專利名稱：：有機(jī)化合物的用途的制作方法有機(jī)化合物的用途本發(fā)明涉及雌激素相關(guān)受體Y(ERR力激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療下述疾病或病癥或者改善運(yùn)動耐力中的用途，所述疾病或病癥選自糖尿病(優(yōu)選2型糖尿病)、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病，所述用途通過將有效劑量的至少一種雌激素相關(guān)受體y激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至需要此類治療的動物來實(shí)現(xiàn)。雌激素相關(guān)受體(ERR)包括3個成員ERRa、ERR卩和ERRy，它們形成孤兒核受體的一個亞族，它們的天然配體仍待確定。ERR與雌激素受體(ER)在它們的DNA結(jié)合域(DBD)和配體結(jié)合域(LBD)中具有顯著的氨基酸同源性，但是ERR對雌二醇沒有響應(yīng)。反之ER是配體激活的受體，ERR可以以組成性方式激活基因轉(zhuǎn)錄，并且ERR的激活能力可能是由存在的轉(zhuǎn)錄輔激活因子決定的。結(jié)構(gòu)研究證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)，這是通過證明ERRyLBD能采取轉(zhuǎn)錄活性構(gòu)象，并在沒有任何配體時與類固醇受體共激活因子l(SRC-l)相互作用實(shí)現(xiàn)的。在它的DBD內(nèi)，ERRy與ERRoc和ERR卩分別具有93%和99%的氨基酸同一性。ERR在其LBD內(nèi)更不保守(ERRy與ERRoc和ERR(3相比，分別具有61%和77。/。的氨基酸同一性)。據(jù)報道共激活因子(過氧化物酶體增殖物激活受體-Y共激活因子-la，PGC-la)是ERRa和ERRy的內(nèi)源性蛋白配體[HentschkeM等人(2002)-PGC-1和PERC，雌激素受體相關(guān)受體y的共激活因子(PGC畫1andPERC，coactivatorsoftheestrogenreceptor-relatedreceptory.)生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊(BiochemBiophysResCommun);299:872-9)。證據(jù)表明ERRoc和PGC-la—起具有調(diào)節(jié)與線粒體的生物合成和氧化砩酸化相關(guān)的基因表達(dá)的功能。ERRa、ERRy和PGC-la在利用線粒體脂肪酸氧化作為它們的主要能量來源的組織例如骨骼肌、心臟和腎臟中共表達(dá)(YangL，StallcupMR(1999)，由新孤兒核受體ERR3引起的非激素依賴性轉(zhuǎn)錄激活和共激活因子結(jié)合(Hormone-independenttranscriptionalactivationandcoactivatorbindingbynovelorphannuclearreceptorERR3)，生物學(xué)和化學(xué)雜志(JBiolChem),274:22618-26)，并且最近研究表明ERRy是ERRot基因表達(dá)的有效激活子，其能被PGC-la增強(qiáng)[LiuD,ZhangZ,TengCT(2005)，雌激素相關(guān)受體-Y和過氧化物酶體增殖物激活受體-y共激活因子-loc通過保守的多激素反應(yīng)元件調(diào)節(jié)雌激素相關(guān)受體-a的基因表達(dá)(Estrogen-relatedreceptor-yandperoxisomeproliferator-activatedreceptor-ycoactivator-laregulateestrogen-relatedreceptor-ageneexpressionviaaconservedmulti-hormoneresponseelement),分子內(nèi)分泌學(xué)雜志(JMolEndocrinol),34:473-87)。已表明在沒有激動劑時ERRyLBD蛋白是活化的，但活性可通過加入已知的激動劑化合物GSK4716(葛蘭素史克公司(Glaxo-Smith-Kline)，NVP-AJQ710)和GSK9089(葛蘭素史克公司，NVP-LCN446)而增強(qiáng)[ZuercherWJ等人(2005)，作為雌激素相關(guān)的孤兒核受體ERR(3和ERRy的選擇性激動劑的酚?；觐惖蔫b定和構(gòu)效關(guān)系(Identificationandstructure-activityrelationshipofphenolicacylhydrazonesasselectiveagonistsfortheestrogen-relatedorphannuclearreceptorsERR(3andERRy)，藥物化學(xué)雜志(JMedChem)，48:3107-9)。美國專利申請US2005/0096384推測了耙向于ERR受體的配體的潛在用途。該申請?zhí)貏e推測了ERR拮抗劑在治療數(shù)種適應(yīng)征中的用途。在該領(lǐng)域繼續(xù)研究，申請人已驚奇地發(fā)現(xiàn)與US2005/0096384所述相反，僅使用ERRy激動劑刺激ERRy活化導(dǎo)致提高的線粒體發(fā)生。申請人還發(fā)現(xiàn)用ERRy激動劑刺激ERRy活化對治療下述疾病或改善運(yùn)動耐力產(chǎn)生意想不到的有益作用，所述疾病選自糖尿病、2型糖尿病、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥/超重、神經(jīng)變性疾病。為了便于描述ERRy激動劑的性質(zhì)，申請人開發(fā)了熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)實(shí)驗(yàn)(如下文所述)，該實(shí)驗(yàn)測量對配體結(jié)合響應(yīng)的LBD和共激活因子肽之間相互作用的變化。使用兩種已知的ERRy小分子激動劑即GSK4716(葛蘭素史克公司，AJQ710)和GSK9089(葛蘭素史克公司，LCN446)已經(jīng)驗(yàn)證了該實(shí)驗(yàn)[Zuercher等人，2005，作為雌激素相關(guān)的孤兒核受體ERRP和ERRy的選擇性激動劑的酚?；觐惖蔫b定和構(gòu)效關(guān)系，藥物化學(xué)雜志(JMedChem)，2005年5月5日，48(9):3107-9)。已表明在沒有激動劑時ERRyLBD蛋白是活化的，但活性可通過加入已知的激動劑化合物GSK4716(葛蘭素史克公司)和GSK9089(葛蘭素史克公司)而提高(Zuercher等人，2005)。術(shù)語"ERRy激動劑"意指具有激活ERRy活性(例如1-100%活化)的作用的分子，并尤其是保持底物分子的作用的上述分子。優(yōu)選地，在ERRyFRET實(shí)驗(yàn)(ERRy激動劑的誘導(dǎo)FRET反應(yīng)增強(qiáng)的能力)中，ERRy激動劑具有0.001至10pM(或者0.001至1pM)的EC50。優(yōu)選地，在下述實(shí)-驗(yàn)中ERRy激動劑具有0.001至10pM發(fā)(或者0,001至1nM)的ECS0。"ERRy激動劑"優(yōu)選指當(dāng)鍵合至ERRy的LBD序列時，能增加ERRy的量或延長ERRy的持續(xù)時間或提高ERRy的活性的分子。激動劑可以包括多肽、核酸、碳水化合物、脂質(zhì)或其任何衍生物或任何其它分子?？梢酝ㄟ^如Zuercher等人-2005或Coward,P等人-2001(4-羥基他莫昔芬結(jié)合至雌激素相關(guān)受體并滅活雌激素相關(guān)受體Y("4-Hydroxytamoxifenbindstoanddeactivatestheestrogen-relatedreceptorgamma."),美國國立科學(xué)院學(xué)報(ProcNatlAcadSciUSA.)，2001年7月17日；98(15)，8880-4，電子版2001年7月10日)和ZhouG.等人-1998(通過熒光共振能量轉(zhuǎn)移鑒定("CharacterizationbyFluorescenceResonanceEnergyTransfer"),分子內(nèi)分泌學(xué)(Mol.Endocrin.),1998，12，1594-1604)所述篩選化合物分離得到ERRy激動劑，將所述實(shí)驗(yàn)引入本申請中作為參考。優(yōu)選地，ERRy激動劑可以如由申請人開發(fā)的下述實(shí)驗(yàn)(參見6實(shí)驗(yàn)部分)中所述篩選化合物而分離得到。在本文中，"ERRr激動劑"還預(yù)期包括上述化合物的活性代謝物和前藥，例如ERRy激動劑的活性代謝物和前藥。"代謝物"是當(dāng)ERRY激動劑被代謝時產(chǎn)生的ERRy激動劑的活性衍生物。"前藥"是能被代謝成ERRy激動劑或能被代謝成與ERRy激動劑相同的代謝物的化合物。ERRy激動劑是本領(lǐng)域中公知的。例如在每種情況中，ERRy激動劑通常和特別公開在例如Zuercher等人-2005中。優(yōu)選的ERRy激動劑是GSK4716或GSK9089。GSK4716是4-羥基-N，-(4-異丙基苯基亞曱基)-苯甲酰肼，是由Zuercher等人-2005描述的，其結(jié)構(gòu)式為GSK9089(或DY131)是N，-(4-(二乙氨基)苯基亞曱基)-4-羥基苯甲酰肼，結(jié)構(gòu)式為并且其CAS登記號是095167-41-2?；衔颎SK9089和它對ERRy的活性還由D.D.Yu和col(雌激素相關(guān)受體ERR卩的激動劑配體的鑒定(Identificationofanagonistligandforestrogen-relatedreceptorsERR(3/y)，生物有機(jī)和藥物化學(xué)快報(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，15(2005)，1311-1313)和Zuercher等人(2005)描述。尤其優(yōu)選的是口服活性的ERRY激動劑抑制劑。認(rèn)為上述專利文件(在此引入作為參考)中公開的任何物質(zhì)能夠用作實(shí)施本發(fā)明的ERRy激動劑。根據(jù)本發(fā)明單獨(dú)使用的ERRy激動劑可以與載體聯(lián)合使用。在本文中，載體是工具(天然的、合成的、肽的、非肽的)，例如轉(zhuǎn)運(yùn)特定的物質(zhì)穿越細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)嵌入細(xì)胞中。轉(zhuǎn)運(yùn)不同的物質(zhì)需要不同的載體(天然的、合成的、肽的、非肽的)，因?yàn)槊恳环N載體設(shè)計為僅識別一種物質(zhì)或一類相似物質(zhì)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何檢測手段來檢測ERRy激動劑與載體的聯(lián)合，例如通過標(biāo)記載體。最優(yōu)選的是口服活性的ERRY激動劑和其藥用鹽。本發(fā)明的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以以溶劑合物(例如水合物或包含其它用于結(jié)晶的溶劑的)形式使用。現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)ERRy激動劑可用于預(yù)防、治療下列疾病或病癥、延遲其進(jìn)展或用于改善運(yùn)動耐力，所述疾病或病癥選自糖尿病(優(yōu)選2型糖尿病)、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。因此，本發(fā)明涉及ERRy激動劑(例如GSK4716或GSK9089)或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、治療下列疾病或病癥、延遲其進(jìn)展或改善運(yùn)動耐力的藥物中的用途，所述疾病或病癥選自糖尿病(優(yōu)選2型糖尿病)、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。本發(fā)明還涉及預(yù)防、治療下列疾病或病癥、延遲其進(jìn)展或改善運(yùn)動耐力的方法，所述疾病或病癥選自糖尿病(優(yōu)選2型糖尿病)、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病，該方法包括將治療有效量的ERRy激動劑(優(yōu)選GSK4716或GSK9089)給藥至有其需要的溫血動物包括人。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含治療有效量的ERRy激動劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，該藥物組合物用于治療下述疾病或病癥，或者用于改善運(yùn)動耐力，所述疾病或病癥選自糖尿病(優(yōu)選2型糖尿病)、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選，所治療的疾病或損害選自2型糖尿病、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病，或者ERRy激動劑用于改善運(yùn)動耐力。在本說明書中，術(shù)語"治療"包括預(yù)防性治療以及治愈性或疾病抑制性治療，包括治療有感染疾病風(fēng)險的患者或懷疑感染疾病的患者以及疾病患者。該術(shù)語還包括用于延遲疾病進(jìn)展的治療。正如文中所用，術(shù)語"治愈性"意指在治療正進(jìn)行的疾病中的效用。術(shù)語"預(yù)防"指將所述組合產(chǎn)品預(yù)防性給藥至健康患者，以預(yù)防本文所述的疾病的發(fā)生。并且，術(shù)語"預(yù)防"指將所述組合產(chǎn)品預(yù)防性給藥至處于被治療的病癥前期的患者。術(shù)語"預(yù)防性"指預(yù)防疾病或損害的發(fā)作或復(fù)發(fā)。正如文中所用，術(shù)語"延遲進(jìn)展"意指將活性化合物給藥至處于被治療的疾病的前期或早期的患者，其中患者被診斷為例如相應(yīng)疾病的早期或患者處于病癥中(例如醫(yī)療期間或意外導(dǎo)致的病癥)，在所述情形下很可能相應(yīng)疾病會惡化。代謝綜合征是一組顯著提高心血管事件發(fā)生風(fēng)險的風(fēng)險因素糖尿病或前驅(qū)糖尿病、腹部肥胖癥、膽固醇變化和高血壓。然而世界范圍內(nèi)近2億患有糖尿病的成年人中的高達(dá)80%將死于心血管疾病，患有代謝綜合征的患者還具有更高的風(fēng)險，他們死于心臟病或中風(fēng)的可能性是未患綜合征的人的兩倍，并且他們患心臟病或中風(fēng)的可能性是未患綜合征的人的三倍?；加写x綜合征的患者具有高五倍的患2型糖尿病風(fēng)險(如果現(xiàn)在還沒有患病)。上述風(fēng)險因素組的確切性質(zhì)是似乎導(dǎo)致額外風(fēng)險，其高于和超過每一因素預(yù)期產(chǎn)生的風(fēng)險(例如當(dāng)測量膽固醇時的高甘油三酯類)。對于界定為患有代謝綜合征的患者來說，需要他們具有中樞性肥胖癥和下面四個其它因素中的兩個升高的甘油三酯、低的HDL膽固醇、升高的血壓或升高的空腹血糖水平。性別和種族也是在界定代謝綜合征時應(yīng)考慮的因素。如本文所用的術(shù)語"糖尿病"指2型糖尿病、1型糖尿病和成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)，糖尿病優(yōu)選是2型糖尿病。2型糖尿病通常發(fā)生在大于40歲的人群或超重(肥胖的)人群中。一般來講，2型糖尿病患者的治療不涉及胰島素療法，而是在一些生活方式方面(例如運(yùn)動、減肥、控制飲食)進(jìn)行改變，并且有時口服抗糖尿病藥足以控制血糖水平。當(dāng)身體產(chǎn)生胰島素抵抗(遺傳因素和肥胖癥的結(jié)果)時，通常出現(xiàn)2型糖尿病(成人發(fā)作的糖尿病)，并且其一般在成人期被診斷出。胰島素抵抗引起高血糖癥和胰臟的P細(xì)胞退化(因?yàn)槌掷m(xù)需求胰島素產(chǎn)生)。胰島素抵抗和降低的(3細(xì)胞功能的組合最終引起2型糖尿病。1型糖尿病通常在兒童期被診斷出，并且因?yàn)檫@個原因，l型糖尿病時常稱作青少年糖尿病。早期診斷對于預(yù)防一些更嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)征而言是重要的，所述糖尿病并發(fā)征包括心臟疾病、失明、高血壓、神經(jīng)損傷和腎衰竭。然而，盡管l型糖尿病趨向于最頻繁地在年輕的瘦的一般30歲之前的個體中發(fā)生，但是年長的患者確實(shí)也存在這種類型的糖尿病。這種類型的1型糖尿病通常稱作成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)。與更常見的青少年1型糖尿病一樣，LADA是由免疫-介導(dǎo)的產(chǎn)生胰島素的胰臟(3細(xì)胞破壞引起的。LADA還稱作緩慢-起病1型糖尿病、成人晚-起病自身免疫糖尿病和1型糖尿病。青少年1型糖尿病和LADA的主要區(qū)別是診斷的年齡-通常三十歲或更大些。診斷LADA的方法例如描述在專利申請WO2005054512A2中。因此，1型糖尿病可以存在于任何年齡，并且決定臨床表現(xiàn)的年齡的因素是未知的。糖代謝異常(IGM)是根據(jù)如下血糖水平定義的其高于正常范圍但是未高到符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。IGM的發(fā)病率隨著國家不同而變化，但是與顯性糖尿病相比，IGM—般以比其高2-3倍的頻率發(fā)生。直到最近，已察覺患有IGM的個體是前驅(qū)糖尿病，但是就他們的糖尿病風(fēng)險和他們的心血管發(fā)病率和死亡率風(fēng)險而言，來自幾個流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)證明患有IGM的個體表現(xiàn)不同。數(shù)據(jù)表明患有IGM(尤其IGT)的個體不總是發(fā)展成糖尿病，但是無論他們是糖尿病或不是，對于心血管發(fā)病率和死亡率而言他們處于高風(fēng)險下。患有IGM的個體中，大約58。/。的個體具有糖耐量減低(IGT),另外29。/。的個體具有空腹血糖受損(IFG),并且13%的個體具有上述兩種異常(IFG/IGT)。IGT是以升高的飯后(餐后)高血糖癥為特征的，而IFG已經(jīng)由ADA才艮據(jù)空腹升胰島素(glycemic)值進(jìn)行確定(見下表)。超重體重減輕(即治療/預(yù)防/延遲超重)是糖尿病、肥胖癥和超重個體病例中所期望的。體重減輕(即治療/預(yù)防/延遲超重)能有助于預(yù)防許多所述的有害后果，特別是與糖尿病和心血管疾病(CVD)有關(guān)的后果。體重減輕還可以降低超重的高血壓個體和非高血壓個體的血壓、血清甘油三酯水平和增加有益的高密度脂蛋白(HDL)形式的膽固醇。體重減輕一般還稍微降低總血清膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇水平。體重減輕還可以降低超重和肥胖患者的血糖水平。體重減輕和低熱量飲食還是治療2型糖尿病時用于控制血糖水平的主要目標(biāo)。因此控制飲食和體重減輕是治療2型糖尿病所需要的。術(shù)語"治療超重"涉及例如體脂減少或體重減輕。術(shù)語"體重減輕"指減少總體重的一部分。術(shù)語"體脂減少"指減少一部分體脂。體重指數(shù)(BMI)的公式是[體重(磅)+身高(英寸)+身高(英寸)jx703。不管年齡和性別，成人的BMI分切點(diǎn)是一個固定的數(shù)值，采用下述指標(biāo)超重型成年人個體具有25.0-29.9的BMI。肥胖型成年人具有30.0或更高的BMI。體重過輕型成年人具有小于18.5的BMI。將成年人的正常體重范圍定義為BMI18.5-25。16歲以下兒童的BMI分切點(diǎn)是才艮據(jù)百分位數(shù)定義的將超重定義為就年齡而言大于第85百分位數(shù)的BMI，將肥胖癥定義為就年齡而言大于第95百分位數(shù)的BMI。將體重過輕定義為就年齡而言小于第5百分位數(shù)的BMI。將兒童的正常體重范圍定義為大于第5百分位數(shù)并且低于第85百分位數(shù)的BMI。神經(jīng)變性疾病優(yōu)選選自下述病癥和疾病例如癡呆(例如老年性癡呆、早老性癡呆(也稱作輕度認(rèn)知損害)、阿爾茨海默氏相關(guān)的癡呆(阿爾茨海默氏型癡呆))、亨廷頓病、亨廷頓舞蹈病、急性精神錯亂疾病以及尤其是其中凋亡的細(xì)胞壞死起作用的那些例如肌萎縮性側(cè)索硬化病、青光眼、多發(fā)性硬化病、偏頭痛、中風(fēng)、腦缺血病和帕金森氏病，并尤其是阿爾茨海默氏病。神經(jīng)變性疾病更優(yōu)選選自阿爾茨海默氏病和癡呆，優(yōu)選老年性癡呆、輕度認(rèn)知損害或阿爾茨海默氏型癡呆。神經(jīng)變性疾病更優(yōu)選是阿爾茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷頓病。本發(fā)明還涉及包含游離形式或其藥學(xué)上可接受的鹽形式的作為活性成分的ERR/激動劑的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面是包含游離形式或其藥學(xué)上可接受的鹽形式的作為活性成分的ERRy激動劑(優(yōu)選GSK4716或GSK卯89)的藥物組合物在制備預(yù)防、治療下述疾病或延遲其進(jìn)展或改善運(yùn)動耐力的藥物組合物中的用途，所述疾病是糖尿病(優(yōu)選2型糖尿病)、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。本發(fā)明還涉及預(yù)防、治療下述疾病或延遲其進(jìn)展或改善運(yùn)動耐力的方法，該方法包括將治療有效量的包含游離形式或其藥學(xué)上可接受的鹽形式的作為活性成分的ERRy激動劑(優(yōu)選GSK4716或GSK卯89)的藥物組合物共同給藥至有其需要的溫血動物包括人，所述疾病是糖尿病(優(yōu)選2型糖尿病)、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以本身公知的方式進(jìn)行制備，并且該藥物組合物是適合用于腸道(例如口服或直腸)和胃腸外給藥至哺乳動物(溫血動物)包括人的那些，所述藥物組合物僅包含治療有效量的藥理活性化合物或者還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，尤其適合腸道或胃腸外施用。這些藥物制劑用于腸道(例如口服或直腸)或胃腸外給藥于恒溫動物，并且所述制劑僅包含藥理活性化合物或者還包含常用的藥物輔助物質(zhì)。例如，藥物制劑包含約0.1%至90%、優(yōu)選約1%至約80%的活性化合物。用于腸道或胃腸外給藥以及用于眼睛給藥的藥物制劑是例如單位劑量形12式，例如包衣片劑、片劑、膠嚢劑或栓劑，以及安瓿劑。它們是以本身公知的方式制備的，例如采用常規(guī)混合、成粒、包衣、溶解或凍干方法。因此，用于口服使用的藥物制劑可以如下獲得將活性化合物與固體賦形劑混合，如果需要的話將得到的混合物制粒，并且如果需要或必要的話，在加入適當(dāng)?shù)妮o助物質(zhì)后，將所述混合物或顆粒加工成片劑或包衣片劑的核心?；钚曰衔锏膭┝靠赡苋Q于多種因素，例如給藥方式、恒溫動物種類、年齡和/或個體情況。本發(fā)明的用途和方法的優(yōu)選的患者是患有糖尿病(優(yōu)選2型糖尿病)、IGM(優(yōu)選IGT)、肥胖癥或超重、代謝疾病、血脂異常、神經(jīng)變性疾病或低的運(yùn)動耐力的患者或動物。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的、用于在患有IGM(優(yōu)選IGT)患者中預(yù)防糖尿病(優(yōu)選2型糖尿病)或延遲其進(jìn)展的組合物、用途或方法。因此本發(fā)明還涉及-預(yù)防2型糖尿病或延遲其進(jìn)展的方法，所述方法包括將治療有效量的ERRf激動劑的給藥至患有IGM(優(yōu)選IGT)的溫血動物包括人。-包含治療有效量的ERRy激動劑以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，所述藥物組合物用于在患有IGM(優(yōu)選IGT)患者中預(yù)防2型糖尿病或延遲其進(jìn)展。-ERRY激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備在患有IGM(優(yōu)選IGT)患者中預(yù)防2型糖尿病或延遲其進(jìn)展的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及任何本文所述的藥物組合物、方法或用途中，其中ERR/激動劑例如在ERRyFRET實(shí)驗(yàn)(ERRy激動劑誘導(dǎo)FRET響應(yīng)增加的能力)中或本文所述的任何實(shí)驗(yàn)中具有0.001至10nM的ECso。優(yōu)選地，ERRy激動劑在本文所述的實(shí)驗(yàn)(例如下面實(shí)施例1的FRET實(shí)驗(yàn))中具有0.001至1HM的EC50。對于本發(fā)明藥物組合產(chǎn)品的活性成分(商業(yè)可得的)而言，優(yōu)選的劑量尤其是治療有效的商業(yè)可得的劑量。活性化合物的劑量取決于多種因素，例如給藥方式、溫血動物種類、年齡和/或個體情況。相應(yīng)活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以以水合物或包括其它用于結(jié)晶的溶劑的形式使用。對于所述適應(yīng)征而言，準(zhǔn)確劑量當(dāng)然會根據(jù)所用的化合物、給藥的方式和預(yù)期的治療而變化?？梢酝ㄟ^任何常規(guī)途徑(非口服或優(yōu)選口服)給藥化合物。當(dāng)以約0.01至100mg/kg、更優(yōu)選0.1至50mg/kg的日劑量給藥時，可以得到期望的治療效果。對于較大的哺乳動物，推薦的總?cè)談┝渴羌s0.01至100mg/kg的化合物，方便地以單位劑量形式每天2至4次分劑量給藥，所述單位劑量形式包含例如緩釋形式的約10至約100mg化合物。另一個優(yōu)選的人類口服日劑量是lmg至lg,優(yōu)選IOmg至500mg例如10mg,或者10mg至200mg。用于口服給藥的適當(dāng)單位劑量包含例如約10至約500mg活性成分即ERRy激動劑。用于腸胃外給藥的適當(dāng)劑量包含例如約10至約500mg或者10至約200mg的化合物?？梢杂门c本領(lǐng)域使用的公知標(biāo)準(zhǔn)方法相似的方式給藥化合物。對于具體的化合物而言，適當(dāng)?shù)娜談┝繎?yīng)取決于多種因素例如其活性的相對效價。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠確定治療有效劑量。本發(fā)明化合物可以以游離堿或者作為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或季銨鹽給藥?？梢砸猿Ｒ?guī)方式制備所述鹽，并且這些鹽具有與游離形式同樣級別的活性。如果所述化合物具有例如至少一個堿性中心，它們可以形成酸加成鹽。如果需要的話，在存在另外的堿性中心情況下還可以形成相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸基團(tuán)(例如COOH)的化合物還可以與堿形成鹽。例如用于組合的化合物可以作為鈉鹽、馬來酸鹽或二鹽酸鹽存在?；钚猿煞只蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽還可以以水合物形式或包含其它用于結(jié)晶的溶劑的形式使用。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以本身公知的方式進(jìn)行制備，并且該藥物組合物是適于腸道(例如口服或直腸)和腸胃外給藥至哺乳動物(溫血動物)包括人的那些，上述藥物組合物僅包含治療有效量的藥理活性化合物或還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(尤其適合于腸道或腸胃外施用)。由編號、普通名或商品名確定的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以得自標(biāo)準(zhǔn)概要"默克索引(TheMerckIndex)"的現(xiàn)行版或數(shù)據(jù)庫例如專利國際(例如IMSWorldPublications)。將其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能夠鑒定活性物質(zhì)，并且，根據(jù)上述參考文獻(xiàn)，同樣能夠制備它們并在體外和體內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y試藥物適應(yīng)征和性能。可以例如在臨床研究或基本如下文所述的實(shí)驗(yàn)方法中用技術(shù)人員公知的方式證實(shí)藥理學(xué)活性。用于本發(fā)明用途和方法的優(yōu)選ERRy激動劑是GSK4716或GSK卯89，并且在任何情況下任選其藥學(xué)上的鹽。實(shí)驗(yàn)部分用ERRy激動劑進(jìn)行下面的實(shí)施例，以顯示ERRy激動劑的所聲稱的活性。實(shí)施例下面的實(shí)施例是非限制性的，并且只代表本發(fā)明的各個方面和特性。實(shí)施例1-用于分離ERRy激動劑的篩選實(shí)驗(yàn)用于檢測結(jié)合和實(shí)施本發(fā)明的化合物的FRET實(shí)驗(yàn)(見圖1.1)將FRET實(shí)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計，以便檢測在共激活因子肽PGC-la存在時激動劑-謙導(dǎo)的ERRy活化。將下面的組分加到50fiL的終體積中(His)6-hERRyLBD或GST-hERRyLBD、銪-標(biāo)記的抗-(His)6抗體或銪畫標(biāo)記的抗-GST抗體和Cy5-標(biāo)記的PGC-la肽(帶有C-末端酸的Cy5-RPCSELLKYLTT(SEQIDNO,4)，在AnaSpec定做和標(biāo)記的)?；旌衔?包含在19jiL緩沖液中的抗體、hERRyLBD，將其加入到30混合物2中，混合物2含有在緩沖液中的Cy5-肽(1.6xHis-ERR，LBD，3.6mg/ml，MW27KDa;2.得自AnaSpec的Cy5畫PGC-l肽；3.得自西格瑪(Sigma)的其它緩沖物質(zhì)；4.得自珀金-埃爾默(PerkinElmer)的EU-抗His6-Ab;和5.受試化合物)。在黑色384-孔板上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并且在用WallacVictor2(珀金-埃爾默)讀板儀測量FRET信號之前于室溫培養(yǎng)3小時。將發(fā)射信號(665nm/615nm)的比率用于測定FRET實(shí)-驗(yàn)的響應(yīng)。在某些情況下，使用FRET信號對空白的比率，并且將其簡單地定義為在蛋白存在下的FRET比率或無蛋白存在的FRET比率。將受試化合物以10mM的濃度溶解于DMSO中，并根據(jù)說明使用。表/試身/{/《<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>使用文獻(xiàn)所述的作為ERRr激動劑的兩種化合物GSK4716(葛蘭素史克公司；AJQ710)和GSK9089(葛蘭素史克公司；LCN446。參見ZuercherWJ，GaillardS，Miller-OrbandLA等人(2005)，"作為雌激素相關(guān)的孤兒核受體ERR(3和ERRY選擇性激動劑的酚?；觐惖蔫b別和構(gòu)效關(guān)系(Identificationandstructure-activityrelationshipofphenolicacylhydrazonesasselectiveagonistsfortheestrogen-relatedorphannuclearreceptorsERR|3andERRy)，，，藥物化學(xué)雜志(JMedChem)，48:3107-9)來評估激動劑化合物的能力，所述能力是誘導(dǎo)銪-標(biāo)記的抗-(His)6抗體/(His)6-hERRyLBD復(fù)合物和Cy5-RPCSELLKYLTT(SEQIDNO.4)之間的提高的FRET響應(yīng)的能力。將化合物溶解于10mMDMSO中，并且劑量調(diào)整的濃度范圍是從100jiM降低至2nM。最終的DMSO濃度是2%。還準(zhǔn)備了2%濃度的DMSO對照(沒有化合物)。將所有的樣品一式兩份制備。如圖1.2所示，AJQ710在最高測試濃度能夠誘導(dǎo)FRET信號高達(dá)60。/。的增加。FRET響應(yīng)是劑量-依賴的，并且由數(shù)據(jù)得到ECso為2.1fiM。類似地，LCN446也誘導(dǎo)了劑量-依賴的FRET響應(yīng)，在化合物的飽和濃度具有最高的70%的響應(yīng)，其具有0.54nM的ECso。上述兩個EC50值分別與AJQ710和LCN446等價物的報道值1.3和0.13相類似。實(shí)施例2AJQ710對小鼠原代肌管線粒體功能的作用鑒定從FVB小鼠分離小鼠原代成肌細(xì)胞，并如Bare等所述保存。就實(shí)驗(yàn)方法而言，將小鼠成肌細(xì)胞于包含20。/。胎牛血清、1%青霉素/鏈霉素和2.5ng/mLbFGF(人重組體)的F-10/Ham，s培養(yǎng)基中培養(yǎng)至80%匯合。接著將細(xì)胞接種到6-孔板里(700，000細(xì)胞/孔)，并且在含有5%馬血清和青霉素/鏈霉素的DMEM中培養(yǎng)36至48h以使其分化成肌管。將細(xì)胞用ERRy/|5激動劑AJQ710處理24h。完成的測定包括通過實(shí)時定量PCR(RT-PCR)分析基因表達(dá)、細(xì)胞色素cELISA、檸檬酸合酶測定、脂肪酸氧化測定和呼吸測定。就RT-PCR、細(xì)胞色素cELISA和檸檬酸合酶測定而言，將肌管用下述濃度的AJQ710處理1jtM、3jiM、10pM和30nM。對于脂肪酸氧化測定而言，將肌管用下述濃度的AJQ710處理10jiM和30jiM。對于呼吸測定而言，將肌管用30fiM濃度的AJQ710處理。每個劑量一式三分進(jìn)行測試，并且為了對照目的，將一系列用所使用的等體積DMSO處理的孔包括在每個實(shí)驗(yàn)的讀數(shù)中。為了用RT-PCR評價基因表達(dá)的目的，將RNA從細(xì)胞裂解液中分離，并且接著由該RNA合成cDNA。就RNA分離而言，將細(xì)胞在TRIzol(英杰(Invitrogen)，目錄號15596-026，Carlsbad,CA)中勻化，并按廠商說明分離總RNA。用分光光度計定量RNA。使用來自BD生物科學(xué)(BDBiosciences,目錄號639562)的BDSprintTMPowerScript試劑盒進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄。采用得自應(yīng)用生物系統(tǒng)(AppliedBiosystems)的根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要的(Assay-on-Demand)引物探針(見后文表8-1的目錄號)進(jìn)行下述基因的實(shí)時定量PCR:B2M、ERRy、ERR卩、ERRa、PGC-la、PGC畫ip、PPARa、PPARy、PPAR3、COX-4、細(xì)胞色素c、UQCRB、CPT國lb、LCAD、MCAD、IDH3a、ATP-5b、UCP-2和UCP-3。遵照生產(chǎn)商(應(yīng)用生物系統(tǒng))的說明完成Taqman實(shí)時定量PCR并進(jìn)行分析。具體來講，在10pi反應(yīng)混合物中一式三份進(jìn)行擴(kuò)增。所述反應(yīng)混合物包括IXTaqManUniversalPCRMasterMix(應(yīng)用生物系統(tǒng)公司，目錄號4304437)、IX根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要的引物探針和2picDNA樣品。通過用由B2M內(nèi)源性對照(應(yīng)用生物系統(tǒng)，目錄號Mm00437762一ml)測量的總cDNA標(biāo)準(zhǔn)化來計算基因表達(dá)。首先將樣品在5(TC培養(yǎng)2min以最適宜尿嘧啶(uracyl)-N-糖基化酶活性。PCR程序以在95°C變性10著在384-孔熱循環(huán)儀(珀金-埃爾默應(yīng)用生物系統(tǒng)(Perkin-ElmerAppliedBiosystems))中進(jìn)行40次95°C/15秒和60°C/1min的循環(huán)。每個擴(kuò)增過程包含"無模板"對照(只有緩沖液和引物)。將擴(kuò)增數(shù)據(jù)用7700序列檢測器(SequenceDetector)收集并用珀金-埃爾默(應(yīng)用生物系統(tǒng))開發(fā)的序列檢測系統(tǒng)(SequenceDetectionSystem)軟件分析。將反應(yīng)陽性PCR結(jié)果的部分循環(huán)數(shù)稱作循環(huán)域值(Ct)。將緩沖液處理的細(xì)胞(OjnM)表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)化為值1，用2^°(如應(yīng)用生物系統(tǒng)，F(xiàn)osterCity,CA所述)計算每一組相對于B2M的平均基因表達(dá)值。將數(shù)據(jù)表示為平均值士SEM(n=3個重復(fù)孔)。統(tǒng)計學(xué)顯著性用Student'st檢驗(yàn)測定。遵照生產(chǎn)商的說明書，使用來自R&D系統(tǒng)(R&DSystems)(目錄號MCTC0,R&D系統(tǒng)，Minneapolis,MN)的大鼠/小鼠細(xì)胞色素c免疫測定試劑盒完成細(xì)胞色素c酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)。按照本申請上面所述的方法完成檸檬酸合酶測定。根據(jù)修改的公開方法(St-Pierre等人，JBC，278(29)，26597-603(2003))，在用AJQ710培養(yǎng)24小時的肌管中測量呼吸。將細(xì)胞用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌一次，并于37。C用2ml胰蛋白酶(美地泰克(Mediatech)，目錄號25-052-CI)處理5min。不除掉胰蛋白酶，將加入10%FBS的10mlDMEM加入到每孔中。將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到15ml試管中并于1000rpm離心5min。將細(xì)胞用培養(yǎng)液沖洗一次，并且沉淀細(xì)胞，然后再懸浮于實(shí)驗(yàn)緩沖液中，所述實(shí)驗(yàn)緩沖液包含在D-PBS(英杰，目錄號14040-133)中的25mM葡萄糖(西格瑪(Sigma),目錄號G-5400)、1mM丙酮酸鹽(英杰(Invitrogen),目錄號11360-070)和2。/o牛血清蛋白(BSA)(MP生物醫(yī)藥(MPBiomedicals),目錄號103703)。將細(xì)胞懸浮液在實(shí)驗(yàn)緩沖液中稀釋至每ml1x106個細(xì)胞，并保持于37。C直到使用。根據(jù)Hansatech(Norfolk,UK)提供的說明，用Clark電極測量氧氣消耗。每一測試使用一半的細(xì)胞懸浮液。寡霉素(MP生物醫(yī)藥，目錄號151786)和FCCP(4-(三氟甲氧基)羰基氰化物苯腙)(西格瑪，目錄號C2920)的濃度分別是2jig/ml和2-5nM。實(shí)驗(yàn)一式三份進(jìn)行。使用生產(chǎn)商提供的軟件通過計算氧氣消耗流量的斜率來測量呼吸速率。使用MicrosoftExcel和GraphPadPrism4軟件完成數(shù)據(jù)處理和圖形生成。數(shù)據(jù)以平均值士SEM表示。在所有實(shí)驗(yàn)中，將每個劑量一式三份進(jìn)行測試。對此的唯一例外是呼吸測量，其中實(shí)驗(yàn)被重復(fù)三次。使用雙側(cè)(two-tailed)Student，st檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果發(fā)明人在用下述濃度AJQ710處理的分化型小鼠肌管中測定了線粒體基因表達(dá)的各種標(biāo)記表達(dá)，所述濃度為30jiM、10nM、3nM和lnM。制備儲備液以便將恒定體積的藥物溶液加到每個板孔的細(xì)胞中。將所有效力與僅有溶媒(DMSO)的效力比較。被測試的線粒體通路/基因包括氧化磷酸化、脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)、ATP合酶和解偶聯(lián)蛋白。此外，測定了與ERRY功能相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子的表達(dá)。對于幾乎所有被測定的基因而言，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)伴隨AJQ710處理基因表達(dá)呈劑量-依賴性增加。所有的基因表達(dá)結(jié)果來自24-小時AJQ710處理。隨著AJQ710濃度的增加，氧化磷酸化的基因顯示了增加的表達(dá)。當(dāng)用30pM濃度的AJQ710處理時，COX-4表達(dá)增加了2倍，細(xì)胞色素c增加3.7倍(即從沒有用AJQ710處理的1.0基因/B2M至用30濃度的AJQ710處理時的3.7基因/B2M)，并且UQCRB增加了2倍。類似地，用AJQ710處理24-h后，所測試的與脂肪酸氧化相關(guān)的基因顯示了劑量-依賴式的向上調(diào)節(jié)。用30^M的AJQ710處理后，CPT-lb表達(dá)增加超過3倍(即從沒有用AJQ710處理的1.0基因/B2M至用30pM濃度的AJQ710處理時的3.0基因/B2M)，LCAD增加2,8倍，并且MCAD增加了1.6倍。隨著AJQ710劑量的增加，所測試的兩種其它線粒體基因IDH3a(三羧酸循環(huán)的組件)和ATP-5b(ATP-合成酶)在表達(dá)中顯示了劑量-依賴的誘導(dǎo)。用30nM的AJQ710處理24h后，IDH3a表達(dá)增加超過2倍(即從沒有用AJQ710處理的1.0基因/B2M至用30jliM濃度的AJQ710處理時的2.0基因/B2M)，并且ATP-5b增加了1.6倍。發(fā)明人測量了解偶聯(lián)蛋白UCP-2和UCP-3的mRNA表達(dá)。對所有AJQ710的劑量，UCP-2顯示了邊緣的(marginal)表達(dá)向上調(diào)節(jié)，用10處理后，其具有最高表達(dá)，即1.5倍。UCP-3顯示了劑量-依賴的表達(dá)增加，超過3倍，即從沒有用AJQ710處理的1.0基因/B2M至用30jliMAJQ710處理后的3.0基因/B2M。發(fā)明人測量了ERR家族響應(yīng)激動劑對肌管的處理的表達(dá)。據(jù)稱AJQ710激活ERRy和ERRP,但不激活ERRa和ERs(Zuercher等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，48(9)，3107-9(2005》。用AJQ710處理后，與ERR卩或ERRy相比，ERRa的表達(dá)被增加至更高的程度。用30pM的AJQ710處理后，ERRy增加至1.4倍表達(dá)，ERR卩顯示了表達(dá)1.5倍增加，并且ERRa顯示了表達(dá)3.7倍增加。還測量了共激活因子PGC-la和PGC-ip的基因表達(dá)。這些轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)顯示了相似的劑量-依賴的表達(dá)增加，PGC-la升高至1.9倍表達(dá)(即從沒有用AJQ710處理的1.0基因/B2M至用30濃度的AJQ710處理時的1.9基因/B2M)，并且PGC-ip升高至1.8倍。發(fā)明人進(jìn)一步測量了在脂質(zhì)代謝中起重要作用的核受體家族PPARs的基因表達(dá)。用AJQ710處理后，PPARa和PPARS在表達(dá)中顯示沒有變化。PPARy在表達(dá)中顯示了劑量-依賴的增加，具有最大2.2倍表達(dá)(即從沒有用AJQ710處理的1.0基因/B2M至用30pM的AJQ710處理后的2.2基因/B2M)。為了在蛋白質(zhì)水平上評價線粒體活性，進(jìn)行了細(xì)胞色素cELISA。細(xì)胞色素c是電子傳遞鏈的主要組件，并且大量蛋白質(zhì)作為線粒體數(shù)目和氧化磷酸化活性的生物標(biāo)記。發(fā)明人觀察到隨著用化合物處理細(xì)胞色素c劑量-依賴性增加，當(dāng)將肌管用30juMAJQ710處理24h時具有88%的增加(圖2.1)。為了測量線粒體活性，測定了檸檬酸合酶活性。該酶通常被用作人肌肉中線粒體含量或活性的指示劑(Kelley等人，糖尿病(Diabetes),51(10)，2944-50，2002)。檸檬酸合酶催化三羧酸循環(huán)的起始步驟，該步驟為氧化磷酸化提供底物。用30pMAJQ710處理24h的肌管顯示檸檬酸合酶活性增加28%，而10nM和3pM處理分別顯示增加8%和9%(圖2.2)。發(fā)明人還研究了線粒體基因表達(dá)的誘導(dǎo)對氧化磷酸化是否具有影響。在用AJQ710處理24h的小鼠原代肌管中測量了細(xì)胞呼吸。與呼吸鏈組分的表達(dá)的誘導(dǎo)一致，與用溶媒處理的對照相比，在用AJQ710處理的肌肉細(xì)胞中基礎(chǔ)呼吸增加了37%(圖2.3)。寡霉素-不敏感呼吸(質(zhì)子漏)增加了36%，盡管該增加不是統(tǒng)計學(xué)顯著的。在FCCP存在下，與用溶媒處理的對照細(xì)胞相比，AJQ710將呼吸速率提高了32%(圖2.3)。這些結(jié)果說明ERRy激動劑通過偶聯(lián)的呼吸能提高線粒體氧化能力?？蓮纳鲜鰷y試中觀察到的線粒體功能的改善將表明在本文所要求保護(hù)的適應(yīng)征中的治療效果。附圖簡述圖1.1顯示FRET實(shí)驗(yàn)的示意圖。圖1.2顯示激動劑-誘導(dǎo)的FRET響應(yīng)。圖2.1顯示在用NVP-AJQ710-NX-2處理的小鼠肌管中細(xì)胞色素c的蛋白表達(dá)水平。圖2.2顯示在用NVP-AJQ710-NX-2處理的小鼠肌管中的檸檬酸合酶活性。圖2.3顯示在用NVP-AJQ710-NX-2處理的小鼠原代肌管中的細(xì)胞呼吸的測量。實(shí)施例3-體重/月巴胖癥使用21-23周齡的飲食-誘導(dǎo)的肥胖小鼠進(jìn)行研究。研究的第一天，動物在上午7:30被禁食。在上午10:30進(jìn)行體重測量和基礎(chǔ)血樣收集。將動物分成兩組(11=10/組)，兩組之間的血糖值和體重匹配。使動物以5ml/kg的劑量體積口服溶々某(水)或化合物(30mg/kg)。每天在相同時間將日劑量的溶媒或化合物給藥，總計28天。在研究期間測量每天的體重和食物攝取?；衔锝档捅恢委焺游锏捏w重，但不影響食物攝取。在28天期間每周使用EchoMRI全部身體組成分析儀(WholeBodyCompositionAnalyzer)進(jìn)行脂肪和瘦體重(leanmass)分析。使用廠商提供的適當(dāng)大小的持器(holders)完成掃描。給予藥物的動物顯示脂肪重量減少并伴隨瘦體重增加。在研究的第24天，將動物放在CLAMS系統(tǒng)(哥倫布儀器公司(ColumbusInstruments),Columbus,OH)中，該系統(tǒng)通過密封室里的空氣樣本取樣測量消耗的氧氣體積(V02)和產(chǎn)生的二氧化碳體積(VC02)。vo2是動物全部氧化能力的量度。用消耗的氧氣體積除以產(chǎn)生的二氧化碳體積的比率來計算呼吸商(RQ)，呼吸商是底物利用的量度。如果動物使用脂肪作為主要的燃料來源，比率較接近于0.7;然而如果燃料來源是碳水化合物，RQ較接近于0.7。與對照動物相比，用藥物治療的動物表現(xiàn)更高的氧化能力。由于更高的燃燒脂肪的能力，被治療的動物表現(xiàn)出更低的RQ水平。在研究的最后一天(第28天)，于上午10:30給予動物溶媒或化合物。在午后12:30取尾巴血樣。然后將動物用二氧化碳安樂死。通過心臟穿刺收集最后的血樣用于血液化學(xué)分析。實(shí)施例4-2型糖尿病/代謝疾病使用21-23周齡、飲食-誘導(dǎo)的肥胖小鼠進(jìn)行研究。研究的第一天，動物在上午7:30被禁食。在上午10:30進(jìn)行體重測量和基礎(chǔ)血樣收集操作。接著測量血糖值。把動物分成兩組(>=10/組)，兩組之間的血糖值和體重匹配。在中午12點(diǎn)，使動物以5ml/kg的劑量體積口服溶媒(水)或化合物(30mg/kg)。在下午1:00點(diǎn)，取血樣(在Omin時)，接著以1g/kg(20%的葡萄糖水溶液)進(jìn)行口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT),劑量體積為5ml/kg。在給予葡萄糖后30、60和120min收集血樣。OGTT后重新艱食動物。每天中午12點(diǎn)，給予動物日劑量的溶媒或化合物，總計15天。研究期間每日測量體重和食物攝取。遵照上面所述的第l天的進(jìn)行OGTT的方法，在研究期間的第7天和第14天進(jìn)行另外兩次OGTT。與對照動物相比，用藥物治療的動物表現(xiàn)出糖耐受提高，糖耐受是通過OGTT期間曲線下面積測量的。從笫7天至第14天OGTT提高的大小呈時間-依賴的方式增加。在研究的最后一天(第15天)，小鼠在上午7'.30被禁食，于上午10'.30給予溶媒或化合物。在中午12:30取尾巴血樣。接著將動物用二氧化碳安樂死。通過心臟穿刺收集最后的血樣，用于血液化學(xué)分析。血液收集和分析研究期間通過尾巴流血采取血樣。使用血糖儀(AscensiaElite,BayerCorp.,Mishawaka，IN)測定血糖濃度。將血樣收集在含有預(yù)防血液凝固的肝素鋰的試管(MicrovetteCB300,Aktiengesdlschaft&Co.,Numbrecht,德國)里。每一血樣收集之前，將1^1hlO稀釋的蛋白酶抑制劑混合物(西格瑪(Sigma)，St.Louis,MO)加入到樣品管里。血樣收集后，離心之前將試管置于水上。通過在4。C于10,000xg離心iomin獲得血樣的血漿部分，然后在-80。C保存。使用MouseEndocrineLincoplex試劑盒(LincoResearch,Inc.,St.Charles,MO)通過Luminex分析來測量血漿胰島素和月夷高血糖素水平。與對照動物相比，用藥物即ERRy激動劑治療的動物表現(xiàn)降低的血漿胰島素水平。使用基于AmplexRed試劑盒(分子探針公司(MolecularProbes),Eugene,OR)的焚光分析來測量血漿甘油三酯、脂肪酸和總膽固醇水平。用自動干式化學(xué)系統(tǒng)(SPOTCHEMEZAnalyzer,Heska，F(xiàn)ortCollins,CO)完成血液化學(xué)分析。用ERRy激動劑治療的動物表現(xiàn)出體重減少和脂質(zhì)改善。實(shí)施例5-血脂異常使用21-23周齡的飲食-誘導(dǎo)的肥胖小鼠進(jìn)行研究。研究的第一天，動物在上午7:30被禁食。在上午10:30進(jìn)行體重測量和基礎(chǔ)血樣收集操作。把動物分成兩組(n=10/組)，兩組之間的血糖值和體重匹配。使動物以5ml/kg的劑量體積口服溶J某(水)或化合物(30mg/kg)。每天在相同時間將日劑量的溶媒或化合物給藥，總計15天。研究期間測量每天的體重和食物攝取。在15天期間4吏用EchoMRI全部身體組成分析儀進(jìn)行兩次脂肪和瘦體重分析。使用廠商提供的適當(dāng)大小的持器進(jìn)行掃描。在研究的最后一天(第15天)，動物在上午7:30被禁食，并于上午10:30給予動物溶媒或化合物。在中午12:30取尾巴血樣。接著將動物用二氧化碳安樂死。通過心臟穿刺收集最后的血樣用于血液化學(xué)分析。血液收集和分析研究期間通過尾巴流血采取血樣。使用血糖儀(AscensiaElite,BayerCorp"Mishawaka，IN)測定血糖濃度。將血樣收集在含有預(yù)防血液凝固的肝素鋰的試管(MicrovetteCB300,Aktiengesellschaft&Co.,Numbrecht，德國)里。每一血樣收集之前，將1^11:10稀釋的蛋白酶抑制劑混合物(西格瑪(Sigma)，St.Louis,MO)加入到樣品管里。血樣收集后，離心前將試管置于冰上。通過在4°C于10,000xg離心iomin收集血樣的血漿部分，接著在-80。C保存。使用MouseEndocrineLincoplex試劑盒(LincoResearch,Inc.,St.Charles,MO)通過Luminex分析來測量血漿胰島素水平。使用基于AmplexRed試劑盒(分子探針公司(MolecularProbes),Eugene,OR)的熒光分析來測量血漿甘油三酯、脂肪酸和總膽固醇水平。與對照動物相比，用藥物即ERRy激動劑治療的動物表現(xiàn)出減少的血漿甘油三酯、游離脂肪酸和總膽固醇水平。用自動干式化學(xué)系統(tǒng)(SPOTCHEMEZAnalyzer,Heska，F(xiàn)ortCollins,CO)完成血液化學(xué)分析。實(shí)施例6-運(yùn)動耐力為了測量運(yùn)動能力，使年齡-和體重-匹配的C57B16小鼠在帶有電擊板刺激的電動跑步機(jī)(Exer-6，哥倫布儀器公司(ColumbusInstruments),Columbus,OH)上跑步。實(shí)驗(yàn)開始的前一天使小鼠適應(yīng)跑步機(jī)。在第一天，使小鼠從上午9點(diǎn)開始運(yùn)動2小時。第一個小時跑步機(jī)速度是恒定的，并在第二個小時內(nèi)每15分鐘增加2米/min。實(shí)驗(yàn)期間跑步機(jī)的斜度是保持恒定的。直到每只小鼠精疲力竭并且不能待在跑步機(jī)上為止，通過測量時間和跑步機(jī)的速度來評估小鼠的運(yùn)動能力。計算跑的總距離和完成的功作為運(yùn)動能力的量度。還測量運(yùn)動期間的氧氣消耗(稱為最大氧化能力)用于測定動物的運(yùn)動耐力。接著將動物分成兩組(每組11=10)，兩組之間的運(yùn)動能力匹配。在中午12點(diǎn)，使動物以5ml/kg的劑量體積口服溶媒(水)或化合物即ERRy激動劑(30mg/kg)。在中午12點(diǎn)給予日劑量的溶媒或化合物，總計28天。在研究期間每天測量體重和食物攝取。在研究的第14和27天，如上所述評估動物的運(yùn)動能力。與對照動物相比，用藥物治療的動物能夠跑更長的時間和距離。與對照個體相比，這些動物還表現(xiàn)出最大氧化能力增加。從研究的第14天至第27天治療動物和對照動物之間的這些運(yùn)動耐力參數(shù)的差異幅度增加。在第28天，在中午12點(diǎn)給予動物溶媒或化合物，并在中午12:30取尾巴血樣。接著將動物用二氧化碳安樂死，并收集組織用于代謝和基因表達(dá)分析。通過心臟穿刺收集最后的血樣用于血液化學(xué)分析。將血才羊收集在含有預(yù)防血液凝固的肝素鋰的試管(MicrovetteCB300,Aktiengesellschaft&Co.，Numbrecht，德國)里。每一血樣收集之前，將1^11:10稀釋的蛋白酶抑制劑混合物(西格瑪(Sigma),St.Louis,MO)加入到樣品管里。血樣收集后，離心前將試管置于水上。通過在4。C于10,000xg離心10min收集血樣的血漿部分，接著在-80。C保存。使用基于AmplexRed試劑盒(分子探針公司(MolecularProbes),Eugene,OR)的熒光分析來測量血漿甘油三酯、脂肪酸和總膽固醇水平。用自動干式化學(xué)系統(tǒng)(SPOTCHEMEZAnalyzer,Heska,FortCollins,CO)完成血液化學(xué)分析。與對照動物相比，用藥物即ERRY激動劑治療的動物表現(xiàn)出減少的血漿甘油三酯、游離酸和總膽固醇水平。實(shí)施例7-神經(jīng)變性疾病通過下述實(shí)驗(yàn)來評估對神經(jīng)變性疾病的積極作用動物將來自雌性B6CBATg(HDexonl)62Gpb/1J小鼠(R6/2，Mangiarini等人，1996)的卵巢移才直到雌性B6CBAF1/J小鼠，該雌性B6CBAF1/J小鼠是從杰克遜實(shí)驗(yàn)室(JacksonLaboratories)(BarHarbor,Maine)得到的，將其與B6CBAFl/J(杰克遜實(shí)驗(yàn)室，Maine)雄性小鼠一起嘬養(yǎng)。在來自我們的群落的45只小鼠樣品(雄性和雌性)中，重復(fù)長度測量為119-130cm。將來自7窩的小鼠(R6/2轉(zhuǎn)基因的(TG)，n-27，雄性=14，雌性=13)從21天齡一至實(shí)驗(yàn)到70天齡，并在84天齡時進(jìn)行安樂死(見圖1,實(shí)驗(yàn)時間點(diǎn)詳述)。使小鼠住在溫度(21-23。C)和濕度(30-70%)受控的房間里，并可隨意獲得食物和水，該房間采用可逆的光照-黑暗循環(huán)(上午10點(diǎn)熄燈，下午10點(diǎn)開燈)。測定在3周齡得到的斷尾的DNA的基因型。使用購自Qiagen(ValenciaCA)的試劑盒分離DNA。采用在AM緩沖液(67mMTris—HC1[pH8.8],16.6mMNH4S04，2.0mMMgCl2,0.17mg/mlBSA，10mM2-巰基乙醇)中的FAM-標(biāo)記的引物(5-ATGAAGGCCTTCGAGTCCCTCAAGTCCTTC-3，)和(5，-GGCGGCTGAGGAAGCTGAGGA-3,)、10%DMSO、200mMdNTPs、8ng/jd引物使用0.5U/mlTaq聚合酶，通過PCR測定CAG重復(fù)的大小。循環(huán)條件是在94。C下90秒，25X(在94。C下30秒，在65°C下30秒、在72°C下卯秒)，在72。C下10分鐘。使用ABI序列分析儀及Genescan和Genotyper軟件包測定PCR產(chǎn)物大小。CAG重復(fù)的大小是85bp,小于PCR產(chǎn)物的大小。所有實(shí)遵照NIBRI的機(jī)構(gòu)動物關(guān)照和使用委員會(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)規(guī)定進(jìn)行，并由其認(rèn)可?；衔锝o藥(例如本文所述的ERRy激動劑GSIC4716或GSK卯89)從21至84天齡每周測量小鼠體重。在21天齡，將動物分成兩組，并使動物以5ml/kg的劑量體積口服溶媒(水)或化合物即ERRy激動劑(30mg/kg)。在每天相同時刻給藥日劑量的溶媒或化合物，總計63天。在治療末期進(jìn)行行為表型測試。記錄每只小鼠的死亡年齡。與未治療的動物相比，用藥物即ERRy激動劑治療的動物顯示延長的存活時間。4亍為測試轉(zhuǎn)輪(Runningwheel)將小鼠單獨(dú)地放在裝備有轉(zhuǎn)輪(23cm直徑，MiniMitterCompanyInc.，BendOR)的籠子里。在3min的時間段(bin)中用磁體檢測輪子的每次旋轉(zhuǎn)并用VitalView數(shù)據(jù)采集軟件V4.0(MiniMitterCompanyInc.,同上)記錄。將轉(zhuǎn)輪籠子放在櫥柜(8只籠子/櫥柜)里以使光照和聲音干擾(上午10點(diǎn)熄燈，下午10點(diǎn)開燈)降到最小。連續(xù)6-8天記錄跑動(running)活動(大多數(shù)籠養(yǎng)7-8天WT，n=12,R6/2n=21)。使用ActiViewV1.2(MiniMitterCompanyInc.,同上)計算光照期間和黑暗期間的輪轉(zhuǎn)動活動。由每天的跑動活動或每次接觸轉(zhuǎn)輪的中間部分(在4.5-5.5或8.5-9.5周在轉(zhuǎn)輪中的第3、4和5天全天)計算測量值。測量值包括(1)第3、4和5天期間每一時間段(3min)的最大旋轉(zhuǎn)數(shù)，(2)光照期間和黑暗期間每一時間段的平均活動，其得自在轉(zhuǎn)輪中每個連續(xù)日，(3)每一時間段的平均光照活動和平均黑暗活動，其得自在轉(zhuǎn)輪中第3、4和5天期間的平均活動，(4)在第3、4和5天晚上的夜間時期發(fā)生的中斷數(shù)，(5)在轉(zhuǎn)輪中第3、4和5天全天期間的總旋轉(zhuǎn)數(shù)。當(dāng)給藥ERRY激動劑化合物時，活動(例如旋轉(zhuǎn)數(shù)和/或平均活動)得到提高。轉(zhuǎn)棒(Rotarod)使用轉(zhuǎn)棒裝置(UgoBasile，Varese，意大利)來測量運(yùn)動協(xié)調(diào)和平衡。將軸用光滑的橡膠覆蓋以防止小鼠爬到軸上。在大約黑暗期間的中間進(jìn)行測試，使用紅光(25W)照明。對測試房間適應(yīng)15-20分鐘后，采用與其它公開方法相似的加速方法(10min內(nèi)4-40rpm)，讓小鼠進(jìn)行3次實(shí)驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)之間間隔至少10min)。測量掉落的等待時間。如果小鼠不到20秒從轉(zhuǎn)棒掉下來，立刻將該小鼠放回去(最多3次)。在基線(4周齡)對小鼠測試4天時間，并在8周齡測試3天。計算每只小鼠在基線和8周齡掉落的平均等待時間，并用于得出組平均值。ERRr激動劑增加小鼠在轉(zhuǎn)棒上的時間。抓握力量將一個帶有吊架的彈簧重量計(飛世爾科技(FisherScientific),Tustin,CA)懸桂在墻架上。讓小鼠用前爪抓住吊架，然后觀察者輕輕向下拉小鼠尾巴。將下拉力減去體重用于分析。讓小鼠進(jìn)行5次實(shí)驗(yàn)，其中3個最好的得分用于分析。ERRy激動劑化合物提高抓握力量。通過參照優(yōu)選的實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了以上描述，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在下面權(quán)利要求范圍內(nèi)，許多增加、刪減和修改都是可能考。如有不一致，包括定義和解釋，以本說明書為準(zhǔn)。其它實(shí)施方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。應(yīng)當(dāng)理解提供前面的詳細(xì)描述僅用于闡明并且僅是示例性的。本發(fā)明的精神和范圍不限于上述實(shí)施例，但是包括在下面權(quán)利要求書中。權(quán)利要求1.預(yù)防、治療下列疾病或病癥、延遲其進(jìn)展或改善運(yùn)動耐力的方法，所述疾病或病癥選自糖尿病、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病，該方法包括將治療有效量的ERRγ激動劑給藥至有其需要的溫血動物包括人。2.包含治療有效量的ERRY激動劑以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，該藥物組合物用于預(yù)防、治療下列疾病或病癥、延遲其進(jìn)展或改善運(yùn)動耐力，所述疾病或病癥選自糖尿病、胰島素抵抗、血脂異常、運(yùn)動耐力、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。3.ERRy激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、治療下列疾病或病癥、延遲其進(jìn)展或改善運(yùn)動耐力的藥物中的用途，所述疾病或病癥選自糖尿病、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途、根據(jù)權(quán)利要求1的方法或根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所治療的疾病選自2型糖尿病、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。5.根據(jù)權(quán)利要求3的用途、根據(jù)權(quán)利要求1的方法或根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其用于改善運(yùn)動耐力。6.預(yù)防2型糖尿病或延遲其進(jìn)展的方法，所述方法包括將治療有效劑量的ERRy激動劑給藥至患有IGM的溫血動物包括人。7.包含治療有效量的ERRr激動劑以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，該藥物組合物用于在患有IGM的患者中預(yù)防2型糖尿病或延遲其進(jìn)展。8.ERRY激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在患有IGM的患者中預(yù)防2型糖尿病或延遲其進(jìn)展的藥物中的用途。9.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的用途、治療方法或藥物組合物，其中ERRy激動劑選自GSK4716或GSK9089，或在每種情況中它們藥學(xué)上可接受的鹽。10.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的用途、治療方法或藥物組合物，其中ERRy激動劑的口服日劑量是10至500mg或者10至200mg。11.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的用途、治療方法或藥物組合物，其中ERRy激動劑具有0.001至10^M或者0.001至1fiM的EC50。12.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的用途、治療方法或藥物組合物，其中ERRy激動劑在ERRyFRET實(shí)驗(yàn)例如實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)或本文所述的任何其它實(shí)驗(yàn)中具有0.001至10fiM或者0.001至1HM的EC50。全文摘要ERRγ激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防、治療下列疾病、延遲其進(jìn)展或改善運(yùn)動耐力的用途，所述疾病是糖尿病、胰島素抵抗、代謝疾病/代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、超重、神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。文檔編號A61K45/00GK101432024SQ200780015597公開日2009年5月13日申請日期2007年5月2日優(yōu)先權(quán)日2006年5月3日發(fā)明者S·C·史蒂文森,S·M·蘭瓦拉,Z·吳申請人:諾瓦提斯公司