專(zhuān)利名稱(chēng)：：促生長(zhǎng)素抑制素類(lèi)似物同多巴胺或同促生長(zhǎng)素受體拮抗物的組合的制作方法促生長(zhǎng)素抑制素類(lèi)似物同多巴胺或同促生長(zhǎng)素受體拮抗物的組合本發(fā)明涉^t端肥大癥及其并發(fā)癥的治療方法。更確切地，本發(fā)明涉及一種在肢端肥大癥治療中作為同時(shí)、單獨(dú)或依次使用的組合制劑產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含長(zhǎng)效可重復(fù)醋酸奧曲肽(40mg/28天，例如SandostatinLAR),或帕瑞肽及任何之一的多巴胺激動(dòng)劑(優(yōu)選卡麥角林)或促生長(zhǎng)素受體拮抗物(優(yōu)選培維索孟)。特別地，本發(fā)明的治療方法適用于治療肢端肥大癥患者，該患者在以常規(guī)治療方案使用至少一種促生長(zhǎng)素抑制素類(lèi)似物治療至少六個(gè)月后未獲得生物化學(xué)上的正?；Ｖ朔蚀蟀Y是臨床和代謝疾病，在超過(guò)95%的患者中由垂體腺瘤分泌過(guò)多的促生長(zhǎng)素(GH)導(dǎo)致。肢端肥大癥是與骨組織和軟組織過(guò)度生長(zhǎng)相關(guān)的慢性暗疾。大多數(shù)患者經(jīng)受手、足和頭部大小的增加、顎變寬、舌增大和面部特征粗糙。包括肝臟和腎臟的許多器官增大。普通臨床癥狀包括頭痛、大汗、勞累、感覺(jué)異常(paresthesiae)、虛弱、關(guān)節(jié)疼痛和體重增加?；颊咭部赡艹霈F(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎、腕管綜合癥、視覺(jué)異常、睡眠呼吸暫?；蛏诚到y(tǒng)損害。GH分泌過(guò)多導(dǎo)致升高水平的血漿循環(huán)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)，其主要導(dǎo)致肢端肥大癥的大多數(shù)臨床癥狀，并且甚至在具有最小活動(dòng)性疾病的患者中該水平也升高(Barkan等人，1997)。在垂體瘤腫塊物理存在導(dǎo)致某些病態(tài)的同時(shí)，升高的GH和IGF-1水平的效應(yīng)導(dǎo)致死亡率增加2-3倍(肢端肥大癥治療一致^A行動(dòng)小組，AcromegalyTherapyConsensusDevelopmentPanel,1994)。過(guò)早的死亡主要?dú)w因于心血管的、腦血管的、呼吸系并發(fā)癥或代謝紊亂如糖尿病，以及胃腸癌的誘因(Colao等人，2004)。到目前為止，流行病學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)證明GH分泌水平與死亡率和患病率增加有關(guān)。的確，已經(jīng)表明達(dá)到GH水平〈2.5ng/L的肢端肥大癥患者存活率接近于年齡相一致的正常人群的存活率。仍未清楚檢測(cè)到誘發(fā)因素及其同IGF-1的關(guān)系。包括419個(gè)肢端肥大癥患者信息的WestMidland垂體數(shù)據(jù)庫(kù)(WestMidlandPituitaryDatabase)的分析(Ajuk等人，2004)證明，GH水平降低到〈2照/L從長(zhǎng)期結(jié)果來(lái)看是有益的，并且IGF-1作為有效治療標(biāo)記的唯一用途是不恰當(dāng)?shù)摹Ｒ虼?，存在?duì)這種治療方法的需求，即其將使下述內(nèi)容成為可能①根除腫瘤，②將GH分泌抑制到安全值，③使IGF-1水平正?；?，④保持或恢復(fù)正常垂體功能，及(D逆轉(zhuǎn)代謝和臨床異常。對(duì)于大多數(shù)患有局限性良好的孩t腺瘤(直徑10mm或更小)患者推薦經(jīng)蝶骨外科切除術(shù)(Melmed等人，1998)，因?yàn)檫@種方法具有產(chǎn)生快速治療反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。在數(shù)個(gè)小時(shí)內(nèi)GH濃度可能下降到正常水平，并且軟組織增大可能改善，甚至是發(fā)生在患者出院前。患有侵入生長(zhǎng)性巨腺瘤(直徑大于10mm)的患者在外科手術(shù)切除后一般預(yù)后不良，手術(shù)治愈率(定義為GH抑制到〈.5pg/L)—般低于50%，特別是在那些患有鞍外延伸(extrasellarextension)的患者中(肢端肥大癥治療一致發(fā)展行動(dòng)小組，1994)。盡管因?yàn)楣_(kāi)的數(shù)據(jù)通常在極好的中心點(diǎn)產(chǎn)生并因此可能并未反映標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果，但是當(dāng)使用〈2.5嗎/L和IGF-l水平正?；母鼑?yán)格標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，總的手術(shù)治愈率應(yīng)該可能更接近20-40%(Barkan等人，1997)。手術(shù)的副作用包括局部并發(fā)癥(腦脊液泄露、蛛網(wǎng)膜炎)、永久尿崩癥和腦垂體功能衰竭(肢端肥大癥治療一致M行動(dòng)小組，1994)，并且在手術(shù)一年或多年后再檢驗(yàn)時(shí)，確定為"治愈"的那些患者中的許多將繼續(xù)顯示出升高的GH水平(Fahlbusch等人，1994)。盡管已經(jīng)認(rèn)為放射是繼手術(shù)治療后的二線治療方法，近期發(fā)表的文獻(xiàn)已顯示放療在正?；朔蚀蟀Y患者IGF-1中無(wú)效(Barkan等人，1997)。Ajuk等人發(fā)現(xiàn)，^t射治療與增加的死亡率、主要導(dǎo)致死亡的腦血管病有關(guān)(Ajuk等人，2004)。甚至當(dāng)放射有效時(shí)，在注意到GH降低前要花費(fèi)超過(guò)2年的時(shí)間，90。/?；颊哌_(dá)到〈5.0jig/L的GH水平則需要花費(fèi)至多20年的時(shí)間(肢端肥大癥治療一致^A行動(dòng)小組，1994)。在超過(guò)50%患者中，輻照導(dǎo)致垂體機(jī)能衰減癥(肢端肥大癥治療一致M行動(dòng)小組，1994)并可能罕有地導(dǎo)致視覺(jué)障礙、繼發(fā)性腦惡性腫瘤、腦壞死或腦損害的發(fā)展(Jones，1994)。到目前為止，肢端肥大癥患者可選擇的藥物治療是促生長(zhǎng)素抑制素類(lèi)似物(SSA)，其^^用來(lái)在不完全腫瘤切除后快速抑制GH分泌，或者作為》文射治療佐劑、作為手術(shù)后的二線治療，或者在不是這些規(guī)程候選者的患者中作為手術(shù)或輻射的替代。經(jīng)典使用的SSA包括例如奧曲肽、蘭瑞肽、帕瑞肽和伐普肽(RC-160)。最近的研究顯示，在40-50%用SSA治療的肢端肥大癥患者中可獲得生物化學(xué)上的控制(定義為GH<2.5ng/L且IGF-1處于按年齡和性別調(diào)整后的正常范圍內(nèi))(Freda等人，2005)。SandostatinLAR(醋酸奧曲肽)是半衰期80-100分鐘的合成的長(zhǎng)效SSA，其^皮第一個(gè)用來(lái)治療肢端肥大癥。最初研究證明了Sandostatin在治療肢端肥大癥患者中的有效性，在65%患者中GH水平降低到<5.0pg/L，在40%患者中GH水平降低到〈2.0ng/L，在大約60%患者中IGF-1得到正常化(Newman等人，1995)。由于其功效和安全性能，Sandostatin(如SandostatinLAR)已經(jīng)成為肢端肥大癥的優(yōu)選藥物治療。如1996年7月23的美國(guó)專(zhuān)利No.5，538，739中公開(kāi)的，SandostatinLAR(長(zhǎng)效可重復(fù))是在一個(gè)月內(nèi)持續(xù)釋放的制劑，其中奧曲肽結(jié)合入生物可降解聚合物，聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)葡萄糖的微球體中。通常認(rèn)可將GH降低到低于2.5|iig/L為存活收益的替代物終末點(diǎn)，并因此為期望的治療目標(biāo)。然而，不管是手術(shù)和/或足量SSA治療，在大約25%-35%患者中沒(méi)有獲得這樣的疾病活性控制水平。作為將GH水平降低到低于2.5照/L的嘗試，在臨床實(shí)踐中有時(shí)使用40mg劑量。初步證據(jù)顯示，每28天肌肉注射(i.m.)40mg長(zhǎng)期Sandostatin⑧LAR⑧在降低GH和IGF-1的生物化學(xué)水平上是有效的，并顯示副作用發(fā)生率減少(Lancranjan等人，1996)。已經(jīng)在例如WO02/10192中詳細(xì)描述了游離形式或鹽形式的帕瑞肽(環(huán)[(4畫(huà)(NH2-C2H4畫(huà)NH-CO-0)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4畫(huà)Bzl)-Phe包括其非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體和混合物-Phg指-HN-CH(C6H5)-CO-且Bzl指千基)及其合成；優(yōu)選的鹽是包括單鹽(monosalts)和雙鹽(di-salts)的乳酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽和雙羥萘酸鹽，更優(yōu)選天冬氨酸二鹽和雙羥萘酸單鹽，最優(yōu)選雙羥萘酸單鹽，將其內(nèi)容引入此處作為參考。在本發(fā)明的內(nèi)容中，在長(zhǎng)效劑型(例如孩吏粒)中優(yōu)選以雙羥萘酸鹽形式使用帕瑞肽。WO05/046645公開(kāi)所施用的微粒在延長(zhǎng)的時(shí)間期限內(nèi)(例如幾周至多6個(gè)月，優(yōu)選至少4周)全部或基本全部釋放活性劑，所述微粒包含例如包埋在生物相容的可藥用聚合物中、懸浮在合適媒介物中的帕瑞肽，將其內(nèi)容引入此處作為參考。此外，GH受體拮抗物代表了一類(lèi)相對(duì)新的治療方法。當(dāng)前可用的藥劑(培維索孟，Somavert)是遺傳工程改造的GH受體拮抗物，開(kāi)發(fā)其是為了與天然GH竟?fàn)幣cGH受體的結(jié)合。然而，與天然GH不同，該GH拮抗物阻止了GH受體的二聚化和信號(hào)傳送，從而導(dǎo)致IGF-1生產(chǎn)降低。和多巴胺拮抗物以及SSA不同，GH拮抗物抑制GH作用而不是分泌。臨床試驗(yàn)證實(shí)，每日皮下給予培維索孟的單一療法導(dǎo)致了接近80-卯％肢端肥大癥患者中循環(huán)IGF-1水平的正常化而且耐受性良好。然而，在治療過(guò)程中GH濃度增加了近兩倍，推測(cè)是IGF-1濃度下降引起的結(jié)果(VanderLely等人，2001)，并且腫瘤生長(zhǎng)是否反映升高的GH濃度仍未由臨床研究所回答。根據(jù)最近的發(fā)表文獻(xiàn)，用SSA和GH受體拮抗物的組合治療肢端肥大癥患者看來(lái)是可行選擇。在一項(xiàng)研究員擬定、42周、單中心、開(kāi)放劑量探索研究中，用長(zhǎng)效SSA和每周施用GH拮抗物培維索孟治療了26個(gè)肢端肥大癥患者。培維索孟的起始劑量為每周25mg，并調(diào)整其劑量直至IGF-1濃度處于按年齡調(diào)整后的正常范圍內(nèi)。繼續(xù)每月用30mgSandostati,LAR⑧或120mg蘭瑞肽Autogel進(jìn)行治療。每周至少用50mg培維索孟治療18周后，在81%患者中IGF-1濃度正常，在第42周，在95%患者中IGF-1濃度正常。將IGF-1濃度恢復(fù)到正常所需培維索孟的每周劑量的中位數(shù)是60mg(范圍為40-80mg)。從給藥的第12周起，在10名患者(38%)中記錄到與培維索孟劑量無(wú)關(guān)的肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕微的非*性增加。每月一次的常規(guī)劑量長(zhǎng)效SSA和每周一次的皮下培維索孟給藥的組合治療看來(lái)給出了肢端肥大癥患者藥物治療的希望(Feenstra等人，2005)。此外，在肢端肥大癥患者中既以單一療法形式(Abs等人，1998)也以與SSA組合的形式(Cozzi等人，2004)使用了多巴胺激動(dòng)劑藥物如溴隱亭和更新型的卡麥角林。在19名患有活動(dòng)期疾病并對(duì)以最大注冊(cè)劑量給予的慢性長(zhǎng)效制劑SSA呈抗性的肢端肥大癥患者中，以最小有效劑量和最大耐受劑量(范圍為l-3.5mg/周)加入卡麥角林。在16%患者中組合治療將生物化學(xué)標(biāo)記正?；?GH<2.5|ng/L且IGF1根據(jù)年齡進(jìn)行了調(diào)整)，同時(shí)，在21%患者中獲得了GEK2.5ng/L的降低且在42y?；颊咧蝎@得了IGF1的正?；?Cozzi等人，2004)。然而，盡管迄今為止已經(jīng)有了許多治療方法，仍有巨大群體的肢端肥大癥患者在以常規(guī)治療方案4吏用SSA治療至少6個(gè)月后，即每28天肌肉注射30mgSandostatinLAR(醋酸奧曲肽)或每28天肌肉注射120mgAutogel(蘭瑞肽)沒(méi)有獲得生物化學(xué)上的正?；?。因此，由于已知治療方法沒(méi)有給出讓人充分滿意的結(jié)果，所以需要新的治療方法，其能克服已知治療方法的局限性和副作用，同時(shí)顯示出相似的，如至少相似的，優(yōu)選更好的有效性和安全性。特別地，這樣的新治療方法應(yīng)有利于成功治療常規(guī)治療方案不能充分控制的肢端肥大癥患者。因此，本發(fā)明的第一方面涉及作為組合制劑在肢端肥大癥治療中同時(shí)、單獨(dú)或依次使用的組合，其包含作為第一活性化合物的長(zhǎng)效可重復(fù)醋酸奧曲肽(例如SaiidostatinLAR)和選自多巴胺激動(dòng)劑和促生長(zhǎng)素受體拮抗物的第二活性化合物，其中以40mg/28天使用所述長(zhǎng)效可重復(fù)醋酸奧曲肽，或使用帕瑞肽，優(yōu)選帕瑞肽微粒作為第一活性化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，使用所述組合制劑治療肢端肥大癥患者，8該患者在以常規(guī)治療方案使用至少一種促生長(zhǎng)素抑制素類(lèi)似物進(jìn)行至少6個(gè)月的治療后，特別是每28天^f吏用40mg長(zhǎng)效可重復(fù)奧曲肽(優(yōu)選長(zhǎng)效可重復(fù)醋酸奧曲肽)或帕瑞肽(優(yōu)選帕瑞肽孩i粒)后，沒(méi)有獲得生物化學(xué)上的正常化。在本發(fā)明的上下文中，"生物化學(xué)上的正?；?是指根據(jù)ElmlingerMW等人(Clin.Chem.Lab.Med.2004，42(6):654-664)，平均l-hGH分布圖<2.5mcg/L且IGF-1處于根據(jù)年齡和性別調(diào)整后的正常范圍內(nèi)。對(duì)于本發(fā)明的目的，"常規(guī)治療方案"是指-每28天肌肉注射30mgSandostati,LAI^，或-每28天肌肉注射120mgAutogel。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選向患者給藥至少4個(gè)月的肢端肥大癥治療。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，長(zhǎng)效可重復(fù)醋酸奧曲肽是可注射的。在這個(gè)方面，在實(shí)踐中通過(guò)例如每次20mg的兩次注射，或一次10mg和一次30mg的注射可方便地獲得所述長(zhǎng)效可重復(fù)醋酸奧曲肽的40mg劑量。長(zhǎng)效可重復(fù)醋酸奧曲肽的注射優(yōu)選肌肉注射，例如臀肌注射?？蛇x地，能相應(yīng)地使用帕瑞肽，優(yōu)選帕瑞肽微粒。一方面，根據(jù)一個(gè)具體的實(shí)施方案，本發(fā)明產(chǎn)品中使用的第二活性化合物是多巴胺激動(dòng)劑，更具體地是卡麥角林。在這個(gè)方面，卡麥角林的適當(dāng)劑量是每周從0.5mg到3.5mg。更具體地，可方便地使用下述方案-在治療的第一周0.5mg;-在治療的第二周l.Omg;國(guó)在治療的第三周2.0mg;曙在治療的第四周3.5mg;-在治療的隨后至少三個(gè)月每周1.75mg或3.5mg,優(yōu)選每周3.5mg。優(yōu)選以口服形式給予卡麥角林，例如通過(guò)片劑，例如根據(jù)廠商的說(shuō)明書(shū)。另一方面，才艮據(jù)另一個(gè)具體實(shí)施方案，本發(fā)明產(chǎn)品中使用的第二活性9化合物是促生長(zhǎng)素受體拮抗物，優(yōu)選培維索孟。在這種情況下，培維索孟的適當(dāng)劑量是每周70mg?？煞奖愕刈⑸渑嗑S索孟，優(yōu)選皮下注射。本發(fā)明第二個(gè)方面涉及40mg/28天的長(zhǎng)效可重復(fù)醋酸奧曲肽或帕瑞肽(優(yōu)選帕瑞肽微粒)與選自多巴胺激動(dòng)劑和促生長(zhǎng)素受體拮抗物的第二活性化合物的組合在制備用于治療需要該治療的肢端肥大癥患者的藥物中的用途。根據(jù)第三個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療需要該治療的肢端肥大癥患者的方法，該方法包含向所述患者至少施用a)40mg/28天的長(zhǎng)效可重復(fù)醋酸奧曲肽，或帕瑞肽，優(yōu)選帕瑞肽孩^立，及b)選自多巴胺激動(dòng)劑和促生長(zhǎng)素受體拮抗物的第二活性化合物。對(duì)于本發(fā)明的第二和第三方面，涉及(i)待治療的患者，(ii)長(zhǎng)效可重復(fù)醋酸奧曲肽或帕瑞肽，優(yōu)選帕瑞肽微粒，(iii)第二活性化合物，(iv)治療條件(治療持續(xù)時(shí)間，產(chǎn)品的劑量，給藥途徑等)的具體實(shí)施方案是如上面所限定的。依照本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"產(chǎn)品"是指組合或組合制劑或包含多個(gè)部分的藥盒。依照本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"包裝"是指包含一種或兩種活性化合物以及給藥說(shuō)明書(shū)和其他活性化合物的一個(gè)單位。本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求書(shū)的主題。下述實(shí)施例部分例證了本發(fā)明的某些實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施例下述實(shí)施例涉及患有已經(jīng)過(guò)生物化學(xué)證明的肢端肥大癥且未由之前的SSA治療充分控制的患者對(duì)本發(fā)明新治療方法的反應(yīng)的研究。下述研究的目的是研究8個(gè)月的Sandostatii^LAR⑧單一療法或Sandostati,LAR⑧與促生長(zhǎng)素(GH)拮抗物或多巴胺激動(dòng)劑其中之一組10合以治療控制巨大群體的肢端肥大癥患者中的兩個(gè)生物化學(xué)參數(shù)(GH和IGF-l)的效果，所述患者在以常規(guī)治療方案的SSA治療至少6個(gè)月后未被充分控制。在包括在本研究前，已經(jīng)將之前以常規(guī)治療方案進(jìn)行的肢端肥大癥SSA治療施用了至少6個(gè)月，其#^艮定為畫(huà)每28天肌肉注射30mgSandostatin⑧LAR⑧(奧曲肽)；或-每28天肌肉注射120mgAutogel(蘭瑞肽)。包括的患者具有O經(jīng)過(guò)測(cè)量的平均l-hGH〉2.5iug/L，及O高于上限的根據(jù)年齡和性別調(diào)整后的IGF-1，該上限依照中心實(shí)驗(yàn)室(Diagn.Lab.Endocrinologie,KamerEe518，ErasmusMC，Dr.Molewaterplein40，鹿特丹，荷蘭)范圍。所有預(yù)處理評(píng)估均在第一次給藥(第0天)前的14天內(nèi)進(jìn)行。步驟l以每28天肌肉注射40mg的Sandostatin⑧LAR⑧單一療法治療患者3個(gè)月(20mgx2次注射)。第一次施用40mg的Sandostatin⑧LAR⑧單一療法的日期是^9f究第0天。在第三次肌肉注射40mg的Sandostatin⑧LAI^單一療法施用后第28天(+3天)進(jìn)行第二次就診。在第二次就診時(shí)(治療的第三個(gè)月結(jié)束時(shí))進(jìn)行下述生物化學(xué)評(píng)估O將用于IGF-l評(píng)估的血樣送到鹿特丹的中心實(shí)驗(yàn)室(Erasmus醫(yī)學(xué)中心)O將用于GH評(píng)估的三份血樣送到慕尼黑的中心實(shí)驗(yàn)室。針對(duì)l-hGH分布圖的所需取樣時(shí)間表是在0、30和60分鐘時(shí)。為了允許將血樣運(yùn)輸?shù)街行膶?shí)驗(yàn)室、分析IGF-1和GH值并將其返回臨床地點(diǎn)，患者再接受40mg的Sandostath^LAR⑧單一療法(肌肉注射，20mgx2次注射)。在第二次就診后的第28天(±3天)進(jìn)行第三次就診。步驟2中心實(shí)驗(yàn)室一旦報(bào)告了IGF-1和GH值，就立即根據(jù)生物化學(xué)上的反應(yīng)將患者進(jìn)行如下分配O第一組(對(duì)照)平均GH《2.5照/L和IGF-1處于依照中心實(shí)驗(yàn)室的正常范圍內(nèi)(根據(jù)年齡和性別進(jìn)行調(diào)整)的患者繼續(xù)接受每28天肌肉注射40mg的Sandostatin⑧LAR⑧單一療法(20mgx2次注射)，再持續(xù)4個(gè)月。O第二組(非對(duì)照)將平均GH〉2.5照/L和/或IGF-1高于根據(jù)中心實(shí)驗(yàn)室的正常范圍上限的患者(根據(jù)年齡和性別進(jìn)行調(diào)整)利用交互語(yǔ)音識(shí)別系統(tǒng)(InteractiveVoiceRecognitionSystem,IVRS)隨才幾進(jìn)4亍下述治療O第二組/類(lèi)(arm)A-患者除先前的治療(即每28天肌肉注射40mg的Sandostatin⑧LAR⑧單一療法，20mgx2次注射)夕卜每周還皮下注射70mg培維索孟。該組合治療進(jìn)行4個(gè)月。0第二組/類(lèi)B-患者除先前的治療(即每28天肌肉注射40mg的Sandostatin⑧IAR⑧單一療法，20mgx2次注射)夕卜，還在晚餐時(shí)按照下述時(shí)間表口服卡麥角林隱第一周>〉每周口服兩次0,25mg(0.5mg/周)畫(huà)第二周>〉每周口服兩次0.5mg(lmg/周)畫(huà)第三周>〉每周口服四次0.5mg(2mg/周)國(guó)第四周>〉每天口月良0.5mg(3.5mg/周)國(guó)隨后的3個(gè)月>〉每天口月艮0.5mg(3.5mg/周)與正在進(jìn)行的治療無(wú)關(guān)，所有患者均在2個(gè)月內(nèi)返回進(jìn)行笫四次就診。在第三次就診后8周±3天進(jìn)行第四次就診。在該中間就診過(guò)程中，肝臟轉(zhuǎn)氨酶、促乳素和空腹血糖水平以及HbAlc受到控制。在研究結(jié)束就診(第五次就診治療的8個(gè)月的終點(diǎn))時(shí)進(jìn)行最終生物化學(xué)評(píng)估。在第四次就診后8周土3天進(jìn)行第五次就診。假如在8個(gè)月治療后兩種生物化學(xué)參數(shù)均被控制，則將第一組和第二組中的患者分類(lèi)為'完全反應(yīng)者，(CR)。A-治療A.1藥物a)SandostatinLAR每28天將40mg的Sandostatii^LAI^以每次20mg分兩次注射的形式在相同時(shí)限內(nèi)注射入右和左臀肌區(qū)域。aa)帕瑞肽帕瑞肽的適當(dāng)劑量可以變化。通常以下述給藥獲得滿意結(jié)果例如胃腸外給藥，以每月每次注射約0.2到約lOOmg(例如0.2到約35mg)，優(yōu)選約3到約lOOmg帕瑞肽或每月每千克體重約0.03到約1.2mg(例如0.03到0.3mg)帕瑞肽的劑量范圍給藥。因此，患者每月的合適劑量范圍為約0.3mg到約lOOmg帕瑞肽。b)GH拮抗物(培維索孟)每周劑量為70mg，通過(guò)皮下注射給藥。c)奧曲肽和培維索孟的組合治療時(shí)間表隨機(jī)分配到第二組/類(lèi)A的患者按下述時(shí)間表施用每28天肌肉注射高劑量40mg的奧曲肽和每周皮下注射70mg劑量的培維索孟<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>d)多巴胺激動(dòng)劑(卡麥角林)用于口服的卡麥角林片劑含0.5mg卡麥角林。e)奧曲肽和卡麥角林的組合治療時(shí)間表隨機(jī)分配到第二組/類(lèi)B的患者按下述時(shí)間表每28天肌肉注射高劑量40mg的奧曲肽和口服卡麥角林，優(yōu)選晚餐時(shí)服用<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>>在全劑量期間(第5周到第16周)在涉及卡麥角林的相關(guān)副作用和依照醫(yī)生判斷的情況下，劑量減半到1.75mg/周。一旦對(duì)特定患者將劑量減半，此后不再增加該劑量。A.2效力評(píng)估效力評(píng)估在于評(píng)估GH和IGF-1血清水平。B-數(shù)據(jù)分析B.l變量主要的效力變量是完全反應(yīng)率(CRR)，將其定義為無(wú)論什么治療，在8個(gè)月治療結(jié)束(第5次就診，研究結(jié)束)時(shí)"完全反應(yīng)者"患者的總數(shù)目。對(duì)于本研究的目的，如果在8個(gè)月治療結(jié)束時(shí)同時(shí)控制住了患者的兩個(gè)生物化學(xué)^lt,則將該患者分類(lèi)為"完全反應(yīng)者"，即GH<2.5pg/L(根據(jù)中心實(shí)驗(yàn)室)及.IGF-1處于中心實(shí)驗(yàn)室正常范圍內(nèi)(根據(jù)年齡和性別調(diào)整)將CRR評(píng)價(jià)為滿足上述定義的患者相對(duì)數(shù)目。針對(duì)CRR計(jì)算相應(yīng)的雙邊95%CI(two-sided95%CI)。使用卡方檢驗(yàn)比較治療類(lèi)間的完全反應(yīng)率。B.2第二目的第二效力端點(diǎn)為O第二次就診時(shí)完全反應(yīng)率，將其定義為每28天肌肉注射40mg奧曲肽治療3個(gè)月結(jié)束時(shí)，"完全反應(yīng)者"患者的總數(shù)目。研究結(jié)束就診時(shí)部分反應(yīng)率(PRR)，將其定義為無(wú)論什么治療，在8個(gè)月治療結(jié)束時(shí)符合下述標(biāo)準(zhǔn)之一的患者總數(shù)目O平均lhGH>2.5mcg/L且〈5mcg/L，以及與基線相比較，17IGF-1降低至少50%或IGF-1處于正常范圍內(nèi)平均lhGH<2.5mcg/L且與基線相比較，IGF-1降低至少50%且IGF-1處于正常范圍外PRR被評(píng)〗介為滿足上述定義的患者的相對(duì)數(shù)目。針對(duì)PRR計(jì)算相應(yīng)的雙邊95%CI。肢端肥大癥相關(guān)臨床病癥和癥狀的改善，其在基線被記錄且貫穿整個(gè)研究。每一次就診直至研究結(jié)束時(shí)的就診也為自基線的改變提供頻率表。〇健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQoL)數(shù)據(jù)，其通過(guò)使用ACROQoL問(wèn)巻法進(jìn)行收集并根據(jù)相應(yīng)算法進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)室變量的列表(ALT、ALT、空腹葡萄糖、胰島素、PRL及HbAlc)及生命指征顯示每個(gè)變量的正常范圍。將每個(gè)值分類(lèi)為高于、低于或處于正常限度。C-值得注意的實(shí)驗(yàn)室值標(biāo)準(zhǔn)、專(zhuān)用方法及比例在將樣品預(yù)處理后，利用固相酶標(biāo)化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法測(cè)量IGF-1。<吏用的該測(cè)定法是一種自動(dòng)測(cè)定系統(tǒng)Immulite-2000IGF-1(DPC,DiagnosticProductsCorporation,洛杉石幾，加利福尼亞州，美國(guó))。中心實(shí)驗(yàn)室使用的IGF-1參考值在Elmlinger等人(2004)中進(jìn)行了描述。利用培維索孟非敏感性測(cè)定方法進(jìn)行無(wú)培維索孟干涉的內(nèi)源GH分析。權(quán)利要求1、一種組合，其含有(a)和(b)選自多巴胺激動(dòng)劑和促生長(zhǎng)素受體拮抗物的第二活性化合物，所述組合在肢端肥大癥治療中作為同時(shí)、單獨(dú)或依次使用的組合制劑，其中以40mg/28天使用所述2、根據(jù)權(quán)利要求l的組合，其特征為將所述組合制劑用于治療肢端肥大癥患者，所述患者在以常規(guī)治療方案使用至少一種促生長(zhǎng)素抑制素類(lèi)似物治療至少6個(gè)月后未獲得生物化學(xué)上的正?；?。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合，其特征為所述常規(guī)治療方案是每28天施用30mg的SandostatinLAR。4、根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的組合，其特征為所述組合制劑施用至少4個(gè)月。5、根據(jù)權(quán)利要求4的組合，其特征為通過(guò)每次20mg的兩次注射獲得所述Sandostatin⑧LAR⑧的40mg劑量。6、根據(jù)權(quán)利要求5的組合，其特征為肌肉注射所述Sandostati,LAR⑧。7、根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的組合，其特征為所述第二活性化合物是多巴胺激動(dòng)劑。8、根據(jù)權(quán)利要求7的組合，其特征為所述多巴胺激動(dòng)劑是卡麥角林。9、根據(jù)權(quán)利要求8的組合，其特征為所述卡麥角林的劑量為每周0.5mg到每周3.5mg。10、根據(jù)權(quán)利要求9的組合，其特征為卡麥角林的所述劑量是畫(huà)在治療的第一周0.5mg;-在治療的第二周1.0mg;-在治療的第三周2.0mg;-在治療的第四周3.5mg;-在治療的隨后至少3個(gè)月每周1.75mg或每周3.5mg，優(yōu)選每周.5mg。11、根據(jù)權(quán)利要求8到10中任一項(xiàng)的組合，其特征為口服施用所述卡麥角林。12、根據(jù)權(quán)利要求ll的組合，其特征為所述卡麥角林是片劑形式。13、根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的組合，其特征為所述第二活性化合物是促生長(zhǎng)素受體拮抗物。14、根據(jù)權(quán)利要求13的組合，其特征為所述促生長(zhǎng)素受體拮抗物是培維索孟。15、根據(jù)權(quán)利要求14的組合，其特征為以每周70mg施用所述培維索孟。16、根據(jù)權(quán)利要求14或15的組合，其特征為所述培維索孟是可注射的。17、根據(jù)權(quán)利要求16的組合，其特征為皮下注射所述培維索孟。18、一種組合，其含有(a)帕瑞肽和(b)選自多巴胺激動(dòng)劑和促生長(zhǎng)素受體拮抗物的第二活性化合物，所述組合在肢端肥大癥治療中作為同時(shí)、單獨(dú)或順序使用的組合制劑。19、根據(jù)權(quán)利要求18的組合,其特征為所述多巴胺激動(dòng)劑是卡麥角林。20、根據(jù)權(quán)利要求18的組合，其特征為所述促生長(zhǎng)素受體拮抗物是培維索孟。21、一種包裝，其包括根據(jù)權(quán)利要求1到20中任一項(xiàng)的組合以及向需要該組合的患者施用的說(shuō)明書(shū)。22、治療肢端肥大癥的方法，其中將根據(jù)上述權(quán)利要求1到20中任一項(xiàng)的組合施用于需要該組合的患者。23、Sandostatii^LAR⑧在制備與選自多巴胺激動(dòng)劑和促生長(zhǎng)素受體拮抗物的第二活性化合物組合使用的用于治療罹患肢端肥大癥患者的藥物中的用途，其中以40mg/28天使用所述SandostatinLAR。全文摘要本發(fā)明涉及在肢端肥大癥治療中作為同時(shí)、單獨(dú)或依次使用的組合制劑的產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有40mg/28天的Sandostatin^LAR^或帕瑞肽和與其組合的下列兩種組分之一多巴胺激動(dòng)劑，優(yōu)選卡麥角林或促生長(zhǎng)素受體拮抗物，優(yōu)選培維索孟。具體而言，該治療方法適用于治療肢端肥大癥患者，所述肢端肥大癥患者在以常規(guī)治療方案使用至少一種促生長(zhǎng)素抑制素類(lèi)似物治療至少6個(gè)月后未獲得生物化學(xué)上的正?；Ｎ臋n編號(hào)A61K31/48GK101460170SQ200780020936公開(kāi)日2009年6月17日申請(qǐng)日期2007年6月6日優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日發(fā)明者B·文森西,H·施密德申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司