專利名稱：：Terephthalamate化合物和組合物及其作為hiv整合酶抑制劑的用途的制作方法TEREPHTHALAMATE化合物和組合物及其作為HIV整合酶抑制劑的用途交叉參考本申請請求2006年5月15日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)朥S60/747，262的;f又益，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。發(fā)明領(lǐng)域描述了化合物，制備這類化合物的方法，包含這類化合物的藥物組合物和藥物，以及4吏用這類化合物治療或預(yù)防與HIV整合酶活性相關(guān)的疾病或病癥的方法。發(fā)明背景人免疫缺陷病毒(HIV)，即逆轉(zhuǎn)錄病毒為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原體。幾種病毒酶是HIV復(fù)制所必需的，包括，但不限于逆錄酶、蛋白酶和整合酶。特別地，HIV整合酶介導(dǎo)前病毒DNA插入宿主細(xì)胞基因組。抑制HIV感染細(xì)胞中重組整合酶催化的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)導(dǎo)致整合酶抑制并且阻止隨后的HIV復(fù)制。抑制HIV復(fù)制的病毒酶抑制劑為治療AIDS和類似疾病的有用活性劑(例如，逆錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(AZT)和依法韋倫；蛋白酶抑制劑諸如茚地那韋(IDV)和奈非那韋)。發(fā)明概述描述了化合物，制備這類化合物的方法，包含這類化合物的藥物組合物和藥物，以及使用這類化合物治療或預(yù)防與HIV整合酶活性相關(guān)的疾病或病癥的方法。在一個(gè)方面中，為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(I)其中R'為H、烷基或取代的烷基；W為H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；W為H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；W為H、烷基或取代的烷基；或-0-R、R氣N-—起構(gòu)成任選取代的6或7元環(huán)；Ra為H、卣素、d-C6烷基或d-C6取代的烷基；Rb為H、鹵素、C廣C6烷基或C廣C6取代的烷基；RS為任選取代的C3-Cs環(huán)烷基、任選取代的低級雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；其中每個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、-CN、-N02、-N3、O、=S、=NH、-so2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰酰基、異氰?；?、氰硫基、異氰硫基、胍基、O-氮基甲?；?、N-氣基曱酰基、硫代氨基甲?；?、脲基、異脲基、硫脲基、異硫脲基、巰基、硫烷基、亞磺?；⒒酋；?、磺酰胺基、膦?；⒘字；?、磷酰胺基、-L、H、-L1-烷基、-L，-取代的烷基、丄L雜烷基、丄、卣代烷基、-L'-全卣代烷基、-L1-鏈烯基、-L1-取代的鏈烯基、-L匸雜烯基、-1^-鹵代鏈烯基、丄L全卣代鏈蹄基、-LL炔基、-1;-取代的炔基、丄1-雜炔基、-LL卣代炔基、-L、全鹵代炔基、-L、環(huán)烷基、-LL取代的環(huán)烷基、丄1-雜環(huán)烷基、-1^-取代的雜環(huán)烷基、丄、環(huán)烯基、-1^取代的環(huán)烯基、-lJ-雜環(huán)烯基、丄、取代的雜環(huán)烯基、-L'-環(huán)炔基、七1-取代的環(huán)炔基、-1^-雜環(huán)炔基、-L1-取代的雜環(huán)炔基、-L1-未取代的芳基、-iJ-雜芳基和-LL取代的雜芳基；其中-LL為鍵、-亞烷基-、-雜亞烷基-、-亞鏈烯基-、-亞炔基-、-亞芳基-、-雜亞芳基畫、畫O-、-S-、-NH-、-C(O)畫、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH國、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(0)2畫或-S(0)跳；n為0、l或2;及其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的N-氧化物，藥物活性代謝物，藥學(xué)上可接受的前體藥物，藥學(xué)上可接受的溶劑合物。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R'不為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，！^和RS不為甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R'不為H;且R"和RS不為甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R"不為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W不為H;112和113不為甲基；且R4不為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R5不為未取代的苯基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W不為H;W和I^不為甲基；W不為H;且Rs不為未取代的苯基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，式(I)的化合物以如下為條件當(dāng)W為H;且1^2和113為甲基時(shí)，R"不為H;且115不為未取代的苯基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為烷基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R'為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R'為H或甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R"為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R3為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，112和113為11。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為H或甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R"為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，n為0。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，n為1。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R5為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RS為取代的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RS為取代的苯基或任選取代的吡梵基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R5為未取代的苯基或未取代的吡咬基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R5被至少一種選自C廣C6烷氧基、C廣C6烷基、C廣Q鹵代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RS選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R'為烷基；R2=R3=R4=H;R5為取代的苯基或取代的吡咬基；且n為0或1。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為烷基；R2=R3=R4=H;RS為未取代的苯基或未取代的吡啶基；且n為0或l。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，-0-113-1^4->^—起構(gòu)成4壬選取4戈的6或7元環(huán)。在另一個(gè)方面中，為具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物(CH2)n—R5式(II)其中R1為H或烷基；R2為H或烷基；R3為H或烷基；R4為H或烷基；或-0-R氣R、N-—起構(gòu)成任選取代的6或7元環(huán)；RS為任選取代的CVC5環(huán)烷基，任選取代的低級雜環(huán)烷基，任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；其中每個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、-CN、-N02、-N3、=0、=S、=NH、-so2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰酰基、異氰酰基、氰硫基、異氰硫基、胍基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；⒘虼被柞；㈦寤?、異脲基、硫脲基、異硫脲基、巰基、硫烷基、亞磺?；⒒酋；?、磺酰胺基、膦?；?、磷脂酰基、磷酰胺基、丄i-H、-L1-烷基、-L'-取代的烷基、-LZ-雜烷基、-L'-閨代烷基、-1^全由代烷基、-L1-鏈烯基、-lJ-取代的鏈烯基、丄1-雜烯基、-1;-卣代鏈烯基、丄、全囟代鏈烯基、-L'-炔基、-1^取代的炔基、-1^雜炔基、-1^-鹵代炔基、丄、全鹵代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>炔基、-iA環(huán)烷基、-LL取代的環(huán)烷基、-L^雜環(huán)烷基、-LL取代的雜環(huán)烷基、-LL環(huán)鏈烯基、-1^-取代的環(huán)烯基、丄、雜環(huán)烯基、-1^-取代的雜環(huán)烯基、丄L環(huán)炔基、-LL取代的環(huán)炔基、-1;-雜環(huán)炔基、-1^取代的雜環(huán)炔基、丄J-未取代的芳基、丄1-雜芳基和丄1-取代的雜芳基；其中-L'-為鍵、-亞烷基-、-雜亞烷基-、-亞鏈蹄基-、-亞炔基-、-亞芳基-、-雜亞芳基-、畫O-、-S畫、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH畫、-NHC(S)、-S(O)-、國S(0)2-或-S(0)NH-;n為0、l或2;及其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的N-氧化物，藥物活性代謝物，藥學(xué)上可接受的前體藥物，藥學(xué)上可接受的溶劑合物。在另一個(gè)或可選棒的實(shí)施方案中，W不為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，！^和RS不為甲基。在另一個(gè)或可選捧的實(shí)施方案中，W不為H;且112和113不為甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R"不為H。在另一個(gè)或可選棒的實(shí)施方案中，W不為H;112和113不為甲基；且R4不為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RS不為未取代的苯基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R，不為H;W和I^不為曱基；R"不為H;且Rs不為未取代的苯基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，式(I)的化合物以如下為條件當(dāng)W為H;且112和113為甲基時(shí)，R"不為H;且R5不為未取代的苯基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RJ為烷基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R為H或甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R"為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R3為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R"和I^為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R"為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為H或曱基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，議4為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為曱基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，n為0。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，n為1。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R5為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R5為取代的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RS為取代的笨基或任選取代的吡咬基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RS為未取代的苯基或未取代的吡咬基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R5被至少一種選自d-C6烷氧基、d-C6烷基、C廣C6鹵代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RS選自在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為烷基；R2-R3=R4=H;R5為取代的苯基或取代的吡梵基；且n為0或1。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R，為烷基；R2=R3=R4=H;R5為未取代的苯基或未取代的吡啶基；且n為0或l。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，-0-ie-R、N-—起構(gòu)成任選取代的6或7元環(huán)。當(dāng)-0-R氣R、N-—起構(gòu)成任選取代的6或7元環(huán)時(shí)，在另一個(gè)或可選捧的實(shí)施方案中為具有式(in)結(jié)構(gòu)的化合物R1為H、烷基或取代的烷基；W為H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；RS為任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；其中每個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、-CN、-N02、-N3、=0、=S、=NH、式(III)-so2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰?；?、異氰?；⑶枇蚧?、異氰疏基、胍基、0-Jl&曱?；?、N-^&甲?；?、硫代氨基甲?；?、脲基、異脲基、疏脲基、異硫脲基、巰基、硫烷基、亞磺?；?、磺?；?、磺酰胺基、膦酰基、磷脂?；?、磷酰胺基、-l1-!!,-l1-烷基、丄、取代的烷基、-i;-雜烷基、丄、面代烷基、丄、全卣代烷基、-l、鏈烯基、-ll取代的鏈烯基、丄L雜烯基、丄1-囟代鏈烯基、-1;-全卣代鏈烯基、-1;-炔基、-l'-取代的炔基、-lJ-雜炔基、丄L卣代炔基、丄L全卣代炔基、-ll環(huán)烷基、丄l取代的環(huán)烷基、-ll雜環(huán)烷基、七l取代的雜環(huán)烷基、-lJ-環(huán)烯基、-lJ-取代的環(huán)烯基、-l、雜環(huán)烯基、-ll取代的雜環(huán)烯基、丄l環(huán)炔基、丄1-取代的環(huán)炔基、-ll雜環(huán)炔基、-ll取代的雜環(huán)炔基、-l1-未取代的芳基、丄1-雜芳基和丄1-取代的雜芳基；其中-LZ-為鍵、-亞烷基-、-雜亞烷基-、-亞烯基-、-亞炔基-、-亞芳基-、-雜亞芳基畫、-O-、-S-、畫NH-、-C(O)畫、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O曙、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH畫、-NHC(O)-、-C(S)跳、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(0)2-或-S(O)NH-;n為0、l或2;及其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的N-氧化物，藥物活性代謝物，藥學(xué)上可接受的前體藥物，藥學(xué)上可接受的溶劑合物。在另一個(gè)或可選摔的實(shí)施方案中，W為烷基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R'為H或甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R"為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，n為0。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，n為l。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R5為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為取代的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，R5為取代的苯基或任選取代的吡#。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RS為未取代的苯基或未取代的吡咬基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RS被至少一種選自CVC6烷氧基、C廣C6烷基、C廣C6鹵代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RS選自在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為烷基；議2為H;R5為取代的苯基或任選取代的吡咬基；且n為0或1。在另一個(gè)方面中，為調(diào)節(jié)HIV整合酶活性的方法，包括下列步驟，使所述的HIV整合酶接觸至少一種具有式(I)、(II)或(III)的結(jié)構(gòu)的化合物或其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽、藥物活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R'為烷基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的W為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的n為0。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的n為l。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R5為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的115為取代的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R5為取代的苯基或任選取代的吡^。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的RS為未取代的苯基或未取代的吡咬基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的RS被至少一種選自d-C6烷氧基、Q-Q烷基、C廣Q鹵代烷基、OH、NCb或NH2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物RS的選自在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R'為烷基；化合物的R2為H;化合物的RS為取代的苯基或任選取代的吡咬基；且化合物的n為0或l。在另一個(gè)或可逸擇的實(shí)施方案中，所述的化合物直接接觸HIV整合酶。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的接觸在體外進(jìn)行。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的接觸在體內(nèi)進(jìn)行。在另一個(gè)方面中，為藥物組合物，其包含至少一種與一種或多種賦形劑混合的式(I)、(II)或(III)的化合物或其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽，藥物活性代謝物，藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的一種或多種賦形劑用于腸胃外施用。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的一種或多種賦形劑用于口服施用。在另一個(gè)方面中，為預(yù)防、抑制或改善動(dòng)物免疫缺陷病毒感染病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況的方法，包括下列步驟對所述的動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式(I)、(II)或(III)的化合物或其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽，藥物活性代謝物，藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的W為烷基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的W為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，RM匕合物的為H或甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的W為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R'為甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的W為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的n為0。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的n為l。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的RS為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的W為取代的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R5為取代的苯基或任選取代的吡咬基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R5為未取代的苯基或未取代的吡淀基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的RS被至少一種選自C廣C6烷氧基、C廣C6烷基、d-C6鹵代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R5選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的W為烷基；化合物的R為H;化合物的RS為取代的苯基或任選取代的吡呢基；且化合物的n為0或l。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的化合物直接接觸HIV整合酶。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的接觸在體外進(jìn)行。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的接觸在體內(nèi)進(jìn)行。在另一個(gè)方面中，為預(yù)防、抑制或改善人AIDS或HIV感染病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況的方法，包括下列步驟對所述的人施用治療有效量的至少一種式(I)、(II)或(III)的化合物或其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽，藥物活性代謝物，藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的W為烷基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，W為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R'為H或甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R"為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的W為甲基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的W為H。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的n為0。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的n為l。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R5為任選取^f、的芳基或任選取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的RS為取代的芳基或任逸取代的雜芳基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R5為取代的苯基或任選取代的吡咬基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R5為未取代的苯基或未取代的吡t基。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的RS被至少一種選自C廣C6烷M、C廣C6烷基、C廣C6鹵代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的RS選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，化合物的R'為烷基；化合物的R2為H;化合物的RS為取代的苯基或任選取代的吡咬基；且化合物的n為0或l。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的化合物直接接觸HIV整合酶。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所迷的接觸在體外進(jìn)行。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的接觸在體內(nèi)進(jìn)行。在另一個(gè)方面中，為預(yù)防、抑制或改善人AIDS或HIV感染病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況的方法，包括下列步驟對所述的人施用治療有效量的至少一種式(I)、(n)或(iii)的化合物或其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽，藥物活性代謝物，藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，作為組合療法的組成部分。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的一種或多種物質(zhì)的步驟，其中所述的一種或多種物質(zhì)可用于預(yù)防、抑制或改善AIDS或HIV感染的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的一種或多種物質(zhì)的步驟，其中所述的一種或多種物質(zhì)為FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防、抑制或改善AIDS或HIV感染的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況的治療劑。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的一種或多種物質(zhì)選自核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合抑制劑及其任意的組合。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的一種或多種物質(zhì)選自阿巴卡韋、氨普那韋、阿扎那韋、地拉韋啶(DLV)、去羥肌苷(ddl)、依法韋倫、恩夫韋肽(T-20)、恩曲他濱、恩曲他濱(FTC)、呋山那韋、茚地那韋(IDV)、拉米夫定、拉米夫定(3TC)、洛匹那韋、奈非那韋、奈韋拉平、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、司他夫定(d4T)、替諾福韋DF、Viread、扎西他濱(ddC)、齊多夫定和齊多夫定(AZT)，及其任意的組合。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，將所述的化合物與所述的一種或多種物質(zhì)同時(shí)施用。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，將所述的化合物與所述的一種或多種物質(zhì)依次施用。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，將所述的化合物和所述的一種或多種物質(zhì)在同一藥物組合物中施用。在另一個(gè)方面中，為式(I)、(II)或(III)的化合物在制備治療動(dòng)物疾病或病癥的藥物中的用途，在所述的疾病或病癥中，HIV整合降&成了該疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的疾病或病癥為AIDS或HIV感染。在另一個(gè)方面中，為制備相當(dāng)于式(I)、(II)或(III)的作為HIV整合酶抑制劑的化合物、其相應(yīng)的N-氧化物或其它藥學(xué)上可接受的衍生物諸如前體藥物衍生物或各異構(gòu)體及其異構(gòu)體混合物的方法。在另一個(gè)方面中，為用于治療動(dòng)物疾病或病癥的式(I)、(II)或(III)的化合物，在所述的疾病或病癥中，HIV整合酶促成了該疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，所述的疾病或病癥為AIDS或mv感染。參考文獻(xiàn)的引入引入程度與將每篇:開或?qū)＠暾執(zhí)貏e和各自引入作為參考相同。、附圖簡述圖1表示顯示化合物1與HIV整合酶的兩種可能相互作用模式的分子才莫型化結(jié)果(1A和1B)。使用Glide2.0(Schrodinger,Inc，Portland,OR，2002)進(jìn)行柔性?？?，其中蛋白質(zhì)匹配物取自蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(pdb編碼1FK9)。圖2表示整合酶活性位點(diǎn)上停靠化合物21的分子模型化結(jié)果。發(fā)明詳述描述了表現(xiàn)出廣泛應(yīng)用的terephthalamates和相關(guān)化合物，例如用于抑制HIV整合酶而由此治療或預(yù)防AIDS或HIV。還描述了可以與其它抗-HIV藥，諸如蛋白酶抑制劑、逆錄酶抑制劑、融合抑制劑等組合的化合物，以便提供更有效的抗-HIV活性劑。某些化學(xué)術(shù)語除非另作陳述，否則本申請，包^^兌明書和權(quán)利要求中所用的下列術(shù)語具有一下所指定的定義。必須注意，除非上下文中另有清楚地描述，否則作為本說明書和待批權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式"一種(a)"、"一種(an)"和"所述的(the)，，包括復(fù)數(shù)指示物。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語的定義可以在參考書中找5'J，包括Carey和Sundberg，jrfv"wce</C^gflrt/cC/re附&,17/A￡V/.，Vols.A(2000)和B(2001)，PlenumPress,NewYork,NY。除非另作陳述，否則使用屬于本領(lǐng)域范圍內(nèi)的質(zhì)鐠、NMR、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)和藥理學(xué)的常規(guī)方法。作為本說明書中使用的下列術(shù)語和措詞一般指定具有如下所述的含義，但使用它們的上下文范圍中另有描述的情況除外。術(shù)語"式(I)的化合物"、"式(II)的化合物"、"式(III)的化合物"、"具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物"、"具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物"、"具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物"等指定包括如本文所述的式(I)、(II)或(III)的terephthalamate化合物，包括其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽、藥物活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥學(xué)上可接受的溶劑合物和藥學(xué)上可接受的配位化合物。此外，式(1)、(II)或(III)的化合物包括其來源于取代基的選擇的各立體化學(xué)異構(gòu)體和混合物。式(I)、(II)或(III)的某些化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心且由此可以以對映體和非對映體形式存在。式(I)、(II)或(III)的化合物本身指定覆蓋所有的異構(gòu)體和順式和反式異構(gòu)體混合物、非對映體混合物和對映體(旋光異構(gòu)體)的外消旋混合物。此外，可能使用眾所周知的技術(shù)分離所述的各種形式，并且某些實(shí)施方案的特征可以為指定對映體或非對映體的純化或富集種類。式(I)、(II)或(III)的某些化合物可以以互變體形式存在。式(1)、(II)或(III)的化合物指定覆蓋所有的互變體。本文所用的術(shù)語"鍵，，或"單鍵"意指兩個(gè)原子之間的共價(jià)鍵，其中任一可以為較大部分的組成部分。本文所用的術(shù)語"部分，，單獨(dú)或以組合方式意指分子的具體片段或官能團(tuán)?；瘜W(xué)的部分為通常被認(rèn)為是內(nèi)含或附加在分子上的化學(xué)本體。本文所用的術(shù)語"鹵代，，或"鹵素"單獨(dú)或以組合方式意指氟、氯、溴和碘。本文所用的術(shù)語"碳鏈，，單獨(dú)或以組合方式意指任何烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基，它們可以為直鏈、環(huán)狀或其任意的組合。如果該鏈為連接基的組成部分并且該連接基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)作為核心骨架的組成部分，那么為了計(jì)算鏈長的目的，該"鏈，，僅包括那些構(gòu)成指定環(huán)的下或上部，但它們兩者的原子，并且其中環(huán)的上和下部在長度上不等，應(yīng)使用較短的距離確定鏈長。如果該鏈包含作為骨架的組成部分的雜原子，那么那些原子不計(jì)算為碳鏈長的組成部分。本文所用的術(shù)語"烷基"單獨(dú)或以組合方式意指未取代的或取代的烴基并且可以包括直鏈，支鏈，環(huán)狀、飽和和/或不飽和的特征。盡管烷基部分可以為意指它包含至少一個(gè)烯或炔部分的"不飽和烷基，，部分，但是一般而言，烷基部分為意指它不含任何烯或炔部分的"飽和烷基"。同樣，盡管烷基部分可以為環(huán)狀的，但是一般而言，烷基部分為非-環(huán)狀基團(tuán)。因此，最通常的情況是，"烷基，，意指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈飽和烴單價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選具有約1-約30個(gè)碳原子，更優(yōu)選約1-約15個(gè)碳原子且甚至更優(yōu)選約l-約6個(gè)碳原子。飽和烷基的實(shí)例包括，但不限于曱基、乙基、正-丙基、異丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-曱基-l-丁基、3-甲基-l國丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-l-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基和正-己基和較長的烷基，諸如庚基和辛基。應(yīng)注意無論本文中何時(shí)出現(xiàn)，數(shù)值范圍，諸如"l-IO，，均意指指定范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)；例如"l-10個(gè)碳原子"或"Cwo"或"d-d()"意指烷基可以由l個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子、6個(gè)碳原子、7個(gè)碳原子、8個(gè)碳原子、9個(gè)碳原子和/或IO個(gè)碳原子組成，不過，本定義還覆蓋出現(xiàn)的未指定數(shù)值范圍的術(shù)語"烷基"。本文所用的術(shù)語"低級烷基，，單獨(dú)或以組合方式意指如本文定義的烷基，其包含較少的碳原子，例如含1-約6個(gè)碳原子的烷基。本文所用的術(shù)語"取代的烷基，，單獨(dú)或以組合方式意指如本文定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)(至多約5個(gè)，優(yōu)選至多約3個(gè))氫原子被獨(dú)立地選自本文所定義的取代基替換。本文所用的術(shù)語"亞烷基"單獨(dú)或以組合方式意指衍生自一價(jià)烷基的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基二價(jià)基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于亞曱基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、異亞丙基(-CH(CH3)CH2-)等。本文所用的術(shù)語"取代的亞烷基"單獨(dú)或以組合方式意指衍生自上述定義的一價(jià)取代烷基的二價(jià)基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"鏈烯基，，單獨(dú)或以組合方式意指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈烴一價(jià)基，其具有2-約30個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-約15個(gè)碳原子，且甚至更優(yōu)選2-約6個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵。鏈烯基的雙鍵可以不與或與另一不飽和基團(tuán)共軛。鏈烯基的實(shí)例包括，但不限于乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH=CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3)二CH2)、丁烯基、1，3-丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。本文所用的術(shù)語"低級鏈烯基，，單獨(dú)或以組合方式意指如本文定義的鏈烯基，其包含較少的碳原子，例如含2-約6個(gè)碳原子的鏈烯基。本文所用的術(shù)語"取代的鏈烯基，，單獨(dú)或以組合方式意指鏈烯基，其中一個(gè)或多個(gè)(至多約5個(gè)，優(yōu)選至多約3個(gè))氬原子被獨(dú)立地選自本文所定義的取代基替換。本文所用的術(shù)語"亞鏈烯基，，單獨(dú)或以組合方式意指衍生自上述定義的一價(jià)鏈烯基的二價(jià)基團(tuán)。亞鏈烯基二價(jià)基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于亞乙烯基(-CH-CH-)、亞丙烯基異構(gòu)體(例如-CH2CE^CH-和-C(CH3戶CH-)等。本文所用的術(shù)語"取代的亞鏈烯基，，單獨(dú)或以組合方式意指衍生自上述定義的一價(jià)取代鏈烯基的二價(jià)基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"炔基，，單獨(dú)或以組合方式意指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈烴一價(jià)基團(tuán)，其具有2-約30個(gè)碳原子，更優(yōu)選2_約15個(gè)碳原子且甚至更優(yōu)選2-約6個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵。炔基的三鍵可以不與或與另一不飽和基團(tuán)共軛。炔基的實(shí)例包括，但不限于乙炔基(-OCH)、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-l-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、4-丁基-2-己炔基等。本文所用的術(shù)語"低級炔基"單獨(dú)或以組合方式意指如本文定義的炔基，其包含較少的碳原子，例如含2-約6個(gè)碳原子的炔基。本文所用的術(shù)語"取代的炔基"單獨(dú)或以組合方式意指炔基，其中一個(gè)或多個(gè)(至多約5個(gè)，優(yōu)選至多約3個(gè))氫原子被獨(dú)立地選自本文所定義的取代基替換。本文所用的術(shù)語"亞炔基，，單獨(dú)或以組合方式意指衍生自上述定義的一價(jià)炔基的二價(jià)基團(tuán)。亞炔基二價(jià)基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于亞乙炔基(-OC-)、亞炔丙基(-CH2-OC畫)等。本文所用的術(shù)語"取代的亞炔基"單獨(dú)或以組合方式意指衍生自上述定義的一價(jià)取代炔基的二價(jià)基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"雜烷基"、"雜烯基，，和"雜炔基"單獨(dú)或以組合方式分別意指任選取代的烷基、鏈烯基和炔基一價(jià)基團(tuán)，它們優(yōu)選具有2-約30個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-約15個(gè)碳原子且甚至更優(yōu)選2-約8個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或多個(gè)選自非碳的原子(即雜原子)，例如氧、氮、硫、硒、磷或其組合的骨架鏈原子。本文所用的術(shù)語"低級雜烷基"、"低級雜烯基，，和"低級雜炔基"單獨(dú)或以組合方式分別意指上述定義的雜烷基、雜鏈烯基和雜炔基一價(jià)基團(tuán)，其包含較少的碳原子，例如含2-約6個(gè)碳原子。本文所用的術(shù)語"雜亞烷基"、"雜亞烯基"和"雜亞炔基，，單獨(dú)或以組合方式分別意指衍生自上述定義的雜烷基、雜鏈烯基和雜炔基一價(jià)基團(tuán)的二價(jià)基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"、"環(huán)烯基"和"環(huán)炔基，，單獨(dú)或以組合方式分別意指非芳族的任選取代的環(huán)狀的烷基、鏈烯基和炔基一價(jià)基團(tuán)，包括單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、高級多環(huán)、多環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)基團(tuán)，其中每個(gè)環(huán)部分具有3-約20個(gè)原子，優(yōu)選3-約15個(gè)原子，更優(yōu)選4-約10個(gè)原子。該術(shù)語包括稠合、非稠合、螺環(huán)和橋連基團(tuán)。稠合環(huán)狀基團(tuán)可以包含2-4個(gè)稠合環(huán)，其中連接環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基環(huán)，且該稠合基團(tuán)內(nèi)的其它各環(huán)可以為環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)炔基、芳族、雜芳族基團(tuán)或其任意的組合。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等；或多環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如降冰片基、金剛烷基等。環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為環(huán)戊二烯基。環(huán)炔基的非限制性實(shí)例為環(huán)戊炔基。本文所用的術(shù)語"低級環(huán)烷基"、"低級環(huán)烯基，，和"低級環(huán)炔基，，單獨(dú)或以組合方式分別意指上述定義的環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基，其包含較少的碳原子，例如含3-約8個(gè)碳原子。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"、"雜環(huán)烯基，，和"雜環(huán)炔基，，單獨(dú)或以組合方式分別意指非-芳族的任選取代的環(huán)雜烷基、雜烯基和雜炔基一價(jià)基團(tuán)，包括單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、高級多環(huán)、多環(huán)或多稠合環(huán)基團(tuán)，其中每個(gè)環(huán)部分具有3-約20個(gè)原子，優(yōu)選3-約15個(gè)原子，更優(yōu)選4-約IO個(gè)原子。且其具有一個(gè)或多個(gè)選自碳之外的環(huán)原子，例如氧、氮、硫、磷或其組合。該術(shù)語包括稠合、非稠合、螺環(huán)和橋連基團(tuán)。稠合環(huán)狀基團(tuán)可以包含2-4個(gè)稠合環(huán)，其中連接環(huán)為雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)炔基環(huán)，且該稠合基團(tuán)內(nèi)的其它各環(huán)可以為環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)炔基、芳族、雜芳族基團(tuán)或其任意的組合。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌咬基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、派噪基等。雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡喃基等。稠合雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例為二氫吲哚基。本文所用的術(shù)語"低級雜環(huán)烷基"、"低級雜環(huán)烯基，，和"低級雜環(huán)炔基"單獨(dú)或以組合方式分別意指上述定義的雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)炔基，其包含較少的環(huán)原子，例如含3-約8個(gè)原子。本文所用的術(shù)語"卣代烷基，，、"囟代鏈烯基，，和"卣代炔基，，單獨(dú)或以組合方式分別意指如本文所定義的任選取代的烷基、鏈烯基和炔基，它們被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴或碘或其組合取代。卣代烷基的非限制性實(shí)例為氟甲基和溴乙基。鹵代鏈烯基的非限制性實(shí)例為溴乙烯基。鹵代炔基的非限制性實(shí)例為氯乙炔基。本文所用的術(shù)語"全卣代，，單獨(dú)或以組合方式分別意指所有的H原子被氟、氯、溴、碘或其組合替換的基團(tuán)。因此，作為非限制性實(shí)例，本文所用的術(shù)語"全鹵代烷基"意指如本文所定義的烷基，其中所有的H原子均已被氟、氯、溴或硤或其組合取代。全卣代烷基的非限制性實(shí)例為溴氯氟甲基。全卣代鏈烯基的非限制性實(shí)例為三氯乙烯基。全卣代炔基的非限制性實(shí)例為三溴丙炔基。本文所用的術(shù)語"脂環(huán)族，，和"脂環(huán)族基團(tuán)，，單獨(dú)或以組合方式意指任意或所有的任選取代的飽和、部分飽和或完全不飽和的如本文所定義的非芳族全碳環(huán)、環(huán)狀一價(jià)環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。這些術(shù)語包括稠合、非稠合、螺環(huán)、橋連多環(huán)或多環(huán)基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"和"雜環(huán)基，，單獨(dú)或以組合方式意指任意或所有的任選取代的含雜原子(例如氧、氮、硫、磷或其組合)的飽和或不飽和的如本文所定義的非芳族一價(jià)雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)炔基。這些術(shù)語包括稠合和非稠合雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于吖庚因基、氮雜庚環(huán)-2-酮基、氮雜環(huán)丁烷基、二吖庚因基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氬逸吩基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.51癸-8-基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、高哌吱基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氬吲咮基、吲哚基、嗎啉基、噁吖庚因基、氧雜庚環(huán)基、氧雜丁環(huán)基、oxylanyl、哌啶子基、哌^^基、旅啶酮基、旅喚基、吡喃基、他哇啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、壹漆基、硫雜丁環(huán)基、四氫呋喃基、四氫壹啉基、四氫噢吩基、四氫硫代吡喃基、四氫吡梵基、四氫吡喃基、噻吖庚因基、鬼庚環(huán)基、硫代嗎啉基、thioranyl、硫噁烷基等。本文所用的術(shù)語"環(huán)狀"和"元環(huán)"單獨(dú)或以組合方式意指任意的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包括如本文所迷的脂環(huán)族、雜環(huán)、芳族、雜芳族和多環(huán)稠合或非稠合環(huán)系。本文所用的術(shù)語"元，，的含義表示構(gòu)成環(huán)的骨架原子數(shù)量。因此，例如，吡啶、吡喃和嘧啶為6元環(huán)且吡咯、四氫呋喃和噻吩為5元環(huán)。本文所用的術(shù)語"芳族，，單獨(dú)或以組合方式意指具有共軛不飽和(411+2)Ti電子系統(tǒng)(其中n為正整數(shù))，有時(shí)稱作離域7i電子系統(tǒng)的環(huán)狀或多環(huán)部分。本文所用的術(shù)語"芳基"單獨(dú)或以組合方式意指任選取代的6-約20個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選6-約10個(gè)碳原子并且包括稠合(fused)(或稠合(condensed))和非稠合環(huán)的芳族環(huán)狀烴一價(jià)基。稠合芳族環(huán)基團(tuán)含2-4個(gè)稠合環(huán)，其中連接環(huán)為芳族環(huán)，并且稠合環(huán)內(nèi)的其它各環(huán)可以環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)炔基、芳族、雜芳族基團(tuán)或其任意的組合。單環(huán)芳基的非限制性實(shí)例包括苯基；稠合環(huán)芳基包括萘基、蒽基、甘菊環(huán)基；且非稠合聯(lián)-芳基包括聯(lián)苯。本文所用的術(shù)語"低級芳基"單獨(dú)或以組合方式意指如本文定義的芳基，其含較少的骨架環(huán)碳原子，例如含6-約io個(gè)骨架環(huán)碳的低級芳基。本文所用的術(shù)語"亞芳基"單獨(dú)或以組合方式意指衍生自上述定義的一價(jià)芳基(包括取代的芳基)的二價(jià)基團(tuán)，并且包括，例如，諸如亞苯基這類基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"取代的芳基，，單獨(dú)或以組合方式意指如本文所定義的芳基，其中一個(gè)或多個(gè)(至多約5個(gè)，優(yōu)選至多約3個(gè))氫原子被獨(dú)立地選自本文所定義的基團(tuán)的取代基替換(另有對芳基取代基的定義的限制的情況除外)。本文所用的術(shù)語"雜芳基，，單獨(dú)或以組合方式意指任選取代的芳族環(huán)狀一價(jià)基團(tuán)，其包含約5-約20個(gè)骨架環(huán)原子，優(yōu)選5-約IO個(gè)環(huán)原子且包括稠合(fused)(或稠合(condensed))和非稠合芳香環(huán)，并且具有一個(gè)或多個(gè)(l-10個(gè)，優(yōu)選約1-約4個(gè))環(huán)原子，其選自非碳的原子(即雜原子)，諸如，例如氧、氮、硫、竭、磷或其組合。本術(shù)語雜芳基包括具有至少一個(gè)雜原子的任選取代的稠合和非稠合雜芳基。稠合雜芳基可以包含2-4個(gè)稠合環(huán)，其中連接環(huán)為雜芳族環(huán)，并且該稠合環(huán)系內(nèi)的其它各環(huán)可以為脂環(huán)族、雜環(huán)、芳族、雜芳族或其任意的組合。本術(shù)語雜芳基還包括具有5-約l2個(gè)骨架環(huán)原子的稠合和非稠合雜芳基和具有5-約10個(gè)骨架環(huán)原子的那些。雜芳基的實(shí)例包括，但不限于吖^、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并咪哇基、苯并吲唑基、苯并異噁唑基、benzokisazolyl、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻二喳基、苯并噻唑基、苯并[b噻吩基、苯并噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、色烯基、噌啉基、呋喃基、呋咱基、呋喃并吡梵基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、indolidinyl、吲嗪基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異噁唑基、異會(huì)啉基、異瘞哇基、萘咬基、萘咬基、噁二唑基、噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嚷基、吩嗪基、phenoxathiynyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、酞噪基、蝶梵基、嘌呤基、puteridinyl、pyrazyl、吡唑基、吡咬基、吡啶基、峻p秦基、吡療基、嘧咬基、嘧咬基、吡咯基、喹唑啉基、會(huì)啉基、會(huì)喔啉基、四唑基、漆二唑基、噻峻基、瘞吩基、三溱基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基等及其氧化物，如果合適，諸如，例如吡^-N-氧化物。本文所用的術(shù)語"低級雜芳基，，單獨(dú)或以組合方式意指如上述定義的雜芳基，其含有較少的骨架環(huán)原子，例如含5-約10個(gè)骨架環(huán)原子的雜芳基。本文所用的術(shù)語"雜亞芳基，，單獨(dú)或以組合方式意指衍生自上述定義的一價(jià)雜芳基(包括取代的雜芳基)的二價(jià)基團(tuán)，并且以基團(tuán)2，6-亞吡淀基、2，4-亞吡吱基、1,2-亞會(huì)啉基、1，8-亞喹啉基、1,4-苯并亞呋喃基、2，5-亞吡梵基、2,5-indolenyl等舉例說明。本文所用的術(shù)語"取代的雜芳基"單獨(dú)或以組合方式意指如本文定義的雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)(至多約5個(gè)，優(yōu)選至多約3個(gè))氫原子被獨(dú)立地選自本文定義的基團(tuán)的取代基替換(除外另有對雜芳基取代基定義所限定的情況)。如果合適，上述定義的術(shù)語指定包括其任選取代的衍生物。本文所用的術(shù)語"任選"或"任選地"單獨(dú)或以組合方式意指隨后所述的事件或情況可以發(fā)生，也可以不發(fā)生，但不一定發(fā)生，并且該描迷包括所述事件或情況發(fā)生的例子和它不發(fā)生的例子。本文所用的術(shù)語"任選取代的"意指取代的或未被取代的基團(tuán)。任選取代的基團(tuán)可以為未被-取代的(例如-CH2CH3)，完全取代的(例如-CF2CF3)，單-取代的(例如-CH2CH2F)或在完全取代取代與單-取代(例如-CH2CF3)之間任何水平上取代的。本文所用的術(shù)語"取代基"或"取代的"單獨(dú)或以組合方式意指可以用于替換分子上另一基團(tuán)的基團(tuán)。這類基團(tuán)為化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且可以包括，但不限于下列獨(dú)立選擇的基團(tuán)或指定的其亞組中的一種或多種囟素、-CN、-N02、-N3、=0、=S、=NH、-S02、硝基烷基、氨基，包括單和二取代的氨基，氰?；?、異氰?；?、氰硫基、異氰硫基、胍基、O-氨基甲?；?、N-氨基曱酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、異脲基、硫脲基、異硫脲基、巰基、硫烷基、亞磺酰基、磺?；?、磺酰胺基、膦?；㈨缰；⒘柞０坊?、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、丄'-H、-L1-烷基、-LL取代的烷基、丄L雜烷基、丄L卣代烷基、丄L全面代烷基、-L1-鏈烯基、-i;-取代的鏈烯基、-i;-雜烯基、-LL卣代鏈烯基、-LL全卣代鏈烯基、-1^-炔基、丄L取代的炔基、-LL雜炔基、丄1-囟代炔基、-LL全鹵代炔基、-LL環(huán)烷基、-L、取代的環(huán)烷基、-lJ-雜環(huán)烷基、丄L取代的雜環(huán)烷基、丄1-環(huán)烯基、-L、取代的環(huán)烯基、丄1-雜環(huán)烯基、-LL取代的雜環(huán)烯基、丄L環(huán)炔基、丄1-取代的環(huán)炔基、-L'-雜環(huán)炔基、-LL取代的雜環(huán)炔基、-L1-芳基、-L、取代的芳基、丄1-雜芳基和丄1-取代的雜芳基，其中-lA為鍵、-亞烷基-、-雜亞烷基-、-亞鏈烯基-、-亞炔基-、-亞芳基-、-雜亞芳基-、-O-、-S-、畫NH-、-C(O)-、-C(S)畫、OC(O)誦、國C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O誦、-C(O)NH-、畫NHC(O)-、-C(S)NH畫、-NHC(S)國、-S(O)-、-S(O);r或-S(O)NH畫；除非另有規(guī)定，否則它們均可以進(jìn)一步任選被取代；及其被保護(hù)的化合物。可以形成上述取代基的被保護(hù)化合物的保護(hù)基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知并且可以在參考文獻(xiàn)中找到，諸如Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.，JohnWiley&Sons,NewYork,NY(1999)和Kocienski，ProtectiveGroups,ThiemeVerlag,NewYork,NY(1994),將這些文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解就含一個(gè)或多個(gè)取代基的任何基團(tuán)而言，并取代模式(例如取代的烷基包括任選取代的環(huán)烷基，由此定義為包括任選取代的烷基，有可能無限地)。因此，一般應(yīng)將對R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb所述的取代基理解為具有約1,000道爾頓且更一般地約達(dá)500道爾頓的最大分子量(除外那些情況，其中明確指定了大分子取代基，例如多肽類、多糖類、聚乙二醇類、DNA、RNA等)。本文所用的術(shù)語"保護(hù)基"意指阻斷某些或全部反應(yīng)部分并且防止這類基團(tuán)參與化學(xué)反應(yīng)，直到該保護(hù)基#_除去的化學(xué)部分。所涉及的方法和具體的基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知并且易于在參考文獻(xiàn)來源中找到，諸如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.(1999)JohnWiley&Sons,NewYork,NY，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。如果化學(xué)基團(tuán)由其常規(guī)的從左到右書寫的化學(xué)式指定，那么它們等同包括化學(xué)上相同的從右到左書寫結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的取代基；例如-<:1120-等同于OCH2-。某些藥物術(shù)語本文所用的術(shù)語"可接受的"就制劑、組合物或組分而言意指不會(huì)對所治療的個(gè)體的一般健康產(chǎn)生持續(xù)有害作用。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的，，單獨(dú)或以組合方式意指不會(huì)消除化合物的生物活性或特性并且相對無毒性的物質(zhì)。因此，包含式(i)、(ii)或(iii)化合物的藥物活性劑遞送組合物的藥學(xué)上可接受的成分(諸如鹽、栽體、賦形劑或稀釋劑)應(yīng)(i)與該遞送組合物中的其它組分相容；且(2)其中指定用于動(dòng)物(例如人)的治療用途的該遞送組合物不應(yīng)引起過度的不良副作用，諸如毒性、刺激和過敏反應(yīng)。副作用在其風(fēng)險(xiǎn)超過藥物活性劑提供的有益性時(shí)為過度的，即可以將該物質(zhì)給個(gè)體施用而不會(huì)導(dǎo)致不需要的生物作用或以有害方式與包含它的組合物中的任意成分發(fā)生相互作用。本文所用的術(shù)語化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"意指為藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽為保持式(i)、(n)或(ni)化合物的生物有效性和特性并且不為生物學(xué)，否則就是不需要的鹽。在某些情況中，式(i)、(ii)或(iii)的化合物能夠通過存在的氨基和/或羧基或與之類似的基團(tuán)形成酸和/或堿式鹽?？梢杂蔁o機(jī)和有枳減制備藥學(xué)上可接受的堿加成的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽僅作為實(shí)例包括鈉、鐘、鋰、銨、鈣和鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括，但不限于伯、仲和叔胺類的鹽，諸如烷基胺類、二烷基胺類、三烷基胺類、取代的烷基胺類、二(取代的烷基)胺類、三(取代的烷基)胺類、鏈烯基胺類、二鏈烯基胺類、三鏈烯基胺類、取代的鏈烯基胺類、二(取代的鏈烯基)胺類、三(取代的鏈烯基)胺類、環(huán)烷基胺類、二(環(huán)烷基)胺類、三(環(huán)烷基)胺類、取代的環(huán)烷基胺類、二取代的環(huán)烷基胺類、三取代的環(huán)烷基胺類、環(huán)鏈烯基胺類、二(環(huán)鏈烯基)胺類、三(環(huán)鏈烯基)胺類、取代的環(huán)烯基胺類、二取代的環(huán)烯基胺類、三取代的環(huán)烯基胺類、芳基胺類、二芳基胺類、三芳基胺類、雜芳基胺類、二雜芳基胺類、三雜芳基胺類、雜環(huán)胺類、二雜環(huán)胺類、三雜環(huán)胺類、混合的二和三胺類，其中所述胺類上的取代基中的至少兩個(gè)不同并且選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)等。還包括胺類，其中兩個(gè)或三個(gè)取代基與氨基氮構(gòu)成雜環(huán)或雜芳基。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以由無機(jī)酸和有機(jī)酸制備。衍生自無機(jī)酸的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等。衍生自有機(jī)酸的鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽等。本文所用的術(shù)語"前體藥物"意指藥物或化合物，其中體內(nèi)代謝過程將該藥物或化合物轉(zhuǎn)化成藥理學(xué)活性形式。本文所用的術(shù)語"代謝物"意指代謝化合物時(shí)形成的化合物衍生物。本文所用的術(shù)語"活性代謝物"意指代謝化合物時(shí)形成的化合物的生物活性衍生物。本文所用的術(shù)語"代謝"意指特定物質(zhì)被生物體改變的過程總和(包括，但不限于水解反應(yīng)和酶催化的反應(yīng))。因此，酶可以對化合物產(chǎn)生特異性結(jié)構(gòu)改變。例如，細(xì)胞色素P450催化各種氧化和還原反應(yīng)，而尿苷二磷酸葡糖醛酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)移酶催化活化的葡糖醛酸分子轉(zhuǎn)移至芳族醇類、脂族醇類、羧酸類、胺類和游離硫氫基。有關(guān)代謝的額外信息可以獲自77^尸/mr附aco/og,Vfl/Bflws77^n^ew"cs，9thEdition,McGraw-Hill(1996)。本文所用的術(shù)語"藥物組合，，意指通過混合或合并一種以上活性組分而獲得并且包括活性組分的固定和不固定組合的產(chǎn)品。術(shù)語"固定組合"意指將活性組分，例如式(I)、(II)或(III)的至少一種和共活性劑同時(shí)以單一本體或劑量給患者施用。術(shù)語"不固定組合"意指將活性組分，例如式(I)、(II)或(III)的至少一種和共活性劑作為單獨(dú)的本體同時(shí)、并行或依次在無具體插入時(shí)間限制的情況下給患者施用，其中這類施用在患者體內(nèi)提供兩種化合物的有效水平。后者還應(yīng)用于雞尾酒療法，例如施用三種或三種以上活性組分。本文所用的術(shù)語"有效量"或"治療有效量"意指在對有這類治療需要的哺乳動(dòng)物施用時(shí)將所治療疾病或病癥癥狀中的一種或多種緩解至一定程度而施用的活性劑或化合物的足夠用量。結(jié)果可以為減輕和/或緩解生物系統(tǒng)的疾病的病征、癥狀或病因或任何其它需要的改變。例如，治療用途的"有效量"為提供疾病的臨床明顯緩解所需的包含如本文披露的化合物的組合物的用量。治療有效量根據(jù)所治療個(gè)體和疾病情況、個(gè)體體重和年齡、疾病情況的嚴(yán)重性、特定的化合物、隨之使用的給藥方案、施用的時(shí)間、施用方式等的不同而改變，所有這些均易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定?？梢允褂弥T如劑量遞增研究這類技術(shù)確定任何個(gè)體病例中適當(dāng)?shù)挠行Я?。本文所用的術(shù)語"促進(jìn)，，或"強(qiáng)化，，意指增加或延長所需作用的功效或持續(xù)時(shí)間。因此，就強(qiáng)化治療劑的作用而言，術(shù)語"強(qiáng)化"意指在功效或持續(xù)時(shí)間方面增加或延長其它治療劑對系統(tǒng)作用的能力。本文所用的"強(qiáng)化有效量，，意指足以促進(jìn)另一種治療劑在所需系統(tǒng)中的作用的用量。本文所用的術(shù)語"調(diào)節(jié)(modulate)，，或"調(diào)節(jié)(modulating)"意指直接或間接與乾標(biāo)發(fā)生相互作用，以改變靶標(biāo)的活性，僅作為實(shí)例包括促進(jìn)靶標(biāo)的活性、抑制耙標(biāo)的活性、限制耙標(biāo)的活性或延長耙標(biāo)的活性。本文所用的術(shù)語"調(diào)節(jié)劑"意指直接或間接與靶標(biāo)發(fā)生相互作用的分子。這些相互作用包括但不限于激動(dòng)劑和拮抗劑的相互作用。本文所用的術(shù)語"共同施用"等意指包括對單一患者施用所選擇的治療劑并且指定包括治療方案，其中通過相同或不同施用途徑在同時(shí)或不同時(shí)間施用所述的活性劑。本文所用的術(shù)語"藥物組合物，，意指活性化合物與其它化學(xué)成分的混合物，所述的其它化學(xué)成分諸如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑。本文所用的術(shù)語"載體"、"藥學(xué)上可接受的栽體"或"藥學(xué)上可接受的賦形劑"意指有利于使化合物摻入細(xì)胞或組織的相對無毒性的化學(xué)化合物或試劑。它們包括任何和所有溶劑、M介質(zhì)、包衣材料、抗菌和抗真菌劑、等滲和吸收延緩劑等。這類介質(zhì)和試劑在藥物活性物質(zhì)中的用途為本領(lǐng)域眾所周知的。除任何常用介質(zhì)或試劑與活性組分不相容外，關(guān)注其在治療組合物中的用途。還可以將補(bǔ)充的活性組分摻入組合物。術(shù)語"個(gè)體"或"患者"包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳動(dòng)物類中的任何成員:人、非人的靈長類諸如黑猩猩和其它猿類和猴類；農(nóng)場動(dòng)物諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動(dòng)物諸如家兔、狗和貓；包括嚙齒類的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，諸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥、魚等。在本文提供方法和組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的哺乳動(dòng)物為人。本文所用的術(shù)語"治療(treat)"、"治療(treating)"或"治療(treatment)"包括至少部分緩解、減輕或改善疾病或病癥癥狀，至少部分預(yù)防額外癥狀，改善或預(yù)防癥狀的潛在代謝原因，至少部分抑制疾病或病癥，例如阻止疾病或病癥發(fā)展，至少部分緩解疾病或病癥，至少部分導(dǎo)致疾病或病癥退化，至少部分緩解因疾病或病癥導(dǎo)致的情況，或至少部分終止疾病或病癥癥狀。因此，哺乳動(dòng)物疾病的任何治療均應(yīng)提供至少部分治療或預(yù)防作用，包括任何、所有下列情況或其組合a)預(yù)防疾病發(fā)作，即導(dǎo)致疾病臨床癥狀不發(fā)生；b)延緩疾病發(fā)作，即導(dǎo)致疾病臨床癥狀延遲時(shí)間發(fā)生；c)減輕疾病發(fā)作的嚴(yán)重性，即導(dǎo)致疾病臨床癥狀以嚴(yán)重程度較低的方式發(fā)生；c)緩解進(jìn)行中的疾病，即導(dǎo)致臨床癥狀消退；e)阻止進(jìn)行中的疾病，即導(dǎo)致臨床癥狀消除；和/或d)強(qiáng)化正常的生理功能。本文所用的術(shù)語"藥盒"和"制品"作為同義詞使用。生物活性和應(yīng)用描述了terephthalamates和相關(guān)化合物，它們表現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用，例如抑制HIV整合酶，由此治療或預(yù)防AIDS或HIV。式(I)、(II)或(III)的化合物還可以與其它抗-HIV藥諸如蛋白酶抑制劑、逆錄酶抑制劑、融合抑制劑等組合，以便提供更有效的抗-HIV藥。人免疫缺陷病毒(HIV),即逆轉(zhuǎn)錄病毒為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原體。HIV靶向CD4+細(xì)胞(諸如輔助T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞)并且破壞這些免疫活性細(xì)胞而導(dǎo)致免疫缺乏。因此,才艮除活生物體內(nèi)的HIV或抑制其生長的藥物活性劑可有效治療或預(yù)防AIDS。HIV病毒包含用包膜蛋白覆蓋的內(nèi)核(或殼體)。內(nèi)核包含HIV復(fù)制所需的稱作逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶的三種酶與由兩條相同RNA鏈組成的HIV遺傳物質(zhì)。一般而言，HIV具有9種基因(與細(xì)菌中的500種以上基因和人體內(nèi)的約20,000-25,000種相比)。HIV基因中的三種gag、pol和env包含構(gòu)成新病毒顆粒的結(jié)構(gòu)蛋白所需的信息。其它6種基因tat、rev、nef、vif、vpr和vpu編碼控制HIV感染細(xì)胞，產(chǎn)生病毒新拷貝或?qū)е录膊∧芰Φ牡鞍踪|(zhì)。一般而言，HIV僅可以在人體細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。該過程一般在病毒顆粒遇到潛在宿主細(xì)胞并且HIV病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合時(shí)開始。HIV顆粒內(nèi)含物，即RNA-整合酶復(fù)合物隨后被釋放入細(xì)胞質(zhì)。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，則HIV酶逆錄酶將病毒RNA轉(zhuǎn)化成全長雙鏈DNA，它與人基因組物質(zhì)相容。這種DNA被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，其中它被HIV酶整合酶剪接成人DNA。一旦整合，則HIVDNA稱作前病毒。HIV前病毒可以在細(xì)胞中長期處于靜止?fàn)顟B(tài)。但在細(xì)胞變活化時(shí)，它以與人基因非常相同的方式處理HIV基因。首先它將其轉(zhuǎn)化成信使RNA(使用人酶)。然后信使RNA被轉(zhuǎn)運(yùn)至核外部并且用作產(chǎn)生新HIV蛋白和酶的藍(lán)圖。在細(xì)胞產(chǎn)生的信使RNA鏈中有HIV遺傳物質(zhì)的完整拷貝。它們彼此與新制造的HIV蛋白和酶聚集成新的病毒顆粒，然后從細(xì)胞中釋放。蛋白酶在起HIV生命周期的這一階段通過將蛋白質(zhì)長鏈切成較小的片，關(guān)鍵作用，所述的較小片段用于構(gòu)建成熟病毒核。新成熟的HIV顆?？筛腥玖硪患?xì)胞并且開始從頭復(fù)制過程。按照這種方式，病毒在人體內(nèi)快速傳播。因此，各種病毒酶為HIV復(fù)制所必需的。這些酶作為抗病毒藥的靶標(biāo)已經(jīng)引起了巨大關(guān)注并且研發(fā)了幾種抗HIV藥。迄今為止，所有FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的抗HIV藥基于抑制HIV-1蛋白酶(例如茚地那韋、奈非那韋)，逆錄酶(例如齊多夫定、去羥肌苷、拉米夫定)或病毒進(jìn)入。此外，已經(jīng)使用了多種藥物的組合療法。例如，兩種逆錄酶抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用(齊多夫定和去羥肌苷)和兩種逆錄酶抑制劑(齊多夫定和拉米夫定)與蛋白酶抑制劑(奈非那韋)的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)應(yīng)用于臨床。這類多藥物組合療法正在成為AIDS療法的主流。然而，已知這些藥物中的某些導(dǎo)致副作用，諸如肝功能衰竭或CNS紊亂(例如眩暈)。此外，對這些藥物發(fā)生耐受性成為控制AIDS的逐漸增加的挑戰(zhàn)。參見Imamichi，C"/r,尸/i"r附.D仏(2004)4039;DeClercq,/.C&附.(2005)W:1297。甚至最壞的情況是，已經(jīng)觀察到表現(xiàn)出對多藥物聯(lián)合療法的多藥抗藥性的HIV林出現(xiàn)。因此，對具有新作用機(jī)制的新型安全的抗HIV藥存在迫切需求。HIV整合酶對HIVDNA摻入宿主染色體DNA而言是關(guān)鍵。參見Esposito爭，蕩.F/，紐(1999)52:319;Dyda爭，5Wc(1994)266:1981。盡管十多年來HIV整合酶被視為來有希望的抗H1V靶標(biāo)，但是無HIV整合酶抑制劑得到FDA批準(zhǔn)。參見Pommier爭，7Vfl6及ev.2),Vcove^v(2005)A236;Anthony,CW，T。/.C7^附.(2004)('979;Johnson等，CWr.rc/.iV/eflf.CTie附.(2004)4:1059;Pommier等，7Vfl似尸e及ev.Z)rwgD/scow/y(2005)￥:236和Nair，F(xiàn)w/i&raC7^附.(2005)2:3。至少5種小分子HIV整合酶抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)(一種隨后在II期過程中被停止)。這些和其它HIV整合酶抑制劑的詳細(xì)內(nèi)容為Cotelle在P"fe/i"owJwAW"/e",VeZ)/5rmwj，(2006)/:1-15中的綜述的主題，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。在該領(lǐng)域中的一個(gè)主要挑戰(zhàn)在于鑒定具有抗HIV活性的選擇性抑制HIV整合酶的化合物。描迷了也為HIV復(fù)制的強(qiáng)效抑制劑的一系列新HIV整合酶抑制劑。制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法與本文披露方法的組合合成式(i)、(n)或(iii)的化合物。此外，本文提供的溶劑、溫度和其它反應(yīng)條件可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的實(shí)踐和知識的不同而改變。用于本文所述式(i)、(ii)或(ni)化合物的合成的原料可以獲自商品來源，i!N口AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wis.)，SigmaChemicalCo.(St.Louis,Mo.)或可以合成這些原料。可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)和物質(zhì)合成本文所述的化合物和其它具有不同取代基的相關(guān)化合物，諸如描述在侈'Ji口March,jrfvflwc^/OrgamVC7^/m/s^v(1992)JohnWiley&Sons,NewYork，NY;Carey和Sundberg,y4dv做m/Og朋/cOre附/s外,￡V/.，Vols.A(2000)和B(2001)PlenumPress,NewYork,NY和Greene和Wuts，/V她"/ve(7nw戸/"(/^flm'c補(bǔ)/^Z^51，3n/(1999)JohnWiley&Sons,NewYork,NY中(將所有這些文獻(xiàn)完整地引入作為參考)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員公i人的，制備如本文披露的化合物的一般方法可以來源于本領(lǐng)域中公知的反應(yīng)并且這些反應(yīng)可以通過使用適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件改變，以便引入如本文提供的式中發(fā)現(xiàn)的各種部分。作為指導(dǎo)原則，可以使用下列合成方法。通過使親電體與親核體反應(yīng)形成共價(jià)連接物可以使用各種親電體或親核體修飾本文所述的化合物，以便形成新的官能團(tuán)或取代基。標(biāo)題為"共價(jià)連接物及其前體的實(shí)例"的表l列出了共價(jià)連接物和它產(chǎn)生的前體官能團(tuán)的所選的實(shí)例，并且可以用作針對可利用的親電體和親核體的種類的指導(dǎo)原則。將前體官能團(tuán)表示為親電基團(tuán)和親核基團(tuán)。表l:共價(jià)連接物及其前體的實(shí)例<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>保護(hù)基的用途在所述的反應(yīng)中，有必要保護(hù)反應(yīng)官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或氯基，其中它們在終產(chǎn)物中為需要的，以避免它們參與不需要的反應(yīng)。保護(hù)基用于阻斷某些或所有反應(yīng)部分并且防止這類基團(tuán)參與化學(xué)反應(yīng)，直到保護(hù)基被除去。優(yōu)選可通過不同方式除去每種保護(hù)基。在完全不同的反應(yīng)條件下裂解的保護(hù)基滿足不同的除去要求?？梢杂盟帷A和氫解除去保護(hù)基。諸如三苯曱基、二曱氧基三苯曱基、乙縮醛和叔丁基二甲基甲硅烷基這類基團(tuán)為對酸敏感的并且可以在有被Cbz保護(hù)的^J^存在下用于保護(hù)氛基和羥基反應(yīng)部分，可以通過氫解和對堿敏感的Fmoc基團(tuán)除去它們。可以使用對堿敏感的基團(tuán)，諸如，但不限于曱基、乙基和乙?；谟邪奉惔嬖谙伦钄圄人岷土u基反應(yīng)部分，所述的胺類被對酸敏感的基團(tuán)諸如M甲酸叔丁酯阻斷，或被對酸和堿均穩(wěn)定但可通過水解除去的氨基甲酸酯類阻斷。還可以使用通過水解可除去的保護(hù)基，諸如千基阻斷羧酸和羥基反應(yīng)部分，而可以使用對堿敏感的基團(tuán)諸如Fmoc阻斷能夠與酸形成氫鍵合的胺基。可以通過轉(zhuǎn)化成以本文為典型的簡單酯化合物保護(hù)羧酸反應(yīng)部分，或可以用氧化可除去的保護(hù)基，諸如2，4-二甲氧基爺基阻斷它們，而可以使用氟化物不穩(wěn)定性氨基曱酸曱硅烷基酯阻斷共同存在的氨基。烯丙基阻斷基在隨后存在酸和堿保護(hù)基時(shí)為有用的，因?yàn)榍罢叻€(wěn)定并且隨后可以用金屬或pi-酸催化劑除去。例如，可以使用Pdo-催化的反應(yīng)在有對酸敏感的氨基甲酸叔丁酯或?qū)A敏感的乙酸酯胺類保護(hù)基存在下使烯丙基-阻斷的羧酸脫保護(hù)。保護(hù)基的另一種形式為可以結(jié)合化合物或中間體樹脂。只要?dú)埢B接在樹脂上，那么該官能團(tuán)就被阻斷并且不能反應(yīng)。一^a^樹脂上釋放，則可利用官能團(tuán)可參與反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，阻斷/保護(hù)基可以選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>Greene和Wuts的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.(1999)JohnWiley&Sons,NewYork,NY和Kocienski，ProtectiveGroups(1994)ThiemeVerlag，NewYork,NY中，將這些文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，按照方案l，N-千基-羥基苯曱酰胺衍生物由相應(yīng)的羧酸類使用HATU作為偶聯(lián)試劑制備，隨后使用三溴化硼除去甲氧基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>方案1.N-節(jié)基-羥基苯曱酰胺衍生物(化合物2-6)的合成試劑和條件i)PhCH2NH2(1.2當(dāng)量)，HATU(1.2當(dāng)量)，DCM，25。Clh，在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，制備4-(節(jié)基氨基甲?；?-2，3-二羥基苯甲酸曱酯衍生物。Chen等，Org./Yep./"■.(1999)J/:106和Gramer等，Ofg,h汰(2001)3:2827報(bào)導(dǎo)了由兒茶酚合成2，3-二羥基-對苯二甲酸一甲酯，將這兩篇文獻(xiàn)完整地引入作為參考。因?yàn)榉桨竘可以包括高壓和長反應(yīng)時(shí)間，所以還如方案2中所示建立了更切合實(shí)際的可選擇的途徑。以兒茶酚為原料，首先將兩個(gè)羥基保護(hù)為MOM醚類。在0。C下4吏用正丁基鋰進(jìn)行鋰化，隨后添加二氧化碳得到相應(yīng)的雙-羧酸類作為鋰鹽。使用三曱基甲硅烷基氯在回流甲醇中處理得到2:1比例的二曱基和一甲基酯類且合并產(chǎn)率為80%。易于使用碳酸氫鈉將二酯轉(zhuǎn)化成一元酸。用過量亞硫酰氯，隨后用各種節(jié)胺類處理一元酸得到所需產(chǎn)物。使用相同化學(xué)方法制備N甲基化合物(化合物19)和苯基化合物(化合物20)。i)剛OVF,2TCii)MCMQ,B2085%iii)rvBuLi,T1VECAB20O25°C,30nrin,CC^DCMO方案2.4-(卡基氨基甲?；?-2，3-二羥基苯甲酸甲酯衍生物的合成試劑和條件i)NaH(2.5當(dāng)量)，DMF,25°C;ii)MOMC1(2.5當(dāng)量)，Et20，85%;iii)n-BuLi(3.5當(dāng)量)，TMEDA(3.5當(dāng)量)，醚，0-25°C，30min，C02;iv)TMSC1(10當(dāng)量)，MeOH，回流，16h,80%;v)NaHC03水溶液(l.O當(dāng)量)，0°C，30min.，62%;vi)SOCl2(5.0當(dāng)量)，THF，45°C，12h;vii)ArCH2NH2(5.0當(dāng)量)，CH2CI2，50~70%。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，按照方案3制備剛性化合物21，其中酰胺N及其相鄰的羥基氧通過羰基連接。方案3.化合物21的合成試劑和絲i)ClC02Et(3.0當(dāng)量)，Et3N(5.0當(dāng)量)，DCM，0-25°C，")PhCH2NH2(4.0當(dāng)量)，0-25°C，12h，兩步內(nèi)70%?；衔锏钠渌问?化合物1和7-18)i)CIC02Et,Et3N,DCMO250C,30minii)PhCH2NH2,0-25oC,12h,70%30min;當(dāng)存在于母體化合物上的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換或與有機(jī)堿形成配位化合物時(shí)，可以將式(I)、(II)或(in)的化合物制備成藥學(xué)上可接受的鹽。此外，可以使用原料或中間體的鹽制^"披露化合物的鹽形式?？梢酝ㄟ^使化合物的游離堿形式與藥學(xué)使可接受的無機(jī)酸或有機(jī)^應(yīng)將式(i)、(ii)或(i11)的化合物制備成藥學(xué)上可接受的^口成鹽(為藥學(xué)上可接受的鹽類型)，所述的無機(jī)酸或有機(jī)酸包括，但不限于無機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有機(jī)酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥賴酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱基雙環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-l-甲酸、葡庚糖酸、4,4，-亞曱基雙-(3-羥基-2-烯-l-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基疏酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和粘康酸。或者，可以通過使化合物的游離酸形式與藥學(xué)可接受的無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)將式(i)、(ii)或(iii)的化合物制備成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽(為藥學(xué)上可接受的鹽類型)，所述的無積誠或有積減包括，但不限于有枳減，諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等；和無才;l喊，諸如氫氧化鋁、氯氧化銬、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。應(yīng)理解涉及的藥學(xué)上可接受的鹽包括其溶劑加成形式或晶型，特別是溶劑合物或多晶型物。溶劑合物包含化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的溶劑，并且可以在使用藥學(xué)上可接受的溶劑，諸如水、乙醇等結(jié)晶過程中形成。水合物在溶劑為水時(shí)形成，或醇化物在溶劑為醇時(shí)形成?？梢员憷刂苽涫?i)、(ii)或(ni)化合物的溶劑合物或使它們在本文所述方法的過程中形成。僅作為實(shí)例，可以使用有機(jī)溶劑，包括，但不限于二噁烷、四氬吹喃或甲醇便利地通過從水/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶制備式(i)、(n)或(in)化合物的水合物。此外，本文提供的化合物可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。一般而言，溶劑化形式被視為與本文提供的化合物和方法的目的等同。式(I)、(II)或(III)的化合物包括晶型，也稱作多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素組成的不同晶體填充排列。多晶型物通常具有不同的X-射線衍射圖形、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)和電特性、穩(wěn)定性和溶解性。各種因素，諸如重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率和貯存溫度可以導(dǎo)致單一的晶體形式占優(yōu)勢。式(I)、(II)或(III)的化合物可以包含含氮的雜環(huán)或含氮的雜芳基，諸如，例如吡!t^。應(yīng)理解式(i)、(ii)或(ni)的化合物可以以其未氧化或其氧化形式存在，即作為其N-氧化物存在?？梢酝ㄟ^在0-80。C下和合適的惰性有機(jī)溶劑中用還原劑處理由式(i)、(n)或(ni)化合物的N-氧化物制備未氧化形式，所述的還原劑諸如但不限于硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物等，所述的惰性有機(jī)溶劑諸如但不限于乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等?？梢詫⑹?i)、(n)或(ni)的化合物制備成前體藥物。前體藥物一般為藥物前體，在對個(gè)體施用并且隨后吸收后，它們通過某些方法，諸如通過代^t途徑轉(zhuǎn)化被轉(zhuǎn)化成活性或更具活性的種類。某些前體藥物具有存在于前體藥物上使活性降低和/或賦予藥物溶解性或某些其它特性的化學(xué)基團(tuán)。一旦化學(xué)基團(tuán)從前體藥物裂解和/或修飾，則生成活性藥物。前體藥物通常為有用的，因?yàn)樵谀承┣闆r中，它們比母體藥物更易于施用。例如，它們可通過口服施用被生物利用，而母體藥物不可以。前體藥物在藥物組合物中還具有超過母體藥物的改善的溶解性。前體藥物的無限制的實(shí)例可以為作為酯("前體藥物，，)施用的式(i)、(n)或(in)的化合物，以便有利于傳遞通過細(xì)胞膜，其中水溶性對流動(dòng)性不利，但隨后一旦在水溶性為有益性的細(xì)胞內(nèi)部，則通過代謝被水解成活性本體羧酸。前體藥物的另一個(gè)實(shí)例可以為與酸性基團(tuán)鍵合的短肽(聚M酸)，其中該肽被代謝而顯示出活性部分?？梢詫⑶绑w藥物設(shè)計(jì)為可逆的藥物衍生物，用作修飾物以便促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至位點(diǎn)特異性組織。迄今為止前體藥物的設(shè)計(jì)增加了治療化合物的有效水溶性，從而耙向至水為主要溶劑的區(qū)域。例如，參見Fedorak等，爿附./7ViW》/.(1995)269，G210-218;McLoed等，(Wnwi&n/(1994)405-413;Hochhaus等，祝o附W.C7^(附，(1992)6,283-286;Larsen和Bundgaard,/m1./尸A"/v/itfcewAV^(1987)J7，87;Larsen等，/尸/^wm"M"'"(1988)47,103;Sinkula等，/.P/mwi.5W.(1975)64，181-210;Higuchi和Stella，/Vo-flfrwgsas7Vove/Z)e〃veij5y他ms,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries;和Roche，5/orever5iZ>/eCVzn7.e尸51/Dasigw(1987)AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,將所有這些文獻(xiàn)完整地引入本文。另外，可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備式(I)、(II)或(III)化合物的前體藥物衍生物(進(jìn)一步的詳細(xì)描述例如參見Saulnier等，^M^/.0^附./^払(1994)4，p.1985)。僅作為實(shí)例，可以通過使式(I)、(II)或(III)的非衍生化合物與合適的氨基甲?；噭┓磻?yīng)制備合適的前體藥物，所述的氨基甲?；噭┲T如，但不限于l,l-acyloxyalkylcarbanochloridate、碳酸對-硝基苯酯等。本文所述化合物的前體藥物形式包括在權(quán)利要求范圍內(nèi)，其中該前體藥物在體內(nèi)被代謝成本文所述的衍生物。實(shí)際上，本文所述化合物中的某些可以為另一種衍生物或活性化合物的前體藥物。式(I)、(II)或(III)化合物的芳族環(huán)部分上的位點(diǎn)可以對各種代謝反應(yīng)敏感，由此在芳族環(huán)結(jié)構(gòu)上引入適當(dāng)?shù)娜〈?，諸如，僅作為實(shí)例，鹵素可以減少，減至最少或消除這種代謝途徑。在其它實(shí)施方案中，可以用同位素(例如使用放射性同位素)或通過另一種額外的方式，包括，但不限于使用發(fā)色團(tuán)或熒光部分、生物發(fā)光或化學(xué)發(fā)光標(biāo)記來標(biāo)記本文所述的化合物。式(I)、(II)或(III)的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且每個(gè)中心可以以R或S構(gòu)型存在。本文提供的化合物包括所有的非對映異構(gòu)體、對映體和差向異構(gòu)體形式及其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩？梢酝ㄟ^使化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分試劑反應(yīng)而生成非對映異構(gòu)體化合物對，分離這些非對映體并且回收光學(xué)純的對映體將式(i)、(n)或(ni)的化合物制備成其各立體異構(gòu)體。盡管可以使用本文所述的共價(jià)非對映異構(gòu)衍生物化合物進(jìn)行對映體拆分，但是優(yōu)選易解離的復(fù)合物(例如晶體非對映異構(gòu)體鹽)。非對映體具有不同的物理特性(例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)并且易于通過利用這些相似性分離。可以通過手性色譜法或優(yōu)選通過基于溶解度不同的分離/拆分技術(shù)分離非對映體。然后通劑。應(yīng)用于從外消旋混合物中拆分化合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)描迷可以在Jacques，Collet和Wilen,Ewflwft》附era，iace附她sfl/irf7e5Y/wrt》ws(1981)JohnWiley&Sons,NewYork,NY中找到，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。另外，本文提供的化合物和方法可以作為幾何異構(gòu)體存在。本文提供的4匕合物和方法包括所有的順式、反式、syn、anti、entgegen(E)和zusammen(Z)異構(gòu)體及其合適的混合物。在某些情況中，化合物可以作為互變體存在。所有的互變體均包括在本文化合物和方法提供的本文所述式內(nèi)。在額外的化合物實(shí)施方案和本文提供的方法中，由單一制備步驟、組藥物組合物/制劑/施用本文所用的藥物組合物意指至少一種式(I)、(II)或(III)的化合物與其它化學(xué)成分，諸如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。藥物組合物有利于化合物對生物體的施用?？梢砸宰鳛樗幬锝M合物的治療有效量，通過本領(lǐng)域公知的任何常規(guī)方式和途徑施用包含至少一種式(I)、(II)或(III)化合物的藥物組合物，包括，但不限于:靜脈內(nèi)、口服、直腸、氣霧劑、腸胃外、目艮部、肺部、透皮、陰道、耳部、鼻部和局部施用。可以以非全身方式，例如通過將化合物直接注入器官(通常以長效和緩釋制劑)在局部施用藥物組合物。此外，可以以靶向遞藥系統(tǒng)，例如包#皮了器官特異性抗體的脂質(zhì)體施用包含至少一種式(i)、(ii)或(ni)化合物的藥物組合物。所述的脂質(zhì)體靶向至器官并且選擇性地被器官吸收。此外，可以以速釋制劑、延長釋放制劑或即刻釋放制劑的形式提供包含式(i)、(ii)或(in)4t合物的藥物組合物。就口服施用而言，易于通過將活性化合物與本領(lǐng)域眾所周知的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合而配制式(I)、(II)或(III)的化合物。這類載體能夠?qū)⒈疚乃龅幕衔锱渲瞥善瑒⑸?、丸劑、錠劑、膠嚢、液體、凝膠、糖漿劑、酏劑、膏劑、混懸液等，由所治療的患者口月M聶入?？梢酝ㄟ^將一種或多種固體賦形劑與本文所述的一種或多種化合物混合，任選研磨所得混合物，并且如果需要在添加適當(dāng)?shù)闹鷦┖蠹庸ゎw?；旌衔锒玫狡瑒┗蝈V芯而獲得口月l施用的藥物制劑。合適的賦形劑特別為填充劑，諸如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品，諸如，例如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、曱基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其它，諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或磷酸鉀。如果需要，可以加入崩解劑，諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，諸如藻酸鈉。^淀芯提供合適的包衣層。就該目的而言，可以使用濃糖溶液，其可以任選包含阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢詫⑷玖匣蚩梢钥诜褂玫乃幬镏苿┌ㄓ擅髂z制成的推入-配合式膠嚢和由明膠和增塑劑諸如甘油或山梨醇制成的密封軟膠嚢。推入-配合式膠嚢可以包含活性組分與填充劑諸如乳糖，粘合劑諸如淀粉和/或潤滑劑諸如滑石粉或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中，可以將活性化合物溶于或懸浮于合適的液體中，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇類。此外，可以加入穩(wěn)定劑。所有用于口月l施用的制劑均應(yīng)為適合于這類施用的劑量。就口含或舌下施用而言，組合物可以采用按照常規(guī)方式配制的片劑、錠劑或凝膠的形式。腸胃外注射可以包括快速濃注或連續(xù)輸注。式(I)、(II)或(III)的藥物組合物可以為適合于非腸道注射的形式，為在油或水媒介物中的無菌混懸液、溶液或乳劑，并且可以包含配制試劑，諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或M劑。用于腸胃外施用的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以將活性化合物的混懸液制備成適當(dāng)?shù)挠妥⑸浠鞈乙?。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油諸如芝麻油，或合成脂肪酸酯類諸如油酸乙酯或甘油三酯類或脂質(zhì)體。含水注射混懸液可以包含增加混懸液粘度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選混懸液還可以包含合適的穩(wěn)定劑或增加化合物溶解度以制備高濃度溶液的試劑?；蛘?，活性組分可以為在使用前用合適的媒介物，辦如無菌無熱原水溶解的粉末形式。可以通過局部施用式(l)、(II)或(III)的化合物并且可以將它們配制成各種可局部施用的組合物，諸如溶液、混懸液、洗劑、凝膠、糊劑、含藥的棒、香膏、霜?jiǎng)┗蜍浉鄤?。這類藥物組合物可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張度提高劑、緩沖劑和防腐劑。適合于式(I)、(II)或(III)化合物透皮施用的制劑可以使用透皮遞送裝置或透皮遞送貼劑并且可以為親脂性乳劑或溶于和/或分散于聚合物或粘合劑中的緩沖水溶液。構(gòu)建這類貼劑以便連續(xù)、搏動(dòng)或根據(jù)需要遞送藥物活性劑。此外，可以通過電離子透入貼劑等進(jìn)行式(i)、(n)或(iii)化合物的透皮遞送。另外，透皮貼劑可以提供式(i)、(ii)或(ni)化合物的受控遞送?？梢酝ㄟ^使用速率控制膜或通過將化合物截留在聚合物基質(zhì)或凝膠內(nèi)使吸收速率減緩。相反，吸收促進(jìn)劑可以用于增加吸收。吸收促進(jìn)劑或載體可以包括可吸收的藥學(xué)上可接受的溶劑以^:有助于通過皮膚。例如，透皮裝置為繃帶形式，其包含裱褙層，包含含有任選具有載體的化合物的儲庫，任選的速率控制屏障以便將化合物以受控和預(yù)定速率在延長時(shí)間期限內(nèi)遞送至宿主皮膚，和使所述裝置與皮膚固定的構(gòu)件。為了通過吸入施用，式(i)、(ii)或(ni)的化合物可以為氣霧劑、霧或粉末形式?？梢証^，地以氣霧劑噴霧器的形式從加壓藥包或噴霧器中遞送包含至少一種式(i)、(n)或(ni)化合物的藥物組合物，在所述的噴霧器中使用了合適的拋射劑，部如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。就加壓氣霧劑而言，通過提供閥以遞送經(jīng)過計(jì)量的數(shù)量可確定劑量單位。諸如，僅作為實(shí)例，配制用于吸入器或^V器的包含化合物與適當(dāng)粉末基質(zhì)，諸如乳糖或淀粉的粉末混合物的膠嚢和藥筒。還可以將式(i)、(ii)或(iii)的化合物配制成直腸組合物，諸如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫、直腸氣霧劑、栓劑、凍膠狀栓劑或保留灌腸劑，其包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，諸如可可脂或其它甘油酯類以及合成聚合物，諸如聚乙烯吡咯垸酮、PEG等。在組合物的栓劑形式中，首先熔化低熔點(diǎn)蠟，諸如，但不限于脂肪酸甘油酯類任選與可可脂組合的混合物。在實(shí)施本文提供的治療或使用方法的過程中，對具有所治療的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物施用在藥物組合物中的治療有效量的本文提供的式(i)、(n)或(ni)的化合物。優(yōu)選所述的哺乳動(dòng)物為人。治療有效量根據(jù)疾病嚴(yán)重性，個(gè)體的年齡和相對健康狀況，所用化合物的功效和其它因素的不同而廣泛地改變?？梢詥为?dú)或與一種或多種作為混合物成分的治療劑組合而使用本化合物。可以按照常規(guī)方式，使用一種或多種生理學(xué)可接受的載體配制藥物組合物，所述的生理學(xué)可接受的載體包括有利于將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑的賦形劑和助劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選擇的施用途徑。任何眾所周知的技術(shù)、栽體和賦形劑均可以適當(dāng)?shù)厥褂貌⑶覟楸绢I(lǐng)域所理解?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式，諸如，僅作為實(shí)例，通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、制錠、水飛、乳化、包嚢、截留或壓制工藝制備包含至少一種式(i)、(ii)或(iii)化合物的藥物組合物。藥物組合物包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑和至少一種本文描述為游離酸或游離堿形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的作為活性成分的式(i)、(ii)或(iii)的化合物。此外，本文所述的方法和藥物組合物包括具有相同類型活性的這些化合物的7V-氧化物、晶體形式(也稱作多晶型物)和活性代謝物的用途。在這些情況中，化合物可以作為互變體存在。所有的互變體均包括在本文提供的化合物范圍內(nèi)。另外，本文所述的化合物可以以具有藥學(xué)上可接受的溶劑，諸如水、乙醇等的非溶劑化和溶劑化形式存在。本文提供的化合物的溶劑化形式也被視為本文披露的。此外，藥物組合物可以包括其它醫(yī)學(xué)或藥物試劑、載體、輔劑，諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，藥物組合物還可以包含其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。制備包含本文所述化合物的制劑的方法包括用一種或多種惰性藥學(xué)上可接受的賦形劑或栽體將化合物配制成固體、半固體或液體。固體組合物包括，但不限于散劑、片劑、可M顆粒、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。液體組合物包括其中溶解有化合物的溶液，包含化合物的乳劑，或包含含本文披露化合物的脂質(zhì)體、膠束或納米粒的溶液。半固體組合物包括但不限于凝膠、混懸液和霜?jiǎng)?。組合物可以為液體溶液或混懸液，適合于在使用前在液體中溶解或混懸的固體形式或?yàn)槿閯?。這些組合物還可以包含少量的無毒性輔助物質(zhì)，諸如濕潤劑或軟化劑、pH緩沖劑等。本文所述的藥物組合物的綜述可以在例如Remington,77^flrtJ尸/fflr尸附"c^，(1995)MackPublishingCompany,Easton，Pennsylvania.;Hoover,及e附/wgtow，51JP/rflmmce^cfl/5We"ces(1975)MackPublishingCompany,Easton，Pennsylvania;Liberman和Lachman，i^flr廳cewftai/Fonws(1980)MarcelDecker,NewYork,N.Y.;和Lippincott，Williams&Wilkins,尸Aflf附flC^w"ca/"osflge^V/"附s和Z)rwgI>e//vwy*S>*/^，"'J^/.(1999)中找到，將所有這些文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。施用方法和治療方法式(I)、(II)或(III)的化合物可以用于制備治療疾病或病癥的藥物，在所述的疾病或病癥中，HIV整合酶活性促成了該病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況，最一般的情況是所述的藥物可以用于治療AIDS或HIV感染。治療有這類治療需要的個(gè)體AIDS或HIV感染的方法包括對該個(gè)體施用治療有效量的藥物組合物，其包含至少一種式(I)、(II)或(III)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、藥物活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物?？梢詾轭A(yù)防性和/或治療性治療施用包含至少一種如本文所述的式(I)、(II)或(III)化合物的組合物。在治療應(yīng)用中，對已經(jīng)患有AIDS或感染HIV的患者施用有效治愈或至少部分抑制所述疾病或病癥癥狀的用量的組合物。有效用于該用途的量取決于許多因素，包括但不限于所述疾病或病癥的嚴(yán)重性和病程、在先的療法、患者的健康狀態(tài)、體重和對藥物的反應(yīng)以及治療臨床醫(yī)師的判斷。本領(lǐng)域技術(shù)人員范圍內(nèi)充分公認(rèn)可通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定這類治療有效量(包括但不限于劑量遞增臨床試驗(yàn))。就患者病情未改善的情況而言，基于醫(yī)生的判定，可長期施用化合物，即延長時(shí)間期限，包括在患者整個(gè)生命過程中，以便改善，否則就是控制或限制患者疾病或病癥的癥狀。就患者狀態(tài)確實(shí)改善而言，基于醫(yī)生的判定，可以以連續(xù)或暫停一定時(shí)間期限的方式(伊'休藥期，，)施用化合物。一旦患者病情出現(xiàn)改善，如果必要，就施用維持劑量。隨后可以將作為癥狀函數(shù)的施用劑量或頻率降至改善的疾病或病癥得以保持的水平。然而患者可能需要基于任何癥狀的復(fù)發(fā)長期間歇治療。在某些情況中，適合于施用治療有效量的至少一種本文所迷的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前體藥物和藥學(xué)上可接受的溶劑合物)與另一種治療劑。實(shí)際上，包括至少三種抗-HIV藥的聯(lián)合療法已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的AIDS療法。僅作為實(shí)例，如果患者在接受本文的一種化合物時(shí)發(fā)生的副作用之一為炎癥，那么適合于施用抗炎藥與最初的治療劑?；騼H作為實(shí)例，可以通過給予輔劑提高本文所述一種化合物的治療有效性(f嚴(yán)怍為其自身，輔劑僅可以具有最低的治療有益性，但與另一種治療劑組合就可以對患者提高總體治療有益性)。或僅作為實(shí)例，可以通過施用本文所述的一種化合物與也具有治療有益性的另一種治療劑(也包括治療方案)增加患者經(jīng)歷的有益性?；颊呓?jīng)歷的總體有益性可以附加兩種治療劑或患者可以經(jīng)歷協(xié)同作用。例如，協(xié)同作用可以使用式(i)、(n)或(ni)的化合物和其它用于治療HIV和AIDS的物質(zhì)出現(xiàn)。最一般的情況是，可以將本文所述的至少一種式(I)、(II)或(III)的化合物與另一種抗HIV或抗AIDS治療劑共同施用。最優(yōu)選額外的治療劑將由FDA批準(zhǔn)用于HIV或AIDS預(yù)防或治療。這類治療劑可以通過現(xiàn)存的已知治療HIV/AIDS的任何作用機(jī)制起作用，諸如核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合抑制劑或通過某些其它機(jī)制起作用。用于預(yù)防或治療HIV或AIDS的藥物包括，但不限于阿巴卡韋、AGENERASE⑧、氨普那韋、阿扎那韋、COMBIVIR⑧、CRIXIVAN⑧、地拉韋啶(DLV)、去羥肌苷(ddl)、依法韋倫、恩夫韋肽(T-20)、恩曲他濱、恩曲他濱(FTC)、EMTRIVA、EPIVIR、EPZICOIVPM、FORTORASE、FORTOVASE、呋山那韋、FUZEON、HIVID、HIVIDddc、茚地那韋(IDV)、INVIRASE⑧、KALETRA⑧、拉米夫定、拉米夫定(3TC)、LEXIVA⑧、洛匹那韋、奈非那韋、奈韋拉平、NORVIR、RESCRIPTOR、RETROVIR、REYATAZ⑧、利托那韋、沙套那韋、甲磺酸沙查那韋、司他夫定(d4T)、SUSTIVA⑧、替諾福韋DF、TRIZIVIR、TRUVADA⑧、VIDEX、VIRACEPT⑧、VIRAMUNE⑧、Viread、4L西他濱(ddC)、ZERIT、齊多夫定、齊多夫定(AZT)、ZIAGEN，然而，還關(guān)注任何組合療法，其包括至少一種式(I)、(II)或(Ul)的化合物與可以對患者提供有益作用的任何其它的治療劑。如果將本文所述的化合物與其它療法聯(lián)合施用，那么共同施用的化合物的劑量當(dāng)然取決于許多因素，包括但不限于共同使用的藥物的類型、使用的具體藥物、所治療的疾病或病癥、所治療疾病或病癥的嚴(yán)重性等。此外，當(dāng)與一種或多種藥物活性劑共同施用時(shí)，可以將本文提供的化合物與所述的藥物活性劑同時(shí)或依次施用。如果依次施用，那么主治醫(yī)師會(huì)決定與所述藥物活性劑組合施用的適當(dāng)次序。在任何情況下，可以以任何順序乃至同時(shí)施用多種治療劑(其中的至少一種為本文所述的化合物)。如果同時(shí)施用，那么可以以單一、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)形式或多種形式(僅作為實(shí)例，為單一丸劑或?yàn)閮煞N單獨(dú)的丸劑)提供多種治療劑?？梢砸远鄤┝渴┯弥委焺┲换?qū)⑺鼈儍烧呔鳛槎鄤┝渴┯?。如果不同時(shí)施用，那么多劑量之間的定時(shí)可以在O周以上到4周以下之間改變。此外，組合方法、組合物和制劑不限于僅使用兩種活性劑；也關(guān)注多種治療組合。式(i)、(n)或(m)的化合物和包含至少一種式(i)、(n)或(m)化合物的任意組合療法可以在接觸HIV病毒之前、過程中和之后施用，并且施用該組合物的定時(shí)可以改變。因此，例如，可以以預(yù)防形式使用所述的化合物并且可以將其給予未感染HIV病毒，但接觸了該病毒或懷疑接觸該病毒的個(gè)體施用。作為實(shí)例，衛(wèi)生保健工作者(例如醫(yī)生、護(hù)士、化驗(yàn)員)可能會(huì)意外接觸(例如因針頭刺入或樣品泄漏)可能含有或不含HIV的樣品?？梢允┯檬?I)、(II)或(III)的至少一種化合物以便預(yù)防或降低感染風(fēng)險(xiǎn)。類似地，在某些實(shí)施方案中，可以對接觸或懷疑他們接觸HIV病毒(例如因性接觸、共用針頭、分娩)，但可能未發(fā)生該病癥狀的個(gè)體以預(yù)防方式使用本文所述的式(i)、(n)或(in)的化合物。在其它實(shí)施方案中，可以以預(yù)防方式使用式(1)、(II)或(III)的化合物，并且可以對易感該病癥或疾病的個(gè)體連續(xù)施用，以便預(yù)防所述疾病或病癥發(fā)生?？梢栽诎Y狀發(fā)作過程中或在其之后盡可能早地施用所述的化合物和組合物。在接觸病毒或癥狀發(fā)作的前48小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選在接觸病毒或癥狀發(fā)作的前48小時(shí)內(nèi)并且更優(yōu)選在接觸病毒或癥狀發(fā)作的前6小時(shí)內(nèi)開始施用化合物?？梢酝ㄟ^任何切實(shí)可行的途徑，諸如，例如靜脈內(nèi)注射、快速濃注、在5分鐘至約5小時(shí)內(nèi)輸注、丸劑、膠嚢、透皮帖劑、口含遞送等或其組合進(jìn)行最初的施用。優(yōu)選盡可能在接觸或懷疑接觸病毒或檢測或懷疑疾病間的治療，例如約1周-約1年。治療期限對每一個(gè)體而言可以改變并且可以使用/^知標(biāo)準(zhǔn)確定時(shí)間長度。例如，可以將至少一種化合物或包含至少一種化合物的制劑施用至少2周、約1個(gè)月和約長達(dá)15年。在另一個(gè)或可選擇的實(shí)施方案中，本文所述的藥物組合物可以為適合于精確劑量單一施用的單位劑型。在單位劑型中，制劑可以被分成包含適量的一種或多種化合物的單位劑量。單位劑量可以為包含^L量制劑的包裝形式。非限制性實(shí)例為包裝片劑或膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末?？梢詫⒑鞈乙航M合物包裝在單劑量可再密封的容器內(nèi)?；蛘?，可以使用多劑量可再密封的容器，在這種情況中，一般是在組合物中包括防腐劑。僅作為實(shí)例，腸胃外注射用制劑可以是單位劑型，包括，但不限于含添加的防腐劑的安瓿或多劑量容器。在某些實(shí)施方案中，適合于本文所述式(I)、(II)或(III)化合物的每日劑量在約0.01-5mg/kg/體重。在較大哺乳動(dòng)物，包括但不限于人中所示的每日劑量在約0.5mg-約100mg范圍，便利地以分次劑量施用，包括但不限于多達(dá)每日4次或以緩釋劑型施用。用于口服施用的合適的單位劑型包含約1-50mg活性組分。上述范圍僅為建議性的，因?yàn)橛嘘P(guān)各治療方案的變量的數(shù)量較大，并且某些遠(yuǎn)離這些推薦的數(shù)值的范圍并不是不常見。這類劑量可以根據(jù)變量的數(shù)量的不同而改變，但不限于所用化合物的活性、所治療的疾病或病癥、施用方式、單個(gè)個(gè)體的要求、所治療疾病或病癥的嚴(yán)重性和從業(yè)醫(yī)師的判斷。在某些實(shí)施方案中，可以通過標(biāo)準(zhǔn)藥物方法在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中確定這類治療方案的毒性和治療有效性，包括，但不限于測定LDsQ(50。/。群體致死的劑量)和EDso(在50%群體中治療有效的劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比為治療指數(shù)，并且可以將其表示為LDso與EDso之比。優(yōu)選表現(xiàn)出高治療指數(shù)的化合物。獲自細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)可以用于配制用于人體的劑量范圍。這類化合物的劑量優(yōu)選在包括具有最低毒性的EDso的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。劑量可以在該范圍內(nèi)改變，這取決于所用的劑型和使用的施用途徑。藥盒/制品為了應(yīng)用于本文所述的治療應(yīng)用，本文還描述了藥盒和制品。這類藥盒可以包括隔室化的栽體、包裝或容器，以便容納一個(gè)或多個(gè)容器，諸如小瓶、試管等，這些容器各自包含用于本文所述方法的單獨(dú)的成分之一。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和試管。容器可以由各種材料，諸如玻璃或塑料形成。例如，容器可以包含任選在組合物中的一種或多種本文所述的化合物或與本文披露的另一種活性劑的組合。容器任選具有無菌入口(例如容器可以為靜脈內(nèi)溶液袋或具有可皮下注射針頭刺入的塞的小瓶)。這類藥盒任選書。一''，'"、"、'、'/藥盒一般包含一個(gè)或多個(gè)額外的容器，它們各自具有需要來自商品的不同物質(zhì)(諸如試劑、任選濃縮形式和/或裝置)和本文所述化合物的使用者應(yīng)用觀點(diǎn)中的一種或多種。這類物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括但不限于緩沖劑、稀釋劑、填充劑、針頭、注射器；列出內(nèi)含物的載體、包裝、容器、小瓶和/或試管標(biāo)簽和/或使用說明書，和帶有使用說明書的包裝插頁。一般也包括一套說明書。標(biāo)簽可以在容器上或貼在容器上。標(biāo)簽可以在容器上，此時(shí)構(gòu)成標(biāo)簽的字母、數(shù)字或其它字符粘貼、；漠塑或蝕刻在容器自身上；標(biāo)簽可以粘貼在容器上，此時(shí)它存在于也支撐容器的托或載體內(nèi)，例如作為包裝插頁。標(biāo)簽可以用于指示用于具體治療應(yīng)用的內(nèi)含物。標(biāo)簽還可以指示內(nèi)含物諸如在本文所述方法中的使用指導(dǎo)。實(shí)施例下列實(shí)施例提供了試驗(yàn)式(l)、(ll)或(in)化合物的有效性和安全性的例證方法。提供這些實(shí)施例僅在于例證目的，但不限定本文提供的權(quán)利要求范圍。可以根據(jù)本發(fā)明披露的內(nèi)容在不進(jìn)行過度實(shí)驗(yàn)的情況下實(shí)施和執(zhí)行本文披露和請求保護(hù)的全部方法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的變化形式可以在不脫離權(quán)利要求概念、精神和權(quán)利要求范圍的情況下應(yīng)用于本文所述的方法和步驟或本文所述方法的步驟次序。認(rèn)為所有這類對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的類似替代和改變均屬于待批權(quán)利要求的精神、范圍和概念內(nèi)。實(shí)施例1:4-(千基氨基甲酰基)-2，3-二羥基苯甲酸甲酯(化合物l)的合成O9實(shí)施例la:1，2-雙-甲氧基甲氧基-苯的制備分三部分將NaH(在礦物油中60%，11g,0.25mol)加入到兒茶酚(11g，0.1mo，)在DMF/乙醚(l:l，800ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物振搖30min，然后加入曱氧基甲基氯(MOM-Cl;19ml，0.25mol)。將該混合物在室溫下再振搖2小時(shí)，然后在0°C下通過緩慢加入(500ml)水猝滅。用己烷(3x500ml)萃取該混合物，并且分別用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2S04干燥并且濃縮。通過珪膠色譜法純化殘留物而得到18g產(chǎn)物(90。/。)；'H陋R(400MHz，CDCl3)57.16(m，2H)，6.95(m，2H),5.24(s，4H)，3.52(s，6H)。實(shí)施例lb:2,3-二羥基-對苯二甲酸一曱酯和二甲酯的制備在0。C下將n-BuLi(136.4mmol)緩慢加入到1，2-雙-甲氧基甲氧基-苯(9g，45.5mmol)和四曱基乙二胺(TMEDA;21ml，136.5mmol)在乙醚(500m)中的溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?0min。使干燥的C02通過該反應(yīng)混合物發(fā)泡l小時(shí)。在真空中除去乙醚并且將所得黃色殘留物懸浮于無水甲醇(300ml)中。在室溫下加入氯三甲M烷(160ml)。將該混合物回流過夜，冷卻至O。C并且加入水(300ml)。通過過濾分離沉淀并且從甲醇和水中重結(jié)晶而得到2，3-二羥基-對苯二甲酸二甲酯(5.7g，55%)和2,3-二羥基-對苯二甲酸一曱酯(2.4g，25%);2，3-二羥基-對苯二甲酸二曱酉旨'HNMR(400MHz，DMSO-d6)310.5(br，s，1H)，7.27(s，2H)，3.90(s，6H)，MSm/z22M+H+;2，3-二羥基-對#^曱酸一曱酯'HNMR(400MHz，DMSO畫d6)S9.92(s，1H),7.17(d,1H),6.91(d，1H),3.85(s，3H)，MSw/z213[M+Hj+。實(shí)施例lc:4-(芐基氨基甲酰基V2，3-二羥基苯甲酸甲酯(化合物l)的制備將亞硫酰氯(1.5ml)加入到2，3-二羥基-對苯二甲酸一甲酯(300mg，1.42mmol)在無水THF(18ml)中的溶液中。將該混合物在45°C下攪拌12小時(shí)，此后在真空中除去THF和過量的SOCl2。用CH2C12(10ml)稀釋殘留物并且在0°C下緩慢加入到節(jié)胺類在CH2C12(15ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物溫至室溫下2小時(shí)，隨后添加水(IOml)。在真空中除去溶劑并且用EtOAc萃取所得殘留物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2S04干燥并且在真空中濃縮而得到粗產(chǎn)物，通過二氧化硅色譜法純化而得到標(biāo)題產(chǎn)物(220mg，52%);ifilNMR(400MHz,CDC13)3U.2(s，IH)，10.9(s，1H),7,37(m，5H)，7J2(d，1H)，7.03(d，1H)，6.95(br，IH)，4.66(d，2H)，3'98(s，3H)，MSm/z302[M+H+。實(shí)施例2:N-千基-2，3-二羥基苯曱酰胺的合成(化合物2)實(shí)施例2a:N-芐基-2,3-二曱氧基苯甲酰胺的制備在室溫下使2，3-二曱氧基苯甲酸(1當(dāng)量)、芐胺(1.2當(dāng)量)和HATU(1.2當(dāng)量)在二氯甲烷中反應(yīng)1小時(shí)而得到N-芐基-2，3-二曱氧基苯曱酰胺(90%)。實(shí)施例2b:N-芐基-2,3-二羥基苯曱酰胺的制備(化合物2)在-78。C下使N-節(jié)基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺(1當(dāng)量)和BBr3(2當(dāng)量)在二氯甲烷中反應(yīng)2小時(shí)而得到N-芐基-2，3-二羥基苯甲酰胺(50-75。/。)。實(shí)施例3:N-卡基-3-羥基苯甲酰胺(化合物3)的合成通過與化合物2(實(shí)施例2)相同的方法，使用3-曱氧基苯甲酸取代2，3-二甲氧基苯甲酸制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例4:N-爺基-2-羥基苯曱酰胺(化合物4)的合成通過與化合物2(實(shí)施例2)相同的方法，使用2-甲氧基苯甲酸取代2，3-.甲氧基苯曱酸制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例5:N-節(jié)基-6-羥基吡咬-2-曱酰胺(化合物5)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>通過與化合物2(實(shí)施例2)相同的方法，使用6-甲氧基吡啶-2-甲酸代替2,3-二曱氧基苯甲酸制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例6:N-節(jié)基-2-羥基吡啶-3-甲酰胺(化合物6)的合成o通過與化合物2(實(shí)施例2)相同的方法，使用2-曱氧基吡梵-3-甲酸代替2，3-二曱氧基苯甲酸制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例7:4-(2-甲氧基千基氨基甲?；?-2，3-二幾基苯曱酸甲酯(化合物7)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(2-曱氧基苯基)甲胺代替千胺制備標(biāo)題化合物；1HNMR(400MHz，CDC13)S11.8(s,1H)，10.9(s,1H)'7.34(d，1H)，7.31(t，1H)，7.29(d,1H)，7.12(br,IH)，6.96(t，1H),6.92(d，2H),4.64(d,2H)，3.97(s,3H)，3.91(s，3H);ESMSm/z332[M+H]。實(shí)施例8:4-(3-曱氧基芐基氨基曱?；?-2，3-二羥基苯甲酸甲酯(化合物8)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(3-甲氧基苯基)甲胺代替節(jié)胺制備標(biāo)題化合物；iH畫R(400MHz,CDC13)S11.2(s，1H)，10.9(s，1H)，7.32(d，1H)，7.27(t，1H)，7.03(d,1H)，6.94(d，1H)，6.95(br,1H),6.89(s,1H)，6.86(dd，1H)，4.63(d，2H)，3.98(s，3H)，3.81(s，3H);ESMS332[M+H+。實(shí)施例9:4-(4-曱氧基千基氨基甲?；?-2，3-二羥基苯甲酸曱酯(化合物9)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(4-曱fL^苯基)甲胺代替節(jié)胺制備標(biāo)題化合物；'HNMR(400MHz,CDC13)511.3(s，1H)，10.9(s，1H)，7.31(d，1H)，7.29(d，2H)，6.99(d,1H)，6.90(d,2H)，6.85(br，lH)，4.59(d，2H)，3.97(s，3H)，3.81(s,3H);ESMSm/z3M+H]+。實(shí)施例10:4-(2-硝基千基氨基曱酖基)-2,3-二羥基苯甲酸曱酯(化合物10)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(2-硝基苯基)曱胺代替千胺制備標(biāo)題4匕合物；JHNMR(400MHz，CDC13)611.0(s，1H)，10.9(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.71(br，1H)，7.66(dt，1H)，7.51(dt,1H)，7.33(d,1H),7.06(d，1H)，4.89(d，2H)，3.97(s，3H);ESMSm/z347[M+H+。實(shí)施例11:4-(3-硝基節(jié)基氨基曱?；?-2，3-二羥基苯曱酸曱酯(化合物11)的合成通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(3-硝基苯基)曱胺代替千胺制備標(biāo)題化合物；NMR(400MHz，CDC13)d11.0(s,1H)，9.99(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(d，2H)，7.73(d，1H)，7.55(t，1H),7.46(br，1H),7.38(d，1H),7.22(d，1H),4.77(d，2H),3.99(s,3H).;ESMSm/z347[M+H+。實(shí)施例12:4-(4-硝基節(jié)基氨基甲?；?-2,3-二羥基苯曱酸甲酯(化合物12)的合成通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(4-硝基苯基)甲胺代替節(jié)胺制備標(biāo)題化合物；iHNMR(400MHz,CDC13)311.0(s，1H)，9.87(s，1H)，8.22(d，2H)，7.53(d,2H)，7.47(br，1H)，7.38(d，1H)，7.23(d，1H)，4.78(d，2H)，3.99(s，3H);ESMS347[M+H+。實(shí)施例13:4-(2-(三氟曱基)千基氨基甲?；?-2,3-二羥基苯甲酸甲西旨(化合物13)的合成通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(2-(三氟甲基)苯基)甲胺代替節(jié)胺制備標(biāo)題化合物；NMR(400MHz,CDC13)5ll.O(s，1H)，10.7(s，1H)，7.69(d,1H)，7.64(d，1H)，7.56(t,lH)，7.43(t，1H)，7.33(d，1H)，7，17(br，IH),7.07(d，1H)，4.84(d，2H)，3.98(s,3H);ESMS370[M+H+。實(shí)施例14:4-(3-(三氟甲基)節(jié)基氨基甲?；?-2，3-二羥基苯甲酸曱酯(化合物14)的合成通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(3-(三氟甲基)苯基)甲胺代替爺胺制備標(biāo)題化合物；力NMR(400MHz，CDC13)6ll.O(s，1H)，10.4(s，1H)，7.60(s，1H)，7.57(d，2H)，7.49(t，lH)，7.36(d,1H)，7.24(br,1H)，7.15(d，1H)，4.73(d，2H)，3.98(s，3H);ESMSm/z370[M+H+。實(shí)施例15:4-(4-(三氟甲基)爺基氨基甲?；?-2，3_二羥基苯曱酸甲酯(化合物15)的合成通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(4-(三氟甲基)苯基)甲胺代替千胺制備標(biāo)題化合物；NMR(400MHz,CDC13)5ll.O(s，1H),10.4(s,1H)，7.62(d,2H),7.48(d,2H)，7J6(d，1H),7.24(br，1H)，7.15(d，1H)，4.73(d，2H)，3.98(s,3H);ESMSm/z370[M+H+。實(shí)施例16:4-((吡咬-2-基)甲基氨基甲?；?-2，3-二羥基苯甲酸甲酉旨(化合物16)的合成通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(吡。定-2-基)甲胺代替節(jié)胺制備標(biāo)題化合物；力NMR(400MHz，DMSO-d6)S12.4(s，1H)，10,4(s，1H)，9.59(t，lH),8.60(d，lH)，7.96(t，1H)，7.52(d，1H)，7.74(t，1H)，7.44(d，1H)，7.28(d，1H)，4.68(d，2H)，3.91(s，3H);ESMSm/z303[M+H]+。實(shí)施例17:4-((吡啶-3-基)曱基^J^甲?；?-2，3-二羥基苯甲酸甲西旨(化合物17)的合成通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，4吏用(吡啶-3-基)甲胺代替千胺制備標(biāo)題化合物；iHNMR(400MHz，DMSO-d6)&12.4(s，1H)，10.4(s，1H),9.55(t，lH),8.71(s,lH)，8.62(d,1H)，8.06(d,1H),7.64(dd,1H)，7,39(d，1H)，7.26(d，1H)，4,60(d,2H)，3.90(s，3H);ESMSm/z303IM+H廣。實(shí)施例18:4-((吡啶-4-基)甲基M曱?；?-2，3-二羥基苯甲酸甲酯(化合物18)的合成通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法，使用(吡啶-4-基)甲胺代替爺胺制備標(biāo)題化合物；，HNMR(400MHz，DMSO國d6)612.3(s，1H)，10.5(s,1H)，9.61(t,lH),8.71(d，2H)，7.69(d，2H)，7.42(d，1H)，7.29(d，1H),4.68(d，2H)，3.91(s,3H);ESMSm/z303[M+H]+。實(shí)施例19:4-(N-芐基-N-曱基氨基甲酰基)-2,3-二羥基苯甲酸甲酯(化合物19)的合成通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法制備標(biāo)題化合物；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)610.7(s，1H)，9,64，9.61(2s，1H)，7.1-7.4(m，6H),6.76(d，1H)，4.68，4.33(2s，2H)，3.91，3.89(2s，3H)，2.84，2.72(2s,3H);ESMSm/i316[M+H+。實(shí)施例20:4-(苯基氨基甲?；?-2，3-二羥基苯甲酸甲酯(化合物20)的合成通過與化合物l(實(shí)施例l)相同的方法制備標(biāo)題化合物；，HNMR(400MHz,DMSO-d6)511.6(s,1H),10.5(s，2H),7.70(d，2H)，7.43(d，1H),7.38(t，2H)，7.31(d，1H)，7.15(t，1H)，3.91(s，3H);ESMSw/z288[M+H+。實(shí)施例21:3-千基-8-羥基-2，4-二氧代-3,4-二氫-2H-苯并e[l，31噁溱-7-甲酸甲酯(化合物21)的合成在-10。C下將氯曱酸乙酯(0.35ml,3.5mmol)滴加到2，3-二羥基-對苯二甲酸一甲酯(按照實(shí)施例l制備；212mg，1.0mmol)和三乙胺(0.7ml，5.0mmol)在二氯曱烷(10ml)中的溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)，冷卻至0。C并且加入千胺(0.44ml，4.0mmo1)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，隨后在真空中除去溶劑。使所得殘留物分配在乙酸乙酯與水之間。分離有機(jī)層并且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2S04干燥并且蒸發(fā)至干得到粗產(chǎn)物，用二氧化硅色譜法純化而得到標(biāo)題化合物(305mg，93%);'H醒R(400MHz，CDC13)311.2(s，1H)，7.78(d,1H)，7'54(m，3H)，7.32(m，3H)，5.21(s,2H)，4.02(s，3H);13CNMR(400MHz，CDC13)S169.5，160.0，150.0,147.3,142.0，135.3，129.4(2C),128.6(2C)，128.3,125,2，118.6，117.4，116.2,53.2,46.0。MSm/z328[M+H+。注意基于HMBC和ROESY研究建立化合物21的結(jié)構(gòu)在11.2ppm化學(xué)位移處的質(zhì)子峰表示與不可能在下面給出的可選擇結(jié)構(gòu)中的碳12、15和13的HMBC關(guān)聯(lián)峰。在碳7處的質(zhì)子具有與也不可能在可選擇結(jié)構(gòu)中的HMBC中的4個(gè)不同碳的關(guān)聯(lián)峰。最終，在預(yù)計(jì)的ROESY中從11.2ppm處的質(zhì)子到碳7處的質(zhì)子之間無可見的交叉峰。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>21可能的可選擇的結(jié)構(gòu)實(shí)施例22:抗HIV活性的研究HIV治療劑抑制HIV在細(xì)胞中增值，且照此研發(fā)了基于細(xì)胞的HIV抗病毒活性測定法。例如，Pauwels等在A^w"(l"0)470-4中描述了將HIV感染的細(xì)胞與測試化合物一起孵育且隨后通過比色法測定細(xì)胞存活率，從而得到抑制HIV-l復(fù)制的ECso。一旦觀察到抗HIV活性，就可以實(shí)施作用測定機(jī)制以便測定治療劑如何抑制細(xì)胞增值。在3種不同測定法中篩選本文所述的化合物1-21以評價(jià)其抗HIV活性篩選h基于高流通量細(xì)胞的mv熒光素酶才艮道分子感染測定法(參見He等，B"ow.MWC7^附.(2006)/6)鑒定了早期HIV感染事件的抑制劑。結(jié)果如下表2中所示，表示為EC5GOiM)，即產(chǎn)生50%最大可能反應(yīng)的摩爾濃度。篩選2:HIV-1整合S^轉(zhuǎn)移測定法(參見Wang等，/.B/o附o/.(2005)70:456)鑒定了因抑制HIV整合酶導(dǎo)致的抗HIV活性。結(jié)果如下表2中所示，表示為ICsoOiM)，即產(chǎn)生50%最大可能抑制反應(yīng)的摩爾濃度。篩選3:確定對抗HEK293T細(xì)胞的抑制活性的細(xì)胞毒性測定法。結(jié)果如表2中所示。表2.化合物1-21的抗HIV和細(xì)胞毒性評價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>+值低于50nM;++值為約50—約500nM;+++值為約500-約2000nM;++++值大于2000nM;-未測定。a奈韋拉平(NVP)，非核普逆錄酶抑制劑(NNRTI)〇0b二酮基酸(DKA)，具有人的結(jié)構(gòu)的HIV整合酶抑制劑(參見Young等，WO9962520)。實(shí)施例23:對抗NNRTI抗性突變體的活性測定選擇的化合物對關(guān)鍵NNRTI抗性突變體的對抗。結(jié)果如下表3中所示。表3.NNRTI抗性突變體的抑制(EC^)<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>+值低于50nM;++值為約50-約500nM;+++值為約500-約2000nM;++++值大于2000nM;-未測定。實(shí)施例24-分子模型化研究化合物1?？縃IV-1整合酶嘗試進(jìn)行分子模型化研究以便更好地理解本文所述抑制劑與HIV整合酶蛋白之間的相互作用。使用Glide2.0(Schrodinger，Inc，Portland,OR,2002)，應(yīng)用來自蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫的蛋白質(zhì)匹配物(pdb編碼1FK9)進(jìn)行靈活?？垦芯?。研究提示化合物1與整合酶的兩種主要可能的結(jié)合模式(圖1)。在第一種模型(圖1A)中，分子通過酯和相鄰羥基與金屬離子配位。酰胺氮能夠與其相鄰羥基形成內(nèi)部氫鍵，由此參與與D64的氬鍵合。在第二種^f莫型中(圖1B)，兩個(gè)羥基均與金屬離子配位并且殘基D64與酰胺氮和相鄰羥基發(fā)生氫鍵合。兩種模型均通過化合物經(jīng)內(nèi)部氫鍵硬化(如在模型A中)或因與殘基D64的氬鍵合(模型B)暗示化合物1與金屬離子的明確的配位和酰胺氮的重要性。實(shí)施例25-分子模型化研究化合物21?？縃IV-1整合酶為了進(jìn)一步研究相互作用模式，制備了硬化的化合物21，其中酰胺及其相鄰羥基通過羰基連接成6元環(huán)。生物學(xué)測試顯示化合物21在細(xì)胞和酶測定法中均維持了活性(參見表2,上文實(shí)施例22)。盡管不希望受到任何理論約束，但是化合物21盡管缺乏酰胺氫卻仍維持活性這一事實(shí)提示模型1A更為可行，因?yàn)樵撃Ｐ椭械淖饔檬峭ㄟ^與羥基的內(nèi)部氬鍵合硬化結(jié)構(gòu)。相同的作用在化合物21中實(shí)現(xiàn)。相反，模型2B提示酰胺參與與D64的氬鍵合，且由此其除去會(huì)導(dǎo)致活性下降。此外，使用Prime(Schroinger,Inc.)計(jì)算蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物的能量。將1A中蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物計(jì)算為約低于IB7kcal/mol，這進(jìn)一步支持了1A更可能成為式(I)、(II)或(III)的化合物與HIV整合酶之間相互作用的模型。應(yīng)理解本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅為例證目的并且可以提示本領(lǐng)以及待批權(quán)利要求的范圍內(nèi)。將本文引述的所有公開文獻(xiàn)、專利和專利申請《I入本文作為參考用于所有目的。權(quán)利要求1.具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物式(I)其中R1為H、烷基或取代的烷基；R2為H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；R3為H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；R4為H、烷基或取代的烷基；或-O-R3-R4-N-一起構(gòu)成任選取代的6或7元環(huán)；Ra為H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6取代的烷基；Rb為H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6取代的烷基；R5為任選取代的C3-C5環(huán)烷基、任選取代的低級雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；其中每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、-N3、＝O、＝S、＝NH、-SO2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰酰基、異氰?；⑶枇蚧?、異氰硫基、胍基、O-氨基甲?；-氨基甲?；?、硫代氨基甲?；㈦寤?、異脲基、硫脲基、異硫脲基、巰基、硫烷基、亞磺?；?、磺酰基、磺酰胺基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、-L1-H、-L1-烷基、-L1-取代的烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵代烷基、-L1-全鹵代烷基、-L1-鏈烯基、-L1-取代的鏈烯基、-L1-雜烯基、-L1-鹵代鏈烯基、-L1-全鹵代鏈烯基、-L1-炔基、-L1-取代的炔基、-L1-雜炔基、-L1-鹵代炔基、-L1-全鹵代炔基、-L1-環(huán)烷基、-L1-取代的環(huán)烷基、-L1-雜環(huán)烷基、-L1-取代的雜環(huán)烷基、-L1-環(huán)烯基、-L1-取代的環(huán)烯基、-L1-雜環(huán)烯基、-L1-取代的雜環(huán)烯基、-L1-環(huán)炔基、-L1-取代的環(huán)炔基、-L1-雜環(huán)炔基、-L1-取代的雜環(huán)炔基、-L1-未取代的芳基、-L1-雜芳基和-L1-取代的雜芳基；其中-L1-為鍵、-亞烷基-、-雜亞烷基-、-亞鏈烯基-、-亞炔基-、-亞芳基-、-雜亞芳基-、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)NH-；n為0、1或2；及其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的N-氧化物，藥物活性代謝物，藥學(xué)上可接受的前體藥物，藥學(xué)上可接受的溶劑合物。2.權(quán)利要求l的化合物，其中W為烷基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R"為H。4.權(quán)利要求1的化合物，其中W為H。5.權(quán)利要求1的化合物，其中W和議3為H。6.權(quán)利要求l的化合物，其中W為H。7.權(quán)利要求1的化合物，其中n為0。8.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。9.權(quán)利要求l的化合物，其中RS為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中RS為取代的芳基或任選取代的雜芳基。11.權(quán)利要求1的化合物，其中RS為取代的苯基或任選取代的吡淀基。12.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為未取代的苯基或未取代的吡t基。13.權(quán)利要求1的化合物，其中R5被至少一種選自CVC6烷氧基、C廣C6烷基、C-C6鹵代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。14.權(quán)利要求1的化合物，其中RS選自15.權(quán)利要求1的化合物，其中W為烷基；Rs為取代的苯基或取代的吡咬基；且n為0或1。16.權(quán)利要求l的化合物，其中W為烷基；R2=R3=R4=H;R5為未取代的苯基或未取代的吡免基；且n為0或1。17.權(quán)利要求1的化合物，其中-0-B^-R、N-—起構(gòu)成任選取代的6或7元環(huán)。18.具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(II)其中R1為H或烷基；R2為H或烷基；R3為H或烷基；R"為H或烷基；或-0-R^R氣N-—起構(gòu)成任選取代的6或7元環(huán)；RS為任選取代的C3-Cs環(huán)烷基、任選取代的低級雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；其中每個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、-CN、-N02、-N3、=0、=S、=NH、-so2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰?；惽桴；?、氰硫基、異氰硫基、胍基、O-氨基甲?；-氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基、脲基、異脲基、硫脲基、異硫脲基、巰基、硫烷基、亞磺?；?、磺?；?、磺酰胺基、膦?；⒘字；⒘柞０坊?、-iJ-HU-L1-烷基、-1^取代的烷基、丄L雜烷基、-LL囟代烷基、丄L全卣代烷基、-L1-鏈烯基、-LL取代的鏈烯基、丄、雜烯基、-LL卣代鏈烯基、-lA全卣代鏈烯基、丄1-炔基、-1/-取代的炔基、-LL雜炔基、-1;-閨代炔基、丄L全卣代炔基、-L'-環(huán)烷基、-L1-取代的環(huán)烷基、-lA雜環(huán)烷基、-1^-取代的雜環(huán)烷基、-1^-環(huán)烯基、丄、取代的環(huán)烯基、-1^-雜環(huán)烯基、-L，-取代的雜環(huán)烯基、丄L環(huán)炔基、丄1-取代的環(huán)炔基、-LL雜環(huán)炔基、丄1-取代的雜環(huán)炔基、-L1-未取代的芳基、丄1-雜芳基和丄1-取代的雜芳基；其中-L'-為鍵、-亞烷基-、-雜亞烷基-、-亞鏈烯基-、-亞炔基-、-亞芳基-、-雜亞芳基-、畫O-、-S-、-NH隱、-C(O)-、國C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(0)2-或-S(0)NH-；n為0、l或2;及其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的N-氧化物，藥物活性代謝物，藥學(xué)上可接受的前體藥物，藥學(xué)上可接受的溶劑合物。19.權(quán)利要求18的化合物，其中R1為烷基。20.權(quán)利要求18的化合物，其中R2為H。21.權(quán)利要求18的化合物，其中R3為H。22.權(quán)利要求18的化合物，其中R2和R3為H。23.權(quán)利要求18的化合物，其中R4為H。24.權(quán)利要求18的化合物，其中n為0。25.權(quán)利要求18的化合物，其中n為1。26.權(quán)利要求18的化合物，其中Rs為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。27.權(quán)利要求18的化合物，其中l(wèi)is為取代的芳基或任選取代的雜芳基。28.權(quán)利要求18的化合物，其中RS為取代的苯基或任選取代的吡啶基。29.權(quán)利要求18的化合物，其中R5為未取代的苯基或未取代的吡啶基。30.權(quán)利要求18的化合物，其中RS被至少一種選自C,-C6烷氧基、C廣C6烷基、C廣C6鹵代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。31.權(quán)利要求18的化合物,eA^T2/、^嚴(yán)]其中R5選自:32.權(quán)利要求18的化合物，其中W為烷基；R2=R3=R4=H;Rs為取代的苯基或取代的吡梵基；且n為0或1。33.權(quán)利要求18的化合物，其中R，為烷基；R2=R3=R4=H;RS為未取代的苯基或未取代的吡咬基；且n為0或1。34.權(quán)利要求18的化合物，其中-0-R氣R氣N-—起構(gòu)成任選取代的6或7元環(huán)。35.權(quán)利要求34的化合物，其具有式(III)的結(jié)構(gòu)R'為H、烷基或取代的烷基；W為H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；RS為任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；其中每個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、-CN、-N02、-N3、=0、=S、=NH、-so2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰?；?、異氰?；?、氰硫基、異氰硫基、胍基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲酰式(III)其中基、疏代氨基甲?；?、脲基、異脲基、疏脲基、異硫脲基、巰基、硫烷基、亞磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦?；⒘字；?、磷酰胺基、-!^-H、-L1-烷基、-LL取代的烷基、-lJ-雜烷基、-L、卣代烷基、-LL全卣代烷基、-L1-鏈烯基、-1^取代的鏈烯基、-"-雜烯基、-1^卣代鏈烯基、-L'-全卣代鏈烯基、-1/-炔基、-L'-取代的炔基、-LL雜炔基、-1;-卣代炔基、-!^全鹵代炔基、-i;-環(huán)烷基、-L^取代的環(huán)烷基、-lJ-雜環(huán)烷基、-LL取代的雜環(huán)烷基、-LL環(huán)鏈烯基、丄L取代的環(huán)烯基、-LL雜環(huán)烯基、-LL取代的雜環(huán)烯基、-1;-環(huán)炔基、丄L取代的環(huán)炔基、-1/-雜環(huán)炔基、丄L取代的雜環(huán)炔基、丄L未取代的芳基、丄L雜芳基和-LL取代的雜芳基；其中-L'-為鍵、-亞烷基-、-雜亞烷基-、-亞鏈烯基-、-亞炔基-、-亞芳基-、-雜亞芳基-、-O-、-S-、國NH畫、-C(O)-、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH畫、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(0)2-或-S(0)NH-;n為0、l或2;及其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的N-氧化物，藥物活性代謝物，藥學(xué)上可接受的前體藥物，藥學(xué)上可接受的溶劑合物。36.權(quán)利要求35的化合物，其中W為烷基。37.權(quán)利要求35的化合物，其中112為H。38.權(quán)利要求35的化合物，其中n為0。39.權(quán)利要求35的化合物，其中n為1。40.權(quán)利要求35的化合物，其中R5為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。41.權(quán)利要求35的化合物，其中RS為取代的芳基或任選取代的雜芳基。42.權(quán)利要求35的化合物，其中R5為取代的苯基或任選取代的吡啶基。43.權(quán)利要求35的化合物，其中RS為未取代的苯基或未取代的吡啶基。44.權(quán)利要求35的化合物，其中R5被至少一種選自d-C6烷氧基、C廣C6烷基、C廣C6卣代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。45.權(quán)利要求35的化合物，其中R5被選自如下的基團(tuán)取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>46.權(quán)利要求35的化合物，其中RJ為烷基；R2為H;Rs為取代的苯基或任選取代的吡^;且n為0或1。47.調(diào)節(jié)HIV整合酶活性的方法，其包括使所述的HIV整合酶接觸至少一種具有式(I)、(II)或(III)結(jié)構(gòu)的化合物或其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽、藥物活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。其中化合物的W為烷基。其中化合物的W為H。其中化合物的n為0。其中化合物的n為1。其中化合物的R5為任選取代的芳基或任選48.坤又利要求47的方法49.權(quán)利要求47的方法50.斥又利要求47的方法51.4又利要求47的方法52.外又利要求47的方法取代的雜芳基。53.4又利要求47的方法的雜芳基。54.沖又利要求47的方法的p比吱基。55.才又利要求47的方法的吡t基。56.權(quán)利要求47的方法其中化合物的R5為取代的芳基或任選取代其中化合物的R5為取代的苯基或任選取代其中化合物的R5為未取代的苯基或未取代其中化合物的RS被至少一種選自d-C6烷氧基、C廣C6烷基、C廣C6鹵代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。57.權(quán)利要求47的方法，其中化合物的R5選自58.權(quán)利要求47的方法，其中化合物的W為烷基；化合物的R"為H;化合物的R5為取代的苯基或任選取代的吡梵基；且化合物的n為0或l。59.權(quán)利要求47的方法，其中所述的化合物直接接觸HIV整合酶。60.權(quán)利要求47的方法，其中所述的接觸在體外進(jìn)行。61.權(quán)利要求47的方法，其中所述的接觸在體內(nèi)進(jìn)行。62.藥物組合物，其包含與一種或多種賦形劑混合的至少一種具有式(1)、(II)或(III)結(jié)構(gòu)的化合物或其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。63.權(quán)利要求62的藥物組合物，其中所迷的一種或多種賦形劑用于腸胃外施用。64.權(quán)利要求62的藥物組合物，其中所述的一種或多種賦形劑用于口服施用。65.預(yù)防、抑制或改善動(dòng)物感染免疫缺陷病毒的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況的方法，其包括對所述的動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式(I)、(II)或(III)的化合物或其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。66.權(quán)利要求65的方法，其中化合物的RJ為烷基。67.權(quán)利要求65的方法，其中化合物的W為H。68.權(quán)利要求65的方法，其中化合物的n為0。69.權(quán)利要求65的方法，其中化合物的n為1。其中化合物的R5為任選取代的芳基或任選其中化合物的R5為取代的芳基或任選取代其中化合物的RS為取代的苯基或任選取代其中化合物的R5為未取代的苯基或未取代70.4又利要求65的方法，取代的雜芳基。71.4又利要求65的方法，的雜芳基。72.權(quán)利要求65的方法，的吡t基。73.才又利要求65的方法，的吡淀基。74.權(quán)利要求65的方法，其中化合物的R5被至少一種選自d-C6烷氧基、d-C6烷基、C,-C6卣代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。75.權(quán)利要求65的方法，其中化合物的RS選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>和76.^5l利要求65的方法，其中化合物的R'為烷基；化合物的W為H;化合物的RS為取代的苯基或任選取代的吡^!^基；且4匕合物的n為0或l。77.預(yù)防、抑制或改善人AIDS或感染HIV的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況的方法，其包括對所述的Ai^用治療有效量的至少一種式(I)、(II)或(III)化合物或其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽、藥物活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。78.權(quán)利要求77的方法，其中化合物的W為烷基。79.權(quán)利要求77的方法，其中化合物的W為H。80.權(quán)利要求77的方法，其中化合物的n為0。81.權(quán)利要求77的方法，其中化合物的n為1。82.權(quán)利要求77的方法取代的雜芳基。83.外又利要求77的方法的雜芳基。84.斗又利要求77的方法的吡淀基。85.4又利要求77的方法86.權(quán)利要求77的方法，其中化合物的RS被至少一種選自d-C6烷氧基、C廣C6烷基、C廣C6鹵代烷基、OH、N02或NH2的基團(tuán)取代。87.權(quán)利要求77的方法，其中化合物的RS選自其中化合物的R5為任選取代的芳基或任選其中化合物的R5為取代的芳基或任選取代其中化合物的R5為取代的苯基或任選取代其中化合物的R5為未取代的苯基或未取代.CF388.4又利要求77的方法，其中化合物的R'為烷基；化合物的112為H;化合物的R5為取代的苯基或任選取代的吡咬基；且化合物的n為0或1。89.預(yù)防、抑制或改善人AIDS或感染HIV的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況的方法，其包括對所述的人施用作為組合療法組成部分的治療有效量的至少一種式(I)、(H)或(1II)化合物或其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前體藥物或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。90.j又利要求89的方法，進(jìn)一步包括施用治療有效量的一種或多種物質(zhì)，其中所述的一種或多種物質(zhì)用于預(yù)防、抑制或改善AIDS或感染HIV的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況。91.權(quán)利要求89的方法，進(jìn)一步包括施用治療有效量的一種或多種物質(zhì)，其中所述的一種或多種物質(zhì)為FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防、抑制或改善AIDS或感染HIV的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況的治療劑。92.權(quán)利要求90或91的方法，其中所述的一種或多種物質(zhì)選自核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合抑制劑及其任意的組合。93.權(quán)利要求卯或91的方法，其中所述的一種或多種物質(zhì)選自阿巴卡韋、氨普那韋、阿扎那韋、地拉韋咬(DLV)、去羥肌苷(ddl)、依法韋倫、恩夫韋肽(T-20)、恩曲他濱、恩曲他濱(FTC)、吹山那韋、茚地那韋(IDV)、拉米夫定、拉米夫定(3TC)、洛匹那韋、奈非那韋、奈韋拉平、利托那韋、沙套那韋、甲磺酸沙奎那韋、司他夫定(d4T)、替諾福韋DF、Viread、扎西他濱(ddC)、齊多夫定和齊多夫定(AZT)，及其任意的組合。94.權(quán)利要求90或91的方法，其中將所述的化合物與所述的一種或多種物質(zhì)同時(shí)施用。95.權(quán)利要求卯或91的方法，其中將所述的化合物與所述的一種或多種物質(zhì)依次施用。96.權(quán)利要求90或91的方法，其中將所述的化合物與所述的一種或多種物質(zhì)在同一藥物組合物中施用。97.式(I)、(II)或(III)的化合物在制備治療動(dòng)物疾病或病癥的藥物中的用途，在所述的疾病或病癥中，HIV整合酶活性促成了該疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況。98.權(quán)利要求97的用途，其中所述的疾病或病癥為AIDS或HIV感染。99.制備相當(dāng)于式(I)、(II)或(III)的作為HIV整合酶抑制劑的化合物、其各自的N-氧化物或其它藥學(xué)上可接受的衍生物諸如前體藥物衍生物或各異構(gòu)體或其異構(gòu)體混合物的方法。100.用于治療動(dòng)物疾病或病癥的方法中的式(I)、(II)或(III)化合物，其中HIV整合酶活性促成了該疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況。101.權(quán)利要求100的化合物，其中所述的疾病或病癥為AIDS或HIV全文摘要本文描述了具有terephthalamate結(jié)構(gòu)特征的化合物。本文還描述了制備這類化合物的方法，使用這類化合物調(diào)節(jié)HIV整合酶活性的方法和包含這類化合物的藥物組合物和藥物。本文還描述了使用這類化合物、藥物組合物和藥物治療和/或預(yù)防和/或抑制和/或改善AIDS或HIV感染病理學(xué)和/或癥狀學(xué)情況的方法。文檔編號A61K31/535GK101443007SQ200780017209公開日2009年5月27日申請日期2007年4月18日優(yōu)先權(quán)日2006年5月15日發(fā)明者吳報(bào)根,王志偉,耘賀申請人:Irm責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