專利名稱：：水凝膠懸浮液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種水凝膠懸浮液，其包含微粒和高分子量羥丙基甲基纖維素(下文縮寫為HPMC)或者甲基纖維素(下文縮寫為MC),其表現(xiàn)出高透明度和穩(wěn)定性；以及涉及其的制備方法。更明確的，本發(fā)明涉及一種水凝膠懸浮液，其是如下來獲得的將高分子量HPMC或者M(jìn)C粉末溶解在微粒懸浮液中，該微粒懸浮液可以包含亞微米尺寸或者納米尺寸的活性成分；或者將微粒懸浮液與高分子量HPMC或者M(jìn)C的溶液一起進(jìn)行混合；以及涉及其的制備方法。
背景技術(shù)：
：在藥物在水或溶劑(其可能和藥物一起給藥)中可溶的情況中，該藥物可以溶解在適當(dāng)?shù)娜軇﹣碇苽淦淙芤翰⒃谄谕奈恢媒o藥或者經(jīng)由適當(dāng)?shù)穆肪€將藥物傳送到該位置。相反，在藥物在水或者其它適當(dāng)?shù)娜軇?其可能和藥物一起給藥)中難溶的情況中，該藥物在水或者適當(dāng)?shù)娜軇┲械娜芙庑钥梢酝ㄟ^例如將該藥物研磨成微粒態(tài)或者產(chǎn)生藥物的高能態(tài)結(jié)晶態(tài)來增強(qiáng)，然后可以用所形成的可溶藥物來制備懸浮液或者其它來用于給藥。為了有效的發(fā)揮藥物的效力，必需將該藥物以期望的濃度曝露到期望的位置期望的時期。但是，所述的常規(guī)溶液或者懸浮液在期望位置的保持性被認(rèn)為是低的，并因此它難以在該位置保持期望的時期和濃度。因此，為了藥物的局部保持性或者使它持續(xù)釋放，可能經(jīng)常使用不同的藥物制劑例如凝膠制劑和藥膏。特別地，已經(jīng)研究了關(guān)于多種藥物制劑例如凝膠制劑和藥膏制劑的眼用制劑，目的是該藥物不易于通過眨眼或者淚腺流體而流動(JP-A-2003-95924,JP-A-6-l16137(1994),JP-A-2005畫206598，JP-A-2001-518510，JP-B-6-67853(1994)，JP陽2729859)。目前已知的凝膠化技術(shù)包括通過加熱凝膠化含有普魯洛尼克(Pluronic)的水性藥物組合物的方法、通過pH變化來凝膠化含有羧基乙烯基聚合物的水性藥物組合物的方法、通過加入離子材料來凝膠化含有結(jié)冷膠或藻酸的水性藥物組合物的方法等等。為了制備微粒的凝膠制劑，似乎容易的是首先制備含有微粒的懸浮液，并加入膠凝劑，然后使它凝膠化。但是，如果將膠凝劑加入到微粒的懸浮液中，在微粒表面的能量平衡將損失，從而導(dǎo)致能量到更低的狀態(tài)，即假設(shè)能夠變化到凝集該微粒(即變化到降低了其的表面面積)。此外，微粒還可以通過加熱、改變pH、改變離子濃度或者加入鹽來凝集。如果微粒被凝集，則提高的溶解性將降低。因此，常規(guī)的膠凝劑例如加熱的普魯洛尼克或者陰離子膠凝劑例如羧基乙烯基聚合物和結(jié)冷膠當(dāng)使用時可能具有微粒凝集的問題。其中微粒的粒度最多為100nm的懸浮液的透明度將提高，但是，如果將膠凝劑加入到該懸浮液中，然后該微粒被凝集，則懸浮液可能變白。用于眼科使用的凝膠制劑是有用的，這是因?yàn)樗沟迷谘矍蚯安康谋３中蕴岣?。但是，?dāng)該凝膠制劑變白時，其的用途將受到限制，這是因?yàn)橛捎诎咨鞚嵋痖L期的視力模糊。總之，通過向微粒懸浮液中加入膠凝劑而容易的凝膠化該微粒懸浮液難以制備一種表現(xiàn)出高透明度和,I、定性的凝膠制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問題因此，期望的是發(fā)展一種用于制備凝膠制劑的膠凝劑，其包含通過加入幾乎不凝集的膠凝劑來凝膠化微粒，其表現(xiàn)出高透明度和穩(wěn)定性；凝膠制劑；以及制備該凝膠制劑的方法。解決問題的手段本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究來達(dá)到上述目標(biāo)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以制備一種水凝膠懸浮液作為具有期望的高透明度的凝膠制劑，其是通過將高分子量HPMC或者M(jìn)C加入到表現(xiàn)出高透明度的微粒的懸浮液中來實(shí)現(xiàn)的?；谠撔碌陌l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明得以完成。即，本發(fā)明提供一種水凝膠懸浮液，其是如下來獲得將高分子量或者將微粒懸浮液與高分子量HPMC或者M(jìn)C的溶液一起進(jìn)行混合；以及其制備方法。此外，根據(jù)該制備方法，微粒的懸浮液可以通過無菌過濾來殺菌，其還具有工業(yè)上的優(yōu)點(diǎn)來制備這樣的沒有無菌活性成分的無菌凝膠制劑。本發(fā)明提供如下的多個方面。一種水凝膠懸浮液，其包含微粒的懸浮液和高分子量羥丙基甲基纖維素或者甲基纖維素，并且其表現(xiàn)出高透明度和穩(wěn)定性。根據(jù)上面[l]的水凝膠懸浮液，其中所述的微粒懸浮液包含微粒和低分子量羥丙基曱基纖維素。根據(jù)上面[l]的水凝膠懸浮液，其中所述的微粒懸浮液是一種水性懸浮液，其是通過混合選自水溶性的聚合物和表面活性劑中的至少一種化合物、酸性或者堿性水溶液、和含有藥物化合物的水溶液而獲得的。根據(jù)上面[3]的水凝膠懸浮液，其中所述的酸性或者堿性水溶液是酸性水溶液，并且藥物化合物是瑞巴匹特(rebamipide)的水溶性杜根據(jù)上面[3]或者[4]的水凝膠懸浮液，其中所述的選自水溶性的聚合物和表面活性劑的至少一種化合物是低分子量羥丙基曱基纖維素。根據(jù)上面[3]-[5]任何一項(xiàng)的水凝膠懸浮液，其中所述的水性懸浮液是酸性的。根據(jù)上面[1]-[6]任何一項(xiàng)的水凝膠懸浮液，其是如下來獲得的將堿加入到上面[3]-[6]所述的任何一項(xiàng)水性懸浮液中來調(diào)整其pH為3-7,將其進(jìn)行分散和/或滲析，然后調(diào)整其pH到5-7，并調(diào)整微粒的組分濃度到0.5-5%(w/v),以及另外任選的通過過濾對其進(jìn)行殺菌。根據(jù)上面[1]-[7]任何一項(xiàng)的水凝膠懸浮液，其用于眼用制劑，并且其表現(xiàn)出高透明度。一種制備水凝膠懸浮液的方法，其包括將堿加入到上面[3]-[6]所述的任何一項(xiàng)水性懸浮液中來調(diào)整其pH為3誦7，將其進(jìn)行分散和/或滲析，然后調(diào)整其pH到5-7，并調(diào)整微粒的組分濃度到0.5-5%(w/v),以及將所形成的懸浮液與高分子量羥丙基甲基纖維素或者曱基纖維素一起進(jìn)行混合?！N制備無菌水凝膠懸浮液的方法，其包括將堿加入到上面[3]-[6]所述的任何一項(xiàng)水性懸浮液中來調(diào)整其pH為3-7,將其進(jìn)行分散和/或滲析，然后調(diào)整其pH到5-7,并調(diào)整微粒的組分濃度到0.5-5%(w/v),任選的通過過濾對其進(jìn)行殺菌，和將上面所獲得的無菌懸浮液與任選的經(jīng)由過濾滅菌或者壓熱器滅菌所獲得的高分子量羥丙基甲基纖維素或者曱基纖維素的無菌溶液一起進(jìn)行無菌混合。一種可再凝膠化膜，其是通過干燥上面[1]-[8]所述的任何一項(xiàng)水凝膠懸浮液來獲得的。發(fā)明效果如上所述制備的凝膠表現(xiàn)出"觸變性"，即，當(dāng)搖動時凝膠可以變成流體溶月交，并且在靜止一段時間之后，該溶月交可以重新變回凝月交。因此，在使用口服藥、口內(nèi)藥、眼用制劑、灌腸藥物等(其每個包含凝膠)時，該凝膠可以流態(tài)化來流出容器。在使用之后，它重新凝膠化并且可以長期保持在期望的位置?？梢愿鶕?jù)治療目的來選擇含有本發(fā)明的水凝膠懸浮液的制劑。它包括例如口服藥、口內(nèi)藥、眼用制劑、灌腸藥物等。本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案是一種包含難溶藥物的作為眼用制劑的凝膠制劑，其表現(xiàn)出高透明度。特別地，當(dāng)本發(fā)明的凝膠被用于具有高透明度的結(jié)晶瑞巴匹特的水性懸浮液時，將微粒瑞巴匹特保持在眼球前部和提供具有高透明度的眼科凝膠制劑(其可以防止視力模糊)變得可能。這種制劑^f皮認(rèn)為在治療干眼癥中非常有用，因?yàn)樵撝苿┛梢蕴岣呔哂兄委煾裳郯Y療效的瑞巴匹特在眼球前部的保持性，并保持眼球前部濕潤。該凝膠制劑可以作為無菌制劑，通過將微粒的懸浮液(其通過0.2ium過濾器進(jìn)行過濾)與HPMC或者M(jìn)C溶液(其通過過濾器進(jìn)行滅菌)一起進(jìn)行混合來制備。因此，它具有工業(yè)價值來簡單的制備這樣的沒有無菌活性成分的無菌制劑。此外，可以通過空氣干燥，冷凍千燥機(jī)等來千燥所述制劑，然后通過將水加入其中而使該干燥的制劑返回到凝膠制劑。圖l表示與對比實(shí)施例相比，凝膠制劑和膜制劑的溶解行為。圖2表示在凝膠(0.2。/。HPMC)上的剪切應(yīng)力的加載時間與其粘度(旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)的轉(zhuǎn)速:0.2-2.5rpm)之間的關(guān)系。圖3表示在凝膠(0.5。/。HPMC)上的剪切應(yīng)力的加載時間與其粘度(旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)的轉(zhuǎn)速:0.2-1.0rpm)之間的關(guān)系。圖4表示每個凝膠(剪切應(yīng)力(旋轉(zhuǎn)速度)和在1320秒的粘度之間的關(guān)系)的評價。發(fā)明最佳實(shí)施方式在本發(fā)明的微粒懸浮液中的成分可以是有機(jī)或無機(jī)材料，優(yōu)選有機(jī)材料和更優(yōu)選藥物化合物。該成分的實(shí)例包括瑞巴匹特[化學(xué)名稱:2-(4-氯苯曱酰-氨基)-3-[2(lH)-喹諾酮-4-基]丙酸]及其鹽。此處所述的瑞巴匹特的鹽包括與常規(guī)堿例如氬氧化鈉，氫氧化鉀，三乙醇胺，三甲醇(三[羥曱基]氨基曱烷)，甲葡胺，二乙醇胺等形成的的鹽，優(yōu)選水溶性的鹽例如氫氧化鈉的鹽。瑞巴匹特可以作為上面鹽形或者作為游離酸而使用，當(dāng)它作為游離酸使用的時候，則它應(yīng)當(dāng)以上面堿的等摩爾的或者以上來使用。上述酸的量優(yōu)選至少是中和上面的堿所需的量。一種從上面的化合物來制備微粒的方法可以用任何的破裂的方法(例如球磨機(jī)、珠磨機(jī)、氣流磨和錘式粉碎機(jī))；噴霧干燥；和構(gòu)建方法例如結(jié)晶化來進(jìn)行。可以用于本發(fā)明的微粒粒度至多是1jum，優(yōu)選至多是500nm,和更優(yōu)選至多是200nm。更優(yōu)選的微粒懸浮液可以通過混合選自水溶性的聚合物和表面活性劑的至少一種化合物；酸性或者堿性水溶液；和含有藥物化合物的水溶液來制備。當(dāng)微粒懸浮液是結(jié)晶瑞巴匹特的水性懸浮液時，該懸浮液可以如下制備混合選自水溶性的聚合物和表面活性劑的至少一種化合物；酸性水溶液；和含有瑞巴匹特的水溶性的鹽的水溶液；并結(jié)晶瑞巴匹特。此外，結(jié)晶瑞巴匹特的水性眼科懸浮液可以通過調(diào)整pH到5-7并使得濃度分布在0.5-5Q/。(w/v)之間來制備。上述懸浮液中的結(jié)晶瑞巴匹特可以作為微粒形如下來結(jié)晶(i)混合含有至少一種選自水溶性的聚合物和表面活性劑的化合物的酸性水溶液；與含有瑞巴匹特的水溶性鹽的水溶液；(ii)混合酸性水溶液；與含有瑞巴匹特的水溶性鹽和至少一種選自水溶性的聚合物和表面活性劑的化合物的水溶液；或者(iii)混合含有至少一種選自水溶性的聚合物和表面活性劑的化合物的酸性水溶液；與含有瑞巴匹特的水溶性鹽和至少一種選自水溶性的聚合物和表面活性劑的化合物的水溶液。本發(fā)明的水溶性的聚合物和表面活性劑被用來獲得微粒成分的某些表面性能，并且包括了能夠與高分子量HPMC反應(yīng)的任何成分，例如聚乙烯醇，羥丙基曱基纖維素，羥基乙基纖維素，曱基纖維素(MC),羥丙基甲基纖維素(HPMC),聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇(macrogol),多乙氧基醚，羧甲基纖維素鈉，羧乙烯基聚合物，水溶性的脫乙酰殼多糖，硫酸軟骨素鈉，藻酸鈉，透明質(zhì)酸，聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]-二醇，聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇，聚氧乙烯氫化蓖麻油40，聚氧乙烯氳化蓖麻油60，聚氧40硬脂酸酯等等，優(yōu)選HPMC和MC,特別優(yōu)選^氐分子量HPMC。低分子量HPMC(2。/。(w/v)水溶液)的粘度等級優(yōu)選小于50mm2/s，更優(yōu)選至多15mm2/s,甚至更優(yōu)選至多6mm2/s。此外，可能的是多個水溶性的聚合物和表面活性劑作為混合物而存在。用于所述酸性水溶液中的酸可以是常規(guī)的酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、檸檬酸等等，優(yōu)選鹽酸。此外，用于本發(fā)明的堿性水溶液中的堿可以包括例如與上迷的常規(guī)的堿相同的堿。用于本發(fā)明中的高分子量HPMC或者M(jìn)C可以作為溶液與微粒的懸浮液一起進(jìn)行混合，或者可以作為粉末直接溶解在微粒的懸浮液中。用于本發(fā)明中的高分子量HPMC的曱氧基含量和羥丙基含量優(yōu)選分別是10-40。/q(w/w)和1-20%(w/w),更優(yōu)選19-30o/o(w/w)和4-12%(w/w)，甚至更優(yōu)選27-30。/o(w/w)和4-12%(w/w)。HPMC(2。/o(w/v)水溶液)的粘度等級優(yōu)選至少是15mm2/s，更優(yōu)選至少25mm2/s，甚至更優(yōu)選至少50mm2/s,特別優(yōu)選至少1500mm2/s。用于本發(fā)明中的高分子量MC的曱氧基含量優(yōu)選是20-40%(/)，更優(yōu)選27-32%(w/w)。該MC(2Q/o(w/v)水溶液)的粘度級別優(yōu)選至少是15mm2/s，更優(yōu)選至少25mm2/s,甚至更優(yōu)選至少100mm2/s,特別優(yōu)選至少1500mm2/s。在最終制備的水凝膠懸浮液中的高分子量HPMC或者M(jìn)C的濃度優(yōu)選是0.001-10%(\￥"),更優(yōu)選0.01-5%(w/v),甚至更優(yōu)選0.05-3%(w/v)。微粒成分與高分子量HPMC或者M(jìn)C的濃度比優(yōu)選是50:1-1:50,更優(yōu)選20:1-1:1。在表述"將堿加入到所述的水性懸浮液中來調(diào)整其pH為3-7，將其進(jìn)行分散和/或滲析，然后調(diào)整其pH到5-7,并調(diào)整微粒的組分濃度到0.5-5%，以及另外任選的通過過濾對其進(jìn)行殺菌"中，此處所用的堿可以包括例如與上述的常規(guī)的堿相同的堿。此處所用的攪拌和分散機(jī)器是用于藥物配制的常規(guī)的攪拌和分散機(jī)器,例如分散機(jī)，均混器和均化器，優(yōu)選的是能夠使得"液體中成團(tuán)的粒子"有效分散的攪拌和分散機(jī)器。優(yōu)選的實(shí)例包括旋轉(zhuǎn)均化器例如ROBOMICS(TOKUSHUKIKAKOGYOCO.,LTD)和CLEARMIX,以及濕型氣流磨和高壓均化器。特別的，在使用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUECO.,LTD.)時(其中篩子和轉(zhuǎn)子以高速相反旋轉(zhuǎn)來產(chǎn)生強(qiáng)的液-液剪切力)，可以顯著的提高如上所制備的含有結(jié)晶瑞巴匹特的水性懸浮液的透明度。特別的，混合有羥丙基甲基纖維素作為含有水溶性的聚合物添加劑的結(jié)晶瑞巴匹特的水性懸浮液表現(xiàn)出令人驚訝的高透明度。此處所用的滲析器包括用于藥物配制的常規(guī)的滲析器例如Pellicon(NinonMillipore),Prostak(NihonMillipore)和Sartocon(Sartorms)。在滲析過程中，當(dāng)含有結(jié)晶瑞巴匹特的水性懸浮液的pH低時，由于凝聚，在滲析膜上的流動性低；而當(dāng)該pH高時，瑞巴匹特被溶解，由此降低了其含量。因此，期望的是滲析程序在懸浮液的pH為3-7,優(yōu)選pH為4-7,更優(yōu)選pH為5-7時進(jìn)行。當(dāng)用滲析器除去鹽分時，混合有羥丙基甲基纖維素作為含有水溶性的聚合物添加劑的結(jié)晶瑞巴匹特的水性懸浮液表現(xiàn)出令人驚訝的高透明度。由此，能夠配制穩(wěn)定的懸浮液，其的樣子甚至在高溫也不發(fā)生變化。上面的滲析加工和分散/攪拌加工可以單獨(dú)在每個加工中進(jìn)行或者組合進(jìn)行；或者該分散/攪拌加工可以在滲析加工后進(jìn)行；或者相反，滲析加工可以在分散/攪拌加工之后進(jìn)行。所述.的懸浮液是通過滲析加工來濃縮的，并因此在0.1%(w/v)-10%(w/v),優(yōu)選0.5%(\￥)-5%—")之間的任何濃度的結(jié)晶瑞巴匹特懸浮液可以通過用凈化水稀釋該所濃縮的懸浮液來制備。在此處所用的"可再凝膠化膜"中的術(shù)語"再凝膠化"表示當(dāng)將水加入到通過干燥本發(fā)明的凝膠所形成的膜中時，該膜可以重新形成凝膠，其表現(xiàn)出與未被干燥過的凝膠類似粘度分布圖。上述的"干燥(或干燥過的)"可以用空氣干燥、加熱干燥等來進(jìn)行，但是不應(yīng)當(dāng)解釋為局限于其中。此外，"膜"指的是薄膜狀干燥材料，其是通過經(jīng)由上述的干燥方法(一種或多種)干燥本發(fā)明的凝膠來除去該凝膠中的水而制備的。本發(fā)明的膜是一種透明膜，其特征在于通過向其中加水可以重新形成凝膠，并且其表現(xiàn)出與未被干燥過的凝膠類似粘度分布圖，但是其不應(yīng)當(dāng)解釋為局限于其中。實(shí)施例在下文中，本發(fā)明進(jìn)一步通過下面的實(shí)施例進(jìn)行說明，但是其不應(yīng)當(dāng)解釋為局限于其中。實(shí)施例1將366mL的10N鹽酸(432g，3.66mol)與7.8L的7.67%—)的HPMC水溶液(等級TC-5EW(2。/o(w/v)水溶液的粘度:3mmVs))進(jìn)行混合來制備鹽酸-HPMC的溶液(TC-5EW)。向21L的氳氧化鈉水溶液中(其通過向132g的氫氧化鈉(3.3mol)中加入凈化水來制備的)加入600g瑞巴匹特(1.62mol)并加熱溶解來得到氬氧化鈉-瑞巴匹特溶液。使冷卻到大約l(TC的鹽酸-HPMC溶液(TC-5EW)在350mL的以管線內(nèi)型裝備著分散器(CLEARMIX⑧S-MOTION,M曙TECHNIQUECO.,LTD.)的容器中進(jìn)行循環(huán)。將保持在40-5CTC的氬氧化鈉-瑞巴匹特溶液一點(diǎn)一點(diǎn)的注射到該帶有CLEARMIXS-MOTION的350mL容器(其中轉(zhuǎn)子是以大約10000rpm轉(zhuǎn)動的)中來沉積結(jié)晶瑞巴匹特。在完成結(jié)晶之后，該溶液的pH是大約1.5。向該晶體沉積的溶液中加入5N氬氧化鈉來調(diào)整pH到大約5.90。將1L所形成的含有瑞巴匹特的水性懸浮液用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUECO.,LTD.)分散20分鐘，其中轉(zhuǎn)子以大約18000rpm轉(zhuǎn)動，并且篩子以大約16000rpm轉(zhuǎn)動，然后濃縮該溶液并用滲析器(Millipore,Pellicon⑧2)除去鹽分。將獲自上面的濃縮/脫鹽加工的樣品用凈化水稀釋來制備含有2Q/o(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液。所制備的含有瑞巴匹特的水性懸浮液的粒度通過動態(tài)光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)測定為大約100nm。除了上面的懸浮液之外，還制備了含有0.1%(w/v),0.4Q/o(w/v)和1.0%(w/v)HPMC的每種水溶液(等級；60SH4000(2。/o(w/v)水溶液的粘度:4000mm2/s))。將每個含有瑞巴匹特的水性懸浮液和含有HPMC的水溶液通過0.2jum過濾器(047mm，聚乙烯-砜，PALLCo丄td.)過濾滅菌。在上面的過濾之后，將該含有瑞巴匹特的水性懸浮液與三種含有HPMC的水溶液中的每一種分別以1:1的比例進(jìn)行混合。在上面的混合加工之后制備了三種凝膠，其中HPMC(60SH4000)的最終濃度是0.05%(w/v)、0.2%(w/v)和0.5。/。(w/v),瑞巴匹特的最終濃度是l%(w/v),并且所述的凝膠具有不同的粘度。實(shí)施例2根據(jù)上面的實(shí)施例1,使用HPMC(等級；TC-5EW(2。/o(w/v)水溶液的粘度:3mmVs))作為水溶性的聚合物來制備含有2。/。(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液。所制備的含有瑞巴匹特的水性懸浮液的粒度通過動態(tài)光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)測定為大約100nm。除了上面懸浮液之外，還制備了含有0.1%(w/v),0.4。/。(w/v)和1.00/。(w/v)HPMC(等級；60SH10000(2。/o(w/v)水溶液的粘度:10000mm2/s))的每種水溶液。將該含有瑞巴匹特的水性懸浮液與三種含有HPMC的水溶液中的每一種分別以1:1的比例進(jìn)行混合。在上面的混合加工之后制備了三種凝膠，其中HPMC(60SH10000)的最終濃度是0.05%(w/v)、0.2%—")和0.5%(w/v),瑞巴匹特的最終濃度是1%,并且所述的凝膠具有不同的粘度。實(shí)施例3根據(jù)上面的實(shí)施例1,使用HPMC(等級；TC-5EW(2。/。(w/v)水溶液的粘度:3mm"s))作為水溶性的聚合物來制備含有2。/。(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液。所制備的含有瑞巴匹特的水性懸浮液的粒度通過動態(tài)光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)測定為大約100nm。除了上面懸浮液之外，還制備了含有0.1%(w/v),0.4。/。(w/v)和1.0。/0(w/v)HPMC(等級；60SH50(2o/。(w/v)水溶液的粘度:50mm2/s))的每種水溶液。將每個含有瑞巴匹特的水性懸浮液和含有HPMC的水溶液通過0.2jum過濾器(①47mm,聚乙烯-砜，PALLCo丄td.)過濾滅菌。在上面的過濾之后，將該含有瑞巴匹特的水性懸浮液與三種含有HPMC的水溶液中的每一種分別以1:1的比例進(jìn)行混合。在上面的混合加工之后制備了三種凝膠，其中HPMC(60SH50)的最終濃度是0.05%(w/v)、0.2。/。(w/v)和0.5%(w/v),瑞巴匹特的最終濃度是l%(w/v),并且所述的凝膠具有不同的粘度。實(shí)施例4將366mL的10N鹽酸(432g,3.66mol)與7.8L的7.67。/0(w/v)的HPMC水溶液(等級TC-5EW(2。/。(w/v)水溶液的粘度:3mm"s))進(jìn)行混合來制備鹽酸-HPMC的溶液(TC-5EW)。向21L的氫氧化鈉水溶液中(其通過向132g的氫氧化鈉(3.3mol)中加入凈化水來制備的)加入600g瑞巴匹特(1.62mol)并加熱溶解來得到氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液。使冷卻到大約l(TC的鹽酸-HPMC溶液(TC-5EW)在350mL的以管線內(nèi)型裝備著分散器(CLEARMIX^S-MOTION，M-TECHNIQUECO.,LTD.)的容器中進(jìn)行循環(huán)。將保持在40-50。C的氬氧化鈉-瑞巴匹特溶液一點(diǎn)一點(diǎn)的注射到該帶有CLEARMIXS-MOTION的350mL容器(其中轉(zhuǎn)子是以大約10000rpm轉(zhuǎn)動的)中來沉積結(jié)晶瑞巴匹特。在完成結(jié)晶之后，該溶液的pH是大約1.5。向該晶體沉積的溶液中加入5N氫氧化鈉來調(diào)整pH到大約5.90。將1L所形成的含有瑞巴匹特的水性懸浮液用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUECO.,LTD.)分散20分鐘，其中轉(zhuǎn)子以大約18000rpm轉(zhuǎn)動，并且篩子以大約16000rpm轉(zhuǎn)動，然后濃縮該溶液并用滲析器(Millipore,Pellicon⑧2)除去鹽分。將獲自上面的濃縮/脫鹽加工的樣品用凈化水稀釋來制備含有4。/。(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液。所制備的含有瑞巴匹特的水性懸浮液的粒度通過動態(tài)光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)測定為大約100nm。除了上面懸浮液之外，還制備了含有0.1%(w/v),0.f/o(w/v)和1.C)o/o(w/v)HPMC(等級；60SH4000(2。/。(w/v)水溶液的粘度:4000mm2/s))的每種水溶液。將每個含有瑞巴匹特的水性懸浮液和含有HPMC的水溶液通過0.2jum過濾器(047mm,聚乙烯-砜，PALLCo丄td.)過濾滅菌。在上面的過濾之后，將該含有瑞巴匹特的水性懸浮液與三種含有HPMC的水溶液中的每一種分別以1:1的比例進(jìn)行混合。在上面的混合加工之后制備了三種凝膠，其中HPMC(60SH4000)的最終濃度是0.05%(w/v)、0.2%(w/v)和0.5。/。(w/v),瑞巴匹特的最終濃度是2Q/o(w/v),并且所述的凝膠具有不同的粘度。實(shí)施例5根據(jù)上面的實(shí)施例4,使用HPMC(等級；TC-5EW(2o/。(w/v)水溶液的粘度:3mm"s))作為水溶性的聚合物來制備含有4。/。(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液。所制備的含有瑞巴匹特的水性懸浮液的粒度通過動態(tài)光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)測定為大約100nm。除了上面懸浮液之外，還制備了含有0.1%(w/v),0.4Q/。(w/v)和1.C)o/o(w/v)HPMC(等級；60SH50(2o/o(w/v)水溶液的粘度:50mm2/s))的每種水溶液。將每個含有瑞巴匹特的水性懸浮液和含有HPMC的水溶液通過0.2jum過濾器(①47mm,聚乙烯-砜，PALLCo丄td.)過濾滅菌。在上面的過濾之后，將該含有瑞巴匹特的水性懸浮液與三種含有HPMC的水溶液中的每一種分別以1:1的比例進(jìn)行混合。在上面的混合加工之后制備了三種凝膠，其中HPMC(60SH50)的最終濃度是0.05%(w/v)、0.2。/。(w/v)和0.5%(w/v),瑞巴匹特的最終濃度是2。/o(w/v),并且所述的凝膠具有不同的粘度。實(shí)施例6根據(jù)上面的實(shí)施例1,使用HPMC(等級；TC-5EW(2y。(w/v)水溶液的粘度:3mm"s))作為水溶性的聚合物來制備含有2。/q(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液。所制備的含有瑞巴匹特的水性懸浮液的粒度通過動態(tài)光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)測定為大約100nm。除了上面懸浮液之外，還制備了含有0.1%(w/v),0，/。(w/v)和1.00/。(w/v)HPMC(等級；60SH4000(2o/o(w/v)水溶液的粘度:4000mm2/s))的每種水溶液。甘油^皮溶解在每個溶液中，其中甘油的濃度是4.7。/。(w/v)。將每個含有瑞巴匹特的水性懸浮液和含有HPMC的水溶液通過0.2jum過濾器(①47mm,聚乙烯-砜，PALLCo丄td.)過濾滅菌。在上面的過濾之后，將該含有瑞巴匹特的水性懸浮液與三種含有HPMC的水溶液中的每一種分別以1:1的比例進(jìn)行混合。在上面的混合加工之后制備了三種凝膠，其中HPMC(60SH4000)的最終濃度是0.05%(w/v)、0.2%(w/v)和0.5。/。(w/v),瑞巴匹特的最終濃度是l%(w/v),并且所述的凝膠具有不同的粘度。實(shí)施例7才艮據(jù)上面的實(shí)施例1,使用HPMC(等級；TC-5EW(2。/o(w/v)水溶液的粘度:3mm"s))作為水溶性的聚合物來制備含有2。/q(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液。所制備的含有瑞巴匹特的水性懸浮液的粒度通過動態(tài)光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)測定為大約100nm。除了上面懸浮液之外，還制備了含有1.0。/。(w/v)MC(等級；SM400(2yo(w/v)水溶液的粘度:400mm"s))的水溶液。將每個含有瑞巴匹特的水性懸浮液和含有MC的水溶液通過0.2jum過濾器(①47mm,聚乙烯-砜，PALLCo丄td.)過濾滅菌。在上面的過濾之后，將該含有瑞巴匹特的水性懸浮液與含有MC的水溶液以1:1的比例進(jìn)行混合。在上面的混合加工之后制備了凝膠，其中MC的最終濃度是0.5。/o(w/v),瑞巴匹特的最終濃度是l%(w/v)。實(shí)施例8根據(jù)上面的實(shí)施例1，使用HPMC(等級；TC-5EW(2。/o(w/v)水溶液的粘度:3mm"s))作為水溶性的聚合物來制備含有2Q/。(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液。所制備的含有瑞巴匹特的水性懸浮液的粒度通過動態(tài)光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)測定為大約100nm。除了上面懸浮液之外，還制備了含有0.4%(w/v)MC(等級；SM1500(2。/。(w/v)水溶液的粘度:1500mm2/s))的水溶液。將每個含有瑞巴匹特的水性懸浮液和含有MC的水溶液通過0.2Hm過濾器(①47mm,聚乙烯-砜，PALLCo丄td.)過濾滅菌。在上面的過濾之后，將該含有瑞巴匹特的水性懸浮液與含有MC的水溶液以1:1的比例進(jìn)行混合。在上面的混合加工之后制備了凝膠，其中MC的最終濃度是0.2%,瑞巴匹特的最終濃度是1%。實(shí)施例9將含有0.2%(w/v)HPMC(60SH4000)的凝膠和含有0.5。/。(w/v)HPMC(60SH4000)的凝膠(其在實(shí)施例1中制備的)冷凍干燥來得到凍干的水凝膠懸浮液。實(shí)施例10將含有0.2%(w/v)HPMC(60SH4000)的凝膠和含有0.5。/0(w/v)HPMC(60SH4000)的凝膠(其在實(shí)施例1中制備的)在乙烯基片上空氣干燥來得到干燥的水凝膠懸浮液。該干燥的懸浮液是一種類似膜的材料，具有極高的透明度。對比實(shí)施例1將實(shí)施例1所制備的含有2Q/o(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液與凈化水以1:1混合來得到含有1。/()(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液。試驗(yàn)1向上面的實(shí)施例9和實(shí)施例10的干燥材料上加入水來產(chǎn)生該材料再凝膠化。試驗(yàn)2將含有0.2%(w/v)HPMC(60SH4000)的凝膠和含有0.5。/0(w/v)HPMC(60SH4000)的凝膠(其在實(shí)施例1中制備的)；含有0.2。/。(w/v)HPMC(60SH4000)的空氣干燥的膜制劑(其是在上面的實(shí)施例10中制備的)；和含有P/。(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液(其是在上面的對比實(shí)施例1中制備的)經(jīng)由日本藥典(JapanesePharmacopoeia)-使用方法2(攪槽方法)[溶解介質(zhì):900mL磷酸氬二鈉—寧檬酸鹽緩沖液(pH6);轉(zhuǎn)速:50rpm]進(jìn)行溶解測試。將凝膠材料填充到膠嚢中，然后投入到試驗(yàn)容器中。空氣干燥的膜制劑和含有1。/。(w/v)瑞巴匹特的水性懸浮液被直接投入到試驗(yàn)容器中，向它們中沒有配入任何東西。該凝膠制劑和空氣干燥的膜制劑比水性懸浮液表現(xiàn)出更加緩釋的溶解行為(圖1)。試驗(yàn)3使用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)向含有0.2。/。(w/v)HPMC(60SH4000)的凝膠和含有0.5。/。(w/v)HPMC(60SH4000)的凝膠(其在實(shí)施例1中制備的)上加載不同的剪切應(yīng)力，并記錄在負(fù)載的時間過程中其粘度變化(圖2-圖4)。在兩種凝膠上，越強(qiáng)的剪切力使其產(chǎn)生越低的粘度，越長的應(yīng)力加載時間同樣使其產(chǎn)生越低的粘度。這是由于凝膠的觸變性產(chǎn)生。試驗(yàn)4使用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)(轉(zhuǎn)速:100rpm)測量在上面的實(shí)施例1-5中所制備的凝膠的粘度，并因此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該凝膠的粘度能夠根據(jù)高分子量HPMC的等級和濃度而變化(表1)。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粘度可以通過改變HPMC的因子來調(diào)整。微粒的濃度同樣影響粘度。表l.用不同濃度的HPMC所制備的凝膠的粘度(在37。C和100rpm測量；單位:mPas)_<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明的方法，可以經(jīng)由這樣一種簡單的方法來制備表現(xiàn)出高透明度和穩(wěn)定性的水凝膠懸浮液，并因此在不同的藥物配制領(lǐng)域，特別是眼用制劑中使用該方法將是令人期待的。特別的，當(dāng)將本發(fā)明應(yīng)用到結(jié)晶瑞巴匹特的水性懸浮液(其表現(xiàn)出高透明度)時，其將有可能將微粒瑞巴匹特保持在眼球前部，并另外的提供一種具有高透明度的眼科凝膠制劑，其能夠防止視力模糊。該制劑被認(rèn)為用于治療干眼癥是有用的，這是基于這樣的觀點(diǎn)即，該制劑可以提高具有治療干眼癥療效的瑞巴匹特在眼球前部中的保持性，并保持眼球前部的濕潤。此外，根據(jù)本發(fā)明，所述的凝膠制劑可以作為消過毒的制劑如下來制備將微粒懸浮液與HPMC或者M(jìn)C溶液在每個組分通過過濾器消毒之后進(jìn)行混合。因此，該消過毒的凝膠制劑可以通過這樣一種簡單的方法來制備，并且沒有無菌活性成分。權(quán)利要求1.一種水凝膠懸浮液，其包含微粒懸浮液和高分子量羥丙基甲基纖維素或者甲基纖維素。2.根據(jù)權(quán)利要求1的水凝膠懸浮液，其中所述的微粒懸浮液包含微粒和低分子量羥丙基曱基纖維素。3.根據(jù)權(quán)利要求1的水凝膠懸浮液，其中所述的微粒懸浮液是一種水性懸浮液，其是通過混合選自水溶性的聚合物和表面活性劑中的至少一種化合物、酸性或者堿性水溶液、和含有藥物化合物的水溶液而獲得的。4.根據(jù)權(quán)利要求3的水凝膠懸浮液，其中所述的酸性或者堿性水溶液是酸性水溶液，并且藥物化合物是瑞巴匹特的水溶性鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求3或者4的水凝膠懸浮液，其中所述的選自水溶性的聚合物和表面活性劑中的至少一種化合物是低分子量羥丙基曱基纖維素。6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任何一項(xiàng)的水凝膠懸浮液，其中所述的水性懸浮液是酸性的。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的水凝膠懸浮液，其是通過如下來獲得的將堿加入到權(quán)利要求3-6任何一項(xiàng)所述的水性懸浮液中來調(diào)整其pH為3-7，將其進(jìn)行分散和/或滲析，然后調(diào)整其pH到5-7，并調(diào)整微粒的組分濃度到0.5-5%(w/v),以及另外任選的通過過濾對其進(jìn)行殺菌。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7任何一項(xiàng)的水凝膠懸浮液，其用于眼用制劑。9.一種制備水凝膠懸浮液的方法，其包括將堿加入到權(quán)利要求3-6任何一項(xiàng)所述的水性懸浮液中來調(diào)整其pH為3-7,將其進(jìn)行分散和/或滲析，然后調(diào)整其pH到5-7，并調(diào)整微粒的組分濃度到0.5-5%(w/v),以及將所形成的懸浮液與高分子量羥丙基曱基纖維素或者甲基纖維素一起進(jìn)行混合。10.—種制備無菌水凝膠懸浮液的方法，其包括將堿加入到權(quán)利要求3-6任何一項(xiàng)所述的水性懸浮液中來調(diào)整其pH為3-7,將其進(jìn)行分散和/或滲析，然后調(diào)整其pH到5-7,并調(diào)整微粒的組分濃度到0.5-5%(w/v),任選的通過過濾對其進(jìn)行殺菌，和將上面所獲得的無菌懸浮液與任選的經(jīng)由過濾滅菌或者壓熱器滅菌所獲得的高分子量羥丙基曱基纖維素或者甲基纖維素的無菌溶液一起進(jìn)4亍無菌混合。11.一種可再凝膠化膜，其是通過干燥權(quán)利要求l-8任何一項(xiàng)所述的水凝膠懸浮液來獲得的。全文摘要本發(fā)明涉及一種水凝膠懸浮液，其包含微粒和高分子量羥丙基甲基纖維素或者甲基纖維素，其表現(xiàn)出高透明度和穩(wěn)定性；以及涉及其制備方法。文檔編號A61K9/10GK101442986SQ200780017318公開日2009年5月27日申請日期2007年5月10日優(yōu)先權(quán)日2006年5月12日發(fā)明者平岡祥吾,松田貴邦申請人:大塚制藥株式會社