專利名稱：傳輸工具的制作方法
傳輸工具
本發(fā)明涉及傳輸工具，及特別地，雖然不排除其它地，涉及用于將可 傳輸物質(zhì)傳輸?shù)讲课惶貏e是創(chuàng)面床的傳輸工具。優(yōu)選實(shí)施方式涉及用于將
源自生物體絲光綠蠅(/wd/w )的分泌物或排泄物傳輸?shù)絼?chuàng)面床的
創(chuàng)面護(hù)理設(shè)備形式的傳輸工具。
例如從WO01/31033、 WO03/075654和WO03/043669中已知，使用綠
蠅(絲光綠蠅)的幼蟲形式的蛋白質(zhì)和/或分泌物和/或排泄物治療創(chuàng)面。這些 公開描述了將蛋白質(zhì)和/或分泌物和/或排泄物整合入敷料中，雖然并沒有 提供有關(guān)敷料性質(zhì)或如何將可傳輸物質(zhì)整合入敷料中的細(xì)節(jié)。事實(shí)上，來 自活生物體的蛋白質(zhì)或其它天然提取物的整合入是不重要的，因?yàn)榇祟愇?質(zhì)傾向于相對不穩(wěn)定且易于在相對溫和的溫度或離子化輻射條件下分解 或變性。因此，將敷料或可用于傳輸此類天然提取物的其它傳輸工具滅菌 是困難的，因?yàn)闇缇婕笆褂靡子谑固崛∥锓纸夂?或變性的條件(如高于 60。c和/或暴露于高于40 kV的y輻射)。 本發(fā)明一個目的是解決上文提到的問題。特別地，雖然不排除其它地， 本發(fā)明的一個目的是提供傳輸工具，其整合入通常易于分解或變性但在傳 輸工具中可在適當(dāng)?shù)臏缇鷹l件下被滅菌的相對不穩(wěn)定物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明第 一方面，提供一種用于將可傳輸物質(zhì)傳輸?shù)嚼鐒?chuàng)面床 的傳輸工具，所述傳輸工具包括水凝膠且所述可傳輸物質(zhì)包括
(i) 在所述水凝膠不存在時如果使用加熱、電子束輻射或y輻射滅菌 時，分解和/或永久性變性的可分解物質(zhì)；
(ii) 蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、肽或氨基酸；或
(iii) 來自生物體絲光綠掩或黑腹果竭(t/mw/7/2,7a/"e/a"og(3w/w)的分 泌物或排泄物。有利地，發(fā)現(xiàn)水凝膠可穩(wěn)定化和/或保護(hù)所述可傳輸?shù)奈镔|(zhì)以抵抗分解 和/或變性且因此可使用否則可能使可傳輸物質(zhì)分解或變性的條件如相對 高的溫度或離子化輻射如Y輻射或電子束輻射，使含有可傳輸物質(zhì)的水凝 膠滅菌。
關(guān)于(i),可分解的物質(zhì)可為此類物質(zhì)在水中(如在主要由水組成的溶 劑中)在所述水凝膠不存在下，如果如所描述地滅菌它分解和/或永久性變
性。例如，在所述水凝膠不存在時，所述可分解的物質(zhì)如果經(jīng)歷高于100°C 的溫度(如在高于120。C持續(xù)至少20分鐘的蒸汽滅菌中)；至少40 kV持續(xù) 至少1分鐘的y輻射；或至少18 kV的持續(xù)至少1分鐘的電子束輻射時， 可分解和/或永久性變性。
所述水凝膠優(yōu)選地包括任選衍生化的，例如交聯(lián)的親水性聚合物。親 水性聚合物可包括相對親水區(qū)域和相對疏水區(qū)域。
所述親水性聚合物可包括任選衍生化的，如交聯(lián)的水溶性樹膠，例如 阿拉伯樹膠、刺梧桐樹膠、黃芘膠、印度樹膠、瓜爾膠；大豆衍生物例如 刺槐豆膠、羅望子膠；水溶性生物聚合物、例如葡聚糖、黃原膠；水溶性 蛋白質(zhì)，例如明膠型物質(zhì)、角叉膠、瓊脂和藻酸鹽、動物衍生物、酪蛋白、 果膠；淀粉和淀粉衍生物，例如淀粉、改性淀粉、淀粉衍生物；纖維素衍 生物，例如曱基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素； 聚乙烯類和馬來酐共聚物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；各種水溶性 聚乙烯類，例如馬來酐共聚物；聚丙烯酸鹽及相關(guān)體系，例如聚丙烯酸鹽、 聚丙烯酰胺；聚亞胺及相關(guān)體系，例如聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯亞胺、聚乙二 醇；表面活性的水溶性聚合物，例如木素磺酸鹽及相關(guān)物質(zhì)、褐煤、丹寧 酸。
適合的親水性聚合物的優(yōu)選例子包括聚曱基丙烯酸聚合物；聚酰亞 胺；聚乙烯醇及上述物質(zhì)的共聚物。
所述親水性聚合物優(yōu)選地包括含碳原子的骨架。碳原子優(yōu)選地由C-C 單鍵連接在一起。骨架優(yōu)選地不包括其它類型的原子。
所述親水性聚合物優(yōu)選地包括羰基部分。此類部分可包括在位于聚合物骨架的側(cè)端的基團(tuán)中。所述羰基部分可為羧酸或羧酸衍生物的組分。優(yōu) 選地，羰基部分為酯官能團(tuán)的組分，例如基團(tuán)-OCO-R1、其中RW表示任 選取代的烷基或烯基部分，特別是Q—4烷基或烯基部分。R"優(yōu)選地為未取
代的烷基部分，特別是甲基基團(tuán)。因此，所述親水性聚合物優(yōu)選包括乙酸 酯部分。
所述親水性聚合物優(yōu)選地包括羥基基團(tuán)，其適宜地位于聚合物骨架的 側(cè)端。優(yōu)選地，羥基基團(tuán)直接結(jié)合到骨架上，優(yōu)選其碳原子。優(yōu)選的羥基 基團(tuán)包括醇官能團(tuán)。
所述親水性聚合物優(yōu)選地包括如所描述的羰基部分和如所描述的羥 基部分兩者，其中羰基部分和羥基部分適宜存在于在聚合物骨架側(cè)端的不 同官能團(tuán)中。
適當(dāng)?shù)刂辽?0摩爾％ ，優(yōu)選地至少75摩爾％，更優(yōu)選地至少95摩爾 %，特別地約100摩爾％的所述親水性聚合物由包括包含羰基(優(yōu)選地作為 羧酸或羧酸衍生物官能團(tuán)的一部分)部分或羥基(特別是醇)部分的官能團(tuán) 的重復(fù)單元組成。適當(dāng)?shù)兀谒鲇H水性聚合物中含有羰基的官能團(tuán)(如羧 酸或羧酸衍生物官能團(tuán))和羥基(特別是醇)官能團(tuán)的摩爾％的總數(shù)為至少70 摩爾％,優(yōu)選地至少卯摩爾％，更優(yōu)選地至少95摩爾％，特別是約100 摩爾％。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，包括上述官能團(tuán)的親水性聚合材料 不是包括其它類型的官能團(tuán)的共聚物。
所述親水性聚合物優(yōu)選地包括聚乙烯基聚合物。在所述聚合物中，適 宜地，乙烯基部分的摩爾％為至少70摩爾％，優(yōu)選地至少90摩爾％,更 優(yōu)選地至少95摩爾％ ，特別是約100摩爾％。
最優(yōu)選的水凝膠包括任選衍生化的，例如交聯(lián)的，聚乙烯醇。優(yōu)選的 聚乙烯醇包括相對地親水的羥基官能團(tuán)和相對地疏水的乙酸酯官能團(tuán)。
所述水凝膠優(yōu)選地包括任選衍生化的聚乙烯醇，其適當(dāng)?shù)刂饕梢蚁?醇和乙酸乙烯酯官能團(tuán)組成。適當(dāng)?shù)?，聚乙烯醇在小?00摩爾％的程度 上被水解，優(yōu)選地小于95摩爾％。它可被水解至至少10摩爾％的程度， 優(yōu)選地至少25摩爾％,更優(yōu)選地至少50摩爾％,尤其是至少60摩爾％。
7適當(dāng)?shù)?，在所述聚乙烯醇中，乙烯醇部分對乙酸乙烯酯部分的摩爾％的?值為至少0.5，優(yōu)選地至少1,更優(yōu)選地至少3。比值可小于IO,優(yōu)選地小于8。
優(yōu)選的聚乙烯醇具有至少2 mPa.s的粘度(在4%水溶液中在2(TC下測 量)，優(yōu)選地至少4mPa.s。粘度可小于100mPa.s，優(yōu)選地小于75 mPa.s。
所述水凝膠的所述親水性聚合物優(yōu)選地通過交聯(lián)工具被交聯(lián)。
優(yōu)選的交聯(lián)工具包括化學(xué)交聯(lián)物質(zhì)。此物質(zhì)優(yōu)選地為具有至少兩個能 夠與所述親水性聚合物的官能團(tuán)反應(yīng)的多官能團(tuán)化合物。優(yōu)選地，所述交 聯(lián)物質(zhì)包括羰基、羧基、羥基、環(huán)氧基、卣素或氨基官能團(tuán)中的一個或多 個，其能夠與在聚合物骨架上存在的或在親水性聚合物的聚合物結(jié)構(gòu)中存 在的基團(tuán)反應(yīng)。優(yōu)選的交聯(lián)物質(zhì)包括至少兩個醛基團(tuán)。因此，在一個優(yōu)選 的實(shí)施方式中，所述水凝膠包括使用具有至少兩個醛基團(tuán)的物質(zhì)，通過交 聯(lián)聚乙烯醇形成的物質(zhì)。因此，所述水凝膠可包括式I的部分。
其中l(wèi)J是所述交聯(lián)物質(zhì)的殘基。
所述交聯(lián)物質(zhì)優(yōu)選地包括第二個聚合物。所述第二個聚合物優(yōu)選地包 括式II的重復(fù)單元
其中A和B相同或不同，選自任選地取代的芳香和雜芳香基團(tuán)且至少 一個包括相對極性的原子或基團(tuán)，且R1和W獨(dú)立地包括相對非極性的原子或基團(tuán)。
A和/或B可為多環(huán)芳香族或雜芳香族基團(tuán)。優(yōu)選地，A和B獨(dú)立地 選自任選地取代的5元或更優(yōu)選地6元芳香族和雜芳香族基團(tuán)。所述雜芳 香族基團(tuán)的優(yōu)選雜原子包括氮、氧和硫原子，其中，氧及特別是氮是優(yōu)選 的。優(yōu)選的雜芳香族基團(tuán)僅包括一個雜原子。優(yōu)選地， 一個雜原子或所述 雜原子位于離雜芳香族基團(tuán)與聚合物骨架連接的位置最遠(yuǎn)的位置。例如， 在雜芳香族基團(tuán)包括6元環(huán)的情況下，雜原子優(yōu)選地位于相對于環(huán)與聚合 物骨架的結(jié)合位置的4-位處。
優(yōu)選地，A和B代表不同基團(tuán)。優(yōu)選地，A或B中的一個代表任選取 代的芳香基團(tuán)及另一個代表任選取代的雜芳香基團(tuán)。優(yōu)選地，A代表任選 取代的芳香基團(tuán)及B代表任選取代的雜芳香基團(tuán)，特別是包括氮雜原子的 雜芳香基團(tuán)，如吡咬基團(tuán)。
除非另外說明，本文描述的任選取代的基團(tuán)，例如基團(tuán)A和B,可被 卣素原子及任選取代的烷基、?；⒁铱s醛、半乙縮醛、乙縮醛烷氧基、 半乙縮醛烷氧基、硝基、氰基、烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基、亞硫酰 基、烷基亞硫酰基、磺酰基、烷基磺?；?、磺酸酯、酰氨基、烷基酰氨基、 烷基羰基、烷氧基羰基、卣代羰基和卣代烷基基團(tuán)所取代。優(yōu)選地，多達(dá) 3個，更優(yōu)選地多達(dá)1個任選取代基可提供在任選取代的基團(tuán)上。
除非另外說明，烷基基團(tuán)可具有多達(dá)10個，優(yōu)選地多達(dá)6個，更優(yōu) 選地多達(dá)4個碳原子，其中甲基和乙基基團(tuán)為特別優(yōu)選的。
優(yōu)選地，A和B各自表示極性原子或極性基團(tuán)-即，優(yōu)選地在基團(tuán)A 和B中存在一些電荷分離和/或基團(tuán)A和B不僅包括碳和氫原子。
優(yōu)選地，A或B中至少一個包括可經(jīng)歷縮合反應(yīng)的官能團(tuán)，例如與所 述親水性聚合物的反應(yīng)。優(yōu)選地，A包括可經(jīng)歷縮合反應(yīng)的所述官能團(tuán)。
優(yōu)選地，基團(tuán)A和B中 一個包括含有羰基或乙縮醛基團(tuán)的任選取代基， 其中曱酰基基團(tuán)為特別優(yōu)選的。基團(tuán)A和B中的另一個可包括為烷基基團(tuán) 的任選取代基，任選地被取代、優(yōu)選未取代的d—4烷基基團(tuán)，例如甲基基 團(tuán)為特別優(yōu)選的。
9優(yōu)選地，A代表被甲?；鶊F(tuán)或通式III的基團(tuán)取代(當(dāng)A代表任選地 取代的苯基基團(tuán)時，優(yōu)選地在相對于聚合物骨架的4-位取代)的基團(tuán)，例如 芳香族基團(tuán)，特別是苯基基團(tuán)。
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中，x為從1到6的整數(shù)及每個尺3獨(dú)立地為烷基或苯基基團(tuán)或共同 形成烯基(alkalene)基團(tuán)。
優(yōu)選地，B代表任選地取代的雜芳香族基團(tuán)，特別是含氮的雜芳香族 (heteraromatic)基團(tuán)，其在雜原子上被氫原子或烷基或芳烷基基團(tuán)取代。更 優(yōu)選地，B代表通式IV的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中，114代表氬原子或烷基或芳烷基基團(tuán)，115代表氫原子或烷基基團(tuán) 且X—代表強(qiáng)酸離子。它可為有機(jī)的(例如烷基)硫酸酯如曱基硫酸酯。
優(yōu)選地，R1和112獨(dú)立地選自氫原子或任選取代的、優(yōu)選地未取代的 烷基基團(tuán)。優(yōu)選地，R^和R"代表相同原子或基團(tuán)。優(yōu)選地，W和I^代表 氫原子。
優(yōu)選的第二個聚合材料可按照在W098/12239中描述的方法，從以下 單體中的任何一個被制備，且上述丈件的內(nèi)容通過引用被合并于本文
a-(對曱?；揭蚁┗?-吡啶鹽、Y-(對曱?；揭蚁┗?-吡啶鹽、a-(間 甲?；揭蚁┗?-他啶鹽、N-曱基-a-(對曱?；揭蚁┗?-吡啶鹽、N-曱基 -卩-(對甲酰基苯乙烯基)-吡啶鹽、N-曱基-a-(間曱?；揭蚁┗?-吡啶鹽、 N-甲基-a-(鄰曱?；揭蚁┗?-吡啶鹽、N-乙基-a-(對甲?；揭蚁┗?-吡啶鹽、N-(2-羥基乙基)-a-(對曱?；揭蚁┗?-吡啶鹽、N-(2-羥基乙基)個(對 曱?；揭蚁┗?-吡啶鹽、N-烯丙基-a-(對甲?；揭蚁┗?-吡啶鹽、N-曱 基-"(對甲?；揭蚁┗?-吡啶鹽、N-甲基-，(間曱?；揭蚁┗?-吡啶鹽、 N-苯基-a-(對甲?；揭蚁┗?-吡啶鹽、N-苯基個(對甲?；揭蚁┗?-吡啶 鹽和N-氨基甲?；谆鵷(對甲?；揭蚁┗?-他咬鹽。這些季鹽可以氫氯 酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、四氟硼酸鹽、曱硫酸鹽、磷酸鹽、 硫酸鹽、甲烷-磺酸鹽和對曱苯基-磺酸鹽的形式使用。
同樣，單體化合物可為擁有乙縮醛基團(tuán)的苯乙烯基吡啶鹽鹽類，其包 括以下<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
因此，所述第二乂 可通過提供以下通式的化合物而制備:
.R1
其中，A、 B、 R'和I^如上所描述在水性溶劑中(適宜地，以致所述單 體的分子聚集)并使在所述化合物中的基團(tuán)C:C彼此反應(yīng)(例如使用UV輻 射)以形成所述第二個聚合材料。
所述第二個聚合材料可為式V:
<formula>formula see original document page 13</formula>其中，A、 B、 Ri和W如上所描述且n為整數(shù)。整數(shù)n適于為50或更 少，優(yōu)選地20或更少，更優(yōu)選地10或更少，特別是5或更少。整數(shù)n適 于為至少1,優(yōu)選i也至少2 ，更優(yōu)選i也至少3 。
所述水凝膠(排除任何被所述水凝膠封裝的水)的重量％與在所述傳輸 工具中的所述可傳輸物質(zhì)的重量％的比值至少10，優(yōu)選地至少50，更優(yōu)選 地至少100。該比值可小于500，優(yōu)選地小于250，更優(yōu)選地小于200。
所述水凝膠和所述可傳輸物質(zhì)優(yōu)選地與彼此密切混合。共同地，它們 優(yōu)選地構(gòu)成基本上均勻的混合物。
所述傳輸工具優(yōu)選地包括水。
所述可傳輸物質(zhì)優(yōu)選地被調(diào)整以在傳輸工具中擴(kuò)散。在使用中所述可 傳輸物質(zhì)可被調(diào)整以從傳輸工具擴(kuò)散出，例如進(jìn)入創(chuàng)面床中。
所述傳輸工具優(yōu)選地含有至少2重量％，優(yōu)選地至少25重量％，更優(yōu) 選地至少50重量％，特別是至少80重量％的水。水的量可小于95重量％。 水的含量可通過任何適合的工具測定，例如通過熱重分析儀。
所述傳輸工具可包括小于10重量％的所述可傳輸物質(zhì)。適合地，所述 傳輸工具包括小于2.5重量％,優(yōu)選地小于1.0重量％，更優(yōu)選地小于0.5 重量％,特別是小于0.2重量％的所述可傳輸物質(zhì)。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中， 所述傳輸工具包括小于0.1重量％的所述可傳輸物質(zhì)。所述傳輸工具可包 括100 pm -10000 pm,優(yōu)選地100 pm -5000 ppm，更優(yōu)選地400 pm -2000 ppm,特別是500 pm -1500卯m的所述可傳輸物質(zhì)。
所述傳輸工具適宜包括小于30重量％的有機(jī)聚合材料(例如所述親水 性聚合物和/或所述第一個和/或第二個聚合材料和/或其反應(yīng)產(chǎn)物)，優(yōu)選地 小于20重量％，更優(yōu)選地小于15重量％，特別是小于12重量％。傳輸工具可包括至少1重量％,優(yōu)選地至少2重量％的有機(jī)聚合材料。至少一些，
適合地至少50重量％，優(yōu)選地至少75重量％,更優(yōu)選地至少90重量％, 特別是至少95重量。/。的所述有機(jī)聚合材料選自包括聚乙烯醇和交if關(guān)的聚 乙烯醇的組。在所述傳輸工具中，有機(jī)聚合材料的總數(shù)的重量％與所述可 傳輸物質(zhì)的重量％的比值可至少5，適合地至少10，優(yōu)選地至少50及更優(yōu) 選地至少100。該比值可小于500，優(yōu)選地小于250，更優(yōu)選地小于200。
提及"有機(jī)聚合材料"，適宜地不意為涵蓋可傳輸?shù)奈镔|(zhì)(即可傳輸物
所述傳輸工具可為流體，例如粘性形式或?yàn)楣腆w形式，例如為膜或片 的形式。粘性流體可為膏或類似物的形式。水凝膠的物理形式由任選衍生 化的親水性聚合物的重量。/。，例如親水性聚合物及因此的交聯(lián)工具的重量 %所決定。當(dāng)親水性聚合物在傳輸工具中的重量％為約2重量％或更少時， 形成粘彈性流體；當(dāng)它大于約2重量％時，形成剛性凝膠且凝膠的剛性隨 著任選衍生化的親水性聚合物的重量％的增加而增加。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述傳輸工具包括
-0.001到1重量％的所述可傳輸物質(zhì)；
-2到30重量％的有機(jī)聚合材料；及
- 69到97.999重量％的水。
當(dāng)所述傳輸工具為膏時，有機(jī)聚合材料的量可在2到4重量％的范圍 內(nèi)，余量為水、其它載體或賦形劑。當(dāng)所述傳輸工具為固體形式時(如膜)， 所述傳輸工具可包括5到30重量％，優(yōu)選地10到30重量％的有機(jī)聚合材料。
適合地，所述傳輸工具包括
適合地，所述傳輸工具包括:
0.000001重量％到5重量％的所述可傳輸物質(zhì);
2重量％到30重量％的有機(jī)聚合材料；及
15- 0.000001重量％到5重量％的可傳輸物質(zhì)；
-5重量％到30重量％的聚乙烯醇和/或交聯(lián)的聚乙烯醇；
-65重量％到94.999999重量％的水。
在(ii)中描述的可傳輸物質(zhì)可為任何蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片斷、肽或氨基酸。 所述可傳輸物質(zhì)優(yōu)選地包括一個或多個酰胺鍵。它可包括單一的蛋白質(zhì)， 而不是混合物。在(ii)中描述的可傳輸物質(zhì)優(yōu)選為天然存在的物質(zhì)或天然存 在的物質(zhì)的類似物。更優(yōu)選天然存在的。當(dāng)在(ii)中描述的物質(zhì)為優(yōu)選天然 存在的類型時，它可為此類天然存在的物質(zhì)的合成形式或其修飾。在(ii) 中描述的所述物質(zhì)可為物質(zhì)的重組同種型或可包括通過重組技術(shù)生成的 修飾的物質(zhì)。
在(ii)中描述的所述物質(zhì)可為從生物體絲光綠蠅或黑腹果蠅分泌或排 泄的 一種或多種物質(zhì)的重組形式。
在(ii)中描述的可傳輸物質(zhì)可包括來自自然源的物質(zhì)的提取物，例如來 自動物或植物，優(yōu)選來自動物。它優(yōu)選地包括來自昆蟲的提取物，優(yōu)選地 當(dāng)在它的幼蟲期時。此類提取物可任選地被純化或衍生化以產(chǎn)生所述可傳
輸物質(zhì)。
描述的所述可傳輸物質(zhì)可為被生物體絲光綠蠅排泄/分泌的類型。它包 括分離的蛋白質(zhì)。此類蛋白質(zhì)在8.0-8.5的pH下對FlTC-酪蛋白可展現(xiàn)最 優(yōu)化的蛋白水解活性；它可對甲苯磺酰-Gly-Pro-Arg-AMC顯現(xiàn)蛋白水解活 性，但對Suc-Ala-Ala-Phe-AMC不展現(xiàn)；它對FITC-酪蛋白和甲苯磺酰 -Gly-Pro-Arg-AMC的蛋白水解活性可被絲氨酸蛋白酶抑制劑PMSF和 APMSF抑制；和/或它可被固定化的氨基苯曱脒結(jié)合。它可具有每一個上 述的特性。所述蛋白質(zhì)可具有約25 kDa的分子量。
在(ii)中描述的所述可傳輸物質(zhì)可包括選自由以下組成的組的一種或 多種肽
Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn;
Ser-Leu-Ile-Gly-Lys-Val;Thr-Phe-Arg-Gly國Ala-Pro; Gly-Tyr-Pro匿Gly-Gln-Val，及 具有選自以下的N-端序列的肽 Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn; Ser-Leu-lle-Gly-Lys-Val; Thr-Phe-Arg-Gly-Ala國Pro;或 Gly-Tyr-Pro-Gly-Gln國Val,
或其被保護(hù)的類似物，其被保護(hù)以抵御氨基肽酶活性。
如所描述的可傳輸物質(zhì)在WO01/31033中被描述，其內(nèi)容通過引用被 合并于本文。
描述的所述可傳輸物質(zhì)可包括具有從絲光綠蠅的分泌物/排泄物獲得 的N-?；呓z氨酸內(nèi)酯降解活性的物質(zhì)。所述可傳輸物質(zhì)可包括絲氨酸蛋 白酶或糖苷酶或具有抗菌肽樣活性的物體，其各自優(yōu)選地從絲光綠蠅獲得 的分泌物/排泄物或其類似物中分離。此類物質(zhì)在WO03/075654中被描述， 其內(nèi)容通過引用被合并于本文。
描述的所述可傳輸物質(zhì)可包括toll受體配體或其前體，其配體可為半 胱氨酸結(jié)(knot)超家族的蛋白質(zhì)的成員。配體優(yōu)選為衍生自昆蟲的蛋白質(zhì)或 其活性部分或類似物且適合地衍生自黑腹果蠅或絲光綠蠅。蛋白質(zhì)的活性 部分可包括C-端的106個氨基酸肽。它在WO03/043669中被描述，其內(nèi) 容通過引用被合并于本文。
在(iii)中描述的可傳輸物質(zhì)的優(yōu)選地衍生自所描述的生物體的幼蟲。 分泌物/排泄物可本質(zhì)上整體被使用或它可被純化和/或物質(zhì)的成分可被分離。
優(yōu)選地，本文描述的所述分泌物/排泄物來自生物體絲光綠蠅。
所述傳輸工具可包括其它可傳輸物質(zhì)。此類物質(zhì)可具有抗菌特性，例 如它可為抗生素，例如四環(huán)抗生素；它可包括銀；它可為中斷在細(xì)菌集落 (如它可為生物膜)、真菌、霉菌、支原體中的信號傳輸?shù)姆肿?；它可具?br> 17細(xì)菌抑制特性。當(dāng)包括其它物質(zhì)時，所述可傳輸物質(zhì)的重量％與所述其它
可傳輸物質(zhì)的重量％的比值可在0.1到10的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.2到5。
所述傳輸工具優(yōu)選為無菌的。
所述傳輸工具優(yōu)選地已經(jīng)通過加熱、電子束輻射或Y輻射被滅菌。
根據(jù)本發(fā)明第二方面，提供了生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明第一方面的傳輸工具的 方法，所述方法包括使根據(jù)所述第一方面的可傳輸物質(zhì)接觸水凝膠或可^皮 調(diào)整以形成水凝膠的前體物質(zhì)。
在第一個實(shí)施方式中，包括小于可在其中被封裝的最大含量的水的水 凝膠或包括脫水水凝膠的前體物質(zhì)可與包括所述可傳輸物質(zhì)的制劑適合 地接觸，以致所述可傳輸物質(zhì)被吸收入水凝膠或前體物質(zhì)中。當(dāng)前體物質(zhì) 如所描述^皮接觸時，它適合地形成水凝膠。當(dāng)在水凝膠或前體物質(zhì)中封裝 的水的含量小于可在其中封裝的水的最大含量時，可傳輸物質(zhì)可與所述水 凝膠或前體物質(zhì)接觸。包含在水凝膠或前體物質(zhì)中的水的最大含量的重量 %與當(dāng)與所述可傳輸物質(zhì)接觸時在水凝膠或前體物質(zhì)中的水的最大含量的
重量。/。的比值優(yōu)選大于2，更優(yōu)選地大于10。當(dāng)開始與所述可傳輸物質(zhì)接 觸時，所述水凝膠可基本上脫水和/或所述前體物質(zhì)可包括組成基本上完全 脫水的水凝膠。
制劑。所述制劑可包括大于90重量％，優(yōu)選地大于95重量％，更優(yōu)選地 大于98重量。/。，特別是大于99重量％的水。所述制劑可包括小于2重量 %，優(yōu)選地小于1.5重量％，更優(yōu)選地小于1重量％,特別是小于0.5重量 %，最優(yōu)選地小于0.15重量％的所述可傳輸物質(zhì)?？蓚鬏斘镔|(zhì)的量可為至 少0.005重量％,優(yōu)選地至少0.001重量％，更優(yōu)選地至少0.05重量％。
有利地，如所描述的所述傳輸工具的形成不要求可傳輸物質(zhì)經(jīng)受例如 溫度或pH的苛刻條件。
適合地，本方法涉及使水凝膠或前體物質(zhì)與包括O.l到10 mg/ml，優(yōu) 選地0.25到5 mg/ml，更優(yōu)選地0.5到2.5 mg/ml的所述可傳輸物質(zhì)的水性 制劑接觸。接觸可在范圍為5到50°C,優(yōu)選的10到35。C的溫度，特別的在室溫下進(jìn)行。
水凝膠或前體物質(zhì)可通過使水凝膠，例如本文描述的或根據(jù)下文的第 二個實(shí)施方式制備的水凝膠脫水，但排除親水性聚合物和交聯(lián)工具與可傳 輸物質(zhì)的整合而制備。
在第二個實(shí)施方式中，所述可傳輸物質(zhì)可與可被調(diào)整以形成所述水凝 膠的前體物質(zhì)^l妄觸，且適合地封裝所述可傳輸物質(zhì)。例如，所述前體物質(zhì) 可包括如根據(jù)第一方面描述的親水性聚合物和交聯(lián)工具。適合地在用于催 化在親水性聚合物和交聯(lián)工具之間反應(yīng)的催化劑的存在下，上述前體可與 所述可傳輸物質(zhì)接觸。
所述親水性聚合物的重量與在方法中使用的交聯(lián)工具的重量的比值 優(yōu)選地在范圍10到100之間。適合地，比值至少為15，優(yōu)選地至少20，
更優(yōu)選地至少30。比值可小于90,優(yōu)選地小于80,更優(yōu)選地小于70。
用于形成水凝膠的有機(jī)物質(zhì)的含量可被調(diào)整以改變水凝膠的物理特 性。例如，親水性聚合物和交聯(lián)工具的重量％的總和可在0.5重量％到20 重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在1重量％到15重量％的范圍內(nèi)。在范圍的較低 端，水凝膠可為粘彈性且可適于整合入膏中，用于局部應(yīng)用或用于浸漬到 多孔物質(zhì)中。在范圍的較高端，為自身可用作應(yīng)用中的敷料層的固體凝膠 形式。
在第二個實(shí)施方式中，所述可傳輸物質(zhì)與前體物質(zhì)的接觸可在多達(dá) 99.5重量％的水存在下進(jìn)行。水的含量可為85重量％到95重量％。第二 個實(shí)施方式可涉及選自親水性聚合物和交聯(lián)工具的0.5重量％到20重量％ 的有機(jī)物質(zhì)與79.99重量％到99.49重量％的水和至少0.01重量％的可傳輸 物質(zhì)的接觸。
第二方面所述的方法可包括使水凝膠滅菌的步驟，例如使用加熱、電 子束輻射或Y輻射。
根據(jù)本發(fā)明第三方面，提供了適用于需要治療的人類或動物身體的創(chuàng) 面、損傷或其它區(qū)域的治療物質(zhì)，所述治療物質(zhì)包括根據(jù)第一方面的傳輸 工具和/或如根據(jù)所述第二方面制成的傳輸工具。所述治療物質(zhì)可包括敷料，其中所述傳輸工具被浸漬到物質(zhì)中；或所
述傳輸工具可以片或膜和/或剛性物質(zhì)的形式被提供；或所述傳輸工具可為
流體(如膏)的形式。
可傳輸物質(zhì)可被整合到根據(jù)第一方面所描述的和/或如根據(jù)第二方面 所描述的水平。
治療物質(zhì)優(yōu)選地可在使用前，在基本上滅菌的環(huán)境中(如包或容器如試
管)被提供。
所述治療物質(zhì)優(yōu)選地為^L料。
當(dāng)所述物質(zhì)為敷料時，所述敷料可包括第一個面，可傳輸物質(zhì)經(jīng)由其 被調(diào)整以傳遞以接觸需要治療的人類或動物身體的一部分，且在所述第一 個面的上游所述敷料包括非滲透性的障礙，其基本上阻止流體(如水)通過 其穿過。因此，所述敷料優(yōu)選地被調(diào)整，用于使流體從其本質(zhì)上以單一方
向穿過。
根據(jù)本發(fā)明第四方面，提供了治療需要治療的人類或動物身體的創(chuàng) 面、損傷和其它區(qū)域的方法，所述方法包括將待治療的區(qū)域接觸根據(jù)第一 方面的傳輸工具和/或被根據(jù)第三方面的治療物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明第五方面，提供了第一方面的傳輸工具用于生產(chǎn)用于治療 需要治療的人類身體的創(chuàng)面、損傷或其它區(qū)域的物質(zhì)如用于局部應(yīng)用的敷 料或制劑的用途。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明第四和第五方面，創(chuàng)面、損傷和其它區(qū)域可在創(chuàng) 面、損傷或其它區(qū)域的清創(chuàng)術(shù)已經(jīng)發(fā)生之后治療。因此，根據(jù)第四和第五 方面的創(chuàng)面的治療可包括第一步驟，其包括通過適合地使用包括本文描述
的傳輸工具以外的物質(zhì)引發(fā)創(chuàng)面、損傷或其它區(qū)域的清創(chuàng)術(shù)；及第二步驟， 在第一步驟之后，其包括使用如本文描述的傳輸工具或治療物質(zhì)。第一步 驟可包括使用蛆。第二步驟優(yōu)選地涉及通過使用如本文描述的所述傳輸工 具和/或治療物質(zhì)，促進(jìn)創(chuàng)面、損傷和其它區(qū)域的愈合。
任何本文描述的發(fā)明或?qū)嵤┓绞降娜魏畏矫娴娜魏翁匦钥膳c本文描 述的已作必要的修正的任何其它發(fā)明或?qū)嵤┓绞降娜魏畏矫娴娜魏翁匦?br> 20組合。
現(xiàn)在將通過示例的方式描述本發(fā)明具體實(shí)施方式
，參考附圖，其中

圖1闡述了在培養(yǎng)基中的活性物質(zhì)(ES)濃度和創(chuàng)面閉合的比例之間的
閉合響應(yīng)關(guān)系；
圖2總結(jié)了蛋白酶顯色定量分析(colorimetric protease assay)的結(jié)果， 用于評估活性物質(zhì)(ES)從水凝膠物質(zhì)的釋放；
圖3總結(jié)了在模型創(chuàng)面生長培養(yǎng)基上的研究結(jié)果。
下文優(yōu)選了以下物質(zhì)
Poval 220 -從Kuraray獲得的聚乙烯醇，其具有30.mPa.s的粘度和約 為88%摩爾％水解(皂化)程度，所述粘度在2(TC下在4%水溶液中測試(經(jīng) Brookfield 同步4義表^走4爭式豐占度i十(synchronised-meter rotary-type viscometer)測定)。分子量約為130,000。
實(shí)施例l-幼蟲排泄/分泌產(chǎn)物(ES)的制備
根據(jù)Horobm等人描述的方法(Horobin A.J, Shakesheff K. M， Woodrow S， Robinson C， Pritchard D.1.(2003) Maggots and wound healing: The Effects of丄wc/7/a ,w"cato Larval Secretions upon Human Dermal Fibroblasts(蟲且與創(chuàng) 面愈合絲光綠蠅幼蟲分泌物對人類皮膚纖維原細(xì)胞的作用).British Journal of Dermatology 148: 923-33)，在粹化之后不久，將來自無菌的絲光 綠蠅幼蟲(LarvE, Surgical Materials testing laboratory, Cardiff, UK)的ES 提取在磷酸鹽緩沖鹽水(0.01MPBS， pH7.3)中。ES溶液隨后被冷凍干燥以 儲存并隨后在用于實(shí)驗(yàn)使用的滅菌水中重建，以相當(dāng)于50pg/ml的蛋白質(zhì) 濃度用于遷移(migration)研究及相當(dāng)于1 mg/ml的蛋白質(zhì)濃度用于釋放研 究。幼蟲的ES已經(jīng)在小于65。C的溫度下顯示了高度的穩(wěn)定性且活性測試 證實(shí)經(jīng)觀察，37 °C的培養(yǎng)溫度對在培養(yǎng)基中的ES水平無有害作用。
實(shí)施例2-聚(l,4-二""N-曱基吡!^))-2,3-二(4-(l-曱酰基苯基)亞丁基的制
備
此按照PCT/GB97/02529的實(shí)施例1中所描述的制備，其內(nèi)容通過《1<formula>formula see original document page 22</formula>用被合并于本文。在該方法中，通過使SbQ與水在室溫下混合，制備大于 1重量％的4-(4-曱?；交蚁┗?-l-曱基吡啶曱基磺酸鹽 (methosulphonate)(SbQ)的水溶液。在此條件下，SbQ分子形成聚集體。溶 液隨后暴露于紫外光。此導(dǎo)致在聚集體中的毗鄰的4-(4-甲?；交蚁?基)-l-甲基吡啶甲基硫酸鹽分子(I)的碳-碳雙鍵之間的光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生聚 合物聚(l,4-:(4-(N-曱基吡啶基》-2,3-二(4-(1 -曱?；交?亞丁基甲基磺 酸鹽(IT),如在下文的反應(yīng)流程圖中所顯示。應(yīng)該理解的是，為了清楚，已 省略了化合物I和II的陰離子。
、 <formula>formula see original document page 22</formula>向此溶液添加1% W/W的實(shí)施例2的亞丁基聚合物?；旌衔镌谡婵障旅摎?br> 且通過溫和地，小心避免引入氣泡地添加20%w/w的鹽酸而^皮聚合，最終 濃度為0.02重量％。將混合物快速倒入非粘性塑料盤中以產(chǎn)生最終深度為 1 mm的凝膠片。12小時后，溫和地分離聚合凝膠并用RO水洗滌直到凝 膠表面獲得6-7的pH讀數(shù)(使用平底pH電極測量；Hanna)。直徑為5 mm 的板從凝膠片中壓出(被設(shè)計為當(dāng)被水合時，符合標(biāo)準(zhǔn)ELISA板孔)。通過 在6(TC下在真空下千燥，使板完全脫水。
實(shí)施例4-用于將ES整合入水皿的第一個方法。
實(shí)施例3的脫水的板被重新水合在1 mg/ml的在0.01M磷酸鹽緩沖鹽 水(PBS)， pH7.5中配制的ES中，持續(xù)12小時。ES的濃度通過先前的容 量知識被選擇以能夠用于板的液體吸收且被設(shè)計為向細(xì)胞培養(yǎng)物給出最 大的50嗎/mlES的釋放。對照板僅使用PBS重新水合。板隨后被PBS漂 洗以除去外源性溶液且被印跡干燥。板在使用前被儲存在4'C下。
包括其它濃度ES的板也以相似的方式被制備。
實(shí)施例5-含ES的水凝膠板的評價
(i)從水凝膠板釋放ES
這通過注入了 ES(l mg/ml)的水凝膠板和未處理板在Tns緩沖鹽水， pH8(TBS)中，持續(xù)6小時和12小時的懸浮得到證實(shí)。為了比較顏色，也 在TBS中制備了 50嗎/ml的ES參照溶液。隨后在板浸沒的6小時和12 小時時，抽取上清液的等分試樣且通過添加在TBS中制備的10。/。v/v蛋白 酶底物混合物(Protease Substrate Cocktail I， Calbiochem),測試蛋白酶活性。 此試劑包括對于絲氨酸、半胱氨酸、天門冬氨酸和氨基肽酶蛋白酶的廣譜 特異性顯色底物。
為了使板浸沒在具有對脆弱的細(xì)胞單層細(xì)胞的最小化機(jī)械干擾的模 型創(chuàng)面生長培養(yǎng)基中，使用能夠通過500 pm聚酯目插入末端使物體通過 擴(kuò)散從水凝膠板直接釋放到生長培養(yǎng)基上的Costar Netwell⑧孔插入器 (Corning, UK)，使注入ES的水凝膠板和對照板懸浮于在細(xì)胞培養(yǎng)物上面 約1 mm處的上清液培養(yǎng)基中。
23(ii)在細(xì)胞培養(yǎng)物中的pTyr表達(dá)的免疫組織學(xué)和免疫細(xì)胞化學(xué)檢測。
在3T3纖維原細(xì)胞以(a)ES 50 jxg/ml(b)對照組(c)ES 50貼/ml和在培養(yǎng) 基中稀釋了 1/200的蛋白酶底物混合物(PIC; Sigma)培養(yǎng)了 12小時(如上文 所描述)后，在3T3纖維原細(xì)胞的貼壁模型創(chuàng)面培養(yǎng)物中，進(jìn)行磷酸化酪氨 酸(pTyr)的局部化。通過將冰冷的比例為50: 50的甲醇乙酸添加到生長 培養(yǎng)基中，細(xì)胞被固定10分鐘。在抽取并以洗滌溶液(PBS/0.05。/。 Tween 20) 漂洗之后，細(xì)胞培養(yǎng)物以阻滯劑(6%無脂肪的脫脂奶粉的PBS/0.01% Tween 20溶液)在21。C下培養(yǎng)3小時。在抽取并以洗滌溶液漂洗之后，培養(yǎng)物在 2rC下以濃度為1:10,000 mAb pTyr的抗體稀釋液(l。/。無脂肪脫脂奶粉的 PBS/0.01% Tween 20溶液)與單克隆小鼠抗-磷酸化酪氨酸-過氧化物酶軛合 物(mAb pTyr-HRP;克隆PT-66; Sigma Aldrich， Poole, Dorset)培養(yǎng)3個小 時。在抽取并以洗滌溶液漂洗數(shù)次之后，以享有專利權(quán)的四甲基聯(lián)苯胺 (TMB)過氧化物酶底物(用于膜的TMB液體底物系統(tǒng)，Sigma Aldrich)培養(yǎng) 培養(yǎng)物。此形式的TMB產(chǎn)生不可溶的藍(lán)色反應(yīng)產(chǎn)物，其作為mAb pTyr-HRP 局部化的標(biāo)記原位沉積。在允許15分鐘以得到最大TMB顏色發(fā)展之后， 過量的TMB溶液被抽取且培養(yǎng)物被洗滌溶液漂洗。培養(yǎng)物保持在PBS中 用于顯微鏡檢查。
在以ES 50 pg/mi或?qū)φ张囵B(yǎng)(如上所描述的)3T3纖維原細(xì)胞12小時 后，在3T3纖維原細(xì)胞的模型創(chuàng)面培養(yǎng)物中，進(jìn)行磷酸化酪氨酸(pTyr)表 達(dá)的定量。使用細(xì)胞刮將細(xì)胞單層從孔培養(yǎng)物表面剝離且抽去細(xì)胞/生長培 養(yǎng)基并通過低速離心(2500 g， 5分鐘)而成團(tuán)。棄去上清液并將細(xì)胞重新懸 浮于200 pl冰凍的Phosphosafe Extraction試劑(Calbiochem)中并在21°C 下培養(yǎng)15分鐘。通過在15,000 g下離心5分鐘，細(xì)胞懸浮液,皮成團(tuán)。上 清液被轉(zhuǎn)移到96孔多孔板上且在21 °C下培養(yǎng)2小時。隨后以洗滌溶液漂 洗孔并在21°C下以阻滯劑(6%無脂肪脫脂奶粉的PBS/0.01% Tween 20溶液) 培養(yǎng)孔3個小時。在抽取并以洗滌溶液漂洗之后，孔在21。C下以濃度為 1:60,000 mAb pTyr的抗體稀釋液(P/。無脂肪脫脂奶粉的PBS/0.01% Tween 20溶液)與單克隆小鼠抗-磷酸化酪氨酸-過氧化物酶軛合物(mAb pTyr;克 隆PT-66; Sigma Aldrich, Poole, Dorset)被培養(yǎng)3小時。在抽取并用洗滌溶液漂洗數(shù)次之后，以享有專利權(quán)的四甲基聯(lián)苯胺(TMB)過氧化物酶底物
(用于ELISA的TMB液體底物系統(tǒng)，Sigma Aldrich)培養(yǎng)孔。在停留15分 鐘以得到最大TMB顏色發(fā)展之后，使用分光光度計多孔板讀取器(Biorad)， 在655 nm下測量吸收讀數(shù)。
(iii)結(jié)果
在ES在培養(yǎng)基中的濃度和在3T3纖維原細(xì)胞單層培養(yǎng)物中的創(chuàng)面閉 合速度之間，存在明顯的量效關(guān)系，50|ig/ml時引發(fā)最快的閉合(圖1)。在 液體培養(yǎng)基補(bǔ)充了 50 pg/ml蛆提取物的12小時之后，在液體培養(yǎng)基中的 3T3纖維原細(xì)胞單層培養(yǎng)物的創(chuàng)面面積被更詳細(xì)的分析，其證實(shí)了顯著加 快的閉合速度。
用于評估ES從水凝膠物質(zhì)的釋^:的蛋白酶顯色定量分析顯示，在板 上清液中ES的增加為時間依賴性(圖2)。從水凝膠釋放到3T3纖維原細(xì)胞 和HaCaT模型創(chuàng)面培養(yǎng)基中的ES的作用的研究顯示在以注入ES的板培 養(yǎng)12小時之后，；漠型創(chuàng)面閉合速度的顯著(對于兩種細(xì)胞類型，p<0.001) 增加(圖3)。
實(shí)施例6-ES制備到水凝膠中的第二種方法
制備包括10重量％ Poval 220聚乙烯醇和實(shí)施例2的0.5重量％亞丁基 聚合物的水溶液。用于其制備的典型方法包括將粉末狀Poval聚乙烯醇緩 慢溶解在亞丁基聚合物的溶液中且伴隨恒定攪拌。通過將溶液保持在60 。C下，持續(xù)6小時，完成全部溶解。伴隨混合，向制備的溶液中添加ES 溶液?；旌衔镫S后被酸化到pH為2.5。酸化的混合物被倒入到100 mm直 徑的Petri-盤中，深度為3 mm且被允許凝為膠體，持續(xù)48小時。作為結(jié) 果，形成整合了 ES的凝膠薄膜。
實(shí)施例7-實(shí)施例6的凝膠的滅菌
實(shí)施例4和實(shí)施例6的膜可使用已知方法被滅菌。
整合了 ES的水凝膠可被整合入創(chuàng)面敷料中。例如，它可組成敷料的 層，其在使用中接觸創(chuàng)面或它可構(gòu)成敷料的內(nèi)層，其在使用中通過一個或 多個其它層與創(chuàng)面相隔。在另一個實(shí)施方式中，水凝膠可被整合入多孔載體中。參考實(shí)施例6,不同于被倒入盤及形成膜的制劑，該制劑可用于浸 漬多孔物質(zhì)，例如作為載體的織物。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，制劑可用于 制備用于局部應(yīng)用于創(chuàng)面的物質(zhì)，例如膏。在此情況下，聚乙烯醇、亞丁 基聚合物和酸的混合物可與被調(diào)整的載體混合以構(gòu)成乳脂。
本發(fā)明不被前述的實(shí)施方式所限制。本發(fā)明擴(kuò)展到在本申請(包括任何 附帶的權(quán)利要求書、摘要和圖)中公布的特性的任何新穎實(shí)施方式或任何新 穎組合，或此處公布的任何方法和工藝的步驟的任何新穎實(shí)施方式或任何 新穎的組合。
權(quán)利要求
1. 一種用于將可傳輸物質(zhì)傳輸?shù)嚼鐒?chuàng)面床的傳輸工具，所述傳輸工具包括水凝膠且所述可傳輸物質(zhì)包括(i)在所述水凝膠不存在時如果使用加熱、電子束輻射或γ輻射滅菌時將分解和/或永久性變性的可分解物質(zhì)；(ii)蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、肽或氨基酸；或(iii)來自生物體絲光綠蠅或黑腹果蠅的分泌物或排泄物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的傳輸工具，其中所述可分解的物質(zhì)為如此在所述水凝膠不存在下，如果經(jīng)歷高于100。C的溫度；至少40kV 持續(xù)至少1分鐘的Y輻射；或至少18kV的持續(xù)至少l分鐘的電子束輻射 時，將分解和/或永久性變性。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的傳輸工具，其中所述水凝膠包括任選衍生化 的親水性聚合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的傳輸工具，其中所述親水性聚合物選自聚甲基丙 烯酸聚合物、聚酰亞胺、聚乙烯醇和上述物質(zhì)的共聚物。
5. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的傳輸工具，其中所述水凝膠包括任選衍 生化的聚乙烯醇。
6. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的傳輸工具，其中所述的水凝膠包括主要 由乙烯醇和乙酸乙烯酯官能團(tuán)組成的任選衍生化的聚乙烯醇，其中所述聚 乙烯醇在至少25摩爾％且少于95摩爾％的程度上被水解。
7. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的傳輸工具，其中所述水凝膠包括被交聯(lián) 工具交聯(lián)的親水性聚合物。
8. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的傳輸工具，其中所述水凝膠包括通過使 用具有至少兩個醛基團(tuán)的交聯(lián)物質(zhì)交聯(lián)聚乙烯醇而形成的物質(zhì)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的傳輸工具，其中所述交聯(lián)物質(zhì)包括含有下式II 重復(fù)單元的聚合物其中A和B相同或不同，選自任選取代的芳香和雜芳香基團(tuán)且至少一 個包括相對極性的原子或基團(tuán)，并且R1和f獨(dú)立地包括相對非極性的原 子或基團(tuán)。
10. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的傳輸工具，其中所述水凝膠的重量％ 與所述可傳輸物質(zhì)的重量％的比值至少為IO且所述比值小于500。
11. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的傳輸工具，其中所述水凝膠和所述可 傳輸物質(zhì)彼此密切地混合且構(gòu)成基本均勻的混合物。
12. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的傳輸工具，其中所述傳輸工具包括至 少50重量％及小于95重量％的水且包括小于10重量％的所述可傳輸物質(zhì)。
13. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的傳輸工具，其包括- 0.000001重量％到5重量％的所述可傳輸物質(zhì)；- 2重量％到30重量％的有機(jī)聚合物；及 -65重量％到94.999999重量％的水。
14. 一種生產(chǎn)根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的傳輸工具的方法，所述方法 包括將根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的可傳輸物質(zhì)與水凝膠或與可調(diào)整以形 成水凝膠的前體物質(zhì)接觸。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中包括少于可封裝在其中的最大含量 的水的水凝膠或包括脫水水凝膠的前體物質(zhì)與包括所述可傳輸物質(zhì)的制 劑接觸，以致所述可傳輸物質(zhì)^皮吸收入所述水凝膠或前體物質(zhì)中。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中可包括在所述水凝膠或前體 物質(zhì)中的最大含量的水的重量％與當(dāng)與所述可傳輸物質(zhì)接觸時在所述水凝 膠或前體物質(zhì)中的水的重量％的比值大于2。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14到16任一項(xiàng)的方法，其包括使所述水凝膠或前體物質(zhì)與包括0.1 mg/ml到10 mg/ml所述可傳輸物質(zhì)的水性制劑在范圍為 5。C到5(TC的溫度下接觸。
18. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中將所述可傳輸物質(zhì)與可調(diào)整以形成 所述水凝膠且封裝所述可傳輸物質(zhì)的前體物質(zhì)接觸。
19. 根據(jù)權(quán)利要求14到18任一項(xiàng)的方法，其包括滅菌所述水凝膠的 步驟。
20. —種治療物質(zhì)，其包括根據(jù)權(quán)利要求1到13任一項(xiàng)的傳輸工具和 /或根據(jù)權(quán)利要求14到19任一項(xiàng)所描述的方法制造的傳輸工具。
21. —種治療需要治療的人類或動物身體的創(chuàng)面、損傷或其它區(qū)域的 方法，所述方法包括將待治療的區(qū)域接觸根據(jù)權(quán)利要求1到13任一項(xiàng)的 傳輸工具和/或根據(jù)權(quán)利要求20的治療物質(zhì)。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1到13任一項(xiàng)的傳輸工具用于生產(chǎn)用于治療需要治 療的人體的創(chuàng)面、損傷或其它區(qū)域的物質(zhì)的用途。
全文摘要
一種用于將可傳輸物質(zhì)傳輸?shù)絼?chuàng)面床的傳輸工具，其包括水凝膠(優(yōu)選任選地被交聯(lián)的聚乙烯醇)和可傳輸物質(zhì)，其包括(i)可分解物質(zhì)，其在所述水凝膠不存在時如果使用加熱、電子束輻射或γ輻射滅菌將分解和/或永久性變性；(ii)蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、肽或氨基酸；或(iii)來自生物體絲光綠蠅或黑腹果蠅的分泌物或排泄物。
文檔編號A61L15/16GK101448532SQ200780017873
公開日2009年6月3日 申請日期2007年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月17日
發(fā)明者唐納德·艾格蘭德, 尼古拉斯·約翰·克勞瑟, 斯蒂芬·伯瑞特蘭德 申請人:Agt科學(xué)研究有限公司