專利名稱：具有雕刻的微突出物的微突出物陣列用于高的藥物負(fù)載的制作方法
具有雕刻的微突出物的微突出物陣列用于高的藥物負(fù)載 交叉引用
本申請要求2006年4月25日提交的美國臨時申請?zhí)?0/795,009的 權(quán)益，所述申請通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
過去，藥物遞送主要通過口服或者注射進行。透過皮膚的遞送看起 來是吸引人的選擇。然而，體表(例如皮膚)的天然屏障功能對于將治 療劑遞送到循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)是一個挑戰(zhàn)。已經(jīng)開發(fā)了用于遞送生物活性制劑 或藥物的經(jīng)皮裝置用來保持健康和治療性地治療多種疾病。例如，止痛 劑、類固醇等已經(jīng)利用這些裝置來遞送。經(jīng)皮藥物遞送通?？梢员徽J(rèn)為 屬于下述兩類中的一類通過"被動"機制轉(zhuǎn)運或通過"主動"機制轉(zhuǎn) 運。在"被動"機制(例如藥物遞送皮膚貼)中，藥物被引入到固體基 質(zhì)、貯庫和/或粘附系統(tǒng)中。
提高經(jīng)皮遞送速率的方法有許多種。提高藥劑經(jīng)皮遞送的一種方法 是用皮膚滲透促進劑預(yù)處理皮膚，或者與所述有益藥劑一起遞送。在被 施加至遞送藥劑所透過的體表時，滲透促進劑物質(zhì)例如通過提高體表的 滲透選擇性和/或滲透性和/或減少藥劑的降解來提高藥劑的經(jīng)皮通量。
另一類經(jīng)皮藥物遞送是主動轉(zhuǎn)運，其中藥物通量通過各種形式的能 量來驅(qū)動。例如離子電滲療法是一種通過電流轉(zhuǎn)運被增溶的藥物透過皮 膚的"主動"電轉(zhuǎn)運遞送技術(shù)。這種機制的可行性受到藥物的溶解度、 擴散性和穩(wěn)定性以及裝置中電化學(xué)的限制。通過施加導(dǎo)致施加電流的所 施加電勢來引發(fā)或促進藥劑的轉(zhuǎn)運，從而遞送藥劑或促進藥劑的遞送。
然而，目前許多藥物和藥劑仍然不能有效地通過傳統(tǒng)的被動貼片或 電轉(zhuǎn)運系統(tǒng)來通過完好的體表進行遞送。由于可以大量和純凈形式得到 的醫(yī)學(xué)上有用的肽和蛋白質(zhì)的數(shù)目逐漸增多，在對經(jīng)皮或透皮遞送較大 的分子(例如肽和蛋白質(zhì))至人體的方面存在興趣。較大分子(例如肽 和蛋白質(zhì))的經(jīng)皮遞送仍然面對巨大的挑戰(zhàn)。在很多情形中，由于大分子(例如多肽)的尺寸和分子量大，它們透過皮膚的遞送速率或通量不 足以產(chǎn)生所期望的治療效果。另外，多肽、蛋白質(zhì)和許多生物制劑在滲 透進入皮膚過程中和之后，在到達靶細(xì)胞之前容易降解。另一方面，許 多分子量小的化合物的被動經(jīng)皮通量非常有限以致于不能達到治療有 效性。
提高經(jīng)皮(例如透過皮膚)通量的另一種方法是機械地穿刺或破壞
皮膚。這種技術(shù)被記載于例如授予Godshall等人的美國專利No. 5,879,326、授予Ganderton等人的美國專利No. 3,814,097、授予Gross 等人的美國專利No. 5,279,544、授予Lee等人的美國專利No. 5,250,023、 授予Gerstel等人的美國專利No. 3,964,482、授予Kravitz等人的再公 告專利25,637和PCT公開號WO 96/37155、 WO 96/37256、 WO 96/17648、 WO 97/03718、 WO 98/11937、 WO 98/00193、 WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442、 WO 98/00193、 WO 99/64580、 WO 98/28037、 WO 98/29298和WO 98/29365中。這些裝置4吏用各種形狀和 尺寸的穿刺元件或微突出物來穿刺皮膚的最外層(即角質(zhì)層)。這些參 考文獻中公開的微突出物通常從薄的平的構(gòu)件(例如墊或薄片)上垂直 地伸展成陣列。 一些上述裝置中的微突出物極其小， 一些微突出物的尺 寸(即微刀片(microblade )長度和寬度)只是約25至400 n并且微刀 片厚度只有約5至50 p。其它穿刺元件是直徑為約10 p或更小并且長度 為約50至100 p的空心針。這些微小的角質(zhì)層穿刺/切割元件意欲在角 質(zhì)層中制造相應(yīng)的小的微縫/微切口 ，用于促進藥劑從那里的經(jīng)皮遞送 或從那里經(jīng)皮采集人體身體分析物。穿刺的皮膚為通過皮膚的持續(xù)藥劑 遞送或取樣提供改善的通量。在很多情形中，角質(zhì)層中的微縫/微切口 的長度小于150 p并且寬度基本上小于其長度。
當(dāng)微突出物陣列用于提高透過皮膚的藥劑遞送或取樣，期望的是一 致的、完全的和可重復(fù)的微突出物穿刺。微突出物陣列通常是薄的平的 墊或薄片形式，其包含多個大致上垂直向上伸展的微突出物，并且如果 它們太大將難以操作。當(dāng)用手手動地推動皮膚上的微突出物陣列時，推 力可能難以控制并且可能不均勻地透過陣列區(qū)域。因此，發(fā)明了機械驅(qū)
動的裝置來向角質(zhì)層施加微突出物陣列,從而以更一致和可重復(fù)的方式 來實現(xiàn)微突出物穿刺皮膚。然而，由于體表通常實際上不是平坦的，即 使在機械驅(qū)動器的幫助下，大的微突出物陣列仍然難以施加于體表。另外，大的微突出物陣列對于患者而言不方便也不舒服。因為很多化學(xué)藥 物不是高效的，為了遞送有效量的藥物，希望增加具有微突出物陣列的 微突出物構(gòu)件的每單位平面面積的載藥量。增加裝置上載藥量的能力對 于患者順從性和這種裝置的成功使用而言將是至關(guān)重要的。
所需要的是與現(xiàn)有裝置相比而言具有提高的載藥能力的微突出物 陣列。本發(fā)明提供系統(tǒng)以及制造和使用這些系統(tǒng)的方法，其中微突出物 陣列含有雕刻的微突出物來增加負(fù)載一種或更多種藥物的表面積。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及提供用于將微突出物施用于角質(zhì)層的微突出物陣列的 微突出物系統(tǒng)和方法。所述微突出物陣列包含多個微突出物，其刺穿角 質(zhì)層來改善藥劑穿過角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運。至少一些微突出物的表面上具有帶 凹陷的表面。藥物涂層被涂敷在微突出物的至少一部分上，覆蓋所述凹 陷。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，用于藥物遞送的裝置包含微突出物陣列， 其具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物用于穿刺角質(zhì)層，至少一些微突出物 的微突出物表面上具有細(xì)長的凹陷。藥物涂層被涂敷在微突出物的至少 一部分上，覆蓋所述凹陷。
本發(fā)明的另一方面中，用于藥物遞送的裝置包含微突出物陣列，其 具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物用于穿刺角質(zhì)層，至少一些具有凹陷的 微突出物是具有尖銳的切割點的刀片形微突出物。
本發(fā)明的另一方面中，用于藥物遞送的裝置包含微突出物陣列，其 具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物用于穿刺角質(zhì)層，具有凹陷的微突出物 的凹陷位于微突出物的一側(cè)。另一個實施方案中，所述微突出物的凹陷 位于微突出物的兩側(cè)。
本發(fā)明的另一方面中，用于藥物遞送的裝置包含^t突出物陣列，其 具有用于穿刺角質(zhì)層的來促進藥物遞送的微突出物，其中所述微突出物 包含軸并且至少一些凹陷沿著所述軸的至少一部分延伸。另一方面，包 含延伸的軸的微突出物可以包含朝著與所述凹陷相反方向彎曲的彎曲 表面。本發(fā)明的另一方面中，用于藥物遞送的裝置包含微突出物陣列，其 具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物用于穿刺角質(zhì)層，并且至少一些微突出 物包含通孔用于提高負(fù)載藥物涂層的能力。
本發(fā)明的另一方面中，用于藥物遞送的裝置包含微突出物陣列，其 具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物用于穿刺角質(zhì)層，并且至少一些微突出 物包含箭頭形尖端或墓碑形尖端。本發(fā)明的另一個實施方案中，所述微 突出物陣列可以包括一些包含箭頭形尖端或墓碑形尖端的微突出物和 一些既不包含箭頭形尖端也不包含墓碑形尖端的微突出物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，用于藥物遞送的裝置包含微突出物陣 列，其具有穿刺角質(zhì)層來促進藥物遞送的微突出物，其中至少一些微突 出物包含拇指指甲形的、表面上具有細(xì)長的通道型凹陷的一部分。藥物 涂層被涂敷在微突出物的至少一部分上，覆蓋所述細(xì)長的通道型凹陷， 或者被布置在所述凹陷上。
另一方面中，提供用于藥物遞送的裝置，其中微突出物陣列包含至 少一些其表面上具有凹陷的微突出物，至少一些微突出物形成組，其中 至少一個微突出物具有凹陷并且所述組包含涂敷微突出物的連續(xù)藥物 涂層來提高載藥量。
另一方面中，提供用于藥物遞送的裝置，其中微突出物陣列包含至 少一些其表面上具有凹陷的微突出物，至少一些微突出物形成組，其中 至少一些微突出物成對地聚集在一起，其中至少一個微突出物以一定角 度突出從而朝所述配對中的另一個微突出物傾斜。在作為選擇的實施方 案中，所述配對中的微突出物基本上彼此平行。
另一方面中，提供用于藥物遞送的裝置，其中微突出物陣列包含至 少一些其表面上具有凹陷的微突出物，至少一些微突出物形成組，其中 至少 一些微突出物成對地聚集在一起，并且其中每個微突出物包含基底
(base)。另外，微突出物對的基底的間隔可小于200 nm?；蛘?，微突 出物的基底的間隔可為10 nm至100 nm。
另一方面中，本發(fā)明另外提供了制造包含用于穿刺角質(zhì)層以促進藥 物遞送的微突出物之裝置的方法，所述方法是通過在至少一些所述微突出物的微突出物表面上形成凹陷并且將藥物涂層涂敷在所述微突出物 的至少 一部分上來覆蓋所述凹陷進行的。在微突出物成對地聚集在一起 的一些實施方案中，藥物涂層可以作為連續(xù)涂層涂敷所述配對從而促進 藥物遞送?；蛘?，藥物涂層可以作為微突出物尖端附近的連續(xù)涂層涂敷 微突出物配對。另一個實施方案中，微突出物配對中只有一個微突出物 可以具有凹陷并且可用藥物涂敷?；蛘撸總€微突出物可以具有凹陷并
且可用藥物涂敷?？梢赃x擇各種形狀和構(gòu)型、構(gòu)建材料和藥物涂層參數(shù) 來產(chǎn)生所期望的微突出物藥物遞送裝置。
另一方面中，本發(fā)明另外提供了用于穿刺角質(zhì)層來遞送藥物的方 法。另一方面中提供了以成組或不成組的微突出物形成穿刺角質(zhì)層的藥 物遞送裝置的方法。
在包含穿刺角質(zhì)層的微突出物的裝置中，微突出物的面上包含一個 或更多個凹陷增加了相似體積的微突出物材料的表面積。由于凹陷的存 在導(dǎo)致的面積增加優(yōu)選地主要出現(xiàn)在從微突出物構(gòu)件平面上伸出的微 突出物部分中。這種表面積的增加因此可以提高所述微突出物不需要另 外的平面面積而將藥物涂層物質(zhì)俘獲在所述微突出物上的能力，否則將
需要具有較大體積和較大平面表面積的較大裝置。不增加體積和平面而 增加的表面積所提供的優(yōu)點對于效力較低的藥物而言尤其重要。因為穿 刺角質(zhì)層的大裝置難以操作并且增加了患者的不適感，增加裝置上栽藥 量的能力對于患者順從性和這種裝置的成功使用將是至關(guān)重要的。因 此，本發(fā)明提供了過去不可行的藥物遞送的顯著益處。
通過引用而并入
本說明書中所提到的所有出版物和專利申請通過引用并入本文，如 同明確地、單獨地指出每個單獨的出版物或?qū)＠暾埻ㄟ^^ 1用并入本文 一樣。


在從屬權(quán)利要求中特別地列出了本發(fā)明的新特征。通過參考下面對 示例性實施方案的詳細(xì)描述將更好的理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點，所述實
施方案中利用了本發(fā)明的原理，附圖是圖1舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的敷貼器裝置和微突出物陣列系統(tǒng)的剖 視圖。
圖2舉例說明了根據(jù)本發(fā)明微突出物陣列系統(tǒng)的一部分的等距視圖。
圖3舉例說明了根據(jù)本發(fā)明具有凹陷的微突出物實施方案的一部分 的等距視圖。
圖4舉例說明了根據(jù)本發(fā)明具有不同形狀的微突出物的另一個實施 方案的一部分的等距視圖。
圖5舉例說明了根據(jù)本發(fā)明具有不同形狀的微突出物又一個實施方 案的一部分的等距視圖。
圖6舉例說明了根據(jù)本發(fā)明包含通孔的微突出物另一個實施方案的 一部分的等距^L圖。
圖7舉例說明了根據(jù)本發(fā)明包含通道的微突出物另一個實施方案的 一部分的等距視圖。
圖8舉例說明了根據(jù)本發(fā)明具有拇指指甲形的微突出物另 一 個實施 方案的一部分的等距3見圖。
圖9舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的一組微突出物的一個實施方案的一部 分的等距一見圖。
圖10舉例說明了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)成尖頂?shù)囊唤M微突出物的一個實施 方案的一部分的等距視圖。
圖11舉例說明了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)成尖頂?shù)囊唤M微突出物的另一個實 施方案的一部分的剖面?zhèn)纫晥D。
圖12舉例說明了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)成尖頂?shù)囊唤M微突出物的又一個實 施方案的一部分的剖面?zhèn)纫晥D。
圖13舉例說明了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)成尖頂?shù)囊唤M微突出物的又一個實 施方案的一部分的剖面?zhèn)纫晥D。圖14舉例說明了根據(jù)本發(fā)明包含由兩個微刀片構(gòu)成的隧道的微突 出物的另一個實施方案的一部分的等距視圖。
圖15是根據(jù)本發(fā)明由堆疊兩個微刀片陣列產(chǎn)生的微突出物陣列的 一個實施方案的一部分的掃描電鏡圖像。
圖16是根據(jù)本發(fā)明由堆疊兩個微刀片陣列產(chǎn)生的微突出物陣列的 另一個實施方案的一部分的掃描電鏡圖像，其中示出了藥物涂層。
圖17是根據(jù)本發(fā)明由堆疊兩個微刀片陣列產(chǎn)生的微突出物陣列的 又一個實施方案的一部分的掃描電鏡圖像，其中示出了藥物涂層。
具體實施例方式
雖然本文中已經(jīng)顯示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，M本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說，這些實施方案只有通過實施例的方式給出才更明顯。在不背 離本發(fā)明的情況下本領(lǐng)域技術(shù)人員會想到許多變化、改動和替換。應(yīng)該理 解，本文描述的本發(fā)明實施方案的各種選擇可以用于實施本發(fā)明。旨在表 明隨附的權(quán)利要求限定了本發(fā)明的范圍，并且從而覆蓋了這些權(quán)利要求范 圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)以及它們的等同物。
本發(fā)明涉及包含微突出物陣列的經(jīng)皮遞送藥物的方法和裝置，所述微 突出物陣列包含雕刻的孩吏突出物來增加負(fù)載藥物或生物活性劑的表面積。 例如，可以雕刻所述省吏突出物4吏其具有凹陷，因此增加表面積可用于負(fù)栽 藥物。
在本發(fā)明的描述中，下面的術(shù)語將被4吏用并且如下所示來定義。如本 說明書和所附權(quán)利要求中所用，單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)含義，除非另有清楚地 說明。
本文使用的術(shù)語"經(jīng)皮"是指利用皮膚、粘膜和/或其它體表作為施用 藥物的門戶通過向那里局部施用藥物iiA^體循環(huán)。如本文所述，角質(zhì)層可 以在這種經(jīng)皮藥物轉(zhuǎn)運中被破壞。
"生物活性劑"；故理解成其最廣泛的意義，意指旨在產(chǎn)生某些生物學(xué) 的、有益的、治療的或其它預(yù)期效果(例如促進滲透或緩解疼痛)的任意 材料。本文使用的術(shù)語"藥物"意指旨在產(chǎn)生某些生物學(xué)的、有益的、治 療的或其它預(yù)期效果(例如緩解疼痛)的任意材料，但不包括其主要作用是幫助經(jīng)皮遞送另一種生物活性劑(例如治療劑)的藥劑(例如滲透促進 劑)。
本文〗吏用的術(shù)語"治療有效的"指產(chǎn)生所期望的治療結(jié)果所需的藥物 量或給藥速率。
本文使用的術(shù)語"微突出物(microprojection )"和"微突起物 (microprotrusion )"指適合于經(jīng)角質(zhì)層刺穿或切割進入活體動物(尤其是 哺乳動物，更尤其^1人)皮膚下面的表皮層或表皮與真皮層的穿刺元件。
本文使用的術(shù)語"微突出物陣列"或"微突起物陣列"是以陣列形式 布置的用于穿刺角質(zhì)層的多個微突出物。該微突出物陣列可以通過從薄片 上蝕刻或沖壓多個微突出物并將其向所述薄片的平面外折疊或彎曲而形 成一定構(gòu)型(如圖2所示的彎曲的^t突出物)來形成。這些制造^:突出物 的方法在本領(lǐng)域是已知的。例如美國專利5879326、 6050988、 6091975、 6537264和美國專利/>開20040094503 /^開了通過蝕刻基底制造樣吏突出物 的方法。美國專利5879326中描述了硅和塑料微突出物構(gòu)件。微突出物陣 列還可以通過其它已知方法形成，例如通過形成一個或更多個沿其每個條 帶的邊緣具有微突出物的條帶來形成，如在美國專利號6,050,988中公開 的。這些專利出版物的全部內(nèi)容在此通過引用并入本文。
當(dāng)術(shù)語"組"指微突出物布置時，其指多個，例如兩個(一對)或更 多個互相之間比其它微突出物更鄰近的相鄰的微突出物。在很多情況下， 在微突出物陣列中存在這種微突出物組的重復(fù)單元。
的每單位面U的;;戒藥量的裝置和方法。與現(xiàn)有裝置相比而言，通過雕 刻所述微突出物來增加表面積，可以實現(xiàn)更高的載藥量。例如，可以雕刻 所述微突出物使其具有凹陷或空腔從而增加表面積。
如下所述用于施用微突出物構(gòu)件的敷貼器系統(tǒng)包含用于將微突出物構(gòu) 件施用于角質(zhì)層的沖擊式敷貼器。所述微突出物構(gòu)件可以包含微突出物陣 列。圖l顯示了可以包含本發(fā)明的微突出物陣列的示范性微突出物裝置的 剖面示意圖。美國專利文件20020123675、 20050096586、 20050138926、 20050226922和20050089554中描述了帶有驅(qū)動器(actuator)和孩i突出物 構(gòu)件的類似裝置，其內(nèi)容在此通過引用并入本文。應(yīng)該理解，這些文獻中 的這些裝置和其它現(xiàn)有微突出物裝置可以適當(dāng)調(diào)節(jié)以用于本發(fā)明。圖l舉例說明了與本發(fā)明的微突出物陣列一起使用的敷貼器10的示范性實施方
案。然而，圖l的裝置只是一個實例，其它敷貼器構(gòu)型也可以與本文描述
的微突出物陣列一起使用。敷貼器10包含本體12和可以在所述本體中活 動的活塞14。在本體12上提供蓋16用于啟動敷貼器來利用微突出物構(gòu)件 44沖擊角質(zhì)層。沖擊性彈簧20位于活塞14的柱桿22周圍并且相對于本 體12 (即朝向皮膚)偏壓活塞?；钊?4包含沖擊表面18，其基本上是平 的、稍微凸起的或者被設(shè)置成匹配特定體表的輪廓。活塞14的表面18相 對于皮膚撞擊微突出物構(gòu)件44，使得微突出物90穿刺例如患者皮膚的角 質(zhì)層。
圖1顯示處于抬起位置的活塞14。敷貼器抬起時，活塞14被向上擠 壓至本體12內(nèi)部并且被鎖緊機構(gòu)鎖在合適的位置上。所述鎖緊機構(gòu)包含在 柱桿22上的止動擋(st叩catch ) 26和本體12上的具有相應(yīng)的鎖止動器 (latch st叩)30的撓性指桿28。當(dāng)活塞14朝向本體12移動壓縮沖擊性 彈簧20時，止動檔26使指桿28彎曲并且鎖在撓性指桿的相應(yīng)的鎖止動器 30上。抬起步驟通過抬起活塞14并將其鎖定在抬起位置處的單個壓縮動 作進行。
在,皮抬起位置，活塞14和本體12上的擋26和鎖30以可爭>開的方式 相接合，防止本體中活塞向下運動。圖l還舉例說明了安a本體12上的 貼片固定器(patch retainer) 34。通it^bNH貞緊機構(gòu)來啟動敷貼器10是 在敷貼器的末端42保持靠著皮膚時通過施加到敷貼器蓋16上的向下力來 進行。通過位于本體12和蓋之間的回位彈簧24沿遠(yuǎn)離皮膚的方向偏壓蓋 16。蓋16包含從蓋向下伸展的銷46。當(dāng)蓋16被擠壓向下抵抗回位彈簧24 的偏壓時，銷46接觸撓性指桿28上的斜面48，使得撓性指桿朝外運動并 且使得撓性指桿28的鎖30脫離擋26。 ilit松了活塞14，活塞向下運動， 利用微突出物構(gòu)件44沖擊角質(zhì)層。基本上平行于微突出物構(gòu)件44的中心 軸而施加所述沖擊。優(yōu)選地，所述微突出物構(gòu)件通過當(dāng)沖擊式敷貼器被啟 動時被破壞的至少一個易碎元件(圖中未顯示)與固定器相連接。
圖2舉例說明了具有本發(fā)明的微突出物陣列的微突出物構(gòu)件的示范性 實施方案。圖2顯示了多個微刀片形式的微突出物(或微突起物)或多個 刀片形微突出物卯，其是具有尖銳切割點的刀片形狀。所述微刀片或刀片 形微刀片卯以基本上卯。角從具有開口 94的薄片92上伸出。所述微突出 物優(yōu)選具有一定尺寸和形狀，使得當(dāng)對樣史突出物構(gòu)件施加壓力時其能透過表皮的角質(zhì)層(例如在體表上形成微切口 )。所述薄片92可被引入到藥劑 遞送貼片或藥劑取樣貼片中，所述貼片包含藥劑(即藥劑或藥物)j^庫和 /或用于將所述貼片附著于角質(zhì)層的粘附劑。
優(yōu)選地，每個微突出物均包含含有藥物的藥物涂層(例如在微突出物 尖端之上或附近)。至少一些微刀片在其至少一個面上具有凹陷91。與沒 有凹陷的微刀片相比，這種凹陷將增加微刀片90上的可粘附藥物涂層的表 面積。當(dāng)然，微突出物構(gòu)件中的一些或所有微刀片可以具有這種凹陷。另 外，單個微刀片可以具有多個凹陷并且所述凹陷可以具有不同形狀。微突 出物構(gòu)件和微突出物陣列可以利用現(xiàn)有技術(shù)中已知的工藝來制造。 US20020016562、 US6537264、 WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442 中有引入微突出物陣列的藥劑遞送和取樣貼片的實例，其4^P公開內(nèi)容通 過引用并入本文。不含藥物貯庫或藥物涂層的圖2的微突出物陣列還可以 單獨用于皮膚的預(yù)處理。本發(fā)明的一個實施方案中，所述微突出物的突起 長度小于1000微米(p)。另一個實施方案中，所述微突出物的突起長度 小于500微米(n)，更優(yōu)選地，小于約250 p。所述微突出物的法向伸出 部分的長度優(yōu)選為25 p至400 p，更優(yōu)選約50 p至250 |Li。本文4吏用的"法 向伸出"意指以一定角度從微突出物構(gòu)件的平面上伸出，盡管可以精確為 90°，但是不需要精確為90°。
微突出物可以由金屬材料(例如鈦、不銹鋼)和聚合物構(gòu)成。由這些
構(gòu)成微突出物的基體厚度為約3微米(nm )至50 ^im，優(yōu)選為約15 pm至 35nm。微突出物寬度通常為約5^mi至250 nm，優(yōu)選為約100 pm至150 pm。微突出物的厚度為約3fim至50nm,優(yōu)選為約10 nm至30 pin?？?以形成不同形狀(例如針、刀片、釘、沖頭(punch)及其組合)的微突 出物。如果微突出物來自相同的材料薄片(例如全部由同一鈥片進行化學(xué) 蝕刻得到)，微突出物密度為至少約10個微突出物/cm2，更優(yōu)選，在約200 至5000個微突出物/ 112范圍內(nèi)。在微突出物基底上， 一組中的相鄰微突 出物之間的距離可以大約小于約500 ^rni，優(yōu)選小于約200 nm,更優(yōu)選約 10 pm至160 nm，甚至更優(yōu)選約50 (im至100 pm。通常，樣吏突出物>^基 板向上伸出。所iiiE巨離通常是在向上伸出部分的基底位置之間測量的。在 微突出物構(gòu)件上在微突出物附近可以有開口 。如果藥劑或藥物被置于這種 開口下面或其中，這種開口可以允許藥劑或藥物通過?；钚詣?藥物)所通過的每單位面積上開口的數(shù)目優(yōu)選為約10個開口/cm2至約2000個開口 /cm2。
微突出物上的凹陷很小。盡管各種尺寸都是可能的， 一般而言凹陷的 深度小于約50nm，優(yōu)選小于約30nm，并且寬度小于約50 jum，優(yōu)選小 于約30 pm，因為凹陷的寬度必須比微突出物的小并且深度不能大于微突 出物的厚度，優(yōu)選通過化學(xué)蝕刻形成凹陷。
優(yōu)選地，微突出物是刀片形的，以便在相對平坦的表面上提供更大表 面積，并且允許雕刻表面來形成凹陷。另外， 一塊薄片形的材料本身更易 于形成刀片形的微突出物，相對于其它形狀的微突出物而言。
可以將微突出物雕刻(例如通過化學(xué)蝕刻)成不同形狀和/或形成一個 或更多個凹陷。例如，圖2的^t突出物具有半箭頭形狀的頂部，因為其頂 端和一個側(cè)邊具有尖端形狀(shapepoint),而另一個側(cè)邊沒有。微突出物 頂部的另一種示范形狀是箭頭形(如圖3所示)，其中微刀片102相對平坦 并且其頂端具有尖頭頂點104。具有尖頭106、 108的兩個從側(cè)面伸出的突 出物位于微刀片的每個側(cè)邊110、 112上。微刀片102被稱為微刀片是因為 它通常是細(xì)長和平坦的，盡管所述邊110、 112可以(但是不必要)是尖銳 的切割邊用于切入個體的身體組織內(nèi)。所述切割主要是通過尖端104和其 頂部面向邊或遠(yuǎn)側(cè)面向邊進行。"遠(yuǎn)側(cè)"意指當(dāng)4吏用所述裝置時朝向皮膚 表面的方向。箭頭形^:刀片102還在其^:刀片的面上具有凹陷91。鑒于其 具有軸和面上的凹陷，微刀片102因此具有"伊子"外觀。另外，在另一 個實施方案中，微突出物側(cè)邊上的尖端突出物可以是圓形的，從而形成鐵 鍬形(圖中未顯示)。
圖4顯示了又一個示范性微突出物形狀。在此，微突出物(例如微刀 片114)^^碑形的，因為其側(cè)邊116、 118上不包含向側(cè)面伸出的凸出部 或尖端。在該實施方案中，所述側(cè)邊116、 118沿微突出物的頂部通常是直 的，因此不具有存在于鉤或箭頭中的從側(cè)面伸出的尖端。楔形或點形末端 120處于微刀片114的末端。在圖5中所示的示范性實施方案中，墓碑形 微刀片122的尖端124比圖3所示實施方案中的更圓。當(dāng)然，凹陷可以存 在于具有本發(fā)明的箭頭形或其它形狀^:計的;^刀片的一個或兩個面上。
另外，如示范性圖6所示，微突出物上的凹陷可以延伸穿過微刀片來 形成通孔125。在這種情況下，可以認(rèn)為凹陷與微刀片的另一個面上的凹陷連接。
微突出物上的凹陷的外周通?？梢允菆A形或者橢圓形的，例如圖3至 圖6中顯示的那些，或者可以具有其它形狀例如星形、多邊形等。然而， 如圖7中示范性示出的，微突出物即微刀片126還可以在其面132上具有 凹陷128，所述凹陷128是通過微刀片126的細(xì)長本體130(或軸)的細(xì)長 通道。另外，兩側(cè)的細(xì)長通道可以相連接形成類似于上述較短或較圃的凹 陷的細(xì)長通孔。當(dāng)然，與那些具有較短、較圓或橢圓的凹陷相似，具有這 種細(xì)長的通道型凹陷的#:突出物可以具有多種形狀，例如本文所述的任意 形狀，例如箭頭形、J^碑形、半箭頭形等。
雕刻微突出物的其它方法是不僅雕刻微刀片的 一個面，而且雕刻兩個 面。如前所述，增加表面積的一個方法是在兩個面上都具有凹陷。另外， 在另一個選擇中，如圖8所示，可以雕刻微刀片的一個面使其具有凹陷(例 如通道)并且所述面的表面可以更圓或彎曲，類似于環(huán)形凸面的一部分。 例如在圖8中，微刀片132在一個面136上包含細(xì)長的通道134,在相反 面140上具有弓起的細(xì)長的背部138。這樣，微刀片132的頂部通常為拇 指指甲形。微刀片132的一側(cè)是具有長槽的鏟子形外觀，另一側(cè)是彎曲薄 片形外觀。當(dāng)然，拇指指甲形外觀可以包含與墓碑形設(shè)計中一樣的直側(cè)邊， 或者包含與箭頭形設(shè)計中 一樣的側(cè)面延伸點。
如上所述，增加載藥量的一種方法是增加孩i突出物上的藥物涂層的量。 增加載藥量的另一種方法是將足夠接近的相鄰的微突出物在一起組成組， 從而在所述組中微突出物之間獲得連續(xù)的藥物涂層。因此，所述組中至少 一個微突出物上具有凹陷與不具有凹陷的那些相比較而言將增加可以負(fù) 載藥物涂層的量。圖9舉例說明了一組(在此情況下是一對)微突出物142、 144的實施方案，所述兩個微突出物都在面對所述組中另一個微突出物的 面上包含細(xì)長通道(因為被涂層覆蓋而未顯示)。微突出物142、 144以大 致平行的方式延伸。連續(xù)藥物涂層146從一個微突出物142頂端附近到另 一個微突出物144進行涂敷并且延伸，形成藥物涂層橋148。因此，藥物 涂層物質(zhì)在微突出物142、 144之上架橋并且夾入它們之間。因此，在微突 出物上包含細(xì)長通道增加了可以被所述組中的兩個微突出物負(fù)載的藥物 涂層的有效量。在另一個實施方案中， 一個或更多個微突出物可以包含背 對另一個微突出物的通道。
圖10顯示會聚在尖端的一組(在此是一對)微突出物的另一個選擇的示例。在圖10的實施方案中，微突出物150基本上直著從微突出物構(gòu)件平 板(未示出)向上伸長，而微突出物152以一定角度向微突出物150傾斜, 使得藥物涂層154形成連續(xù)橋156,覆蓋兩個微突出物的頂部。在該實施 方案中，微突出物152包含箭頭形的頂部并且微突出物152包含墓碑形的 頂部。兩個微突出物都包含面向所述另一個微突出物的通道(因為被掩藏 在藥物涂層橋156后面而未在圖中示出)。微刀片會聚形成尖頂158，其可 以促進穿透角質(zhì)層。相對于微突出物構(gòu)件平面的傾斜角度優(yōu)選為約60°至 稍微小于卯。，更優(yōu)選為約70。至80。。傾斜的微突出物可以比不傾斜的那 個微突出物更長、 一樣長或者更短。
微刀片可以會聚使得它們的尖端相互靠近但不剛好接觸?；蛘?，微刀 片可以會聚而在尖端相接觸。另夕卜，如圖11中所示， 一個微刀片(比方說 第一個孩i刀片)160可以沿著第一個孩i刀片160的細(xì)長部分擋住第二個微: 刀片162，使得第一個微刀片160的尖端164伸長越過第二個微刀片162 的尖端166和本體(而不是相反方向的)。第二個孩史突出物162的尖端166 盡管在該實施方案中接觸第一個微突出物160，但是不延伸越過第一個微 突出物。這樣，在穿刺角質(zhì)層的過程中，第一個微刀片160的尖端164開 始穿刺?；蛘?，微刀片可以會聚使得它們的尖端168、 170大致平齊，如圖 12中所示。這^f羊，孩i刀片的尖端168、 170—般而言幾乎同時刺入角質(zhì)層。
一組中的微突出物的接近使得組中的微突出物之間的藥物涂層液體在 固化之前通過毛細(xì)作用被汲取和負(fù)栽。這在涉及頂部會聚的實施方案中尤 其有用，因為毛細(xì)作用趨于將液態(tài)藥物涂層導(dǎo)向微突出物的尖端，并且因 此到達適于將藥物更深地遞送到皮膚內(nèi)的位置。這種現(xiàn)象在其中親水性藥 物涂層涂敷親水性微突出物的情況下尤其明顯，其中液體在表面上存在小 的接觸角。液體在表面上的浸潤性與液體-固體界面以及液體-氣體界面之 間形成的接觸角e有關(guān)。如果e大于90。，液體趨于在表面上形成液滴，
即液體不能良好地潤濕表面。如果e小于卯。，液體趨于在表面上散開。 液體在表面上形成薄膜，即良好地潤濕表面時，e趨于接近零。在例如圖
13所示的親水性液體在親7jC表面上的例子中，將通過一組中的微突出物
176、 178頂部上的藥物涂層174中的毛細(xì)力形成凹形彎月面172。如本文 所用，出于一致性的目的，在藥物涂層固化之后，凹形曲線172仍然被稱 作彎月面。在圖13中，微突出物176、 178的尖端實際上不相接觸。然而， 在固化之前，藥物涂層172由于其粘性而仍然被包封在微突出物的頂部并且在它們之間形成連續(xù)藥物涂層物質(zhì)的橋。在該實施方案中，大部分藥物 涂層物質(zhì)被負(fù)載在微突出物之間。
如圖14所示的又一個實施方案中，兩個孩i刀片182、 184可以靠得^f艮 近(例如接觸)配成對來構(gòu)成復(fù)合型微突出物186。如果優(yōu)選的話，可以 在微刀片182、 184的尖端形成通孔188。通道(槽)可以在每個微刀片的 面上形成來面向另一個微刀片。兩個通道非常接近地匹配時，它們在復(fù)合 型微突出物186中形成隧道。藥物(例如藥物涂層)可以M入隧道中。
一組中的微突出物的頂部會聚進一 步起到保護藥物涂層免于離開微突 出物頂部的作用，因為大部分藥物涂層在例如孩i突出物的尖端構(gòu)成的尖頂 之下并且因此在刺入角質(zhì)層的過程中被微突出物的尖端，蔽。在其中一組
實施方案中，可以在藥物涂層的頂部以及藥物涂層的底部存在彎月面。
微突出物陣列可以例如由材料薄片通過化學(xué)蝕刻制成(或"雕刻，，)。 通過化學(xué)蝕刻構(gòu)成小的(在幾十至幾百孩i米范圍內(nèi))結(jié)構(gòu)的方法在本領(lǐng)域 是已知的。通常如薄片一樣平坦的基體材料，例如鈥片可被化學(xué)蝕刻。一 般來說，將光刻膠或光敏聚合物涂抹在基體上。在光刻膠上繪制圖案(例 如用紫外光)，隨后將光刻膠顯影以便在基體上提供有圖案的聚合物層。 有圖案的聚合物層保護基體的一部分并且不保護其它部分。包含具有圖案 的聚合物層的基體^iL暴露于蝕刻液，例如象在基體(其上包含具有圖案的 聚合物層)上噴撒蝕刻液的方法中一樣。不被具有圖案的聚合物層保護的 基體部分被腐蝕，形成沿著基體平面平坦地展開的具有帶圖案基體的微刀 片。隨后清潔所述孩i:刀片。使用4莫具使所述微刀片彎曲。彎曲所述微刀片 使得細(xì)長部分法向地M體的平面伸展。這樣產(chǎn)生了微突出物構(gòu)件上的微 突出物陣列。
在一些實施方案中，例如通過,或彎曲微突出物的一部分將微突出 物定位在法向(即通常垂直)的方向之后，微突出物的一部分沿著基體平 面("平面部分")伸長至彎曲狀態(tài)。經(jīng)過所述彎曲，法向伸長的部分從包 含其它微突出物的基體平面向上突出，優(yōu)選以微突出物重復(fù)單元的規(guī)則圖 案形成微突出物陣列。在某些設(shè)計中，盡管微突出物的頂端(遠(yuǎn)端)部分 可以會聚，但是一組(例如一對)中的微突出物的平面部分互相朝外伸出 (放射形)。這種設(shè)計可以例如通過圍繞基體材料的共同位點形成所述組 中的微突出物來實現(xiàn)。在另一個設(shè)計中， 一組微突出物的平面部分朝向彼此伸出(與放射形相反)。這種設(shè)計可以例如通過將兩層微突出物堆疊在 一起使得一層微突出物從另 一層的開口伸出來實現(xiàn)，其中 一組微突出物中 一層微突出物的平面部分(沿著基底層的平面伸長)指向另一層微突出物 的平面部分。當(dāng)然，又一種選擇是將兩層堆疊在一起，使得在組中第一層 微突出物的平面部分指向第二層微突出物的平面部分，而第二層的微突出 物平面部分指向遠(yuǎn)離第一層的微突出物平面部分。
藥物涂層可以包含一種或更多種藥物或生物活性劑。這些藥物或生 物活性劑包含傳統(tǒng)的藥物，以及小分子和生物制劑。這種藥物或生物活
性劑的實例包含，但不限于促黃體激素釋放激素(LHRH)、 LHRH類似 物(例如性瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、 尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、加壓素、去氨加壓素、促腎上腺 皮質(zhì)激素(ACTH)、 ACTH類似物如ACTH (1-24)、降鉤素、加壓素、 脫^JqVal4, D-Arg8精氨酸抗利尿素、干擾素ou干擾素p、干擾素y、 紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì) 胞集落刺激因子(G-CSF)、白細(xì)胞介素-10 (IL-IO)、胰高血糖素、生長 激素釋放因子(GHRF)、胰島素、促胰島素分泌肽(insulinotr叩in )、降 鈣素、善得定、內(nèi)啡肽、TRN、 NT-36(化學(xué)名稱N[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán) 丁烷基]羰基I-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、 aANF、 bMSH、生長激素 釋放抑制因子、舒緩激肽、生長激素、血小板衍生生長因子釋放因子、木 瓜凝乳蛋白酶、縮膽嚢肽、絨毛膜促性腺激素、環(huán)前列烯醇鈉(血小板聚 集抑制劑)、胰高血糖素、水蛭肽、干擾素、白細(xì)胞介素、尿促性素(尿 促卵泡素(FSH)和LH)、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化因 子、尿激酶、ANP、 ANP清除抑制劑、BNP、 VEGF、血管緊張素II拮抗 劑、抗利尿激素激動劑、血管舒緩激肽拮抗劑、ceredase、 CSI，s、降鉤素 基因相關(guān)肽(CGRP)、內(nèi)啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng) 營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、 前列腺素拮抗劑、噴替替特、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、腎素抑制劑、胸腺肽 a-l 、溶栓劑、TNF、加壓素拮抗劑類似物、a-i抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-卩、 磺達肝素(fondaparinux )、阿地肝素、達肝素、去纖苷、依諾肝素、水蛭 素、屈肝素鈣、瑞維肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核 苷酸衍生物例如福米韋生(formivirsen)、阿侖膦酸、氯屈膦酸、羥乙二磷 酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、 阿加曲班、RWJ 445167、 RWJ-671818、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、羅芬太尼、卡吩坦尼(carfentanyl)和它們的混合物。
藥物或生物活性劑還可以是多種形式，例如游離堿、酸、帶電或不帶 電的分子、分子配合物成分或非刺激性的藥學(xué)上可接受的鹽。此外，可以 使用可以容易地在身體pH、酶等條件下水解的活性劑的簡單衍生物(例 如醚、酯、酰胺等)。
藥物或生物活性劑可被引入到液體藥物涂層物質(zhì)中，并且被涂敷到微 突出物上。
通常，藥物或生物活性劑以約0.1 ~30 wt%、優(yōu)選1 ~30 wt。/。的濃度 存在于藥物涂層制劑中。
優(yōu)選地，生物相容涂層中包含的藥物量(即劑量)為約1 jig 1000ng 每劑量單位，更優(yōu)選約10 200 ng每劑量單位。甚至更優(yōu)選地，生物相容 涂層中包含的藥物量為約10 ~ 100照每劑量單位。
優(yōu)選地，調(diào)節(jié)涂層制劑的pH來提供用于維持被選擇用來引入到藥物 涂層制劑中的藥物的穩(wěn)定性的條件。本發(fā)明的某些實施方案中，通過添加 低揮發(fā)性反離子來增強涂層制劑的粘性。某些實施方案中，藥物在制劑pH 下具有正電荷并且增強粘性的反離子包含具有至少兩個酸性pKa的酸。適 合的酸包括，但不限于馬來酸、蘋果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、檸康 酸、富馬酸、戊二酸、衣康酸、美格魯托(meglutol )、中康酸、琥珀酸、 檸蘋酸、羥基丙二酸、檸檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷 氨酸、碳酸、；克酸和磷酸。
本發(fā)明的一些實施方案中，反離子的量優(yōu)選足以中和藥物的電荷。這 些實施方案中，反離子或反離子的混合物優(yōu)選足以在制劑pH下中和存在 于藥劑上的電荷。在另外實施方案中，過量反離子(作為游離酸或者作為 鹽)被加入到藥物中以調(diào)節(jié)pH和提供足夠的緩沖能力。
一個實施方案中，反離子包含增強粘性的反離子混合物，其選自檸 檬酸、酒石酸、蘋果酸、鹽酸、羥基乙酸和乙酸。優(yōu)選地，將反離子添加 到制劑中來達到所期望的粘性。
液體形式的藥物涂層制劑的粘性受到聚合物材料的性質(zhì)和存在的反離 子的影響。藥物涂層制劑的粘度小于約500厘泊(典型地在25X:和100/ 秒的剪切應(yīng)變速率下測量)且大于3厘泊(cp )，優(yōu)選粘度為約20至200 cp。 這種粘度范圍適用于在微突出物上形成藥物涂層，例如其中毛細(xì)力可以將液體藥物涂層制劑負(fù)載在組中的微突出物之間，直至制劑固化。
某些實施方案中，增強粘性的反離子包含酸性反離子，例如低揮發(fā)性
弱酸。優(yōu)選地，低揮發(fā)性弱酸反離子表現(xiàn)出至少一個酸性pKa和在大氣 壓下高于約50X:的熔點或高于約170。C的沸點。這些酸的實例包括，但 不限于檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、 丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸和富馬酸。
另一個實施方案中，反離子包括強酸。優(yōu)選地，強酸表現(xiàn)出至少一個 低于約2的pKa。這些酸的實例包括，但不限于鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺 酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。另一個實施方案涉及反離子 的混合物，其中至少 一種反離子包含強酸并且至少 一種反離子包含低揮發(fā) 性弱酸。
另一個優(yōu)選的實施方案涉及反離子的混合物，其中至少一種反離子包 含強酸并且至少一種反離子包含高揮發(fā)性弱酸。優(yōu)選地，所述揮發(fā)性弱酸 反離子表現(xiàn)出至少一個高于約2的pKa以及在大氣壓下低于約5(TC的熔 點或低于約170。C的沸點。這些酸的實例包括，但不限于乙酸、丙酸、戊 酸等。
酸性反離子優(yōu)選以足以在制劑pH下中和存在于藥物上的正電荷的量 存在。在另一個實施方案中，加入過量反離子(作為游離酸或者作為鹽) 以調(diào)節(jié)pH和提供足夠的緩沖能力。
在本發(fā)明的另 一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種緩沖劑。 這些緩沖劑的實例包括，但不限于抗壞血酸、杵檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、 葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬 酸、馬來酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸、衣康 酸、中康酸、檸蘋酸、二羥甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、異 巴豆酸、P-羥基丁酸、巴豆酸、當(dāng)歸酸、幾基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、 甘氨酸和它們的混合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種抗氧化劑， 所述抗氧化劑可以是螯合劑，例如檸檬酸鈉、檸檬酸、EDTA(乙二胺四 乙酸)，或自由基清除劑，例如抗壞血酸、蛋氨酸、抗壞血酸鈉等。目前 優(yōu)選的抗氧化劑包括EDTA和蛋氨酸。
在本發(fā)明所述的實施方案中，抗氧化劑的濃度為所述涂層制劑的約0.01-20 wd優(yōu)選地，抗氧化劑的濃度為所述涂層制劑的約0.03-10 wt.%。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種表面活性劑， 所ii^面活性劑可以是兩性離子型、兩性型、陽離子型、陰離子型或非離 子型的，包括但不限于月桂基兩性醋酸鈉(sodium lauroamphoacetate )、 十二烷基硫酸鈉(SDS)、十六烷基氯化吡咬鎩(CPC)、十二烷基三甲基 氯化銨(TMAC)、 ^Li氯銨、聚山梨醇酯，例如Tween20和Tween80, 其它的脫水山梨醇衍生物例如失水山梨醇月桂酸酯，烷lL^化的醇例如月 桂醇聚醚-4( laureth-4 )和聚氧乙烯蓖麻油衍生物例如CREMOPHOR EL。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所W面活性劑的濃度優(yōu)選為涂層制劑 的約0.01-20 wt.%。優(yōu)選地，所i^面活性劑的濃度為涂層制劑的約0.05-1 wt.%。
在本發(fā)明的另 一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種具有兩親 性質(zhì)的聚合物材料或聚合物，其可包括但不限于纖維素衍生物，例如幾乙 基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、 甲基纖維素(MC)、羥乙基曱基纖維素(HEMC)或乙基羥基-乙基纖維 素(EHEC)以及普羅尼克(pluronic)。
在本發(fā)明的 一個實施方案中，涂層制劑中表現(xiàn)出兩親性質(zhì)的聚合物的 濃度優(yōu)選為涂層制劑的約0.01-20 wt.%,更優(yōu)選為涂層制劑的約0.03-10 wt.%。
在另一個實施方案中，所述涂層制劑包含選自以下的親水性聚合物 羥乙基淀粉、羧甲基纖維素及其鹽、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、 聚(甲基丙烯酸2-羥基乙基酯)、聚(n-乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物， 以及類似聚合物。
在一個優(yōu)選實施方案中，所述涂層制劑中親水性聚合物的濃度為所述 涂層制劑的約1-30 wt.%,更優(yōu)選為所述涂層制劑的約1-20 wt.%。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含生物相容性載體， 其可包括但不限于人白蛋白、生物工程化人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨 酸、聚組氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉 子糖、水蘇糖、甘露醇和其它糖醇。
優(yōu)選地，涂層制劑中生物相容性載體的濃度為所述涂層制劑的約2-70 wt.%,更優(yōu)選為所述涂層制劑的約5-50 wt.%。在另一個實施方案中，所述涂層制劑包^l定劑，其可包括但不限于 非還原糖、多糖或還原糖。
用于本發(fā)明的方法和組合物的合適的非還原糖包括例如蔗糖、海藻糖、 水蘇糖或棉子糖。
用于本發(fā)明的方法和組合物的合適的多糖包括例如葡聚糖、可溶性淀 粉、糊精和胰島素。
用于本發(fā)明方法和組合物的合適的還原糖包括例如單糖，比如芽菜 糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、毛地黃毒糖、巖藻糖、櫟醇、異鼠 李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷
梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；以及二糖比如櫻草糖、巢菜糖、蕓香 糖、綿棗兒二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、 槐糖以及土冉糖等。
優(yōu)選地，所述涂層制劑中穩(wěn)定劑的濃度相對于藥物的比是約 0.1-2.0:1,更優(yōu)選相對于藥物的比是約0.25-1.0:1。
在另一個實施方案中，所述涂層制劑包含血管收縮劑，所述血管 收縮劑可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、 腎上腺素、苯賴加壓素、茚咪唑啉、曱噻嗯唑啉、米多君、萘?xí)踹蛄?、?腎上腺素(nordefrin )、異辛胺、鳥氨酸加壓素、羥甲唑啉(oxymethazoline )、 苯腎上腺素(phenylephrine )、苯乙醇胺、苯丙醇胺、環(huán)已丙胺、偽麻黃 堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、庚胺、泰馬唑啉、加壓素、賽洛唑啉和它們的 混合物。最優(yōu)選的血管收縮劑包括腎上腺素、萘甲唑林、四氫唑啉、茚咪 唑啉、曱瘞嗯唑啉、曲馬唑啉、泰馬唑啉、羥甲唑啉和賽洛唑啉。血管收 縮劑(如果使用的話)的濃度優(yōu)選為所述涂層制劑的約0.1 wt。/。至10 wt.%。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種"通路開 放調(diào)節(jié)劑(pathway patency modulator)"，所述"通路開放調(diào)節(jié)劑"可包 括但不限于滲透劑(例如氯化鈉)、兩性離子化合物(例如氨基酸)、以及 抗炎劑比如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、醋酸曲安縮松21-磷酸二鈉鹽、鹽酸 氫可他酯、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲基強的松龍21-磷酸二鈉鹽、甲 基強的松龍21-琥珀酸鈉鹽、對氟米松磷酸二鈉鹽和強的松龍21-琥珀酸鈉 鹽，以及抗凝血劑比如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)、糊精石克酸鈉、阿司匹林和EDTA。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述涂層制劑包含增溶劑/配位劑， 所述增溶劑/配位劑可包括a-環(huán)糊精、j3-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、葡糖基-a-環(huán)糊 精、麥芽糖基-a-環(huán)糊精、葡糖基-p-環(huán)糊精、麥芽糖基-P-環(huán)糊精、羥丙基 -P-環(huán)糊精、2-羥丙基-P-環(huán)糊精、2-羥丙基-Y-環(huán)糊精、羥乙基-P-環(huán)糊精、甲 基-P-環(huán)糊精、磺丁基醚-a-環(huán)糊精、磺丁基醚-P-環(huán)糊精以及磺丁基醚個環(huán) 糊精。最優(yōu)選的增溶劑/配位劑是P-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、2-羥丙基-P-環(huán)糊精和磺丁基醚-P-環(huán)糊精。所述增溶劑/配位劑(如果使用的話)的濃度 優(yōu)選為所述涂層制劑的約lwt,/o至20wt.%。
在本發(fā)明的另 一個實施方案中，所述涂層制劑包含至少一種非水溶 劑，比如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二曱基亞砜、甘油、 N,N-二甲基曱酰胺和聚乙二醇400。優(yōu)選地，所述非水溶劑以所述涂層制 劑的約lwt。/。至50wt,。/。存在于涂層制劑中。其它已知的制劑佐劑也可以 加入到所述涂層制劑中，只要它們不對涂層制劑必需的溶解性和粘性特征 以及干燥涂層的物理完整性產(chǎn)生不利影響。
在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)從微突出物表面進行測量時，干燥 的生物相容性涂層(藥物涂層)的厚度小于25p,更優(yōu)選小于10p。期望 的涂層厚度取決于多種因素，包括所需劑量，遞送所述劑量必需的涂層厚 度，薄片的每單位面積上微突出物的密度，涂層組合物的粘度和濃度以及 所選擇的涂敷方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，用于遞送包含在微突出物構(gòu)件上生物 相容涂層中的藥物的方法包括下列步驟首先利用驅(qū)動器將經(jīng)涂敷的^:突 出物構(gòu)件施加在患者的皮膚上，其中所述微突出物穿刺角質(zhì)層。經(jīng)涂敷的 微突出物構(gòu)件優(yōu)選在皮膚上保留5秒至24小時的一段時間。在期望的使用 時間之后，除去所述孩史突出物構(gòu)件。
可以利用輥在微突出物上形成藥物涂層，例如利用美國專利公開 20020132054中描述的方法和裝置，其全文通過引用并入本文。簡要的i兌， 將包含藥物的涂層液體轉(zhuǎn)送到具有涂層轉(zhuǎn)移區(qū)域的液體負(fù)載表面，例如轉(zhuǎn) 鼓的表面。具有微突出物陣列的微突出物構(gòu)件從涂層轉(zhuǎn)移區(qū)域經(jīng)過，使得 微突出物的頂部以所期望的深度浸入涂層液體中。調(diào)節(jié)涂層液體在涂層轉(zhuǎn) 移區(qū)域的深度，使得合適量的藥物涂層液體以微突出物上的合適高度沉積到所述微突出物上。例如通過使用刮刀可以調(diào)節(jié)涂層液體在涂層轉(zhuǎn)移區(qū)域 的深度。
液體藥物涂層沉積在微突出物上之后，將所述液體藥物涂層干:^ 而固化所述液體藥物涂層。干燥可以在環(huán)境(室內(nèi))條件下進行。另外， 可以使用各種干燥技術(shù)，例如使用高于液體的大氣壓中的溶劑的較低蒸汽 壓控制的加熱等。
與其它傳統(tǒng)的微突出物陣列 一樣，可以例如通過利用敷貼器將微突 出物陣列施用在個體皮膚上。
實施例
下面是實施本發(fā)明的具體實施方案的實施例。實施例只是為了舉例 說明的目的而給出的，不是旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
用光刻膠涂mi"度為約50 ^的第一個基體鈦薄片，繪制圖案來形成
微刀片并且利用本領(lǐng)域已知的蝕刻溶液例如氯化鐵溶液來化學(xué)蝕刻。具有 圖案的聚合物層保護基體的一部分但不保護其它部分。蝕刻之后，不受具 有圖案的聚合物層保護的基體部分被腐蝕，形成包含微刀片具有圖案的基 體，所述微刀片平坦地沿著基體的平面展開。隨后清洗微刀片并且利用才莫 具彎曲。蝕刻所述微刀片使微刀片的一側(cè)上具有通道。彎曲每個微刀片，
使得細(xì)長部分M體平面法向地伸長約150 p長和50 p寬。形成類似于圖2 的具有開口的第一個孩史刀片陣列。
第二個基體鈥薄片類似地用光刻膠涂敷，如上所述繪制圖案并且蝕 刻。蝕刻所述微刀片使微刀片的一側(cè)上具有通道，并且彎曲每個微刀片使 得細(xì)長部分從基體平面法向地伸長。通道被蝕刻在第二個基體薄片的微 刀片的一側(cè)內(nèi)，從而面對第一個基體薄片的微刀片的相應(yīng)通道(就兩個微 刀片堆疊在一起而論)。形成類似于圖2的具有開口的第二個微刀片陣列。
通過使一個陣列的微刀片穿過另 一個陣列的開口 ，將第一個微刀片 陣列和第二個微刀片陣列堆疊形成微突出物陣列，使得兩個陣列的微刀片 接觸和匹配，而且通道彼此面對。圖14顯示了由與第二個基體薄片的微刀 片相匹配的第一個基體薄片的微刀片形成的微突出物。通過將第一個微刀 片陣列和第二個微刀片陣列堆疊，第一個基體薄片的微刀片182在被置于第二個基體薄片的相匹配的微刀片184附近并與其接觸時，形成復(fù)合型微 突出物186。兩個鄰接的對應(yīng)微刀片的兩個通il^目匹配，在復(fù)合型微突出 物186中形成隧道(因為被圖掩藏所以未顯示)。這個隧道是隨后用藥物涂 層形式的藥物填充的空間或者空腔。可以使用本領(lǐng)域已知的藥物涂層，例 如美國專利乂>開20020132054、 20050256045中>^開的那些(例如，美國專 利公開20020132054公開了包含人生長激素的藥物涂層，并且美國專利公 開20050256045公開了包含甲狀旁腺激素的藥物涂層。)。還可以在每個微 刀片的尖端附近形成通孔188。這在微突出物構(gòu)件上產(chǎn)生了微突出物陣列。 當(dāng)復(fù)合型微突出物刺入皮膚時，藥物溶解在組織間隙液中并且通過擴散吸 收到皮膚中。
實施例2
在類似于實施例1描述的方法中蝕刻第一個基體鈦薄片，形成第 一個微刀片陣列。法向突出的微刀片的長度為約225 p，寬度為116n， 厚度為25p,并且具有箭頭形狀。在化學(xué)蝕刻中，在每個微刀片中形成凹 陷。所述凹陷的寬為約65n、高為卯p且深為15p。
在類似于實施例1描述的方法中蝕刻第二個基體鈥薄片，形成第二 個微刀片陣列。然而，當(dāng)?shù)谝粋€和第二個微刀片陣列堆疊在一起時，在每 個孩￡刀片的背離第一個微刀片陣列的相應(yīng)匹配的微刀片的面上形成凹陷。 圖15是顯示第一個微刀片陣列和第二個微刀片陣列堆疊使得微刀片從一 個陣列穿過另一個陣列的開口(如電鏡圖像所示)得到的微突出物陣列的 一部分的掃描電鏡圖像。第一個微刀片陣列的微刀片與第二個微刀片陣列 的相應(yīng)匹配的微刀片相距約200 p。這構(gòu)成了復(fù)合型微突出物陣列。利用 本領(lǐng)域已知的任意涂敷方法可以將藥物涂層涂敷在微突出物陣列上，例如 使用與美國專利公開20020132054中描述的涂覆機器。
實施例3
除了沒有在任何微刀片上形成凹陷之外，通過類似于實施例2的方 法形成包含來自被堆疊在一起的兩個微刀片陣列的微刀片的微突出物陣 列。利用藥物涂層涂敷微突出物陣列的微刀片的頂部。干燥和蒸發(fā)溶劑之 時，殘留在微刀片上的藥物涂層固體達到約138毫微克(ng) /微刀片的平 均數(shù)。圖16是顯示第一個孩史刀片陣列和第二個微刀片陣列堆疊并且用藥物 涂層涂覆微刀片的頂部得到的微突出物陣列的一部分的掃描電鏡圖像。由于微刀片的兩面類似地沒有凹陷而是平坦的，兩個面上的固體藥物涂層的 表面具有類似的輪廓并且從側(cè)視圖上看上去對稱。
實施例4
通過類似于實施例2的方法形成包含來自被堆疊在一起的兩個微刀 片陣列的微刀片的微突出物陣列，使得微刀片彼此面對面地成對但是象實 施例3 —樣間隔開，除了與實施例2類似在每個孩i刀片上形成凹陷以外， 這與實施例3不同。然而，除了凹陷之外，實施例3的微刀片的微突出物 陣列與實施例4中的微突出物陣列一樣。利用藥物涂層涂敷微突出物陣列 的微刀片的頂部。干燥和蒸發(fā)溶劑之時，殘留在微刀片上的藥物涂層固體 達到約141毫微克(ng) /微刀片的平均數(shù)。這顯示出，與沒有凹陷的類似 微刀片相比較而言，微刀片上這樣的凹陷增加了其負(fù)載藥物的能力。圖17 是顯示第一個微刀片陣列和第二個微刀片陣列堆疊并且用藥物涂層涂覆 微刀片的頂部得到的微突出物陣列的一部分的掃描電鏡圖像。由于面上存 在凹陷，具有凹陷的面趨于比沒有凹陷的面包含更平坦的藥物涂層表面和 三維輪廓。因此，從側(cè)視圖上看，藥物涂層的兩側(cè)(面)不對稱。
這篇文件里所引用或描述的每篇專利、專利申請和出版物的全部內(nèi) 容在此通過引用并入本文。除非另外說明，將通過藥品研發(fā)領(lǐng)域中技術(shù)人 員使用的常規(guī)方法實施本發(fā)明。本發(fā)明的實施方案已經(jīng)具體描述。所述實 施方案旨在全面地舉例說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。應(yīng)該理解，在不背 離本發(fā)明范圍的務(wù)泮下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用本文公開的方案的各種 組件、零件和部件的組合與置換。
權(quán)利要求
1. 一種穿刺角質(zhì)層的藥物遞送裝置，其包含具有多個穿刺角質(zhì)層的微突出物的微突出物陣列，用于穿刺角質(zhì)層從而促進藥物遞送，其中至少一些微突出物是表面上具有凹陷的微突出物，以及布置在所述凹陷的至少一部分上的藥物涂層。
2. 權(quán)利要求l的裝置，其中至少一些具有凹陷的微突出物是刀片 形微突出物。
3. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述刀片形微突出物具有尖銳的切割點。
4. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述凹陷位于所述微突出物的一側(cè)。
5. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述凹陷位于所述微突出物的至少一側(cè)。
6. 權(quán)利要求2的裝置，其中至少一些微突出物在所述微突出物的 兩側(cè)具有凹陷。
7. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述微突出物包含軸并且至少一些凹 陷沿著所述軸的至少一部分延伸。
8. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述微突出物包含軸并且至少一些凹 陷沿著它們各自的軸延伸，并且至少一些微突出物包含朝著與所述凹陷 相反方向彎曲的彎曲表面。
9. 權(quán)利要求2的裝置，其中至少一些微突出物在刀片形微突出物 的兩側(cè)具有凹陷，所述凹陷形成通孔。
10. 權(quán)利要求2的裝置，其中至少一些微突出物包含箭頭形尖端或 墓碑形尖端。
11. 權(quán)利要求2的裝置，其中至少一些微突出物包含箭頭形尖端或 墓碑形尖端并且一些微突出物既不包含箭頭形尖端也不包含墓碑形尖。
12. —種穿刺角質(zhì)層的藥物遞送裝置，其包含具有多個穿刺角質(zhì) 層的微突出物的微突出物陣列，用于穿刺角質(zhì)層從而促進藥物遞送，至 少一些微突出物表面上具有細(xì)長的通道型凹陷，以及在微突出物至少一 部分上的覆蓋所述細(xì)長的通道型凹陷的藥物涂層。
13. —種穿刺角質(zhì)層的藥物遞送裝置，其包含具有多個穿刺角質(zhì) 層的微突出物的微突出物陣列，用于穿刺角質(zhì)層從而促進藥物遞送，至 少一些^t突出物是拇指指甲形的，其表面上具有細(xì)長的通道型凹陷，以 及布置在所述微突出物的細(xì)長的通道型凹陷的至少一部分上的藥物涂層。
14. 一種穿刺角質(zhì)層的藥物遞送裝置，其包含具有多個穿刺角質(zhì) 層的微突出物的微突出物陣列，用于穿刺角質(zhì)層從而促進藥物遞送，至 少一些微突出物的表面上具有凹陷，布置在所述凹陷上的處于微突出物 至少一部分上的藥物涂層，至少一些微突出物構(gòu)成組。
15. 權(quán)利要求14的裝置，其中至少一些微突出物成對地在一起并且 所述配對中至少一個微突出物以一定角度伸出從而朝所述配對中的另 一個微突出物傾斜。
16. 權(quán)利要求14的裝置，其中至少一些微突出物成對地在一起并且 所述配對中微突出物的頂部基本上平行。
17. 權(quán)利要求14的裝置，其中每個微突出物包含基底。
18. 權(quán)利要求17的裝置，其中至少一些微突出物成對地在一起并且 其中所述微突出物配對的基底在基底處的間隔小于200 pm。
19. 權(quán)利要求17的裝置，其中至少一些微突出物成對地在一起并且 其中所述微突出物配對的基底在基底處的間隔為10 pm至100 pm。
20. 權(quán)利要求14的裝置，其中至少一些微突出物成對地在一起并且 藥物涂層以連續(xù)涂層形式涂敷所述配對。
21. 權(quán)利要求14的裝置，其中每個微突出物具有尖端并且其中至少 一些微突出物成對地在一起，且藥物涂層在尖端附近以連續(xù)涂層形式涂 敷所述配對。
22. 權(quán)利要求14的裝置，其中至少一些微突出物成對地在一起并且 所述配對中每個微突出物包含凹陷，且藥物涂層以連續(xù)涂層形式涂敷所 述配對。
23. 權(quán)利要求14的裝置，其中至少一些微突出物成對地在一起并且 所述配對中只有一個微突出物具有凹陷，且藥物涂層以連續(xù)涂層形式涂 敷所述配對。
24. 權(quán)利要求14的裝置，其中至少一些微突出物成對地在一起并且 所述配對中至少 一個微突出物具有面向所述配對中另 一個微突出物的 凹陷，且藥物涂層以連續(xù)涂層形式涂敷所述配對。
25. —種用于穿刺角質(zhì)層來向個體遞送藥物的方法，其包括提供(a) 多個穿刺角質(zhì)層的微突出物，用于穿刺角質(zhì)層從而促進藥物遞送；(b) 提供至少一些其表面上具有凹陷的微突出物；(c)將藥物涂敷在微 突出物的至少一部分上覆蓋所述凹陷；和(d)利用所述^:突出物穿刺所 述個體的角質(zhì)層。
26. 權(quán)利要求25的方法，其提供刀片形微突出物，所述刀片形微突 出物的一側(cè)上具有凹陷。
27. 權(quán)利要求25的方法，其提供包含軸的微突出物并且至少一些凹 陷沿著它們各自的軸的至少一部分延伸。
28. 權(quán)利要求25的方法，其提供至少一些具有通孔的微突出物。
29. 權(quán)利要求25的方法，其提供至少一些在刀片的兩側(cè)具有凹陷的 刀片形微突出物。
30. —種用于形成穿刺角質(zhì)層的藥物遞送裝置的方法，其包括(a) 形成多個穿刺角質(zhì)層的微突出物，用于穿刺角質(zhì)層從而促進藥物遞送； (b)在至少一些微突出物的表面上形成凹陷；和(c)在微突出物凹陷的 至少一部分上涂敷藥物。
31. 權(quán)利要求30的方法，其還包括形成在刀片的一側(cè)上具有凹陷的 刀片形微突出物。
32. 權(quán)利要求30的方法，其包括在至少一些微突出物上形成軸，以 及還在至少一些微突出物上沿著它們各自的軸的至少一部分形成細(xì)長 通道形式的凹陷。
33. —種用于形成穿刺角質(zhì)層的藥物遞送裝置的方法，其包括(a) 形成多個穿刺角質(zhì)層的微突出物，用于穿刺角質(zhì)層從而促進藥物遞送； (b)在至少一些微突出物的表面上形成凹陷；(c)在微突出物凹陷的至 少一部分上涂敷藥物；和(d)將所述微突出物安置成組。
34. 權(quán)利要求33的方法，其包括將至少一些微突出物相聯(lián)合形成配 對并且其中所述配對中至少一個微突出物以一定角度伸出從而朝所述 配對中的另 一個微突出物傾斜。
35. 權(quán)利要求33的方法，其包括將至少一些微突出物相聯(lián)合形成配 對并且其中至少一對微突出物具有連續(xù)藥物涂層。
36. 權(quán)利要求33的方法，其包括多個微突出物，每個微突出物包含 基底并且其中至少一些微突出物相聯(lián)合成對，其中所述配對中的微突出 物的基底間隔被設(shè)置為小于200 pm。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有用于破壞個體體表的微突出物的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)。至少一些微突出物含有用于通過藥物涂層來增加載藥量的凹陷。
文檔編號A61M37/00GK101432040SQ200780015185
公開日2009年5月13日 申請日期2007年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月25日
發(fā)明者內(nèi)哈·阿加瓦爾, 基思·陳, 塞德里克·賴特, 彼得·E·達多納, 拉揚·帕特爾 申請人:阿爾扎公司