專利名稱：：改善患有腎功能受損的個(gè)體的利尿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種改善患有充血性心臟衰竭的個(gè)體的腎功能的方法，其包含向有需要的個(gè)體投與低劑量的腺苷A,受體拮抗劑。
發(fā)明內(nèi)容本文中提供一種治療患有腎功能受損的個(gè)體的方法。在一些實(shí)施例中，所述方法包括鑒別患有腎功能受損的個(gè)體和向個(gè)體投與具有少于約10mgKW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥的醫(yī)藥組合物的步驟。在一些實(shí)施例中，鑒別步驟可包括鑒別肌酐清除率小于約80mg/dL至約20mg/dL的個(gè)體的步驟。在一些實(shí)施例中，個(gè)體患有充血性心臟衰竭。在一些實(shí)施例中，個(gè)體用標(biāo)準(zhǔn)利尿劑療法不是很難治愈，而在其他實(shí)施例中，個(gè)體用標(biāo)準(zhǔn)利尿劑療法很難治愈。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包括約1.5至約5mgKW-3902。因此，在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包括約2.0mg至約3.0mgKW-3902。醫(yī)藥組合物優(yōu)選包括約2.5mgKW-3902。本文中提供的方法的一些實(shí)施例也包括向個(gè)體投與治療有效量的非腺苷改性利尿劑的步驟。舉例來(lái)說(shuō)，在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投與治療有效量的近端利尿劑、袢利尿劑或遠(yuǎn)端利尿劑。因此，在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投與治療有效量的選自氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynicacid)、卩比咯他尼(piretanide)、螺內(nèi)酉旨(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)以及胺氯吡脒肼(amiloridehiazide)的非腺苷改性利尿劑。非腺苷改性利尿劑優(yōu)選為呋塞米。在一些實(shí)施例中，可大體上同時(shí)投與KW-3902和非腺苷改性利尿劑。在其它實(shí)施例中，相繼投與KW-3902和非腺苷改性利尿劑。圖i展示患有急性體液超負(fù)荷的個(gè)體經(jīng)安慰劑或經(jīng)KW-3902治療后的尿量。圖2展示患有急性體液超負(fù)荷的個(gè)體經(jīng)安慰劑或KW-3902治療后靜脈內(nèi)呋塞米的總劑量。圖3展示用利尿劑療法很難治愈的個(gè)體經(jīng)安慰劑或KW-3902治療后超過(guò)基線的尿量的變化。圖4展示用利尿劑療法很難治愈的個(gè)體經(jīng)安慰劑或KW-4902治療后超過(guò)基線的肌酐清除率的變化。具體實(shí)施例方式本文中提供的方面是針對(duì)一種使用小于約10mg的治療有效量的KW-3902改善腎功能的方法。本文中提供其它方面是針對(duì)一種使用治療有效量的KW-3902或其鹽、酉旨、酰胺、代謝物或前藥和非腺苷改性利尿劑治療患者的方法，其中KW-3902的量小于約10mg。又其它方面是針對(duì)一種使用治療有效量的KW-3902或其鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥和非腺苷改性利尿劑改善患有體液超負(fù)荷的個(gè)體的利尿同時(shí)維持其腎功能的方法。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指所投與的將在一定程度上減輕所治療的病癥的一或多個(gè)病征或癥狀的組合物的量或有效實(shí)現(xiàn)想要的效果的量。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明方法所治療的個(gè)體患有腎損害。在其它實(shí)施例中，個(gè)體未患腎損害。舉例來(lái)說(shuō)，這些個(gè)體可展示約20mg/dL至約80mg/dL的尿肌酐清除率。這些個(gè)體包括患有心臟衰竭(諸如充血性心臟衰竭)或其它導(dǎo)致體液超負(fù)荷的疾病但尚未損傷正常腎功能的個(gè)體。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明方法所治療的個(gè)體用標(biāo)準(zhǔn)利尿劑療法很難治愈。在其它實(shí)施例中，個(gè)體用標(biāo)準(zhǔn)利尿劑療法不是很難治愈。其它方面涉及預(yù)防個(gè)體的腎功能退化的方法，所述方法包含投與治療有效量的KW-3902或其鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥，其中所述治療有效量小于約10mg。在一些實(shí)施例中，同時(shí)投與非腺苷改性利尿劑。KW-3902為黃嘌呤衍生腺苷Ai受體拮抗劑(AAiRA)。其化學(xué)名稱為8-(3-降金剛垸基)-l,3-二丙基黃嘌呤，也稱為3,7-二氫-1,3-二丙基-8-(3-三環(huán)[3.3丄0W]壬基)-lH-嘌呤-2,6-二酮，且其結(jié)構(gòu)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>適用于本發(fā)明的實(shí)踐的KW-3902和相關(guān)化合物描述于例如美國(guó)專利第5，2卯，782號(hào)、第5，395，836號(hào)、第5,446,046號(hào)、第5,631,260號(hào)、第5,736,528號(hào)、第6,210,687號(hào)以及第6,254,889號(hào)中，因此所有專利的整體公開內(nèi)容(包括任何圖式)都以引用的方式并入本文中。所屬領(lǐng)域中已知大量非腺苷改性利尿劑。其實(shí)例包括氫氯噻嗪、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、吡咯他尼、諾拉塞米(norsemide)、螺內(nèi)酯、氨苯喋啶、美托拉宗(metolazone)以及胺氯吡脒肼(amiloridethiazides)。用個(gè)別藥物治療某些病狀過(guò)程中碰到的顯著問題是在療程后，患者變得用所述治療很難治愈，且開始越來(lái)越不對(duì)所述藥物起反應(yīng)直到其根本不起反應(yīng)。這個(gè)問題在患有例如充血性心臟衰竭且用利尿劑處理的患者中非常常見。個(gè)別利尿劑作用于腎單位的特定片段，例如近端小管、亨利氏環(huán)(loopofHenle)或遠(yuǎn)端小管。利尿劑增加尿量的一個(gè)機(jī)理在于其抑制鈉和伴生水穿過(guò)腎單位的重吸收。因此，舉例來(lái)說(shuō)，袢利尿劑抑制亨利氏環(huán)中的重吸收。因此，較高濃度的鈉向下行至遠(yuǎn)端小管。這最初產(chǎn)生較大量的尿，從而產(chǎn)生利尿效應(yīng)。然而，小管的遠(yuǎn)端部分識(shí)別鈉濃度的增加且腎臟以兩種方式反應(yīng)一種為增加腎單位中其它地方的鈉重吸收；另一種為通過(guò)腺苷A,受體反饋至出現(xiàn)血管收縮的輸入小動(dòng)脈。這一反饋機(jī)理稱為管球反饋(tubuloglomemlarfeedback,TGF)。這種血管收縮導(dǎo)致腎血流量減小和腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerularfiltrationrate,GFR)減小。這兩種機(jī)理隨時(shí)間導(dǎo)致利尿效應(yīng)降低和腎功能惡化。這一系列事件促使疾病發(fā)展。本發(fā)明者已取得令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，AAWA(例如，KW-3902)對(duì)腎功能產(chǎn)生非劑量依賴型有益效應(yīng)。出乎意料地，在比實(shí)現(xiàn)對(duì)利尿的最大有益效應(yīng)所必需的劑量低的劑量的AAiRA(例如，小于約10mgKW-3902)下，可見AAAA(例如，KW-3902)對(duì)腎功能的有益效應(yīng)。因此，本文中所述的針對(duì)改善和/或維持腎功能的治療方案的方法包括投與比實(shí)現(xiàn)最大利尿效應(yīng)所需的量低的劑量的AAiRA(例如，KW-3902)。根據(jù)在較低劑量的AA,RA下對(duì)腎功能的出乎意料大的有益效應(yīng)，本文中提供的方法的實(shí)施例包括投與小于或等于約-約10mg，例如至少約0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mgKW-3902的步驟。本發(fā)明者同時(shí)發(fā)現(xiàn)，KW-3902與標(biāo)準(zhǔn)利尿劑的組合對(duì)用標(biāo)準(zhǔn)療法很難治愈的患者有益。KW-3902也阻斷上述腺苷(通過(guò)Ai受體)介導(dǎo)的管球反饋機(jī)理。這最終使得腎小球?yàn)V過(guò)率增加和腎功能改善，這最終使得更多體液穿過(guò)亨利氏環(huán)和遠(yuǎn)端小管。另外，KW-3卯2抑制近端小管中的鈉(和因此水)的重吸收，產(chǎn)生利尿作用。此外，KW-3902是管球反饋抑制劑，其可抵消一些激活或促進(jìn)管球反饋的利尿劑(諸如近端利尿劑)的不利效應(yīng)。本文中所述的組合協(xié)同作用以進(jìn)一步改善持續(xù)利尿的腎功能。另外，大部分充血性心臟衰竭患者同時(shí)接受其它利尿劑。組合通過(guò)改善腎血流量、腎功能以及在一些狀況下藥物的傳遞使其它更遠(yuǎn)端作用利尿劑功效較高。因此，一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥和非腺苷改性利尿劑。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物含有小于約10mgKW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥。在一些實(shí)施例中，非腺苷改性利尿劑為近端利尿劑，g卩，主要作用于近端小管的利尿劑。近端利尿劑的實(shí)例包括(但不限于)乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)以及雙氯非那胺(dichlorphenamide)。已知碳酸酐酶抑制劑為作用于近端小管的利尿劑，且因此為近端利尿劑。因此，在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及KW-3902與碳酸酐酶抑制劑的組合。KW-3902和目前已知或以后會(huì)發(fā)現(xiàn)的任何近端利尿劑的組合都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包括8近端利尿劑和小于約10mg的KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥。在其它實(shí)施例中，非腺苷改性利尿劑為袢利尿劑，即，主要作用于亨利氏環(huán)的利尿劑。袢利尿劑的實(shí)例包括(但不限于)呋塞米(LASIX⑧)、布美他尼(BUMEX)以及托拉塞米(TOREM⑧)。KW-3902和目前己知或以后會(huì)發(fā)現(xiàn)的任何袢利尿劑的組合都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包括袢利尿劑和小于約10mg的KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥。在又其它實(shí)施例中，非腺苷改性利尿劑為遠(yuǎn)端利尿劑，即，主要作用于遠(yuǎn)端腎單位的利尿劑。遠(yuǎn)端利尿劑的實(shí)例包括(但不限于)美托拉宗、噻嗪類及胺氯吡脒(amiloride)。KW-3902和目前已知或以后會(huì)發(fā)現(xiàn)的任何遠(yuǎn)端利尿劑的組合都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包括遠(yuǎn)端利尿劑和小于約10mg的KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酉旨、酰胺、代謝物或前藥。術(shù)語(yǔ)"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指不對(duì)所投與的生物體引起明顯刺激且不廢除化合物的生物活性和性質(zhì)的化合物的調(diào)配物。醫(yī)藥鹽可通過(guò)使本發(fā)明化合物與無(wú)機(jī)酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、甲垸磺酸、乙垸磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸和其類似酸反應(yīng)獲得。醫(yī)藥鹽也可通過(guò)使本發(fā)明化合物與堿反應(yīng)形成鹽而獲得，所述鹽諸如銨鹽；堿金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如轉(zhuǎn)鹽或鎂鹽；諸如二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡萄胺、三(羥基甲基)甲胺的有機(jī)堿的鹽；以及與諸如精氨酸、賴氨酸和其類似氨基酸的氨基酸形成的鹽。術(shù)語(yǔ)"酯"是指具有式-(R)n-COOR'的化學(xué)部分，其中R和R'獨(dú)立地選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過(guò)環(huán)碳鍵結(jié))以及雜脂環(huán)基(通過(guò)環(huán)碳鍵結(jié))組成的群組，且其中n為O或l。術(shù)語(yǔ)"酰胺"為具有式-(RVC(O)NHR'或-(R)n-NHC(O)R'的化學(xué)部分，其中R和R'獨(dú)立地選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過(guò)環(huán)碳鍵結(jié))以及雜脂環(huán)基(通過(guò)環(huán)碳鍵結(jié))組成的群組，且其中n為0或1。酰胺可為與本發(fā)明的分子連接從而形成前藥的氨基酸或肽分子。術(shù)語(yǔ)"代謝物"是指KW-3902在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)所轉(zhuǎn)化成的化合物。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可包括KW-3902的代謝物以代替KW-3902。本發(fā)明方法的范圍包括向患者投與KW-3902而代謝物為生物活性實(shí)體的情況。已知KW-3902的一些代謝物。這些代謝物包括黃嘌呤實(shí)體上的丙基經(jīng)羥基化或所述丙基為乙?；谆?CH3C(0)CH2-)的化合物。其它代謝物包括那些降金剛烷基經(jīng)羥基化(也就是，經(jīng)-OH基取代)或氧基化(也就是，經(jīng)=0基取代)的化合物。因此，KW-3902代謝物的實(shí)例包括(但不限于)8-(反-9-羥基-3-三環(huán)[3.3丄03，7]壬基)-1，3-二丙基黃嘌呤(本文中也稱為"Ml-反")、8-(順-9-羥基-3-三環(huán)[3.3丄03'7]壬基)-1,3-二丙基黃嘌吟(本文中也稱為"Ml-順")、8-(反-9-羥基-3-三環(huán)[3.3丄03'7]壬基)-l-(2-氧代丙基)-3-丙基黃嘌呤以及l(fā)-(2-羥基丙基)-8-(反-9-羥基-3-三環(huán)[3.3丄03，7]壬基)-3-丙基黃嘌呤。上述化合物的代謝物、酯或酰胺上的任何胺、羥基或羧基側(cè)鏈都可經(jīng)酯化或酰胺化。欲用于實(shí)現(xiàn)這一目的的程序和特定基團(tuán)為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知且可容易地見于以下參考來(lái)源中，諸如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999，其整體并入本文中。"前藥"是指活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物的藥劑。前藥通常適用，因?yàn)樵谀承┣樾蜗?，其比母體藥物更易于投與。其可(例如)通過(guò)經(jīng)口投藥為生物所利用，而母體藥物則不然。前藥在醫(yī)藥組合物中也可能具有優(yōu)于母體藥物的改良溶解性。前藥的非限制性實(shí)例將為本發(fā)明化合物，其以酯("前藥")形式投藥以促進(jìn)跨越細(xì)胞膜(其中水溶性對(duì)活動(dòng)性有害)的傳遞，且一旦處于細(xì)胞內(nèi)(其中水溶性為有益的)就代謝水解為羧酸(活性實(shí)體)。前藥的另一實(shí)例可能為與酸基團(tuán)鍵結(jié)的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽經(jīng)代謝以暴露活性部分。另一方面，本發(fā)明涉及一種治療腎功能受損的個(gè)體的方法，其包含鑒別有需要的患者和向患者投與治療有效量的AAiRA(例如，KW-3902)，其中治療有效量小于或等于約10mg，例如至少約0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg。腎功能是指腎排出廢物和維持適當(dāng)化學(xué)平衡的能力。腎功能通常由判定腎功能的肌酐、脲以及電解質(zhì)的血漿濃度測(cè)量。肌酐為正常肌代謝的副產(chǎn)物，其以相當(dāng)恒定的速率在體內(nèi)產(chǎn)生且通常由腎濾過(guò)且分泌于尿中。應(yīng)了解，任何所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的測(cè)量腎功能的方法都可用于本文所述的方法中。舉例來(lái)說(shuō)，可使用血清肌酐含量、尿肌酐含量以及腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)評(píng)定腎功能。在一些實(shí)施例中，功能腎受損是指在住院之前GFR小于約80mL/min，例如約20mL/min、30mL/min、40mL/min、50mL/min、60mL/min、70mL/min或75mL/min或其間的任何數(shù)目。因此，在一些實(shí)施例中，患者展示輕度腎功能受損(例如，GFR為約50mL/min至約80mL/min)。在一些實(shí)施例中，患者展示中度腎功能受損(例如，GFR為約30mL/min至約50mL/min)。在又其它實(shí)施例中，患者展示重度腎功能受損(例如，GFR等于或小于約30mL/min)。在一些實(shí)施例中，所述方法視情況包括向所述個(gè)體投與非腺苷改性利尿劑的步驟。另一方面，本發(fā)明涉及一種在動(dòng)物中誘導(dǎo)利尿效應(yīng)的方法，其包含鑒別有需要的患者和向患者投與治療有效量的KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥以及能夠誘導(dǎo)利尿效應(yīng)的第二醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，動(dòng)物用標(biāo)準(zhǔn)利尿劑療法很難治愈。本發(fā)明方法對(duì)患者有效?；颊呖蔀閯?dòng)物。動(dòng)物可為哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物可選自由小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、乳牛、靈長(zhǎng)類動(dòng)物(諸如猴、黑猩猩和猿)以及人類組成的群組。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，動(dòng)物為人類。在一些實(shí)施例中，投藥步驟包括幾乎同時(shí)投與KW-3902和利尿劑。這些實(shí)施例包括兩種化合物處于同一可投與組合物中的實(shí)施例，也就是單一片劑、藥丸或膠囊或單一靜脈注射溶液或單一可飲用溶液或單一糖衣藥丸調(diào)配物或皮膚貼含有這兩種化合物。這些實(shí)施例還包括各化合物處于可分開投與的組合物中，但指導(dǎo)患者幾乎同時(shí)服用分開的組合物的實(shí)施例，也就是服用一種藥丸后立即服用另一種藥丸或注射一種化合物后立即進(jìn)行另一種化合物的注射等等。在一些實(shí)施例中，使患者輸注一種化合物的靜脈內(nèi)調(diào)配物，之后輸注其它化合物的靜脈內(nèi)調(diào)配物。在這些實(shí)施例中，輸注可能需要一段時(shí)期，諸如數(shù)分鐘、半小時(shí)或一小時(shí)或更久。如果兩種靜脈內(nèi)輸注一個(gè)接一個(gè)進(jìn)行，那么在本公開案范圍內(nèi)，即使在開始一種輸注與開始后續(xù)輸注之間存在一段時(shí)期的間隔，所述投藥也可視為幾乎同時(shí)。在其它實(shí)施例中，投藥步驟包含首先投與KW-3902和利尿劑中的一種，然后投與KW-3902和利尿劑中的另一種。在這些實(shí)施例中，可向患者投與包含一種所述化合物的組合物，然后在一段時(shí)間(數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí))以后投與另一包含另一所述化合物的組合物。這些實(shí)施例中還包括以常規(guī)或持續(xù)形式向患者投與包含這些化合物中的一種的組合物，而使患者偶爾接受包含另一種化合物的組合物的實(shí)施例。在其它實(shí)施例中，患者可以常規(guī)或連續(xù)形式接受兩種化合物，化合物的所述連續(xù)輸注是通過(guò)靜脈內(nèi)管線進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，投與至少約0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、30mg、60mg或100mg或更高劑量的KW-3902。在一些實(shí)施例中，所投與的KW-3902呈可注射形式，而在其它實(shí)施例中，所投與的KW-3902呈固體調(diào)配物形式。另一方面，本發(fā)明涉及一種維持或恢復(fù)患者中非腺苷改性利尿劑的利尿效應(yīng)的方法，其包含鑒別有需要的患者和向患者投與治療有效量的KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥以及所述非腺苷改性利尿劑。在一些實(shí)施例中，KW-3902的量小于或等于約10mg，例如至少約0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg。視情況也向個(gè)體投與非腺苷改性利尿劑。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明方法中所使用的利尿劑是呋塞米。在一些實(shí)施例中，投與20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg或更大劑量的呋塞米。投藥可為經(jīng)口或靜脈內(nèi)投藥。當(dāng)靜脈內(nèi)投與呋塞米時(shí)，其可以單次注射或以連續(xù)輸注形式投與。當(dāng)經(jīng)由連續(xù)輸注投藥時(shí)，呋塞米的劑量可為小于1毫克/小時(shí)、1毫克/小時(shí)、3毫克/小時(shí)、5毫克/小時(shí)、10毫克/小時(shí)、15毫克/小時(shí)、20毫克/小時(shí)、40毫克/小時(shí)、60毫克/小時(shí)、80毫克/小時(shí)、100毫克/小時(shí)、120毫克/小時(shí)、140毫克/小時(shí)或160毫克/小時(shí)或更高。另一方面，本發(fā)明涉及一種維持或恢復(fù)患者的腎功能的方法，其包含鑒別有需要的患者和投與治療有效量的KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥，其中所述治療有效量小于或等于約10mg、0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg。視情況與能夠誘導(dǎo)利尿效應(yīng)的第二醫(yī)藥組合物一起投與KW-3902。另一方面，本發(fā)明涉及一種維持或恢復(fù)患者的腎功能的方法，其包含鑒別有需要的患者和投與治療有效量的KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥，其中KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥的所述治療有效量小于或等于約10mg，例如至少約0.5mg，1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。視情況與能夠誘導(dǎo)利尿效應(yīng)的第二醫(yī)藥組合物組合投與KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥。在本公開案的情況下，"維持"腎功能意謂如由肌酐清除率所測(cè)量，腎功能在療法幵始后一段時(shí)期保持不變化。換句話說(shuō)，"維持"腎功能意謂腎損害速率(即，尿肌酐清除率減小的速率)減緩或停滯一段時(shí)期，不論這段時(shí)間可能很短。"恢復(fù)"腎功能意謂如由尿肌酐清除率所測(cè)量，腎功能在療法開始后得到改善，即，變得更高。在某些實(shí)施例中，第二醫(yī)藥組合物包含袢利尿劑和遠(yuǎn)端利尿劑。另一方面，本發(fā)明涉及一種用如本文中所述的醫(yī)藥組合物治療患者的方法。在一些實(shí)施例中，患者用標(biāo)準(zhǔn)利尿劑療法很難治愈。某些患有諸如充血性心臟衰竭的心臟病狀的患者，之后顯現(xiàn)腎損害。本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，如果用如本文中所述的醫(yī)藥組合物治療表現(xiàn)有心臟病狀和極輕微或無(wú)腎損害的患者，那么與接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者相比，腎損害的發(fā)作將延遲或被阻滯。因此，本發(fā)明的多個(gè)方面涉及一種預(yù)防患者的腎功能退化、延遲其腎損害發(fā)作或阻滯其腎損害發(fā)展的方法，其包含鑒別有需要的患者和投與治療有效量的KW-3902或其鹽、酉旨、酰胺、代謝物或前藥，其中KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥的治療有效量小于或等于約10mg，例如至少約0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10毫克。視情況與能夠誘導(dǎo)利尿效應(yīng)的諸如非腺苷改性利尿劑的第二醫(yī)藥組合物組合投與KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥。術(shù)語(yǔ)"治療"不必意謂全面治愈。疾病的任何不想要的病征或癥狀的任何程度的任何減輕或疾病的進(jìn)展的減緩都可視為治療。此外，治療可能包括可能使患者保持良好感覺的總體感覺或外表特征惡化的作用。治療也可能包括延長(zhǎng)患者壽命，即使癥狀未得到減輕，疾病病狀未得到改善或患者保持良好感覺的總體感覺未得到改良。因此，在本發(fā)明的情況下，即使患者并未治愈或通常并未感到更佳，排尿量增加、血清肌酐含量降低或肌酐清除率增加仍可視為治療。另一方面，本發(fā)明涉及一種治療患有充血性心臟衰竭的患者的方法，其包含鑒別有需要的患者和向所述患者投與治療有效量的KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥以及第二醫(yī)藥組合物，其中KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥的所述治療有效量小于或等于約10mg，例如至少約0.5mg，1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。視情況與能夠誘導(dǎo)利尿效應(yīng)的第二醫(yī)藥組合物組合投與KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥。另一方面，本發(fā)明涉及一種改善患者的總體健康結(jié)果、降低發(fā)病率或降低死亡率的方法，其包含鑒別有需要的患者和向所述患者投與治療有效量的KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酉旨、酰胺、代謝物或前藥，其中KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥的所述治療有效量小于或等于約10mg，例如至少約0.5mg，1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。視情況與能夠誘導(dǎo)利尿效應(yīng)的第二醫(yī)藥組合物組合投與KW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥。總體健康結(jié)果由所屬領(lǐng)域的多種方法確定。舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)確定總體健康結(jié)果時(shí)，考慮發(fā)病率和/或死亡率的改善、患者總體感覺的改善、生活品質(zhì)的改善、生命結(jié)束時(shí)舒適程度的改善和其類似因素。死亡率是經(jīng)歷特定治療一段時(shí)期時(shí)死亡的患者的數(shù)目與相同時(shí)期內(nèi)經(jīng)歷相同或類似治療的患者的總數(shù)目的比。發(fā)病率使用多種標(biāo)準(zhǔn)確定，諸如住院的頻率、住院的時(shí)間長(zhǎng)度、到醫(yī)務(wù)室就診的頻率、所投與的藥物的劑量和其類似標(biāo)準(zhǔn)。在一些實(shí)施例中，總體健康結(jié)果、發(fā)病率和/或死亡率得到改善的患者患有充血性心臟衰竭。在其它實(shí)施例中，患者患有腎損害。所屬領(lǐng)域中已知其它AAiRA，例如描述于美國(guó)專利申請(qǐng)公開案第2002/0115687Al號(hào)中的BG9719。BG9719也是黃嘌呤衍生化合物，其結(jié)構(gòu)與KW-3卯2的結(jié)構(gòu)具有一定的相似性。然而，本發(fā)明發(fā)明者令人驚訝地發(fā)現(xiàn)雖然這些化合物具有結(jié)構(gòu)相似性，但其以多種方式表現(xiàn)得截然不同。舉例來(lái)說(shuō)，KW-3902的固體調(diào)配物易于獲得且實(shí)際上公開于美國(guó)專利第6,254,889號(hào)中?？梢娺@些調(diào)配物在室溫下很穩(wěn)定超過(guò)3年。正常志愿者中靜脈內(nèi)和口服劑型KW-3902的單一投藥的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)展示對(duì)于口服劑型約25%可為生物所利用且證明其利尿效應(yīng)。在治療后超過(guò)頭兩個(gè)小時(shí)，20mg口服劑量組與安慰劑組相比展示尿量增加2倍。(未公布過(guò)的臨床研究數(shù)據(jù)。)相反，參考文獻(xiàn)展示BG9719不能調(diào)配成固體形式。舉例來(lái)說(shuō)，已報(bào)導(dǎo)BG9719的發(fā)展計(jì)劃已"受到不良溶解性和穩(wěn)定性以及缺乏合適的口服調(diào)配物阻礙"(B.Ticho等人，DrugDevelopmentResearch58:486-492(2003))。兩種化合物也展示明顯不同的對(duì)腺苷At受體的親和力且并不具有同等對(duì)腺苷A,受體優(yōu)于對(duì)腺苷A2a受體的選擇性。兩種化合物的數(shù)據(jù)展示于下表中?；衔顰1K4(nM)A2aK4(nM)BG97190.45±.041100±318KW39020.72±.12108±15這些數(shù)據(jù)展示BG9719比KW-3902對(duì)At受體具有大60%的親和力。BG9719對(duì)A,受體優(yōu)于對(duì)A^受體的選擇性比KW-3902的所述選擇性大16倍。BG9719的數(shù)據(jù)獲自美國(guó)專利申請(qǐng)公開案第2002/0115687Al號(hào)，而KW-3902的數(shù)據(jù)公布于Pfister,J.R等人，J.ikfedC/zem.1997,40,1773-1778。此外，KW-3902和BG9719在當(dāng)與安慰劑相比時(shí)等效的劑量(未公布過(guò)的臨床研究數(shù)據(jù)；Wolff等人，DrugDevelopmentResearch45:166-177(1998))下，KW-3902展示比BG9719明顯高的利尿效應(yīng)。出于以下分析的目的，KW3902的等效劑量通過(guò)將AiK,的比率乘以BG9719的劑量計(jì)算得到，艮卩，(,72/.45)X.3mg/kg=.48mg/kg。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>這些數(shù)據(jù)一起展示雖然BG9719和KW-3902具有一定的結(jié)構(gòu)相似性，但其藥物動(dòng)力學(xué)活性和生理功能差異十分明顯，其中KW-3902提供出乎意料的優(yōu)于BG9719的優(yōu)點(diǎn)。本文中所述的本發(fā)明方法可通過(guò)使用式I的黃嘌呤衍生化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽代替KW-3902來(lái)實(shí)施，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(I)其中其中和X2各自獨(dú)立地表示氧或硫復(fù)其中Y表示單鍵或具有1至4個(gè)碳原子的亞烷基，n表示0或l;R^和R2各自獨(dú)立地表示氫、低碳烷基、烯丙基、炔丙基或經(jīng)羥基取代的低碳烷基、經(jīng)氧代基取代的低碳烷基或未經(jīng)取代的低碳垸基，且R3表示氫或低碳烷基，或R4和Rs相同或不同且各自表示氫或羥基，且當(dāng)IU與Rs都為氫時(shí)，R,和R2中至少一個(gè)為經(jīng)羥基取代的低碳烷基或經(jīng)氧代基取代的低碳烷基，條件是如果Q為那么&、R2和R3不同時(shí)為甲基。在一些實(shí)施例中，式I化合物的R4和R2都為低碳烷基且R3為氫；且Xi和X2都為氧。在其它實(shí)施例中，RhR2以及R3獨(dú)立地表示氫或低碳垸基。在又其它實(shí)施例中，R,和R2各自獨(dú)立地表示烯丙基或炔丙基，且R3表示氫或低碳垸基。在某些實(shí)施例中，Xi和X2都為氧且n為0。在一些實(shí)施例中，Ri為經(jīng)羥基取代的丙基、經(jīng)氧代基取代的丙基或未經(jīng)取代的丙基；R2為經(jīng)羥基取代的丙基或未經(jīng)取代的丙基；且Y為單鍵。在其它實(shí)施例中，R^為丙基、2-羥基丙基、2-氧代丙基或3-氧代丙基；R2為丙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基。為必，而在其它實(shí)施例中，Q為在一些實(shí)施例中，Q為在其它實(shí)施例中，Q為經(jīng)9-羥基、9-氧代基或6-羥基取代的3-三環(huán)[3.3丄0"]壬基或3-羥基-1-三環(huán)[3.3丄13'7]癸基。術(shù)語(yǔ)"醫(yī)藥組合物"是指本發(fā)明化合物與例如稀釋劑或載劑的其它化學(xué)組分的混合物。醫(yī)藥組合物有助于向生物體投與化合物。所屬領(lǐng)域中存在多種投與化合物的技術(shù)，包括(但不限于)經(jīng)口、注射、氣霧劑、腸外和局部投與。還可通過(guò)使化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)來(lái)獲得醫(yī)藥組合物，所述酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲垸磺酸、乙烷磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸和其類似酸。術(shù)語(yǔ)"載劑"定義有助于將化合物納入細(xì)胞或組織中的化合物。舉例來(lái)說(shuō)，二甲亞砜(dimethylsulfoxide,DMSO)是常用載劑，因?yàn)槠溆兄诒姸嘤袡C(jī)化合物攝入生物體細(xì)胞或組織中。術(shù)語(yǔ)"稀釋劑"定義將溶解所關(guān)注的化合物以及使化合物的生物學(xué)活性形式穩(wěn)定的稀釋于水中的化合物。在所屬領(lǐng)域中使用溶解于緩沖溶液中的鹽作為稀釋劑。一種常用緩沖溶液為磷酸鹽緩沖生理鹽水，因?yàn)槠淠M人類血液的鹽狀況。因?yàn)榫彌_鹽可以低濃度控制溶液的pH值，所以緩沖稀釋劑很少改變化合物的生物活性。術(shù)語(yǔ)"生理學(xué)上可接受"定義載劑或稀釋劑不廢除化合物的生物活性和性質(zhì)?？上蛉祟惢颊咄杜c本文中所述的醫(yī)藥組合物本身或投與其與其它活性成分(作為組合療法)或合適載劑或賦形劑混合的醫(yī)藥組合物。調(diào)配和投與本申請(qǐng)案的化合物的技術(shù)可見于"Remington'sPharmaceuticalSciences,"MackPublishingCo"Easton,PA,第18版，1990。合適投藥途徑可(例如)包括經(jīng)口、直腸、經(jīng)粘膜或腸內(nèi)投藥；腸外傳遞，包括肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射?；蛘?，通?？勺鳛殚L(zhǎng)效型或緩釋型調(diào)配物以局部而非全身性方式投與化合物，例如通過(guò)直接將化合物注射至腎或心臟區(qū)域。此外，可將藥物以靶向藥物傳遞系統(tǒng)(例如涂布有組織特異性抗體的脂質(zhì)體)投藥。脂質(zhì)體將靶向輸送至器官且由器官選擇性吸收。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可能以本身已知的方式制造，例如借助于常規(guī)混合、溶解、造粒、糖衣藥丸制造、水磨、乳化、封裝、捕獲或制錠方法。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的醫(yī)藥組合物可能以常規(guī)方式使用一種或一種以上包含賦形劑和助劑的生理學(xué)上可接受的載劑調(diào)配，這些載劑有助于將活性化合物加工為醫(yī)藥學(xué)上可使用的制劑。適當(dāng)調(diào)配物視所選擇的投藥途徑而定。任何眾所周知的技術(shù)、載劑和賦形劑都可合適地且如所屬領(lǐng)域中所了解般使用；例如如在上述Remington'sPharmaceuticalSciences中。就注射來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的藥劑可在水溶液、優(yōu)選在生理學(xué)上相容的緩沖液(諸如漢克氏溶液(Hanks'ssolution)、林格氏溶液(Ringer'ssolution)或生理鹽水緩沖液)中調(diào)配。就經(jīng)粘膜投藥來(lái)說(shuō)，調(diào)配物中使用適用于待滲透的障壁的滲透劑。所述滲透劑在所屬領(lǐng)域中廣泛已知。就經(jīng)口投藥來(lái)說(shuō)，可通過(guò)使活性化合物與所屬領(lǐng)域中眾所周知的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑組合而容易地調(diào)配化合物。所述載劑使本發(fā)明的化合物能夠調(diào)配為由待治療的患者經(jīng)口攝取的片劑、藥丸、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液和其類似物。可通過(guò)使一種或一種以上固體賦形劑與本發(fā)明的醫(yī)藥組合混合，視情況研磨所得混合物和在必要時(shí)添加合適助劑后加工顆?；旌衔镆垣@得片劑或糖衣藥丸核來(lái)獲得經(jīng)口使用的醫(yī)藥制劑。合適賦形劑尤其為填充劑，諸如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑，諸如玉米淀粉、小麥淀20粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，那么可添加崩解劑，諸如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(諸如海藻酸鈉)。糖衣藥丸核具有合適涂層。為此，可使用濃糖溶液，其視情況可含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠(carbopolgd)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆液和合適有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可向片劑或糖衣藥丸涂層中添加染料或顏料以鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合o可經(jīng)口使用的醫(yī)藥制劑包括明膠制成的配合插入膠囊(push-mcapsule)以及由明膠和增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)制成的軟密封膠囊。配合插入膠囊可含有與諸如乳糖的填充劑、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑和任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮于諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇的合適液體中。另外，可添加穩(wěn)定劑。用于經(jīng)口投藥的所有調(diào)配物都應(yīng)呈適于所述投藥的劑量。對(duì)于經(jīng)口腔投藥來(lái)說(shuō)，組合物可采用以常規(guī)方式調(diào)配的片劑或口含劑形式。對(duì)于吸入投藥來(lái)說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物是以來(lái)自加壓封裝或噴霧器的氣霧劑噴霧呈現(xiàn)形式使用合適推進(jìn)劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲垸、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體)方便地傳遞。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可通過(guò)提供用于傳遞經(jīng)計(jì)量的量的閥門來(lái)確定。用于吸入器或吹入器的(例如)明膠膠囊和藥筒可經(jīng)調(diào)配以含有化合物與諸如乳糖或淀粉的合適粉劑基質(zhì)的粉劑混合物?；衔锟山?jīng)調(diào)配以通過(guò)注射(例如通過(guò)推注或連續(xù)輸注)腸外投藥。用于注射的調(diào)配物可與所添加防腐劑一起以單位劑型(例如于安瓶或多劑量容器中)呈現(xiàn)。組合物可采用諸如油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液的形式且可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的調(diào)配劑。用于腸外投藥的醫(yī)藥調(diào)配物包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可將活性化合物的懸浮液制備為適當(dāng)油性注射懸浮液。合適親脂溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酸酯；或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，懸浮液還可含有合適穩(wěn)定劑或增加化合物溶解性以允許制備高濃度溶液的試劑?；蛘?，活性成分可呈粉劑形式以在使用之前用例如無(wú)菌無(wú)熱原質(zhì)水的合適媒劑復(fù)水。也可于例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)(諸如可可脂或其它甘油酯)的直腸組合物(諸如栓劑或保留灌腸劑)中調(diào)配化合物。除了先前描述的調(diào)配物外，化合物也可調(diào)配為長(zhǎng)效型制劑。所述長(zhǎng)效調(diào)配物可通過(guò)植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或通過(guò)肌肉內(nèi)注射來(lái)投藥。因此，舉例來(lái)說(shuō)，化合物可與合適聚合材料或疏水材料(例如以可接受油中的乳液形式)或離子交換樹脂一起調(diào)配，或調(diào)配為微溶衍生物，例如調(diào)配為微溶鹽。用于本發(fā)明的疏水性化合物的醫(yī)藥載劑為包含苯甲醇、非極性表面活性劑、可與水混溶的有機(jī)聚合物和水相的共溶劑系統(tǒng)。所使用的常見共溶劑系統(tǒng)為VPD共溶劑系統(tǒng)，其為3%(重量/體積)苯甲醇、8%(重量/體積)非極性表面活性劑Polysorbate80^和65%(重量/體積)聚乙二醇300的溶液，以無(wú)水乙醇補(bǔ)足體積。當(dāng)然，共溶劑系統(tǒng)的比例可顯著改變而不破壞其溶解性和毒性特征。此外，共溶劑組分的身份可變化例如可使用其它低毒性非極性表面活性劑替代POLYSORBATE80;聚乙二醇的分率大小可變化；其它生物可相容聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；且其它糖或多糖可替代右旋糖。或者，對(duì)于疏水性醫(yī)藥化合物可使用其它傳遞系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液為用于疏水性藥物的傳遞媒劑或載劑的眾所周知的實(shí)例。也可使用某些諸如二甲亞砜的有機(jī)溶劑，但通常是以較大毒性為代價(jià)。另外，可使用緩釋系統(tǒng)(諸如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì))來(lái)傳遞化合物。己形成多種緩釋材料且其為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知。緩釋膠囊可視其化學(xué)性質(zhì)使化合物釋放幾周至高達(dá)IOO天以上。視治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性而定，可使用針對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定的其它策略。美國(guó)專利6,210,687中論述用于溶解和傳遞上文所述的黃嘌呤衍生物的一些乳液，所述專利其整體(包括任何圖式)以引用的方式并入本文中。許多用于本發(fā)明醫(yī)藥組合中的化合物可以與醫(yī)藥學(xué)上相容的平衡離子形成的鹽形式提供。醫(yī)藥學(xué)上相容的鹽可由許多酸形成，所述酸包括(但不限于)鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸等等。鹽傾向于比相應(yīng)游離酸或游離堿形式易溶于水性或其它質(zhì)子性溶劑中。適用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物包括以可有效實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的的量含有活性成分的組合物。更具體來(lái)說(shuō)，治療有效量意謂化合物可有效預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或延長(zhǎng)所治療個(gè)體的存活期的量。尤其根據(jù)本文中所提供的詳細(xì)公開內(nèi)容，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員有能力完全確定治療有效里。本發(fā)明的確切調(diào)配物、投藥途徑和醫(yī)藥組合物的劑量可由個(gè)別醫(yī)師鑒于患者病狀進(jìn)行選擇。(參見例如Fingl等人，1975,"ThePharmacologicalBasisofTherapeutics"，第1章，第l頁(yè))。投與患者的組合物的劑量范圍通?？蔀槊抗锘颊唧w重約O.Olmg至1000mg。根據(jù)患者需要，所述劑量可為單一劑量或在一或多天期間給予的一系列兩次或兩次以上的劑量。用于成人患者的KW-3902的每日劑量方案可為(例如)以游離堿計(jì)0.1mg與500mg之間、優(yōu)選1mg與250mg之間、例如5mg至200mg的本發(fā)明醫(yī)藥組合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的口服劑量，或0.01mg與500mg之間、優(yōu)選0.1mg與200mg之間、例如1mg至100mg的本發(fā)明醫(yī)藥組合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)劑量，其中每天投與所述組合物1至4次?；蛘?，本發(fā)明的組合物可通過(guò)連續(xù)靜脈內(nèi)輸注優(yōu)選以每天至多400mg的劑量投與。因此，經(jīng)口投藥的總每日劑量將在1mg至2000mg的范圍內(nèi)且腸外投藥的總每日劑量將在0.1mg至400mg的范圍內(nèi)。合適地，將以例如歷時(shí)一周或一周以上或數(shù)月或數(shù)年的一段時(shí)間的連續(xù)療法投與化合物。在某些實(shí)施例中，與利尿劑結(jié)合投與KW-3902。在這些方面，利尿劑的劑量為構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)利尿劑療法的劑量。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員己知向有需要的患者投與多少劑量的利尿劑。然而，由于KW-3902的利尿效應(yīng)，因此當(dāng)與利尿劑結(jié)合向患者投與KW-3902時(shí)，消除了對(duì)更高劑量的利尿劑的需要。可個(gè)別調(diào)整給藥量和間隔以提供足以維持調(diào)節(jié)效應(yīng)的活性部分的血漿含量或最低有效濃度(MEC)。雖然最低有效濃度將隨各化合物而變化，但可由活體外數(shù)據(jù)來(lái)估算。實(shí)現(xiàn)最低有效濃度所必需的劑量將視個(gè)體特征和投藥途徑而定。然而，可使用HPLC檢定或生物檢定來(lái)測(cè)定血槳濃度。劑量間隔也可使用最低有效濃度值來(lái)確定。應(yīng)使用在10-90%、優(yōu)選30-90%之間且最優(yōu)選50-90%之間的時(shí)間內(nèi)使血漿含量維持在最低有效濃度以上的方案投與組合物。在局部投藥或選擇性吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無(wú)關(guān)。所投與的組合物量當(dāng)然將視所治療個(gè)體、個(gè)體體重、病痛嚴(yán)重性、投藥方式和處方醫(yī)師的判斷而定。24如果需要，那么組合物可于可含有一或多個(gè)含有活性成分的單位劑型的封裝或分配器裝置中呈現(xiàn)。封裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如發(fā)泡封裝。封裝或分配器裝置也可附帶投藥說(shuō)明書。封裝或分配器也可附帶與容器關(guān)聯(lián)的由管理醫(yī)藥品制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)指定形式的注意事項(xiàng)，所述注意事項(xiàng)反映機(jī)構(gòu)對(duì)用于人或牲畜投藥的藥物形式的核準(zhǔn)。舉例來(lái)說(shuō)，所述注意事項(xiàng)可為美國(guó)食品與藥物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)針對(duì)處方藥經(jīng)核準(zhǔn)的標(biāo)簽或經(jīng)核準(zhǔn)產(chǎn)品插頁(yè)。包含調(diào)配于可相容醫(yī)藥載劑中的本發(fā)明化合物的組合物也可經(jīng)制備，放在適當(dāng)容器中，且貼上關(guān)于指定病癥的治療的標(biāo)簽。在提供值范圍時(shí)，應(yīng)了解除非上下文另外清楚指明，否則在所述范圍的上限與下限之間的各居中值(精確至下限單位的十分之一)和所述指定范圍中的任何其它指定或居中值都涵蓋于本發(fā)明中。這些較小范圍的上限和下限可獨(dú)立包括于較小范圍中且也涵蓋于本發(fā)明中，其從屬于指定范圍內(nèi)任何特定排除的界限。當(dāng)指定范圍包括一或兩個(gè)界限時(shí)，本發(fā)明也包括排除所述所包括界限中的一或兩個(gè)的范圍。除非另外定義，否則本文中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有與本發(fā)明所屬的領(lǐng)域內(nèi)的一般技術(shù)人員通常所了解相同的含義。盡管在本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試中也可使用任何與本文中所述的方法和材料類似或相當(dāng)?shù)姆椒ê筒牧希F(xiàn)在對(duì)代表性說(shuō)明性方法和材料加以描述。本發(fā)明說(shuō)明書中所引用的所有公開案和專利以引用的方式并入本文中，就如同已特定地及個(gè)別地將個(gè)別公開案或?qū)＠髯砸砸玫姆绞讲⑷胍话?；且以引用的方式并入本文以公開及描述與所引用的公開案有關(guān)的方法和/或材料。對(duì)任何公開案的引用是由于其公開在本發(fā)明申請(qǐng)日期之前且不應(yīng)解釋為由于先前發(fā)明而承認(rèn)本發(fā)明無(wú)優(yōu)先于所述公開案的權(quán)利。另外，所提供的公開日期可能與實(shí)際公開日期不同，這可能需要獨(dú)立證實(shí)。雖然現(xiàn)己大體描述本發(fā)明，但通過(guò)參考某些特定實(shí)例，本發(fā)明將變得更易理解，所述特定實(shí)例僅出于說(shuō)明的目的而包括在本文中且除非另外說(shuō)明，否則不打算限制本發(fā)明。所有參考的公開案和專利都是以引用的方式全部并入本文中。實(shí)例實(shí)例l:治療患有體液超負(fù)荷和腎損害的個(gè)體如下進(jìn)行雙盲、隨機(jī)多中心、安慰劑對(duì)照研究在約50個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行的意向性治療(intent-totreat)分析中，將約157位個(gè)體隨機(jī)分組產(chǎn)生144位可評(píng)估個(gè)體。研究人口包括患有按紐約心臟協(xié)會(huì)(NewYorkHeartAssociation)分為II-IV級(jí)CHF的至少18歲的男性和女性。所有個(gè)體均具有20mL/min與80mL/min之間的估算肌酐清除率。所有登記的個(gè)體的平均血清肌酐為1.75mg/dL。所有個(gè)體都服用口服袢利尿劑。研究的人口數(shù)據(jù)呈現(xiàn)于下表l中。表l:研究人口數(shù)據(jù)_KW-3902_安慰齊U2.5mg15mg30mg60mgn=(意向性治療(ITT)人口)2729302929年齡(平均歲數(shù))6764696667性別(男性％/女性％)74/2666/3465/3570/3069/31紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)II級(jí)(％)40037NYHAIII級(jí)(％)5241584752NYHAIV級(jí)(％)4459425041研究就診包括治療前第-2天至第-1天、治療期第1天至第3天、第4天/提前終止以及第30天追蹤隨訪聯(lián)系。程序和觀察包括病史、身體檢査、CHF分等級(jí)、生命體征、體重、CHF病征和癥狀計(jì)分、動(dòng)態(tài)心電圖記錄(Holtermonitorrecording)、胸X光、CBC化學(xué)、肌酐清除率、體液攝取以及排尿量。個(gè)體以單一療法和與利尿劑的相伴療法形式在120分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)接受四種劑量(2.5mg、15mg、30mg或60mg)中的一種的KW-3902對(duì)安慰劑。在第1天至第3天投與KW-3902(或安慰劑)。第1天，以單一療法形式投與KW-3902(或安慰劑)。投與KW-39026小時(shí)后，如果需要，那么給予所有治療組靜脈內(nèi)袢利尿劑。第2天和第3天，如果臨床指示，那么與靜脈內(nèi)呋塞米一起以組合療法形式投與KW-3902。第4天或提前終止時(shí)收集最終實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。第30天時(shí)進(jìn)行追蹤隨訪電話聯(lián)系。如下表2中所示，如由與基線含量相比的血清肌酐含量所測(cè)量，接受低至2.5mgKW-3902的個(gè)體展示腎功能改善。這一效應(yīng)是接受安慰劑的個(gè)體中可見的效應(yīng)的7倍。另外，如由接受最高劑量KW-3902(即，60mg)的個(gè)體的血清肌酐含量的變化所證明，令人驚訝地，這一效應(yīng)不是劑量依賴性的。如由排尿量所測(cè)量，KW-3902與呋塞米的組合對(duì)利尿具有協(xié)同有益效應(yīng)。與對(duì)腎功能的效應(yīng)相反，如表1和圖1中所示，利尿效應(yīng)在2.5mg、15mg以及30mg下是劑量依賴性的。如表1和圖2中所證明，接受KW-3902的個(gè)體也需要較少呋塞米。表2歸因于適劑量組n=(ITTPOP)當(dāng)利尿的提前終止%總靜脈內(nèi)呋塞米劑量(mg)第1天6小時(shí)尿量(mL)基線到第3天肌酐的變化(mg/mL)基線到最終觀察的肌酐變化(mg/mL)住院期間任何時(shí)間Cr增加^0.3mg/dL(%)安慰劑2746063740.00-0.0118.52.5mg2914397445-0.08-0.0710.315mg3139331*531-0.05-0.049.730mg3030342631*-0.11-0.0910.360mg2938229*570+.010.0320.7ITTpop-意向治療人口Cr=血清肌酐含量27*p<0.05實(shí)例2:治療患有體液超負(fù)荷和腎損害的個(gè)體表現(xiàn)為周圍水腫、呼吸困難和/或其它病征或癥狀的患有體液超負(fù)荷的患者出現(xiàn)在醫(yī)院、診所或醫(yī)務(wù)室里?；颊咭舱故疽欢ǔ潭鹊哪I損害。除給予將包括靜脈內(nèi)利尿劑(例如靜脈內(nèi)呋塞米、布美他尼和/或口服美托拉宗)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法外，還給予患者2.5mg可注射形式的KW-3卯2。按需要以24小時(shí)為間隔或更頻繁地向患者投與2.5mgKW-3902和40mg呋塞米。監(jiān)測(cè)患者的體液攝入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、電解質(zhì)以及心臟功能。按照主治醫(yī)師的判斷，治療期間或作為最初劑量可將KW-3902的劑量增加到15mg、30mg或60mg。另外，治療期間或作為最初劑量可將呋塞米的劑量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg，或可以連續(xù)輸注形式給予呋塞米。實(shí)例3:治療用標(biāo)準(zhǔn)靜脈內(nèi)利尿劑療法很難治愈的個(gè)體如下進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、多位點(diǎn)、安慰劑對(duì)照研究將約35位呈現(xiàn)有充血性心臟衰竭的用高劑量利尿劑療法很難治愈的個(gè)體以劑量遞增的方式按2:1的比率隨機(jī)分為靜脈內(nèi)KW-3902:安慰劑。在120分鐘內(nèi)投與一次10mg、30mg以及60mg劑量的靜脈內(nèi)KW-3902或安慰劑。所有個(gè)體均具有20mL/min與80mL/min之間的估算肌酐清除率。平均基線肌酸清除率為34.7mL/min。每小時(shí)測(cè)量排尿量的變化。每三小時(shí)測(cè)量肌酐清除率。如圖3中所示，在追蹤的9小時(shí)內(nèi)所有劑量的KW-3902與安慰劑相比都使得尿量每小時(shí)增加，其中最有意義的增加發(fā)生在1-2小時(shí)及203內(nèi)接受30mgKW-3902的個(gè)體中。如圖4中所示，投與10mgKW-3902使得肌酐清除率在0-3小時(shí)內(nèi)改善。30mgKW-3902也使得肌酐清除率在0-12小時(shí)內(nèi)增加。如實(shí)例1中所論述，對(duì)腎功能的有益效應(yīng)不是劑量依賴性的。評(píng)估己經(jīng)最高量的靜脈內(nèi)利尿劑治療且仍具有癥狀、體液超負(fù)荷或排尿量小于體液攝取的住院患者以進(jìn)一步治療。經(jīng)由靜脈內(nèi)管線輸注iomg劑量的可注射形式的KW-3902。患者接受呋塞米的持續(xù)治療，且也按需要以6小時(shí)為間隔或更頻繁或較不頻繁地接受10mgKW-3902。監(jiān)測(cè)患者的體液攝入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、電解質(zhì)以及心臟功能。按照主治醫(yī)師的判斷，治療期間或作為最初劑量可將KW-3902的劑量增加到15mg、30mg、60mg或100mg，或可以連續(xù)輸注形式給予呋塞米。實(shí)例4:治療用標(biāo)準(zhǔn)靜脈內(nèi)利尿劑療法很難治愈的個(gè)體評(píng)估己經(jīng)最高量的靜脈內(nèi)利尿劑治療且仍具有癥狀、體液超負(fù)荷或排尿量小于體液攝取的住院患者以進(jìn)一步治療。經(jīng)由靜脈內(nèi)管線輸注10mg劑量的可注射形式的KW-3902。患者接受呋塞米的持續(xù)治療，且也按需要以6小時(shí)為間隔或更頻繁或較不頻繁地接受10mgKW-3902。監(jiān)測(cè)患者的體液攝入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、電解質(zhì)以及心臟功能。按照主治醫(yī)師的判斷，治療期間或作為最初劑量可將KW-3902的劑量增加到15mg、30mg、60mg或100mg,或可以連續(xù)輸注形式給予呋塞米。實(shí)例5:治療患有體液超負(fù)荷的個(gè)體表現(xiàn)為周圍水腫、呼吸困難和/或其它病征或癥狀的患有體液超負(fù)荷的患者出現(xiàn)在醫(yī)院、診所或醫(yī)務(wù)室里。除給予將包括靜脈內(nèi)利尿劑(例如，靜脈內(nèi)呋塞米、布美他尼和/或口服美托拉宗)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法外，還給予患者2.5mg可注射形式的KW-3902。以24小時(shí)為間隔向患者投與2.5mgKW-3902和40mg呋塞米，或可以連續(xù)輸注形式給予呋塞米。監(jiān)測(cè)患者的體液攝入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、電解質(zhì)以及心臟功能。按照主治醫(yī)師的判斷，治療期間或作為最初劑量可將KW-3902的劑量增加到15mg、30mg或60mg。另外，治療期間或作為最初劑量可將呋塞米的劑量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。這種治療可用于無(wú)論是否患有腎損害的患者。實(shí)例6:治療患有體液超負(fù)荷和腎功能受損的個(gè)體表現(xiàn)為周圍水腫、呼吸困難和/或其它病征或癥狀的患有體液超負(fù)荷的患者出現(xiàn)在醫(yī)務(wù)室或診所里。患者已采用包括口服利尿劑的治療方案且另外需要較高劑量的利尿劑來(lái)控制他/她的體液平衡，患者目前展示腎功能受損。給患者開具5mgKW-3902(每日口服一次)和其它利尿劑療法的處方。監(jiān)測(cè)患者的體液攝入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、電解質(zhì)以及心臟功能。按照主治醫(yī)師的判斷，治療期間或作為最初劑量可將KW-3902的口服劑量增加到15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。另外，治療期間或作為最初劑量可將呋塞米的劑量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。實(shí)例7:治療患有體液超負(fù)荷的個(gè)體表現(xiàn)為周圍水腫、呼吸困難和/或其它病征或癥狀的患有體液超負(fù)荷的患者出現(xiàn)在醫(yī)務(wù)室或診所里。患者已采用包括口服利尿劑的治療方案且需要較高劑量的利尿劑來(lái)控制他/她的體液平衡。為延遲或預(yù)防腎損害發(fā)作和/或延遲對(duì)使用較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)利尿劑的需要，給患者開具5mgKW-3902(口服，每日一次)和其利尿療法的處方。監(jiān)測(cè)患者的體液攝入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、電解質(zhì)以及心臟功能。按照主治醫(yī)師的判斷，治療期間或作為最初劑量可將KW-3902的口服劑量增加到15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。另外，治療期間或作為最初劑量可將呋塞米的劑量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。實(shí)例8:治療患有充血性心臟衰竭的個(gè)體患有充血性心臟衰竭的患者出現(xiàn)在醫(yī)務(wù)室或診所里?；颊卟捎冒诜騽┑寞煼ǚ桨竵?lái)控制他/她的體液平衡。為延遲或預(yù)防腎損害發(fā)作和/或延遲對(duì)使用較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)利尿劑的需要，也給患者開具5mgKW-3902(口服，每日一次)和其利尿療法的處方。監(jiān)測(cè)患者的體液含量、尿量、血清和尿肌酐含量、電解質(zhì)以及心臟功能。按照主治醫(yī)師的判斷，治療期間或作為最初劑量可將KW-3902的口服劑量增加到15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。另外，治療期間或作為最初劑量可將呋塞米的劑量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。實(shí)例9:改善患有充血性心臟衰竭的個(gè)體的健康結(jié)果患有充血性心臟衰竭的患者出現(xiàn)在醫(yī)務(wù)室或診所里。患者采用包括口服利尿劑的療法方案來(lái)控制他/她的體液平衡。為改善總體健康結(jié)果(即，由充血性心臟衰竭導(dǎo)致的發(fā)病率或死亡率)，也給患者開具5mgKW-3902(口服，每日一次)和其利尿療法的處方，或靜脈內(nèi)向患者投與類似劑量的KW-3902。監(jiān)測(cè)患者的液體含量、尿量、血清和尿肌酐含量、電解質(zhì)以及心臟功能。按照主治醫(yī)師的判斷，治療期間或作為最初劑量可將KW-3902的劑量增加到15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。另外，治療期間或作為最初劑量可將呋塞米的劑量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。權(quán)利要求1.一種治療患有腎功能受損的個(gè)體的方法，所述方法包含鑒別患有腎功能受損的個(gè)體；向所述個(gè)體投與包含小于或等于約10mgKW-3902或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥的醫(yī)藥組合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鑒別步驟包含鑒別肌酐清除率小于約80mg/dL至約20mg/dL的個(gè)體。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述個(gè)體患有充血性心臟衰竭。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述個(gè)體用標(biāo)準(zhǔn)利尿劑療法不是很難治愈。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述個(gè)體用標(biāo)準(zhǔn)利尿劑療法很難治愈。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物包含約2.5mgKW-3902。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法進(jìn)一步包含向所述個(gè)體投與治療有效量的非腺苷改性利尿劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述非腺苷改性利尿劑為近端利尿劑。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述非腺苷改性利尿劑為袢利尿劑。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述非腺苷改性利尿劑為遠(yuǎn)端利尿劑。11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述利尿劑選自由氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynicacid)、吡咯他尼(piretanide)、螺內(nèi)酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)以及胺氯吡脒肼(amiloridethiazide)組成的群組。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，改性利尿劑大體上同時(shí)投與。14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，改性利尿劑相繼投與。其中所述利尿劑為呋塞米。其中所述KW-3902和所述非腺苷其中所述KW-3902和所述非腺苷全文摘要本發(fā)明公開一種包含治療有效量的KW-3902或其鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥和非腺苷改性利尿劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明亦公開一種在動(dòng)物中誘導(dǎo)利尿效應(yīng)的方法，其包含投與治療有效量的KW-3902或其鹽、酯、酰胺、代謝物或前藥以及能夠誘導(dǎo)利尿效應(yīng)的第二醫(yī)藥組合物的步驟。文檔編號(hào)A61K31/522GK101472583SQ200780022363公開日2009年7月1日申請(qǐng)日期2007年6月12日優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日發(fā)明者蘭迪·伍茲,布萊恩·法默,霍華德·迪特里奇申請(qǐng)人:美國(guó)諾華卡迪亞公司