為至少100pg/mL。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述經(jīng)皮遞送的基于PTH的藥劑包含特拉帕肽(hPTH(l-34))，所述生物相容性涂層包含劑量為約10-100嗎劑量的基于PTH的藥劑，其中施用一次之后，所述基于PTH的藥劑的遞送導致血漿C咖x為至少150pg/mL。在一個優(yōu)選實施方案中，所述經(jīng)皮遞送的基于PTH的藥劑包含特拉帕肽(hPTH(l-34))，所述生物相容性涂層包含劑量為約20-40嗎劑量的基于PTH的藥劑，導致T鵬x小于5分鐘。本發(fā)明還包括改善經(jīng)皮遞送的基于PTH的藥劑的藥代動力學的件^所述微突出物構件上^^有包含至少一種基于PTH的藥劑的生物相容性涂層，將所述微突出物構件施用于對象的皮膚部位，從而所述微突出物穿刺角質(zhì)層并向所i^t象遞逸基于PTH的藥劑，使得所逸基于PTH的藥劑的遞送具有相對于皮下遞送的藥代動力學性質(zhì)而言改善的藥代動力學。29在所述實施方案中，所述改善的藥代動力學可包括基于PTH之藥劑的提高的生物利用度。所述改善的藥代動力學還可包括C皿的增加。此外，所述改善的藥代動力學可包括降低的Tmax。所述改善的藥代動力學還可包括基于PTH之藥劑的增加的吸收速率。因此，可安全有效地將本發(fā)明的裝置和方法用于治療骨質(zhì)疏爭>和骨折。通過下^t本發(fā)明優(yōu)選實施方案的更具體描述，其它的特征和優(yōu)點將顯而易見，如附圖中舉例說明，其中類似的參考特征在全文中通常指相同的部分或元件，其中圖l是根據(jù)本發(fā)明的脈沖式濃度分布的示意圖2是根據(jù)本發(fā)明的微突出物構件的一個實例的一部分的透視圖3是圖2中所示的微突出物構件的透視圖，其中所述微突出物構件具有布置在根據(jù)本發(fā)明的微突出物上的涂層；圖4是根據(jù)本發(fā)明的具有粘性背襯的微突出物構件的側面圖5是其中布置有根據(jù)本發(fā)明的微突出物構件的固定器的側面圖6是圖4中所示的固定器的透視圖7是根據(jù)本發(fā)明的敷藥器和固定器的分解透視圖8是舉例說明根據(jù)本發(fā)明的基于PTH之藥劑的電荷分布的曲線圖9是舉例說明根據(jù)本發(fā)明的基于PTH之藥劑的凈帶電荷物質(zhì)摩爾比的曲線圖10是舉例說明乙酸與根據(jù)本發(fā)明的中性形式基于PTH之藥劑的摩爾比的曲線圖11是比較皮下遞送與根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮遞送之后基于PTH之藥劑的血漿濃度的曲線圖12是舉例說明根據(jù)本發(fā)明的利用蔗糖作為穩(wěn)定劑和未利用蔗糖作為穩(wěn)定劑的基于PTH之藥劑的聚集百分率的曲線圖13是舉例說明根據(jù)本發(fā)明的含有抗氧劑和不含有抗氧化劑的基于PTH的藥劑隨時間的IU匕曲線圖14是舉例說明根據(jù)本發(fā)明的基于PTH之藥劑經(jīng)皮遞送后的血漿濃度的曲線圖15是舉例說明反映根據(jù)本發(fā)明的基于PTH之藥劑的生物利用度的尿中cAMP濃度的曲線圖16是比較皮下遞送與根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮遞送之后基于PTH的藥劑的血漿濃度的曲線圖17是舉例說明向大腿皮下遞送與根據(jù)本發(fā)明向大腿、上臂或腹部經(jīng)皮遞送之后基于PTH之藥劑的血漿濃度的曲線圖18是舉例說明向腹部皮下遞送與根據(jù)本發(fā)明向大腿或腹部經(jīng)皮遞送之后基于PTH之藥劑的血漿濃度的曲線圖19是舉例說明根據(jù)本發(fā)明經(jīng)皮遞送基于PTH之藥劑之后的血清校正鈣濃度的曲線圖20是舉例說明根據(jù)本發(fā)明基于PTH的藥劑經(jīng)皮遞送之后尿中cAMP濃度的曲線圖；以及圖21是舉例說明根據(jù)本發(fā)明基于PTH的藥劑經(jīng)皮遞送之后尿中磷酸鹽濃度的曲線具體實施例方式在詳細描述本發(fā)明之前，應當理解本發(fā)明并不限于具體舉例說明的材料、方法或結構，因為這些當然可以改變。因此，盡管有多種與本文所述的材料和方法相似或等同的材料和方法可用于實施本發(fā)明，但本文描述了優(yōu)選的材料和方法。還應當理解，本文所用的術語僅僅是為了描述本發(fā)明具體實施方案的目的，而不是旨在限制性的。除非另有定義，本文所用的所有技術和科學術語與本發(fā)明所屬領域的技術人員通常理解的含義相同。此外，本文所引用的所有出版物、專利和專利申請，不論是在上文的或下文的，全部內(nèi)容均通過引用并入本文。最后，本說明書和所附權利要求書中所用的無數(shù)量詞修飾的名詞包括復數(shù)形式，除非另外清楚地指明。因此，例如，述及"活性劑，，時包括兩種或多種這樣的藥劑；収"微突出物"時包括兩種或多種這樣的微突出物等。定義本文所用的術語"經(jīng)皮"意指向皮膚內(nèi)和/或通過皮膚遞送藥劑用于局部或全身治療。本文所用的術語"經(jīng)皮通量"意指經(jīng)皮遞送的速率。本文所用的術語"脈沖式遞送特性"和"脈沖式濃度分布"意指在施用后在1分鐘至4小時的時間段內(nèi)(其中達到了Cmax)，基于PTH之藥劑的血液血清濃度從基線濃度升高到約50-1000pg/mL的濃度范圍內(nèi)，并且在達到C腿之后1-8小時的時間段內(nèi)血液血清濃度從C麗下降至所述基線濃度。如圖1所示，所示的濃度(或藥代動力學)特性典型地反映了施用之后血液血清濃度的快速上升(即第一個區(qū)域)以及達到C鵬之后相對于所述第一個區(qū)域而言稍微較小的快速降低(即第二個區(qū)域)(所述C咖x通常由濃度分布中的峰值表示)。導致脈沖式遞送在施用后12小時的時間段內(nèi)將基于PTH的藥劑的血液濃度升高至50-1000pg/mL的Cn^的的其它濃度特性也可能導致所期望的有益效果，因此，其包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文詳細描述的，在本發(fā)明的一個實施方案中，所述"脈沖式遞送特性，，由宿主血液血清中基于PTH的藥劑相對于時間的曲線而反映(或證實)，其中對于標稱含有30ngPTH(l-34)的微突出物構件而言，曲線下面pgh/mL，Cmax為約50-720pg/mL。本文所用的術語"共遞送"意指在遞送基于PTH的藥劑之前、在基于PTH的藥劑的經(jīng)皮流通之前和過程中、在基于PTH的藥劑的經(jīng)皮流通過程中、在基于PTH的藥劑的經(jīng)皮流通過程中和之后、和/或在基于PTH的藥劑的經(jīng)皮流通之后經(jīng)皮施用其它的一種或多種藥劑。此外，可將兩種或多種基于PTH的藥劑配制在所述涂層和/或制劑中，導致基于PTH的藥劑的共遞送。本文所用的術語"基于PTH的藥劑"和"hPTH(l-34)藥劑"包括但不限于hPTH(l-34)、hPTH鹽、hPTH類似物、特拉帕肽及其密切相關肽以及具有以與所述84個氨基酸的人甲狀旁腺激素的34個N-末端氨基酸(生物活性區(qū)域)序列以相同方式起作用的肽序列的藥劑。因此，術語"基于PTH的藥劑"和"hPTH(l-34)藥劑"包括但不限于重組hPTH(l-34)、合成的hPTH(l-34)、PTH(l-34)、hPTH(l-34)鹽、特拉帕肽、hPTH(l-34)的簡單衍生物(比如hPTH(l-34)酰胺)以及密切相關的分子(比如hPTH(1-33)酰胺或hPTH(1-31)酰胺、以及密切相關的成骨肽)。合適的hPTH鹽的實例包括但不限于乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、羥基乙酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、3-羥基異丁酸酸、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、檸康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、中康酸鹽、檸蘋酸鹽、二羥曱基丙酸鹽、惕各酸鹽、甘油酸鹽、甲基丙烯酸鹽、異巴豆酸鹽、P-羥基丁酸鹽、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、羥基丙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、笨璜酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。所述基于PTH的藥劑還可以是各種形式的，比如游離堿、酸、帶電荷或不帶電荷的分子、分子配合物成分或無刺激性的藥學上可接受的鹽。應當理解，可將一種以上的基于PTH的藥劑引入到本發(fā)明的藥劑源、ji&庫和/或涂層中，使用術語"基于PTH的藥劑"決不排除使用兩種或更多種這樣的藥劑。33本文所用的術語"微突出物("microprojection")"和"微突起物"("microprotrusion")指配置成經(jīng)角質(zhì)層穿刺或切割進入活體動物(尤其是哺乳動物，更尤其是人)皮膚下面的表皮層或表層與真皮層的穿刺元件。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述穿刺元件的突出物長度小于1000微米。在另一個實施方案中，所述穿刺元件的突出物長度小于500微米，更優(yōu)選地小于250微米。另外，所述微突出物的寬度(圖1中標以"W")為約25-500微米，厚度為約10-100微米。所述微突出物可形成不同的形狀，比如針、刀片、釘、沖頭及其組合。本文所用的術語"微突出物構件"通常意味著微突出物列陣，其含有多個被布置在列陣中用于穿刺角質(zhì)層的微突出物?？赏ㄟ^從薄片上蝕刻或沖壓多個微突出物并將其向所述薄片的平面外折疊或彎曲形成一定外形(如圖2所示)來形成所述的微突出物構件。還可以通過其它訟、知方式形成所述微突出物構件，比如如美國專利No.6，050，988中所爿>開的那樣，通過形成一個或多個條帶(沿每個條帶的邊緣具有微突出物)來形成微突出物構件，該專利在此全文通過引用并入本文。本文所用的術語"涂層制劑"旨在意指并包含被用于涂敷所述微突出物和/或其列陣的自由流動的組合物或混合物。優(yōu)選地，所述涂層制劑包含至少一種基于PTH的藥劑，其可以以溶液或懸液形式存在于所述制劑中。本文所用的術語"生物相容性涂層"和"固體涂層"旨在意指并包含基本上固態(tài)的"涂層制劑"。本發(fā)明提供了一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法。所述方法包括以下步驟提供在其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置，將所述經(jīng)皮裝置施用于患者的皮膚部位以向所述患者遞送hPTH。根據(jù)本發(fā)明，選擇所述經(jīng)皮裝置和hPTH制劑以滿足下述測試結果當將在其上布置有制劑的裝置施用于患者大腿時所達到的平均Cmax值是在其它方面相似的條件下將相同裝置和相同制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均C咖x值的約15%至約75%。在一個實施方案中，選擇所述裝置和制劑以實現(xiàn)當施用于患者大腿時所達到的平均Cmax值是將相同裝置和制劑施用于所述患者腹部時所達34到的平均(:^值的約20%至約60%。在另一個實施方案中，選擇所述裝置和制劑以實現(xiàn)當施用于患者大腿時所達到的平均Cmax值是將相同裝置和相同制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均C^x值的約25%至約35%。雖然根據(jù)本發(fā)明所選的裝置和hPTH制劑的組合必須滿足以下測試結果其中將所述裝置施用于患者大腿時所達到的C^x是將所述裝置施用于同一患者腹部時所達到的C^x的約15%至約75%,但是所選裝置和制劑的實際施用部位可以是患者身體的任何部位。具體而言，而不是限制，本發(fā)明包括其中將所述裝置施用于患者腹部、大腿或手臂的方法。具體部位的選擇將取決于幾個因素。在選擇用于施用根據(jù)本發(fā)明裝置的部位時可需要考慮的因素包括所期望的Cmax。對于一些患者而言，較低的C咖x可能是所期望的，這將表明施用于大腿可能是優(yōu)選的。對于其它患者而言，較高的C，x可能是所期望的，因此將所述裝置施用于患者腹部可能是優(yōu)選的。在另一些情形下，將根據(jù)本發(fā)明的透皮裝置施用于患者的除腹部或大腿以外的皮膚部位上可能是有利的。例如，對于許多患者而言，可將根據(jù)本發(fā)明所選的裝置和制劑有利地施用于患者的手臂部位，例如患者的上臂部位。在一個實施方案中，本發(fā)明提供預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑；將所述微突出物構件施用于患者皮膚部位，從而所述多個穿刺角質(zhì)層的微突出物刺入角質(zhì)層并向所述患者遞送hPTH;以及從所述皮膚部位上除去微突出物構件。選擇微突出物構件和hPTH制劑以滿足上述測試結果其中將含有在其上布置有hPTH制劑的微突出物構件的裝置施用于患者大腿時所達到的Cmax值是另外在相似條件下將相同裝置和相同制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均Cn^值的約15%至約75%。如上所述，本發(fā)明的一個實施方案包含含有微突出物構件(或系統(tǒng))的遞送系統(tǒng)，所述微突出物構件(或系統(tǒng))具有多個適于經(jīng)角質(zhì)層刺入下面的表皮層或表皮和真皮層的微突出物(或其陣列)。如本文所詳細描述的，本發(fā)明的一個關鍵的優(yōu)點在于所述遞送系統(tǒng)向哺乳動物宿主(尤其是人患者)遞送基于PTH的藥劑，從而施用之后35所述患者血清中基于PTH的藥劑表現(xiàn)出優(yōu)選的脈沖式濃度分布。所述遞送系統(tǒng)還適于至少每日一次自施用20嗎推注劑量的基于PTH的藥劑。現(xiàn)在參照圖2，其顯示了用于本發(fā)明的微突出物構件30的一個實施方案。如圖2所示，所述微突出物構件30包括具有多個微突出物34的微突出物列陣32。所述孩t突出物34優(yōu)選以基本上90。角從所述片上伸出，在所示的實施方案中所述片還包括開口38。才艮據(jù)本發(fā)明，可將所述片36(包括片36的背襯40)引入到遞送貼片中，并還可包含用于將所述貼片粘附于皮膚的粘合劑16(見圖4)。在該實施方案中，通it^薄金屬片36上蝕刻或沖壓多個微突出物34并將其彎離所述片的平面來形成所述微突出物34。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述微突出物構件30的微突出物密度為至少約10個微突出物/cm2,更優(yōu)選至少約200-2000個微突出物/cm2。優(yōu)選地，每單位面積上的所述藥劑經(jīng)過的開口數(shù)為至少約10個開口/cm2并且小于約2000個開口/cm2。如所示，所述微突出物34的突出物長度優(yōu)選小于1000微米。在一個實施方案中，所述微突出物34的突出物長度小于500微米，更優(yōu)選地小于250微米。另外，所述微突出物34的寬度為約25-500微米，厚度為約10-100微米。在本發(fā)明進一步的實施方案中，可提高所述微突出物構件30的生物相容性以將給患者皮膚施用后的出血和刺激性降低至最低限度或將其消除。具體地，所述微突出物34的長度可小于145微米,更優(yōu)選小于約50-145微米，甚至更優(yōu)選小于約70-140微米。此外，所述微突出物構件30可包含列陣，所述列陣的微突出物密度優(yōu)選大于100個微突出物/cm2，更優(yōu)選大于約200-3000個微突出物/cm2。有關具有提高的生物相容性的微突出物構件的進一步細節(jié)可見于美國申請No.11/355,729中，其全文在此通過引用并入本文。所述微突出物構件30可由各種金屬進行制備，比如不銹鋼、鈦、鎳鈥合金、或類似的生物相容性材料。根據(jù)本發(fā)明，所述微突出物構件30還可由非傳導性材料比如聚合物材料進行構建。或者，所述微突出物構件可被涂敷非傳導性所述比如Parylene,或疏水性所述比如Teflon、硅或其它低能量物質(zhì)。所述的疏水性物質(zhì)和相關的基底(例如光致抗蝕劑(photordst))層描述于美國申請No.10/880，701中，其全文在此通過引用并入本文?？捎糜诒景l(fā)明的微突出物構件包括但不限于美國專利No.6，083,196、6,050,988和6,091,975中所公開的構件，這些專利全文在此通過引用并入本文。可用于本發(fā)明的其它微突出物構件包括利用硅芯片蝕刻技術通過蝕刻硅或利用蝕刻的微型模具通過模塑料形成的構件，比如美國專利No.5，879,326中所公開的構件，所述專利全文在此通過引用并入本文。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選配置所述微突出物34以降低所施用的涂層35的可變性。合適的微突出物通常包含垂直于縱軸的最大寬度的位置，所述位置位于從遠端起微突出物長度的約25%至75%的位置上。在所述最大寬度位置的最近端，所述微突出物的寬度逐漸降低至最小寬度。有關所述微突出物配置的細節(jié)可見于美國申請No.11/341，832中，其全文在此通過引用并入本文。現(xiàn)在參照圖3，其顯示了具有微突出物34的微突出物構件30，所述微突出物34包含含有基于PTH的藥劑的生物相容性涂層35。根據(jù)本發(fā)明，所述涂層35可部分或完全覆蓋每個微突出物34。例如，所述涂層35可以干燥形式涂敷在微突出物34上。所述涂層35還可在形成微突出物34之前或之后ii4亍施用。根據(jù)本發(fā)明，可利用各種已知方法將微突出物34施用于涂層35上。那些部分(例如尖端39)。一種這樣的涂敷方法包括浸漬涂布。浸漬涂布可被描述為通過將微突出物34部分或全部浸漬到涂層溶液中而涂敷微突出物的方法。利用部分浸漬技術，可將涂層35局限于微突出物34的尖端39上。其它涂敷方法包括輥涂布，其利用輥涂機制，這與將涂層35局限于微突出物34的尖端39上相似。所述輥涂法公開于美國專利No.6,855,372中，其全文在此通過引用并入本文。如所述申請中所詳細描述的，所公開的輥涂法提供了在皮膚穿刺過程中不容易從微突出物34脫離的光滑涂層。根據(jù)本發(fā)明，所述微突出物34還可包含用于接受和/或增加涂層35的體積的元件，比如孔(未顯示)、槽(未顯示)、表面不規(guī)則(未顯示)或類似的改變，其中所述元件提供了可布置更大量涂層的增加的表面積。在本發(fā)明范圍內(nèi)可使用的其它涂敷方法包括噴霧涂敷。根據(jù)本發(fā)明，噴霧涂敷可包括形成涂層組合物的氣霧劑混懸液。在一個實施方案中，將滴大小為約10-200皮升的氣霧劑混懸液噴到微突出物10上，然后干燥。還可利用模涂布(patterncoating)涂敷微突出物34?？衫糜糜诓贾贸练e液體的*體系將模涂層施用于微突出物表面上。沉積液體的量優(yōu)選為0.1-20納升/微突出物。合適的精密量的液體^1器的實例7>開于美國專利No.5,916,524、5,743,960、5,741,554和5,738,728中，這些專利全文在此通過引用并入本文。還可利用噴墨技術通過已知的電磁閥分散器、任選的流體發(fā)動裝置和通常利用電場控制的布置裝置來施用微突出物涂層制劑或溶液。印刷業(yè)明的模涂層?，F(xiàn)在參照圖5和6，對于儲存和施用而言，優(yōu)選通過粘性標簽6將微突出物30懸掛在固定環(huán)40中，如美國專利No.6，855，131中所詳細描述的，所述專利在此全文通過引用并入本文。在將微突出物構件30置于固定環(huán)40中之后，將微突出物構件30施用于患者皮膚。優(yōu)選地，利用沖擊式敷藥器45將所述微突出物構件30施用于患者皮膚，如圖7所示以及美國專利No.6，532,097中所述，所述專利全文在此通過引用并入本文。如所述，根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，施用于微突出物構件30以形成固體生物相容性涂層的涂層制劑可包含含有至少一種基于PTH的藥劑的含水制劑和非水制劑。才艮據(jù)本發(fā)明，所述基于PTH的藥劑可溶解在生物相容性載體內(nèi)或混懸在所述載體內(nèi)。38現(xiàn)在參照圖8，其顯示了hPTH(l-34)的預計電荷分布，所述hPTH(l-34)是表現(xiàn)出9個酸性pKa和6個堿性pKa的肽。如圖8所示，所述肽在pH9時表現(xiàn)出零個凈電荷。此pH也被稱為等電點或pl?，F(xiàn)在參照圖9，其顯示了hPTH(l-34)的凈電荷物質(zhì)的預計摩爾比。如圖8所示，中性物質(zhì)僅在pH6.5-pH11.5的pH范圍內(nèi)以顯著的量存在。在該pH范圍內(nèi)，所述肽的水溶解度降低并且可能從溶液中沉淀出來。hPTH及其密切相關的類似物表現(xiàn)出相似的性質(zhì)并且與hPTH(l-34)的行為相似。因此，所述數(shù)據(jù)反映了在低于約pH6或高于pH11.5的pH下，可實現(xiàn)與本發(fā)明微突出物列陣上的涂層可接受的制劑相兼容的hPTH(l-34)溶解度。因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，所述涂層制劑的pH范圍為約pH2畫pH6。現(xiàn)在參照圖10，其顯示了乙酸與中性形式的hPTH(l-34)的摩爾比的交疊。溶液中hPTH六乙酸鹽(摩爾比l-6)的pH是約pH5。在pH5時，可忽略量的PTH表現(xiàn)為PTH零凈電荷(PTHO)。在濃度超過20%時，PTH在水中還是高度可溶的。在干燥和隨后的儲存過程中，游離乙酸將自然蒸發(fā)，導致形成水不溶性的PTHO。隨后在水中重新構建時PTH將不能全部溶解。因此，使用低揮發(fā)性反離子提供了固體的可溶性PTH制劑，只要pH維持在低于PTH的pl至少2.5個pH單位，優(yōu)選3個pH單位。優(yōu)選地，這可通過向每個PTH分子提供至少約兩個低揮發(fā)性的反離子而實現(xiàn)。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，所述涂層制劑包^^反離子或反離子的混合物。此外，在優(yōu)選的pH3-pH6的pH范圍內(nèi)，所述基于PTH的藥劑將帶正電荷。在一個優(yōu)選實施方案中，所述基于PTH的藥劑選自hPTH(l-34)、hPTH鹽及其類似物、特拉帕肽及其相關肽，包括重組hPTH(l-34)、合成的hPTH(l國34)、PTH(l-34)、特拉帕肽、hPTH(l-34)鹽、hPTH(l國34)的簡單衍生物(比如hPTH(l-34)酰胺)以及密切相關的分子(比如hPTH(l-33)酰胺或hPTH(l-31)酰胺、或任何其它密切相關的成骨肽)。合成的hPTH(l-34)是最優(yōu)選的基于PTH的藥劑。合適的hPTH鹽的實例包括但不限于乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、羥基乙酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、3-羥基異丁酸酸、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、檸康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、中康酸鹽、檸蘋酸鹽、二羥甲基丙酸鹽、惕各酸鹽、甘油酸鹽、甲基丙烯酸鹽、異巴豆酸鹽、(3-羥基丁酸鹽、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、羥基丙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、M酸鹽、甲磺酸鹽、石克酸鹽和磺酸鹽。優(yōu)選地，所述基于PTH的藥劑以約1-30wt。/o的濃度存在于所述涂層制劑中。在一些實施方案中，所述基于PTH的藥劑的范圍為5-25wt.%、或約10-20wt.%、或約12.5-17.5wt.%。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有至少約l、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5或29.9wt，。的基于PTH的藥劑的濃度。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有不超過約2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5或30wt.%的基于PTH的藥劑的濃度。優(yōu)選地，包含在微突出物構件上生物相容性涂層中的基于PTH的藥劑的量為約1-1000嗎。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有10-200將的基于PTH的藥劑、或10-100ng的基于PTH的藥劑、或約10-90照的基于PTH的藥劑、或約10-80嗎的基于PTH的藥劑、或約10-70嗎的基于PTH的藥劑、或約10-60嗎的基于PTH的藥劑、或約10-50嗎的基于PTH的藥劑、或約10-40|Lig的基于PTH的藥劑、或約20-40嗎的基于PTH之藥劑的組合物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有至少約l、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、卯、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、999.9ng的基于PTH之藥劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有不超過2、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、卯、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、1000嗎的基于PTH之藥劑的組合物。優(yōu)選地，所述涂層制劑的pH低于約pH6。更優(yōu)選地，所述涂層制40劑的pH范圍為約pH2-pH6。甚至更優(yōu)選地，所述涂層制劑的pH范圍為約pH3-pH6。在本發(fā)明的某些實施方案中，通#入低揮發(fā)性的反離子而提高涂層制劑的粘度。在一個實施方案中，所述基于PTH的藥劑在制劑pH下帶有正電荷，所述提高粘度的反離子包含具有至少兩個酸pKa值的酸。合適的酸包括但不限于馬來酸、蘋果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、檸康酸、富馬酸、戊二酸、衣康酸、美格魯托、中康酸、琥珀酸、檸蘋酸、羥基丙二酸、檸檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸。另一個優(yōu)選實施方案涉及提高粘度的反離子混合物，其中所述基于PTH的藥劑在制劑pH下帶有正電荷，至少一種所述反離子包含具有至少兩個酸pKa值的酸。另一種所述反離子包含具有一個或多個pKa值的酸。合適的酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、乙酰丙酸、戊二酸、衣康酸、美格魯托、中康酸、檸蘋酸、檸檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙三羧酸和乙二胺四乙酸。在本發(fā)明的所述實施方案中，反離子的量優(yōu)選足以中和PTH的電荷。在這些實施方案中，所述反離子或反離子混合物優(yōu)選足以在制劑pH下中和存在于所述藥劑上的電荷。在另一些實施方案中，向所述肽中加入過量反離子(作為游離酸或者作為鹽)以調(diào)節(jié)pH并提供足夠的緩沖能力。在一個優(yōu)選實施方案中，所述藥劑包含hPTH(l-34)，所述反離子包含選自以下的提高粘度的反離子混合物檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、鹽酸、羥基乙酸和乙酸。優(yōu)選地，向所述制劑中加入反離子以實現(xiàn)粘度為約20-200cp。在一個優(yōu)選實施方案中，所述提高粘度的反離子包含酸性反離子，比如低揮發(fā)性弱酸。優(yōu)選地，所述低揮發(fā)性弱酸表現(xiàn)出至少一個酸pKa以及熔點高于約50。C或在P咖下沸點高于約170°C。這些酸的實例包括但不限于檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸和富馬酸。在另一個實施方案中，所述反離子包含強酸。優(yōu)選地，所述強酸表現(xiàn)出至少一個低于約2的pKa。這些酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫磺酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。另一個優(yōu)選實施方案涉及反離子混合物，其中至少一種反離子包含強酸，至少一種反離子包含低揮發(fā)性弱酸。另一個優(yōu)選實施方案涉及反離子混合物，其中至少一種所述反離子包含強酸，至少一種反離子包含高揮發(fā)性弱酸。優(yōu)選地，所述揮發(fā)性弱酸反離子表現(xiàn)出至少一個高于約2的pKa以及低于約50。C的熔點或在Patm下低于約170'C的沸點。這些酸的實例包括但不限于乙酸、丙酸、戊酸等。所述酸性反離子優(yōu)選以足以在制劑pH下中和存在于基于PTH之藥劑上的正電荷的量存在。在另一些實施方案中，加入過量反離子(作為游離酸或者作為鹽)以調(diào)節(jié)pH并提供足夠的緩沖能力。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種緩沖劑。這些緩沖劑的實例包括但不限于抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、檸蘋酸、二羥甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、異巴豆酸、P-羥基丁酸、巴豆酸、當歸酸、羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、以及它們的混合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種抗氧化劑，所述抗氧化劑可以是螯合劑比如檸檬酸鈉、杼檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)，或自由基清除劑比如抗壞血酸、蛋氨酸、抗壞血酸鈉等。目前優(yōu)選的抗氧化劑包括EDTA和蛋氨酸。在本發(fā)明的所述實施方案中，抗氧化劑的濃度約為涂層制劑的約0.01-20wt.%。優(yōu)選地，抗氧化劑的濃度為涂層制劑的約0.02-10wt.%。甚至更優(yōu)選地，抗氧化劑的濃度為涂層制劑的約0.03-5wt.%。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種表面活性劑，所述表面活性劑可以是兩性離子型(zwitterionic)、兩性離子型(amphoteric),陽離子型、陰離子型或非離子型，包括但不限于月桂基兩性醋酸鈉(sodiumlauroamphoacetate)、十二烷^i^克酸鈉(SDS)、十六烷基氯化吡咬総(CPC)、十二烷基三曱基氯化銨(TMAC)、勤L氯銨、聚山梨醇酯比如Tween20和Tween80，其它的脫水山梨醇衍生物比如失水山梨醇月桂酸酯，烷氧基化的醇比如月桂基聚醚-4，以及聚氧乙烯蕘麻油衍生物比如CremophorEL。在本發(fā)明的一個實施方案中，表面活性劑的濃度為涂層制劑的約0.01-20wt.%。優(yōu)選地，抗氧化劑的濃度為涂層制劑的約0.05-5wt.%。更優(yōu)選地，抗氧化劑的濃度為涂層制劑的約0.1-2wt.%。在本發(fā)明的一些實施方案中，表面活性劑的濃度占涂層制劑的至少約0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.1.2、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15或19.9wt.0/。。在本發(fā)明的一些實施方案中，表面活性劑的濃度不超過涂層制劑的約0.02、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.1.2、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15或20wt。/oa在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種具有兩親性質(zhì)的聚合物材料或聚合物，其可包括但不限于纖維素衍生物，比如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)或乙基羥基-乙基纖維素(EHEC)以及普羅尼克。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述涂層制劑中表現(xiàn)出兩親性質(zhì)的聚合物的濃度優(yōu)選為所述涂層制劑的約0.01-20wt.%，更優(yōu)選為所述涂層制劑的約0.03-10wt.%。在另一個實施方案中，所述涂層制劑包含選自以下的親水性聚合物羥乙基淀粉、羧曱基纖維素以及鹽、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物，以及類似的聚合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述涂層制劑中親水性聚合物的濃度為所述涂層制劑的約1-30wt.%，更優(yōu)選為所述涂層制劑的約1-20wt.%。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含生物相容性載體，其可包括但不限于人白蛋白、生物工程化人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖、水蘇糖、甘露醇和其它糖醇。優(yōu)選地，所述涂層制劑中生物相容性載體的濃度為所述涂層制劑的約2-70wt.。/。，更優(yōu)選為約5-50wt。/D，甚至更優(yōu)選為10-30wt.%。最優(yōu)選地，所述涂層制劑中生物相容性載體的濃度為所述涂層制劑的約15-25wt.%。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有至少約2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50或69.9wt.。/。的生物相容性載體的濃度。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了含有不超過約3、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50或70wt.。/。的生物相容性栽體的沐變。在另一個實施方案中，所述涂層制劑包含穩(wěn)定劑，其可包括但不限于非還原糖、多糖或還原糖。用于本發(fā)明方法和組合物的合適的非還原糖包括例如蔗糖、海藻糖、水蘇糖或棉子糖。用于本發(fā)明方法和組合物的合適的多糖包括例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。用于本發(fā)明方法和組合物的合適的還原糖包括例如單糖，比如芹菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、；Mt、毛地黃毒糖、巖藻糖、櫟醇、異鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；以及二糖比如櫻草糖、巢菜糖、蕓香糖、綿棗兒二糖、纖維素二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐糖以及土冉糖等。優(yōu)選地，所述涂層制劑中穩(wěn)定劑的濃度相對于所述基于PTH的藥劑的比是約0.1-2.0:1，更優(yōu)選相對于所述基于PTH的藥劑的比是約440.25-1.75:1，甚至更優(yōu)選相對于所述基于PTH的藥劑的比是約0.5-1.50。在另一個實施方案中，所述涂層制劑包含血管收縮劑，其可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、米多君、萘甲唑林、異腎上腺素、異辛胺、鳥氨酸加壓素、羥甲喳啉(oxymethazoline)、苯腎上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、環(huán)已丙胺、偽麻黃堿、四氳唑啉、曲馬唑啉、庚胺、泰馬唑啉、加壓素、賽洛唑啉及其混合物。最優(yōu)選的血管收縮劑包括腎上腺素、萘甲唑林、四氫唾啉、茚咪唑淋、甲嚷嗯唑啉、曲馬唑啉、泰馬唾啉、羥甲唑啉和賽洛唑啉。本領域普通技術人員應當理解，向涂層制劑中加入血管收縮劑以及列陣之后可能發(fā)生的出血，并通過減少施用部位的血液流量和降低從皮膚部位i^體循環(huán)的吸)Jtil率而延長基于PTH的藥劑的藥代動力學。血管收縮劑(如果使用的話)的濃度優(yōu)選為所述涂層制劑的約0.1Wt.o/o至10Wt.%。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種"通路開^t調(diào)節(jié)劑(pathwaypatencymodulator)",所述"通路開放調(diào)節(jié)劑"可包括但不限于滲透劑(例如氯化鈉)、兩性離子化合物(例如氨基酸)、以及抗炎劑比如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、醋酸曲安縮松21-磷酸二鈉鹽、鹽酸氫可他酯、氬化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲基強的松龍21-磷酸二鈉鹽、甲基強的松龍21-琥珀酸鈉鹽、對氟米爭>磷酸二鈉鹽和強的松龍21-琥珀酸鈉鹽，以及抗凝血劑比如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)、糊精硫酸鈉、阿司匹林和EDTA。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含增溶劑/配位劑，所述增溶劑/配位劑可包括a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、y-環(huán)糊精、葡糖基-a-環(huán)糊精、麥芽糖基-a-環(huán)糊精、葡糖基-P-環(huán)糊精、麥芽糖基-p-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、2-羥丙基+環(huán)糊精、2-羥丙基個環(huán)糊精、羥乙基-P-環(huán)糊精、甲基-P-環(huán)糊精、磺丁基醚-a-環(huán)糊精、磺丁基醚-P-環(huán)糊精以及磺丁基醚個環(huán)糊精。最優(yōu)選的增溶劑/配位劑是|3-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、2-羥丙基-|3-環(huán)糊精和磺丁基醚-P-環(huán)糊精。所述增溶劑/配位劑(如果使用的話)的濃度優(yōu)選為所述涂層制劑的約1wt,o/o至20wt.%。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種非水溶劑，比如乙醇、異丙醇、曱醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亞砜、甘油、N，N-二甲基曱酰胺和聚乙二醇400。優(yōu)選地，所述非水溶劑以所述涂層制劑的約1wt,/o至50wt。/。存在于所述涂層制劑中。還可將其它已知的制劑輔助劑加入到所述涂層制劑中，前提是它們不對涂層制劑必需的溶解度和粘度性質(zhì)以及干燥后涂層的物理完整性產(chǎn)生有害的影響。優(yōu)選地，所述涂層制劑的粘度小于約500厘泊并且大于3厘泊。在本發(fā)明的一個實施方案中，當從微突出物表面進行測量時，所述生物相容性涂層的厚度小于25微米，更優(yōu)選小于10微米。所期望的涂層厚度取決于幾個因素，包括所需劑量以及由此遞送該劑量所必需的涂層厚度、每單位面積的片上微突出物的密度、涂層組合物的粘度和濃度以及所選的涂敷方法。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，用于遞送包含在微突出物構件之上生物相容性涂層中的基于PTH的藥劑的方法包括下述步驟起初，通過驅動器將涂有涂層的微突出物構件施用于患者皮膚上，其中所述微突出物穿刺角質(zhì)層。優(yōu)選地將涂有涂層的微突出物構件置于皮膚上持續(xù)5秒鐘至24小時。在所希望的敷貼時間之后，除去所述微突出物構件。優(yōu)選地，包含在生物相容性涂層中基于PTH的藥劑的量(即劑量)為約1Hg-1000pg/劑量單位，更優(yōu)選為約10-200嗎/劑量單位。甚至更優(yōu)選地，包含在生物相容性涂層中基于PTH的藥劑的量為約10-100ng/劑量單位。如所述的，根據(jù)本發(fā)明，所述基于PTH的藥劑以脈沖方式遞送給患者，并因此表現(xiàn)出導致脈沖式濃度特性的藥代動力學。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脈沖式濃度特性是通過宿主血液血清中基于PTH的藥劑濃度隨時間的曲線而反映(或證實)出來的，對于標稱含有30ng46PTH(l-34)的微突出物構件而言，所述曲線的曲線下面積(AUC)為約14畫5，240h.pg/mL，Cmax為約50-720pg/mL。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述脈沖式濃度分布是通過宿主血液血清中基于PTH的藥劑濃度隨時間的曲線而反映(或證實)出來的，對于標稱含有30嗎PTH(l-34)的微突出物構件而言，所述曲線的曲線下面積(AUC)為約140-5,240h'pg/mL,Cmax為約50-720pg/mL，1m^為5-30分鐘。在一個目前優(yōu)選的實施方案中，通過將微突出物構件放置在適當位置30分鐘或更少時間而以脈沖方式遞送20jig大劑量的基于PTH的藥劑。優(yōu)選以每日0.5個(即每隔一日一個)-2個脈沖、更優(yōu)選以每日一個完整的脈沖(或劑量)的PTH遞送方案實現(xiàn)所述的脈沖式濃度特性。然而，本領域技術人員應當理解，還可通過各種其它給藥方案遞送PTH。在所有情況下，在施用涂層之后，通過各種方法將涂層制劑干燥在微突出物34上。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，在環(huán)境室(ambientroom)條件下干燥涂有涂層的微突出物構件30。然而可使用不同的溫度和濕度水平來將所述涂層制劑在微突出物上干燥。另外，所述涂有涂層的構件可被加熱、凍干、冷凍干燥或者利用相似技術除去涂層中的水。本領域普通技術人員應當理解，為促使藥物透過皮膚屏障，還可將本發(fā)明與多種離子電滲療法或電轉運系統(tǒng)(electrotransportsystem)聯(lián)合，因為本發(fā)明在此方面不以任何方式進行限制。示例性的電轉運藥物遞送系統(tǒng)公開于美國專利No5，147，296、5,080,646、5,169,382和5,169,383中，這些專利在此全文通過引用并入本文。一般而言，術語"電轉運"指通過身體表面(比如皮膚、粘膜、指曱等)遞送有益的藥劑(例如藥物或藥物前體)。藥劑的轉運通過施加電勢而得到誘導或增強，所述電勢的施加導致遞送藥劑或增加藥劑遞送的電流的施加，或者對于"逆"電轉運而言，所述電轉運可提取藥劑或增加對藥劑的提取?？赏ㄟ^多種方式實現(xiàn)藥劑進入或離開人體的電轉運。47一種廣泛應用的電轉運方法-離子電滲療法涉及電誘導的帶電離子的轉運。電滲是另一種類型的電轉運方法，其涉及不帶電或電中性的分子的經(jīng)皮轉運(例如葡萄糖的經(jīng)皮提取)，包括使含有藥劑的溶劑在電場影響下進行的透膜運動。電穿孔是另一種類型的電轉運，包括使藥劑透過通過向膜施用電脈沖(高壓脈沖)而形成的孔。在許多情況下，可同時不同程度地進行一種以上的所述方法。因此，本文中對術語"電轉運"給出其最廣泛的可能解釋，包括用電誘導或增強至少一種帶電或不帶電藥劑或其混合物的轉運，而不管實際上轉運所述藥劑的具體機制如何。此外，另一種增強轉運的方法，比如超聲導入術(sonophoresis)或壓電裝置可與本發(fā)明聯(lián)合使用。實施例給出下述實施例，以使得本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應當被認為是限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是作為其代表舉例說明的。實施例1在無毛豚鼠(HGP)模型中評價了來自涂有涂層的微突出物陣列的hPTH(l-34)的遞送。利用光/化學蝕刻和成形(forming)制備微突出物陣列。該研究中所用的微突出物陣列的面積為2cm2，320個微突出物/cm2，突出物的長度為200nm。利用25%hPTH(l-34)水溶液以40±10嗎/2cm2陣列涂敷微突出物陣列，其中固體涂層被限制在所述微突出物的前IOOpm上。每個涂有涂層的微突出物陣列被裝配到可彎曲的聚合物粘性背襯上。將所得的貼劑裝配到固定環(huán)上，并在施用于HGP時將貼劑負載到可再次使用的沖擊式敷藥器上。每只被麻醉的HGP接受施用于潔凈皮膚區(qū)域的貼劑，敷貼時間為1小時。在施用貼劑后的多個時間間隔取血液樣品。利用來自PeninsulaLab(SanCarlos,加拿大)的商用hPTH的酶免疫分析試劑盒通過EIA檢測血漿hPTH(l-34)。將接受涂敷40pghPTH(l-34)的微突出物陣列貼劑的HGP的血漿水平與皮下(SC)施用20nghPTH(l-34)進行比較(參見圖11)。還在5只動物的單獨組中進行了靜脈內(nèi)(IV)注射23pghPTH(l-34)，利用曲線下面積(AUC)作為參比以計算皮下(SC)或微針陣列施用后的吸收/遞送的總量。在IV、SC和微針陣列施用后的hPTH(l-34)的藥代動力學參數(shù)顯示在表l中。SC和微突出物陣列遞送的免疫活性hPTH(l-34)的藥代動力學(PK)特性相似，tmax(SC:10分鐘與20分鐘)，Cmax(SC:4.6±1.5ng/mL與3.4±1.0ng/mL)，AUC24。分鐘(SC:8.2±2.9與6.6±1.8嗎)(n-10個/組，平均值士SD)。數(shù)據(jù)顯示，hPTH(l-34)可經(jīng)皮遞送，其中PK特性與皮下注射相似，更表明了利用微突出物陣列技術經(jīng)皮遞送hPTH(l-34)的可行性，這對于骨質(zhì)疏松患者而言可能是一種更方便的選擇。表i<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實施例2實施例2表明，利用弱酸可提高hPTH(l-34)藥劑的粘度。弱酸陰離子與帶正電荷的hPTH(l-34)藥劑的相互作用導致形成次級鍵(例如氫鍵)，所述次級鍵導致溶液粘度的增加。酸性基團數(shù)越多，陰離子與hPTH(l-34)藥劑之間形成的次級鍵數(shù)就越多，因此粘度增加越大。這樣，當比較一元酸、二元酸、三元酸和四元酸時，增加理論粘度的能力提高。在該實驗中，多種弱酸緩沖劑被摻入到hPTH(l-34)制劑中。還制備了包含PTH(l-34)乙酸鹽和蔗糖的對照制劑。本實驗研究了一元酸、二元酸和三元酸的多種混合物帶給hPTH(l-34)的物理化學性質(zhì)，并且研究了溶液制劑于2-8。C下在48小時時間段內(nèi)的穩(wěn)定性。用緩沖劑將PTH(l-34)制劑的pH調(diào)節(jié)至pH5.2?，F(xiàn)在參照表2，其顯示了制劑的粘度結果。用檸檬酸和蘋果酸緩沖的制劑與對照制劑(批號7528069A)相比表現(xiàn)出最大程度上的粘度增加。檸檬酸(三元酸)制備出最高粘度的制劑。表2中所示的數(shù)據(jù)表明，相對于20%PTH、20%蔗糖、0.2%Tween20的對照制劑而言，檸檬l乙酸、蘋果^/乙酸、酒石^/乙酸和氫氯^/乙酸的反離子混合物增加了hPTH(l-34)的粘度?；诒?中所示的結果，加入弱酸緩沖劑后粘度增加的趨勢優(yōu)選三元酸至二元酸至一元酸。表2制劑批號粘度(CP)20%PTH,20%濕糖，0.2%吐溫206820%PTH，20%嚴糖，0.5%HC1,0.2%吐溫208720%PTH，20%蔗糖，1.2%幾基乙酸，0.2%吐溫205320%PTH,20%濕糖,1.4%蘋果酸,0.2%吐溫2011620WTH,20%蔗糖,1.2%酒石酸，0.2。/吐溫207720%PTH，20%蔗糖，1.7%檸檬酸化2%吐溫20172實施例3實施例3表明，利用反離子與hPTH(l-34)藥劑的混合物可提高基于hPTH的藥劑在體內(nèi)的溶出。在微突出物陣列上的固體涂層中，所述藥劑通常以小于約1mg/單位劑量的量而存在。加入賦形劑和反離子后，固體涂層的總質(zhì)量可小50于3mg/單位劑量。陣列通常存在于粘性背襯上，所述粘性背襯附著于一次性的聚合物固定環(huán)上。該組件通常被單獨包裝在袋(pouch)或聚合物套(housing)中。除了所述組件外，該包裝還包含至少存在3mL體積的氣氛(通常是惰性的)。這樣的大體積(與所述涂層的體積相比而言)用作任何揮發(fā)性成分的接收器。例如，在20'C下，存在于3mL氣氛中乙酸的量由于其蒸氣壓的原因將是約0.15mg。如果將乙酸用作反離子時，該量通常是存在于固體涂層中的量。此外，所述組件的成分(比如粘合劑)可能用作揮發(fā)性成分的其它接收器。結果，在長期儲存過程中，存在于涂層中任何揮發(fā)性成分的其它濃度很可能將顯著改變。這些狀況在通常存在大量賦形劑的情況下在藥物化合物的包裝中是典型的。即使對于被凍干用作注射劑的非常有效的生物技術化合物而言，在干餅中也存在著大大過量的緩沖劑和賦形劑。在溶液中或者在固體狀態(tài)中，反離子的揮發(fā)在溶液或固體與氣氛之間的界面上發(fā)生。溶質(zhì)的高擴散性通常將界面與溶液主體之間的濃度差降到最小。相反地，在固體狀態(tài)中，擴散非常慢，在界面與溶液主體之間達到揮發(fā)性反離子的較大濃度梯度。最終，與最初的干態(tài)相比，涂層外層的反離子被耗竭而所述固體涂層的主體則相對未改變。如果反離與在中性靜電荷狀態(tài)中基本不溶的藥劑聯(lián)合時，所述情形可導致高度不溶的外涂層。實際上，反離子的揮發(fā)導致形成水不溶性的中性物質(zhì)。這樣，當暴露于生物流體時，固體涂層中藥劑的溶出依次受到危害。因此，本實驗研究了加入低揮發(fā)性反離子對提高涂層溶解性的作用。制備了幾種含有hPTH(l-34)的含水制劑并列于表3中。這些制劑含有揮發(fā)性反離子乙酸。某些制劑還含有低揮發(fā)性反離子鹽酸、羥基乙酸或酒石酸。微突出物陣列(微突出物長度200mm，595個微突出物/陣列)的皮膚接觸面積為約2cm2。利用美國專利No.6，855,372(在此通過引用并入本文)中公開的方法和設備，將陣列經(jīng)過攜帶有PTH制劑的旋轉鼓而使微突出物的尖端被涂敷上所述制劑。在2-8'C的溫度下，在每個微突出物陣列上進行4種連續(xù)涂層。利用紫外光鐠法在波長275nm處評估陣列上所涂敷的肽的量。掃描電子顯微鏡顯示固體涂層具有非常光滑的玻璃狀表面而無破裂跡象。此外，觀察到從微突出物至微突出物的涂層的良好均一性，其中涂層被限制在微突出物尖端的前100nm上。將以這種方式制備的尖端涂有涂層的陣列隨后用于無毛豚鼠(HGP)藥物遞送研究中。通過肌肉內(nèi)注射甲節(jié)瘞噢(8mg/kg)和鹽酸氯胺酮(44mg/kg)麻醉HGP。將麻醉的HGP通過頸動脈進行插管。用肝素化鹽水(20IU/mL)沖洗插管以防止凝結。通過直接向插管中注射戊巴比妥鈉(32mg/mL)(0.1mL/注射)使得HGP在整個實驗中維持麻醉。施用前，將血液樣品釆集到肝素化的瓶中(肝素的最終濃度為15IU/mL)，用作O樣品或基線樣品。利用美國專利No.7，131，960(在此通過參考并入本文)中所公開類型的發(fā)條驅動的沖擊式敷藥器將涂有涂層的微突出物陣列施用于被麻醉動物的肋腹上(總能量=0.4焦耳，遞送時間小于10毫秒)。所施用的系統(tǒng)包含涂有涂層的微突出物陣列設備，所述微突出物陣列設備被粘合劑粘附于LDPE背襯的中心(7cn^的圓盤形)。貼劑在皮膚上保留1小時(n=4~5)。對照組動物(n=5)接受靜脈內(nèi)注射22嗎hPTH。施用貼劑后按時間間隔通過頸動脈插管采集血液樣品。將所有的血液樣品立即離心以收集血漿，然后將血漿儲存在-80'C直至分析。利用來自PeninsulaLab(SanCarlos,加拿大)的的商用hPTH酶免疫分析試劑盒通過EIA檢測血漿hPTH(l-34)?；谙鄬τ贗V施用hPTH而計算的曲線下面積(AUC)外推由微突出物陣列遞送的hPTH劑量。如表3所示，每種固體制劑遞送不同量的PTH。僅含有PTH乙酸鹽的固體制劑平均遞送小于2mg。向PTH乙酸鹽中加入低揮發(fā)性反離子顯著增加遞送，加入低揮發(fā)性反離子羥基乙酸后遞送高達11.2mg。所測試的兩種其它非反離子即酒石酸和鹽酸也增加PTH遞送。具體地，相對于21.2V。PTH、3.8%乙酸的對照制劑而言，羥基乙l乙酸、酒石酸/乙酸和鹽l乙酸的反離子混合物增加了hPTH(l-34)的遞送量。52表3<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實施例4實施例4表明，利用穩(wěn)定劑與hPTH(l-34)藥劑可提高hPTH(l-34)藥劑的穩(wěn)定性。如表4所示，將10種制劑涂敷在鈦上并監(jiān)測其在40'C下在60天時間段內(nèi)的化學穩(wěn)定性。含有弱酸緩沖劑的制劑的pH為約pH5.2,而含有氯化物的制劑的pH為約pH5.4。分別通過反相高壓液相色譜(RPHPLC)和大小排阻色鐠(SEC)監(jiān)測作為時間之函數(shù)的被氧化的PTH(l-34)產(chǎn)物和可溶性聚集體的純度。每種制劑的結果總結在表5-14中。產(chǎn)生的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明，在固體狀態(tài)中PTH的主要降解機制是通過聚集過程。此外，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明，加入蔗糖可防止hPTH(l-34)的聚集。圖12顯示了含有蔗糖與不含有蔗糖的hPTH(l-34)制劑在60天的時間點時的聚集百分率。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實施例5實施例5表明，利用抗氧化劑可延遲hPTH(l-34)藥劑的氧化。表15列舉了為穩(wěn)定性研究而制備的7種制劑。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表16強調(diào)了3個月穩(wěn)定性研究的結果。功過RPHPLC所檢測到的相對保留時間為0.36、0.53和0.68的3個《#^歸屬于hPTH(l-34)的氧化物質(zhì)并分別被表示為Oxidl、Oxid2和Oxid3。在所有情形下，Oxid3物質(zhì)都是主要的氧化產(chǎn)物。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>總之，不含抗氧化劑的制劑得到最高百分率的總氧化產(chǎn)物，蛋氨酸或EDTA的加入延遲了氧化。該結果表明蛋氨酸以濃度依賴的方式延遲氧化。然而，EDTA則沒有表現(xiàn)出該現(xiàn)象。向制劑中加入0.5瓜1\1￡01人在延遲氧化中的效果與加入3mM的相同。而且，該結果表明EDTA在阻止氧化方面比蛋氨酸更有效。在圖13中通過圖舉例說明了這些結果，圖13提供了hPTH(l-34)的總的氧化物質(zhì)。實施例6在健康成年女性中進行兩部分、一期、開放研究以檢測相對于皮下施用(SC)FORTEO(特拉帕肽)20嗎而言通過MacrofluxTH0229遞送的30fighPTH(l-34)的藥代動力學和生物利用度。部分1和部分2分別被隨機化成雙處理、雙周期、雙途徑的交叉研究，其中分別處理至少5天。在部分1的劑量探索研究中，每名對象接受注射到大腿中的單次20ng劑量的SCFORTEO(特拉帕肽)(處理A)以及在上外臂單次施用1小時的MACROFLUXTH0229系統(tǒng)(處理B)。在部分2中，不同的對象接受注射到大腿中的單次40嗎劑量的SCFORTEO(處理C)以及施用1小時的1至4個MACROFLUXTH0229系統(tǒng)(取決于在部分1中所吸收的特拉帕肽的量)(處理D)。在處理D(部分2)中使用的MACROFLUXTH0229系統(tǒng)的數(shù)目部分l中所吸收的特拉帕肽的量所決定。MACROFLUXTH0229是一種利用長225微米、表面積2cm2的微突出物設計的含有725個微突出物/cm2的原型微突出物陣列。以0.29J/ci^的沖擊力將所述微突出物陣列施用于外上臂。在劑量探索期，大多數(shù)對象在給予MACROFLUXTH0229后具有可檢測的特拉帕肽血漿濃度，在給予SCFORTEO20將后具有檢測不到的特拉帕肽血漿濃度?；谶@個原因，在部分2中，將MACROFLUXTH0229的劑量保持在單次施用(標稱30嗎)，而SCFORTEO的劑量則加倍至40ng。檢測在給藥前以及給予A、B、C和D處理之后5、10、15、30和45分鐘以及1、1.25、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時所采集的血液樣品中特拉帕肽的血漿濃度。檢測在給藥前以及給予A、C和D處理之后15、30和45分鐘以及l(fā)、1.25、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時所釆集的血液樣品中生物標志物總釣、離子化釣和磷酸鹽以及白蛋白和總蛋白質(zhì)的血漿濃度。由于藥物遞送的不確定性而在B處理中沒有檢測生物標志物。檢測在給藥前(給藥前2小時內(nèi))所采集的尿樣品中以及在給予A、C和D處理之后0-2、2-4和4-8小時的時間間隔內(nèi)由對象所采集并合并的尿樣中肌酸酐、磷酸鹽和cAMP的尿濃度。為了比較MacrofluxhPTH(l-34)和皮下FORTEC^的藥代動力學，計算了劑量歸一化的AUC和Cmax。Cma^所觀察的最大血漿濃度T咖嚴達到最大濃度的時間AUC產(chǎn)利用線性梯形法所檢測的從0小時至最后可檢測到濃度的t時刻之間的血漿濃度時間曲線下面積!^終末對數(shù)線性下降時相中利用對數(shù)轉換的血漿濃度的線性回歸所估計的表觀消除速率常數(shù)~2=以0.693/k計算的表觀半衰期(t1/2)值施用于大腿的MacrofluxhPTH(40pg)的AUCin通常導致平均C咖x和AUC值分別比施用于腹部(30和40嗎)時低36%和低多達25%。f-按AUCt的總和與由t時刻的濃度(Ct)除以k所計算得到的外推至無窮大的面積所計算的外推至無窮大的AUC值。對于任何對象，如果不能估計出k，則使用所述處理的平均值k來估計該對象的AUCinf。從MACROFLUXTH0229系統(tǒng)中吸收的特拉帕肽的量定義如下(MACROFLUXAUCinf+SC特拉帕肽AUCinf)*SC特拉帕肽的劑量如圖14所示，所述基于PTH的藥劑的經(jīng)皮傳遞使得PTH藥劑以優(yōu)選的脈沖式濃度特性被有效吸收到血流中(即快速起效以及達到Cmax之后快速下降)，此外，如圖15所示，通過尿cAMP排泄水平增加證明，經(jīng)皮遞送之后與皮下遞送之后的PTH生物活性具有可比性。在圖16中，比較了皮下遞送和經(jīng)皮遞送之后PTH的血漿濃度，圖16還表明了經(jīng)皮遞送之后的快速吸收。圖16同樣反映了基于PTH的藥劑的優(yōu)選的脈沖式濃度特性，即快速起效以及達到C,x之后快速下降。60還在表17中提供了皮下遞送和經(jīng)皮遞送的藥代動力學結果，表明了相似的PTH生物利用度。表17<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>SCFORTEO.數(shù)據(jù)的劑量-歸一化至30ug°5名對象的值在每個時間點時均為零Dn=15cn=12dn=16MACROFLUXTH0229的特拉帕肽比SCFORTEO的吸收快，這可通過相對較高的劑量歸一化的平均Cm^值(分別為305與167pg/mL)和相對較小的T咖x值(分別為0.13與0.59小時)而證實。MACROFLUXTH0229(0.99小時)的特拉帕肽的平均終末半衰期也比SCFORTEO(1.4小時)的特拉帕肽的短。在部分1中，給藥后SCFORTEO處理導致一些但非全部生物標志物的顯著變化，例如血清磷酸鹽顯著降低(p=0.0065)以及校正后的尿cAMP顯著增加(p=0.0468)。在部分2中，利用加倍劑量的SCFORTEOU0pg)，相對于給藥前而言，兩種處理均顯示出所預計的生物標志物活性模式血清總鈣、離子化鉀和校正釣以及校正后的尿cAMP的濃度顯著增加，血清磷酸鹽的濃度顯著降低。參見表18和19。對于SCFORTEO而言，校正后的尿磷酸鹽濃度顯著增加(p=0.0064);而對于MACROFLUXTH0229而言，增加則不顯著。可見任何這些分析物相對于給藥前濃度的變化都沒有顯著的處理差異。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>給藥前(-2至0小時)與給藥后(0至2小時)之間的差異未報告嚴重的不良事件(SAE)，沒有對象因為不良事件(AE)而中止研究。據(jù)報告服用MACROFLUXTH0229的對象的AE為50%(16/32),月艮用SCFORTEO40嗎的對象的AE為70%(14/20)，月良用SCFORTEO20嗎的對象的AE為33%(4/12)。本研究中所報告的AE的嚴重程度為輕度或中度，大多數(shù)的AE是之前已對特拉帕肽所才艮告的那些。最常見的AE是頭痛、惡心和眩暈。研究期間沒有觀察到生命體征、臨床實驗室檢查結果、ECG結果或體檢的臨床上顯著的變化。實施例7在24名健康絕經(jīng)后女性中進行了MacrofluxhPTH貼劑30和特拉帕肽PTH(ForteoTM)的1期、開放、隨機化的交叉研究。該研究的目的在于表征MacrofluxhPTH貼劑30的施用部位的藥代動力學和藥效學性質(zhì)。另外，還評價了MacrofluxhPTH的耐受性以及局部安全性和全身安全性。測試了3個施用部位大腿、上臂和腹部。皮下(SC)注射20Forte(T用作對照并被注射到施用MacrofluxhPTH的對側大腿中。以隨機化方式處理年齡45至85歲之間的對象，每日一次，連續(xù)624天。用于臨床研究中的Macroflux微突出物陣列的微突出物長度為200|im、表面積為2cm2，含有725個微突出物/cm2。以0.20J/cm2的力量施用微突出物陣列并在施用位置上放置30分鐘。為將3種施用部位中的MacrofluxhPTH(l-34)的藥代動力學與SCFORTEO⑧的進行比較，計算了劑量歸一化的AUC和C啦x。測量了在開始給藥后O分鐘(給藥前)、5、10、15和30分鐘、1、2、3、4和8小時所釆集的血液樣品中hPTH的血漿濃度。對施用MacrofluxhPTH后作為時間的函數(shù)的血漿hPTH(1-34)濃度進行繪圖并與SCFORTE(^hPTH(l-34)的進行比較。對于每種處理而言，按照對象計算下述藥代動力學參數(shù)，包括AUCinf、Cmax、Tmax和ti/2。檢測在開始給藥后0(給藥前)、1、2、3、4和8小時所采集的血液樣品中生物標志物總釣、離子化釣、磷酸鹽、白蛋白和總蛋白質(zhì)的血清濃度。在每個測量時間點針對所有處理組得出總釣和離子化釣、校正鉤、磷酸鹽、白蛋白以及總蛋白質(zhì)的血清濃度并給出描述性的統(tǒng)計學。檢測在給藥前(給藥前2小時內(nèi))、給藥后0.2、2-4和4-8小時的這4個時間間隔內(nèi)由對象所采集并合并的尿樣中的肌酸酐、磷酸鹽和cAMP的尿濃度。針對每個測量時間點對所有處理的分別經(jīng)肌酸酐濃度校正后的cAMP和磷酸鹽的尿濃度給出描述性的統(tǒng)計學。環(huán)AMP和磷酸鹽的測量值表示為與肌酸酐的比值。針對每個參數(shù)計算從基線開始的平均變化并在處理組之間進行比較。計算了上述藥代動力學參數(shù)和藥效學參數(shù)的描述性統(tǒng)計學并在處理組之間進行了比較。對于處理差異的探索性分析而言，擬合了混合效應方差分析(ANOVA)模型。該模型包含了作為固定效應的處理、處理順序和周期以及作為隨機效應的順序內(nèi)對象(subject-with-sequence)。計算了平均藥代動力學參數(shù)(對數(shù)轉換的AUC和Cmax)的處理比的最小平方估計和90%置信區(qū)間。63測量了在給藥前l(fā)天和第18天和第32天隨訪(研究終止/研究結束)時采集的血液樣品中血清抗-hPTH(l-34)抗體水平。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>*用未劑量歸一化的計算值4L示。不能準確估計一些對象的AUCinf,因此基于AUCt,AUC(0—g)和AUCinf表示相對生物利用度。施用MacrofluxhPTH的3個施用部位(腹部、大腿和上臂)具有可比較的T咖x和終末半衰期。參見圖17和表20。將MacrofluxhPTH(30嗎)施用于腹部實現(xiàn)了與在大腿中皮下注射FORTE(^20嗎具有可比性的相對生物利用度(92%)但具有更高的Cmax(~197%)。將MacrofluxhPTH(30fig)施用于大腿實現(xiàn)了與向大腿中施用SCFORTEO20嗎具有可比性的Cmax(~105%)而具有更低的相對生物利用度(37%)。將MacrofluxhPTH(30嗎)施用于臂實現(xiàn)了比SCFORTEO20嗎更高的Cmax(177%)而具有更低的相對生物利用度(56%)。施用MacrofluxhPTH的特拉帕肽(0.5至0.8小時)比使用SCFORTEC^的特拉帕肽(1.4小時)的平均終末半衰期更短。對于所有MacrofluxhPTH處理而言，Tmax的出現(xiàn)比SCFORTEC^更早(分別為8.5分鐘與23分鐘)。參見圖17和表20。MacrofluxhPTH處理導致一些而不是全部生物標志物的顯著變化。相對于給藥前而言，SCFORTEC^和MacrofluxhPTH處理二者均顯示出預計的生物標志物活性模式。所有處理組的血清校正鉀均顯著增加，在4小時時濃度增加最大(與處理前比，對于所有時間點和處理而言，p〈0.05)。MacrofluxhPTH的平均最大增加是0.0卯±0.060(大腿)、0.063±0.058(上臂)以及0.075±0.050(腹部)mmol/L，SCFORTEO的是0.105±0.153mmol/L。對于所有處理組而言，與處理前相比，2小時時校正后的尿cAMP增加(p<0.003)。利用SCFORTEO⑧和MacrofluxhPTH處理大腿和腹部顯著增加了給藥后的血清總鈣濃度(約4小時)，而處理上臂則不是這樣的結果。利用SCFORTEO⑧以及僅在向大腿施用MacrofluxhPTH之后出現(xiàn)血清離子化鈣的顯著增加。施用MacrofluxhPTH(所有部位)和注射SCFORTEO衝后校正后的尿磷酸鹽濃度相對于給藥前的值均增加(p<0.0001)。任何處理均不導致所預計的血清磷酸鹽濃度的降低。在血清白蛋白和總蛋白質(zhì)相對于給藥前濃度的變化中沒有觀察到任何處理差異。招募了24名對象，所有對象均完成了所有研究處理。未報告嚴重的不良事件(SAE)，并且沒有對象因為不良事件(AE)而中止研究。在該研究期間，總共報告了20名對象的49例AE。4名對象未報告任何不良事件?？偣?8例AE(49例中的18例，37%)被認為是可能或很可能與研究處理相關，其中這些AE中的2例是在給藥前報告的。所有報告的AE中有15例(49例中的15例，31%)發(fā)生在給藥前，并且由10名對象所報告。免疫原性結果在給藥前、第18天和第32天所檢測的全部24名對象的血清均不具有可檢測的抗-hPTH(l-34)抗體。實施例8在34名健康絕經(jīng)后女性中進行了MacrofluxhPTH貼劑和特拉帕肽PTH(FortecT)的1期、開放、隨機化的交叉研究。該研究的目的在于確定與向腹部皮下(SC)注射FORTEO20jxg最具有可比性的MacrofluxhPTH的劑量和施用部位組合。另外，還評價了MacrofluxhPTH的耐受性以及局部安全性和全身安全性。以隨機化方式利用MacrofluxhPTH處理對象，每日一次，連續(xù)4天(30figMacrofluxhPTH于腹部、40嗎MacrofluxhPTH于腹部、或40pgMacrofluxhPTH于大腿、或FORTEO20jigSC于腹部作為對照)。所有的微突出物陣列均以0.20J/cn^的力量施用并在施用位置上放置30分鐘。Macroflux微突出物陣列的微突出物長度為200nm，表面積為2cm2，含有725個微突出物/cm2。為比較3種施用方法的MacrofluxhPTH(l-34)相對于SCFORTEO⑧的藥代動力學，計算了AUC和Cmax。測量了在開始給藥后0分鐘(給藥前)、5、10、15和30分鐘、1、2、3、4和8小時所采集的血液樣品中hPTH的血漿濃度。測量了在開始給藥后0分鐘(給藥前)、5、10、15和30分鐘、1、2、3、4和8小時所采集的血液樣品中hPTH的血漿濃度。對施用MacrofluxhPTH之后、作為時間的函數(shù)的hPTH(1-34)血漿濃度進行繪圖并與施用SCFORTEOhPTH(l-34)后的圖進行比較。對于每種處理而言，按對象計算下述藥代動力學參數(shù)，包括AUCinf、Cmax、Tmax和tm。另外，計算了劑量歸一化的AUC和Cmax。檢測在開始給藥后0(給藥前)、1、2、3、4和8小時所釆集的血液樣品中生物標志物總鈣、離子化鈣、磷酸鹽、白蛋白和總蛋白質(zhì)的血清濃度。在每個測量時間點針對所有處理組得出總鉀和離子化鈣、校正鉀、磷酸鹽、白蛋白、以及總蛋白質(zhì)的血清濃度并給出描述性的統(tǒng)計學。在每個測量時間點針對所有處理的分別經(jīng)肌酸酐濃度校正后的cAMP和磷酸鹽的尿濃度給出描述性的統(tǒng)計學。環(huán)AMP和磷酸鹽的測量值作為與肌酸酐的比值而給出。計算每個參數(shù)相對于基線的平均變化并在處理組之間進行比較。66表21血漿hPTH藥代動力學參數(shù)的平均±SD值<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>n=33;0n=32cn=29,an=25，en=20，n=6'g相對于F0RTE0的AUC值5i向腹部施用30ng和40ngMacrofluxhPTH達到了相似的平均Cmax和AUC值，與在腹部中注射SCFORTECf20ng相比較，所述AUC值大約是64-69%相對暴露(AUC),并且C則x高25。/。。參見表21。然而，這兩個施用部位(腹部和大腿)之間具有差異性，其中向大腿施用40嗎MacrofluxhPTH通常導致平均Cmax和AUC值分別比向腹部施用(30和40^ig)的低36%和低多達25%。如平均濃度分布中所示，MacrofluxhPTH達到特拉帕肽峰濃度的時間比FORTEO⑧快，這通過相對更短的平均T皿x值得到證實(分別為0.11-0.14小時與0.55小時，p〈0扁l)。參見圖18和表21。施用于腹部和施用于大腿的MacrofluxhPTH的特拉帕肽平均終末半衰期(0.71-0.95小時)比FORTEO⑧的(1.13小時)稍微更短。僅僅測定了與施用MacrofluxhPTH之后的20至29名對象(58.8%至85.3%)進行比較的6名對象(6/34,17.6%)的半衰期，因此這可以解釋處理之間的半衰期差異。MacrofluxhPTH的兩個施用部位具有相似的平均Tn^和終末半衰期值。所有觀察到的藥效學變化與hPTH的已知藥理作用一致。與SCFORTECf相似，MacrofluxhPTH處理導致所有hPTH響應性生物標志物的顯著變化(p<0.05)。SCFORTEO⑧和MacrofluxhPTH處理二者均導致血清總釣、校正鉀和離子化鉀濃度以及校正后的尿cAMP排泄的相似小的但顯著的增加(p<0.05)，正如由hPTH的藥效學作用所預計到的(p<0.0001)。與處理前相比較而言，MacrofluxhPTH和FORTEC^處理二者均顯示在4小時時血清校正鈞濃度在基線以上的顯著增加(p<0.001)，其中對于Macroflux而言為0.085±0.062(30嗎腹部)、0.080±0.098(40嗎腹部)和0.075±0.052mmol/L(40嗎大腿)，對于20嗎SCFORTEO而言為0.070±0.053mmol/L。參見圖19。SCFORTEC^和MacrofluxhPTH處理二者相似地顯示降低血清磷酸鹽濃度的降低，正如由hPTH的藥效學作用所預計到的(p<0.001)。與給藥前水平相比較而言，MacrofluxhPTH和FORTEO處理二者均顯示在2小時(0-2小時)時合并的尿樣中校正后的尿cAMP濃度顯著增加(p<0.0001)。參見圖20。此外，在SCFORTEC^和MacrofluxhPTH處理之后，在2-4小時合并的尿樣品中校正后的尿磷酸鹽濃度比給藥前水平顯著增加(p<0.0001)。參見圖21。在血清白蛋白和總蛋白質(zhì)相對于給藥前濃度的變化方面未觀察到處理差異。未報告嚴重的不良事件(SAE)，沒有對象因為不良事件(AE)而中止研究。MacrofluxhPTH的耐受性良好。在該研究期間，接受施用MacrofluxhPTH(16名對象在施用之后報告了27例AE)或接受SCFORTEO(9名對象在注射之后凈艮告了16例AE)的25名對象凈艮告了總共50例AE。有9名對象未報告任何AE。所報告的AE中有7例(50例事件中的7例，14%)發(fā)生在給藥前并且由5名對象所報告。在研究期間沒有觀察到生命體征、臨床實驗室檢查結果、體檢結果和ECG結果的臨床上顯著的變化。本領域普通技術人員應當理解，本發(fā)明提供了多個優(yōu)點。例如，基于微突出物的設備和方法具有以下優(yōu)點基于PTH的藥劑的經(jīng)皮遞送表現(xiàn)出與皮下施用后所觀察到的相似的基于PTH的藥劑的藥代動力學特性。另一個優(yōu)點是基于PTH的藥劑的經(jīng)皮遞送具有快速起效的生物學作用。又一個優(yōu)點是基于PTH的藥劑的經(jīng)皮遞送在具有高達8小時的時間段內(nèi)的持續(xù)生物作用。此外，涂敷有10-100嗎劑量的特拉帕肽(hPTH(l-34))的微突出物陣列的經(jīng)皮遞送在一次施用之后導致血漿Cmax為至少50pg/mL。不背離本發(fā)明的精神和范圍，普通技術人員可對本發(fā)明做出各種變化和改動以使其適于多種用途和情形。同樣，這些變化和改動適當?shù)?、等同地并旨在包含在下i^5L利要求的等同物的全部范圍內(nèi)。權利要求1.一種用于預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括下述步驟提供在其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置；將所述經(jīng)皮裝置施用于患者的皮膚部位以向所述患者遞送hPTH，其中當所述制劑施用于所述患者大腿時所達到的平均Cmax值是將所述制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均Cmax值的約15％至約75％。2.權利要求l的方法，其中當所述制劑施用于所述患者大腿時所達到的平均Cmax值是將所述制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均Cmax值的約20%至約60%。3.權利要求l的方法，其中當所述制劑施用于所述患者大腿時所達到的平均Cmax值是將所述制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均Cmax值的約25%至約35%。4.權利要求1的方法，其中所述制劑達到平均血漿hPTH的Tmax是5分鐘或更少。5.權利要求l的方法，其中所述方法包括達到hPTH平均血漿Cmax值為至少50pg/mL。6.權利要求1的方法，其中所述方法包括達到hPTH平均血漿Cmax值為至少100pg/mL。7.權利要求1的方法，其中自從將所述經(jīng)皮裝置施用于患者皮膚3小時后，所述方法達到不超過約10pg/mL的hPTH血漿濃度。8.權利要求1的方法，其中自從將所述經(jīng)皮裝置施用于患者皮膚2小時后，所述方法達到不超過約20pg/mL的hPTH血漿濃度。9.權利要求1的方法，其中自從將所述經(jīng)皮裝置施用于患者皮膚1小時后，所述方法達到不超過約30pg/mL的hPTH血漿濃度。10.權利要求l的方法，其中通過所述方法所達到的Tmax和通過皮下施用所述基于hPTH的藥劑所達到的Tmax之間的比是約1:2至約1:10。11.權利要求l的方法，其中所述裝置被施用于所述患者的腹部，并且通過所述方法達到的Tmax和通過皮下施用所述基于hPTH的藥劑所達到的Tmax之間的比是約1:4至約1:6。12.權利要求l的方法，其中所述裝置被施用于所述患者的皮膚約30分鐘的時間段，施用之后仍保留在所述裝置上的殘余hPTH是將所述裝置施用于所述患者皮膚之前存在于所述裝置上的hPTH的約40%至約75%。13.權利要求l的方法，其中所述患者的所述皮膚部位是在所述患者的腹部上。14.權利要求1的方法，其中所述制劑包含選自hPTH(l-34)、hPTH鹽及其類似物、特拉帕肽及其相關肽的基于hPTH的藥劑。15.權利要求14的方法，其中所述hPTH鹽選自乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、羥基乙酸鹽、葡糖酸鹽、糖糖醛酸鹽、3-羥基異丁酸鹽、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、擰康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、中康酸鹽、檸蘋酸鹽、二羥甲基丙酸鹽、惕各酸鹽、甘油酸鹽、甲基丙烯酸鹽、異巴豆酸鹽、P-羥基丁酸鹽(P-hydroxibutyrate)、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、鞋基丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-幾基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。16.權利要求l的方法，其中所述制劑包含約10-100jxg范圍的特拉帕肽(hPTH(l-34))。17.權利要求l的方法，其中所述方法預防或延遲骨質(zhì)疏松的發(fā)作。18.權利要求l的方法，其中所述方法預防或延遲骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)作。19.權利要求1的方法，其中所述方法降低骨質(zhì)疏+〉(osteoperosis)有害作用的嚴重程度。20.權利要求l的方法，其中所述方法降低骨質(zhì)疏松性骨折的嚴重程度。21.—種用于預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑；將所述微突出物構件施用于患者皮膚部位，從而所述多個穿刺角質(zhì)層的微突出物刺入角質(zhì)層并向患者遞送hPTH;從所述皮膚部位除去微突出物構件；其中當所述制劑施用于所述患者大腿時所達到的平均Cmax值是將所述制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均Cmax值的約15%至約75%。22.權利要求21的方法，其中當所述制劑施用于所述患者大腿時所均Cmax值的約20%至約60%。23.權利要求21的方法，其中當所述制劑施用于所述患者大腿時所達到的平均Cmax值是將所述制劑施用于所述患者腹部時所達到的平均Cmax值的約25%至約35%。24.權利要求21的方法，其中所述制劑達到平均血漿hPTH的Tmax是5分鐘或更少。25.權利要求21的方法，其中所述方法包括實現(xiàn)hPTH平均血漿Cmax值為至少50pg/mL。26.權利要求21的方法，其中所述方法包括達到hPTH平均血漿Cmax值為至少100pg/mL。27.權利要求21的方法，其中自從將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者皮膚3小時后，所述方法達到不超過約10pg/mL的hPTH血漿濃度。28.權利要求21的方法，其中自從將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者皮膚2小時后，所述方法達到不超過約20pg/mL的hPTH血漿濃度。29.權利要求21的方法，其中自從將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者皮膚l小時后，所述方法達到不超過約30pg/mL的hPTH血漿濃度。30.權利要求21的方法，其中通過所述方法所達到的Tmax和通過皮下施用所述基于hPTH的藥劑所達到的Tmax之間的比是約1:2至約1:10。31.權利要求21的方法，其中所述裝置被施用于所述患者的腹部，并且通過所述方法所達到的Tmax和通過皮下施用所述基于hPTH的藥劑所達到的Tmax之間的比是約1:4至約1:6。32.權利要求21的方法，其中所述裝置被施用于所述患者的皮膚約30分鐘的時間段，施用后仍保留在所述裝置上的殘余hPTH是將所述裝置施用于所述患者皮膚之前存在于所述裝置上的hPTH的約40%至約75%。33.權利要求21的方法，其中所述患者的所述皮膚部位是在所述患者的腹部上。34.權利要求21的方法，其中所述制劑包含選自hPTH(l-34)、hPTH鹽及其類似物、特拉帕肽及其相關肽的基于hPTH的藥劑。35.權利要求34的方法，其中所述hPTH鹽選自乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、羥基乙酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、3-羥基異丁酸鹽、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、杵康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、中康酸鹽、杵蘋酸鹽、二羥曱基丙酸鹽、惕各酸鹽、甘油酸鹽、甲基丙烯酸鹽、異巴豆酸鹽、P-羥基丁酸鹽((3-hydroxibutyrate)、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、羥基丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。36.權利要求21的方法，其中所述制劑包含約10-100jig范圍的特拉帕肽(hPTH(l-34))。37.權利要求21的方法，其中所述制劑包含約10嗎劑量的特拉帕肽(hPTH(l-34))。38.權利要求21的方法，其中所述制劑包含約20嗎劑量的特拉帕肽(hPTH(l國34))。39.權利要求21的方法，其中所述制劑包含約30嗎劑量的特拉帕肽(hPTH(l隱34))。40.權利要求21的方法，其中所述制劑包含約40嗎劑量的特拉帕肽(hPTH(l-34))。41.權利要求21的方法，其中所述方法預防或延遲骨質(zhì)疏爭>的發(fā)作。42.權利要求21的方法，其中所述方法預防或延遲骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)作。43.權利要求21的方法，其中所述方法降低骨質(zhì)疏+iKosteoperosis)有害作用的嚴重程度。44.權利要求21的方法，其中所述方法降低骨質(zhì)疏松性骨折的嚴重程度。45.—種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供在其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置；將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者腹部的皮膚部位以向所述患者遞送hPTH;其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tmax值。46.權利要求45的方法，其中所述制劑達到20分鐘或更少的平均tmax值。47.權利要求45的方法，其中所述制劑達到IO分鐘或更少的平均tmax值。48.權利要求45的方法，其中所述制劑達到5分鐘或更少的平均tmax值。49.一種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供在其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置；將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者大腿的皮膚部位以向所述患者遞送hPTH;其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tmax值。50.權利要求49的方法，其中所述制劑達到20分鐘或更少的平均tmax值。51.權利要求49的方法，其中所述制劑達到10分鐘或更少的平均tmax值。52.權利要求49的方法，其中所述制劑達到5分鐘或更少的平均tmax值。53.—種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供具有多個穿剌角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑；將所述微突出物構件施用于所述患者腹部的皮膚部位，其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tmax值。54.權利要求53的方法，其中所述制劑達到20分鐘或更少的平均tmax值。55.權利要求53的方法，其中所述制劑達到IO分鐘或更少的平均tmax值。56.權利要求53的方法，其中所述制劑達到5分鐘或更少的平均tmax值。57.—種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑；將所述微突出物構件施用于所述患者大腿的皮膚部位，其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tmax值。58.權利要求57的方法，其中所述制劑達到20分鐘或更少的平均tmax值。59.權利要求57的方法，其中所述制劑達到IO分鐘或更少的平均tmax值。60.權利要求57的方法，其中所述制劑達到5分鐘或更少的平均tmax值。61.—種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供在其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置，所述基于hPTH的制劑含有劑量約40嗎的特拉帕肽(hPTH(l-34));將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者的皮膚部位以向所述患者遞送hPTH;其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tmax值。62.權利要求61的方法，其中所述制劑達到20分鐘或更少的平均tm3X值。63.權利要求61的方法，其中所述制劑達到IO分鐘或更少的平均tirmx值。64.權利要求61的方法，其中所述制劑達到5分鐘或更少的平均tmax值。65.—種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供在其上布置有至少一種基于hPTH的制劑的經(jīng)皮遞送裝置，所述基于hPTH的制劑含有劑量約40|ig的特拉帕肽(hPTH(l-34));將所述經(jīng)皮裝置施用于所述患者的皮膚部位以向所述患者遞送hPTH;其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tmax值。66.權利要求65的方法，其中所述制劑達到20分鐘或更少的平均tmax值。67.權利要求65的方法，其中所述制劑達到IO分鐘或更少的平均tmax值。68.權利要求65的方法，其中所述制劑達到5分鐘或更少的平均tmax值。69.—種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑，所述基于hPTH的制劑含有劑量約40ng的特拉帕肽(hPTH(l-34));將所述微突出物構件施用于所述患者的皮膚部位，其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tmax值。70.權利要求69的方法，其中所述制劑達到20分鐘或更少的平均tmax值。71.權利要求69的方法，其中所述制劑達到IO分鐘或更少的平均tmax值。72.權利要求69的方法，其中所述制劑達到5分鐘或更少的平均tmax值-73.—種預防或治療骨質(zhì)減少的方法，包括以下步驟提供具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物構件；所述微突出物構件上布置有涂層，所述涂層包含至少一種基于hPTH的制劑，所述基于hPTH的制劑含有劑量約40嗎的特拉帕肽(hPTH(l-34));將所述微突出物構件施用于所述患者的皮膚部位，其中所述制劑達到30分鐘或更少的平均tmax值。74.權利要求73的方法，其中所述制劑達到20分鐘或更少的平均tmax值。75.權利要求73的方法，其中所述制劑達到IO分鐘或更少的平均tmax值。76.權利要求73的方法，其中所述制劑達到5分鐘或更少的平均tmax值。全文摘要一種用于經(jīng)皮遞送生物活性劑以預防或治療骨質(zhì)減少的裝置和方法，其包括具有微突出物構件(或系統(tǒng))的遞送系統(tǒng)，所述微突出物構件(或系統(tǒng))包含多個適于穿透角質(zhì)層進入下面的表皮層或表皮和真皮層的微突出物(或其列陣)。在一個實施方案中，所述基于PTH的藥劑被包含在被施用于微突出物構件上的生物相容性涂層中。文檔編號A61K38/22GK101466393SQ200780013557公開日2009年6月24日申請日期2007年3月15日優(yōu)先權日2006年3月15日發(fā)明者彼得·達多納,瑪麗卡·坎貝里,米歇爾·J·N·科米爾,馬哈茂德·阿梅里,馬御方申請人:阿爾扎公司