專利名稱：：生長素釋放肽剪接變體在治療惡病質和/或壓食和/或厭食-惡病質和/或營養(yǎng)不良和/或...的制作方法
技術領域：
：本公開內容涉及用于治療或預防惡病質和/或脂肪營養(yǎng)障礙和/或肌肉消耗以及與其相關的狀況的化合物。
背景技術：
：生長素釋放肽是一種在嚙齒動物中誘導食物攝取、體重增加和肥胖的生物活性肽(TschopM.""/，Nature407:908-13(2000);WrenA.M."Diabetes50:2540-47(2001))。生長素釋放肽的急性施用誘導健康男性和女性(WrenA.M."a/.,J.Clin.Endocrinol.Metab.86:5992-95(2001);DruceM.R."a/.，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.29:1130-36(2005))以及厭食的癌癥患者(NearyN.M.""/.,J.Clin.Endocrinol.Metab.89.2832-36(2004))的食物攝取。重復施用生長素釋放肽增加患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的惡病質患者的瘦肉量、體重和食物攝取(NagayaN."a/.,Chest128:1187-93(2005))并且改善患有慢性心力衰竭的患者中的肌肉消耗(NagayaN."a/.,Circulation110:3674-79(2004))。在小鼠模型中也顯示了相似的作用(HanadaT.""/.,Biochem.Biophys.Res.Commun.301:275-79(2003》。腫瘤生長與顯著的代謝和神經化學改變相關，這可導致厭食-惡病質綜合征的起病。厭食定義為失去食欲，而惡病質由甚至在表現(xiàn)體重減輕之前就發(fā)生的骨骼肌團塊(較小程度由脂肪組織)的進行性消耗而導致。癌癥厭食-惡病質綜合征在癌癥患者中是高度普遍的，其對發(fā)病率和死亡率都有很大影響，并且影響患者的生活質量。但是，其臨床相關性經常被忽視，并且通常僅僅在疾病的進展階段嘗試治療(LavianoA.""/.,NatClin.Pract.Oncol.3:158-65(2005))。生長素釋放肽從餐前1-2小時開始在餐前狀況下分泌，導致餐前生長素釋放肽血漿水平的急劇、短期大量增加，并且在進餐開始后持續(xù)短時間。由于生長素釋放肽是唯一已知的外周產生的致食欲(促進食欲)物質，認為生長素釋放肽血漿水平的升高對于進餐開始是關鍵的。在作為食欲的關鍵啟動物質的作用中，從胃腸(GI)道粘膜中的內分泌細胞釋放的生長素釋放肽既可以局部作為旁分泌物質，也可以中樞作為激素，如下文與癌癥惡病質相關的部分中的討論。GHRL(生長素釋放肽)基因編碼由可變剪接的轉錄物、前肽原的多種類型的切割和多種翻譯后修飾導致的多種產物(KojimaM.&KangawaM.，Physiol.Rev.85:495-522(2005);ZhangJ.V.a/.,Science310:996-99(2005))。此外，通過多種組織產生不同的降解產物(DeVrieseC."a/.,Endocrinology145:4997-5005(2004))。本文中描述了這些GHRL產物中的一些。生長素釋放肽是一種在第三個絲氨酸上攜帶正-辛酰側鏈的28個氨基酸的肽，由來自117個氨基酸的前生長素釋放肽原(preproghrelin)的信號和肽原的切割以及酰化事件得到。生長素釋放肽的?；疦末端對于內分泌功能是必須的(KojimaM""/.,Nature402:656-60(1999);BednarekM.A.J.Med.Chem.43:4370-76(2000))。已經顯示缺乏內分泌功能的脫?；L素釋放肽在體外對生長素釋放肽對葡萄糖輸出的作用具有拮才元作用(GaunaC.a/.,J.Clin.Endocrinol.Metab.89:5035-42(2004))。可變剪接的生長素釋放肽mRNA編碼116個氨基酸的前肽原，其進一步加工為Des-Glnl4-生長素釋放肽和27個氨基酸的經過加工的肽(HosodaH.""/，JBiol.Chem.275:21995-22000(2000))。從前生長素釋放肽原切下了另一種肽，即肥胖抑制素(Obestatin)，并且與經過加工的生長素釋放肽沒有序列重疊。已經顯示該肽對?；纳L素釋放肽具有某種拮抗作用，抑制食物攝取和體重增長(ZhangJ.V.a"/.,Science310:996-99(2005))。然而另一種肽，即前生長素釋放肽原的66個氨基酸的C末端也可能是功能性的(PembertonC."《Biochem.Biophys.Res.Comm.310:567-73(2003))。多種同種型，包括由不同的剪接變體編碼的同種型，對于其它蛋白，例如對于血管內皮生長因子(VEGF)是已知的，其中不同的同種型共有血管發(fā)生的作用，而一些其它特征，如結合親和力是不同的(NeufeldG.w"/.,FASEBJ.13:9-221999)。因此，GHRL基因的多種產物可能反映生長素釋放肽同種型的內分泌和旁分泌作用的相似復雜控制。以前，通過連續(xù)輸注5pmol/kg/min的劑量270分鐘而施用生長素釋放肽，顯示增加了健康人的食物攝取(WrenA.M.""/.，J.Cm.Endocrinol.Metab.86:5992-95(2001))。也顯示了輸注生長素釋放肽90分鐘可以使癌癥惡病質患者的食物攝取增加30%(摘要P09,DigestiveHormones,AppetiteandEnergyBalance,BaylisandStarling會議，倫敦，2003年6月)。最近，顯示了在餐前皮下注射3.6nmol/kg?；纳L素釋放肽，從而確保密切模擬天然餐前狀況，這使能量攝取增加了27%。生長素釋放肽似乎也增強提供的食物的可感知的美味(DruceM.R."a/.，Int.J.Obes.RelatMetab.Disord.29:1130-36(2005))。這些研究證明，生長素釋放肽的腸胃外施用可以增加正常受試者和失去食欲的患者的食欲。此外，申請人發(fā)現(xiàn)當施用于受試者時，可以用新的生長素釋放肽剪接變體(參見共同擁有的、共同未決的公開的美國專利申請?zhí)?005/0059015,通過引用并入本文)獲得體重增加的顯著作用，特別是當餐前皮下施用時，從而確保密切模擬天然的餐前狀況。申請人的新的生長素釋放肽剪接變體的體重增加作用主要是針對無脂肪體重(leanmass),而生長素釋放肽對體重的作用主要是針對脂肪量(fatmass)。發(fā)明概述一方面是具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性。另一方面是藥物組合物，其包含具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個XI獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性。另一方面是治療惡病質的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是1-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:1具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是預防惡病質的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是1-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是刺激食欲、食物攝取和/或體重增加的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體;(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是1-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是治療脂肪營養(yǎng)障礙的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是1-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是預防脂肪營養(yǎng)障礙的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是1-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是治療肌肉消耗的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所迷氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是1-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是預防肌肉消耗的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所迷氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是1-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是治療惡病質和/或厭食和/或厭食-惡病質和/或營養(yǎng)不良和/或脂肪營養(yǎng)障礙和/或刺激食欲的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的促分泌劑，所述促分泌劑包含(a)生長素釋放肽剪接變體;(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物；其中所述治療選自預防或治療惡病質、預防或治療脂肪營養(yǎng)障礙、剌激食欲、刺激食物攝取、刺激體重增加、增加身體脂肪量(bodyfatmass)、增加無脂肪體重(leanbodymass)，或其組合。另一方面是用于施用生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物的試劑盒，其包含(a)—種劑型，其包含藥學可接受量的(l)生長素釋放肽剪接變體；(2)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所迷氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-IO的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(3)其混合物；和(b)任選包含用于施用(a)的說明書。另一方面是生產生長素釋放肽剪接變體樣化合物的方法，所述方法包括(a)提供包含編碼上文描述的生長素釋放肽剪接變體樣化合物的多核苦酸序列的cDNA;(b)將所述cDNA插入表達栽體，使得所述cDNA可操作性連接于啟動子；(c)將所述表達載體導入宿主細胞，從而所述宿主細胞產生所迷生長素釋放肽剪接變體樣化合物；和(d)任選回收步驟(c)中產生的生長素釋放肽剪接變體樣化合物。參照下文的詳述，其它目的和優(yōu)點對于本領域技術人員是顯而易見的。序列表簡述SEQIDNO:l代表信號傳遞序列后的人前生長素釋放肽原剪接變體。SEQIDNO:2代表22個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體。SEQIDNO:3代表24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體。SEQIDNO:4代表24個氨基酸的修飾的人生長素釋放肽剪接變體。SEQIDNO:5代表29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體。SEQIDNO:6代表全長人生長素釋放肽剪接變體的片段。SEQIDNO:7代表信號傳遞序列后的小鼠前生長素釋放肽原剪接變體。SEQIDNO:8代表信號傳遞序列后的大鼠前生長素釋放肽原剪接變體。附圖簡述圖1A是曲線圖，顯示?；L素釋放肽剪接變體處理的(SEQIDNOs:2和5)129Sv小鼠與賦形劑處理的對照相比的累積體重增加。?；L素釋放肽剪接變體誘導雄性野生型小鼠的體重增加(n=10/組，P=0.0001)。在用?；L素釋放肽剪接變體(0.8mg/kg,皮下)每日處理一次共處理兩周的小鼠中，SEQIDNO:2組的累積體重增加比注射賦形劑的對照動物高3.4倍。?；疭EQIDNO:5組的累積體重增加比注射賦形劑的對照動物高2倍。圖1B是曲線圖，顯示?；L素釋放肽剪接變體處理的(SEQIDNOs:2和5)129Sv小鼠與賦形劑處理的對照相比的累積食物消耗。?；L素釋放肽剪接變體處理增加野生型小鼠的食物消耗。用?；L素釋放肽剪接變體(0.8mg/kg，皮下)每日處理一次共處理兩周的小鼠比注射賦形劑的對照動物多進食13%(n=10/組，P=0.004)。圖2A是曲線圖，顯示?；L素釋放肽剪接變體(SEQIDNOs:2和4)和未?；腟EQIDNO:5處理的129Sv小鼠與賦形劑處理的對照相比的累積體重增加。酰化生長素釋放肽剪接變體誘導雄性野生型小鼠的體重增加(n=10/組，P=0.0001)。在用?；蛭歹；纳L素釋放肽剪接變體(7.2mg/kg,皮下)每日處理一次共處理7天的小鼠中，SEQIDNO:2和SEQIDNO:4組的累積體重增加比注射賦形劑的對照動物高2.2倍。未?；腟EQIDNO:5組的累積體重增加比注射賦形劑的對照動物少25%。圖2B是曲線圖，顯示?；L素釋放肽剪接變體(SEQIDNOs:2和4)和未?；腟EQIDNO:5處理的129Sv小鼠與賦形劑處理的對照相比的累積食物消耗。?；L素釋放肽剪接變體處理增加野生型小鼠的食物消耗。用酰化或未?；纳L素釋放肽剪接變體(7.2mg/kg,皮下)每曰處理一次共處理7天的小鼠比注射賦形劑的對照動物多進食18%(n=8/組)。用SEQIDNO:5(7.2mg/kg,皮下)每日處理一次共處理7天的小鼠比注射賦形劑的對照動物少進食2%(n=8/組)。圖3是柱形圖，顯示皮下施用?；L素釋放肽剪接變體(SEQIDNOs:2，4，5)和未酰化的SEQIDNO:5與施用賦形劑的對照相比的血清生長素濃度。顯示了野生型小鼠(n-5/組)中注射后10分鐘和20分鐘時鹽水或?；L素釋放肽剪接變體(0.8mg/kg，皮下)對血漿生長素的作用。圖4是柱形圖，顯示酰化生長素釋放肽剪接變體處理的(SEQIDNOs:2和4)和未?；腟EQIDNO:5處理的小鼠與賦形劑和生長素釋放肽處理的對照相比的身體組成改變。顯示了通過NMR測量的用鹽水、生長素釋放肽或酰化生長素釋放肽剪接變體(7.2mg/kg，皮下)每日皮下處理共處理7天對身體脂肪量和無脂肪體重的作用。發(fā)明詳述此外，當以范圍J優(yōu)選范圍或優(yōu)選上限值和優(yōu)選^限值的列表給出量、濃度或其它值或參數時，應該理解這特別公開了從一對任何上限或優(yōu)選值和任何下限或優(yōu)選值形成的所有范圍，無論是否單獨公開了范圍。當本文提到一個范圍的數值時，除非指出其它意思，該范圍意欲包括其端點，以及該范圍內的所有整數和分數。當定義范圍時，本發(fā)明的范圍不意欲限于指出的具體值。在本公開內容的上下文中，將用到許多術語。本文用到的"親和力"是指受體和它們的配體之間，例如抗體及其抗原之間的結合的強度。本文用到的"氨基酸殘基"是指當在肽鍵處化學消化(水解)多肽時形成的氨基酸。本文描述的氨基酸殘基優(yōu)選是"L"異構體形式。但是，氨基酸包括每個氨基酸，如L-氨基酸、D-氨基酸、cc-氨基酸、P-氨基酸、Y-氨基酸、天然氨基酸和合成氨基酸等，只要多肽保留了需要的功能性質。NH2是指多肽的氨基末端存在的游離氨基。COOH是指多肽的羧基末端存在的游離羧基。氨基酸殘基的標準多肽縮寫示于表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>應該注意，本文中由化學式表示的所有氨基酸殘基序列都具有氨基酸末端到羧基末端的常規(guī)方向中的左到右方向。此外，短語"氨基酸殘基，，廣義定義為包括表l所列的氨基酸以及修飾的和非天然存在的氨基酸。此外，應該注意氨基酸殘基序列開始或結束時的虛線表明與一個或多個氨基酸殘基的其它序列的肽鍵，或與氨基酸末端基團如NH2或乙?；蚺c羧基末端基團如COOH的共價鍵。本文用到的"抗贅生物處理"表示目的在于阻止或減少個體中的異常組織生長(如贅生物)的處理。所迷處理的實例包括癌癥治療，如放療或化療。與個體相關的"食欲"是通過測量攝取的食物量或通過評估個體進食的需要而評估的。本文中，典型地用每周數次的隨機基礎上給予個體的短問巻調查評估食欲(即饑俄)。典型地，受試者通過用從1(根本沒有)-5(非常)的類似標準來回答問題，對它們的饑餓、飽感、以及需要進食更多量和不同類型的食物進行評級。"體重指數"或"BMI"是個體身高與體重比的測量值。BMI是通過計算用公斤表示的體重除以以米表示的身高的平方而確定的。BMI的"正常"范圍是18.5-25。"身體脂肪量"可以例如通過脂肪褶技術測量。在脂肪褶技術中，通過確定身體的代表性部位的皮膚褶厚度，用鉗型卡尺測量皮下脂肪。然后用這些皮膚褶測量值通過疊加來自各個測量值的分數，并且用該值作為個體間相對肥胖程度的指示，或通過使用開發(fā)用于預測身體脂肪百分比的數學公式中的測量值來計算身體脂肪(FogelholmM.&vanMarkenLichtenbeltW.,Eur.J.Clin.Nutr.51:495-503(1997))。本文用到的"濃度等同"表示等同劑量的生長素釋放肽剪接變體樣曲線評估的反應相同的反應。"締合常數"或"Kd"是描述受體和它們的配體，例如抗體及其抗原之間的結合強度(或親和力或抗體親抗原性)的測量值。Kd越小，結合越強。"融合多肽"是包含至少兩個多肽和將兩個多肽可操作性連接為一個連續(xù)多肽的連接序列的多肽。連接為融合多肽的兩個多肽典型地來源于兩個獨立的來源，因此融合多肽包含正常情況下天然不連接的兩個連接的多肽。本文用到的"人生長素釋放肽"是具有GenBank登錄號NP—057446或Swiss-Prot標識符GHRL—HUMAN中所示氨基酸序列的多肽。人生長素釋放肽前蛋白具有117個氨基酸。該前蛋白進行以下翻譯后加工。除去信號肽(氨基酸1-23)，并且通過蛋白酶切割其余的94個氨基酸，以提供成熟的28個氨基酸的生長素釋放肽(氨基酸24-51)或成熟的27個氨基酸的生長素釋放肽(氨基酸24-50)和成熟的23個氨基酸的肥胖抑制素(氨基酸76-98)。所述27或28個氨基酸的成熟生長素釋放肽可以進一步通過O-辛?；騉-癸?；谇暗鞍椎牡?6位的絲氨酸進行修飾?？梢酝ㄟ^酰胺基在前蛋白的第98位的賴氨酸進一步修飾肥胖抑制素成熟肽。另一種生長素釋放肽前蛋白是已知的，其缺乏前蛋白的第37位的谷氨酰胺。"生長素釋放肽剪接變體"是一種多肽，其具有SEQIDNO:l所示的氨基酸序列，或來自SEQIDNO:l的15個氨基酸或更多氨基酸的任何肽，其中有或沒有翻譯后修飾，或SEQIDNO:7或SEQIDNO:8所示的任何SEQIDNO:l同源物，和/或來自SEQIDNO:7或SEQIDN0.8的15個氨基酸或更多個氨基酸的任何肽，其中有或沒有翻譯后修飾。本文用到的"生長素釋放肽剪接變體樣化合物，，是指任何以下化合物其模擬生長素釋放肽剪接變體，特別是人生長素釋放肽剪接變體的功能，特別是在導致本文描述的所需治療效果，例如刺激食欲和/或治療和/或預防惡病質的生長素釋放肽剪接變體功能方面，并且所述化合物由式I定義Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中Zl是任選存在的保護基;每個XI獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl國(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%(或，在其它實施方案中，85%,90%，93%,95%,97%，98%,99%,100%)同源性。在一個優(yōu)選實施方案中，生長素釋放肽剪接變體樣化合物的長度是22-29個氨基酸。"免疫學獨特的"是指在兩個多肽之間對抗體特異性結合多肽之一，而不特異性結合其它多肽的能力進行區(qū)分的能力。"個體，，是易感于一種狀況，特別是本文定義的惡病質狀況的動物或人。在優(yōu)選實施方案中，個體是哺乳動物，包括人和非人哺乳動物，如狗、貓、豬、牛、綿羊、山羊、馬、大鼠和小鼠。在最優(yōu)選的實施方案中，個體是人。"分離的"用于描述各種生長素釋放肽剪接變體樣化合物，即已經從其天然環(huán)境的成分鑒定和分離和/或回收的本文公開的多肽和核普酸。天然環(huán)境的污染物成分是典型地干擾多肽的診斷或治療用途的材料，并且可包括酶、激素和其它蛋白或非蛋白溶質。在優(yōu)選實施方案中，生長素釋放肽剪接變體樣化合物將是純化的。本文用到的"修飾的氨基酸"是這樣的氨基酸其中其任意基團被化學修飾。本文用到的"非標準氨基酸"是不屬于標準的20個氨基酸的氨基酸。非標準氨基酸通常是通過對標準氨基酸的化學修飾形成的。它們也可以作為代謝途徑的中間體成分而天然形成，或由微生物和/或植物形成o以各種語法形式表示的"單克隆抗體"是指僅僅含有一種能夠與特定抗原免疫反應的抗體結合位點的抗體分子群體。"未?；纳L素釋放肽剪接變體樣化合物"是一種本文定義的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，它不包含連接于任何其組成氨基酸的?；?姑息療法"是減輕或緩解疾病或病癥的癥狀而不具有治愈效果的療法。"多克隆抗體，，是識別特定給定抗原的抗體分子的混合物。因此，多克隆抗體可以識別所述抗原內的不同表位。"多肽"是指包含氨基酸殘基的分子，所迷殘基不包含除相鄰氨基酸殘基之間的酰胺鍵之外的鍵。"經過加工的生長素釋放肽，，表示27或28個氨基酸殘基的?；L素釋放肽(分別是116和117個氨基酸殘基長的前生長素釋放肽原的翻譯后切割和酰化產物(如SWISS-PROTQ9UBU3GHRL—HUMAN))。"受體，，是一種分子，如蛋白、糖蛋白等，其能夠特異性(非隨機)結合于另一分子。"促分泌劑，，是刺激生長素釋放的物質，如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物。本公開內容的促分泌劑例如可以選自L-692-429和L-692-585(benzoelactam化合物；可獲自Merck&Co，Inc.,WhitehouseStation,NJ),MK677(spiroindaner;可獲自Merck)G-7203,G-7039,G-7502(六氫異煙酸肽才莫擬物；可獲自Genentech，Inc.,SouthSanFrancisco,Calif),NN703(NovoNordiskInc.,Princeton,NJ)，或4尹中白瑞4木(ipamorelin)。具體地，促分泌劑是生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其包括29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，或22個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體(如SEQIDNO:2,SEQIDNO:3,SEQIDNO:4，或SEQIDNO:5)。在一個實施方案中，生長素促分泌劑可以是未?；模缟L素釋放肽剪接變體的未?；问交蛭歹；纳L素釋放肽剪接變體樣化合物。"表面活性劑分子"是包含疏水部分和親水部分的分子；即能夠存在于親脂相和親水相之間的界面中的分子。適應癥本公開內容涉及促分泌劑如生長素釋放肽剪接變體樣化合物在治療或預防諸如涉及病理性體重減輕或無脂肪體重和/或脂肪量減少的狀況的方法，包括a)預防或治療惡病質，和/或b)預防或治療脂肪營養(yǎng)障礙，和/或c)刺激食欲，和/或d)刺激食物攝取,和/或e)刺激體重增加,和/或f)增加身體脂肪量,和/或g)增加無脂肪體重。具體地，本公開內容涉及治療或預防惡病質和/或刺激食欲，刺激口味，提高生活質量，最優(yōu)選預防或治療惡病質。惡病質惡病質是一些嚴重疾病，如癌癥的最痛苦和毀滅性的癥狀之一，其剝奪個體的能量、舒適感、生活質量，并且增加他們對其他人的依賴。惡病質通常伴隨胰腺、胃、食道、肺和腸的惡性腫瘤。惡病質的最初體征是體重減輕，不僅僅是脂肪組織，也有肌肉組織甚至骨的重量減輕。這種非脂肪組織也稱作"無脂肪體重"。此外，也存在食欲喪失(厭食)、虛弱(衰弱)和血紅蛋白水平降低(貧血)。惡病質的治療不簡單是進食更多的問題。即使個體愿意進食，即使個體試圖進食，即使通過胃管或靜脈內給予個體營養(yǎng)物質，該狀況通常不會逆轉。最近的研究發(fā)現(xiàn)該狀況目前被認為是對基礎疾病存在的身體反應的一部分(LavianoA.e,a/.,Nat.Clin.PractOncol.2:158-65(2005))。最近的研究也表明，在某些情況下，腫瘤自身產生誘導惡病質的物質(EsperD.H.&HarbW.A.,Nutr.Clin:Pract20:369-76(2005))。惡病質或也可以稱作消耗，見于一些疾病，如艾滋病、癌癥、髖骨骨折后、慢性心力衰竭、慢性肺病，如COLD(慢性阻塞性肺病)和COPD(慢性阻塞性肺疾病)、肝硬化、腎功能衰竭、自身免疫疾病，如類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膿毒癥、結核、囊性纖維化、克隆氏病和嚴重感染。此外，消耗也見于衰老過程中。盡管惡病質代表了見于所述患者中的復雜代謝綜合征，其通常被認為是進行性體重減輕，消耗宿主的脂肪組織和骨骼肌儲存。癌癥惡病質癌癥惡病質綜合征的核心與進行性腫瘤生長和常規(guī)抗贅生物治療的分解代謝副作用相關。這兩種現(xiàn)象導致神經內分泌系統(tǒng)改變、導致產生多種促炎細胞因子，并且導致癌癥特異性惡病質因子的釋放。隨后，這些介質導致食物攝取減少、代謝異常，或這兩者的組合。報道癌癥惡病質發(fā)生在所有癌癥患者的大約一半，并且與20%以上的癌癥死亡相關(TisdaleM丄，Nat.Rev.Cancer2:862-71(2002))。該狀況通常在晚期癌癥期間發(fā)生，特別是身體中存在轉移性腫瘤時。惡病質在兒童和老年患者中也是更常見的。也一致地鑒定了特定癌癥，其中癌癥惡病質的頻率特別高上消化道癌癥(包括胰腺、胃、食道和肝)(BrueraE.,Br.Med.J.315:1219-22(1997);PalestyJ.A."a/.,Dig.Dis.21:198-213(2003》；肺癌，特別是小細胞肺癌；頭頸癌；結腸直腸癌；其它實體瘤(BrueraE.,Br.Med.J.315:1219-22(1997))。IWL(不自主的體重減輕)與存活率降低大約50。/。和癌癥治療的耐受性降低相關(LavianoA.""/.,Nat.Clin.Pract.Oncol.2:158-65(2005))。與體重減輕的最大風險相關的癌癥部位是影響氣道消化道(肺、頭頸和食道)和胃腸系統(tǒng)，特別是胰腺、胃和肝的那些。此外，在診斷時，所有上消化道癌癥患者的80%和所有肺癌患者的60%已經經歷了顯著的體重減輕(BrueraE.,Br.Med.J.315:1219-22(1997))。在死亡之前，惡病質的發(fā)病率平均從50%增加到80%以上，并且，在超過20%的患者中，惡病質是主要的死亡原因(BrueraE.,Br.Med.J.315:1219-22(1997))。癌癥惡病質的4企測用臨床評估、人體測量測試(體重、皮膚褶厚度和中臂圍)和成像(DEXA掃描、MR掃描、CT掃描和生物電阻測量)的組合評估營養(yǎng)狀況。如果在6個月內觀察到不自主體重減輕超過患病前體重的5%-特別是結合了肌肉消耗時，則通常懷疑惡病質。最常用的實驗室參數是血清白蛋白。但是，它是非特異性參數。其它標志物是具有短半衰期的蛋白；也采用轉鐵蛋白和運甲狀腺素蛋白。其它惡病質的標志物是IGF-l,IGFBP-3,ALP(堿性磷酸酶)和睪酮。癌癥和癌癥惡病質之間的關系癌癥可以通過多種機理導致惡病質，包括諫導厭食和/或增加或改變代i射，如下文所述厭食已經顯示體重減輕的癌癥患者中能量攝取顯著減少。癌癥患者可能通常經受消化道的物理阻塞、疼痛、抑郁、便秘、吸收不良、衰弱或治療(例如，用阿片劑、放療或化療治療)的副作用，這些都可能減少食物攝取(BarberM.D.""/.，Surg.Oncol.8:133-41(1999》。癌癥相關的高鉤血癥也可能誘導惡心、嘔吐和食欲減退。但是，仍然有很多癌癥患者中沒有食物攝取減少的明顯臨床原因。癌癥誘導的厭食和惡病質的中心機理是復雜的，并且誘導很多不同的細胞因子、激素和其它由癌細胞產生的因子。痩蛋白在正常的生理狀況中，瘦蛋白在引發(fā)對饑餓的適應性反應中起重要作用，因為體重減輕導致瘦蛋白水平與體脂減少成比例地降低。但是，在癌癥患者中，由癌癥細胞產生的細胞因子(如IL-l,IL-6，TNF-ot,INF-Y)的水平增加，可能刺激瘦蛋白的表達和/或釋放。細胞因子的另一可能機理是它們模擬來自痩蛋白的過量負反饋信號傳遞的下丘腦作用，導致阻止關于食物攝取和體重的正常代償機理。NPY〖神經肽Y)下丘腦NPY系統(tǒng)是在IL-1或其它細胞因子誘導的厭食和癌癥中受破壞的關鍵神經途徑之一。細胞因子減少NPY的敏感性。顯示NPY是神經內分泌胂瘤的生長調節(jié)因子，通過腫瘤細胞增殖或凋亡的自分泌激活并且通過血管發(fā)生而起作用(KitlinskaJetal.,CancerRes.65:1719-28(2005))。此外，已經發(fā)現(xiàn)Yl和Y2受體在乳腺癌、腎上腺和相關胂瘤、腎細胞癌和卵巢癌中、在腫瘤細胞和腫瘤相關血管中表達。它們在癌細胞中的廣泛表達使得它們能夠介導對腫瘤細胞增殖和腫瘤血液供應的NPY作用(綜述參見K6rnerM&ReubiJC,Peptides28:419-25(2007))。黑皮質素錯誤的黑皮質素信號傳遞可能是厭食和惡病質兩者中的導致因子。盡管通常預期體重的顯著減輕下調抑制食欲的黑皮質素信號傳遞系統(tǒng)，作為保留能量儲存的途徑，但黑皮質素系統(tǒng)在癌癥誘導的惡病質期間仍然是有活性的。由AgRP(刺豚鼠-相關肽)或其它拮抗劑導致的中樞黑皮質素阻斷，逆轉了動物;漠型中的厭食和惡病質，表明該系統(tǒng)的致病作用(WisseBE.etal.,Ann.N.Y.Acad.Sci.994:275-81(2003))。此外，最近的實驗顯示，用黑皮質素MC(4)受體的拮抗劑對黑皮質素信號傳遞的阻斷，減弱了癌癥和腎功能衰竭的嚙齒類模型中的疾病相關的厭食和消耗(DeBoerMD&MarksDL，Nat.Clin.Pract.Endocrinol.Metab.2:459-66(2006))。代謝高代謝定義為靜止能量消耗(REE)的升高，并且是惡病質的主要特征。總能量消耗涉及REE(大約70%)和自主能量消耗(大約25%)以及消化中的能量消耗(5%)。自主能量消耗在可能臨床表現(xiàn)為淡漠、疲倦和抑郁的惡病質中可能減少。已知促進食欲和抑制食欲的信號分別減少和增加交感神經活性，所述交感神經活性通過激活嚙齒類動物中的褐色脂肪組織中，以及可能激活人肌肉中的生熱作用而調節(jié)REE,所述激活是通過誘導線粒體解偶聯(lián)蛋白(UCP)(AlvarezR"a/.,J.Biol.Chem.270:5666-73(1995))。已經表明細胞因子對肌肉和白色脂肪組織中UCP的激活可能是產熱和肌肉消4毛增加的基礎分子才幾理之一(InuiA.，CACancerJ.CHn.52:72-91(2002);FearonK.C.&MosesA.G.,Int.J.Cardiol.85:73-81(2002))。已經在癌癥患者中描迷了改變的營養(yǎng)代謝。實體瘤產生大量乳酸，其通過利用大量ATP的過程轉化回到葡萄糖，并且能量利用效率非常低，由此進一步增加了能量消耗。此外，已經顯示腫瘤來源的脂肪代謝因子(LMF)直接作用于脂肪細胞，并且導致脂肪分解增加，導致游離脂肪酸和甘油的釋放(Islam-AliB.Wa/.,Br.J.Cancer85:758-63(2001)),并且減弱腫瘤細胞中的自由基毒性(SandersPM&TisdaleMJ,Br.J.Cancer90:1274-78(2004))。已經表明，細胞因子水平的增加，可能通過影響肌肉修復過程而間接誘導肌肉蛋白代謝(Islam-AHB."o/.,Br.J.Cancer85:758-63(2001))。在癌癥惡病質的治療中采用促分泌劑的原理不受理論的束繂，用促分泌劑，特別是生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療的原理基于如下從消化道粘膜中的內分泌細胞釋放的生長素釋放肽剪接變體既可以局部作為旁分泌物質，也可以中樞作為激素而起作用。在局部，生長素釋放肽剪接變體可以作為例如傳入迷走神經元中的傳入活性的起始物。所迷神經元將依賴于生長素釋放肽剪接變體剌激物而在CNS,例如孤束核(NTS)中集中，其進一步與食欲和能量平衡調節(jié)中心，如下丘腦中的室旁核和弓形核聯(lián)系。作為激素，認為生長素釋放肽剪接變體作用于調節(jié)POMC(阿黑皮素原)和NPY/AgRP神經元的中樞食欲，所述神經元表達生長素釋放肽剪接變體受體。最近描述了生長素釋放肽是跨血腦屏障運輸的(BanksW.A."a/.,J.Pharmacol.Exp.Ther.302:822-27(2002))。重要的是注意，在中樞食欲調節(jié)中心，例如在NPY/AgRP神經元，即食欲控制的刺激分支中的第一個水平的神經元，通過刺激性生長素釋放肽受體起作用的生長素釋放肽是已知來自外周的唯一剌激性輸入。所有其它已知的激素和神經遞質，如痩蛋白、胰島素、PYY3-36、a-MSH等，作為該重要的"食欲門控"中心中的NPY/AgRP神經元的抑制劑。由于NPY系統(tǒng)在癌癥誘導的惡病質過程中下調，該系統(tǒng)的生長素釋放肽刺激能夠使狀況正常化。類似地，在癌癥誘導的惡病質期間有活性的黑皮質素可以通過刺激AgRP而受到生長素釋放肽和生長素釋放肽剪接變體的抑制。已經顯示了生長素釋放肽濃度的增加使ACTH(促腎上腺皮質素激素)增加，導致皮質醇水平的升高。該作用可能對于治療惡病質具有重要的有益暗示，因為皮質醇降低細胞因子(如IL-l，IL-6，TNF-a，IFN-a)的水平。糖皮質激素的施用已經廣泛用于與癌癥相關的癥狀的姑息治療設置中(InuiA.,CACancerJ.Clin.52:72-91(2002))。此外，已經顯示生長素釋放肽的ICV注射降低嚙齒類動物的中心體溫，這表明REE的減少(LawrenceC.B.Endocrinology143:155-62(2002))。再次，不受理論的束縛，預期類似于野生型生長素釋放肽的生長素釋放肽剪接變體將使REE的增加逆轉，所迷REE的增加是上文描迷的惡病質的重要特征?？梢杂萌魏魏线m的方案，考慮預期的癌癥進展以及抗贅生物治療方案的知識，施用促分泌劑，特別是生長素釋放肽剪接變體樣化合物。在一個實施方案中，預期根椐本公開內容，可以給任何患有任何癌癥類型(無論病因學如何)的個體施用促分泌劑，從而成功治療、減輕或預防癌癥惡病質。因此，在一個優(yōu)選實施方案中，用促分泌劑，例如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療個體，是為了治療或預防由例如以下癌癥類型的一種或多種導致的癌癥惡病質急性成淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、腎上腺皮質癌、艾滋病相關癌癥、艾滋病相關淋巴瘤、肛門癌、星形細胞瘤、兒童小腦星形細胞瘤、兒童大腦基底細胞癌、肝外膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤、腦干膠質瘤、腦胂瘤、乳腺癌、男性支氣管腺瘤/類癌、伯基特淋巴瘤、類癌瘤、未知原發(fā)癌、中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤、原發(fā)大腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤、宮頸癌、兒童癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、慢性骨髓增生障礙、結腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內膜癌、室鼓膜瘤、兒童食道癌、尤因腫瘤家族、顱外生殖細胞瘤、兒童性腺外生殖細胞瘤、眼癌、眼內黑素瘤眼癌、成視網膜細胞瘤、膽嚢癌、胃癌、胃腸類癌瘤、妊娠期滋養(yǎng)層瘤、膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、何杰金淋巴瘤、下咽癌、下丘腦和視覺途徑膠質瘤、眼內黑素瘤、胰島細胞癌(內分泌胰腺)、卡波西肉瘤、腎(腎細胞)癌、咽喉癌、唇和口腔癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、艾滋病相關'淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、非何杰金巨球蛋白血癥、骨的瓦爾登斯特倫惡性纖維組織細胞瘤/骨肉瘤、成髓細胞瘤、兒童黑素瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、成人惡性間皮瘤、具有隱匿的原發(fā)多發(fā)性內分泌瘤形成綜合征的兒童轉移性鱗狀細胞頸癌、兒童多發(fā)性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣真菌病、骨髓發(fā)育不良綜合征、骨髓發(fā)育不良/骨髓增生性疾病、骨髓瘤、多發(fā)性慢性骨髓增生障礙、鼻腔和副鼻竇癌、鼻咽癌、鼻咽癌、兒童成神經細胞瘤、口咽癌、骨肉瘤/骨的惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、兒童卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性瘤、胰腺癌、副鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、老年癌、嗜鉻細胞瘤、成松果體細胞瘤和幕上原始神經外胚層腫瘤、兒童垂體瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、腎盂和輸尿管癌、移行細胞癌、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、兒童唾液腺癌、成人起病的軟組織肉瘤、肉瘤、兒童子宮肉瘤、塞扎里綜合征、皮膚癌癥(非黑素瘤)、皮膚癌、梅克爾細胞小腸癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、兒童皮膚T細胞淋巴瘤、睪九癌、胸腺瘤和胸腺癌、曱狀腺癌、腎盂和輸尿管的移行細胞癌、滋養(yǎng)層瘤、妊娠期輸尿管和腎盂癌、移行細胞癌、尿道癌、子宮內膜子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、視覺途徑和下丘腦膠質瘤、兒童瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、腎母細胞瘤。如上文所討論的，癌癥惡病質可能是由于分解代謝紊亂，如上文描述的高代謝狀況，所述狀況由進行性腫瘤生長或由抗癌治療的分解代謝副作用導致。但是，癌癥惡病質也可能是由于厭食性紊亂，例如當患有癌癥的個體沒有食欲或腫瘤的位置減少或阻止食物攝取的情況。因此，一個實施方案是用于采用促分泌劑如生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療或預防分解代謝紊亂導致的癌癥惡病質。當癌癥是消化道癌癥，特別是上消化道癌癥(在本文中應該理解，術語"上消化道癌癥"也包括胰腺癌)、肺癌(特別是小細胞肺癌)和/或肝癌(在本文中應該理解，術語"肝癌"也包括肝中的轉移性癌癥過程)時這是特別合適的。另一個實施方案是用于采用促分泌劑如生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療或預防厭食性紊亂導致的癌癥惡病質。另一個實施方案是用于采用促分泌劑如生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療或預防不依賴于癌癥如何誘導惡病質的癌癥惡病質，以及通過分解代謝紊亂和厭食性紊亂的組合導致的惡病質。在一個優(yōu)選實施方案中，采用促分泌劑如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療或預防實體瘤導致的癌癥惡病質。另一亞組癌癥是具有由下丘腦中的中樞食欲調節(jié)中心的調節(jié)異常導致的厭食的那些，其中排除了其它進食較少的可能原因。在可能進行進一步癌癥治療的終末癌癥狀態(tài)的特定個體中，作為姑息療法以增加食物攝取、改進消化和改進代謝的生長素釋放肽剪接變體治療可以證明是有益的。因此，另一方面涉及在有需要的個體中增加食物攝取、改進消化和改進代謝的姑息療法，例如其中所述個體患有晚期癌癥，特別是終末期癌癥。根據上文所述，本文公開的化合物特別適于在患有以下氣道消化道癌癥形式的個體中治療或預防惡病質胰腺癌；上消化道癌，例如胃癌和/或食道癌；頭頸癌，特別是甲狀腺癌或唾液腺癌；和肺癌，特別是小細胞肺癌。在另一優(yōu)選實施方案中，用促分泌劑如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療或預防由下消化道，如結腸直腸癌，特別是結腸癌導致的癌癥惡病質。在另一優(yōu)選實施方案中，用促分泌劑如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療或預防由內分泌癌，即個體身體的內分泌器官中的癌癥導致的癌癥惡病質。在另一優(yōu)選實施方案;:用促分泌;如生長;^放肽i接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療或預防全部或部分由抗癌治療，如化療或放療或其組合導致的癌癥惡病質。在一個優(yōu)選實施方案中，進行癌癥惡病質治療的個體是老年人，如60-120歲，如70-120歲，如80-120歲，如90-120歲。同樣優(yōu)選的是這樣的實施方案，即其中所述個體是兒童，如0-20歲，如0-15歲，如0-10歲，如0-5歲，如0-l歲，如少于2個月齡的新生兒。在一個實施方案中，優(yōu)選預防性施用促分泌劑如生長素釋^L肽剪接變體樣化合物，用于預防惡病質狀況。在該實施方案中，可以在任何抗贅生物治療起始前開始該治療?？梢栽诳官樕镏委熎陂g連續(xù)施用促分泌劑，或可以有間隔地施用，例如在采用抗贅生物治療的階段之間。通過在抗贅生物治療的階段期間，特別是在所述階段之間施用，經過治療而降低。可以采用本領域已知的任何施用方法，實現(xiàn)用促分泌素，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物進行的癌癥惡病質治療。優(yōu)選地，可以采用本文描述的任何施用方法，更優(yōu)選采用靜脈內或皮下施用，最優(yōu)選采用皮下施用方法實現(xiàn)治療。脂肪營養(yǎng)障礙另一方面，本公開內容涉及上文定義的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物在治療脂肪營養(yǎng)障礙綜合征，或在制備用于治療脂肪營養(yǎng)障礙綜合征的藥物中的用途。脂肪營養(yǎng)障礙綜合征包括特征在于脂肪組織儲備的部分或普遍喪失的不同種類的罕見紊亂(GargA.，Am.J.Med.108:143-52(2000))。存在一些不同類型的脂肪營養(yǎng)障礙，并且脂肪喪失的程度可以從非常小的凹陷區(qū)到幾乎完全缺乏脂肪組織。一些患者可能僅僅具有美容問題，而其它患者可能也具有嚴重代謝并發(fā)癥，如血脂異常、肝脂肪變性和嚴重胰島素抵抗(ReitmanM.L.e/a/.，TrendsEndocrinol.Metab.U:410-16(2000》。這些紊亂可以是遺傳的(家族性或遺傳性脂肪營養(yǎng)障礙)或可以繼發(fā)于各種類型的疾病或藥物而發(fā)生(獲得性脂肪營養(yǎng)障礙)。遺傳的脂肪營養(yǎng)障礙由基因突變導致。已經鑒定了負責不同類型遺傳性脂肪營養(yǎng)障礙的一些基因。這些包括先天性普遍脂肪營養(yǎng)障礙(CGL)中的AGPAT2(l-酰基甘油-3-磷酸-O-?；D移酶2)，BSCL2(Berardinelli-Seip先天脂肪營養(yǎng)障礙2),家族性部分脂肪營養(yǎng)障礙Dunnigan變種(家族性部分脂肪營養(yǎng)障礙)中的核纖層蛋白A/C(LMNA)基因，和家族性部分脂肪營養(yǎng)障礙中的PPARG(過氧化物酶體增殖物激活的Y受體)基因。目前正在研究遺傳性脂肪營養(yǎng)障礙中其它變種的一些其它候選基因。獲得性脂肪營養(yǎng)障礙是例如HIV感染的患者(LD-HIV)中的HAART(高活性抗逆轉錄病毒治療)/HIV誘導的脂肪營養(yǎng)障礙、獲得性普遍脂肪營養(yǎng)障礙(AGL)、獲得性部分脂肪營養(yǎng)障礙(APL)和局部脂肪營養(yǎng)障礙。獲得性脂肪營養(yǎng)障礙不具有直接的遺傳基礎。而是可以涉及很多機理。一種這樣的機理可以是破壞正常脂肪細胞的自身免疫應答(MisraA."/，Medicine(Baltimore)83:18-34(2004))。HAART/HIV誘導的脂肪營養(yǎng)障礙已經成為了普遍脂肪營養(yǎng)障礙的最常見的獲得性形式。這些身體異常的總體發(fā)病率在用蛋白酶抑制劑治療12-18個月后是大約50%。當前報道之間的差異是18%-83%，這是由于混淆因素，如逆轉錄病毒治療的類型和持續(xù)時間。已經表明，與蛋白酶抑制劑相關的脂肪營養(yǎng)障礙綜合征可能是由于脂質和脂肪細胞調節(jié)蛋白與蛋白酶抑制劑所結合的HIV-1蛋白酶的催化部位之間的部分類似性(CarrA.""/.,Lancet351:188卜83(1998))。局部脂肪營養(yǎng)障礙定義為小部位或肢體的部分的皮下脂肪的局部損失?？赡苡袉蝹€或多個病變，特征在于相應于皮下脂肪損失的凹陷區(qū)。在一些情況下，其可能與皮膚中的柔軟的、疼痛的結節(jié)相關。通常，它發(fā)生在糖尿病患者的胰島素注射部位。在一些患者中，脂肪損失是從經常施加壓力的區(qū)域發(fā)生(例如，在化妝臺上壓腿)。脂肪營養(yǎng)障礙的發(fā)病機理很大程度是未知的。但是，不斷累積的證據指向線粒體缺陷作為脂肪細胞凋亡的誘導增加的因素之一(MisraA."a/.,Medicine(Baltimore)83:18-34(2004))。由HIV-1編碼的一些蛋白通過誘導線粒體膜的透化而引發(fā)凋亡。臨床用于HIV-1治療的一些核苷類似物抑制線粒體DNA(mtDNA)的復制和/或增加mtRNA突變的頻率。這兩種因素都能導致嚴重的線粒體病并且導致脂肪營養(yǎng)障礙。能夠抑制脂肪細胞凋亡的治療可以是脂肪營養(yǎng)障礙，特別是HIV/HAART誘導的形式發(fā)展的非常有用的治療方法，特別是預防手段。脂肪營養(yǎng)障礙的代謝結果對于總體健康和存活是高度重要的。胰島素抵抗和隨后向糖尿病進展可以由肥胖或脂肪營養(yǎng)障礙導致的事實，反映了脂肪組織在碳水化合物和脂質代謝中的關鍵作用。在缺乏足夠的脂肪細胞能力的情況下，過量的卡路里不能轉化為它們的正常儲存庫；相反，它們積累為肝臟、骨骼肌和心肌，以及胰腺P細胞中的增加的甘油三酯儲存物。這種通過目前不清楚的手段導致的脂肪外脂質積累與胰島素作用受損，通常是糖尿病相關。除了作為儲存庫的被動作用，正常脂肪細胞分泌許多可能影響胰島素敏感性和/或能量平衡的肽("脂肪因子(adipokines)")(KahnB.B.&FlierJ.S.,J,Clin.Invest.106:473-81(2000);BergAH.w"/.,TrendsEndocrinol.Metab.13:84-89(2002))。這些包括潛在的胰島素增敏劑，如瘦蛋白和Acrp30(也稱作脂連蛋白)和胰島素拮抗劑，包括TNF-a,IL-6并可能包括抵抗素。脂肪營養(yǎng)障礙的胰島素抗性因此可能是脂質流動受破壞和/或脂肪因子分泌異常的結果》已經報道了采用rhGH的治療導致少數患者"水牛背"和軀干肥胖的減少。但是，脂肪損失和脂質異常沒有改進，并且血糖控制惡化(LoJ.C.e,"/.，丄Clin.Endocrinol.Metab.86:3480-87(2001))?？梢圆捎帽绢I域已知的任何施用方法實現(xiàn)用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療脂肪營養(yǎng)障礙。優(yōu)選地，可以用本文描述的任何施用方法，更優(yōu)選用靜脈內或皮下施用，最優(yōu)選用皮下施用方法實現(xiàn)治療。生活質量在所有實施方案中，優(yōu)選的是本公開內容的治療方法和/或藥物組合物和/或化合物能夠給如此治療的個體提供改進的生活質量(QOL)，例如通過改進的食欲和/或體重和/或營養(yǎng)狀況和/或身體功能所證明的。因此，一方面涉及用上文描迷的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物來改進生活質量。在另一個實施方案中，個體的QOL的所述改進是用本領域技術人員已知的"生活質量"問巻來評估的。優(yōu)選用于評估通過施用本文公開的化合物而導致的改進的QOL的兩個驗證的生活質量調查如下(1)醫(yī)學結果研究短健康調查(SF-36)和(ii)EORTCQLQ-C30(+3)問巻。SF-36含有36個問題，其評估患者QOL的八個方面身體機能(PF)、生理職能(role-physicalfunctioning,RP)、軀體疼痛(BP)，一般健康(GH)，活力(VT),社會功能(socialfunctioning,SF)，情感職能(roleemotionalfunctioning,RE)和精神健康(MH)。根據手冊和解釋指導，概括對等級內問題的回答，并且線性轉化為0(代表不良健康狀況)-100(代表最佳健康狀況)的等級評分。已經驗證了瑞典版本，并且對總瑞典人群提出了標準化的數據(SullivanM.W"/.，"Halsoenkat:SvenskManualochTolkningsguide'，(SF-36HealthSurvey,SwedishManualandInterpretationGuide),G6teborg，SahigrenskaUniversityHospital,1994)。EORTCQLQ-C30(3.0版)是30項的核心問巻，用于評估患者中的QOL(由EORTC生活質量研究組開發(fā))，參見國家衛(wèi)生部網站并且參見例如EORTCQLQ-C30的范例(3.0版，可獲自EORTC網站，在此通過引用并入)。在癌癥患者中驗證了第一個版本，并且公開了來自一般群體的參照數據。該問巻包括5個功能標準身體機能(五個問題)、職能(兩個問題)、情感功能(四個問題)、認知功能(兩個問題)和社會功能(兩個問題)》有三個癥狀標準疲倦(三個問題)、惡心和嘔吐(兩個問題)和疼痛(兩個問題)。有關于呼吸困難、失眠、喪失食欲、便秘、腹瀉和資金困難的六個單項。關于患者的健康狀況和總體QOL詢問了兩個總體問題。所有標準和單項測量值是0-100的評分。功能標準和總體健康狀況以及qol的高分代表高水平的功能/健康狀況和qol。癥狀/項目標準的高分代表高水平的癥狀/問題。可以根據eortcqlq-c30評分手冊計算qol評分。用于在用一種或多種促分泌劑化合物治療后評估患者的改進的生活質量的優(yōu)選問巻在下文實施例9中給出。在優(yōu)選實施方案中，治療具有本文描述的狀況的患者導致患者qol的顯著改進。優(yōu)選地，該治療分別導致用測試qol的任何方法，包括但不限于上文提到的問巻而測量的qol的顯著增加，例如qol評分增加，或適合用于單個測量工具的復合qol評分增加，或與癥狀和/或問題相關的評分減少。這種增加或減少分別優(yōu)選比開始治療前獲得的評分高％，更優(yōu)選比治療前評分高2%,甚至更優(yōu)選高5%，如10%,甚至更優(yōu)選高20%，50%或75%。在另一實施方案中，該治療導致qol評分的可測量的增力口，使得治療后的評分等于可比較的健康受試者集合中的平均評分，或接近所述"正常，，評分，即超過該評分的50%,甚至更優(yōu)選該評分的60%,或更優(yōu)選該評分的75%。此外，在另一實施方案中，該治療導致與癥狀和/或問題相關的評分的減少是治療開始前的至少1%，更優(yōu)選3%,甚至更優(yōu)選5%,或更優(yōu)選10%,20%,30%或50%。這些增加或減少分別可以指單個qol測量工具的一個、幾個或所有方面，或(當合適時)復合評分。刺激食欲、食物攝取、體重增加、無脂肪體重增加、身體脂肪量增加如上文所討論的，促進體重增加或促進體重保持，特別是在受病理性體重減輕影響的個體中，不僅僅是刺激食欲和/或食物攝取的問題，而也是能量攝取和能量消耗之間，即總身體代謝不平衡的校正。但是，一些個體仍將從食欲的刺激獲益，特別是病理過程導致食欲降低的那些個體，所述食欲降低將天然導致不健康的體重減輕。因此，一方面涉及通過施用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物而刺激食欲。食欲的刺激可以用例如用于測量食欲、饑餓感或飽感水平的形象化模擬評分法(visualanalogscale)而測量。在優(yōu)選實施方案中，該刺激與治療前相比至少高5%,如高10%,更優(yōu)選高20%,甚至更優(yōu)選高30%、40%或50%。食欲的刺激不一定導致食物攝取的增加，因此，本公開內容進一步涉及另一方面通過施用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物而刺激食物攝取?？梢圆捎枚喾N技術，包括用例如日記或問巻自我報告、采用進食前食物稱重而測量來自自助餐的卡路里攝取、或配對量的食物的稱重和分析?？梢栽诿坎突A上、每日基礎上、每周基礎上或每月基礎上測量食物攝取。在一個優(yōu)選實施方案中，治療導致食物攝取比治療開始前的平均食物攝取增加1%，例如增加2%，更優(yōu)選高3%，或5%或7°/。，甚至更優(yōu)選高10%。在另一實施方案中，治療導致卡路里攝取增加，無論食物攝取是否改變，因為攝取的食物量可能不與攝入的卡路里攝取直接相關，因為各種食物項目，如脂肪、碳水化合物和蛋白含有每單位量食物不同量的卡路里。在一個優(yōu)選實施方案中，治療導致卡路里攝取增加1%，例如增加2%，更優(yōu)選3%，或5%或7%,甚至更優(yōu)選10%。另一方面涉及通過施用生長素釋放肽剪接變體樣化合物刺激體重增加或保持穩(wěn)定體重。優(yōu)選地，促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物可用于刺激食物攝取和體重增加。更優(yōu)選地，促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物，可用于刺激體重增加或維持穩(wěn)定體重。如下文所討論的，優(yōu)選在餐前施用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物，如餐前180分鐘內，如餐前150分鐘內，如餐前120分鐘內，如餐前100分鐘內，如餐前80分鐘內，如餐前60分鐘內，如餐前45分鐘內，如餐前30分鐘內，如餐前15分鐘內。此外，優(yōu)選皮下施用生長素釋放肽剪接變體樣化合物。此外，可以施用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物，以促進身體機能的保持和/或促進身體功能的恢復，例如，在從大手術恢復的個體中，所迷大手術例如人工髖關節(jié)植入、截肢、骨折和開放性心臟手術。特別是，促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物，可用于治療體重不足的受試者，或用于防止體重減輕到體重不足的狀態(tài)。體重不足的受試者包括體重比"正常"體重范圍或BMI的下限低約3%、5%或更少、10%或更少、20%或更少，或30%或更少的那些。"正常"體重范圍是本領域已知的，并且考慮諸如患者年齡、身高和體型的因素。此外，本文公開的化合物適于治療在治療開始前經歷了不自主體重減輕的患者，如每月體重減輕1%，每月體重減輕2%或更少，或每6個月減少5%或更少。增加體重或食欲可以用于患有影響體重或食欲的疾病或進行影響體重或食欲的治療的患者。此外，也可以治療例如，詞養(yǎng)動物，如豬、牛和雞以增加體重。個體身體脂肪量的增加可以由技術人員采用多種已知技術容易地評估。一個實施方案涉及身體脂肪量的增加而個體總體上不增加體重。一個優(yōu)選實施方案導致與開始治療相比身體脂肪酸增加2%,更優(yōu)選4%,如5%，以及8°/。和10%，甚至更優(yōu)選比治療前的值高20%或40%。男性:起功能障礙、女性性功能障礙、改善局部;缺血性神經或肌肉損傷，以及系統(tǒng)性紅斑3良掩。皮下施用重要的是注意，生長素釋放肽和生長素釋放肽剪接變體激活GHS受體和仍然需要鑒定的受體。這些受體存在于用于控制食欲的下丘腦中心，以及生物體中許多其它部位中的產生GH的細胞上。在CNS中，這些受體經過調節(jié)，接受來自局部含有生長素釋放肽剪接變體的神經元的信號。外周分泌的或人工施用的生長素釋放肽剪接變體將到達所述部位，并且將通過血腦屏障，特異性激活合適的受體并且引發(fā)特異性途徑。但是，目前可獲得的"所謂，，GH促分泌劑是小有機化合物如MK-0677(Merck),它們通常被靶定而結合GHS，將通過血腦屏障并且也到達這些部位，激活各種GHS受體相關途徑，隨后具有導致不希望的副作用，如眩暈、惡心、摔倒、空腹血糖和胰島素升高，以及視力模糊的危險。因此，確實具有例如口服有活性等優(yōu)點的所述化合物對于模擬天然餐前生長素釋放肽剪接變體的誘導食欲的高峰來說不是最佳的，因為它們將非特異性激活身體中所有GHS受體相關途徑。相反，通過施用天然肽，即生長素釋放肽剪接變體自身或其類似物，并且如在優(yōu)選實施方案中那樣外周施用，確保了僅到達并且刺激相關的、調節(jié)食欲的生長素釋放肽剪接變體受體和途徑。任何確保通常作為餐前狀況下外周產生的生長素釋放肽剪接變體的靶的生長素釋放肽剪接變體受體將暴露于足夠水平的生長素釋放肽剪接變體的生物活性形式，以確保強的和合適的食欲刺激，而不導致系統(tǒng)脫敏的腸胃外施用，都可以作為本公開內容的實施方案的一部分。但是，考慮要治療的個體可能必須長期，如數周或數月接受治療，優(yōu)選的是良好與其適應的施用。因此，優(yōu)選的是促分泌劑，如生長素釋放肽剪即酰化形式在進餐前到達受體的皮下施用。本公開內容優(yōu)選針對施用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體的方法，所述施用是采取盡可能密切模擬生理的餐前狀況而仍然給有需要的患者提供增加的食物攝取的方式，所迷患者例如虛弱的老年人，手術后患者和/或作為惡病質的一部分而喪失食欲(例如由癌癥、心臟疾病等促進)的患者，所述施用給患者的調節(jié)食欲的生長素釋放肽剪接變體受體提供了足夠過量的刺激性輸入，生長素釋放肽剪接變體通常在餐前狀況下到達所述受體。快速濃注施用此外，從分子藥理學的角度，重要的是指出發(fā)現(xiàn)了生長素釋放肽受體(因此生長素釋放肽剪接變體受體)通常暴露于生長素釋放肽濃度的短期高峰。GHS-Rla受體(生長素促分泌劑受體la)屬于G蛋白偶聯(lián)的受體或7TM受體類，它們連續(xù)暴露于激動劑后將脫敏、內化和下調?？傮w信號傳導系統(tǒng)固有的這些機理涉及諸如受體磷酸化(其自身減少受體對激動劑的親和力)和抑制性蛋白如抑制蛋白(arrestin)(其空間阻斷信號傳導分子如G蛋白的結合)的結合的過程。激動劑介導的脫敏過程的另一部分是受體內化(即從細胞表面結合激動劑的位置物理除去受體)以及受體下調(即減少受體的產生/表達)。在受體短期暴露于激動劑后，受體內化后可以是再致敏過程，其中受體去磷酸化并且再循環(huán)到細胞表面進行再次利用。不受理論的束縛，認為在例如激動劑長時間連續(xù)輸注過程中將發(fā)生的長期刺激后，受體下調過程確保靶細胞的信號傳導系統(tǒng)得到調節(jié)達到這種狀況。最佳施用本公開內容也提供了給患者最佳施用長素釋放肽剪接變體的程序,以便獲得最大反應，并且避免例如脫敏機制。因此，一方面涉及快速濃注，優(yōu)選在每次主餐前快速濃注施用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物。已經發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術中的長期施用過程相反，快速濃注施用不僅僅導致食欲刺激，也導致食物攝取的刺激，更重要導致體重增加的剌激。不受理論的束縛，認為餐前皮下注射、靜脈內注射或短期輸注合適劑量的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物，將確保獲得誘導食欲的生長素釋放肽剪接變體受體的強刺激，而對例如患者的活動性約束最少。因此，例如，髖骨骨折的患者在手術后狀況下可以在餐前階段治療，并且如果需要，在進餐過程中治療，這樣可以自由活得，并且參與重要的手術后物理治療方案。在一個優(yōu)選實施方案中，以等同于每kg體重10pg的量快速濃注施用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物。生長素釋放肽剪接變體樣化合物任何促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物，都可以用于本文公開的方法中。本文描述的一種優(yōu)選類型的生長素釋放肽剪接變體樣化合物是包含式I:Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2限定的結構的化合物，其中Zl是任選存在的保護基;每個XI獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是1-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%(或者在備選實施方案中，85%,90%,93%，95%,97%，98%，99%，100%)的同源性。在優(yōu)選實施方案中，生長素釋放肽剪接變體樣化合物的長度是22-29個氨基酸。因此，術語"促分泌劑"包括天然存在的29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，其氨基酸序列示于SEQIDNO:5，以及天然存在的22個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，其氨基酸序列示于SEQIDNO:2，和天然存在的24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，其序列示于SEQIDNO:3。本公開內容包括非對映異構體以及它們的外消旋和拆分的對映異構純形式。促分泌劑可以包括D-氨基酸、L-氨基酸、D-氨基酸、a-氨基酸、卩-氨基酸、Y-氨基酸、天然氨基酸和/或合成氨基酸等，或其組合。優(yōu)選地，生長素釋放肽剪接變體樣化合物中存在的氨基酸是L-對映異構體。生長素釋放肽剪接變體樣化合物優(yōu)選包含用大的疏水基團修飾的氨基酸。在修飾的氨基酸N-末端的氨基酸數目優(yōu)選在1-9的范圍。因此，m優(yōu)選是1-9，如1-8,如1-7,如1-6,如1-5，如1-4，如1-3，如1-2,如2的整數。更優(yōu)選地，在修飾的氨基酸N-末端的氨基酸數目是低的，如l-3，如1-2。最優(yōu)選地，2個氨基酸位于修飾的氨基酸的N-末端。在一個優(yōu)選實施方案中，(Xl)m在序列的N-末端部分具有Gly殘基。因此，在優(yōu)選實施方案中,(XI)m選自序列:Gly,Gly-Ser,Gly-Cys,Gly-Lys，Gly-Asp，Gly-GIu，Gly-Arg，Gly-His,Gly-Asn，Gly-Gln,Gly-Thr和Gly-Tyr。更優(yōu)選地，(Xl)m選自Gly-Ser和Gly-Cys;最優(yōu)選地，(Xl)m是Gly-Ser。也就是說，在優(yōu)選實施方案中，生長素釋放肽剪接變體樣化合物選自Zl-Gly-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2(式11)，Zl-Gly-Ser-(X2)-(X3)n-Z2(式III)和Zl-Gly-(X2)-(X3)n-Z2(式IV)。更優(yōu)選地，生長素釋放肽剪接變體樣化合物具有式III。如上文所述，X2可以是任何用大的疏水基團修飾的氨基酸。具體地，X2選自修飾的Ser，修飾的Cys，修飾的Asp,修飾的Lys,修飾的Trp,修飾的Phe，修飾的lie和修飾的Leu。更優(yōu)選地，X2選自修飾的Ser,修飾的Cys和修飾的Lys;最優(yōu)選地，X2是修飾的Ser。此夕卜，(Xl)m-(X2)優(yōu)選地是Gly-Xaa-Sei^或Gly-Xaa-Cys*，其中Xaa是任意氨基酸，更優(yōu)選地，(Xl)m-(X2)是Gly-Ser-Se^或Gly-Ser-Cys*,其中*表示氨基酸殘基用大的疏水基團修飾。(X3)n優(yōu)選包括作為生長素釋放肽剪接變體，如人生長素釋放肽剪接變體的片段的序列(X3)n優(yōu)選包括以下序列(SEQIDNO:6)的片段PheLeuSerProGluHisGinArgValGinValArgProProHisLysAlaProHisValValProAlaLeuProLeuSerAsnGinLeuCysAspLeuGluGnGinArgHisLeuTrpAlaSerValPheSerGinSerThrLysAspSerGlySerAspLeuThrValSerGlyArgThrTrpGlyLeuArgValLeuAsnArgLeuPheProProSerSerArgGluArgSerArgArgSerHisGinProSerCysSerProGluLeu。在一個優(yōu)選實施方案中，生長素釋放肽剪接變體樣化合物的長度與經過加工的人生長素釋放肽的長度基本相似，即29個氨基酸。因此，n優(yōu)選是4—25的整數，如4-24，如4-22，如4_15,如4-10,如10-25,如10-24，如15-25,如15-24。最優(yōu)選地，生長素釋放肽剪接變體樣化合物是29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，其氨基酸序列示于SEQIDNO:5;是22個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，其氨基酸序列示于SEQIDNO:2;是24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，其氨基酸序列示于SEQIDNO:3;或是在第三位具有2,3-二氨基酸丙氨酸(Dpr)殘基的24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，其氨基酸序列示于SEQIDNO:4。功能性本文描述的促分泌劑在上文描述的GHS受體，即受體GHS-Rla處是有活性的。所述化合物能夠結合于GHS-Rla，并且優(yōu)選地刺激受體活性。在一些實施方案中，所述化合物能夠結合其它受體，并且任選地刺激它們的活性?？梢杂貌煌募夹g測量受體活性，如檢測受體細胞內構象的改變、G-蛋白偶聯(lián)的活性的改變和/或細胞內信使的改變。生長素釋放肽剪接變體樣化合物激活生長素釋放肽剪接變體受體的能力的一種簡單測量是測量其EC50,即化合物能夠激活受體的信號傳遞到化合物最大作用的一半的劑量。當測量例如EC50時，受體可以在原代細胞培養(yǎng)物如垂體細胞上內源表達，或在生長素釋放肽受體轉染的細胞上異源表達。根據測定類型，可以采用完整細胞測定或用這些細胞類型中任意一種制備的膜的測定。由于通常認為受體主要偶聯(lián)于Gq信號傳遞途徑，可以采用監(jiān)測Gq/G11信號傳遞途徑中的活性的任何合適的測定，例如l)例如通過測量GTPgS結合與例如抗-G-cx-q或-11抗體沉淀的組合以增加信噪比，從而進行測量Gq/G11激活的測定。該測定也可以檢測與除Gq/11之外的其它G-低蛋白的偶聯(lián)。2)測量磷脂酶C(PLC)活性的測定，PLC是途徑中第一下游效應分子之一，所述測定例如是通過測量作為OLC產物之一的磷酸肌醇的積累而進行的。3)信號傳遞級聯(lián)更下游是從細胞內儲存中動員4丐，其可以通過本領域普通技術人員已知的任何方法測量。4)也可以測量甚至更下游的信號傳遞分子，如不同類型MAP激酶(p38,jun等)的活性、NFkB易位和CRE驅動的基因轉錄。5)熒光標記的抑制蛋白與激活的生長素釋放肽受體的結合。用于確定促分泌劑功能性的合適方案的實例示于下文實施例4。在一個實施方案中，可以通過采用上文描述的測定，測量化合物與受體GHS-Rla的結合。如采用上文描述的測定確定的，生長素釋放肽剪接變體樣化合物相對于28個氨基酸的人野生型生長素釋放肽具有至少約50%,至少約60%，至少約70%,至少約80%,或至少約90%的功能性，和/或大于約1,000，大于約100,或大于約50,或大于約10的EC50。大于是指效能，因此表明實現(xiàn)結合抑制需要較少的量。在一個實施方案中，化合物在GHS-Rla上的效能(EC50)小于500nM。在另一實施方案中，化合物在GHS-Rla上的效能(ECSO)小于100nM,:&口小于80nM，^口小于60nM，》口小于40nM，fe口'J、于20nM,J(口小于10nM,如小于5nM，如小于1nM,:i。小于0.5nM,如小于0.1nM，如小于0.05nM，如小于0.01nM。在進一步的實施方案中，化合物的解離常數(Kd)小于500nM。在進一步的實施方案中，配體的解離常數(Kd)小于100nM,如小于80nM,如小于60nM，如小于40nM,如小于20nM,如小于10nM,如小于5nM,^口小于1nM，々口小于0.5nM,:i口小于O.lnM,^口小于0.05nM，^口小于0.01nM。可以用存在于不同環(huán)境中的重組產生的受體多肽進行結合測定。所述環(huán)境包括，例如，含有從重組核酸或天然存在的核酸表達的受體多肽的細胞提取物和純化的細胞提取物，并且也包括，例如，采用通過重組肽。采用重組表達的GHS受體提供了一些優(yōu)點，如在確定的細胞系統(tǒng)中表達受體的能力，從而化合物在受體上的反應可以更容易地與在其它受體上的反應區(qū)分。例如，可以通過表達栽體使受體在通常不表達受體的細胞系如HEK293,COS7和CHO中表達，其中不具有表達載體的相同細胞系可以作為對照。同一性和同源性術語"同一性"或"同源性"應該解釋為表示在對序列進行比對并且引入空位后(如果需要實現(xiàn)完整序列的最大同一性百分比)，并且不考慮作為序列同一性一部分的任何保守取代，候選序列中與比較的相應序列的殘基相同的氨基酸殘基百分比。N或C-末端延伸和插入都不應該解釋為減少同一性或同源性。用于比對的方法和計算機程序是本領域公知的?？梢杂眯蛄蟹治鲕浖?如威斯康星州麥迪遜的威斯康星大學生物技術中心遺傳學計算機組的序列分析軟件包)測量序列同一性。該軟件通過給各種取代、缺失和其它修飾分配同源性程度而匹配相似序列。本文指定的一個或多個序列的生長素釋放肽剪接變體同源物與確定的序列相比可能改變一個或多個氨基酸，但能夠行使相同的功能，即同源物可以看作預定序列的功能等同物。接變體樣化合物。如上文的描述，本文的任何預定序列的同源物可以定義為i)包含能夠被抗體識別的氨基酸序列的同源物，所述抗體也識別22個氨基酸和/或24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體和/或29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，優(yōu)選?；?2個氨基酸和/或24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體和/或29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體和/或ii)包含能夠選擇性結合GHS-Rla的氨基酸序列的同源物，和/或iii)與22個氨基酸和/或24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體和/或29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體，優(yōu)選酰化的22個氨基酸和/或24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體和/或29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體具有基本相似或更高的對GHS-Rla的結合親和力的同源物。(22個氨基酸和/或24個氨基酸和/或29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體可以具有SEQIDNO.2,SEQIDN0.3,SEQIDNO:4或SEQIDNO:5所示的序列，并且當?；瘯r，在第3位?；?。)本文采用的抗體可以是結合生長素釋放肽剪接變體的N-末端區(qū)或生長素釋放肽剪接變體的C-末端區(qū)，優(yōu)選N-末端區(qū)的抗體。所述抗體可以是AriyasuH."a/.，Endocrinology143:3341-50(2002)中描迷的抗體。示例性的同源物包含一個或多個保守氨基酸取代，包括相同組預定氨基酸內的一個或多個保守氨基酸取代，或多個保守氨基酸取代，其中同源物可以包含不依賴于彼此的保守取代，其中所述同源物的至少一個甘氨酸(Gly)被選自Ala，Val，Leu和lie組成的氨基酸組的氨基酸取代，并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個丙氨酸(Ala^皮選自Gly,Val,Leu和lie組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個纈氨酸(VaJ)被選自Gly,Ala，Leu和lie組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個亮氨酸(Leu)被選自Gly,Ala，Val和lle組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個異亮氨酸(Ile)被選自Gly,Ala，Val和Leu組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個天冬氨酸(Asp)^皮選自Glu,Asn和Gln組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個苯丙氨酸(Phe)被選自Tyr,Trp，His和Pro組成的氨基酸組，優(yōu)選選自Tyr和Trp組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個酪氨酸(Tyr)被選自Phe,Trp，His和Pro組成的氨基酸組，優(yōu)選選自Phe和Trp組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個精氨酸(Arg)被選自Lys和His組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個賴氨酸(Lys)被選自Arg和His組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個天冬酰胺CAsn)被選自Asp,Glu和Gin組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個谷氨酰胺(Gln)被選自Asp，Glu和Asn組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個脯氨酸(Pro)被選自Phe，Tyr,Trp和His組成的氨基酸組的氨基酸取代；并且與其獨立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一個半胱氨酸(Cys)被選自Asp,Glu,Lys,Arg,His,Asn,Gin,Ser，Thr和Tyr組成的氨基酸組的氨基酸取代。在優(yōu)選的預定序列的任何位置都可以引入保守取代。但是，也可能需要導入非保守取代，特別是，但不限于任何一個或多個位置中的非保守取代。導致形成本文序列的功能等同的同源物的非保守取代將例如i)極性有顯著差異，例如，用具有非極性側鏈的殘基(Ala,Leu，Pro,Trp,Val,lie,Gly,Leu,Phe或Met)取代具有極性側鏈的殘基，如Ser,Thr，Cys,Tyr,Asn或Gln,或帶電氨基酸，如Asp,Glu，Arg或Lys,或用帶電或極性殘基取代非極性殘基；ii)對多肽主鏈方向的影響方面有顯著差異，如用另一個殘基取代Pro或Gly，或將另一殘基取代為Pro或Gly;和/或iii)電荷有顯著差異，例如用帶負電的殘基如Glu或Asp取代帶正電的殘基如Lys,His或Arg(反之亦然)；和/或iv)空間體積有顯著差異，例如用大殘基，如His,Trp,Phe或Tyr取代具有小側鏈的殘基，如Ala,Gly或Ser(反之亦然)。在一個實施方案中，氨基酸取代可以基于它們的疏水性和親水性值以及氨基酸側鏈取代基的相對相似性，包括電荷、大小等而進行?？紤]多個前述特征的示例性氨基酸取代是本領域技術人員公知的，包括，例如，精氨酸和賴氨酸；谷氨酸和天冬氨酸；絲氨酸和蘇氨酸；谷氨酰胺和天冬酰胺；以及纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。在一個優(yōu)選實施方案中，結合域包含具有與SEQIDNO:l至少60%同源的氨基酸序列的同源物。更優(yōu)選地，同源性是至少65%,如與SEQIDNO:l至少70%同源，如至少75%同源，如至少80%同源，如至少85%同源，如至少90%同源，如至少95%同源，如至少98%同源。在一個更優(yōu)選的實施方案中，上文提到的百分比涉及同源物的序列與SEQIDNO:l相比的同一性。SEQIDNO:l的同源物可以是22個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體(SEQIDNO:2)、24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體(SEQIDNO:3),或29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體(SEQIDNO:5)。其它同源物是EP1197496(Kangawa)中描述的變體，在此通過引用而并入。大的疏水基團本文公開的促分泌劑的大的疏水基團是任何能夠給脫?；?8個氨基酸的人野生型生長素釋放肽或其類似物提供對GHS-Rla和/或GS-R-lb的結合親和力的大的疏水基團?？梢杂萌魏魏线m的大的疏水基團修飾任何合適的氨基酸。在一個優(yōu)選實施方案中，用大的疏水基團修飾Ser殘基(優(yōu)選地，生長素釋放肽剪接變體氨基酸鏈中的3號氨基酸)。當修飾的氨基酸在其側鏈中含有例如-OH,-SH，-討1^或-]\^2作為取代基時，優(yōu)選的是通過?；匀〈纬傻幕鶊F。因此，鍵的形式可以選自酯、醚、硫酯、硫醚、酰胺和脲。例如，如果修飾的氨基酸是絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸或羥脯氨酸，則氨基酸在側鏈中具有羥基。如果修飾的氨基酸是半胱氨酸，則氨基酸在側鏈中具有巰基。如果修飾的氨基酸是賴氨酸、精氨酸、組氨酸、色氨酸、脯氨酸或羥脯氨酸，則其在側鏈中具有氨基或亞氨基?？梢曰瘜W修飾上文描述的羥基、巰基、氨基和亞氨基。也就是說，羥基或巰基可以例如醚化、酯化、硫醚化或硫酯化。亞氨基可以例如亞氨醚化、亞氨好u醚化或烷基化。氨基可以例如酰胺化、石充酰胺化或脲化。此外，巰基可以例如二碌L化；亞氨基可以例如酰胺化或硫酰胺化；氨基可以例如烷基化或疏脲化。在一個優(yōu)選實施方案中，修飾的氨基酸是Ser,其通過酯鍵偶聯(lián)于疏水基團，或在另一優(yōu)選實施方案中，修飾的氨基酸是Dpr,其通過酰胺鍵偶聯(lián)于疏水基團。疏水基團可以是任何具有含一個或多個碳原子的飽和或不飽和烷基或酰基的基團。在一個實施方案中，大的疏水基團是?；?，包括通過從有機羧酸、有機磺酸或有機磷酸除去羥基形成的基團。有機羧酸包括，例如脂肪酸，其碳原子數目優(yōu)選是1-35。在有機^黃酸或有機磷酸中，其碳原子數目優(yōu)選是-35。因此，酰基優(yōu)選選自d-C35?；?，如C,-C2o?；鏑rds?；?，如C6-C!5?；?，如C6-C。?；鏠-C2?；?。更優(yōu)選地，?；x自C7?；珻8?；?，C9?；?，C1G酰基，C"酰基和C12?；Ｋ鲺；梢詮男了?octanoicacid)(優(yōu)選辛酸(caprylicacid)),發(fā)酸(decanoicacid)(優(yōu)選癸酸(capncacid))，或十二烷酸(優(yōu)選月桂酸)，及其單烯或多烯脂肪酸。此外，修飾的氨基酸可以是任何以下氨基酸，即其中的基團按照EP1197496(Kangawa)中的描述進行了修飾，該專利文獻在此通過引用并入本文。保護基本公開內容的生長素釋放肽剪接變體樣化合物可以在N-末端或C-末端或這兩個末端含有保護基。共價結合于N-末端氨基的保護基減少體內條件下的氨基末端反應性。氨基保護基包括，例如，Crd。烷基，d-do取代烷基，C2-C，。烯基，CrC1()取代烯基，芳基，CrC6烷芳基，C(0)-(CH2)-(C廣C6烷基)-COOH,C(0)-(C廣C6烷基)，C(O)-芳基，C(0)-O(d-C6-烷基)，或c(o)-o-芳基。優(yōu)選地，氨基末端保護基是乙?；?、丙基、琥珀?；?、千基、千氧羰基或叔丁氧羰基。共價結合于c-末端羧基的保護基減少體內條件下的羧基末端反應性。羧基末端保護基優(yōu)選連接于最后一個氨基酸的a-羰基。羧基末端保護基包括，例如，酰胺、曱酰胺和乙酰胺。綴合物可以采取促分泌劑綴合物，即包含綴合于另一實體的促分泌劑的分子的形式提供促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物。其它實體可以是任何能夠給促分泌劑賦予改進的性質，例如改進的穩(wěn)定性、半衰期等方面的物質。合適的實體的實例描述于下文。例如，促分泌劑可以綴合于肽，如對傷害感受肽受體ORLl有作用的肽。在一個實施方案中，綴合物是生長素釋放肽剪接變體或其衍生物或同源物與對ORLl有作用的肽，如肽Ac-RYY(RK)(WI)RK)-NH2的綴合物，其中括號表示允許的氨基酸殘基變異。其它合適的肽的實例參見公開的美國專利申請?zhí)?003/040472和2002/004483,以及美國專利號5,869,046，上述文獻在此通過引用并入本文。在另一實施方案中，促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物，綴合于聚合物分子。該聚合物分子可以是任何合適的聚合物分子，如天然或合成的聚合物，典型地分子量為約"100kDa,如約3-20kDa，如5-10kDa。聚合物連接于存在于促分泌劑上的反應基團，如胺基或硫醇基。合適的聚合物分子的實例包括選自下組的聚合物分子聚環(huán)氧烷(PAO),包括聚亞烷基二醇(PAG),如線性或分支的聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG);聚乙烯醇(PVA);聚羧酸酯；聚-(乙烯吡咯烷酮)；聚乙烯-共-馬來酸酐；聚苯乙烯-共-馬來酸酐；和葡聚糖，包括羧甲基-葡聚糖。優(yōu)選地，該聚合物分子是PEG分子，特別是單功能PEG，如曱氧基聚乙二醇(mPEG)。合適的活化PEG分子可以獲自例如NektarTherapeuticsInc.(Huntsville,Ala.)或Valentis，Inc.(Burlingame,Cal.)。或者，聚合物分子可以通過本領域已知的常規(guī)方法活化，例如，WO90/13540中的公開，在此通過引用并入本文?；罨腜EG聚合物的特定實例包括以下線性PEGs:NHS-PEG(如SPA-PEG,SSPA-PEG，SBA-PEG,SS-PEG，SSA-PEG,SC-PEG,SG-PEG,和SCM-PEG),NOR-PEG，BTC-PEG，EPOX-PEG，NCO-PEG,NPC-PEG,CDI-PEG，ALD-PEG,TRES-PEG,VS-PEG,IODO-PEG，和MAL-PEG,以及分支的PEGs如PEG2-NHS,以及美國專利號5，932，462和5,643,575中公開的那些，所述專利在此通過引用而并入。根據已經建立的程序，例如以下參考文獻中的描述(所述參考文獻也描述了用于活化聚合物分子的合適方法)進行聚乙二醇化(即，促分泌劑多肽和活化的聚合物分子的綴合):R.F.Taylor，(1991),"ProteinImmobilization.FundamentalsandApplications",MarcelDekker,N.Y.;S.S.Wong,(1992)，"ChemistryofProteinConjugationandCrosslinking",CRCPress,BocaRaton;G.T.Hermanson""/.,(1993)，"ImmobilizedAffinityLigandTechniques",AcademicPress,N.Y.)。也考慮根據本公開內容，通過接頭將聚合物分子偶聯(lián)于促分泌劑。合適的接頭是技術人員公知的。優(yōu)選的實例是氰尿酰氯(AbuchowskiA.J.Biol.Chem.252:3578-81(1977);美國專利號4,179,337;Shafer""/.,J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.24:375-78(1986))。在另一實施方案中，促分泌劑綴合于寡糖分子，如葡聚糖、聚糖、轉鐵蛋白等?？梢愿鶕呀洿_立的技術，如可以從NeoseTechnologies,Inc.(Horsham，PA)獲得的技術實現(xiàn)所述綴合。在另一實施方案中，促分泌劑綴合于IgG分子的Fc區(qū)，典型地是融合蛋白的形式。例如，IgG的Fc區(qū)(即同種型IgG的免疫球蛋白的Fc部分)的補救受體結合表位摻入促分泌劑中，以便增加其循環(huán)半衰期，但不失去其生物活性。這可以通過任何方式發(fā)生，如通過4吏促分泌劑中的合適區(qū)域突變，以模擬Fc區(qū)，或通過將表位摻入肽表記，隨后將肽表記在任一末端或中間融合于促分泌劑，或通過DNA或肽合成。并且其;生質依賴于例二被修飾^促分泌劑的類型。^表位引入促分泌劑中，使得保持促分泌劑的生物活性，即該表位對促分泌劑的構象沒有不利影響，或對其與賦予其生物活性的配體的結合沒有不利影響?；蛘?，為了提供綴合物形式的促分泌劑，可以修飾促分泌劑，使其包括合適的反應基團，從而如此修飾的促分泌劑能夠通過與血液成分上可獲得的反應性官能團共價鍵合而在體內形成綴合物(在施用于個體后)。本公開內容也涉及所述修飾的促分泌劑，以及它們的使用方法。本公開內容也涉及在上文描述的修飾的促分泌劑和血液成分之間體外形成的綴合物?？紤]根據本實施方案形成的綴合物與相應的未修飾的促分泌劑相比具有增加的體內半衰期。根據本實施方案，用化學反應基團(反應實體)修飾促分泌劑。反應實體可以例如選自多種活性羧基，特別是酯，其中羥基部分是生理可接受的。所述基團可以選自N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)、N-羥基-石黃基琥珀酰亞胺(磺基-NHS)、馬來酰亞胺-苯甲酰-琥珀酰亞胺(MBS)、Y-馬來酰亞胺基-丁酰氧琥珀酰亞胺酯(GMBS)和馬來酰亞胺基丙酸(MPA)。該組實體的主要靶是血液成分上的伯胺。另一組活性實體由含馬來酰亞胺基的基團如MPA和y-馬來酰亞胺-丁酰胺(GMBA)構成。所述組與血液成分上存在的碌L醇基團反應(LeeV.H丄.in"PeptideandProteinDrugDelivery",NewYork,N.Y.,MDekker,1990)。設計用于與修飾的促分泌劑反應的血液成分可以是任何具有可獲得的靶基團，如胺或疏醇基，并且適合作為用于體內結合修飾的促分泌劑從而延長其循環(huán)半衰期的血液成分。所述血液成分的實例是血清白蛋白和IgG。如上文所迷，可以通過給患者直接施用修飾的促分泌劑而實現(xiàn)修飾的促分泌劑與血液成分的共價鍵合?？梢酝ㄟ^任何合適的形式進行施用，如快速濃注的形式，或通過用計量流等輸注而隨時間緩慢引入。或者，也可以將血液與修飾的促分泌劑混合，使修飾的促分泌劑與血液成分上的反應性官能團共價結合，然后將綴合的血液返回或施用到個體，從而離體制備促分泌劑/血液成分綴合物。此外，也可以通過以下方法實現(xiàn)上述離體制備首先純化個體的血液成分或有限數目的成分，如紅細胞、免疫球蛋白、血清白蛋白等，并且將所述成分與化學反應性促分泌劑離體混合。制備生長素釋放肽剪接變體樣化合物可以用本領域公知的技術制備生長素釋放肽剪接變體樣化合物。斜如，可以化學或生化合成并且修飾生長素釋放肽剪接變體樣化合物的多肽區(qū)?；瘜W合成多肽的技術是本領域公知的(參見，例如LeeV.H丄.，"PeptideandProteinDrugDelivery"，NewYork,N.Y.，M.Dekker,通過在AusubelF.M.W"/.，"CurrentProtocolsinMolecularBiology",JohnWiley,1987-1998,和SambrookJ."a/.,"MolecularCloning,ALaboratoryManual"，2dEdition,ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989中提供，在此通過引用將這兩篇文獻并入本文。描述于通過引用而并入本文的美國專利號5,304,489中的另一種示例性技術是使用具有靶向乳腺的突變的轉基因動物，所述突變導致在轉基因哺乳動物的乳中產生和分泌合成的生長素釋放肽剪接變體樣化合物。也可以用本領域已知的常規(guī)表達方法重組生產生長素釋放肽剪接變體樣化合物。編碼需要的生長素釋放肽剪接變體樣化合物的多核苷酸可操作性連接于啟動子，進入適用于任何方便的宿主的表達載體。真核和原核宿主系統(tǒng)都用于形成重組的生長素釋放肽剪接變體樣化合物。然后從裂解的細胞或從培養(yǎng)基分離生長素釋放肽剪接變體樣化合物，并且純化到其用途所需的程度。因此，進一步的實施方案是用于生產生長素釋放肽剪接變體樣化合物的方法，所述方法包括以下步驟(a)提供包含編碼生長素釋放肽剪接變體樣化合物的多核苷酸序列的cDNA;(b)將所述cDNA插入表達載體，使得cDNA可操作性連接于啟動子；和(c)將所述表達載體導入宿主細胞，從而所述宿主細胞產生所述生長素釋放肽剪接變體樣化合物。在該實施方案的一方面，該方法進一步包括回收步驟(c)中產生的生長素釋放肽剪接變體樣化合物的步驟。另一個實施方案是通過描述于上一段的方法可獲得的生長素釋放肽剪接變體樣化合物。表達載體是本領域已知的哺乳動物、酵母、昆蟲或細菌表達系統(tǒng)中的任意一個?？缮藤忀d體和表達系統(tǒng)可以獲自多個供應商，包括GeneticsInstitute(Cambridge.Mass.),Stratagene(LaJolla,Calif),Promega(Madison，Wis.),和Invitrogen(SanDiego,Calif.)。如果需要，為了增強表達并促進合適的蛋白折疊，針對導入表達栽體的特定表達生物對序列的密碼子內容和密碼子配對進行優(yōu)化，如美國專利號No.5,082,767的描述，在此通過引用而將所述專利的全文并入本文。在另一實施方案中，通常有利的是在重組多核苷酸中添加額外的核苷酸序列，其編碼分泌或前導序列、前序列、有助于純化的細胞，如多個組氨酸殘基，或為了在重組生產過程中的穩(wěn)定性的額外序列。可以通過磷酸鈣轉染、DEAE-右旋糖苷介導的轉染、陽離子脂質介導的轉染、電穿孔、轉導、感染或其它方法實現(xiàn)將編碼生長素釋放肽剪接變體樣化合物的多核苷酸導入宿主細胞。所迷方法描述于很多標準的實馬全室手冊，如Davis""/.,(1986)BasicMethods,MolecularBiology,ed.,ElsevierPress,NY，在此通過引用而其全文并入本文。具體地考慮到本文公開的生長素釋放肽剪接變體樣化合物可以實際上由缺乏重組載體的宿主細胞表達或由細胞天然產生?？梢酝ㄟ^公知的方法，包括差異提取、硫酸銨或乙醇沉淀、酸提取、陰離子或陽離子交換層析、磷酸纖維素層析、疏水相互作用層析、親和層析、羥磷灰石層析和凝集素層析，從重組細胞培養(yǎng)物回收和純化生長素釋放肽剪接變體樣化合物(關于多種純化蛋白的方法，參見，例如，"MethodsinEnzymology:AqueousTwo-PhaseSystems",WalterH(eds,),AcademicPress(1993)，通過引用并入本文)。在一個實施方案中，將高效液相層析("HPLC")用于純化?？梢杂帽疚拿枋龅募夹g或本領域已知的其它技術基本純化重組產生形式的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，例如，通過Smith&Johnson,Gene67:3140(1988)中描述的一步方法，該文獻的公開內容通過全文引用并入本文。也可以用針對生長素釋放肽剪接變體樣化合物，如本文描述的那些化合物的抗體，用蛋白純化領域公知的方法從重組來源純化生長素釋放肽剪接變體樣化合物。在一個實施方案中，用標準的免疫層析技術純化重組表達的生長素釋放肽剪接變體樣化合物。在所述程序中，將含有目標生長素釋放肽剪接變體樣化合物的溶液，如細胞培養(yǎng)基或細胞提取物，加入具有抗連接于層析基質的生長素釋放肽剪接變體樣化合物的抗體的柱子。使重組生長素釋放肽剪接變體樣化合物結合免疫層析柱。此后，洗滌柱子，以除去非特異性結合的蛋白。然后將特異性結合的分泌的生長素釋放肽剪接變體樣化合物從柱子上釋放出來，并且用標準技術回收。根據重組生產程序中使用的宿主，生長素釋放肽剪接變體樣化合物可以是糖基化的或可以是未糖基化的。此外，本發(fā)明的多肽也可以包括起始的修飾的甲硫氨酸殘基，在一些情況下作為宿主介導的過程的結果。因此，本領域公知，通常在所有真核細胞中翻譯后，以高效力從任何蛋白除去由翻譯起始密碼子編碼的N-末端曱硫氨酸。盡管大多數蛋白上的N-末端曱硫氨酸在大多數原核生物中也有效除去，但對于一些蛋白，這種原核除去過程效率低，這依賴于N-末端甲硫氨酸共價連接的氨基酸的性質。藥物組合物盡管本公開內容的化合物或鹽可以作為粗化學物質施用，優(yōu)選是讓它們以藥物組合物的形式存在。因此，一方面涉及包含式I定義的生長素釋放肽剪接變體樣化合物的藥物組合物。另一實施方案涉及包含至少兩種不同的生長素釋放肽剪接變體樣化合物的混合物的藥物組合物，所述混合物如用Cs?；；纳L素釋放肽剪接變體樣化合物和用C!Q?；；纳L素釋放肽剪接變體樣化合物的混合物。不受理論的束縛，認為所述混合物在血漿中將具有更長的半衰期。在另一實施方案中，藥物組合物包含酰化的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，任選具有不同?；滈L的化合物，優(yōu)選選自C7酰基，C9酰基物組合。另一方面涉及包含上文定義的任何促分泌劑，如任何生長素釋放肽剪接變體樣化合物或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的載體、媒介物和/或賦形劑的藥物組合物；所述組合物進一步包含轉運分子。所述轉運分子最初添加，以便增加?；衔锏陌胨テ?、防止過早脫?；?，因為脫酰化的生長素釋放肽剪接變體在GHS-Rla上可能沒有活性。轉運分子通過在其中摻入或錨定本文公開的化合物而起作用。可以使用本領域技術人員已知的任何合適的轉運分子。轉運分子的實例是在上文綴合物部分中描述的那些。其它優(yōu)選的實例是脂質體、膠束和/或微球。常規(guī)脂質體典型地包含磷脂(中性或帶負電的)和/或膽固醇。脂質體是基于圍繞含水腔室的脂質雙層的液泡結構。它們的物理化學性質可能不同，如大小、脂質組成、表面電荷和數目，以及磷脂雙層的流動性。用于脂質體形成的最常用的脂質是1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DLPC),1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DMPC)，1,2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DPPC),1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC),1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DOPC),1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE),1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)，1,2-二油酰-511-甘油-3-磷酸乙醇胺(00￡),1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸(一鈉鹽)(DMPA),1,2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸(一鈉鹽)(DPPA),1,2-二油酰-siv甘油-3-磷酸(一鈉鹽)(DOPA),1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(l-甘油)](鈉鹽)(DMPG),1,2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(l-甘油)](鈉鹽)(DPPG),1，2-二油酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(l-甘油)](鈉鹽)(DOPG),1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-L-絲氨酸](鈉鹽)(DMPS)，1,2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-[磷酸-L-絲氨酸](鈉鹽)(DPPS)，1，2-二油酰-sn-甘油-3-[磷酸-L-絲氨酸](鈉鹽)(DOPS),1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-(戊二鹽)(鈉鹽)和1,l'，2,2'-四豆蔻酰心磷脂(銨鹽)。包含與其它脂質或脂質體的修飾物組合，例如，與膽固醇和/或磷脂酰膽堿組合的DPPC的制劑是優(yōu)選的。長循環(huán)脂質體的特征在于它們能夠在血管壁通透性增加的身體部位外滲。產生長循環(huán)脂質體的一個優(yōu)選方式是將親水聚合物聚乙二醇(PEG)共價連接于脂質體的外表面。一些優(yōu)選的脂質是1,2-二棕櫚酰-511-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](銨鹽)，1,2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](銨鹽)，1,2-二油酰陽3扁三甲銨-丙烷(氯化物)(DOTAP)。用于脂質體的可能的脂質由AvantiPolarLipids,Inc.,(Alabaster,AL)提供。此外，脂質體懸浮液可能包括脂質保護劑，其在儲存時保護脂質抗自由基和脂質-過氧化破壞。親脂自由基猝滅劑，如a-生育酚和水溶性鐵特異性螯合劑，如ferrioxianine,是優(yōu)選的。多種方法可以用于制備月旨質體，例如SzokaF.&PapahadjopolousD.，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467-508(1980);美國專利號4，235,871,4,501,728和4,837,028中的描述；所有上述文獻都通過引用并入本文。另一種方法產生不均勻大小的多層液泡。在該方法中，將形成液泡的脂質溶解于合適的有機溶劑或溶劑系統(tǒng)中，并且在真空或惰性氣體中干燥，以形成薄脂質膜。如果需要，可以將膜重新溶解于合適的溶劑，如叔丁醇中，然后凍干形成更均質的脂質混合物，其是更容易水合的粉末樣形式。用被靶向的藥物和導向成分的水溶液覆蓋該膜，并且使其水合，典型地在攪拌下進行15-60分鐘。通過在更劇烈攪拌條件下水合脂質，或通過加入增溶去污劑如去氧膽酸鹽，得到的多層液泡的大小分布可以朝向更小的大小轉變。膠束由水溶液中的表面活性劑(包含疏水部分和一個或多個離子或其它強親水基團的分子)形成。隨著固體表面活性劑的濃度增加，吸附在空氣/水或玻璃/水界面上的它的單層變得緊密塞滿，使得進一步的占據需要過量壓縮已經存在于兩個單層中的表面活性劑分子。超過該濃度的溶解的表面活性劑量的進一步增加導致相當于新分子的量在膠束中聚集。該過程在稱作"臨界膠束濃度"的特征性濃度下開始。在稀表面活性劑溶液中形成的膠束形狀大致是球形的。表面活性劑分子的極性頭部基團排列在外層球形殼中，而它們的烴鏈朝向中心，形成膠束的球形核心。烴鏈是隨機巻曲的并且纏繞的，并且膠束內部具有非極性的液體樣特征。在聚氧乙烯化非離子型去污劑的膠束中，聚氧乙烯部分向外，并且由水透過。該排列是能量上有利的，因為親水頭部基團與水接觸，并且烴部分從含水介質中除去，并且通過極性頭部基團部分遮蔽與水接觸。位于膠束內部的表面活性劑烴尾部，通過弱范得華力彼此相互作用。膠束的大小或其聚集數目主要由幾何因素決定。烴核心的半徑不能超過表面活性劑分子的延長烴鏈的長度。因此，增加鏈長度或上升同源系列，會增加球形膠束的聚集數目。如杲表面活性劑濃度增加超過幾個百分比，或如果加入電解質(在離子型表面活性劑的情況下)或升高溫度(在非離子型表面活性劑的情況下)，膠束的大小增加。在這些情況下，膠束太大，以至于不能保持球形，并且在形狀上變?yōu)闄E圓形、圓柱形或最終成為層狀。本領域技術人員公知的常見表面活性劑可以用于本公開內容的膠束中。合適的表面活性劑包括月桂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、八氧乙二醇單十二烷基醚(octaoxyethyleneglycolmonododecylether)、辛基酚聚氧乙烯(9)醚和PLURONICF-127(BASFCorp.,FlorhamPark,NJ)。優(yōu)選的表面活性劑是與靜脈內注射相容的非離子型聚氧乙烯和聚氧丙烯去污劑，如TWEEN⑧-80,PLURONICF-68,正辛基-卩-D-外匕喃葡糖苷等。此外，磷脂，如用于脂質體的生產所公開的那些，也可以用于形成膠束。在另一優(yōu)選實施方案中，本文公開的化合物是按照文獻中描述的用于選自下組的施用途徑而配制的經頰送遞、舌下送遞、經皮送遞、吸入和無針注射，如采用Powderjet開發(fā)的方法。為了吸入，可以采用本領域技術人員已知的方法配制本文公開的化合物，例如氣溶膠、干粉，或溶解的，如微滴，優(yōu)選在意;R用于所述送遞的裝置(i口可以乂人AmdigmCorp.(Hayward,Cal.)，Alkermes,Inc.(Cambridge,Mass.),或NektarTherapeutics(SanCarlos,Cal.)商購)中配制。施用優(yōu)選考慮本領域公知的因素來確定用于本公開內容的各種化合物和方法的合適劑量方案，所述因素包括例如給藥的受試者的類型；受試者的年齡、體重、性別和醫(yī)學狀況；施用途徑；受試者的腎和肝功能；需要的效果；以及采用的特定化合物。優(yōu)選地，組合物將包含約0.5重量％-75重量％的本文公開的促分泌劑，其余的部分由合適的藥物賦形劑組成。實現(xiàn)產生效力而不產生毒性的范圍內的藥物濃度的最優(yōu)精確度需要基于藥物對于靶位點的可獲得性的動力學的方案。這包括考慮藥物的分布、平衡和消除。如上文所述，一方面，皮下施用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物。另一方面，促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物作為餐前藥團(bolus)而施用，其中施用形式可以是任何合適的腸胃外形式。在一種優(yōu)選實施方案中，促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物是以藥團形式皮下施用。促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物，也可以在進餐時作為藥團施用。進餐時的施用模式包括皮下施用，如皮下施用的藥團。用于腸胃外施用的藥物組合物包括無菌水性和非水性注射液、分散液、懸浮液或乳狀液，以及使用前在無菌注射液或分散液中重配的無菌粉末。其它合適的施用形式包括栓劑、噴霧、油膏、霜、凝膠、吸入劑、皮膚貼、植入物、藥九、藥片、錠劑和膠嚢。典型的劑量是等同于每公斤體重10ng-10mg生長素釋放肽剪接變體的濃度。本文的濃度和量是以等同量的生長素釋放肽剪接變體形式給出的，其中生長素釋放肽剪接變體是22個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體(SEQIDNO:2)和/或29個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體(SEQIDNO:5)和/或24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體(SEQIDNO:3)和/或在第三位具有Dpr殘基的24個氨基酸的人生長素釋放肽剪接變體(SEQIDNO:4)?？梢园凑丈衔拿麨?功能性"的部分中的描述測試等同方案。在一個優(yōu)選實施方案中，以等同于每kg體重O.lng-1mg生長素釋放肽剪接變體，如每kg體重0.5pg-0.5mg生長素釋放肽剪接變體，如每kg體重1.0pg-0.1mg生長素釋放肽剪接變體，如每kg體重1.0pg-50jug生長素釋放肽剪接變體，如每kg體重1.0pg-10pg生長素釋放肽剪接變體的濃度施用藥物。如上文所述，優(yōu)選以藥團施用促分泌劑，如生長素釋方文肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物。因此，在一個實施方案中，在餐前以藥團施用藥物，所述藥團包含等同于0.3pg-600mg生長素釋放肽剪接變體的量的促分泌劑或其鹽。更優(yōu)選地，在餐前以藥團施用藥物，所述藥團包含等同于2.0pg-200mg生長素釋放肽剪接變體，如5.0pg-100mg生長素釋放肽剪接變體，如10pg-50mg生長素釋放肽剪接變體，如10pg_5mg生長素釋放肽剪接變體，如10(ig-1.0mg生長素釋放肽剪接變體的量的促分泌劑或其鹽。應該指出，由于肽的相對短的半衰期，在餐前出現(xiàn)的正常生長素釋放肽剪接變體樣反應是生長素釋放肽剪接變體的血漿濃度的短期高峰，靜脈內注射生長素釋放肽剪接變體將確?？梢垣@得生長素釋放肽剪接變體濃度的類似短期高峰。施用途徑必須確保未降解的生物活性形式的肽將是循環(huán)中的主要形式，其將到達并剌激生長素釋放肽剪接變體受體。因此，為了獲得藥物的最大效果，優(yōu)選每日施用1-3次，每次施用是在進餐45分鐘內，如進餐30分鐘內，如進餐25分鐘內，如進餐20分鐘內，如進餐15分鐘內，如進餐10分鐘內，如進餐5分鐘內。更優(yōu)選地，在每次主餐前施用藥物，如每日施用3次。本文公開的化合物也可以配制用于鼻施用。通過常規(guī)方法，例如用點滴器、移液管或噴霧，將溶液或懸浮液直接施用于鼻腔?？梢杂脝蝿┗蚨鄤┬问教峁┙M合物。在后一種點滴器或移液管的情況下，這可以通過患者施用合適的、預定體積的溶液或懸浮液而實現(xiàn)。在噴霧的情況下，這可以例如通過計量霧化噴霧泵的方式實現(xiàn)。本文公開的化合物可以配制用于氣溶膠施用，特別是施用于呼吸道，并且包括鼻內施用。化合物一般將具有小粒度，例如5微米或更小的數量級。所述粒度可以通過本領域已知的方法獲得，例如，通過微粉化。在具有合適的推進劑，如氫氟烷(hydrofluoroalkane,HFA)，例如氫氟烷-134a和氬氟烷-227、二氧化碳或其它合適氣體的加壓包中提供活性成分。氣溶膠可以常規(guī)地也含有表面活性劑，如卵磷脂。可以通過計量閥控制藥物劑量。或者，可以通過干粉形式，例如合適粉末基中的化合物粉末混合物的形式提供活性成分，所述粉末基如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，如羥基丙基曱基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型在例如明膠或發(fā)泡包裝中的例如膠嚢或藥筒中存在，從中可以通過吸入器的方式施用粉末。也可以制備通過氣溶膠施用的組合物，例如，作為鹽水中的溶液，該制備中采用苯甲醇或氣體合適的防腐劑、吸附促進劑，以增強生物利用度、采用氟碳化合物和/或采用其它溶解劑或分散劑。本文公開的化合物也可以配制用于通過注射筆，以類似于藥筒施用的生長素(GH)或胰島素的方式施用。藥筒含有溶于溶劑中的本文公開的化合物?；臼浅蔀橐惑w的針、注射器和管形瓶的筆，是通過旋轉運動操作的，并且允許施用不同的劑量。該裝置提供了用于化合物送遞的簡單性、方便性和增強的安全特征。其提供了簡單的裝置設計、很少的施用步驟和一步回撥劑量按鈕。所述注射筆可以通過本領域已知的方法獲得。例如，一些制造商提供了藥物開發(fā)者注射筆，用于使用藥物開發(fā)者化合物(BD-Medical-PharmaceuticalSystems,Inc.;OwenMumfordInc.etc.)。用于口服施用的組合物口服施用后能夠在個體中保持生物活性的促分泌劑類型(例如小分子和短肽)可以配制為廣泛的口服施用劑型。藥物組合物和劑型可以包含本文公開的化合物或其藥學可接受的鹽或其晶體形式作為活性成分。藥學可接受的栽體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠嚢、扁膠嚢、栓劑和可分散的顆粒。固體載體可以是一種或多種也可以作為稀釋劑、調味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、潤濕劑、片劑崩解劑或包嚢材料的物質。為了口服施用，所述賦形劑包括例如藥物級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等。在粉末中，載體是精細分割的固體，其是與精細分割的活性成分的混合物。在片劑中，活性成分與合適比例的具有必須的結合能力的載體混合，并且壓制為需要的形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選含有1_約70%的活性成分。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點螬、可可脂等。術語"制劑，，意欲包括一種組合物，其包含本文公開的活性化合物，并且采用包嚢物質作為栽體，提供膠嚢，其中，含有或不含載體的活性成分由載體圍繞，所述載體與其締合。類似地，包括扁月交嚢和4t劑。片劑、粉末、膠嚢、丸劑、扁膠囊和錠劑可以是適于口服施用的固體形式。滴劑可以包含無菌或非無菌水溶液或油溶液或懸浮液，并且可以通過將活性成分溶于合適的水溶液而制備，所述溶液任選包括殺細菌和/或殺真菌劑和/或任何其它合適的防腐劑，并且任選包括表面活性劑。然后，可以通過過濾使得到的溶液澄清，轉移到合適的容器中，隨后密封該容器，并且通過高壓滅菌或在98-100。C維持半小時而滅菌?；蛘撸梢酝ㄟ^過濾使溶液滅菌，并且無菌轉移到容器中。適于包括在滴劑中的殺細菌和殺真菌劑的實例是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002%)、笨扎氯銨(0.01%)和醋酸氯己定(0.01%)。用于制備油溶液的合適溶劑包括甘油、稀釋的醇和丙二醇。也包括固體形式的制劑，其意欲在即將使用之前轉化為用于口服施用的液體形式制劑。所述液體形式包括溶液、懸浮液和乳狀液。除了活性成分，這些制劑可以包含著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、溶解劑等。適于口服施用的其它形式包括液體形式的制劑，包括乳狀液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液、牙膏、凝膠牙粉、口香糖或意欲在即將使用之前轉化為液體形式制劑的固體形式制劑。可以在丙二醇水溶液中的溶液中制備乳狀液，或可以含有乳化劑，如卵磷脂、失水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯樹膠。可以通過將活性成分溶于水，并且添加合適的著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備水溶液。可以通過將精細分割的活性成分分散在含有粘稠物質的水中而制備水性懸浮液，所述粘稠物質如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑。固體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳狀液，并且除了除了活性成分，這些制劑可以包含著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、溶解劑等。用于腸胃外施用的組合物本文公開的化合物可以配制用于腸胃外施用(例如通過注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑型存在于安瓿、預填充的注射器、小體積輸注中，或存在于含有添加的防腐劑的多劑容器中。組合物可以采取諸如以下形式油性媒介物或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳狀液，例如含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油)、可注射的有機酯(如油酸乙酯)，并且可包含配制試劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是粉末形式，通過無菌固體的無菌分離獲得，或通過從溶液凍干獲得，用于在使用前用合適的媒介物，如無菌、無熱源的水重配。如果必要，水溶液應該是適當緩沖的，并且首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑成為等滲。水溶液特別適于靜脈內、肌內、皮下和腹膜內施用。采用的無菌水性介質是本領域技術人員通過標準技術容易獲得的?？梢栽谒螓}水中制備生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物或其藥學可接受的鹽(以及例如抗原表位和蛋白酶抑制劑)的溶液，并且任選與無毒表面活性劑混合。用于靜脈內或動脈內施用的組合物可包括無菌水溶液，其也可以包含緩沖劑、脂質體、稀釋劑和其它合適的添加劑?？捎糜谀c胃外組合物的油包括石油、動物油、植物油或合成油。用于所述組合物的油的特定實例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉軒油、玉米油、橄欖油、石油和礦物油。用于腸胃外組合物的合適脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯是合適的脂肪酸酯的實例。用于腸胃外組合物的合適皂類包括脂肪堿金屬、銨和三乙醇胺鹽，合適的去污劑包括(a)P日離子去污劑，如二甲基二烷基銨鹵化物和烷基吡咬fl卣化物；(b)陰離子去污劑，如磺酸烷酯、磺酸芳酯和磺酸石蠟酯、硫酸烷酯、疏酸石蠟酯、硫酸醚和硫酸單甘油酯，以及磺基琥珀酸酯；(c)非離子去污劑，如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)兩性去污劑，如烷基-(3-氨基丙酸酯，和2-烷基-咪唑啉季銨鹽；和(e)其混合物。腸胃外組合物典型地包含溶液中的約0.5重量％-約25重量％的活性成分?？梢允褂梅栏瘎┖途彌_劑。為了使注射部位的刺激最小或消除該刺激，所述組合物可以包含一種或多種親水-親脂平衡(HLB)為約12-約17的非離子表面活性劑。所述組合物中的表面活性劑的量典型地將是約5重量％-約15重量％。合適的表面活性劑包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，如失水山梨糖醇一油酸酯，以及氧化乙烯與疏水基的高分子量加合物，所述疏水基是通過氧化丙烯與丙二醇的縮合形成的。腸胃外組合物可以存在于單劑或多劑密封容器如安瓿和管形瓶中，并且可以在冷凍干燥(凍干)條件下保存，僅僅需要在即將使用前添加無菌液體賦形劑，例如，注射用水。可以從前面描述類型的無菌粉末、顆粒和片劑制備臨時注射溶液和懸浮液。適于注射或輸注的藥物劑型可以包括無菌水溶液或分散液，其中包含適于通過包囊在脂質體中施用的活性成分。在所有情況下，最終劑型必須是無菌的，在制造和保存條件下是無菌的、液體的和穩(wěn)定的。無菌注射溶液是通過以下方法制備的根據需要，將需要量的生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物或其藥學可接受的鹽摻入含有上文列舉的多種其它成分的合適溶劑中，然后，例如無菌過濾。用于局部施用的組合物本文公開的化合物也可以局部送遞。局部施用的區(qū)域包括皮膚表面，也包括直腸、鼻、口腔和咽喉的粘膜組織。用于經皮膚和粘膜局部施用的組合物不應該產生刺激的跡象，如肺脹或發(fā)紅。局部組合物可以包括適于局部施用的藥學可接受的載體。因此，組合物可以采取例如以下形式懸浮液、溶液、油膏、洗液、霜、泡沫、氣溶膠、噴霧、栓劑、植入物、吸入物、片劑、膠嚢、干粉、糖漿、香膏或錠劑。用于制備所述組合物的方法是制藥工業(yè)中公知的。本文公開的化合物可以配制用于作為油膏、霜或洗液或作為透皮貼劑局部施用于表皮。油膏和霜可以例如用水性或油性基并且添加合適的增稠劑和/或膠凝劑而配制?？梢杂盟曰蛴托曰渲葡匆?，并且通常也將包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔中局部施用的組合物包括錠劑，其中包含調味基(通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠)中的活性成分；包含惰性基(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠)中的活性成分的喉片；和包含合適液體載體中的活性成分的漱口液。本公開內容的霜、油膏或糊是用于外部施用的半固體組合物，其中包含活性成分。它們的制備可以通過在合適機器的輔助下，單獨或在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液中將精細分割或粉末形式的活性成分與油性或非油性基混合。所述基可以包含烴類，如硬、軟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；粘膠；天然來源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物；或脂肪酸，如硬脂酸或油酸，其與醇，如丙二醇或大粒凝膠(macrogel)—起存在。組合物可以摻入任何合適的表面活性劑，如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，如失水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括懸浮劑，如天然樹膠、纖纟佐素衫亍生4勿或無才幾4勿質，^口娃石(silicaceoussilicas)和其它成分，^口羊毛脂。"、'、，、、,、S、、、、。、包含無菌水溶液，其任選包含殺細菌劑，并且可以通過類似于制備滴眼液的方法制備。用于皮膚的洗液或擦劑也可以包含使皮膚加速干燥和冷卻的試劑，如醇或丙酮，和/或保濕劑，如甘油或油，如蓖麻油或花生油?？梢越浧な┯帽疚拿杳缘幕衔?。經皮施用典型地包括送遞藥劑，使藥物經皮穿透到患者的系統(tǒng)循環(huán)中。皮膚部位包括用于經皮施用藥物的解剖區(qū)，包括上臂、腹部、胸部、背部、臀部、乳突區(qū)等。通過將活性化合物的來源暴露于患者皮膚延長的時間，實現(xiàn)經皮送遞。經皮貼劑具有添加的優(yōu)點，即提供化合物復合物到身體的受控送遞(參見TransdermalDrugDelivery:DevelopmentalIssuesandResearchInitiatives,HadgraftandGuy(eds.),MarcelDekker,Inc.,(1989);ControlledDrugDelivery:FundamentalsandApplications,RobinsonandLee(eds.)，MarcelDekkerInc.,(1987);和TransdermalDeliveryofDrugs,Vols.1-3,KydonieusandBerner(eds.),CRCPress,(1987))。可以通過將本文公開的化合物溶解、分散或以其它方式摻入合適的介質，如彈性基質材料而制備所述劑型。也可以用吸收增強劑增加化合物跨皮膚的流動?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或將化合物分散在聚合物基質或凝膠中而控制所述流動的速率。多種類型的經皮貼劑可以用于本文描述的方法中。例如，可以從背襯材料和丙烯酸酯粘合劑制備簡單貼劑。活性化合物和增強劑配制在粘合劑澆鑄溶液中，并且徹底混合。將溶液直接澆鑄到背襯材料上，在烤箱中蒸發(fā)澆鑄溶劑，留下粘合劑膜?？梢愿街尫艃纫r從而完成該系統(tǒng)?；蛘撸梢杂镁郯被姿狨セ|貼劑送遞本文公開的化合物。該貼劑的層包含背襯、聚氨基曱酸酯藥物/增強劑基質、膜、粘合劑和釋放內襯。采用室溫固化的聚氨基甲酸酯預聚物制備聚氨基甲酸酯基質。在預聚物中加入水、醇并且與預聚物復合，導致形成可以僅僅直接在背襯材料上澆鑄的粘性牢固彈性體。另外的實施方案將利用水凝膠基質貼劑。典型地，水凝膠基質將包含醇、水、藥物和一些親水聚合物?？梢詫⑦@種水凝膠基質摻入經皮貼劑的背襯和粘合劑層之間。儲液貼劑也將用于本文描述的方法。該貼劑包含不通透的或半透的可熱封的背襯材料、可熱封的膜、基于丙烯酸酯的壓敏皮膚粘合劑，和硅化的釋放內襯。將背襯熱封于膜，形成儲液器，然后可以用復合物、增強劑、膠凝劑和其它賦形劑的溶液填充該儲液器。泡沫基質貼劑在設計和儲液系統(tǒng)的成分方面是類似的，不同之處是將膠凝的藥劑-化學物質改性劑溶液限制在薄泡沫層(典型是聚氨基酸甲酸酯)中。該泡沫層位于背襯和在貼劑周圍熱封的膜之間。對于被動送遞系統(tǒng)，釋放速率典型地是通過置于儲液器和皮膚之間的膜、是通過從單片裝置擴散，或通過在送遞系統(tǒng)中作為速率控制屏障的皮膚自身而控制的(參見美國專利號4，816，258;4，927,408;4，904,475;4,588,580，4，788,062;等，所有這些專利通過引用而并入本文)。藥物送遞的速率將部分依賴于膜的性質。例如，體內藥物跨膜的送遞速率通常高于跨皮膚屏障的速率?；钚曰衔飶难b置送遞到膜的速率最有利地是通過使用置于儲液器和皮膚之間的限速膜而控制的。假定皮膚對于活性化合物是足夠通透的(即通過皮膚的吸收高于通過膜的速率)，則膜將控制患者經歷的劑量速率?？梢曰谛枰耐ㄍ感猿潭?、活性化合物的性質和涉及構建裝置的機械考慮，選擇合適的可透過膜材料。示例的可透過膜材料包括多種天然和合成聚合物，如聚二曱基硅氧烷(聚硅氧烷橡膠)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯-聚醚共聚物、聚乙烯、聚酰胺、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、纖維素材料，如三醋酸纖維素和硝酸纖維素/醋酸纖維素和水凝膠，如2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。依賴于需要的裝置特征，可以將其它物質包含在裝置中，如治療產品的其它常規(guī)成分。例如，本文公開的組合物也可以包括一種或多種防腐劑或抑菌劑，如羥基苯甲酸曱酯、輕基笨甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯銨等。這些藥物組合物也可以包含其它活性成分，如抗微生物劑，特別是抗生素、麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑和止癢劑。用于作為栓劑施用的組合物本文公開的化合物可以配制用于作為栓劑施用。典型的栓劑是通過提供低熔點蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物而生產的，所述蠟首先熔解，然后例如通過攪拌將活性成分均勻分散在其中。然后將熔化的均質混合物倒入常規(guī)大小的模具中，冷卻，并且固化?？梢詫⒒钚曰衔锱渲圃诎缂s0.5%-約50%本文>開的化合物的栓劑中，所述化合物置于聚乙二醇(PEG)載體(如PEG1000[96%]和PEG4000[線])中。制劑一個優(yōu)選的方面涉及用于實施本文描述的治療方法的藥物組合物。藥物組合物可以包含生理可耐受的栽體以及溶解或分散在其中、作為活性成分的至少一類本文描述的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，當施用于人類個體用于治療目的時，所述藥物組合物不是免疫原性的，除非該目的是誘導免疫應答。一個方面涉及包含如上文式I定義的至少一種促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物的藥物組合物。在一個優(yōu)選實施方案中，藥物組合物包含至少兩種不同的如上文式I定義的生長素釋放肽剪接變體樣化合物。該不同可能例如是具有不同的上文所述?；幕衔铩Ｈ绫疚挠玫降?，當用于指組合物、載體、稀釋劑和試劑時，術語"藥學可接受的，，、"生理可耐受的"及其語法變化形式，是可以互換使用如惡二、眩暈、反胃等的物i:、、包含溶解或分散在其中的活性成分的藥物組合物的制備是本領域公知的。典型地，所述組合物制備為水性或非水性的、作為液體溶液或懸浮液的無菌可注射物質；但是，也可以制備適于在使用前溶解或懸浮于液體中的固體形式。該制劑也可以乳化。活性成分可以與賦形劑混合，所述賦形劑是藥學可接受的并且與活性成分相容，并且其含量適用于本文描述的治療方法。合適的賦形劑是例如水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等，及其組合。此外，如果需要，該組合物可以含有小量輔助物質，如潤濕劑或乳化劑，pH緩沖劑等，其增強活性成分的有效性。優(yōu)選的是制劑pH為3.5-8,如4.5-7.5,如5.5-7,如6-7.5,最優(yōu)選大約7.3。但是，如本領域技術人員理解的，可以根據治療的個體和施用程序調整pH范圍。例如，某些促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體和生長素釋放肽剪接變體同源物，可以容易地在較低pH下穩(wěn)定；因此，在另一優(yōu)選實施方案中，該制劑的pH是3.5-7,如4-6,如5-6,5.3-5.7,i口5.5。本文公開的藥物組合物可以包括本文化合物的藥學可接受的鹽。這些鹽將是這樣的它們在應用于藥用時是可接受的，表明所迷鹽將保持母體化合物的生物活性，并且所述鹽在其應用中和用于治療疾病時不具有不利或有害的作用。藥學可接受的鹽是以標準方式制備的。如果母體化合物是堿，則用合適溶劑中的過量有機或無機酸處理。如果母體化合物是酸，則用合適溶劑中的無機或有機堿處理?？梢耘c藥學可接受的載體或稀釋劑共同、同時或一起施用堿金屬或堿土金屬鹽形式的本文公開的化合物，特別并且優(yōu)選是其藥物組合物形式，所述施用是通過例如口服、直腸或腸胃外(包括皮下)途徑，以有效量施用。用于本發(fā)明的藥物組合物的藥學可接受的酸加成鹽的實例包括來源于以下酸的那些無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和石危酸，以及有機酸，如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯曱酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸、和芳基硫酸。其它合適的藥學可接受的鹽包括酸加成鹽(由多肽的游離氨基形成)。鹽的其它實例包括藥學可接受的酸加成鹽、藥學可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。合適的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸和硝酸等。合適的有機酸的代表性實例包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、曱磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、棕櫚酸(pamoic)、二亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、對-氨基笨甲酸、谷氨酸、苯磺酸和對-甲苯磺酸等。藥學可接受的無;f幾或有才;L酸加成鹽的其它實例包括列于BergeS.M.Wa/.,J,Pharm.Sci.66:1-19(1977)中的藥學可接受的鹽，該文獻通過引用并入本文。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀和鎂鹽等。銨鹽和烷基化銨鹽的實例包括銨、曱銨、二甲銨、三甲銨、乙銨、羥乙銨、二乙銨、丁銨和四曱銨鹽等。由游離羧基形成的鹽也可以來源于無機堿，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，以及有機堿，如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等。鹽的范圍內的是其任何水合物(水合形式)。5^P、^對于腸胃外施用，可以使用本發(fā)明化合物在無菌水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果必須，所述水溶液應該合適地緩沖，并且首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。水溶液特別適用于靜脈內、肌內、皮下和腹膜內施用。采用的無菌含水介質都是可以通過本領域技術人員已知的標準技術容易獲得的。除了水以外，液體組合物也可以含有液相。所述額外的液相的實例是甘油、植物油，如棉籽油、有機酯，如油酸乙酯，和水-油乳狀液。合適的藥物栽體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。固體栽體的實例是乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素的低級烷基醚。液體栽體的實例是糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水?？梢圆捎帽郊状蓟蚱渌线m的防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑，采用氟碳化合物，和/或采用其它溶解劑或分散劑將鼻氣溶膠或吸入制劑制備為例如鹽水中的溶液。然后，以多種適于公開的施用途徑的劑型容易地施用通過組合本文公開的化合物和藥學可接受的栽體形成的藥物組合物。通過藥劑學領域已知的方法，該制劑可以方便地以單位劑型存在。在一個優(yōu)選實施方案中，該制劑包含促分泌劑或其鹽作為親液物質(lyophilisate),并且該制劑進一步包含溶劑，所迷親液物質和所述溶劑在施用之間存在于分開的區(qū)室內。在另一實施方案中，該制劑是促分泌劑或其鹽的溶液。在任一實施方案中，溶劑可以是任何合適的溶劑，如本文公開的那些，并且優(yōu)選地，溶劑是鹽水。另一方面涉及用于制備包含本文公開的化合物的藥物或藥物組合物的方法，該方法包括將至少一種上文式I定義的生長素釋放肽剪接變體樣化合物與生理學可接受的載體混合。另一方面涉及藥物組合物，其包含作為活性成分的上文式I定義的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的栽體。因此，該制劑可以進一步包括上文描述的轉運分子。組合治療在另一方面，本發(fā)明的化合物可以與另外的藥理學活性物質或其它藥理學活性材料組合施用和/或可以與其它治療方法組合施用。術語"與其它物質和/或治療方法組合"表示所述其它物質和/或治療方法是在用促分泌劑治療個體之前、期間(包括同時)和/或之后，給如此治療的個體施用所述其它物質和/或治療方法。在本文描迷的所有組合治療的情況下，組合可以是部分試劑盒(kit-in-part)系統(tǒng)的形式，其中組合的活性物質可以用于同時、順序或分開的施用。在所有情況下，優(yōu)選的是任何本文提到的化合物都以藥學有效量施用，即，包括藥物或藥物組合物的每個活性成分的總量的施用，或足夠表現(xiàn)有意義的患者益處的方法。在以下部分，用于優(yōu)選實施方案的組合治療分組如下1)組合，其中所有活性成分都是食欲調節(jié)劑或在其它方面可以用于治療惡病質和/或脂肪營養(yǎng)障礙本公開內容的促分泌劑可以與其它食欲調節(jié)劑組合施用，所述其它食欲調節(jié)劑包括一種以上類型的生長素促分泌劑，如另一生長素釋放肽剪接變體樣化合物，如上文描述的包含式I定義的結構的生長素釋放肽剪接變體樣化合物。適于與另一促分泌劑化合物組合施用的其它促分泌劑是本文描述的任何促分泌劑化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，生長素釋放肽剪接變體(最優(yōu)選人生長素釋放肽剪接變體)與不同的生長素釋放肽剪接變體樣化合物組合施用_認為該組合增強和/或延長促分泌劑對生長素釋放肽受體的作用。以相似的方式，可以給個體施用一些不同的促分泌劑，以增加對生長素釋放肽受體的效力，如超過兩種不同的促分泌劑類型，如3,如4,如5,如6,如7,如大于8種不同的促分泌劑類型。本公開內容的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物，也可以與藥學有效量的生長素，包括hGH組合施用。在一個優(yōu)選實施方案中，促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物，可以與IGF-1、IGFBP-3或ALP,優(yōu)選與IGF-1組合施用。該組合治療的原理是增加惡病質個體中低水平IGF-1、IGFBP-3和/或ALP的水平。在另一實施方案中，促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物，可以與已知刺激食欲的化合物組合，所述化合物如生長素釋放肽、黑皮質素受體拮抗劑、神經肽Y受體激動劑，包括對神經肽Y受體的各個亞型具有選擇性的激動劑、瘦蛋白或瘦蛋白受體激動劑、大麻素類(cannabinoid)，包括大麻和大麻衍生物、抗精神病藥物，特別是非典型的抗精神病藥物，如舍吲咮、Sufprid、氯氮平、維思通、喹迪平、阿米舒必利、齊拉西酮和奧蘭扎平。2)促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物，與抗導致促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療的疾病或狀況或與所述疾病或狀況相關的疾病的成分或治療活性成分的組合特別是在癌癥惡病質方面，可以與任何抗癌治療組合進行促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物的施用，所述抗癌治療包括抗贅生物化療、放療和手術治療。具體地，其用于與化療和放療組合。因此，一個實施方案涉及治療癌癥的方法，包括施用有效量的化療和有效量的本公開內容的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物?？梢栽诜暖熤委熼_始前開始用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療。其可以在放療期間連續(xù)施用，或可以間隔施用，例如，在放療治療的階段之間。另一實施方案涉及治療癌癥的方法，包括施用有效量的抗贅生物化療和有效量的本公開內容的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物。可以在化療治療開始前開始用促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療。其可以在^f匕療期間連續(xù)施用，或可以間隔施用，例如，在化療治療的階段之間。此外，組合治療可以是促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物和抗贅生物化療的共同制劑。也可以與藥學有效量的糖皮質類固醇和促動力治療(prokinetictreatment)以及用于癌癥治療的其它治療組合施用本公開內容的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物。因此，在另一優(yōu)選實施方案中，與藥學有效量的以下一種或多種物質組合施用本公開內容的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物孕激素藥物，如甲地孕酮和/或賽庚啶(和/或其它5-HT受體拮抗劑)；和/或支鏈氨基酸和/或oxandralin;和/或抗-TNF-a劑，如英夫單抗、依那西普(etanercept)或阿達木單抗(Adalimumab);和/或睪酮；和/或包含免疫營養(yǎng)藥物、抗氧化劑和COX2抑制劑的"雞尾酒"；和/或大麻素類；和/或二十碳五烯酸；和/或褪黑激素；和/或沙利度胺；和/或腎上腺素能藥物；最優(yōu)選用于治療惡病質，如癌癥惡病質。在另一實施方案中，促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物與抗炎化合物，優(yōu)選NSAID，如茚甲新，和COXl抑制劑或COX2抑制劑；和/或抗-TNF-ct化合物，如英夫單抗、依那西普或阿達木單抗組合施用。另一種組合可以是與紅細胞生成素/EPO組合。另一組合可以是與血管緊張素II降低劑如Vitor組合。另一組合可以是與選擇性雄激素受體調節(jié)劑組合。另一組合可以是與一種或多種以下物質組合瘦蛋白、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激動劑、阿片類受體激動劑或過氧化物酶體增殖物激活的受體y激動劑。在脂肪營養(yǎng)障礙的治療方面，另一實施方案涉及以下治療其中促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體，更優(yōu)選生長素釋放肽剪接變體樣化合物，與脂肪營養(yǎng)障礙治療，如適于治療脂肪營養(yǎng)障礙綜合征的本文描述的一種或多種治療或化合物組合施用。因此，在本公開內容的方法中可以與所述促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物組合施用的其它藥理學活性物質包括(a)瘦蛋白已經證明瘦蛋白對與脂肪營養(yǎng)障礙相關的代謝異常有有利作用(OralE.A.""/.,J.Clin.Endocrinol.Metab.91:621-28(2006))。已經證明該治療對于具有低血漿水平的瘦蛋白和具有正常水平瘦蛋白的患者都是有益的。(b)過氧化物酶體增殖物激活的受體y(PPAR-y)激動劑在一些研究中，已經證明PPAR-Y對于脂肪細胞代謝和代謝綜合征是重要的，并且指出PPAR-y激動劑將減少脂肪營養(yǎng)障礙的癥狀(SempleR.K."a/.，J.Clin.Invest.116:581-89(2006))。(c)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激動劑已經顯示用HAART治療增力口T細胞中的ACE活性，這表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激動劑可以改進HAART誘導的脂肪營養(yǎng)障礙(HegeleR.A.&LeffT.,J.Clin.Invest.114:163-65(2004))。(d)阿片類受體拮抗劑已經證明阿片類受體拮抗劑，如納洛酮和納曲酮延長從蛋白酶抑制劑治療發(fā)生脂肪營養(yǎng)障礙的第一個癥狀的時間(AIDSPatientCareSTDS14:283(2000))。(e)脫?；纳L素釋放肽剪接變體已經發(fā)現(xiàn)與脫?；纳L素釋放肽剪接變體組合的生長素釋放肽剪接變體減少胰島素抵抗，胰島素抵抗是脂肪營養(yǎng)障礙綜合征的重要特征(KoutkiaP.Wa/.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.286:E296-303(2004))。(f)脂連蛋白和抗糖尿病治療，包括其它用于治療和/或預防胰島素抵抗和胰島素抵抗作為病理生理機制的疾病的化合物。(g)已經報道了用rhGH治療導致"水牛背，，的大小減少、軀干脂肪的減少，并且增加小量患者的無脂肪體重(LoJ.C.W"/.，J.Clin.Endocrinol.Metab.86:3480-87(2001))。但是，脂肪減少和脂質異常不改進，并且血糖控制惡化。用hGH治療的綜合征的實例包括HIV、AIDS和癌癥。不受理論的限制，認為用生長素釋放肽剪接變體或其類似物治療，將保持和/或增加用hGH治療的患者的身體脂肪，從而有效對抗或至少減少由hGH導致的脂肪營養(yǎng)障礙。因此，一個優(yōu)選的實施方案涉及化合物，優(yōu)選在患有HIV或AIDS和/或癌癥惡病質的個體中使用。所述療之前，和/或期間，和/或之后。所述生長素優(yōu)選是hGH。(h)用上文組1)中描述的不同促分泌劑的組合治療。3)促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物，與抗促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接一方面涉及組合治療，其中組合中的成分之一用于治療可以在患有惡病質的個體中遇到的癥狀或狀況。因此，涉及施用本公開內容的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物的用途和組合治療也可以包括與以下一種或多種物質組合治療a)預防和/或緩解和/或治療臨床抑郁，該組合治療進一步包括施用抗抑郁劑、其前藥或所迷抗抑郁劑或所述前藥的藥學可接受的鹽。在上述組合治療中，抗抑郁劑優(yōu)選是去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NERI)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAO)、組合的NERI/SSRI或不典型抗抑郁劑、所迷抗抑郁劑的前藥，或所述抗抑郁劑或所述前藥的藥學可接受的鹽。優(yōu)選的抗抑郁劑是SSRI、其前藥或所述SSRI或所述前藥的藥學可接受的鹽。SSRI優(yōu)選是西酞普蘭(citalopram)、依他普侖(escital叩ram)、笨哌甲氧苯、氟西汀、氟戊肟胺、吲達平、茚氯。秦、米那普侖、帕羅克賽、舍曲林、西布茶明或齊美利定、所述SSRI的前藥，或所述SSRI或所述前藥的藥學可接受的鹽。在上述物質中，西酞普蘭和依他普侖、其前藥或藥學可接受的鹽，在組合治療的某些實施方案中是優(yōu)選的。b)預防和/或緩解和/或治療引起嘔吐的狀況，包括惡心和嘔吐，所述組合治療進一步包括施用止吐劑、其前藥或所述止吐劑或所述前藥的藥學可接受的鹽。用于本公開內容的組合治療的優(yōu)選止吐劑包括鹽酸氯苯節(jié)。秦、丙氯拉。秦、異丙溱、鹽酸曲美節(jié)胺和鹽酸奧丹西隆。具體地，嘔吐可能由癌癥導致，這是由于抗癌治療或由于癌癥疾病本身。c)預防和/或緩解和/或治療精神狀況，該組合治療進一步包括施用抗精神病劑、其前藥或所述抗精神病劑或所述前藥的藥學可接受的鹽。用于本公開內容的組合治療的優(yōu)選抗精神病劑包括氯丙。秦、氟哌啶醇、氯氮平、洛沙平、鹽酸嗎茚酮、氨砜噻噸、奧蘭扎平、齊拉西酮、鹽酸齊拉西酮、普魯氯。秦、奮乃靜、鹽酸三氟拉漆和利培酮(risperidone)。d)預防和/或緩解和/或治療焦慮，該組合治療進一步包括施用抗焦慮劑、其前藥或所迷抗焦慮劑或所述前藥的藥學可接受的鹽。用于本公開內容的組合治療的優(yōu)選抗焦慮劑包括阿普唑侖、氯硝西泮、勞拉西泮、去曱羥基安定、鹽酸氯氮苯、地西泮、鹽酸丁螺旋酮、鹽酸多慮平、雙羥萘酸羥壹和氯硝西泮。當然，上述組(1-3)的組合也在本公開內容的范圍內。藥物包裝本文公開的化合物可以以單劑或多劑單獨施用，或與藥學可接受的載體或賦形劑組合施用。該制劑可以通過本領域技術人員已知的方法方便地以單位劑型存在。優(yōu)選的是本公開內容的化合物提供在試劑盒中。所述試劑盒典型地包含以用于施用的劑型存在的活性化合物。劑型含有足量的活性化合物，使得當給受試者施用時能夠獲得需要的效果，所述施用是在l天或更多天期間，優(yōu)選在每天至少一餐之前，更優(yōu)選在每餐之前，如每曰3次。因此，優(yōu)選的是藥物包裝包含相應于相關劑量方案的量的劑量單位。因此，在一個實施方案中，藥物包裝包含藥物組合物，該組合物包含上文定義的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的栽體、媒介物和/或賦形劑，所述包裝具有7-21個劑量單位，或其倍數，從而具有施用一周或施用數周的劑量單位。在一個實施方案中，藥物包裝是用于在一周中每日施用一次，并且包含7個劑量單位。在另一實施方案中，藥物包裝用于每日施用兩次，并且包含14個劑量單位。在另一個更優(yōu)選的實施方案中，藥物包裝用于每日施用3次，并且包含21個劑量單位。劑量單位如上文所定義，即，劑量單位優(yōu)選包含等同于0.3pg-600mg生長素釋放肽剪接變體，如2.0^g-200mg生長素釋放肽剪接變體,如5.0pg-100mg生長素釋放肽剪接變體，如10pg-50mg生長素釋放肽剪接變體，如10ng-5mg生長素釋放肽剪接變體，如101.0mg生長素釋放肽剪接變體的量的生長素釋放肽剪接變體樣化合物或其鹽。藥物包裝可以是任何用于腸胃外，特別是皮下施用的合適形式。在一個優(yōu)選實施方案中，包裝是藥筒形式，如用于注射筆的藥筒，注射筆是諸如胰島素治療或hGH治療的已知注射筆。當藥物包裝包含一個以上劑量單位時，優(yōu)選的是用將每次施用調整為僅僅一個劑量單位的機制提供藥物包裝。優(yōu)選地，試劑盒包含說明書，其指示使用劑型實現(xiàn)需要的效果，以及要在特定時間段中采取的劑型的量。因此，在一個實施方案中，藥物包裝包含用于施用藥物組合物的說明書。具體地，所述說明書可以包含指出在進餐期間或優(yōu)選最多在餐前45分鐘，如最多在餐前30分鐘，如最多在餐前25分鐘，如最多在餐前20分鐘，如最多在餐前15分鐘，如最多在餐前10分鐘，如最多在餐前5分鐘施用所述藥物組合物的說明書。用于監(jiān)測用生長素釋放肽剪接變體和/或生長素釋放肽剪接變體樣化合物治療的效果的方法另一方面涉及用于監(jiān)測在本公開內容的方法中施用本文公開的促分泌劑，如生長素釋放肽剪接變體樣化合物的效果的方法，包括測量一種或多種標志物，特別是選自GH,IGF-l,IGFBP-3，ALP(酸標記的)，甲狀腺素，雄激素和白蛋白；更優(yōu)選選自IGF-I,IGFBP-3,ALP(酸標記的)；甚至更優(yōu)選IGF-1的標志物。這些標志物在惡病質患者中都是低水平的，并且預期在生長素釋放肽剪接變體治療后增加。其它預期在生長素釋放肽剪接變體治療后增加的標志物是血GH水平和體重。此外，預期身體組成改變，并且預期無脂肪體重增加?？梢杂肕RI或NMR評估身體組成改變。因此，一個實施方案涉及用于監(jiān)測用本文描述的促分泌劑對個體進行的任何治療的效果的方法，所述方法包括測量所述個體以下一種或多種物質的血液水平(i)IGF-1和/或(")IGFBP-3和/或(iii)ALP和/或(iv)一種或多種甲狀腺素和/或(v)—種或多種性激素和/或(vi)白蛋白，或更優(yōu)選以下一種或多種(i)IGF-1和/或(")IGFBP-3和/或(iii)ALP和/或(iv)GH和/或(v)體重和/或(vi)身體組成。用于測量個體中物質的血液水平的方法是本領域公知的。作為一個實例，可以通過諸如蛋白印跡的方法或通過酶聯(lián)測定(ELISA)測試分離的血液樣品。實施例在以下實施例中進一步定義本公開內容。應該理解，盡管這些實施例表明優(yōu)選實施方案，但僅僅是以舉例說明的方式給出的。從上文的討且在不背S其精神和范i的前提下:可以進行多種改變和修改，以使其適于多種用途和條件。實施例2、5、6、7、8和9是工作實施例。實施例1、3、4、10和11是預示性實施例。實施例1竟爭結合測定以每孔lxl()S個細胞的密度轉染后，將轉染的COS-7細胞轉移到培養(yǎng)板上，目標是5-8%的放射性配體結合。轉染后兩天，用25pM[1251]生長素釋放肽(GEHealthcare,Piscataway,NJ,USA)在4°C下進行竟爭結合實驗3小時。在補充了1mMCaCl2，5mMMgCl2和0.1。/。(w/v)牛血清白蛋白，40mg/ml桿菌肽的0.5ml50mMHepes緩沖液，pH7.4中進行結合測定。非特異性結合測定為1微摩爾未標記的生長素釋放肽剪接變體存在下的結合。在0.5ml冰冷的緩沖液中洗滌細胞兩次，加入0.5-1ml裂解緩沖液(8M脲，3M醋酸中的2。/。NP40),對結合的放射性進行計數。雙份進行測定。實施例2生長素釋放肽剪接變體樣化合物的合成生產可以從商業(yè)來源獲得氨基酸衍生物和合成試劑。可以用PerkinElmer生產的AppliedBiosystem433A合成儀進行肽鏈延伸，并且可以通過Boc或Fmoc方法構建受保護的肽衍生物-樹脂。在對-甲酚的存在下用無水氟化氫(HF)對Boc方法獲得的受保護的肽樹脂去保護，從而釋放肽，然后純化。用三氟乙酸(TFA)或含有各種清除劑的稀TFA對Fmoc方法獲得的受保護的肽樹脂去保護，純化釋放的肽。純化在C4或C18柱上在反相HPLC中進行。可以通過反相HPLC證實純化產物的純度，可以通過氨基酸組成分析和質譜證實其結構?？梢酝ㄟ^常規(guī)肽合成方法生產本文公開的肽。具體地，下文舉例說明了?；蛲榛碾牡暮铣??？s寫"HMP樹脂"表示4-羥甲基-苯氧基曱基樹脂；"Fmoc酰胺樹脂"表示4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺基-乙基樹脂；"PAM樹脂"表示苯基乙酰胺基甲基樹脂；"HBTU，，表示2-(lH-笨并三唑-卜基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸錁；"TBTU，，表示2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3,3-四甲基四氟硼酸錁，"HOBt"表示l-羥基苯并三唑；"DCC"表示二環(huán)己基碳二亞胺；"DIPCr，表示二異丙基碳二亞胺;"TFA，，表示三氟乙酸；"DIPEA"表示二異丙基乙胺；"TIPS"表示三異丙基硅烷；"Fmoc"表示芴基曱氧基羰基；"Boc"表示叔丁氧羰基;"Trt"表示三笨甲基；"Bu"表示叔丁基；"Pmc"表示2,2,5，7,8-五甲基苯并二氬吡喃-6-磺?；?；"Prl"表示丙酰基；"PhPrl"表示苯基丙?；?Bzl"表示芐基；"Bom"表示芐氧甲基；"Tos"表示甲苯磺?；?"CI-Z"表示2-氯-千氧羰基;"Pis"表示2-苯基異丙基；"Mtt"表示4-甲基三苯曱基；"DMF"表示N,N-二曱基甲酰胺；"NMP"表示N-甲基吡咯烷酮；"DMAP"表示4-二甲基氨基吡啶；"HOSu"表示N-羥基琥珀酰亞胺；"Adod"表示2-氨基十二烷酸；"Aib"表示2-氨基異丁酸；"Ape"表示5-氨基戊酸；"Cha"表示環(huán)己基丙氨酸；"Dap"表示2,3-二氨基丙酸；"Nal"表示萘基丙氨酸；"Nie"表示正亮氨酸?？梢杂糜诤铣芍械谋Ｗo性氨基酸Fmoc方法Boc-Gly,Fmoc-Gly，F(xiàn)moc-Ser(Bu)，F(xiàn)moc-Ser(Trt),Fmoc-Glu(OBu)，F(xiàn)moc-His(Boc),Fmoc-Gln(Trt)，F(xiàn)moc-Arg(Pmc)，F(xiàn)moc-Lys(Boc),Fmoc-Pro,Fmoc-Leu,Fmoc-Ala,Fmoc-Val,Fmoc-Phe,Fmoc-Phe，F(xiàn)moc-Ser(n-CgHn),Fmoc-Ser(n-C8Hi7),Fmoc-Cys(n-C8H17),Fmoc-Asp(OPis),Fmoc-Ser(Bzl),Fmoc-Cys(Trt)，F(xiàn)moc-Dap(Octanoyl),Fmoc-2-Nal,Fmoc-2-Nal,Fmoc-Nle:Fmoc-Lys(Mtt),Fmoc-Aib-OH，F(xiàn)moc-Asp(0-C7H15).Boc方法Boc畫Gly，Boc-Ser(Bzl)，Boc-Ser(Ac),Boc-Ser(Prl),Boc-Glu(OBzl)，Boc-His(Bom)，Boc-Gln,Boc畫Arg(Tos)，Boc-Lys(CI-Z)，Boc-Pro,Boc-Leu,Boc-Ala,Boc-Val，Boc-Phe，Boc-Cys(n-C8H17),Boc-Ape，Boc-Ser(n-C8H17)。使用的單位(a)分析HPLC系統(tǒng)單位ShimadzuLC-10A系統(tǒng)；柱YMCPROTEIN-RP(4.6mmx150mm);柱溫40°C;洗脫液0.1%三氟乙酸中0-50%乙腈的線性梯度，持續(xù)20分鐘；流速1mL/min;檢測UV(210nm);注入體積10-100muI。(b)制備HPLC系統(tǒng)單位Waters600多溶劑送遞系統(tǒng)；柱YMC-Pack-ODS-A(5mum，20mmx250mm)YMC曙Pack-PROTEIN-RP(5mum,C4,10mmx250mm)YMC-PackPROTEIN-RP(5mum,C4,20mmx250mm)YMCPROTEIN-RP(4.6mmx150mm);洗脫液0.1%三氟乙酸中乙腈濃度的合適線性梯度；流速10mL/min.(對于內徑為20mm的柱)，3mL/min.(對于內徑為10mm的柱)，1mL/min.(對于內徑為4.6mm的才主)；4企測210nm,260nm;注入10-2000muI(通過泵注入2000mul或更多)(c)質譜單位FinniganMATTSQ700;離子源ESI;檢測離子模式:正噴射；電壓4.5kV;毛細管溫度250°C;移動相0.2%乙酸和甲醇的混合物(l:l);流速0.2mL/min;掃描范圍m/z300-1,500(d)氨基酸序列單位的分析PerkinElmer制造的AppliedBiosystem477A，492型測序4義(e)氨基酸組成單位的分析Hitachi,Co.,Ltd.制造的L-8500型氨基酸分析儀；樣品除非特別指出，樣品在密封試管中用6MHCl在110。C下水解24小時。合成具有酰基絲氨酸生長素釋放肽剪接變體的衍生物的實例(Fmoc方法.羧基末端酰胺衍生物)用20%哌喚將GSS(CO-C7H15)FLSPEHQRVQVRPPHKAPHFmoc-His(Pmc)-HMP-樹脂(403mg,0.25mmol，ABICo.，Ltd.)處理20分鐘，重復進行，以通過HBTU/HOBt引入Fmoc-氨基酸，并且隨后通過哌。秦去除Fmoc，以構建Fmoc-Ser(Bu)-Ser(Trt)-Phe-Leu-Ser(tBu)-Pro-Glu(OBu)-His(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Val-Gln陽Val(Trt)-Arg(Pmc)-Pro-Pro-His(Boc)-Lys(Boc)-Ala(Boc)-Pro(Boc)-Pro-His(Pmc)-樹脂。最后通過DCC/HOBt引入Boc-Gly后，用1%TFA-5%TIPS-二氯甲烷溶液(15mL)處理得到的受保護的肽樹脂(1.3g)30分鐘。過濾肽樹脂，用二氯曱烷(30mL)洗滌數次，用5%DIEA(10mL)洗滌，然后用二氯曱烷(30mL)洗滌。用NMP(10mL)溶脹得到的脫Trt肽樹脂(約1.3g),在DMAP(61.1mg,0.5mmol)存在下在其中加入辛酸(144'2mg,1.0mmol)和DIPCI(126.2mg,l.Ommol)，使其反應8小時。通過過濾回收樹脂，用NMP洗滌，然后用二氯甲烷洗滌，然后真空下干燥，得到約1.2g受保護的肽樹脂，其中第三個絲氨酸的側鏈被辛?；?。在此產物中加入由88%TFA-5。/。苯酚-2。/。TIPS-5%H20組成的去保護試劑(10mL),室溫下將混合物攪拌2小時。通過過濾除去樹脂，濃縮濾液，然后在得到的殘留物中加入醚，形成沉淀。通過過濾回收沉淀，干燥，得到約550mg粗肽。將200mg該產物溶解于lOmL水中，并且加入YMC-PackPROTEIN-RP(C4，20mmx250mm)，用0.1%三氟乙酸中0-54%乙腈的線性梯度洗脫(流速10mL/min)60分鐘。收集需要的級分，凍干，得到約120mg需要的產物。合成具有?；z氨酸生長素釋放肽剪接變體n-22)-NH，的衍生物的實例(Fmoc方法，羧基末端酰胺衍生物)用20。/o哌n秦將GSS(CO-C7H15)FLSPEHQRVQVRPPHKAPH-NH2Fmoc-酰胺-樹月旨(403mg,0.25mmol，ABICo.，Ltd.)處理20分鐘，重復進行，以通過HBTU/HOBt引入Fmoc-氨基酸，并且隨后通過哌噪去除Fmoc，以構建Fmoc-Ser(Bu)-Ser(丁rt)-Phe陽Leu-Ser(Bu)-Pro-Glu(OBu)-His(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)陽Val-Gln-Val(Trt)-Arg(Pmc)-Pro-Pro-His(Boc)-Lys(Boc)-Ala(Boc)-Pro(Boc)-Pro-His(Boc)-樹脂。最后通過DCC/HOBt引入Boc-Gly后，用1%TFA-5%TIPS-二氯甲烷溶液(10mL)處理得到的受保護的肽樹脂(約550mg)30分鐘。通過過濾回收樹脂，用二氯甲烷(30mL)洗滌數次，用5。/。DIEA(10mL)洗涂，然后用二氯甲烷(30mL)洗滌。用NMP(10mL)溶脹得到的脫Trt肽樹脂(約750mg),在DMAP(61.1mg,0.5mmol)存在下在其中加入辛酸(144.2mg，1.0mmol)和DIPCI(126.2mg，1.0mmol),使其反應4小時。通過過濾回收樹脂，用NMP洗滌，然后用二氯甲烷洗滌，然后真空下干燥，得到約800mg受保護的肽樹脂，其中第三個絲氨酸的側鏈被辛酰化。在此產物中加入TFA(IOmL)，室溫下攪拌30分鐘。通過過濾除去樹脂，濃縮濾液，然后在得到的殘留物中加入醚，形成沉淀。通過過濾回收沉淀，干燥，得到約250mg粗肽。將約200mg該產物溶解于10mL30%的含水乙酸中，并且加入YMC-PackPROTEIN-RP(C4，20mmx250mm),用0.1°/。三氟乙酸中0-54%乙腈的線性梯度洗脫(流速10mL/min)60分鐘。收集需要的級分，凍干，得到約150mg需要的產物。合成具有?；z氨酸fSer3(丙?；?l-生長素釋放肽剪接變體(l-22〗的衍生物的實例(Boc方法)通過Boc化學從Boc-His(Tos)-Pam樹脂(0.75g,0.5mmol)構建GSS(CO-CH2CH3)FLSPEHQRVQVRPPHKAPH保護的生長素釋放肽剪接變體樹脂(4-22)，用一半(1.4g)樹脂縮合Boc-Ser(CO-CH2CH3)-OH,Boc-Ser(Bzl)-OH和Boc-Gly-OH。然后用HF和對-曱酚(8.5mL:1.5mL)的混合物在0。C下處理得到的1.5g樹脂1小時，蒸發(fā)HF。在殘留物中加入醚，從而獲得671mg粗肽。然后將該樣品溶解于50。/。乙酸(AcOH)中，加入制備柱YMC-Pack-ODS-A(5mum，20mmx250mm),以10mL/min的流速用0.1%TFA溶液中0-95%乙腈濃度的梯度洗脫75分鐘。凍干含有需要的產物的級分，得到約135.8mg粗肽。將該產物的一部分(0.5mg)加入YMC-A-302柱(C18，4.6mmx150mm),以1mL/min的流速，用15-19%濃度乙腈的梯度洗脫。然后重復該純化程序，合并需要的級分，得到大約0.41mg需要的產物。可以類似地生產本公開內容的其它化合物。上述方法用于合成?；臀歹；腟EQIDNO:2，SEQIDNO:4和SEQIDNO:5。實施例3用于研究以三個不同的單劑在健康受試者中靜脈內施用的生長素釋放隨機、單中心、四階段交叉試驗目標主要研究作為靜脈內和皮下單劑施用的三個不同劑量的生長素釋放肽剪接變體的絕對生物利用度次要1)研究逐漸上升的劑量的劑量線性(劑量比例性)2)研究和比較處理之間的藥代動力學曲線。3)評估安全性和局部耐受性試驗設計用于研究以三個不同的單劑在健康受試者中靜脈內施用生物利用度的隨機、單中心、不平衡區(qū)塊設計、、四階段交叉試驗。、每個施用途徑采用三個劑量低、中等和高。為了減少對每個個體的給藥次數，從而減少試驗的長度，每個受試者將僅僅接受總共6劑中的4劑，即，靜脈內和皮下分別施用兩個劑量水平。不平衡區(qū)塊設計將確保盡管不是所有受試者都接受所有的劑量水平，但以此方式能夠覆蓋所有三個劑量水平。在個體給藥階段之間將安排足夠的洗脫期。終點生長素釋放肽剪接變體的藥代動力學AUQh,AUC,Cmax,tmax,t,Ci/f，Vz/f,C"Vz,t,/zMRT藥效學GH:AUC,Cmax和tmax心輸出量，饑餓的評估，食物/能量攝取，與食物攝取相關的愉悅程度，體重，能量消耗，DEXA。安全性通過臨床評價(體4全和生命體征)、心電圖和實驗室檢測(血液學和臨床化學)，在研究過程中評估安全性和局部耐受性試驗人群和能量計算健康男性受試者，年齡18-4S歲，體重指數(BMI)為19-26kg/m2(包括端點)。該研究的主要目的是研究通過靜脈內和皮下施用的生長素釋放肽剪接變體的絕對生物利用度。利用不平衡區(qū)塊設計來減少試驗時間并且減少每個受試者的給藥次數。需要進行每個劑量水平的絕對生物利用度的統(tǒng)計分析以及劑量之間的劑量線性分析的受試者的數目基于存在的78文獻數據進行計算。試驗產物用于靜脈內和皮下施用的生長素釋放肽剪接變體。實施例4生長素釋放肽受體上的功能測試轉染和組織培養(yǎng)-在補充了10°/。胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml慶大霉素的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基1885中使COS-7細胞生長。按照以前的描述用磷酸鈣沉淀方法轉染細胞，其中加入氯全(Holstb.W"/.,Mol.Pharmacol.53:166-175(1998))。對于基因劑量實-瞼，采用可變量的DNA。將得到最大信號傳遞的cDNA量(20mg/75cm勺用于劑量反應曲線。使HEK-293細胞在補充了10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml慶大霉素的具有高葡萄糖的D-MEM，即Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基31966中生長。用LipofectamineTM2000(InvitrogenCorp.,Carlsbad,Cal.)轉染細胞。磷脂酰肌醇更新轉染后1天，在每孔1ml補充了10。/。胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml慶大霉素的培養(yǎng)基中用5mCi[3h]-myo-肌醇(GEHealthcare,Piscataway,NJ)將COS-7細胞溫育24小時。在補充了140mMNaCl,5mMKC1,1mMMgS04,1mMCaCl2，10mM葡萄糖，0.05%(w/v)牛血清的緩沖液，即20mMHEPES,pH7.4中將細胞洗滌2次，并且在0.5ml補充了10mMLiCl的緩沖液中在37。C下溫育30分鐘。37。C下用各種濃度的肽刺激45分鐘后，用10%水冷的高氯酸提取細胞，然后在水上溫育30分鐘。用HEPES緩沖液中的KOH中和得到的上清液，按照制造商的說明書，在Bio-RadAGl-X8陰離子交換樹脂(Bio-RadLaboratories,Hercules,Cal.)上純化產生的[3H]-磷酸肌醇。雙份進行測定。CRE、SRE和NF-k-B報道分子測定瞬時轉染接種在96孔板中的HEK293細胞(30,000個細胞/孔)。在CRE報道分子測定的情況下，用pFA2-CREB和pFR-Luc報道質粒(PathDetectCREB反式4艮道系統(tǒng),Stratagene,LaJolla,Cal.)或SRE-Luc(PathDetectSRE順式報道系統(tǒng),Stratagene，LaJolla，Cal.)的混合物和指定量的受體DNA轉染細胞。轉染后，在實驗過程中將細胞保持在低血清(2.5%)中，用細胞內信號傳遞途徑的各自的抑制劑處理。轉染后1天，在100nl培養(yǎng)基的測定體積中用各自的配體處理細胞5小時。通過用PBS洗滌細胞兩次并且加入100filLuciferase⑧測定i式劑(LucLite,PerkinElmer，Ipc.,Wellesley,Mass.)而終止測定。在TopCounter(TopCountNETT,PackardInstrumentCo.,Meriden,Conn.)中測量發(fā)光5秒。發(fā)光值以相對光單位(RLU)給出。MAP激酶測定在測定板中轉染COS7細胞(接種密度150,000個細胞/孔)。轉染后兩天，將指出濃度的配體加入不含血清的測定培養(yǎng)基中，37。C下溫育10分鐘。通過除去培養(yǎng)基并且用冰冷的PBS洗滌兩次而終止反應。在樣品緩沖液中裂解細胞，并且根據LaemmliU.K.,Nature227:680-85(1970)在10%SDS-PAGE上分離。將蛋白轉移到賄酸纖維素上，用小鼠單克隆抗磷酸-ERK1/2抗體(SantaCruzBiotechnology,Inc.,SantaCruz,Cal.)的1:5000稀釋液進行蛋白印跡分析。用抗-ERK抗體(SantaCruzBiotechnology,Inc.，SantaCruz,Cal.)的1:10000稀釋液測定總ERK蛋白。用抗小鼠辣根過氧化物酶綴合的第二抗體探測印跡，用增強的化學發(fā)光試劑(GEHealthcare,Piscataway,NJ)觀察，并且通過密度計分析進行定量。通過將數據表示為磷酸ERKl/2與總ERKl/2的比值，根據蛋白負荷對ERKl/2磷酸化進行標準化。結果表示為在未刺激的模擬轉染細胞中獲得的值的百分比。實施例5皮下施用?；纳L素釋放肽剪接變體對體重增加和食物消耗的效力通過皮下(SC)途徑，給包含nM0(圖1A和IB)或n=8(圖2A和2B)129Sv雄性小鼠的組每日一次施用酰化生長素釋放肽剪接變體(20Hg(圖1A和IB)或180pg(圖2A和2B))或媒介物(1.6。/。甘露醇)，共連續(xù)施用14天(圖1A和IB)或連續(xù)施用7天(圖2A和2B)。在整個研究階段中沒有觀察到動物的臨床體征。所有動物在C02麻醉下進行末梢取血，然后立即安樂死。根據動物編號而不是根椐分組，連續(xù)進行末梢采血。生化將用于生化分析的血液采集到未包被的預先貼標簽的試管中。試管預先貼標簽，并且含有以下信息研究編號、組編號、動物編號和日期。凝血后，將來自每個動物的血液離心，將血清采集到兩個預先貼標簽的試管中，提交用于如下的分析血清250^保持在2-8。C,直到用于分析。樣品采用Hitachi917系統(tǒng)進行下列測試肌酐，總膽紅素，葡萄糖，甘油三酯，月旦固醇，HDL,LDL,總蛋白，球蛋白，白蛋白,尿素，鉀，磷，4丐,鈉，氯，sGOT，sGPT，ALP。尿分析在安樂死之前和/或之后，從所有動物(可能的情況下)將尿采集到預先貼標簽的試管(如上所述)中。對于所有存活動物，根據動物編號而不是根據動物分組，連續(xù)進行尿采集。努力盡可能獲得最大量，來進行下列測試。尿分析是采用用于尿樣的商購的測試條(Bayer，MultistixIOSG)進行的，并且評估以下參數葡萄糖、酮體、pH值、白細胞、血液、密度、亞硝酸鹽、膽紅素、尿膽原和蛋白。尸檢程序和肉眼檢查所有動物都進行全面詳細尸檢。對于所有存活動物，在計劃的末梢采血后，立即根據動物編號而不是根據動物分組，連續(xù)進行尸檢。尸檢時，進行全面檢查，觀察并且記錄組織和/或器官的任何異常或大體病理改變。器官/組織采集切下以下器官和組織腦、肝、腎、胃、胰腺、肺、脾、心臟、附睪WAT、腹膜后WAT、肩月甲間BAT,在切下后盡快稱重，并且除去附著的脂肪和其它結締組織。將來自一個動物的所有器官采集到一個容器中，預先貼標簽，其中包含以下信息研究編號、組編號、動物編號和日期。身體組成評估在處理第一天和最后一天，用NMR分析脂肪或無脂肪體重的改變(圖4)。結果?；纳L素釋放肽剪接變體處理的129Sv小鼠的累積體重增加顯著高于(p二6E-M)媒介物處理的對照(分別是2.2g和0.7g)。參見圖1A。酰化的生長素釋放肽剪接變體處理的129Sv小鼠的累積食物消耗顯著高于(p二0.04)媒介物處理的對照(分別是53.2g和47.21g)。參見圖1B。在整個研究階段中，在測試動物中都沒有觀察到反應于處理的死亡率和明顯臨床體征的表現(xiàn)?；谏厦匝芯拷Y果，表明人?；L素釋放肽剪接變體顯著促進體征增加和食物消耗。實施例6皮下施用?；纳L素釋放肽剪接變體對GH釋放的影響給5只小鼠的每一只通過皮下快速濃注(相應于0.3pmol/kg)施用?；纳L素釋放肽剪接變體(20pg)或媒介物(1.6。/。甘露醇)。注射后10和20分鐘取血樣。將血清樣品保存在-70。C，通過DSL-10-72100ACTIVE小鼠/大鼠生長素ELISA試劑盒(DiagnosticSystemsLaboratories,Inc.,Webster,Texas)分析。結果皮下施用?；纳L素釋放肽剪接變體或媒介物后10分鐘倍(參見圖3)。''、實施例7以分別相應于O.l、0.5和2mg/ml的濃度的三個劑量水平，即0.5、2.5和10mg/kg,并且以5ml/kg的恒定體積劑量皮下施用生長素釋放肽剪接變體。也以相應于0.1mg/ml的濃度的一個劑量水平，即0.5mg/kg，以及5ml/kg的恒定體積劑量進行靜脈內注射。該研究在每個劑量水平和施用途徑包含9只雄性和9只雌性Sprague-Dawley(SDTM)大鼠。對于每個劑量水平，取血樣的設計限制在9個取血時間點給藥前、給藥后5，15,30，60和90min分鐘，3，5和24小時。每組分為3個亞組，每個亞組分配3個特定取血時間點，以便接受3個單獨的樣品/時間點/組(總共27個單獨的樣品/組)。所有組中研究開始時的平均組體重值是相似的，并且不超過每個性別的平均體重的±20%。從采血時直到離心時，將全血樣品保持在水上。在液氮中迅速冷凍獲得的血漿樣品，保持在干水上，直到轉移到-70。C。通過LC/MS/MS(液相色譜/質譜/質譜)確定血漿中測試項目的濃度。生長素釋放肽剪接變體的藥代動力學分析是基于通過非分區(qū)藥代動力學分析獲得的每個劑量組的平均血漿濃度時間曲線，所述曲線是采用計算才幾軟件"PKSolutions2.0"(SummitResearchServices,CO，USA)產生的。SC途徑的藥代動力學分析顯示，施用低劑量(分別是6.1和5.2mcg*mm/ml)和中等劑量(分別是18.8和20.8mcg*min/ml)的雄性和雌性的AUCo.。值是相似的。在高劑量下，雌性的AUC值(49.1mcgTnin/ml)顯著低于雄性的該值(79.2mcgmin/ml)。對于所有劑量組，丁，x發(fā)生在給藥后5分鐘。對于雄性大鼠，T,/2值是17.4-26.4分鐘，對于雌性大鼠，該值是10.7-28.9分鐘。實施例8單劑急性皮下施用?；纳L素釋放肽剪接變體對大鼠中的毒性的影響通過皮下(SC)途徑，給包含n=6只Sprague-DawleyTM(SDTM)大鼠的組施用一次酰化的生長素釋放肽剪接變體(2.5;15和75pg)或媒介物(鹽水)。在整個實驗階段中動物都沒有發(fā)生死亡。在整個實驗階段中都沒有觀察到動物有臨床體征。所有動物在C02麻醉下進行末梢采血，然后立即安樂死。臨床體征給藥至少一次后在前30分鐘單個觀察動物，在前24小時周期性觀察，特別注意前4小時，并且記錄臨床體征。此后，檢查動物，并且每日一次記錄臨床體征，總共14天。觀察項目包括皮膚、毛、眼、粘膜的改變、分泌和排泄的出現(xiàn)(例如腹瀉)和自主活動(如流淚、分泌唾液、立毛、瞳孔大小、不常見的呼吸模式)。也包括步態(tài)、姿勢的改變和對操作的反應，以及古怪行為的存在、震顫、抽搐、睡眠和昏迷。體重在即將施用生長素釋放肽剪接變體前(第0天)、給藥后2、7和14天，確定動物的個體體重。在即將尸檢前測量空腹體重。臨床病J里在計劃的安樂死前，從所有存活的動物確定下文列出的血液學、生4匕和凝血參數。血液學禁食過夜后獲得血樣。將血樣(至少500pl全血)采集到預先貼標簽的EDTA包被的管中，所述標簽含有以下信息研究編號、組編號、動物編號和日期。保持樣品直到2-8X:下分析。采用ADVIA120血液學系統(tǒng)(Beyer)測量的血液學參數是WBC,RBC，HGB,HCT,MCV，MCH,MCHC，血小板，差示計數。人工計數網織紅細胞。生化將用于生化分析的血液采集到未包被的預先貼標簽的試管中。試管預先貼標簽，并且含有以下信息研究編號、組編號、動物編號和日期。凝血后，將來自每個動物的血液離心，將300iul血清采集到兩個預先貼標簽的試管中，提交用于分析，同時保持在2-8°C,直到用于分析。樣品采用HITACHIMODULARP-800系統(tǒng)進行下列測試肌酐，鈣，葡萄糖,月旦固醇，總蛋白，球蛋白，LDH，鉀，天冬氨酸，轉氨酶(AST)，CPK，磷，尿素，白蛋白，總膽紅素，丙氨酸，轉氨酶(ALT)，鈉，Y-谷氨酰轉肽酶(GGT),氯，甘油三酯，高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，堿性磷酸酶(ALP)。凝血參數通過在C02麻醉下的眶后血竇采血，將用于凝血分析的血液采集到檸檬酸三鈉包被的試管中。完成采血后，將所有血液和血清樣品保持在2-8。C，直到用于進一步的分析。樣品采用SysmexCA-1500系統(tǒng)進行下列測試PT,APTT。尿分析在計劃的研究終止前，或(在由于動物健康原因從研究中去除的情況下)在處死之前，從所有動物采集排出的尿(如果可行)，所述采集是通過在膀胱上擠壓腹部區(qū)域，或通過采集排出的尿，否則，通過膀胱穿刺(cystocentesis)從膀胱直接采集。采用用于排出的尿樣的商購測試試劑盒(BayerMultistix⑧10SG)進行分析，并且評估以下參數葡萄糖、酮體、pH、白細胞、血液、密度、亞硝酸鹽、膽紅素、尿膽原和蛋白。尸檢程序和肉眼檢查在計劃的安樂死后，所有動物都進行大體尸檢。在尸檢時，所有動物都進行全面檢查，包括身體外表面、所有孔、顱腔、胸腔和腹腔，以及其內容物。觀察并且記錄組織和/或器官的任何異?；虼篌w病理改變。注意外體表是否出現(xiàn)位于注射部位上或附近的大體病理異常。將以下組織和/或器官，包括具有肉眼觀察到的異常的那些，保存在4%甲醛溶液中腎上腺、胸主動脈、腦、盲腸、結腸、十二指腸、附睪、眼、哈德氏腺、心臟、股關節(jié)和膝關節(jié)、回腸、空腸、腎、淚腺、肝、肺、頸淺淋巴結、腸系膜淋巴結、乳腺+皮膚、食道、視神經、卵巢、胰腺、垂體、前列腺、直腸、唾液腺、坐骨神經、精囊、骨骼肌(大腿)、皮膚注射部位、脾、脊髓(頸、胸、腰)、胸骨(骨髓)、胃、睪丸、胸腺、甲狀腺(如果可能，帶有曱狀旁腺)、舌、氣管、膀胱、子宮(帶有子宮頸)、陰道。器官/組織稱重和器官/組織固定對所有動物進行器官/組織稱重和固定。在解剖和除去附著的脂肪和結締組織后，盡可能迅速地稱量上文列出的器官的濕重(在成對器官的情況下，測定單個重量，但表示為平均器官重量)。然后固定所有的器官/組織，并且保存在4%曱醛溶液中(眼、一見神經和口合德氏腺除外，它們在Davidson溶液中固定)，持續(xù)至少48小時的固定階段，然后進行組織送遞。此外，也將任何具有大體肉眼改變的其它器官/組織保存在4%甲醛溶液中。將每個動物的器官/組織包裝在塑料容器中，其中每個容器通過研究編號、組編號、動物編號和尸檢日期識別。從單個股骨獲得骨髓，通過胎牛血清潤濕，使得能夠進行合適的涂片，并且通過采用第二個栽玻片而涂片到清潔和貼標簽的載玻片上。此后，在空氣中干燥栽玻片，浸入甲醇中約5分鐘，進行合適的固定。每只動物制備至少2個載玻片。結果在整個研究階段中，在測試動物中都沒有觀察到死亡率，也沒有觀察到反應于處理的明顯臨床體征的表現(xiàn)。實施例9單劑急性皮下施用?；纳L素釋放肽剪接變體對小種豬中的毒性和毒物代謝動力學的影響為了建立代表不導致不可接受的毒性的最高劑量的最大耐受劑量(MTD)或最大可行劑量(MFP)，給初步臨床試驗組的2只小種豬Siwine/HsdScr:Sinclair施用逐漸增加的劑量，最多達到75mg/kg酰化的生長素釋放肽剪接變體的最大值?；谠诔醪脚R床試驗中觀察到的作用，選擇合適選擇的最高單劑量，并且通過皮下(SC)途徑給包含n-2只小種豬的組施用于主要研究動物。在第l天(給藥日)，在總共9個時間點采集用于生物分析測定的血樣'0，-測試前基線，給藥后5，15,30，60,90分鐘，3,5和24小時。獲得標準PK參數(Cmax,Tmax，T/2,AUC)的數據評估。在額外的14天觀察階段，進一步觀察小種豬。獲得所有藥代動力學參數，并且在整個研究階段中都沒有觀察到任何動物死亡。在整個實驗階段中都沒有觀察到動物有臨床體征。所有動物在C02麻醉下進行末梢采血，然后立即安樂死。臨床體征給藥至少一次后在前30分鐘單個觀察動物，在前24小時周期性觀察，特別注意前4小時，并且記錄臨床體征。此后，4企查動物，并且每日一次記錄臨床體征，總共14天。觀察項目包括皮膚、毛、眼、粘膜的改變、分泌和排泄的出現(xiàn)(例如腹瀉)和自主活動(如流淚、分泌唾液、立毛、瞳孔大小、不常見的呼吸模式)。也包括步態(tài)、姿勢的改變和對操作的反應，以及古怪行為的存在、震顫、抽搐、睡眠和昏迷。體重在即將施用測試項目前(第0天)、給藥后2、7和14天，確定動物的個體體重。在即將尸檢前測量空腹體重。在死亡情況下，在盡可能3巨離死亡近的時間測定體征。臨床病玉里在計劃的安樂死前，從所有存活的動物確定下文列出的血液學、生化和凝血參數。血液學禁食過夜后獲得血樣。將血樣(至少500pl全血)采集到預先貼標簽的EDTA包被的管中，所述標簽含有以下信息研究編號、組編號、動物編號和日期。保持樣品直到2-8。C下分析。采用ADVIA120血液學系統(tǒng)(Beyer)測量的血液學參數是WBC，RBC，HGB,HCT,MCV,MCH，MCHC，血小板，差示計數。人工計數網織紅細胞。生化將用于生化分析的血液采集到未包被的預先貼標簽的試管中。試管預先貼標簽，并且含有以下信息研究編號、組編號、動物編號和日期。凝血后，將來自每個動物的血液離心，將300yl血清采集到兩個預先貼標簽的試管中，提交用于分析，同時保持在2-8°C，直到用于分析。樣品采用HITACHIMODULARP-800系統(tǒng)進行下列測試肌酐，鈣，葡萄糖，膽固醇，總蛋白，球蛋白，LDH，鉀，天冬氨酸，轉氨酶(AST)，CPK,磷，尿素，白蛋白，總膽紅素，丙氨酸，轉氨酶(ALT),鈉，Y-谷氨酰轉肽酵(GGT),氯，甘油三酯，高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，堿性磷酸酶(ALP)。凝血參數通過在C02麻醉下的眶后血竇采血，將用于凝血分析的血液采集到檸檬酸三鈉包被的試管中。完成采血后，將所有血液和血清樣品保持在2-8。C,直到用于進一步的分析。樣品采用SysmexCA-1500系統(tǒng)進行下列測試PT,APTT。尿分析在計劃的研究終止前，或(在由于動物健康原因從研究中去除的情況下)在處死之前，從所有動物采集排出的尿(如果可行)，所述采集是通過在膀胱上擠壓腹部區(qū)域，或通過采集排出的尿，否則，通過膀胱穿刺從膀胱直接采集。采用用于排出的尿樣的商購測試試劑盒(BayerMultistix10SG)進行分析，并且評估以下參數葡萄糖、酮體、pH、白細胞、血液、密度、亞硝酸鹽、膽紅素、尿膽原和蛋白。尸檢程序和肉眼4企查在計劃的安樂死后，所有動物都進行大體尸檢。在尸檢時，所有動物都進行全面檢查，包括身體外表面、所有孔、盧貞腔、胸腔和腹腔，以及其內容物。觀察并且記錄組織和/或器官的任何異?；虼篌w病理改變。注意外體表是否出現(xiàn)位于注射部位上或附近的大體病理異常。將以下組織和/或器官，包括具有肉眼觀察到的異常的那些，保存在4%曱醛溶液中腎上腺、胸主動脈、腦、盲腸、結腸、十二指腸、附睪、眼、哈德氏腺、心臟、股關節(jié)和膝關節(jié)、回腸、空腸、腎、淚腺、肝、肺、頸淺淋巴結、腸系膜淋巴結、乳腺+皮膚、食道、視神經、卯巢、胰腺、垂體、前列腺、直腸、唾液腺、坐骨神經、精嚢、骨骼肌(大腿)、皮膚注射部位、脾、脊髓(頸、胸、腰)、胸骨(骨髓)、胃、睪九、胸腺、甲狀腺(如果可能，帶有甲狀旁腺)、舌、氣管、膀胱、子宮(帶有子宮頸)、陰道。器官/組織稱重和器官/組織固定對所有動物進行器官/組織稱重和固定。在解剖和除去附著的脂肪和結締組織后，盡可能迅速地稱量上文列出的器官的濕重(在成對器官的情況下，測定單個重量，但表示為平均器官重量)。然后固定所有的器官/組織，并且保存在4%甲醛溶液中(眼、；f見神經和哈德氏腺除外，它們在Davidson溶液中固定)，持續(xù)至少48小時的固定階段，然后進行組織送遞。此外，也將任何具有大體肉眼改變的其它器官/組織保存在4%曱醛溶液中。將每個動物的器官/組織包裝在塑料容器中，其中每個容器通過研究編號、組編號、動物編號和尸檢日期識別。從單個股骨獲得骨髓，通過胎牛血清潤濕，使得能夠進行合適的涂片，并且通過采用第二個載玻片而涂片到清潔和貼標簽的栽玻片上。此后，在空氣中干燥栽玻片，浸入甲醇中約5分鐘，進行合適的固定。每只動物制備至少2個載玻片。結果在整個研究階段中，在測試動物中都沒有觀察到死亡率，也沒有注意到反應于處理的明顯臨床體征的表現(xiàn)。實施例10在大鼠/狗/小種豬中7、10、28天或3、6、9個月重復劑量皮下施用?；纳L素釋放肽剪接變體的實例通過皮下(SC)途徑，給包含n=10只具有惡病質的大鼠或小獵犬或人受試者的組每日一次施用各個劑量(0.2，1.0和5)nmoI/kg,都在100pl媒介物中)的?；纳L素釋放肽剪接變體或媒介物(在鹽水中)，共施用各種長度的連續(xù)天數(7、10、28天或3、6、9個月)。注射后，測量食物攝取、體重增加和自發(fā)運動活動，共測量20個小時。實施例11評估患者生活質量的日記/問巻的實例A)EORTCQLQ-C30(Aaronson"a/.,J.Natl.CancerInst.85:365-76(1993)),參見國家衛(wèi)生部網站，并且參見例如可以從EORTC網站獲得并且通過引用并入本文的EORTCQLQ-C30的樣本(3.0版)。我們對關于你和你的健康的信息感興趣。請通過選擇最適合你的數字，回答以下問題。沒有"對"或"錯"的答案。該信息將保密。問題參見可以從EORTC網站獲得并且通過引用并入本文的EORTCQLQ-C30的樣本(3.0版)。實施例12制備用于本公開內容的藥物組合物的合適制劑的實例通過將D-甘露醇溶解于注射用水中達到40mg/ml的終濃度，制備4%的甘露醇溶液。通過將生長素釋放肽剪接變體溶于10ml4%甘露醇溶液中的TFA鹽或醋酸鹽(5mg)中，制備生長素釋放肽剪接變體原液，分為等分物，在使用前保持冷凍(-7(TC)。生長素釋放肽剪接變體給藥溶液在給藥的每一天，將需要量的每種測試物質解凍，用生理鹽水稀釋，達到0.2mg/ml的濃度。對照物質給藥溶液通過用生理鹽水稀釋4%甘露醇溶液，在給藥的每一天制備，稀釋的比例與生長素釋放肽剪接變體給藥溶液相同。患者具有記錄的癌癥惡病質和在前面的階段具有顯著體重減輕和食欲減退的記錄的癌癥惡病質的患者。惡病質可能由于癌癥類型導致，包括例如食道、肺、乳腺、胃、胰腺、神經和泌尿道、骨、血液系統(tǒng)、生殖道、外分泌腺、內分泌腺、多發(fā)性內分泌腫瘤、睪丸、前列腺、腎、皮膚、甲狀腺、肝和結腸。將根據臨床評估，評價生長素釋放肽剪接變體作用的效力()急性食物攝取輸注階段營養(yǎng)學家評估的食物攝取(2)慢性食物攝取一天中消耗的食物量的日記報告，以及與食物攝取相關的愉快程度的評估。這將基于4天的飲食日記，通過尿氮排泄而-瞼證。(3)體重將在診所采用標準和校準的分級。(4)靜止能量消耗(REE)是非常重要的測量值，因為它受到疾病狀態(tài)和體型兩者的影響。(5)運動測試根據活動變化記錄儀網站上描述的標準方案使用活動變化記錄儀。C6)上文描述的采用標準形式的健康相關QOL。(7)臨床外評估(i)尿中的氮排泄應該用24小時尿收集作為報道的食物攝取的驗證(ii)血漿葡萄糖、血漿FFA、血漿甘油三酯、血漿甘油和血漿氨基酸測量用于確保報告的食物攝取的血漿底物是根據食物攝取的吸收量。(iii)通過TSF厚度和中臂圍評估的無脂肪體重和脂肪量作為身體組成的測量值。(iv)將采用用于lunarDPX-L的軟件1.31(ScanexportMedical,Helsmgborg，Sweden),用DEXA掃描評估總身體脂肪(和無脂肪體重)。(v)血漿痩蛋白痩蛋白由脂肪細胞產生和分泌。瘦蛋白的血漿水平產生總脂肪細胞負荷的估計值。(vi)血漿生長素釋放肽基礎生長素釋放肽水平傾向于在惡病質患者中增力口。(vii)血漿-GH:在以前的研究中，GH已經測量為施用生長素釋放肽的作用的對照(EnomotoM.""/.,Clin.Sci.(Lond).105:431-35(2003))。(viii)IGF-I:IGF-I的單個測定值概括了24小時的GH分泌。已經在健康志愿者中證明了這一點，其中已經顯示了循環(huán)IGF-I的水平與自發(fā)GH分泌相關(RoseSR.""/.，N.Engl.J.Med.319:201-07(1988))。IGF-I也可以通過改進的營養(yǎng)狀況不依賴于GH的增加而增加。(ix)IGFBP-3:IGF-I的栽體蛋白之一。它與IGF-I平行增加，但反應速度更'f曼。(x)白蛋白是營養(yǎng)狀況的指示物。(xi)前白蛋白是營養(yǎng)狀況的指示物，對改變的反應比白蛋白快。(xii)可的松已經顯示施用生長素釋放肽增加血清可的松水平(BroglioF.""/.，J.Clin.Endocrinol.Metab.88:1537-42(2003))。已經顯示皮質類固醇具有顯著的抗惡心作用，并且改進衰弱并且控制疼痛，這對于惡病質癌癥患者是有益的。但是，沒有顯示可的松增加惡病質癌癥患者的體重。(xiii)CRP和ESR:急性期蛋白和ESR通常是與癌癥過程相關的系統(tǒng)性炎癥的良好指示物(InuiA.，CACancerJ.Clin.52:72-91(2002))。實施例13治療患有癌癥相關厭食/惡病質的患者認為患有厭食/惡病質綜合征(ACS)的晚期癌癥患者，如患有任何類型晚期、無法治愈的癌癥的患者，將在以下方面從本公開內容獲益改進的生活質量、增加的食欲、增加的食物攝取、體重增加的保持、食物愉悅感和/或脂肪沉積?；颊邔⒔邮芷は率┯?0Mg/kg劑量的生長素釋放肽剪接變體和安慰劑。該方案將從禁食過夜后的08.00小時開始。將22號導管插入肘前靜脈用于取血樣。平衡30分鐘后，皮下施用生長素釋放肽剪接變體(10Mg/kg)或安慰劑(0.9。/。鹽水)。研究性治療可以從BACHEMAG，Switzerland或NeoMPSInc.,USA在制備的管形瓶中獲得10mg/kg的GMP-質量的生長素釋放肽剪接變體。安慰劑由生理鹽水(或用于溶解研究物質的媒介物)組成，其將由醫(yī)院藥房提供。將生長素釋放肽剪接變體溶解于鹽水中，給患者施用10Mg/kg生長素釋放肽剪接變體的劑量。效力的評估(1)進食相關癥狀采用調整版本的"食欲和惡病質治療的功能評估"(FAACT)問巻；EORTC-QLQ-30厭食/惡病質問巻(參見例如可以從EORTC網站獲得并且通過引用并入本文的EORTCQLQ-C30的樣本(3.0版)；NCCTG-厭食/惡病質問巻(參見國家衛(wèi)生部網站)和/或Edmonton癥狀評估分級(參見BrueraE""/.，J.Palliat.Care7:6-9(1991))進4亍評估。(2)生活質量采用EORTC-QLQ-C30問巻(參見實施例9)進行評估。(3)營養(yǎng)攝取和食物偏愛食物攝取測量值將是患者每餐消耗的食品的百分比計算，臨床營養(yǎng)學家將評估食物偏愛，作為他們的常規(guī)評估的一部分。(4)食物愉悅程度將在午飯后用形象化模擬分級(VisualAnalogScale)，按照建立的M^范進行評估。(5)感知的食欲、饑餓、惡心和飽感將在早晨輸注前和午飯前后用形象化模擬分級，按照建立的規(guī)范進行評估。申請人也將應用隨意縮短的味覺問巻。(6)生長素(GH):由于GH直接反映生長素釋放肽的生物功能，即在生長素釋放肽注射后HG迅速增加，申請人也與生長素釋放肽同時監(jiān)測GH水平。將使用標準生長素釋放肽測定。(7)身體組成將通過BMI、生物阻抗分析和雙光子吸收測量/雙能量X-線吸收測量(DEXA)評估身體組成。(8)白蛋白和轉鐵蛋白水平將測量為營養(yǎng)狀況的參數。(9)心血管自主功能對于篩選自主神經紊亂，將進行20分鐘的HolterEKG，確定SDNN值。(10)原發(fā)厭食/惡病質綜合征的介質在第一周，將測定促炎反應(CRP,IL-6,TNF-oc)、激活的代謝(游離脂肪酸、甘油三酯、胰島素、葡萄糖、瘦蛋白)、腸-腦軸(生長素釋放肽)、生長素軸(IGF-1、游離睪酮)的介質作為基線。保留尿樣，用于評估蛋白水解誘導因子(PIF),即一種副腫瘤厭食/惡病質綜合征的介質。權利要求1.具有式Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Z1是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中X1和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是1-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO1具有至少80％的同源性。2.權利要求1的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物與SEQIDNO:l具有至少85%的同源性。3.權利要求2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物與SEQIDNO:l具有至少90%的同源性。4.權利要求3的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物與SEQ1DNO:l具有至少95%的同源性。5.權利要求4的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物與SEQIDNO:l具有至少98%的同源性。6.權利要求1-5的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述化合物的長度是22-29個氨基酸。7.權利要求1-5的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述大的疏水基團是?；蛑舅峄鶊F。8.權利要求7的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述?；荂廣C35?；?。9.權利要求8的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述酰基是C-Cl2?；?0.權利要求1-5的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述化合物具有式Zl-Gly-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2、Zl-Gly-Ser-(X2)-(X3)n-Z2或Zl-Gly-(X2)-(X3)n-Z2。11.權利要求1-5的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中(Xl)m是Gly、Gly-Ser、Gly-Cys、Gly-Lys、Gly-Asp、Gly-Glu、Gly-Arg、Gly-His、Gly-Asn、Gly-Gln、Gly-Thr或Gly-Tyr。12.權利要求1-5的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中(X2)是修飾的Ser、修飾的Cys、修飾的Asp、修飾的Lys、修飾的Trp、修飾的Phe、修飾的lie或修飾的Leu。13.權利要求1-5的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中(Xl)m-(X2)是Gly-Xaa-Ser*、Gly-Xaa謂Dp產或Gly-Xaa-Cys、其中*表示該氨基酸殘基是用大的疏水基團修飾的，并且Xaa是任何天然存在的氨基酸或合成氨基酸。14.權利要求13的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Xaa是Ser。15.權利要求1-5的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中(X3)n包含SEQIDNO:6的片段。16.權利要求1的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述化合物具有SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5所示的氨基酸序列。17.權利要求16的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述化合物的第二或第三個氨基酸是用辛?；揎椀?。18.權利要求1-5或16-17的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl選自d-do烷基、d-d。取代烷基、C2-do烯基、C2-C10取代烯基、芳基、C廣C6烷芳基、C(0)-(CH2)-(C!-C6烷基)-COOH、C(0)-(CVC6烷基)、C(O)-芳基、C(0)-0-(C廣C6-烷基)和C(0)-0-芳基。19.權利要求1-5或16-17的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Z2選自酰胺、甲酰胺和乙酰胺。20.權利要求1-5或16-17的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其結合于GHS受體GHS-Rla。21.權利要求20的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述化合物在GHS-Rla上的EC50效能小于500nM。22.權利要求20的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述化合物的解離常數小于500nM。23.權利要求1-5或16-17的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述化合物具有生長素釋放肽的至少約50%的功能活性。24.權利要求23的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述功能活性是Gq/GU的激活、磷酸肌醇的積累、從細胞內儲存動員4丐、激活或滅活MAP激酶、NFkB易位、CRE驅動的基因轉錄、抑制蛋白與生長素釋放肽受體的結合，或其組合。25.權利要求1-5或16-17的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述化合物綴合于聚合物分子。26.權利要求25的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述聚合物分子選自聚環(huán)氧烷、聚亞烷基二醇、聚乙烯醇、聚羧酸酯、聚-(乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯-共-馬來酸酐、聚苯乙烯-共-馬來酸酐和葡聚糖。27.權利要求1-5或16-17的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述化合物用化學反應基團修飾。28.權利要求27的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中所述化學反應基團選自N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基-磺基琥珀酰亞胺、馬來酰亞胺-苯甲酰-琥珀酰亞胺、y-馬來酰亞胺基-丁酰氧琥珀酰亞胺酯和馬來酰亞胺基丙酸。29.藥物組合物，包含權利要求1-5或16-17的任一項的生長素釋放肽剪接變體樣化合物。30.權利要求29的藥物組合物，進一步包含藥學可接受的栽體、媒介物、賦形劑、轉運分子、潤濕劑、乳化劑、pH緩沖劑或其組合。31.權利要求29的藥物組合物，包含至少兩種不同的生長素釋放肽剪接變體樣化合物的混合物。32.治療惡病質的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-IO的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。33.權利要求32的方法，其中所述生長素釋放肽剪接變體樣化合物是SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5。34.權利要求32的方法，其中所述生長素釋放肽剪接變體是SEQIDNO:l、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8或其15個氨基酸或更多個氨基酸的肽，并且其中所述生長素釋放肽剪接變體任選具有至少一個翻譯后修飾。35.權利要求32-34的任一項的方法，其中所述生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物配制用于皮下、口服、靜脈內、鼻內、局部或經皮施用。36.權利要求32-34的任一項的方法，其中所述生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物在餐前或進餐過程中施用。37.權利要求32-34的任一項的方法，其中所述生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物以等同于每公斤體重10ng-10mg生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物的濃度施用。38.權利要求37的方法，其中所述生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物以等同于每公斤體重O.l(ig-1mg生長素釋放肽剪接變休或生長素釋放肽剪接變體樣化合物的濃度施用。39.權利要求32-34的任一項的方法，其中所述生長素釋放肽剪接施用:所述藥團包含等同于0.3ng一6g的量的生^長素釋放肽剪接變^或生長素釋放肽剪接變體樣化合物或其鹽。40.權利要求32-34的任一項的方法，其中所述生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物每日施用1-3次，每次施用是在進餐過程中，或最多在餐前180分鐘。41.權利要求32-34的任一項的方法，其中惡病質是由于分解代謝紊亂或厭食性紊亂導致的。42.權利要求32-34的任一項的方法，其中所述哺乳動物患有選自下組的癌癥肺癌、胰腺癌、肝癌、內分泌癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病和胃腸道癌。43.權利要求32-34的任一項的方法，其中所迷惡病質由實體瘤導致。44.權利要求32-34的任一項的方法，其中所述生長素釋放肽剪接45.權利要求44的方法，其中所述食欲調節(jié)劑是GH、IGF-1、IGFBP腸3或ALP。46.權利要求32-34的任一項的方法，其中所述生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物與化療藥物、放療或手術治療組合施用。47.權利要求32-34的任一項的方法，其中所述生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物的施用導致食欲的刺激、食物攝取的刺激、體重增加或體重保持的刺激、身體脂肪量增加、無脂肪體重增加，或其組合。48.權利要求47的方法，其中通過用于測量食欲、饑餓感或飽感水平的形象化模擬分級來測量食欲的剌激。49.權利要求47的方法，其中食欲的刺激產生比剌激前的食欲至少高5%的食欲。50.權利要求47的方法，其中食物攝取的刺激產生比刺激前的食物攝取至少高1%的食物攝取。51.權利要求47的方法，其中食物攝取的刺激產生比刺激前的卡路里攝取至少高1%的卡路里攝取。52.權利要求32-34的任一項的方法，進一步包括施用藥學可接受量的孕激素藥物；支鏈氨基酸；oxandralin;抗-TNF-cx劑；睪酮；包含免疫營養(yǎng)藥物的雞尾酒；抗氧化劑；和COX2抑制劑；大麻素類；二十碳五烯酸；褪黑激素；沙利度胺；卩2腎上腺素能藥物；抗炎化合物；促紅細胞生成素；血管緊張素II降低劑；雄激素受體調節(jié)劑；瘦蛋白；阿片類受體激動劑；過氧化物酶體增殖物激活的受體Y激動劑；或其混合物。53.權利要求32-34的任一項的方法，進一步包括施用藥學可接受量的抗抑郁劑、止吐劑、抗精神病劑、抗焦慮劑，或其混合物。54.權利要求32-34的任一項的方法，包括在施用步驟后的、監(jiān)測施用化合物(a)、(b)或(c)的效果的進一步的步驟。55.權利要求54的方法，其中所述監(jiān)測是通過測量生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物活性的至少一種標志物而實現(xiàn)的。56.權利要求55的方法，其中所述至少一種標志物選自GH、IGF-I、IGFBP-3、ALP、甲狀腺素、性激素、胰島素水平、葡萄糖水平和白蛋白。57.權利要求32-34的任一項的方法，其中所述哺乳動物是人。58.預防惡病質的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-IO的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。59.刺激食欲、食物攝取和/或體重增加的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。60.治療脂肪營養(yǎng)障礙的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。61.預防脂肪營養(yǎng)障礙的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。62.權利要求61的方法，進一步包括施用藥學可接受量的瘦蛋白、過氧化物酶體增殖物激活的受體激動劑、腎素-血管緊張素激動劑、阿片類受體激動劑、脫?；L素釋放肽剪接變體、脂連蛋白、hGH,或其混合物。63.治療惡病質和/或厭食和/或厭食-惡病質和/或營養(yǎng)不良和/或脂肪營養(yǎng)障礙和/或刺激食欲的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的促分泌劑，所述促分泌劑包括(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。64.治療肌肉消耗的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-IO的整數；n是4-92的整數；前提是式ZHXl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。65.預防肌肉消耗的方法，包括給有需要的哺乳動物施用藥學可接受量的(a)生長素釋放肽剪接變體；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-10的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性，或(c)其混合物。66.用于施用生長素釋放肽剪接變體或生長素釋放肽剪接變體樣化合物的試劑盒，其包含(a)—種劑型，其包含藥學可接受量的(1)生長素釋放肽剪接變體；(2)具有式Zl-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2的生長素釋放肽剪接變體樣化合物，其中Zl是任選存在的保護基；每個X1獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基團修飾；每個X3獨立地選自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一個或多個任選可以用大的疏水基團修飾；Z2是任選存在的保護基；m是l-IO的整數；n是4-92的整數；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的長度是15-94個氨基酸，并且與SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(3)其混合物；并且(b)任選包含用于施用(a)的說明書。67.生產生長素釋放肽剪接變體樣化合物的方法，所述方法包括(a)提供包含編碼權利要求1的生長素釋放肽剪接變體樣化合物的多核苷酸序列的cDNA;(b)將所述cDNA插入表達栽體，使得所述cDNA可操作性連接于啟動子；(c)將所述表達栽體導入宿主細胞，從而所述宿主細胞產生所述生長素釋放肽剪接變體樣化合物；和(d)任選回收步驟(c)中產生的生長素釋放肽剪接變體樣化合物。全文摘要本公開內容一方面涉及生長素釋放肽剪接變體或其類似物在制備用于以下一個或多個方面的藥物中的用途治療和/或預防體重減輕和身體脂肪減少、預防或治療惡病質、刺激食欲、刺激食物攝取、刺激體重增加，或增加身體脂肪量，或增加無脂肪體重。另一方面涉及生長素釋放肽剪接變體樣化合物在制備用于預防或治療需要所述治療的個體中的癌癥惡病質的藥物中的用途。另一方面涉及生長素釋放肽剪接變體樣化合物在制備用于預防或治療個體中的惡病質的藥物中的用途，所述預防和治療是通過給所述個體施用皮下劑量的所述藥物。另一方面涉及生長素釋放肽剪接變體樣化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于刺激個體食欲的藥物中的用途，所述刺激是通過給所述個體施用皮下劑量的所述藥物。另一方面涉及一些新的生長素釋放肽剪接變體樣化合物及其用途，以及包含所述新的生長素釋放肽剪接變體樣化合物的藥物組合物和藥物包裝。文檔編號A61K38/25GK101443358SQ200780017275公開日2009年5月27日申請日期2007年3月9日優(yōu)先權日2006年3月13日發(fā)明者利亞特·明茨申請人:利亞特·明茨