專利名稱：結(jié)腸藥物遞送制劑的制作方法
結(jié)腸藥物遞送制劑
本發(fā)明涉及具有包含藥物的核心和緩釋包衣的緩釋制劑。尤其涉 及用于將藥物遞送到結(jié)腸的緩釋制劑。
將藥物靶向結(jié)腸可用作實現(xiàn)局部治療或全身治療的方法。結(jié)腸易 感多種疾病，包括炎性腸病、腸易激綜合征、便秘、腹瀉、感染和癌 癥。在這些情況下，藥物靶向結(jié)腸可最大化治療的療效。也可將結(jié)腸 作為藥物進(jìn)入體循環(huán)的入口。已經(jīng)為結(jié)腸藥物遞送開發(fā)了多種制劑， 包括藥物前體及配方劑型，后者更加常見，因為該理念已被證明可應(yīng) 用于其他藥物。
在開發(fā)結(jié)腸藥物遞送劑型中，通過將天然復(fù)合多糖(是常駐結(jié)腸 細(xì)菌多種酶的底物)用作載體材料，也利用結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌的種群密度更 高這一點。這些材料可完整地通過上胃腸道區(qū)，但在進(jìn)入結(jié)腸后被消
化。至今已研究的材料包括無定形直鏈淀粉、果膠、聚氨基葡糖和 半乳甘露聚糖。
無定形直鏈淀粉耐受上胃腸道酶的消化。但其在結(jié)腸內(nèi)被400種 常駐在結(jié)腸中的細(xì)菌中超過半數(shù)的細(xì)菌產(chǎn)生的oc-淀粉酶酵解。
將該細(xì)菌酶方法的多糖用于結(jié)腸藥物遞送的一個主要的吸引力 是，所用材料是食品級的，所以可安全地用于人類。常把它們用作包 衣或作為基質(zhì)載體摻入核心材料，而當(dāng)它們進(jìn)入結(jié)腸后被結(jié)腸細(xì)菌酶 消化便釋放所載藥物。該制劑的一個實例使用直鏈淀粉包衣，公開于 EP-A-0343993 ( BTG International Limited)。
但這些天然材料的主要的局限是它們在水介質(zhì)中過度膨脹，從而 導(dǎo)致所栽藥物在上胃腸道區(qū)浸出。為避開這個問題，將它們與不滲透 的材料混合(例如將無定形直鏈淀粉與非水溶性多聚物一一 乙基纖維 素混合)。但所述改良物/混合物的問題是要尋找疏水性和親水性之間 恰到好處的平衡，以防止藥物在上呼吸道區(qū)不合時宜地釋放，但也要同時允許酶與多糖底物接觸且保證藥物在結(jié)腸內(nèi)足速釋放。
EP-A-0502032 (British Technology Group Ltd) 乂〉開了解決直 鏈淀粉過度膨脹問題的一種嘗試。它包含活性化合物的片劑應(yīng)用包含 成膜纖維素或丙烯酸酯聚合物材料和無定形直鏈淀粉外包衣。 一個實 施方案中的活性化合物先包被直鏈淀粉內(nèi)層包衣，然后再包被纖維素 或丙烯酸酯聚合物材料的外層包衣。另一個實施方案中的外包衣是直 鏈淀粉和纖維素或丙烯酸酯聚合物的混合物。該參考文獻(xiàn)里闡明，纖 維素材料的體外降解一般不依賴于PH，且優(yōu)選丙烯酸酯材料也是這
酸酯聚合物。
期子寸Controlled Release中的一篇文章(Milojevic ef s/; 38; (1996); 75-84 )報道了關(guān)于將一系列不溶性聚合物摻入直鏈淀粉包衣 以控制直鏈淀粉膨脹的研究結(jié)果。評價了一系列纖維素和基于丙烯酸 酯的共聚物，發(fā)現(xiàn)市購可得的乙基纖維素(Ethocel )最有效控制膨 脹。所研究的另一個單層包衣是直鏈淀粉和兩種不依賴于pH的丙烯酸 聚合物的混合物，稱為Eudragit RS和RL，但發(fā)現(xiàn)該包衣不那么有 效。使用了依賴于pH的可溶性包衣——Eudragit LIOO，但僅用于多 層系統(tǒng)，所述多層系統(tǒng)包括用直鏈淀粉內(nèi)層包衣包被后再用 Eudragit L100外層包衣包被的生物活性物質(zhì)。
WO-A-99/21536 ( BTG International Limited ) />開了另 一個基 于直鏈淀粉的包衣組合物。該包衣組合物包含直鏈淀粉和由非水溶性 纖維素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性成膜聚合物的混合物。 如EP-A-0502032闡明，纖維素材料的體外降解一般不依賴于pH，且 優(yōu)選丙烯酸酯材料也是這樣。顯然，該PCT說明書包含打字錯誤，因 為它一直在說丙烯酸酯材料的優(yōu)選形式"降解不依賴于PH的Eudragit L"。據(jù)信這應(yīng)該是指"Eudragit RL"，其降解確實不依賴于pH。 但不能指Eudragit L，因為此聚合物的降解依賴于pH。
WO-A-99/25325 ( BTG International Limited)也>^開了包含直 鏈淀粉和乙基纖維素(優(yōu)選)或降解不依賴于pH的丙烯酸酯聚合物(備選)的緩釋包衣。該包衣組合物還包含增塑劑及具體應(yīng)用于制備包含
高于60'C下不穩(wěn)定的活性物質(zhì)的劑型的方法，因為該組合物在低于該 溫度下制成。需注意的是，該參考文獻(xiàn)中也含有上述有關(guān)Eudragit L 的打字錯誤。
發(fā)明人提示，上述BTG參考文獻(xiàn)中公開的用于包衣的制劑使用了 直鏈淀粉，而不是淀粉，且在一部分腸內(nèi)持續(xù)該制劑的釋放。
WO-A-03/068196 (Alizyme Theraputics Ltd)公開了有生物活 性的潑尼松龍間苯磺酸鈉的特異性緩釋包衣，其包含玻璃狀直鏈淀粉、 乙基纖維素和癸二酸二丁酯。
GB-A-2367002 (British Sugar PLC) 乂>開了在緩釋包衣中4吏用 多糖而不是無定形直鏈淀粉。實例包括瓜兒膠、刺梧桐樹膠、黃芘膠 和黃原膠。將這些多糖微粒分散于由例如纖維素衍生物、丙烯酸聚合 物或木素制成的非水溶性成膜聚合物基質(zhì)中。
WO-A-01/76562 ( Tampereen Patent" toimisto Oy)公開了含有
藥物和用于控制其釋放的聚氨基葡糖(由殼多糖得到的多糖)的口服 藥物制劑。將該藥物和聚氨基葡糖混合成均勻的機(jī)械性粉狀混合物， 其經(jīng)制粒，再任選地制成片劑。可使用腸溶聚合物(如甲基丙烯酸共 聚物)進(jìn)行制粒，或可將顆粒包于疏松的腸溶包衣內(nèi)提供。
WO-A-2004/052339 (Salvona LLC ) 乂^開了依賴于pH的藥物釋放 系統(tǒng)，其是固體疏水性納米球的自由流動的粉劑，其包含包入pH-敏 感性微球膠囊內(nèi)的藥物。所述納米球由藥物結(jié)合蠟材料制成，pH-敏感 性微球由pH-敏感性聚合物(如Eudragit 聚合物)結(jié)合水-敏感性材 料(如多糖)制成。但本申請人認(rèn)為該參考文獻(xiàn)中提到的極小的顆粒 尺寸除在胃和十二指腸中外，不會起到延緩生物活性核心釋放的作用。
歐洲期刊Pharmaceutical Sciences中的一篇文章(Akhgari " a/; 28; March 2006; 307-314 )報道了將某些聚甲基丙烯酸酯聚合 物尤其用于控制菊糖膨脹的研究結(jié)果。所檢測的聚甲基丙烯酸酯聚合 物是Eudragit RS、 Eudragit RL、 Eudragit RS和Eudragit RL 的1: 1混合物、Eudragit FS及Eudragit RS和Eudragit S的1: 1混合物。結(jié)果顯示，包含持續(xù)釋放聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RS和 Eudragit RL;不敏感于pH的聚合物)和菊糖的聚合物組合物顯示出 的膨脹外形，這表明其適于用作結(jié)腸藥物釋放包衣。但其他結(jié)果表明， 包含菊糖和Eudragit FS或Eudragit RS和Eudragit S的1: 1混 合物(依賴于pH的聚合物)的聚合物組合物不適于該應(yīng)用，因為其顯 示出不所期望的膨脹曲線。
US-A-5422121 ( Rahm GmbH )公開了含有至少一種活性成分的口服 劑型，所述活性成分被包入包含在結(jié)腸內(nèi)分解的多糖的殼材料內(nèi)。該 殼材料含有與所述多糖混合的成膜聚合物。多糖與成膜聚合物的重量 比為1:2-5:1,優(yōu)選1:1-4:1。合適的多糖實例包括那些可被糖苷酶 分解的多糖。含有大量，優(yōu)選約20wt%-100wt。/。的半乳糖和甘露糖單 元的多糖尤其適合與優(yōu)選豆角膠和瓜兒膠混合。優(yōu)選的成膜聚合物包 括不依賴于pH的丙烯酸酯聚合物(在整個胃腸道內(nèi)不溶)和依賴于 pH的丙烯酸酯聚合物(不溶于胃液，但可溶于pH5. 5或以上的腸液)。 該參考文獻(xiàn)示例說明了瓜兒膠與Eudragit RL 30 D的混合物(以4: 1 的比例)、瓜兒膠與Eudragit L 30 D的混合物(以3: 1的比例)或 瓜兒膠與Eudragit S 100的混合物(以2. 5: 1的比例)用作片劑包 衣的用途。
歐洲期刊Pharmaceutical Sciences中的——篇文章(Krogars a7; 17; (2002); 23-30 )公開了將Hylon VII (富含直鏈淀粉(~ 70wt%)的玉米淀粉；National Starch, Germany)用作含有藥物(茶 堿)的片劑的膜包衣的用途。該片劑在酸性介質(zhì)中迅速溶解，其中在 15分鐘內(nèi)超過75%的藥物溶解。該包衣不含第二成膜聚合物。
本發(fā)明第 一 方面提供緩釋藥物制劑，其包含具有核心和所述核心 的包衣的顆粒釋放藥物制劑，所迷核心包含藥物和所述包衣包含第一 材料和第二材料的混合物，所述第一材料易于受結(jié)腸細(xì)菌攻擊，所述 第二材料的溶解度閾值約為5或以上，其中所迷第一材料包含選自下 列的多糖淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、聚氨基葡糖、疏酸軟骨素、 環(huán)糊精、右旋糖苷、普魯蘭多糖(pullulan)、角叉菜膠、小核菌聚糖、殼多糖、凝膠多糖和果聚糖。
所述第一材料包含優(yōu)選含有多個葡萄糖單元的多糖。所述多糖優(yōu) 選是淀粉、直鏈淀粉或支鏈淀粉，最優(yōu)選淀粉。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，易受結(jié)腸細(xì)菌攻擊的材料(例如淀粉)的不利
膨脹可被在pH5或以上可溶的依賴于pH的材料所控制。另外，發(fā)明人 意外發(fā)現(xiàn)，含有大比例支鏈淀粉的包衣也可使口服制劑中的藥物在結(jié) 腸內(nèi)釋放。
本發(fā)明的另一個技術(shù)優(yōu)點是(例如與WO-A-01/76562公開的制劑 相比)在一個延長的時期(即包衣被溶解時)內(nèi)基本上無藥物釋放， 之后藥物相對快速釋放。這與均勻片劑相反，藥物從均勻片劑外層逐 漸釋放，而不是繼延遲后的脈沖式釋放。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過使用包括部分公知常識的技術(shù)確定一個 材料是否易于被結(jié)腸細(xì)菌攻擊。例如，可使預(yù)定量的給定材料與含有 來自結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌的酶的分析物接觸，并可測定期間該材料的重 量變化。
所述多糖優(yōu)選是淀粉。淀粉通常提取自天然來源如谷類、豆類和 根莖類。用于本發(fā)明的合適的淀粉典型地是食品級淀粉，包括大米淀 粉、小麥淀粉、玉米(或玉蜀黍)淀粉、豌豆淀粉、土豆淀粉、甘薯 淀粉、木薯淀粉、高粱淀粉、西米淀粉和葛^J定粉。下文示例說明了 玉米淀粉的應(yīng)用。
淀粉實際上是兩種不同多糖，稱為直鏈淀粉和支鏈淀粉的混合物。 不同的淀粉含有不同比例的這兩種多糖。大多數(shù)天然(未修飾的)玉 蜀黍淀粉含有約20wty。-約30wt。/。直鏈淀粉，其余成分至少基本上由支
鏈淀粉組成。適用于本發(fā)明的淀粉一般含有至少o.lwty。，例如至少io%
或15%,優(yōu)選至少35wt。/。的直鏈淀粉。"高直鏈淀粉"含有至少50wt% 直鏈淀粉的淀粉。尤其適合的淀粉含有約65wt。/。-約75wt%，例如約 70wt"/。的直鏈淀粉。
適用于本發(fā)明的淀粉可含有多至100%支鏈淀粉，更典型約0. lwt% 一約99. 9wt。/。支鏈淀粉。"低直鏈淀粉"，即含有不多于50wt。/。直鏈淀粉，且含有至少50wt。/。支鏈淀粉，例如含有多至75wt。/。支鏈淀粉，甚至 含有多至99wt。/。支鏈淀粉的淀粉也適合。所迷淀粉可以是，例如未修 飾的蠟狀玉米淀粉。它一般含有約100%支鏈淀粉。認(rèn)為"低直鏈淀粉" 不適合，因為低直鏈淀粉一般在小腸內(nèi)被胰酶消化。優(yōu)選的淀粉含有 不多于50wt。/。的支鏈淀粉。尤其適合的淀粉含有約25wt% -約35wt。/。的 支鏈淀粉，例如約30wt。/。支鏈淀粉。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠測定任何給定淀粉中的直鏈淀粉和支鏈淀粉 的相對比例。例如，使用近紅外光譜("NIR")測定淀粉中直鏈淀粉 和支鏈淀粉的含量，其中使用通過對實驗室制備的已知這兩種組分含 量的混合物的NIR得到的標(biāo)準(zhǔn)曲線。還可用淀粉葡糖苦酶將淀粉水解 為葡萄糖。經(jīng)過酶催化的一系列磷酸化和氧化反應(yīng)，可生成還原型煙 酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸("NADPH")。生成的NADPH量是原來的葡 萄糖含量的化學(xué)當(dāng)量。已有用于此過程的合適的測試試劑盒(如 R-Biopharm GmbH， Germany)?？墒褂玫牧硗庖环N方法包括，用細(xì)菌 酶(如a-淀粉酶)消化所述包衣產(chǎn)生短鏈脂肪酸("SCFA"),其可 通過氣液色普法使用毛細(xì)管柱來定量。
優(yōu)選的淀粉具有玻璃狀直鏈淀粉，盡管無定形的直鏈淀粉也可結(jié) 合本發(fā)明使用。
本發(fā)明中優(yōu)選的淀粉是"現(xiàn)成"的淀粉，即在用于本發(fā)明前無需 加工的淀粉。尤其適合的"高直鏈淀粉"的實例包括Hylon VII (National Starch, Germany)或Eurylon 7 (Roquette， Lestrem， France)或Amylogel 03003 (Cargill， Minneapolis, USA),這都 是含有約70wt。/。直鏈淀粉的玉蜀黍淀粉的實例。
本發(fā)明涉及使用以依賴于pH的方式溶解的第二材料。所述第二材 料具有"pH閾值"，低于此pH時其不溶，在此pH，或高于此pH時其 可溶。周圍介質(zhì)的pH觸發(fā)第二材料的溶解。因此，無(或基本上無) 第二材料在低于PH閾值下溶解。 一旦周圍介質(zhì)達(dá)到(或超過)所述 pH閾值，第二材料就可溶。我們所說的"不溶"指在給定pH下，lg 的第二材料需要多于10, 000ml溶劑(周圍介質(zhì))來溶解。我們所說的"可溶"指在給定pH下，lg的第二材料需要少于10， OOOml，優(yōu)選少 于5， OOOml，更優(yōu)選少于lOOOml，甚至更優(yōu)選少于100ml或10ml溶劑 來溶解。周圍介質(zhì)優(yōu)選指胃腸道內(nèi)的介質(zhì)，如胃液或腸液。備選地， 周圍介質(zhì)可以是胃腸道內(nèi)介質(zhì)的體外等效物。
胃液的正常pH通常在1 - 3的范圍。第二材料在低于pH5下不溶， 而在大約pH5或以上可溶，以及在大約pH5或以上可溶，所以通常不 溶于胃液。這種材料可被稱為"腸溶"材料。
第二材料在pH5或以上可溶，如腸液中。腸液的pH逐漸升高，從 十二指腸內(nèi)的約6到結(jié)腸內(nèi)的約7-8。第二材料優(yōu)選在低于pH6. 5下 不溶(而在大約pH6. 5或以上可溶)，更優(yōu)選在低于pH7下不溶(而 在大約pH7或以上可溶)。
可通過簡單滴定技術(shù)(本領(lǐng)域技術(shù)人員的7>知常識的一部分)測 定物質(zhì)開始可溶的pH閾值。
第二材料一般是成膜聚合物材料，如丙烯酸酯聚合物、纖維素聚 合物或基于聚乙烯基的聚合物。合適的纖維素聚合物的實例包括醋酸 鄰苯二甲酸纖維素("CAP")、醋酸苯三酸酯纖維素("CAT")和 醋酸羥丙基甲基琥珀酸酯纖維素。合適的基于聚乙烯基的聚合物的實 例包括聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate, "PVAP，，)。
第二材料優(yōu)選是(甲基)丙烯酸和(曱基)丙烯酸CH烷基酯共 聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。該共聚物被稱為 聚(甲基丙烯酸/曱基丙烯酸甲酯)共聚物。這種共聚物的合適實例通 常是陰離子的且不持續(xù)釋放聚甲基丙烯酸酯。這種共聚物的羧酸基團(tuán) 與甲基酯基團(tuán)的比例("酸酯比")決定該共聚物可溶的pH。酸酯 比可為約2:l-約1:3，如約l:l,或優(yōu)選1: 2。優(yōu)選的陰離子共聚物 的分子量("MW")通常為約120， 000 - 150， 000，優(yōu)選約135， 000。
優(yōu)選的陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物包括 Eudragit L(酸酯比約1: 1;MW約135， 000; pH閾值約6. 0)、Eudragit S(酸酯比約1:2; MW約135, 000; pH閾值約7 )和Eudragi t FS (聚(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸)；酸酯比約1:10; MW 約220,000; pH閾值約7)。
第二材料可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。EudragU L100-55聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯);酸酯比約1: 1;MW約250， 000; pH閾值約5.5)是適合的。Eudragit 共聚物由Degussa AG ， Darmstadt, Germany生產(chǎn)和/或供給。
使用成膜聚合物材料的混合物是適當(dāng)?shù)摹：线m的混合物實例包括 如Eudragit L和Eudragit S的1: 1混合物。但優(yōu)選僅使用特定的 成膜聚合物材料，如聚(曱基丙烯酸/曱基丙烯酸曱酯)共聚物。
尤其優(yōu)選僅將Eudragit S用作第二材料。
在一個優(yōu)選的實施方案中發(fā)現(xiàn)，將兩個合適的聚合物以合適的比 例混合的混合物用作核心的膜包衣至少最小化，且可基本上消除藥物 在胃和小腸內(nèi)的釋放。據(jù)信通過組合有活性的生理觸發(fā)劑發(fā)生隨后在 結(jié)腸內(nèi)的藥物釋放，即通過第二材料(尤其是Eudragit S)的溶解 和第一材料(如淀粉或直鏈淀粉)的消化。
第一材料和第二材料的比例一般小于99: 1，且在一些情況下高至 50:50。所述比例通常高至35: 65，且優(yōu)選15: 85 - 35: 65,如15: 85-30: 70。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)第一材料和第二材料的比例約25: 75 -約35: 65， 如約30:70，尤其適合于藥物靶向釋放至結(jié)腸，尤其在笫一材料是淀 粉，笫二材料是Eudragit S時。第一材料和第二材料的混合物優(yōu)選 基本上均勻。
任選地，以多至聚合物包衣制備物的最終組合物重量的30%包含 常規(guī)賦形劑，如用于成膜的增塑劑(例如檸檬酸三乙酯)和抗粘劑(如 單硬脂酸甘油酯)。
顆粒包衣的厚度一般約10pm-約150 iam。但特定包衣的厚度將 取決于該包衣的組成。例如，包衣的厚度與該包衣中的多糖含量成正 比。因此，在包含30: 70的高直鏈淀粉和Eudragit S的包衣的實施 方案中，所述包衣的厚度為約70"m-約130nm，優(yōu)選約90pm-約 llOjam。給定包衣組合物的厚度(以nm計量)與核心的大小無關(guān)。包衣的厚度也可通過被包被制劑的"理論增重"("TWG")來測 量。本發(fā)明制劑的TWG將取決于多個因素，其中包括包衣的組成及待 包被核心的大小。例如，在核心是小片劑(如直徑約8mm)，包衣包 含高直鏈淀粉和EudragitTMS(二者比例例如約30: 70 )的實施方案中， TWG —般約4% -約12%,如約5% -約10%,優(yōu)選約8°/。-約9°/。。在包衣 相同，核心是丸劑(如直徑約l歷)的實施方案中，TWG可為約15。/。-約35%,如約20%-約30%，優(yōu)選約25%。
包衣包含第 一材料和第二材料的混合物的表述旨在排除已知的多 層劑型(如上述Milojevic ef a/.作為實施例/〉開的)，其中活性核 心先被直鏈淀粉內(nèi)層包衣包被，再被Eudragit⑧Ll00外層包衣包被。 本發(fā)明中，這種多層劑型不包含淀粉和Eudragit L100的混合物。所 述包衣優(yōu)選是單層的第 一材料和第二材料的混合物，優(yōu)選是均勻的混 合物。
但本發(fā)明的制劑可在活性核心和包含本發(fā)明的緩釋組合物的層和 /或在包被本發(fā)明的緩釋組合物的外層之間具有附加層。例如，在緩釋 組合物層包含Eudragit⑧L和淀粉的混合物時，優(yōu)選附加pH閾值約7 的依賴于pH釋放的包衣材料的外層，如Eudragit⑧S。在優(yōu)選的實施 方案中，可將本發(fā)明的緩釋包衣直接應(yīng)用在所述活性核心上，即此包 衣和活性核心之間無附加層。本發(fā)明的緩釋包衣優(yōu)選是所述制劑的外 層包衣。發(fā)現(xiàn)，有利的是無需附加的外層制劑，以保證所述組合物是 緩釋組合物。
所述組合物優(yōu)選在生物活性物質(zhì)外圍形成包衣，其最優(yōu)選是淀粉 和Eudragit⑧S的混合物。所述"生物活性物質(zhì)"通常是包含藥物的 核心。
所述制劑包含至少一個具有核心和所述核心的包衣的顆粒。所述 制劑可包含任何合適的包被的口服劑型，包括膠嚢、片劑、小片劑、 丸劑、粒劑和晶體。
每個顆粒的最小直徑一般至少約10—4m，通常至少約5xl(nn,優(yōu)
選至少約10—3m。最大直徑通常不大于30mm， 一般不大于20mm，且優(yōu)
13選不大于10mm。在優(yōu)選的實施方案中，顆粒直徑約0. 2mm-約15mm， 優(yōu)選約lmm —約4mm (:ft口對于丸劑或小片劑)或約6mm —約12mm (:fe口對 于某些片劑或膠嚢)。術(shù)語"直徑，，指穿過顆粒的最大線段長度。
所述制劑，尤其在顆粒"小"，例如直徑小于5mm的實施方案中， 可包含多個顆粒，以提供藥物的單次劑量。優(yōu)選包含直徑小于3mm的 顆粒的多單元劑型。
本發(fā)明可被用于多階段藥物釋放制劑，其在同 一個劑型(如膠囊) 中包含至少兩種多個顆粒(如包被的丸劑)，其中一種顆粒的包衣不 同于另一種顆粒的包衣，或顆粒包衣彼此不同。 一種顆粒與另一種顆 粒的包衣的厚度或組成(例如組分的比例和/或特性)可不同。多階段 藥物釋放制劑尤其適合于克羅恩氏病侵襲腸的不同區(qū)段的患者。
"核心"通常是單個固體。核心可僅由藥物組成，或可以是被包 含藥物的層包被的可食用材料(如糖)的小球。但更通常，核心由藥 物和填料或稀釋材料(如乳糖)或纖維素材料(如微晶纖維素)、粘 合劑(如聚乙烯吡咯烷酮("PVP，，))、崩解劑(如Ac-Di-Sol (即 交聯(lián)羧曱纖維素鈉))和/或潤滑劑(如硬脂酸鎂)的混合物組成。核 心可以是包含至少一些這些材料的壓縮顆粒。
本發(fā)明的制劑的釋放被延遲至腸，并優(yōu)選結(jié)腸。某些制劑的釋放 也可持續(xù)。但在優(yōu)選的制劑中，釋放是脈沖式的。
通常將在酸性介質(zhì)中經(jīng)2小時釋放小于10wtn/。的制劑定義為抗胃 酸性。本發(fā)明的制劑在酸性介質(zhì)中一般表現(xiàn)出遠(yuǎn)小于10wt。/。的藥物釋 放，并可被認(rèn)為是耐胃酸劑。所述制劑在酸性介質(zhì)中通常表現(xiàn)出小于 1wt。/。的藥物釋放，且在酸性介質(zhì)中一般表現(xiàn)出基本上無藥物釋放。在 淀粉與丙烯酸酯成膜材料的組合以形成核心的包衣時，在模擬胃和小 腸的環(huán)境下經(jīng)5小時，藥物釋放一般小于5%。在淀粉和纖維素成膜材 料的組合用于形成核心的包衣時，在模擬胃和小腸的環(huán)境下經(jīng)5小時， 藥物釋放一般小于10%。
開始暴露于適合于藥物釋放的條件和開始釋放藥物之間的時間被 稱為"延滯時間"。所述"延滯時間"取決于多種因素，包括包衣的厚度和組成。本發(fā)明的制劑在結(jié)腸條件下的延滯時間一般至少為30 分鐘。在本發(fā)明的大多數(shù)實施方案中，所述延滯時間為約30分鐘-約 3小時，并且優(yōu)選的制劑的延滯時間優(yōu)選為約45分鐘-約2小時。
開始暴露于適合于藥物釋放的條件和藥物完全釋放之間的時間取 決于多種因素，包括包衣的組成和藥物性質(zhì)。在本發(fā)明的大多數(shù)實施 方案中，此時間通常不多于5小時。在優(yōu)選的實施方案中，此時間通 常不多于4小時。
通過實施例，在其中將片劑核心用含有高直鏈淀粉和EudragU S (30:70 )的包衣包被至8%-9% TWG厚度的實施方案中，開始釋放和 釋i文完全之間的時間少于約2小時，優(yōu)選少于約1. 5小時。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述核心是直徑約lmm的丸劑。在另 一個實施方案中，所述核心是直徑約8mm的片劑。在兩種情況下，包 衣優(yōu)選是高直鏈淀粉(如Eurylon 7 )和丙烯酸聚合物(如Eudragit S)的30: 70的混合物。在兩個優(yōu)選的實施方案中，將核心包被至約 100 y m厚度，這對片劑是約8% -約9% TWG，對丸劑是約27% -約32wt%。
根據(jù)本發(fā)明第二方面，提供第 一方面的制劑用于通過治療的人或 動物機(jī)體的醫(yī)學(xué)處理的方法。
所述核心包括至少一種藥物。通常將所述制劑作為單一的治療活 性成分用于施用單個藥物。但是可以在單個制劑施用多于一種藥物。
將本發(fā)明的制劑設(shè)計為施用廣泛的藥物。合適的藥物包括那些已 知的用于通過已知的緩釋口服制劑腸施用的藥物。本發(fā)明可用于施用 具有局部或全身作用的藥物。
本發(fā)明的制劑尤其應(yīng)用于包含至少一個酸性基團(tuán)(如羧酸基團(tuán)) 藥物的腸施用。這類藥物可以是酸性藥物或兩性離子藥物。這類藥物 的一個實例是5-氨基水楊酸("5-ASA")。
所述制劑中的藥物特性顯然取決于待治療的病況。就此而論，所 述制劑尤其應(yīng)用于IBD (包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、IBS、便 秘、腹瀉、感染和癌癥(尤其是結(jié)腸癌或結(jié)直腸癌)的治療。
對于治療或預(yù)防IBD，所述制劑可包含至少一種選自下列的藥物
15抗炎劑(如5-ASA)、甾類(如潑尼松龍、布地奈德或氟替卡松)、 免疫抑制劑(例如硫唑噤呤、環(huán)孢素和甲氨蝶呤)和抗體。
對于治療或預(yù)防癌癥，所述制劑可包含至少一種抗腫瘤劑。合適 的抗腫瘤劑包括氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、更生霉素、博來霉素、依托 泊苷、泰素、長春新堿、多柔比星、順鉑、柔紅霉素、VP-16、雷替曲 塞、奧沙利鉑及其藥理活性上可接受的衍生物和鹽。對于主要在患有 結(jié)腸炎的患者中預(yù)防結(jié)腸癌或結(jié)直腸癌，所述制劑可含有抗炎劑， 5-ASA。
對于治療或預(yù)防IBS、便秘、腹竭或感染，所述制劑可包舍至少 一種適合于治療或預(yù)防這些病況的活性試劑。
也可在所述制劑中，使用所述藥物的藥理活性上可接受的衍生物 和/或鹽。潑尼松龍的合適的鹽的一個實例是琥珀酸鈉甲基潑尼松龍。 另一個實例是丙酸氟替卡松。
本發(fā)明尤其可應(yīng)用于治療IBD (尤其是潰瘍性結(jié)腸炎)或預(yù)防結(jié) 腸癌或結(jié)直腸癌(主要在結(jié)腸炎患者中)，均使用5-ASA。它還可用 作藥物通過結(jié)腸進(jìn)入體循環(huán)的入口 。這對于在上胃腸道內(nèi)不穩(wěn)定的肽 和蛋白藥物尤其有利。本發(fā)明還可用于擇時治療。
本發(fā)明第三方面提供了將藥物靶向結(jié)腸的方法，包括給患者施用 如上定義的制劑。
本發(fā)明第四方面提供了如上定義的制劑在制備用于治療或預(yù)防 IBD (尤其是潰瘍性結(jié)腸炎)、IBS、便秘、腹瀉、感染和癌癥的藥物 中的用途。
還提供至少一種選自抗炎劑和甾類的藥物在制備包含如上定義的 用于治療IBD的制劑的藥物中的用途。另外還提供了至少一種抗腫瘤 劑在制備包含如上定義的用于治療癌癥的制劑的藥物中的用途。另外 還提供5-ASA在制備包含如上定義的用于預(yù)防結(jié)腸癌或結(jié)直腸癌的制
劑的藥物中的用途。
本發(fā)明第五方面提供醫(yī)學(xué)處理或預(yù)防IBD或癌癥的方法，包括給
患者施用治療量的如上定義的制劑。所述制劑 一般包含治療有效量的藥物或每個藥物，所述藥物占制
劑總重量的約0. 01wt%-99wt%。由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用其公知常識決 定實際劑量。然而，通過實施例，"低"劑量制劑一般包含不多于約 20wt。/。的藥物，且優(yōu)選包含約lwt。/。-約10wt%，例如約5wt。/。的藥物。
"高"劑量制劑一般包含至少40wty。的藥物，且優(yōu)選約45w"-約
85wt°/。，例如約50wt。/?；蚣s80wt。/。的藥物。
本發(fā)明第六方面提供了制備根據(jù)第一方面的緩釋藥物制劑的方 法，所述方法包括
形成包含至少一種藥物的核心；和
用聚合物包衣制備物包被所述核心，所述聚合物包衣制備物包含 第一材料和第二材料的混合物，其中所述第一材料易受結(jié)腸細(xì)菌攻擊， 所述第二材料的pH閾值為約pH5或以上，
其中所述第一材料包含選自下列的多糖淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、 聚氨基葡糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、右旋糖苷、普魯蘭多糖、角叉菜 膠、小核菌聚糖、殼多糖、凝膠多糖和果聚糖。優(yōu)選的多糖如上詳述。 所述核心優(yōu)選用所述聚合物包衣制備物噴涂包被。
在核心由壓縮顆粒制成的實施方案中，所述方法優(yōu)選包括 干混藥物與至少一種賦形劑，以形成干混物； 將至少一部分所述干混物濕法制粒，以形成濕粒； 將至少一部分所述濕凈立壓縮，以形成所述核心；和 用所述聚合物包衣制備物噴涂包被所述核心，以形成所述緩釋藥 凈勿制劑。優(yōu)選<吏用W"匕床包衣噴涂才幾(fluidised—bed spray coating machine )將所述聚合物包衣制備物噴涂到所述核心上，以形成制劑顆 粒。
在優(yōu)選的實施方案中，所述方法包括 形成包含所述第一材料的水分散體； 形成包含所述第二材料的醇或水溶液；和 將至少一部分所述第一材料的水分散體加入(優(yōu)選滴加)到至少
一部分所述第二材料的所述醇或水溶液，制成所述聚合物包衣制備物。通常將所述第一材料分散到至少一種醇中，優(yōu)選d- Ce醇，例如
甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇及其混合物，特別時 單獨的l-丁醇，然后通常隨后在充分?jǐn)嚢柘录尤胨?。通常將得到的?分散體加熱至沸騰，然后攪拌冷卻過夜。醇的目的是溶劑化所述第一 材料，以易于形成水分散體。備選地，可將所述材料直接分散到水中。
一般將所述第二材料溶于至少一種溶劑，例如水或有機(jī)溶劑。有 機(jī)溶劑可以是醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、甲基乙二醇、丁基乙二 醇、丙酮、甲基乙二醇醋酸酯及其混合物，如丙酮和異丙醇的混合物 (例如以約4:6的比例)。優(yōu)選將所述第二材料在高速攪拌下溶于乙 醇(優(yōu)選85 - 98°/。)。
優(yōu)選通過將適量的水分散體加入醇溶液(快速攪拌下滴加)，形 成所述聚合物包衣制備物。通常在攪拌中將其他賦形劑，如增塑劑(如 檸檬酸三乙酯)，和/或潤滑劑(如單硬脂酸甘油酯)加入所述制劑。
現(xiàn)以附圖為參考描述本發(fā)明的多個優(yōu)選的實施方案，其中


圖1是描繪混合膜包被的潑尼松龍片劑(51TWG)和Eudragit勉S 包被的片劑(5%TWG)在pH7. 0的緩沖液中的溶出曲線的圖2是描繪圖1的混合膜包被的片劑(但TWG為6%)的溶出曲線
的圖3是描繪圖1的混合膜包被的片劑(但TWG為7.4%)的溶出曲 線的圖4是描繪圖1的混合膜包被的片劑(但TWG為8. 3%)的溶出曲 線的圖5是描繪以多種聚合物增重用30%淀粉70% Eudragit S包被 的潑尼松龍片劑和Eudragit⑧S包被片劑(5%TWG )的溶出曲線的圖6是描繪用30%淀粉70°/。 Eudragit S包被的潑尼松龍片劑在 有和無胰酶的pH6. 8的緩沖液中的溶出曲線的圖7是描繪包被至8. 3%TGW的潑尼松龍片劑在含有50 U/ml淀粉 酶的pH6. 8的緩沖液中的藥物釋放的圖8是描繪用30%淀粉70% Eudragit S包被至8. 3%TWG的5-ASA
18片劑在PH6. 8的緩沖液中的溶出曲線的圖9是描繪以多種聚合物增重用30%淀粉70°/。 Eudragit S包被 的5-ASA片劑在含有50 U/ml淀粉酶的pH6. 8的緩沖液中的溶出曲線 的圖IO是描繪用70% Eudragit S: 30%淀粉(含有70wty?；?7wt% 的直鏈淀粉)包被的潑尼松龍片劑在pH7的緩沖液中的溶出曲線的圖11是描繪圖10的潑尼松龍片劑在pH6. 8的援沖液中的溶出曲 線的圖12是描繪圖10的潑尼松龍片劑在含有50U/ml淀粉酶的pH6. 8 的緩沖液中的溶出曲線的圖13是描繪用70% Eudragit S: 30%淀粉包被至8. 3%TWG的潑尼 松龍片劑在pH5. 5的緩沖液中的溶出曲線的圖14是描繪圖13的潑尼松龍片劑在含有50U/ml淀粉酶的pH5.5
的緩沖液中的溶出曲線的圖15是描繪用70% HPMCAS-HG: 30%淀粉包被的潑尼松龍片劑在 pH6. 5的緩沖液中的溶出曲線的圖16是描繪圖15的潑尼松龍片劑在含有50U/ml淀粉酶的pH6. 5
的緩沖液中的溶出曲線的圖；和
圖17是描繪圖15的潑尼松龍片劑在pH6. 8的緩沖液中的溶出曲
線的圖。
實施例1
潑尼松龍片劑的制備
根據(jù)以下配方制備潑尼松龍片劑(重量200fflg，直徑8mm,且是標(biāo)
準(zhǔn)的雙凹形)
乳糖85%
潑尼松龍5%
PVP5%
Ac-Di-Sol 4% (粒內(nèi)2/3，粒外1/3)
硬脂酸鎂1% (粒外)用賦形劑干混潑尼;^龍，然后濕法制粒。用單沖壓片才幾(Manesty， UK)壓制500-710 iam粒級的顆粒。
淀粉水分散體的制備_
Eurylon 7 16g 1-丁醇 32g
^_ 352g_
將Eurylon 7淀粉充分分散到l-丁醇中，隨即在充分?jǐn)嚢柘录?入水。然后將所得到的分散體加熱至沸騰，并攪拌冷卻過夜。根據(jù)分 散體的終重量計算冷卻的分散體的固體含量％(允許加熱過程中蒸發(fā))。 Eudragit S溶液的制備
將Eudragit S 100聚合物在高速攪拌下溶于96%乙醇，制備 Eudragit S溶液。終溶液含有約6%聚合物固體。 混合型淀粉-Eudragit 包衣分散體
將適量的淀粉分散體和Eudragit S溶液以需要的比例(以干聚 合物計)混合。常將淀粉在快速攪拌下滴加到Eudragit S溶液。將 所得到的分散體在加入賦形劑前再攪拌2小時，加入賦形劑后再攪拌
2小時。加入的賦形劑是:_
檸檬酸三乙酯 10%干聚合物
單硬脂酸甘油酯_5%干聚合物_
用流化床包衣噴涂機(jī)將終混合的聚合物包衣制備物膜包被到片劑
上。將包衣的厚度估計為包被后片劑增重％ (%TWG)。
包衣噴涂參數(shù)如下:__
流速 Q. 7 ml/分鐘
霧化壓力 0.2 bar
包被溫度_^_
體外測試
由Eurylon 7 (—種"高直鏈淀粉")制備淀粉分散體，并將其 與Eudragit S的乙醇溶液混合。包衣分散體的組成和制備方法如上述。制備了含有15%、20°/"25%、30%和35。/。淀粉的不同的淀粉/Eudragit⑧ S組合。然后將混合的Eudragit S/淀粉包衣分散體膜包被到根據(jù)上 述方法制備的潑尼松龍片劑上。將片劑包被至不同厚度(以聚合物總 增重計算)，以確定最佳的包衣的厚度。包衣混合物產(chǎn)生多至30%淀 粉比率的優(yōu)質(zhì)膜。
然后在不同的pH緩沖液中體外測試被包被片劑的藥物釋放。最佳 淀粉/EudragU S比和包衣增重主要基于與常規(guī)Eudragit S包被的 片劑的溶出曲線比較。
結(jié)果顯示于圖1 -圖7。
這些混合膜包被的片劑非常讓人驚訝地能夠在模擬胃液的pHl. 2 的HC1中抗藥物釋放(見圖1 -圖6的左側(cè))。
在pH6. 8的模擬小腸液中12小時，也沒有任何被包被片劑釋放藥 物(見圖6)。在之前使用基于水不溶性的Eudragit RL和RS產(chǎn)物 的混合的直鏈淀粉/丙烯酸酯聚合物的體外研究中顯示出在酸和緩沖 液中不可控的膨脹和快速藥物釋方文(Milojevic ef a/. ， 1996 )。
圖1 -圖5顯示了被包被片劑在pH7. 0的緩沖液中的藥物釋放曲 線。基于溶出曲線分析，用30%淀粉鄺11(1"搭^@混合物包被至膜厚相 當(dāng)于TWG 8. 3%的片劑被斷定是最佳的，并進(jìn)一步對其測試以估計該膜 淀粉成分的消化率。
測試所述片劑在含有50U(單位)/ml的來源于地衣芽孢桿菌(A 〃We/7//onz7ii ) a-淀粉酶的pH6. 8的緩沖液中的溶出度(見圖7)。 也在含有胰酶的pH6. 8的介質(zhì)中進(jìn)行溶出測試，以測試淀粉是否可被 胰ot-淀粉酶所消化(見圖6)。
在存在所述酶的情況下的溶出測試結(jié)果顯示，膜的淀粉成分在胰 酶存在下不被消化(提示在小腸內(nèi)有抗性)，但在來自地衣芽孢桿菌 的ct-淀粉酶存在下3小時內(nèi)發(fā)生藥物釋放。這些結(jié)果證明，所述混合 膜在上胃腸道的模擬環(huán)境中抗藥物釋放，但可在細(xì)菌酶的存在下(甚 至在低于Eudragit S聚合物的pH溶出閾值的pH下)被消化。
對健康自愿者的體內(nèi)研究在用混合的淀粉/Eudragit S膜包被的片劑的體外研究獲得令人 驚訝的成功之后，測試了所述劑型在健康的人受試者體內(nèi)的表現(xiàn)。用 銦-lll放射性標(biāo)記所述片劑，并在三個不同的場合將其施用于8位健 康的男性自愿者。用Y -照相機(jī)追蹤了所述片劑在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運和崩
表1顯示了這些混合膜片劑的崩解時間和位點。結(jié)果顯示出令人 驚訝的優(yōu)良結(jié)腸靶向，其中片劑崩解主要發(fā)生在結(jié)腸。
對健康自愿者的研究結(jié)果證明，將淀粉和Eudragit " 30%淀 粉70% Eudragit S的比例混合并以約8. 3%的TWG包被到片劑上，能 夠在胃和小腸內(nèi)抗片劑崩解，但在結(jié)腸內(nèi)觸發(fā)崩解。
表l顯示了分別三個不同的場合的8位健康男性自愿者中，用30% 淀粉和70% Eudragit S包被的片劑的崩解位點和時間。
對表1的注解 "禁食"空腹施用片劑；
"進(jìn)食前"空腹施用片劑，但于給藥后30分鐘后進(jìn)食；及
"進(jìn)食"早餐后施用片劑。
"ICJ":回腸結(jié)腸結(jié)；
"AC":升結(jié)腸；
"HF":肝曲；及
"SF，，脾曲。
表1
處理組1(禁食)處理組2 (進(jìn)食前)處理組3 (進(jìn)食)受試者位點時間位點時間位點時間
1ICJ237ICJ244AC240
2AC200ICJ339AC316
3AC201ICJ350AC510
4AC292HF390AC415
5TC465SF678AC555
6受試者未—AC523AC523
，力口^r須'J
7AC274AC244SF465
8AC614片劑沒有從—AC455
胃中排空
22實施例2
制備含有5wty。的5-氨基水楊酸(代替5wty。潑尼松龍)的片劑(重
量200mg，直徑8mm，標(biāo)準(zhǔn)雙凹形)，并將其根據(jù)實施例1給出的方法 用包含70% Eudragit S: 30%淀粉(Eurylon 7)的聚合物混合物包 被至5%、 6%、 7%和8. 3% TWG。
隨后體外測試不同增重(5、 6、 7和8. 3%)的5-ASA片劑在無a-淀粉酶的 pH6. 8 的緩沖液中的藥物釋放。 圖8顯示，包被至8. 3%TWG 的5-ASA片劑經(jīng)約9小時無5-ASA釋放，經(jīng)11小時后幾乎釋放完全。
體外測試每個不同TWG的5-ASA片劑在50 U/ml ot-淀粉酶存在 下的藥物釋放。圖9顯示在oc-淀粉酶存在下，所有TWG的片劑的藥物 釋放都大大加快。
包被至7% TWG的5-ASA片劑與包被至8. 3% TWG的5wt。/。潑尼松龍 片劑在pH6. 8的緩沖液中表現(xiàn)出相近的延滯時間(約2小時)。不希 望受任何特定理論束縛，可將這些結(jié)果解釋為5-ASA因溶解于接近中 性的緩沖液中而表現(xiàn)出酸性，從而相對環(huán)境介質(zhì)降低片劑核心/聚合物 界面層處的pH，結(jié)果減緩聚合物包衣的溶出。
實施例3
制備含有5wt。/。潑尼松龍的片劑(重量200mg，直徑8mm，標(biāo)準(zhǔn)雙 凹形)，并將其根據(jù)實施例1給出的方法用包含70% Eudragit S: 30% 淀粉的聚合物混合物包被至8. 3%TWG。所使用的淀粉是"高"直鏈淀 粉玉蜀黍淀粉(Eurylon 7; ~ 70wt。/。直鏈淀粉)或"低"直鏈淀粉(天 然玉蜀黍淀粉；~27wt%直鏈淀粉；Sigma, Poole， UK)。
然后體外測試所述片劑在無淀粉酶的pH 7的緩沖液中，然后在有 或無50 U/ml ct-淀粉酶的pH 6. 8的緩沖液中的藥物釋放。
圖10和圖11顯示使用"低"直鏈淀粉時藥物釋放更快。圖11 顯示，"低，，直鏈淀粉片劑在小腸環(huán)境中的延滯時間約2. 5小時，短 于"高"直鏈淀粉片劑的延滯時間?？蓪⒃摻Y(jié)果解釋為支鏈淀粉的水 溶性比直鏈淀粉高。因此，支鏈淀粉的比例越大，包衣在水溶液中溶解越快。圖12顯示在oc-淀粉酶的存在下藥物釋放實質(zhì)上更快。
也已證明(使用了與圖6相同的方法)，具有含有"低"直鏈淀 粉的包衣的片劑經(jīng)幾個小時不被胰酶所消化，進(jìn)一步證實了 "低"直 鏈淀粉系統(tǒng)在小腸內(nèi)的抗性。這種抗性是令人驚訝的，因為支鏈淀粉 是胰淀粉酶(存在于胰酶中)的底物，因此本以為所述包衣會消化， 藥物會釋》文。 實施例4
制備含有5wty。潑尼松龍的片劑(重量200mg，直徑8mm，標(biāo)準(zhǔn)雙 凹形)，并將其根據(jù)實施例1給出的方法用包含70%Eudragit L: 30% 淀粉(Eurylon 7)的聚合物混合物包被至8. 3% TWG。
然后先在無淀粉酶的pH5. 5的緩沖液中，然后在含有50U/ml ct -淀粉酶的pH 5. 5的緩沖液中體外測試所述片劑的藥物釋放。
圖13顯示了在小腸環(huán)境內(nèi)將近4小時的延滯時間。但在ot-淀粉 酶的存在下，延滯時間為約3小時(圖14)。該結(jié)果顯示，此包衣系 統(tǒng)可用于近端小腸內(nèi)的藥物釋放。
實施例5
制備含有5wt%潑尼松龍的片劑(重量200mg，直徑8mm，標(biāo)準(zhǔn)雙 凹形)，并將其大體根據(jù)實施例1給出的方法用包含70%醋酸羥丙基 曱基琥珀酸酯纖維素("HPMCAS" ) :30%淀粉(Eurylon 7)的聚 合物混合物包^皮至8. 3% TWG。所用HPMCAS (ShinEtsu， Japan)的粒 級為HG, pH閾值為pH6. 8。將所述HPMCAS-HG溶于90%乙醇，并向其 中加入淀粉水分散體。
然后先在無淀粉酶的pH6. 5的緩沖液中，然后在含有50U/ml cc -淀粉酶的pH 6. 5的緩沖液中體外檢測了所述片劑的藥物釋放。再體 外測試片劑在無oc-淀粉酶的pH 6. 8的緩沖液中的藥物釋放。
圖15顯示，該包衣在低于HMPCAS-HG的pH閾值下有膨脹的趨勢， 使得藥物在包衣溶解前緩慢擴(kuò)散出制劑，及藥物爆發(fā)式釋放。在無oc-淀粉酶的pH 6. 5的緩沖液中開始擴(kuò)散前的延滯時間為約2小時，這足 以減緩釋放，直到其到達(dá)遠(yuǎn)端小腸。擴(kuò)散再持續(xù)約4.5小時，從而在爆發(fā)式釋放前擴(kuò)散出幾乎40°/。的藥物。
在ot-淀粉酶存在下，藥物在pH 6. 5的緩沖液中無延滯時間地立 即開始擴(kuò)散，并在爆發(fā)式釋放開始前釋放20%的藥物(圖16)。但在 pH6. 8下不存在此擴(kuò)散現(xiàn)象，可能是因為該系統(tǒng)更快溶出(圖17)。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，本發(fā)明不局限于以上參照優(yōu)選的實施方案描述的細(xì) 節(jié)中，只要不脫離如以下權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明的精神和范圍， 可對其進(jìn)行多種修飾和變化。
權(quán)利要求
1. 一種緩釋藥物制劑，包含具有核心和所述核心的包衣的顆粒，所述核心包含藥物和所述包衣包含第一材料和第二材料的混合物，其中所述第一材料易受結(jié)腸細(xì)菌攻擊，所述第二材料的pH閾值為約pH5或以上，其中所述第一材料包含選自下列的多糖淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、聚氨基葡糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、右旋糖苷、普魯蘭多糖、角叉菜膠、小核菌聚糖、殼多糖、凝膠多糖和果聚糖。
2. 權(quán)利要求1的制劑，其中所述多糖是淀粉。
3. 權(quán)利要求1或2的制劑，其中所述多糖是包含至少約0. 1%直 鏈淀粉的淀粉。
4. 權(quán)利要求3的制劑，其中所述多糖是包含至少10%,優(yōu)選至 少15%直鏈淀粉的淀粉。
5. 權(quán)利要求1或2的制劑，其中所述多糖是包含多至100%支鏈 淀粉的多糖。
6. 以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述第二材料是成膜聚 合物材料。
7. 權(quán)利要求6的制劑，其中所述第二材料是丙烯酸酯聚合物。
8. 以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述第二材料是(甲基) 丙烯酸和(甲基)丙烯酸d-4烷基酯的陰離子共聚物。
9. 權(quán)利要求8的制劑，其中所述第二材料是甲基丙烯酸和甲基 丙烯酸甲酯的陰離子共聚物。
10. 權(quán)利要求9的制劑，其中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比 是約1:2。
11. 以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述第二材料是 Eudragit S。
12. 權(quán)利要求8的制劑，其中所述第二材料是甲基丙烯酸和丙烯 酸乙酯的共聚物。
13. 權(quán)利要求1-6中任一項的制劑，其中所述第二材料是纖維素聚合物或基于聚乙烯基的聚合物。
14. 權(quán)利要求13的制劑，其中所述纖維素聚合物是醋酸鄰苯二甲 酸纖維素("CAP")、醋酸苯三酸酯纖維素("CAT")和醋酸羥丙基甲基琥珀酸酯纖維素。
15. 權(quán)利要求13的制劑，其中所述基于聚乙烯基的聚合物是聚醋 酸鄰苯二曱酸乙烯酯("PVAP")。
16. 以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述第一材料和所述第 二材料的比例多至約35: 65。
17. 權(quán)利要求16的制劑，其中所述第一材料和所述第二材料的比 例為15: 85 - 35: 65。
18. 以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述顆粒的最小直徑為 至少約5 x 10—4m。
19，以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述以被包被制劑的理 論增重("TWG")測量的包衣的厚度為5%-10%。
20. 權(quán)利要求1-18中任一項的制劑，其中所述以被包被制劑的理 論增重("TWG")測量的包衣的厚度為15%-35%。
21. 權(quán)利要求1-18中任一項的制劑，其中所述包衣的厚度為約 10 iam-約150 |um。
22. 以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述藥物包含至少一個 酸性基團(tuán)。
23. 以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述藥物是抗炎劑。
24. 權(quán)利要求22或23的制劑，其中所述藥物是5-氨基水楊酸。
25. 權(quán)利要求1-21中任一項的制劑，其中所述藥物是甾類。
26. 權(quán)利要求25的制劑，其中所述藥物選自潑尼松龍、布地奈德 或氟替卡松及其衍生物。
27. 權(quán)利要求1-21中任一項的制劑，其中所述藥物是抗腫瘤劑。
28. 以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其用于通過治療的人或動物 機(jī)體的醫(yī)學(xué)處理的方法。
29. 權(quán)利要求23-26中任一項的制劑在制備用于治療炎性腸病的藥物中的用途。
30. 權(quán)利要求27的制劑在制備治療癌癥的藥物中的用途。
31. 權(quán)利要求24的制劑在制備預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
32. 治療IBD的方法，包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求 23-26中任一項定義的制劑。
33. 治療癌癥的方法，包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求27 定義的制劑。
34. 預(yù)防癌癥的方法，包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求24 定義的制劑。
35. 制備權(quán)利要求1的緩釋藥物制劑的方法，所述方法包括 形成包含藥物的核心；和用聚合物包衣制備物包被所述核心，所述聚合物包衣制備物 包含第一材料和第二材料的混合物，其中所述第一材料易受結(jié)腸細(xì)菌 攻擊，所述第二材料的pH閾值為約pH5或以上，其中所述第一材料包含選自下列的多糖淀粉、直鏈淀粉、 支鏈淀粉、聚氨基葡糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、右旋糖苷、普魯蘭多 糖、角叉菜膠、小核菌聚糖、殼多糖、凝膠多糖和果聚糖。
36. 權(quán)利要求35的方法，其中所述核心用所述聚合物包衣制備物 噴涂包蜂皮。
37. 權(quán)利要求35或36的方法，包括 形成所述第一材料的水分散體；形成所述第二材料的醇或水溶液；并將至少 一部分所述第 一材料的所述水分散體加入到至少 一部 分所述第二材料的所述醇或水溶液中，以形成所述聚合物包衣制備物。
38. 將藥物靶向結(jié)腸的方法，包括給患者施用權(quán)利要求1-27中任 一項的制劑。
39. 參照所附實施例基本如以上描述的緩釋制劑。
40. 參照所附實施例基本如以上描迷的用途。
41. 參照所附實施例基本如以上描迷的方法。
全文摘要
將包含第一材料和第二材料的混合物的緩釋包衣用于將藥物從核心靶向釋放到腸道，尤其是結(jié)腸，其中第一材料選自淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、聚氨基葡糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、右旋糖苷、普魯蘭多糖、角叉菜膠、小核菌聚糖、殼多糖、凝膠多糖和果聚糖，第二材料的pH閾值為約pH5或以上。
文檔編號A61K9/28GK101448488SQ200780018366
公開日2009年6月3日 申請日期2007年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日
發(fā)明者A·W·巴斯特, V·C·伊貝奎 申請人:倫敦大學(xué)藥學(xué)院