專利名稱：包括slv308和左旋多巴的組合制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及SLV308或其N-氧化物，或者那些化合物的鹽:
<formula>formula see original document page 4</formula>和左旋多巴的組合制劑同時、分開或依次使用用于治療需要恢復多巴 胺能功能的障礙，特別是帕金森病和多動腿綜合征的用途。
背景技術：
手和腿的持久震顫，軀體運動逐漸變的更加僵硬、緩慢和虛弱， 以及面具樣的面部表情，是在整個人類歷史過程中觀察到的癥狀。在
1817年James Parkinson將這一系列的癥狀描述為"震顫麻瘠"，此后 不久，這種疾病以第一個詳細描述它的醫(yī)生命名。帕金森病的病理學 原因包括黑質(zhì)神經(jīng)細胞的破壞，所述黑質(zhì)是與肌肉運動有關的腦部分。 帕金森病中約80%紋狀體多巴胺的損失導致運動不能、僵硬和運動過 慢的基本癥狀(For/y;A^ Wcz， 79")?；颊咴陂_始運動方面存在問題， 并且呈現(xiàn)出姿勢不穩(wěn)定和失去協(xié)調(diào)。
現(xiàn)在帕金森病的藥物療法以恢復多巴胺能功能為基礎(必/aw力Vi/， 2卯0,' Zi^/J， 2卯0)。多巴胺不能通過血腦屏障，因此不能用于治療 帕金森病，它的直接前體，左旋多巴(3， 4-二羥基苯丙氨酸的左旋對 映異構體，也稱為左旋多巴)被替代使用，因為它透入腦部，在那里 被脫去羧基成為多巴胺。但是左旋多巴也在外周組織脫羧基。這樣只 有一小部分給藥的左旋多巴能運送到腦部?？ū榷喟鸵种仆庵艿淖笮?多巴的脫羧基作用但它自己不能通過血腦屏障，并且對左旋多巴在腦 內(nèi)的代謝沒有影響?？ū榷喟秃妥笮喟偷慕M合被認為是治療帕金森 病癥狀最有效的治療。雖然如此，在開始治療的2-5年內(nèi)某些局限性 逐漸變得明顯。隨著疾病發(fā)展，從每一次劑量獲得的有益效果變得更 短("逐漸減弱的效果，，)，以及一些患者在可動性和不動性之間不可 預知地波動("開關效應，，)。"開，，期間通常和高血漿左旋多巴濃度有 關，并且常包括異常的不隨意運動，也就是，運動障礙。"關"期間與 低血漿左旋多巴和運動過慢發(fā)作相關(/""A:0v/c, 及wco/，)。
這提示了臨床醫(yī)生用多巴胺能激動劑進行前期治療以推遲左旋多巴治 療的開始。
然而，多巴胺受體的完全激動劑(例如阿樸嗎啡，溴隱亭，麥角乙脲，培高利特，普拉克索或羅匹尼羅)的應用，也有其局限性它 們主要用于運動障礙，會誘發(fā)包括幻覺在內(nèi)的精神病樣癥狀，直立性 低血壓，嗜睡和其它副作用(Z^^i"o， 必^iwC，/"9)。已經(jīng)建
議這些副作用可以通過使用多巴胺D^受體部分激動劑(也就是，不 是最大刺激多巴胺D2,3受體的化合物)來克服(/ewww^^2)。當多 巴胺能緊張性低的時候這樣的化合物假設能夠刺激多巴胺02/3受體， 而當多巴胺能緊張性高的時候能夠抵消對多巴胺D2/3受體的過度刺 激，因此導致腦內(nèi)的多巴胺能傳遞保持"穩(wěn)定"(/ewww， 20^2 )。
5-HT1A受體激動劑可減少誘發(fā)運動障礙，因為5-HT,A受體激動 劑坦度螺酮減少了左旋多巴治療的帕金森病患者的運動障礙(i朋waW， 2M2)和靈長類動物氟旅咬醇誘導的錐體外系副作用(C^WWoj5^/^w， "9S)。最近建議沙立佐坦， 一種5-HT1A受體激動劑和多巴胺受體配 體，可改善運動障礙的癥狀(0/flmw， 2卯('5"ffl-J7附e"ez， 2^5/ J5/MZ m'， 2M"。 5-HTu受體激動劑的存在對02/3受體部分激動劑的 療效是有益的(/由s—譜"。
最近，含有L-DOPA和一種或多種其它酶抑制劑的不同組合制劑 已經(jīng)被引進。已知的是L-DOPA/卡比多巴(例如Sinemet⑧)，L-DOPA/ 節(jié)絲肼(例如Madopa,)和L-DOPA/卡比多巴/恩他卡朋(例如 Stalevo , aoW，2卯5J )的組合。更近地，兒茶酚胺-O-甲基轉移酶 (COMT )抑制劑例如托卡朋和恩他卡朋已經(jīng)被提出作為L-DOPA的 輔助療法。這些化合物延長了L-DOPA的血漿半衰期，而沒有顯著地 增加Cmax。因此，它們減少了逐漸減弱的持續(xù)期，但趨向于增加峰值 劑量的副作用強度，其包括峰值劑量運動障礙。托卡朋看起來似乎誘 發(fā)了小部分患者中的顯著肝毒性。另外一種針對減慢多巴胺代謝的策 略是利用單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑和L-DOPA組合。然而，MAO 抑制劑的給藥伴隨著許多令人虛弱的副作用以致限制了它們的使用。 這些作用包括，例如，惡心，眩暈，頭暈，昏倒，腹痛，意識錯亂， 幻覺，口干，多夢，運動障礙，以及頭痛。組合制劑的特征是它們存 在許多不同的劑量組合，因為在疾病過程期間通常需要較高劑量的L-DOPA以保持癥狀在控制之下。組合制劑呈包含固定量的藥物的片 劑形式是便于使用的，但同時也提供了有限的柔性。固定組合不是普 遍有用的事實的一個例證是例如選擇性MAO-B抑制劑司來吉蘭應用 于帕金森病的治療。在疾病的早期階段，司來吉蘭可作為單一療法給 予該化合物會充分減慢內(nèi)源性多巴胺的代謝，以在容許極限內(nèi)控制 癥狀。在疾病的后期，必需^f吏用L-DOPA。當L-DOPA的功效開始減 弱時，通常該問題的第 一種解決方案是使用脫羧酶抑制劑例如卡比多 巴(參見上文)，以及當獲得不足的時候，與司來吉蘭的聯(lián)合治療將 會通過減少破壞L-DOPA產(chǎn)生的多巴胺來恢復L-DOPA的功效。因 此，實際上L-DOPA和司來吉蘭是以單獨的制劑進行給藥，可以同時 或依次地給予所述制劑。
嚴重遭受多動腿綜合征(RLS;也可稱為埃克鮑姆(Ekbom)綜合 征)折磨的受害者，事實上無法保持就坐或甚至無法靜止站立。如果 不是不可能的話，需要保持運動肌休息和有限的認知刺激例如交通(汽 車，飛機，火車等等)的活動或者需要參加較長時間會議，講座，電 影或其它演出的活動，會變得困難。被在晚上變得更嚴重的這些感覺 折磨，RLS患者發(fā)現(xiàn)想要入睡事實上是不可能的，這加劇了他們逐漸 下降的生活質(zhì)量?？梢酝ㄟ^運動例如散步完全消除對運動的迫切欲望 (該欲望隨著休息時間的延長而增加)。然而， 一旦運動停止，強度 增加的癥狀又會回來。如果一名RLS患者被強迫靜止躺下，那此癥狀 就會像一個有負載的彈簧一樣持續(xù)產(chǎn)生，并且，最終，腿會無意識地 移動，這會立即減輕癥狀。如果患者試圖保持躺下，那么就會觀察到 腿部有節(jié)律或半節(jié)律的運動(/^//附fld^r, 。這些運動被稱為醒
時運動障礙(DMW) (Z^mV^， 或更通常地被稱為醒時的周期 性肢體運動(PLMW)。在臨床上，當符合四項診斷標準時表明患上了 RLS: (1)強烈想要移動四肢(通常是腿)的感覺；(2)不停的運 動以減少感覺；(3)當休息時，癥狀回復或更糟；以及(4)RLS癥 狀的發(fā)生或嚴重性的顯著晝夜節(jié)律變化；更確切地說，癥狀在晚上或 夜里變得更糟糕(J/Zew， 200"。RLS現(xiàn)行的治療方案有各種各樣，并且都有不希望的副作用。療 法包括多巴胺受體激動劑給藥，其它多巴胺能劑，苯二氮雜罩類，阿 片劑和抗驚厥劑。當RLS是因繼發(fā)病癥引起時，例如懷孕，腎終末期 疾病，紅細胞生成素治療，或缺鐵癥，去除這些病癥，例如出生或用 傳統(tǒng)鐵補充劑治療，至少可減少或消除一些病例的癥狀(>4//^， 2卯"。 然而，非繼發(fā)病癥引起的RLS ("原發(fā)性"RLS)，提出了更大的治療 挑戰(zhàn)。多巴胺能劑例如左旋多巴通常能提供有效的初期治療，但伴隨 著持續(xù)使用，約80%的RLS患者會出現(xiàn)耐藥性和癥狀增強(^〃ew， 7"";這種并發(fā)癥也常見于多巴胺激動劑(五w/^， "96j。其它的選擇， 苯二氮雜罩類，阿片劑和抗驚厥劑不能和多巴胺能劑一樣地有效 (Chesson， 1999; Hening， 1999 )。雖然改變了治療方案，但是由 于不良反應和有限的治療益處，15-20 %的患者發(fā)現(xiàn)所有的藥物療法都 是不適當?shù)摹?br> CH，
SLV308
SLV308 N-氧化物
SLV308 ( 7-[4-曱基-l-哌溱基卜2(3^)-笨并噁唑酮單鹽酸鹽)結合 多巴胺Dr樣受體和5-HTiA受體。它是多巴胺D2"受體的部分激動劑和 5-羥色胺5-HT^受體的完全激動劑。在克隆的人多巴胺D2山受體上， SLV308作為有效但部分的D2受體激動劑(pECso-8.0和pA2-8.4)起效， 對毛喉素刺激的cAMP積蓄具有50。/。的效力。在人重組多巴胺D3受體 上，SLV30S在誘導["SGTPYS結合中作為部分激動劑(多巴胺的67%) 起作用，與喹吡羅(pECs。-9.2)相比具有較高程度的效力，并且拮抗 多巴胺誘導的3SsGTPyS結合(pA產(chǎn)9.0)。 SLV308類似于5-HTu受體激 動劑8-OH-DPAT,在克隆的人5-HTiA受體(pEC5(^6.3)上對毛喉素誘導 的cAMP積蓄起著5-HTM受體完全激動劑的作用。在大鼠紋狀體片中，SLV308濃度依賴地消弱了毛喉素刺激的cAMP積蓄，如對多巴胺02/3 受體激動劑所期望的那樣。81^308拮抗喹吡羅對1<:+-刺激的3111多巴 胺從鼠紋狀體片的釋放(pA尸8.5)的抑制作用。在同一個范例里，D2部
分激動劑特麥角脲證明了在有喹吡羅存在的情況下有較高程度的拮抗 作用(pA2=10.3)，其類似于D2拮抗劑氟哌啶醇(pA尸9.3)，但小于 SLV308 (pA2=8.5)?？傊琒LV308具有對多巴胺02/3受體的高效價的 部分激動作用(作為多巴胺穩(wěn)定劑)，以及完全功效低效價的5-羥色胺 5-HT!A受體激動作用。(7FO (W/2W97,' ^FW"s^r, 2^ // /"/bi^m， 適尸' 'i7聽歸，扁/，駕J， AfcOwj;，廁/, ，6/ ，"。 在WO 2007/023141中公開了 SLV308的N-氧化物在體內(nèi)迅速轉化成 SLV308,因而起'前藥，作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種和L-DOPA—樣有效但沒有其副作用的 治療方法特別是沒有它特征性的"開關現(xiàn)象"，這種現(xiàn)象造成在"開" 期間的運動障礙，以及在"關，，期間的運動過慢發(fā)作。
在MPTP治療的狨猴(這是具有帕金森病預測價值的動物模型)的 研究中，令人意外地發(fā)現(xiàn)左旋多巴和SLV308的組合療法降低了單獨 使用左旋多巴后觀察到的運動活性峰值，以至于沒有觀察到活動過度。 通過SLV308聯(lián)合給藥增加了左旋多巴給藥后的活動持續(xù)期("開" 期)。
本發(fā)明的主題是SLV308或它的N-氧化物，或其藥理學上可接受 的鹽、水合物和溶劑化物，以及L-DOPA和，任選地，脫羧酶抑制劑 和/或，任選地，COMT-抑制劑，以及/或，任選地，MAO-B抑制劑 的組合制劑同時、分別或依次應用于需要恢復多巴胺能功能的障礙， 特別是帕金森病和'多動腿綜合征，的治療。
本發(fā)明涉及SLV308或它的N-氧化物(真正的"前藥，，)在L-DOPA 誘發(fā)運動障礙，或預期L-DOPA誘發(fā)運動障礙的病例中的用途。在這 樣的病例中，該化合物特別的藥理學活性，也就是，對多巴胺-D2和
9多巴胺-D3受體的部分激動作用，以及對5-羥色胺5-HT,a受體的完全 激動作用，導致阻斷運動障礙而沒有降低左旋多巴療效。 本發(fā)明涉及藥物制劑，其包含
(i) SLV308、它的N-氧化物或其藥理學上可接受的鹽、水合物和 溶劑化物，以及
(ii) 左旋多巴，其與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合。 本發(fā)明的另一方面涉及部件套盒(kits of parts)，其包含
(i) 含有SLV308、它的N-氧化物或其藥理學上可接受的鹽、水合 物和溶劑化物(任選地與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合) 的容器，以及
(ii) 含有左旋多巴(任選地與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載 體混合)的容器，以及
(iii) 關于將SLV308和左旋多巴依次、分別或同時對于需要它的 患者給藥的說明書。
根據(jù)發(fā)明的另一方面，提供了制備本文定義的部件套盒的方法， 該方法包括將如上定義的成分(i)與如上定義的成分(ii)結合，這 樣使兩種成分適于和彼此一起給藥。將這兩種成分彼此結合包括，成 分(i)和(ii)可
(i )作為分開的制劑提供(也就是相互獨立地)，它們隨后被放
在一起和彼此共同供組合治療使用；或者
(ii)作為"組合包裝"的單獨成分一起包裝和提供，用于在組合治 療中4皮此聯(lián)合使用。
本發(fā)明另 一方面涉及治療患有或易患需要或希望恢復多巴胺能功 能的障礙的患者的方法，該方法包括對患者給予治療有效總量的
(i) SLV308、它的N-氧化物或其藥理學上可接受的鹽、水合 物和溶劑化物，任選地與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合； 連同
(ii) 左旋多巴，其任選地與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載 體混合。本發(fā)明的還另一方面涉及藥物制劑在制備于治療需要或希望恢復
多巴胺能功能的障礙的藥物中的用途，其包括
(i) SLV308、它的N-氧化物或其藥理學上可接受的鹽、氫氧化 物和溶劑化物，以及
(ii) 左旋多巴，其與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合，。 定義
脫羧酶抑制劑的例子是卡比多巴和節(jié)絲肼。兒茶酚胺-O-甲基轉 移酶(COMT)抑制劑的例子是恩他卡朋，硝替卡朋和托卡朋，以 及單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑的例子包括得普尼林，(-)-千曱炔 胺(司來吉蘭)，脫甲基千甲炔胺，N-炔丙基-l-(R)-氨基茚滿(雷沙吉 蘭)，苯乙肼(拿地爾)，反苯環(huán)丙胺(parnate)， CGP3466,呋喃唑酮， 異卡波肼，帕吉林，甲氯噻嚷和丙卡巴肼。
為了提供更簡明的描述，本文所給的數(shù)量表達中有一些是不受術 語"約"限制的?？梢岳斫獾氖?，無論術語"約"是否明確地使用或不使 用，本文所給的每一個量都打算指代實際給定的值，還打算意指基于 本領域的普通技術可以合理推斷出的所給值的近似值，包括由所給值 由實驗和/或測量條件導致的近似值。
貫穿本說明書和權利要求書的詞"包括，，和該詞的變體，例如 "comprising，，和"comprises"不打算排除其它添加劑，成分，整體或步 驟。
本文使用的術語"組合物，，包括含有特定的預定含量或比例的成分 的產(chǎn)品，以及直接或間接由按特定量結合特定成分產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。 關于藥物組合物，該術語包括含有一種或多種活性成分，以及任選含 有惰性成分的載體的產(chǎn)品，以及直接或間接由任意兩種或更多種成分 的組合、絡合或聚合，或由一種或多種成分的分解，或由一種或多種 成分的其它類型的反應或相互反應產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。 一般而言，通過 均勻地和密切地把活性成分與液態(tài)載體或細粉碎的固態(tài)載體或這兩者 一起混合，然后如果需要的話，加工產(chǎn)品成為所希望的制劑而制得藥 物組合物。藥物組合物包括足夠的活性對象化合物，以對疾病進展或
ii病癥產(chǎn)生所希望的作用。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括由混合本發(fā) 明化合物和藥學上可接受載體而制備的任何組合物。"藥學上可接受" 表示的是載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容和對其接 受者無害。
在本申請的上下文里，術語"組合制劑，，既包括真正的組合(意指
SLV308和其它藥物在物理上結合在一個制劑，例如片劑或注射液中)， 又包括"部件套盒，，(它包含單獨劑量形式的SLV308和左旋多巴，連同 使用說明書，任選帶有用于增加成分化合物的給藥的順應性的進一步的 工具，例如標簽或附圖)。用真正的組合，定義的藥物療法是同時發(fā)生 的。既可以同時給予，也可以在不同的時間間隔給予"部件套盒"的內(nèi)容 物。同步或依次的治療將取決于所使用的其它藥物的特性，如作用的起 效和持續(xù)，血漿濃度，清除率，等特性，以及取決于疾病，它的階段， 以及患者個體的特征。
所施用的組合物的劑量取決于相關的適應癥，患者的年齡，體重 和性別，并且可由醫(yī)師決定。劑量優(yōu)選O.Ol mg/kg到10mg/kg。活性 成分的典型日劑量可在很大范圍內(nèi)變化，并且取決于不同的因素例如 相關的適應癥，給藥途徑，患者的年齡，體重和性別，這可由醫(yī)師決 定。 一般而言，口服和胃腸外劑量在每日0.1-l，000 mg總活性成分的 范圍內(nèi)。
本文使用的術語"治療有效量"是指治療劑在治療通過施用本發(fā)明 組合物可治療的病癥時的量。所述量是在組織系統(tǒng)，動物或人中足以 呈現(xiàn)可檢測到的治療或改善反應的用量。功效可包括，例如，治療本 文列出的病癥。用于受治療者的精確有效量取決于受治療者的體積和 健康，受治療病癥的種類和程度，治療醫(yī)生(研究員，獸醫(yī)，醫(yī)學博 士或其它臨床醫(yī)師)的建議，以及選擇用于給藥的療法或療法的組合。 因此，預先規(guī)定一個精確的有效量是沒用的。
術語"藥理學上可接受的鹽，，是指那些鹽，其在合理的醫(yī)學判斷范 圍之內(nèi)，適用于與人和低等動物的組織接觸而沒有異常毒性，刺激， 過敏反應，等等，并且與合理的受益/風險比相匹配。藥理學上可接受的鹽是本領域眾所周知的?？梢栽谧詈蠓蛛x和純化本發(fā)明化合物時 原位制備所述鹽，或?qū)⒈景l(fā)明的化合物分別與藥學上可接受的無毒堿 或酸反應而制備所述鹽，所述堿或酸包括無機或有機堿和無機或有機 酸?？墒褂帽绢I域已知的標準方法獲得藥理學上可接受的鹽，例如將 本發(fā)明化合物和適合的酸，例如無機酸或有機酸混合。
"共同給藥，，包括在相關病癥的治療過程中依次、分別和/或同時給
予含SLV308和左旋多巴的各個制劑，其中病癥可以是急性或慢性的。 優(yōu)選地，該術語包括在時間上充分接近地施用兩種制劑(任選重復地) 以產(chǎn)生對患者有益的效果，在相關病癥的治療過程中這種效果比在同 樣的治療過程中當缺乏另 一種制劑時單獨給予兩種制劑中任一種(任 選重復地)的效果更好。確定一種組合在特定病癥治療期間是否為該 病癥提供了更好的有益效果，將取決于要治療或預防的病癥，但也可 以由本領域技術人員常規(guī)地完成。因此，術語"共同"包括可在另一種 成分給藥之前、之后和/或同 一 時間給予兩種制劑中的 一種或另 一種。 當在本文中使用時，術語"同時給藥"和"同 一時間給藥"包括在彼此48 小時，例如24小時，18小時，12小時，6小時，3小時，2小時，1 小時或30分鐘內(nèi)給予SLV308和左旋多巴的各個劑量。
本文使用的術語"治療，，是指對哺乳動物(優(yōu)選人類)病癥或疾病 的任何治療，包括(l)抑制疾病或病癥，也就是，阻止它的發(fā)展， (2)減輕疾病或病癥，也就是，使病癥退化，或(3)停止疾病的癥 狀。
本文使用的術語"藥物療法"意思是包括對人或其它哺乳動物體內(nèi) 或體外實行的預防，診斷和治療的方案。
本文使用的術語"受治療者"是指作為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭?物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。


圖1:在MPTP-損傷的普通狨猴(n = 6 )中，SLV308 (0.26 mg/kg， po)對使用左旋多巴(7.5 mg/kg po)處理后的運動活性的作用。點代表7小時期間每30分鐘間隔的總運動能力中位計數(shù)。箭頭1: SLV308處 理，箭頭2:左旋多巴處理。符號空心方形代表介質(zhì)組，實心方代 表形左旋多巴7.5 mg/kg po，空三角代表SLV308 0.26 mg/kg po，實 心圓代表給予SLV308之后左旋多巴7.5 mg/kg po。
圖2:在MPTP損傷的普通狨猴(n = 6 )中，SLV308 (0.26 mg/kg， po)對使用左旋多巴(12.5 mg/kg po)處理后的運動活性的作用。點代表 7小時期間每30分鐘間隔的總運動能力中位計數(shù)。箭頭1: SLV308 處理，箭頭2:左旋多巴處理。符號空心方形代表介質(zhì)組，實心方 形(黑的)代表左旋多巴12.5 mg/kg po，空三角代表SLV308 0.26 mg/kg po，實心圓代表給予SLV308之后左旋多巴12.5mg/kgpo。陰影線 虛線-'開，閾值，連續(xù)的線-活動過度閾值。為了清楚簡明，省略了誤 差條。
圖3: SLV308 (0.26 mg/kg， po)對使用左旋多巴(7.5和12.5mg/kg， po)處理后的運動'開，期的作用。條代表口服給予SLV308 (0.26 mg/kg po; 11=6)后6小時期間的中位值總計數(shù)。條代表以小時表示的總中位 "活動，，時間。經(jīng)過處理，'活動，期有增加(p，sO.OOl， Friedman檢驗)。 # p<0.02，以及左旋多巴單獨給藥相比有顯著差別(Wilcoxon檢驗)。
圖4: SLV308 (0.26 mg/kg， po)對使用左旋多巴(7.5和12.5mg/kg， po)處理后累積運動活性計數(shù)的作用。條代表口服SLV308 (0.26 mg/kg po; 11=6)給藥后6小時期間的總中位計數(shù)。經(jīng)過處理，計數(shù)的增加是 顯著的(p，s〈0.001，KruskallWallis)。 * p<0.002，以及介質(zhì)相比有顯著 差別(Mann Whitney檢驗)。
圖5:在MPTP-損傷的普通狨猴(n = 6 )中，SLV308 (0.26 mg/kg， po)對左旋多巴(7.5 mg/kg po)逆轉的運動能力喪失的作用。各個點代表 用左旋多巴治療后7小時期間每30分鐘間隔的總能力喪失中位分數(shù)。 箭頭1: SLV308治療，箭頭2:左旋多巴治療。符號空心方形代 表介質(zhì)組，實心方形代表左旋多巴(7.5 mg/kg po )，空三角代表SLV308 (0.26 mg/kg po)，以及實心圓代表給予SLV308之后左旋多巴7.5 mg/kgpo。為了清楚簡明，省略了誤差條。圖6:在MPTP畫損傷的普通狨猴(n = 6 )中，SLV308 (0.26 mg/kg， po)對左旋多巴(12.5 mg/kg po)逆轉的運動能力喪失的作用。各個點代 表用左旋多巴處理后7小時期間每30分鐘間隔的總能力喪失中位分 數(shù)。箭頭1: SLV308治療，箭頭2左旋多巴治療。符號空心方形 代表介質(zhì)組，實心方形代表左旋多巴(12.5 mg/kg po)，空三角代表 SLV308( 0.26 mg/kg po)，實心圓代表給予SLV308之后左旋多巴12.5 mg/kgpo。為了清楚簡明，省略了誤差條。
圖7: SLV308 (0.26 mg/kg， po)對使用左旋多巴(7.5和12.5mg/kg， po)處理后累積運動能力喪失的作用。條代表口服SLV鄧8 ((U6 mg/kg po; 11=6)給藥后6小時期間的總計數(shù)中位值。經(jīng)過處理，能力喪失的 降低是顯著的(p，s <0.0005， Kruskall Wallis)。 *p<0.001，以及介質(zhì)相 比有顯著差別(Mann Whitney檢驗)。#和左旋多巴(7.5 mg/kg， po)相比 p<0.002 (Mann Whitney檢驗)。
具體實施例方式
用神經(jīng)毒素MPTP ( l-曱基-4-苯基-l，2，3，6-四氫吡啶)的處理導 致在非人類和人類靈長動物中尾狀核中多巴胺的耗竭和'帕金森樣，行 為(丄fl，，W2/丄tf，^ w, ，4/ Lfl，—"S6)。
實施例1:治療相關劑量的SLV308和左旋多巴之間的相互作用 動物:在本研究中使用任 一 性別的成年普通狨猴(Cfl/似Zi n=6,體重320-450g，年齡2-3周歲)。在24±2。(和50%相 對濕度的標準條件下單獨或成對伺養(yǎng)動物，采用12小時光-暗循環(huán)， 可自由獲取食物和水。都依照動物(Scientific Procedures Act) 1986， 項目許可證nr PPL 70/4986執(zhí)行所有的實驗工作。
MPTP的給藥:將(l-甲基-4-苯基-l， 2， 3， 6-四氫吡啶鹽酸鹽； Research Biochemical International, UK)溶于0.9%無菌鹽水中，經(jīng)皮 下(sc)注射給藥(尸e"rce， J"S)。為了誘導充分的病變，連續(xù)5天每 天給予一次MPTP (2.0 mg/kg， sc)。在MPTP治療期間和在接下來的6-8個星期，動物被人工飼喂狨猴膠質(zhì)食品直到它們充分恢復能夠自 己進食并且它們的體重保持穩(wěn)定。在使用之前測定所有動物對左旋多 巴給藥的反應。只有當動物已經(jīng)從MPTP處理的急性效應中恢復時才 開始測試。在該項研究中，這是在MPTP處理開始后的70天。
藥物:將SLV308溶于10%蔗糖，并以2 ml/kg的體積通過口服 強飼法給藥。劑量表示為mg/kg游離堿。將左旋多巴甲酯(Sigma,UK) 溶于10%蔗糖，并以2 ml/kg的體積通過口服強飼法給藥。將卡比多 巴(Merck Sharp和Dohme， UK)懸浮在10%蔗糖中，并以2 ml/kg的 體積直接施用到動物口內(nèi)。將多潘立酮(Sigma, UK))懸浮在10%蔗糖 中，并以2 ml/kg的體積直接施用到動物口內(nèi)。劑量是以用SLV308 進行的之前的研究為基礎的，在該之前的研究中顯示出SLV308對運 動活性和能力喪失的評分的最佳效應是在口服0.26 mg/kg達到的。選 擇左旋多巴的劑量以反映出左旋多巴的中等劑量和高劑量(分別是7.5 和12.5 mg/kg， po)。
程序:在實驗的那天，將動物稱重，使多潘立酮(2 mg/kg， po)直 接進入口腔進4亍處理，60分鐘后口月l強伺SLV308 (0.26 mg/kg， po)或 介質(zhì)。在30分鐘之后，施用卡比多巴(12.5 mg/kg， po)， 30分鐘后施 用左旋多巴(7.5或12.5 mg/kg， po)或它的介質(zhì)。 -使用改良的拉丁方設 計，在治療之間有一周的清除期。如下所述評估動物的運動活性和能 力喪失。
運動活性的評估:動物被單獨放進裝有干凈有機玻璃門的活動籠 (50 x 60 x 70 cm)內(nèi)以提供用于觀察的良好可視性。每一個籠子都裝備 了 8個水平定向的紅外線光電管發(fā)射體和它們相應的檢測器，如此安 排是為了獲得最大的運動評價。以IO分鐘間隔直到7小時累積的由動 物的運動引起的光束間斷的數(shù)目評估運動活性。給藥之前，允許動物 在活動籠中有60分鐘的環(huán)境適應期，在此期間評估基線活動。將"活 動(on)"閾值定義為MPTP處理的狨猴的3次基線活動。將活動過 度定義為首次用于實驗的狨猴3次正?；顒?。'活動，時間是活動在"活 動，閾值之上的按分鐘計的時間段。能力喪失的評級:由富有經(jīng)驗的觀察者通過單向鏡監(jiān)視動物，這 些觀察者不知道所采用的治療，由他們評價動物運動功能障礙的程度。
根據(jù)能力喪失等級量表對運動功能障礙進行評分；警戒(正常-o，減
少=1,困倦的- 2);檢查(存在-0，減少-1,不存在-2);姿勢 (正常-0，異常軀干+ 1，異常尾部+ 1，異常四肢+1，屈曲=4); 平衡(正常=0,受損-1,不穩(wěn)定=2，自發(fā)的跌倒=3);對刺激的 反應(正常-0，減少-1，緩慢=2，不存在=3);發(fā)聲(正常-O, 減少-1，不存在=2);運動性(正常-0，運動過慢或運動過度-1， 運動不能或嚴重運動過度=2)。這些數(shù)值總計產(chǎn)生最大分數(shù)值18。
分析和統(tǒng)計用Friedman檢驗(SPSS，第IO版)，接著用Wicoxon 或Mann-Whitney post-hoc檢驗，分析總運動活性計數(shù)和總的能力喪 失分數(shù)，以分析治療的效果，從而確定個體差異性。顯著性水平設定 在5 % 。
實施例2: SLV308對左旋多巴誘導的運動能力喪失逆轉的作用 自發(fā)性運動活性:SLV308 (0.26 mg/kg， po)在給藥30分鐘內(nèi)增加 了運動活性(圖1)。在治療后的180分鐘時觀察到活動峰值，運動 活性持續(xù)了 7個小時的觀察期。左旋多巴(7.5和12.5 mg/kg， po)產(chǎn)生 了運動活性的立即增加，其在給藥后60-90min達到峰值(圖l和2)。 活動持續(xù)期是150-240分鐘。左旋多巴給藥后(7.5和12.5 mg/kg， po) 產(chǎn)生的活動峰值大于SLV308 (0.26 mg/kg， po)單獨給藥后所，見察到 的。用SLV308預處理以后(0.26 mg/kg，po),左旋多巴給藥(7.5mg/kg， po)后的活動峰值和持續(xù)期類似于SLV308 (0.26 mg/kg， po)單獨給藥 后所觀察到的(圖1 )。用左旋多巴(7,5 mg/kg， po)加上SLV308 (0.26 mg/kg， po)聯(lián)合治療降低了左旋多巴(7.5 mg/kg, po)單獨給藥后的運動 活性峰值到類似于SLV308 (0.26mg/kg， po )單獨給藥后觀察到的那 種水平，以至于沒觀察到活動過度(圖1) 。 SLV308 (0.26 mg/kg， po) 未能降低，但也沒有增大左旋多巴(12.5 mg/kg， po)給藥之后觀察到的 活動峰值。然而，左旋多巴(7.5和12.5 mg/kg， po)給藥后的活動持續(xù)
17期("活動，期)被SLV308 (0.26 mg/kg， po)的聯(lián)合給藥增加了 ，這反映 出了 SLV308的活動持續(xù)期(圖3)。與介質(zhì)處理組(圖4)相比，盡 管沒有觀察到其它差別，但在所有處理之后總運動活性都增加了 。
運動活性喪失:左旋多巴(7.5和12.5 mg/kg po)產(chǎn)生了能力喪失的 直接逆轉，這在給藥后90分鐘達到峰值，其分數(shù)為2.5 (圖5和6 )。 當左旋多巴分別是7.5和12.5 mg/kg po時，這種作用的持續(xù)期分別是 150和180分鐘。SLV308 (0.26 mg/kgpo)在給藥后立即降低了能力喪 失分數(shù)(圖5) 6在給藥后1-7小時，維持能力喪失的最大改進(分 數(shù)3 )。用SLV308 (0.26 mg/kg)接著用左旋多巴(7.5和12.5 mg/kg po ) 預處理之后，能力喪失逆轉的持續(xù)期類似于SLV308 (0.26 mg/kg po) 單獨給藥后所觀察到的(活動中位持續(xù)期分別是420分鐘、420分鐘和 390分鐘)。在單獨給予或與左旋多巴(7.5 mg/kg或12.5 po)組合給予 SLV308 (0.26 mg/kg po)后7個小時期間，降低了總的能力喪失分數(shù)(圖 7)。與左旋多巴(7.5 mg/kgpo)單獨給藥相比，向左旋多巴(7.5 mg/kg po)中加入SLV308 (0.26 mg/kg po)，造成了總能力喪失分數(shù)的增加(圖 7)。
結論:這些數(shù)據(jù)證實了左旋多巴(7.5和12.5 mg/kg， po)和SLV308 (0.26 mg/kg，po)二者都逆轉了 MPTP-誘導的運動不能和能力喪失。高 劑量和低劑量的左旋多巴都有短的活動持續(xù)期，也都產(chǎn)生了活動過度 期。SLV308的活動持續(xù)期顯著長于左旋多巴，而沒有觀察到活動過 度。當組合給予時，SLV308的預治療防止了左旋多巴給藥后的活動 過度。在能力喪失分數(shù)中沒有觀察到在SLV308和左旋多巴之間的這 種相互作用，因為SLV308和左旋多巴組合所起的作用類似于SLV308 單獨給藥的作用。
實施例3:藥物制劑 可使用的藥物組合物的類型包括，但不局限于，片劑，咀嚼片， 膠嚢(包括微嚢)，溶液，注射液，軟骨(乳劑和凝膠劑)，栓劑，域公知常識顯而易見的其它類型。組合物用于口服，靜脈，皮下，氣 管，支氣管，鼻內(nèi)，肺部，透皮，經(jīng)頰，直腸，胃腸外或其它方式進 行給藥。藥物制劑含有至少一種本發(fā)明的制劑和其藥學上可接受的輔
料、稀釋劑和/或載體混合。活性成分的總量適合地占制劑的約0.1% (w/w)-約95% (w/w)，適合地為0.5%-50% (w/w)，優(yōu)選1%-25% (w/w)。 SLV308(或它的N-氧化物)和左旋多巴之間的摩爾比可為約1000: 1-約1: 1000，適合地為300: 1-1: 300，優(yōu)選50:1-1:50。
可以通過常用的方法利用輔助物質(zhì)例如液體或固體，粉狀成分， 例如藥學慣用的液體或固體填充劑和擴充劑，溶劑，乳化劑，潤滑劑， 矯味劑，著色劑和/和緩沖劑將本發(fā)明的制劑制成適于給藥的劑型。經(jīng) 常使用的輔助物質(zhì)包括碳酸鎂，二氧化鈦，乳糖，蔗糖，山梨醇，甘 露醇和其它糖類或糖醇，滑石粉，乳蛋白，明膠，淀粉，支鏈淀粉， 纖維素和它的衍生物，動物和植物油例如魚肝油，葵花子油，花生油 或芝麻油，聚乙二醇和溶劑，例如，無菌水和單-或多元醇例如丙三醇， 以及崩解劑與潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸鉤，硬脂酰富馬酸鈉和聚 乙二醇蠟。然后可將混合物加工成顆粒劑或壓制成片劑。
在混合形成制劑之前活性成分可以分別和其它非活性成分預混 合。在和非活性成分混合形成制劑之前，活性成分還可彼此混合。
可用含有本發(fā)明活性成分，植物油，脂肪，或其它適于軟明膠膠
嚢的賦形劑的混合物膠嚢制備軟明膠膠嚢。硬明膠膠嚢可含有活性成 分的顆粒。硬明膠膠嚢還可含有活性成分連同固體粉末成分例如乳糖， 蔗糖，山梨醇，甘露醇，馬鈴薯淀粉，玉米淀粉，直連淀粉，纖維素 衍生物或明膠。用于直腸給藥的劑量單位可制成(i)含有和中性脂肪 基質(zhì)混合的活性物質(zhì)的栓劑形式；(ii)含有和植物油，石蠟油或其 它適合于明膠直腸膠嚢的賦形劑混合的活性物質(zhì)的明膠直腸膠嚢形 式；(iii)預先制成的微灌腸劑形式；或(iv)在給藥之前在適合的 溶劑里重新配制的無水微灌腸制劑的形式。
液體制劑可制成糖漿劑，酏劑，濃縮滴丸或混懸劑的形式，例如， 含有活性成分和其余成分(包括，例如，糖或糖醇和乙醇，水，丙三醇，丙二醇和聚乙二醇的混合物)的溶液或懸浮液。如果需要的話， 這樣的液體制劑可含有著色劑，調(diào)味劑，防腐劑，糖精和羧甲基纖維 素或其它增稠劑。液體制劑還可制成干粉的形式，在使用前用適合的 溶劑重新配制?？蓪⑽改c外給藥的溶液制成本發(fā)明制劑在藥學上可接 受的溶劑里的溶液。這些溶液還可含有穩(wěn)定成分，防腐劑和/或緩沖成 分。胃腸外給藥的溶液還可制成干粉劑，在使用前用適合的溶劑重新 配制它。
為了醫(yī)學治療目的，本發(fā)明還提供了制劑和含有一個或多個裝有 一種或多種本發(fā)明藥物組合物成分的容器的'部件套盒，。伴隨著這種 容器的可以是不同的書面材料，例如使用說明書，或由管理藥物產(chǎn)品 的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機構規(guī)定的通告，該通告反映了該管理生 產(chǎn)、使用或銷售的政府機構對人藥或獸醫(yī)用的批準。本發(fā)明制劑在制 備用于治療需要或希望恢復多巴胺能功能的障礙的藥物中的用途，以 及醫(yī)療的方法，或包括給患有或易患需要或想要恢復多巴胺能功能的 障礙的患者施用治療上有效總量的至少 一 種本發(fā)明制劑。參考文獻
Allen and Earley '爿wg7iiew《a,/ow //^ /r"/ess /eg sj^d/^附e ca由V^/7"/7evo^/ a. Sleep 19: 205-213， 1996
Allen and Earley, i es,/esw /eg 5^w&歸e: a rev,Vw aw J
/7a^ro/7/r戸Ww.c/efl似;n J Clin Neurophysiol 18: 128-147， 2001
Bara誦Jimenez W et al，. 2005.5-/^7^ fl</vawce</尸flrA:/附緒，■$■ ^ease. Move附ew《Z)/s^/t/cs 20: 932-936
Bennett and Piercey, Pramipexole - a new dopamine agonist for the treatment of Parkinson，s disease. J Neurol Sci 163: 25-31, 1999
Bibbiani等人,2001, Serotonin 5-HT1A agonist improves motor
complications in rodent and primate parkinsonian models. Neurology 57: 1829-1834
Blandini等人，^Fww"fVma/ c/rawg&s 6a5W gawWa "Vrw/^);
尸fl由Vi5^w ，s <//se 5^，，. Prog Neurobiol 62， 63-88， 2000
Chesson et al (799力pflm附Cers /or &e a>/ /^s"es151 /eg s戸rfro附e flwflf /7mW《'c "附6 附ove附ertf ^so/Y/er. 爿
Christoffersen and Meltzer， 1998. / ev^sa/ /rfl/o/7ef7W( /-/w^ceflf e;Cm/^rfl脂V/a/ side ej^ c,51 ce6"51附owA:e" S-Zrj^m^-^-W-w-
/fe ewawrio附er51. Neuropsychopharmacology
18: 399-402)
Earley and Allen (1996) i^go/fV/e d car6,V/o/m//evor/6>/m ^a,附e"f o/ &e rest/ess1 /eg ffwflf pmWZc /eg附ove附e"^1 ,7i
57ec/7 cowsec""Ve sm'es1 6>// fl"V &. Sleep 19: 801-810
Feenstra，等人，5XF3M， Drugs of the Future, 26(2)， 128-132， 2001 Hening 等人，(1986) Z)"Aiwes7as n^//e cwaA:e aw</ /7m.o力'c
21Neurology 36: 1363-6
Hening等人，(1999) 7Tfe Zm^附ew^ o / res^/柳/eg sj;w^/ro附e wd
A^/c/we / ev/亂Sleep 22: 970-999
Hesselink等人,5XK M，"附o/ec"/e co附to/zig /mW/a/ ^/7a附fVie-Z)2 "ce/^r "gow/s附w7A sm^owzVf 5-好7Y^ rec印,or "gowZsm. /" fVi v/vo wew/wAe附/y外，Soc. Neurosci. Abstr.， 27(1)， page
531,2001
Hesselink等人，Z)f/"7,， 5XK廁由m"m.加'Vm " c/fe附/c/z〃y c/ffM 。//mW,W ^ /w加/"e "gw.51/51 w/幼vfl尸j;/"g
d^r^s c>/5-好r" flgow/纖,Eur. J. Neurol. 10: Sl, 2151， 2003
Hornykiewicz O (1966). Do/^附,Vie (3-Zrj^/nwy;(vni附/w^ Pharmacol Reviews, 18， 925-964)
Jankovic， J.，， 7V"^yi/ //附/似"V ws1 o//evorfo/7tf幼em/;,
Neurology 43: S14-S17, 1993
Jenner P.尸/rar附tfco/ogj; rfo戸附/we flgow/他/"幼e ,mj^附ew, iWA:/w5^w'51 rf/sease. Neurology 26: Sl-8， 2002
Johnston, L.C.，等人，^T7re rece/;^ r flgow/st, 5XF-30《，revers^附o"r MPTT-Zes/owefif co附附ow
附"r附os"s1 ("Ojt仏7/iWjcytfcc/rws1", Br. J. Pharmacol" 133， U-70, 2001a
Johnston, LC.，等人，'5XK-3亂'Jw—aM/mwi/aw e#ecto /w Af尸7!P"mi^/ co附附緒附flr附os"s卩C"仏Y/rr/A: y"cc/r附)'，Soc. Neurosci. Abstr" 27(1)， page 531， 2001b
Johnston, LC.，等人,/^5"0"V1"Vm 6Wmww /"W附/c J"/v/印
2-m"/r>V"_Me"j;/-/，2，3，6-,em/rj;rf>*o/7>v"V//we 7>ea《e</尸r/附她Mode/ 0/ jParA:/fi5Wi ，s Z)/seff5^. Eur. J. Neurol. 10: Sl， 2158， 2003
Jost， W.H.等人，'五Wcacy fl d /o/mi6'7/(y o/iSVa^w 1V1 /;a"ewto w/,A尸"rA:/"sow ，s <//5^"5^ejc/;eWe""'"g w"W"g-oj^， AktuelleNeurologie， 32， Suppl. 6， S318-S325, 2005
Kannari等人，7""w^5/^owc "7mte， 《 5^/e"/ve 5-好7^ "〃wVzto Z羅"0/M 咖/r/"es7" /" n^/r尸"Mi"5^"，s
ffc^iw. No To Shinkei 54: 133-137, 2002
Lange K.W.，等人(1992). 7^rg臘V/e "/附w/flto /oco附Co尸""/v,印
附"簡os"s. Eur J of Pharmacology, 212, 247-52
Langston and Irwin (1986). M戶r尸..CWmif
Langston ff/，. (1984). MPTP-zWwc^/ /mrtos^w/sw /w Aw附a附 /7W附flrto-C7/m.cfl/ ex/ e/7'附e","/ as/ e"51. Acta
Neurol Scand 70， 49-54)
Lled6， A.， 'Z)o/7a/mVie a^ w/"5v^a,附ewf /or /Vz由7is^w ，s
/rt &e XY/ Parkinsonism Relat Disord 7， 51-58， 2000.
Lozano等人，7Vew f/eve/o/7附ew^s /w ww^rs^w^Vig C/o/ogj; jPfl由7iS0w ，51 ^sea5"e /,51 ^a,附ew^ Curr Opin Neurobiol 8:
783-90, 1998
McCreary等人，(5XK 0S: a M ve/ ylw"》tf由Vis^mVm々ewf >W,/r y4w^/e/;尸e5^關,flfif/ y4 x/o(v"'c ^//"/c"cj;，. Soc Neurosci Abstr 27: 220.2， 2001
McCreary等人，T7re /w v,7/7 c/mm"m.W》《 5XK 亂.fl wove/ Z>2 / "J "gOW/s/ "Alflf 5—/T7V力/ 〃 "gow/s1/ /or /"Ae
fm^附ewfParA:/wswi，s flfeeflwe. Mov Dis. 21:S13, P93), 2006
Olanow et al， 2004， Af"/,/cew,er， /"6e/， fr/"/ 5"tfW^ 似w /"
MZ^TVZ)//) Clin Neuropharmacol 27: 58-62
Pearce，等人，Z)e 7Vovo y4rf附fVf/s^fl"》wi op/w/ro/e awcf
鮮r尸々簡^/ C譜附州Af"尸附^". Mov Dis， Mar， 13(2)， 234-41， 1998Pollmacher and Schulz， TmW/c /eg附ove附ew^s fPZJ^.. A"V*re/fl^ws1/^ & s/ee/ "ages". Sleep 16: 572-577， 1993
Rascol等人，爿//ve-""f自辦。/ /w"V/ewce < /咖A:/wwVi
w N Engl J Med 342: 1484-1491, 2000
Wolf, W.A" ，5XF週 TO丄n， Current Opinion inInvestigational Drugs, 4(7)， 878-882， 2003
WO 00/29397
WO 2007/023141.
權利要求
1.組合制劑，其包含(i)SLV308或它的N-氧化物或這些化合物的藥理學上可接受的鹽，以及(ii)左旋多巴或它的藥理學上可接受的鹽，用于同時、分別或依次地用于治療需要恢復多巴胺能功能的障礙。
2. 根據(jù)權利要求1所述的制劑，其進一步包含脫羧酶抑制劑。
3. 根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的制劑，其進一步包含 COMT抑制劑。
4. 根據(jù)權利要求1、 2或3中任一項所述的制劑，其進一步包含 MAO-B抑制劑。
5. 權利要求l-4任一項所述的制劑在制備用于治療需要恢復多巴 胺能功能的障礙的藥物中的用途。
6. 根據(jù)權利要求5所述的用途，其中所述障礙是帕金森病。
7. 根據(jù)權利要求5所述的用途，其中所述障礙是多動腿綜合征。
8. —種藥物組合物，其除了含有藥學上可接受的栽體和/或至少 一種藥學上可接受的輔助物質(zhì)之外，還含有藥理學上有效量的權利要 求l-4任一項所述的制劑作為活性成分。
9. 一種治療需要這種治療的人或動物患者中帕金森病或多動腿 綜合征的方法，它包括同時、分別或依次地向該患者施用治療有效量 的SLV308或它的N-氧化物或的藥理學上可接受的鹽，以及治療有效 量的左旋多巴。
10.根據(jù)權利要求9的方法，其中它還另外施用一定量的脫羧酶 抑制劑和/或COMT抑制劑和/或MAO-B抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及SLV308或它的N-氧化物，或那些化合物(I)、(II)的藥理學上可接受的鹽和左旋多巴的組合制劑用于同時、分別或依次地用于治療需要恢復多巴胺能功能的障礙，特別是帕金森病和多動腿綜合征的用途。
文檔編號A61K31/496GK101516371SQ200780022520
公開日2009年8月26日 申請日期2007年6月15日 優(yōu)先權日2006年6月16日
發(fā)明者A·C·麥克拉里, G·J·M·梵沙倫貝格, M·T·M·蒂爾普 申請人:索爾瓦藥物有限公司