專利名稱：用于藥物遞送裝置的不對(duì)稱膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型膜制劑，其適合作為用于活性物質(zhì)的控制釋
放(controlled release)的滲透包衣中不對(duì)稱膜。
背景技術(shù)：
在Herbig等的J. Controlled Release, 35, 1995， 127-136、以及美國(guó) 專利5612059和5698220中已經(jīng)公開(kāi)了不對(duì)稱膜作為滲透藥物遞送系 統(tǒng)中的包衣。這些不對(duì)稱膜技術(shù)(AMT)系統(tǒng)提供了滲透控制釋放裝置 (與胃腸道內(nèi)位置無(wú)關(guān)的可靠的藥物遞送)的普遍優(yōu)點(diǎn)，然而并不需要 在包衣上鉆孔的額外的制造步驟(如對(duì)眾多其它滲透系統(tǒng)所見(jiàn)的)。在 這些多孔包衣的形成過(guò)程中，不溶于水的聚合物與水溶性成孔材料結(jié) 合。由水和溶劑的組合將該混合物包被到滲透片劑的核心上。當(dāng)包衣 干燥時(shí)，發(fā)生相轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而產(chǎn)生多孔的不對(duì)稱膜。
雖然已經(jīng)公開(kāi)了多種材料可用作不對(duì)稱膜生產(chǎn)中的成孔劑，但是 先前公開(kāi)的材料都會(huì)給系統(tǒng)帶來(lái)起化學(xué)或物理穩(wěn)定性問(wèn)題。特別是， 現(xiàn)有技術(shù)材料中有許多是液體，其在貯存期間可能會(huì)從包衣中遷移出 來(lái)。在固體材料中，已經(jīng)教導(dǎo)了聚合材料和無(wú)機(jī)材料。因?yàn)槎喾N原因， 無(wú)機(jī)材料可能難以使用。具體的說(shuō)，在貯存時(shí)它們通常有結(jié)晶和/或吸
二醇(PEG)衍生物。在P&存時(shí)，這兩類材料均有很強(qiáng)的形成過(guò)氧化物和 /或曱醛的傾向(參見(jiàn)，例如，S. Ajira和K.M. Alsante編輯的Handbook of Isolation and Characterization of Impurities in Pharmaceuticals (藥物中 雜質(zhì)的分離和表征手冊(cè))，2003, 75-85頁(yè)中的Waterman等，"Impurities in Drug Products (藥物產(chǎn)品中的雜質(zhì))")。許多藥物物質(zhì)因其固有的 反應(yīng)活性以及在貯存時(shí)發(fā)生遷移的傾向而對(duì)這類聚合物降解產(chǎn)物有反 應(yīng)活性。例如，美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)2004/0235850A1中公開(kāi)了伐倫克林與曱醛和曱酸反應(yīng)得到N-曱基化產(chǎn)物，該文獻(xiàn)還公開(kāi)了 AMT包衣制 劑，.該制劑使包衣內(nèi)的PEG成孔劑在貯存時(shí)產(chǎn)生反應(yīng)性產(chǎn)物的傾向最 小化。然而，該制劑的空間相對(duì)狹窄。US4519801 /^開(kāi)了一大類可用 作滲透系統(tǒng)中的包衣的水溶性聚合組分，但沒(méi)有教導(dǎo)如何適當(dāng)選擇用 于AMT系統(tǒng)的水溶性組分。因此，仍然需要用于AMT系統(tǒng)的新型成 孔材料，其中該成孔材料在貯存過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)性副產(chǎn)物、結(jié)晶 或從包衣中遷移出來(lái)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種劑型，其包括(a)含有至少一種藥物活性成分 的核心(core)，以及(b)至少一層不對(duì)稱膜技術(shù)包衣(asymmetric membrane technolog coating )， 其中所述包衣包括
a. —種或多種基本不溶于水的聚合物，以及
b. —種或多種固體水溶性聚合材料，該材料在4(TC/75。/。RH條件 下貯存12周后過(guò)氧化氫或曱醇的含量不超過(guò)約0.01%(w/w)。
本發(fā)明還提供了這樣的劑型其中該劑型主要通過(guò)滲透壓來(lái)遞送 藥物。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種其中藥物活性成分是伐 倫克林(varen icline ， 5,8,14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02,11.04,9]-十六碳 -2(11),3，5,7，9-五烯)或其藥學(xué)可接受的鹽的劑型。本發(fā)明所用的不溶于 水的聚合物優(yōu)選包括纖維素衍生物，更優(yōu)選包括醋酸纖維素。本發(fā)明 所用的固體水溶性聚合材料包括重均分子量為2000到50,000道爾頓 的聚合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，固體水溶性聚合材料選自水溶性纖維 素衍生物、阿拉伯膠、糊精、瓜耳膠、麥芽糖糊精、藻酸鈉、淀粉、 聚丙烯酸鹽(polyacrylate )、聚乙烯醇和玉米蛋白(zein)。在具體實(shí)施 方案中，水溶性纖維素衍生物包括羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素 和羥乙基纖維素。在某些實(shí)施方案中，固體水溶性聚合材料的5%(w/w) 水溶液的粘度低于400mPas。在某些其它實(shí)施方案中，固體水溶性聚 合材料的5% (w/w)水溶液的粘度低于300 mPa s。在其它實(shí)施方案中， 固體水溶性聚合材料的軟化溫度高于55t:。
本發(fā)明的劑型可以是片劑或復(fù)合顆粒劑(multiparticulate)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的核心含有糖。更優(yōu)選地，糖是甘露醇。在某些 實(shí)施方案中，不溶于水的聚合物是醋酸纖維素，且固體水溶性聚合材 料是羥丙基纖維素。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型含有伐倫 克林或其藥學(xué)可接受的鹽作為藥物活性成分，而不溶于水的聚合物是 醋酸纖維素，固體水溶性聚合材料是羥丙基纖維素。
本發(fā)明還提供了 一種形成控制釋放劑型的方法，在該劑型中含有
至少一種藥物活性成分的核心被不對(duì)稱膜所包被，該不對(duì)稱膜包括
a. —種或多種基本不溶于水的聚合物，以及
b. —種或多種固體水溶性聚合材料，該材料在40'C/75。/。RH條件 下貯存12周后過(guò)氧化氫或曱醇的含量不超過(guò)約0.01%(w/w)。
本發(fā)明方法包括使用鍋包衣法(pan coating)由丙酮和水的混合物 來(lái)包被包衣的方法。本發(fā)明的方法還包括下述方法其中使用鍋包衣 器(pan coater )，用約9:1到6:4 (v/v)、更優(yōu)選約3.5:1到約4.5:1 (v/v) 的丙S同/水混合物來(lái)包被含有醋酸纖維素和羥丙基纖維素的不對(duì)稱膜。 特別地，本發(fā)明的方法包括其中核心包含伐倫克林或其藥學(xué)可接受的 鹽的方法。
最后，本發(fā)明提供了一種治療尼古丁依賴、成癮和戒除方法，特 別是用于戒煙治療，該方法包括每天給予一片下述劑型，該劑型包括 核心和不對(duì)稱膜技術(shù)包衣，該核心含有伐倫克林或其藥學(xué)可接受的鹽， 且該不對(duì)稱膜技術(shù)包衣含有醋酸纖維素和羥丙基纖維素。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的不對(duì)稱膜包衣的制備中，不對(duì)稱膜包衣中不溶于水的 組分優(yōu)選由纖維素衍生物形成。特別地，這些衍生物包括纖維素酯類 和纖維素醚類，即其中?；?-4個(gè)碳原子構(gòu)成的單-、二-和三酰基酯 類，以及其中烷基具有1-4個(gè)碳原子的纖維素低級(jí)烷基醚類。纖維素 酯類也可以是混合酯(例如醋酸丁酸纖維素)或纖維素酯的混合物。 對(duì)于纖維素醚類來(lái)說(shuō)，也可以有同樣的變化，并且包括纖維素酯類和 纖維素醚類的混合物?？捎糜谥苽浔景l(fā)明的不對(duì)稱膜的其它纖維素衍 生物包括硝酸纖維素、乙醛二曱基纖維素、醋酸纖維素氨基曱酸乙酯、醋酞纖維素、醋酸纖維素氨基曱酸曱酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、醋酸 纖維素二曱氨基乙酸酯、醋酸纖維素碳酸乙酯、醋酸纖維素二曱氨基 乙酸酯、醋酸纖維素碳酸乙酯、醋酸纖維素氯乙酸酯、醋酸纖維素草 酸乙酯、醋酸纖維素磺酸曱醋、醋酸纖維素磺酸丁酯、醋酸纖維素對(duì) 曱苯磺酸鹽、纖維素氰基乙酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、纖維素異 丁烯酸酯和羥丙基曱基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。特別優(yōu)選的不溶于水 的組分是醋酸纖維素。特別優(yōu)選的醋酸纖維素包括乙?；繛榧s
40%且羥基含量為約3.5%的醋酸纖維素。在不對(duì)稱膜技術(shù)包衣的制造 中也可使用其它材料，只要這類材料為基本不溶于水的成膜材料，并 且對(duì)于藥物應(yīng)用來(lái)說(shuō)是安全的。
本發(fā)明的水溶性聚合組分包括在4(TC/75。/。相對(duì)濕度條件下貝i存 12周后形成的過(guò)氧化氫或曱醛量不超過(guò)約0.01% w/w (百萬(wàn)分之一百 份，100 ppm)的固體聚合材料。在水溶性方面，固體水溶性聚合材料 的水溶性優(yōu)選大于0.5mg/mL;更優(yōu)選大于2mg/mL;進(jìn)一步優(yōu)選大于 5 mg/mL。
固體水溶性聚合材料具有高于室溫的熔點(diǎn)或軟化溫度。優(yōu)選地， 固體材料的熔點(diǎn)或軟化溫度高于3(TC;更優(yōu)選高于4(TC;最優(yōu)選高于 50°C。正如本領(lǐng)域公知地，熔點(diǎn)和軟化點(diǎn)可使用熔點(diǎn)設(shè)備來(lái)肉眼確定， 或者可以使用差示掃描量熱法(DSC)來(lái)測(cè)量。聚合物可以是同聚物或 共聚物。這類聚合物可以是天然聚合物，或天然產(chǎn)物的衍生物，或者 完全是合成的。這類材料的分子量?jī)?yōu)選高到足以防止遷移并輔助成膜， 但同時(shí)又足夠低以使得能夠進(jìn)行包被(如下所述)。因此，對(duì)本發(fā)明而 言，優(yōu)選的分子量范圍是2000到50,000道爾頓(重均分子量)。適合作 為本發(fā)明的不對(duì)稱膜技術(shù)包衣的水溶性組分的優(yōu)選聚合物包括取代的 水溶性纖維素衍生物、阿拉伯膠、糊精、瓜耳膠、麥芽糖糊精、藻酸
鈉、淀粉、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇和玉米蛋白。特別優(yōu)選的水溶性聚 合物包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯醇。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果包被溶液的粘度太高則難以得到不對(duì)稱 膜包衣，而解決該問(wèn)題的一種方法是使用更稀釋的聚合物溶液。由于 同時(shí)含有水溶性組分和有機(jī)可溶性組分的包被溶液的相特性，對(duì)于水溶性聚合物能達(dá)到的、并且仍能提供可商業(yè)化方法的最低濃度有 一個(gè) 限制。出于這種原因，優(yōu)選水溶性聚合物的粘度不太高?？墒褂?br> Brookfield LVF粘度計(jì)(可得自 Brookfield Engineering Corp., Middleboro, MA),在"。C測(cè)量5°/。 (w/w)水溶液的粘度，其中錠子 (spindle)和速度組合取決于粘度水平。優(yōu)選的水溶性聚合物的5% (w/w) 溶液的粘度4氐于400mPa s;更優(yōu)選低于300 mPa s。
使用上述標(biāo)準(zhǔn)，特別優(yōu)選的水溶性聚合物包括5% (w/w)水溶液的 粘度低于300 mPa s的羥丙基纖維素和羥乙基纖維素。市售的這類聚 合物的例子包括Klucel EF 和Natrasol LRTM， 二者均由Hercules Corp., Hopewell, VA的Aqualon Division生產(chǎn)。
可通過(guò)將聚合物貯存在溫度和相對(duì)濕度(RH)分別為4(TC和 75%RH的烘箱中來(lái)測(cè)量水溶性固體聚合材料形成過(guò)氧化氬的穩(wěn)定性。 聚合物應(yīng)當(dāng)在"開(kāi)放"條件下貯存并暴露于烘箱環(huán)境。聚合物應(yīng)當(dāng)貯 存至少12周。如G M. Eisenberg在Ind. Eng. Chem. (Anal. Ed.)， 1943, 15， 327-328中的"Colorimetric determination of hydrogen peroxide (過(guò)氧化 氫的比色測(cè)定)"中所述，對(duì)過(guò)氧化氫水平進(jìn)行分析。在這些貯存條件 下，本發(fā)明可接受的聚合材料的過(guò)氧化氫水平低于百萬(wàn)分之一百份 (100 ppm);更優(yōu)選低于50ppm;最優(yōu)選低于10ppm。
類似地，可通過(guò)將聚合物貯存在40°C和75%RH下的烘箱中來(lái)測(cè) 量水溶性聚合物形成曱醛的穩(wěn)定性。聚合物應(yīng)當(dāng)貯存在密閉容器中，
以避免揮發(fā)性曱醛的損失。聚合物應(yīng)當(dāng)貯存至少12周。如M. Ashraf-Khorassani等在Dev. Tec/z. 2005, 10, 1-10 中的 "Purification of pharmaceutical excipients with supercritical fluid extraction (用超臨界流體萃取來(lái)提純藥物賦形劑)"中所述的對(duì)曱醛水 平進(jìn)行分析。在這些貯存條件下，本發(fā)明可接受的水溶性聚合材料的 曱醛水平低于100ppm，更優(yōu)選低于50ppm，最優(yōu)選低于10ppm。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，不對(duì)稱膜技術(shù)包衣制劑可包含少量其 它材料，而不會(huì)明顯改變其功能或改變本發(fā)明的特性。這類添加劑包 括助流劑(如滑石和二氧化硅)和增塑劑(如檸檬酸三乙酯和甘油三醋酸 酯)，當(dāng)需要時(shí)，其添加水平通常低于包衣的約5%(w/w)。本發(fā)明的核心含有一種或多種活性藥物成分。這些活性藥物成分 可單獨(dú)使用，或者與其它活性藥物成分結(jié)合使用。由于藥物在患者體
內(nèi)借助AMT系統(tǒng)的遞送要求該藥物為比膜孔尺寸更小的形式，因此 最適合的藥物具有足夠的溶解性，或分散為能夠使顆粒適合穿過(guò)孔的 微細(xì)粒度(通常直徑低于5 pm)。這類藥物活性物質(zhì)包括對(duì)于抗高血壓、 抗焦慮、支氣管擴(kuò)張、抗低血糖、咳嗽和感冒、抗組胺劑、解充血藥、 腫瘤、抗?jié)?、消炎、催眠、?zhèn)靜、鎮(zhèn)定、麻醉、肌肉放松、抗痙攣、 抗抑郁、抗菌、痛覺(jué)喪失、抗病毒、戒煙等起作用的藥物。其中，適 合的藥物活性成分的例子包括阿伐他汀(atorvastatin )、假麻黃堿 (pseudoephedrine )、 舍曲林(sertraline )、 西替立口秦(cetirizine )、 阿 奇霉素(azythromycin和伐倫克林(varenicline )。本發(fā)明特別優(yōu)選的 藥物是伐倫克林。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，活性藥物成分也可以是 藥學(xué)可接受的鹽的形式。本發(fā)明的核心也可釆用增溶添加劑。這類添 加劑包括pH-緩沖添加劑，以便將核心保持在下述pH:該pH使得活 性藥物成分的溶解度高到足以將該劑型在溶液中泵出。其它增溶添加 劑包括例如將藥物保持在高能形式以增強(qiáng)其溶解性的材料。這類材料 優(yōu)選用作含活性藥物成分的分散體。其優(yōu)選例子是通過(guò)如EP 1027886
噴霧-干燥或共擠壓來(lái)制備的藥物與腸溶聚合物的分散體。根據(jù)藥物的 效力和壓片(compression)性能，核心內(nèi)活性藥物成分的存在水平可為 約0.1% (w/w)到約75% (w/w)。
核心可以含有滲透劑，其有助于為藥物遞送提供驅(qū)動(dòng)力。這類滲 透劑包括水溶性糖和鹽。特別優(yōu)選的滲透劑是甘露醇。
AMT系統(tǒng)的核心可含有其它添加劑，以-提供諸如穩(wěn)定性、可制 造性和系統(tǒng)性能的優(yōu)點(diǎn)。穩(wěn)定化賦形劑包括pH-調(diào)節(jié)成分、抗氧劑、 螯合劑和本領(lǐng)域公知的其它這類添加劑。改善可制造性的賦形劑包括 有助于流動(dòng)、壓片或擠壓的試劑。通過(guò)諸如滑石、硬脂酸鹽和二氧化 硅之類的添加劑可幫助流動(dòng)。如本領(lǐng)域公知地，通過(guò)將藥物和賦形劑 ?；部筛纳屏鲃?dòng)性。這種粒化通常受益于添加諸如羥丙基纖維素、 淀粉和聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)之類的粘合劑。通過(guò)向制劑中加入稀釋劑可改善壓片。如本領(lǐng)域公知地，稀釋劑的例子包括乳糖、甘露醇、 微晶纖維素等。對(duì)于通過(guò)擠壓所產(chǎn)生的核心，賦形劑的熔融特性是很
重要的。通常，優(yōu)選這類賦形劑的熔點(diǎn)低于約100°C。適合熔融過(guò)程 的賦形劑的例子包括酯化甘油和硬脂醇。對(duì)于壓片劑型，通過(guò)加入潤(rùn) 滑劑可改善可制造性。特別優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
核心可使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)壓片方法來(lái)生產(chǎn)。這類方法采用粉 末來(lái)填充模具，隨后使用適合的沖壓機(jī)壓片。也可通過(guò)擠壓方法來(lái)產(chǎn) 生核心。擠壓方法特別適用于制備小核心(復(fù)合顆粒劑)。優(yōu)選的擠壓 方法是WO2005/053653Al (其通過(guò)引用并入本文)中所述的熔-噴畫(huà)凝 (melt-spray-congeal )方法。也可通過(guò)將藥物分層堆積到種核(seed core) 上來(lái)制備核心。這類種核優(yōu)選由糖、最優(yōu)選由蔗糖制成?？赏ㄟ^(guò)噴霧 來(lái)將藥物施加到核心上，優(yōu)選通過(guò)本領(lǐng)域公知的流化床操作。
在本發(fā)明的實(shí)踐中，通過(guò)任何能在整個(gè)核心上提供不對(duì)稱膜作為 包衣的4支術(shù)，來(lái)用不對(duì)稱膜包被核心。優(yōu)選的包^^皮方法包括鍋包衣法 和流化床包衣法(fluid-bed coating)。在兩種包衣方法中，不溶于水的聚 合物和水溶性聚合物以及任何其它添加劑首先被溶解或分散在適當(dāng)?shù)?br> 溶劑或溶劑組合中。為得到合適的多孔膜，需要優(yōu)化包被溶劑的性能。 通常，溶劑這樣選擇對(duì)于不溶于水的聚合組分來(lái)說(shuō)，揮發(fā)性更大的 溶劑是更好的溶劑。結(jié)果是，在包被過(guò)程中不溶于水的聚合組分從溶 劑中沉淀出來(lái)。優(yōu)選的溶劑和溶劑比率可通過(guò)檢測(cè)系統(tǒng)的多組分溶解 性特征來(lái)確定。特別優(yōu)選的溶劑混合物是丙酮和水，其比率為約9:1 到約6:4 (v/v)。
含有基本不含過(guò)氧化氫或甲醛的固體水溶性聚合材料的不對(duì)稱 膜技術(shù)包衣特別有用于為戒煙藥伐倫克林(及其藥學(xué)可接受的鹽)提供 劑型。這類包衣的使用提供了控制胃腸道內(nèi)的藥物遞送以盡量減少攝 取該藥物的受試者的副作用的劑型，特別是片劑。這些劑型的具體優(yōu) 點(diǎn)是，它們提供了每日一次的伐倫克林劑量。當(dāng)使用含有基本不含過(guò) 氧化氫或曱醛的固體水溶性聚合材料的不對(duì)稱膜技術(shù)包衣提供了每日 一次的伐倫克林劑量時(shí)，活性藥物的劑量?jī)?yōu)選為約0.5到5mg，更優(yōu) 選1-3 mg。以下實(shí)施例為說(shuō)明的目的提供，且不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范
圍
通過(guò)專利申請(qǐng)WO9935131Al或WO0162736Al (其內(nèi)容通過(guò)引用 并入本文)中所述的方法制備伐倫克林(L-酒石酸鹽)。
微晶纖維素(Avicel PH200)， 來(lái)自FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)。
甘露醇(granular 2080 )，來(lái)自SPI Polyols, Inc. (New Castle, DE)。
磷酸二鉤，無(wú)水，(A-tabTM)，來(lái)自Rhodia Inc. (Chicago Heights, IL)。 羥丙基纖維素(KlucelTM EF),來(lái)自Hercules, Inc. (Hopewell, VA)。 硬脂酸鎂，植物來(lái)源，來(lái)自Mallinckrodt (St. Louis, MO)。 醋酸纖維素(398-10 NF),來(lái)自Eastman Chemicals (Kingsport, TN)。 聚乙二醇(PEG3350),來(lái)自Union Carbide Corp. (Dow Chemical Co. 的子公司，Midland, MI)。
.如下制備45 kg批次的壓片顆粒將6750 g微晶纖維素與21626.7 g 磷酸氬鈣在3 ftS雙筒V-混合器中混合20分鐘。將一半混合物排入聚乙 烯袋(袋"A")中，將一半混合物留在混合器中。向16-夸脫雙筒V-混合器中加入7875 g的甘露醇和310.8 g的藥物。隨后向API容器中加入 甘露醇(100g)以沖洗殘留的藥物。隨后將這些甘露醇加入該16-夸脫雙 筒V-混合器內(nèi)。將混合物混合30分鐘。隨后將該材料排入聚乙烯袋中 (袋"B，，)。向16-夸脫雙筒V-混合器內(nèi)加入甘露醇(7775 g)并混合S分鐘。 將該甘露醇排入袋"B"中。然后將袋"B，，內(nèi)的材料與保留在3-ft4又 筒V-混合器內(nèi)的材料合并，并將混合物混合10分鐘。隨后將袋"A" 的材料加入空的袋"B，，中，以沖洗任何從袋壁脫落的API。隨后將該 材料加入3-ft4又筒V-混合器內(nèi)，并混合20分鐘。隨后向該V-混合器內(nèi) 加入一份337.5 g的硬脂酸鎂，并將混合物混合5分鐘。使用Freund TF-156石展壓才幾(來(lái)自Freund Corporation, Tokyo, Japan的子^/^司Vector
實(shí)施例l
戲/會(huì)乂 #的不乂,^fe^ ^ ' 二、的形4Corp.),在"S，，輥、"B，，螺旋鉆進(jìn)料(auger screw feed )和20 kg/cm2 的擠壓壓力條件下對(duì)混合物進(jìn)行碾壓，得到0.6526的固體分?jǐn)?shù)(a solid fraction of 0.6526 )。使用M5A碾磨機(jī)(來(lái)自Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL)，用300 rpm的18-目Conidur磨輪篩(rasping screen)來(lái)碾磨帶狀物。 隨后將粉末放回3-ftS雙筒V-混合器內(nèi)，并混合10分鐘。再加入222.1 g 的硬脂酸鎂(基于44189 g混合物)，隨后再混合5分鐘。
使用Kilian T100 (來(lái)自Kilian & Co. Inc., Horsham, PA)壓片機(jī)，采 用9/32" (11 mm)標(biāo)準(zhǔn)圓凹形(SRC)工具對(duì)所得顆粒進(jìn)行壓片，得到250 mg/片的片劑(1.0 mgA)。所使用的預(yù)壓片力為2.8 kN,主壓片力為8 kN， 以74rpm速度運(yùn)行，且進(jìn)料槳(feed paddle)的速度為20 rpm。所得片劑 顯示出6.5土2kp的硬度，沒(méi)有可檢測(cè)的脆性。
實(shí)施例2
逸被的不##應(yīng)^與對(duì),照*的對(duì)備和潛定# 試 通過(guò)如下方式對(duì)實(shí)施例l制得的片劑進(jìn)行包被，首先制備由溶解 在4506 g丙酮和1547 g水中的538 g醋酸纖維素和134.5 gPEG構(gòu)成的包 被溶液。使用HCT-30EP Hicoater (來(lái)自Vector Corp., Marian, IA)進(jìn)行包 被。噴灑速率保持在20.0 g/min，出口溫度為28。C,直到達(dá)到27.5%的 包衣重量增量。隨后將片劑在烘箱中于4(TC盤(pán)式干燥(traydry)16小時(shí)。 將片劑在40。C和75。/。相對(duì)濕度(RH)條件下貯存6個(gè)月。片劑的 HPLC分析表明超過(guò)31 %的藥物轉(zhuǎn)化為降解產(chǎn)物。
實(shí)施例3
刀/ff C逸被的不乂,4丸虔々教的斜務(wù)和處定^^試 向2-L燒瓶中加入1422.4 g純水，隨后加入96.8 g羥丙基纖維(Klucel EF)，同時(shí)保持?jǐn)嚢?使用頂部攪拌器)約3小時(shí)。向容器內(nèi)加入丙酮 (4143.6 g)，并提高攪拌速率以產(chǎn)生渦流。緩慢加入醋酸纖維素(387.2 g),隨后再保持混合2小時(shí)。使用LDCS-20涂布機(jī)(來(lái)自Vector Corp., Marian, IA)進(jìn)行包被，其中裝入1100 g得自實(shí)施例1的核心。噴嘴至床 的距離調(diào)整到2.75英寸。噴灑速率保持在20.0 g/min,出口溫度為 27-28°C,且氣流為31-35 CFM。對(duì)片劑進(jìn)行噴涂，直到沉積了 1602.0 g溶液，這對(duì)應(yīng)于11.5%的增重。隨后將供應(yīng)的氣體溫度調(diào)節(jié)至40。C,將 片劑在包衣鍋中干燥10分鐘。隨后將片劑在烘箱中于40。C盤(pán)式干燥16 小時(shí)。
將片劑在4(TC和75。/。相對(duì)濕度(RH)條件下貯存3個(gè)月，此時(shí)發(fā)現(xiàn) 雜質(zhì)的總量(通過(guò)HPLC)等于母體峰的0.10%。
權(quán)利要求
1. 一種包括含有至少一種藥物活性成分的核心的劑型，該劑型包含至少一層不對(duì)稱膜技術(shù)包衣，其中所述包衣包含
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型， 遞送藥物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型， 林或其藥學(xué)可接受的鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型， 纖維素衍生物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的劑型, 維素。其中所述劑型主要通過(guò)滲透壓來(lái)其中所述藥物活性成分是伐倫克其中所述不溶于水的聚合物包括其中所述纖維素衍生物是醋酸纖
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述固體水溶性聚合材料包 括重均分子量為2000到50,000道爾頓的聚合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述固體水溶性聚合材料選 自下組水溶性纖維素衍生物、阿拉伯膠、糊精、瓜耳膠、麥芽糖糊 精、藻酸鈉、淀粉、聚丙烯酸鹽、聚乙烯醇和玉米蛋白。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的劑型，其中所述水溶性纖維素衍生物包 括羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素和羥乙基纖維素。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述固體水溶性聚合材料的5% (w/w)水溶液的粘度低于400 mPa s。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述固體水溶性聚合材料 的5% (w/w)水溶液的粘度低于300 mPa s。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述固體水溶性聚合材料 的軟化溫度高于55°C。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述核心含有糖。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的劑型，其中所述糖是甘露醇。
14. 一種治療尼古丁依賴、成癮和戒除的方法，特別是用于戒煙 治療，該方法包括每天給予一片下述劑型該劑型包括核心和不對(duì)稱 膜技術(shù)包衣，所述核心含有伐倫克林或其藥學(xué)可接受的鹽，且所述不 對(duì)稱膜技術(shù)包衣含有醋酸纖維素和羥丙基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包括含有至少一種藥物活性成分的核心的滲透劑型，且該劑型還含有至少一層不對(duì)稱膜包衣，其中所述包衣包含一種或多種基本不溶于水的聚合物以及一種或多種固體水溶性聚合材料，該固體水溶性材料在長(zhǎng)期貯存中不會(huì)產(chǎn)生明顯量的過(guò)氧化氫或甲醛。
文檔編號(hào)A61K31/495GK101420939SQ200780013602
公開(kāi)日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2007年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月24日
發(fā)明者肯尼思·C·沃特曼, 芭芭拉·A·約翰遜 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司