專利名稱：包含聯(lián)苯蘆諾和左旋多巴的組合制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及聯(lián)苯,諾或其N-氧化物或這些化合物的藥理學上可 接受的鹽
聯(lián)苯,諾 聯(lián)苯,諾N-氧化物以及左旋多巴的組合制劑，用于同時、分別或依次地用于治療需要恢 復多巴胺能功能的障礙，特別是帕金森病和多動腿綜合征的用途。
背景技術：
手和腿的持久震顫，軀體運動逐漸變得更加僵硬，緩慢和虛弱， 以及面具樣的面部表情，是在整個人類歷史過程中觀察到的癥狀。在
1817年James Parkinson將這一 系列的癥狀描述為"震顫麻瘠"，此后 不久，這種疾病以第一個詳細描述它的醫(yī)生命名。帕金森病的病理學 原因包括黑質(zhì)神經(jīng)細胞的破壞，所述黑質(zhì)是與運動有關的腦部分。帕 金森病中約80%紋狀體多巴胺的損失導致運動不能，僵硬和運動過慢 的基本癥狀(Hw"j;A:/e W<^, "66 )?；颊咴陂_始運動方面存在問題， 呈現(xiàn)出姿勢不穩(wěn)定和協(xié)調(diào)障礙。
現(xiàn)在帕金森病的藥物療法以恢復多巴胺能功能為基礎(必/tf/i力Vi/， Z^W， )。多巴胺不能通過血腦屏障，因此不能用于治療帕 金森病，它的直接前體，左旋多巴(3， 4-二羥基苯丙氨酸的左旋對 映異構(gòu)體，也稱為左旋多巴)被替代使用，因為它穿透腦部，在那里 被脫去羧基成為多巴胺。但是左旋多巴也在外周組織脫羧基。這樣只 有一小部分給藥的左旋多巴能運送到腦部?？ū榷喟鸵种仆庵艿淖笮?多巴的脫羧基作用但它自己不能通過血腦屏障，并且對左旋多巴在腦 內(nèi)的代謝沒有影響。卡比多巴和左旋多巴的組合被認為是治療帕金森 病癥狀最有效的治療。雖然如此，在開始治療的2-5年內(nèi)某些局限性 逐漸變得明顯。隨著疾病發(fā)展，從每一次劑量獲得的有益效果變得更 短("逐漸減弱的效果")，以及一些患者在可動性和不動性之間不可 預知地波動("開關現(xiàn)象，，)。"開，，期間通常和高血漿左旋多巴濃度有 關，常包括異常的不隨意運動，也就是，運動障礙。"關"期間與低血 漿左旋多巴和運動過慢發(fā)作相關(/"wA:ov/c， i"力及flsco/， 2卯。)。這 提示了臨床醫(yī)生用多巴胺能激動劑進行前期治療以推遲左旋多巴治療 的開始。然而，多巴胺受體的完全激動劑(例如阿樸嗎啡，溴隱亭，麥角
乙脲，培高利特，普拉克索或羅匹尼羅)的應用，也有其局限性它 們主要用于運動障礙，會誘發(fā)包括幻覺在內(nèi)的精神病樣癥狀，體位性 低血壓，嗜睡，以及其它副作用(丄o^iwo，/"S; 5e"wert，)。已 經(jīng)建議這些副作用可以通過使用多巴胺D2/3受體部分激動劑(也就 是，不是最大刺激多巴胺D2,3受體的化合物)來克服(/e""^2M2)。 當多巴胺能緊張性低的時候這樣的化合物假設能夠刺激多巴胺D2/3 受體，而當多巴胺能緊張性高的時候能夠抵消多巴胺02/3受體的過度 刺激，因此導致腦內(nèi)的多巴胺能傳遞保持"穩(wěn)定"(/^i"^，2卯2)。
5-HT1A受體激動劑可減少誘發(fā)運動障礙，因為5-HT^受體激動 劑坦度螺酮減少了左旋多巴治療的帕金森病患者的運動障礙tfW， 2卯2)和靈長類動物氟哌啶醇誘導的錐體外系副作用(C7m'W^ii^^^"， 7"S)。最近建議沙立佐坦， 一種5-HT1A受體激動劑和多巴胺受體配 體，可改善運動障礙的癥狀(0/"m w， ^ 0六必^"-///^"^， 2^ 5; B/6A/^n'， 2M"。 5-HT^受體激動劑的存在對D2/3受體部分激動劑的 療效是有益的(/Wws&w， 2^5)。
最近，已經(jīng)引入了含有左旋多巴和一種或多種其它酶抑制劑的不
同組合制劑。已知的是左旋多巴/卡比多巴(例如Sinemet⑧)，左旋多 巴/千絲肼(例如Madopa,)和左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(例如 Stalevo , 6乃W， 2卯5_))的組合。更近地，兒茶酚胺-O-曱基轉(zhuǎn)移酶 (COMT)抑制劑例如托卡朋和恩他卡朋已經(jīng)被提出作為左旋多巴的 輔助療法。這些化合物延長了左旋多巴的血漿半衰期，而沒有顯著地 增加Cma"因此，它們減少了逐漸減弱的持續(xù)期，但趨向于增加峰值 劑量的副作用強度，包括峰值劑量運動障礙。托卡朋看起來似乎誘發(fā) 了小部分患者顯著的肝毒性。另外一種針對減慢多巴胺代謝的策略是 利用單胺氧化酶B (MAO-B)抑制劑和左旋多巴組合。然而，MAO 抑制劑的給藥伴隨著許多令人虛弱的副作用，限制了它們的使用。這 些作用包括，例如，惡心，眩暈，頭暈，昏倒，腹痛，意識錯亂，幻 覺，口干，多夢，運動障礙，以及頭痛。組合制劑的特征是它們存在許多不同的劑量組合，因為在疾病過程期間通常較高劑量的左旋多巴 對保持癥狀在控制之下是必需的。包含固定量的藥物的片劑形式的組 合制劑是便于使用的，但同時也提供了有限的柔性。固定組合不是普
遍有用的事實的 一個例證是例如選擇性MAO-B抑制劑司來吉蘭應用 于帕金森病的治療。在疾病的早期階段，司來吉蘭可作為單一療法給 予該化^#會充分減慢內(nèi)源性多巴胺的代謝，以將癥狀保持在容許 的極限內(nèi)。在疾病稍后的階段，左旋多巴的使用變得必需。當左旋多 巴的效力開始消失，通常問題的第一種解決方案是使用脫羧酶抑制劑 像是卡比多巴(見上面)，與當獲得不足的時候，以及司來吉蘭的聯(lián) 合治療將會通過減少破壞左旋多巴產(chǎn)生的多巴胺來恢復左旋多巴的功 效。因此，實際上左旋多巴和司來吉蘭是以單獨的制劑進行給藥，它 可以同時或依次地給予。
嚴重遭受多動腿綜合征(RLS;也可稱為?？瞬┠?Ekbom)綜合征) 折磨的受害者，事實上無法保持就坐或甚至無法靜止站立。需要保持 運動肌休息和有，限的認知刺激例如交通(汽車，飛機，火車等等)的 活動或者需要未加長時間會議，講座，電影或其它演出的活動，如果 不是不可能的話，會變得困難。遭受在晚上變得更嚴重的這些感覺折 磨，RLS患者發(fā)現(xiàn)想要入睡事實上是不可能的，這加劇了他們逐漸下 降的生活質(zhì)量。對移動的迫切需求，它隨著休息時間的延長而增加， 可以通過運動例如散步完全消除。然而， 一旦運動停止，強度增加的 癥狀又會回來。如果一名RLS患者被強迫靜止躺下，那此癥狀就會持 續(xù)發(fā)作像一個有負載的彈簧，并且，最終，腿會無意識地移動，這會 立即減輕癥狀。如果患者試圖保持躺下，那么就會觀察到腿部有節(jié)律 或半節(jié)律的運動(戶0//附^/|^ 。這些運動被稱為醒時運動陣礙
(DMW) (/7emVig， 或更通常地被稱為醒著時候的周期性肢體 運動(PLMW)。在臨床上，當符合四項診斷標準時表明患上了 RLS:
(1)強烈想要移動四肢(通常是腿)的感覺；(2)坐立不安以減少感 覺；(3)當休息時，癥狀回復或更糟；以及(4) RLS癥狀的發(fā)生或 嚴重性的顯著晝夜節(jié)律變化；更確切地說，癥狀在晚上或夜里變得更糟糕0〃ew， 2M"。
RLS現(xiàn)行的治療方案有各種各樣，并且都有不希望的副作用。療 法包括多巴胺受體激動劑給藥，其它多巴胺能劑，苯二氮萆類，阿片 劑和抗驚厥劑。當RLS是因繼發(fā)病癥引起時，例如懷孕，腎終末期疾 病，紅細胞生成素治療，或缺鐵癥，去除這些病癥，例如用傳統(tǒng)鐵補 充劑生產(chǎn)或治療，至少可減少或消除一些病例的癥狀04//^1，2卯"。然 而，非繼發(fā)病癥引起的RLS ("原發(fā)性"RLS),提出了更大的治療挑 戰(zhàn)。多巴胺能劑例如左旋多巴通常能提供有效的初期治療，但伴隨著 持續(xù)使用，約80%的RLS患者會出現(xiàn)耐藥性和癥狀增強(^〃ew， "5^); 這種并發(fā)癥也常見于多巴胺受體激動劑(五"W^， 7"6)。其它的選擇， 苯二氮萆類，阿片劑和抗驚厥劑不能和多巴胺能劑一樣地有效 (Chesson， 1999; Hening， 1999)。雖然改變了治療方案，但是由于 不良反應和有限的治療益處，15-20 %的患者發(fā)現(xiàn)所有的藥物療法都 是不適當?shù)摹?br> 聯(lián)苯,諾 聯(lián)苯蘆諾N-氧化物
DU 1270卯，7-[4-(l，l，-聯(lián)苯基-3-基甲基)-l-哌嗪基-2(3H)-苯并 噁唑酮，現(xiàn)在稱為聯(lián)苯聲諾，結(jié)合多巴胺D2-樣受體和5-HT!A受體； 它是多巴胺D2/3受體部分激動劑，也是血清素5-HT1A受體部分激動劑 (,97/36戰(zhàn).K<m 2,，. F卿咖，，/， ，2;好柳e腿，
2卯J"; Me"/j;， 20^0。在WO 2007/023141中公開了聯(lián)苯蘆諾的N-氧 化物在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成母體化合物，因此起"前藥"作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種和左旋多巴一樣有效但沒有其副作用的
8治療方法特別是沒有其特征性的"開關現(xiàn)象"，這種現(xiàn)象造成在"開"期間的運動障礙，以及在"關"期間的運動過慢發(fā)作。
令人意外地，在MPTP處理的狨猴(這是具有帕金森病預測價值的動物模型)的研究中發(fā)現(xiàn)左旋多巴和聯(lián)苯蘆諾的組合療法降低了單獨使用左旋多巴后觀察到的運動活性峰值，以至于沒有觀察到活動過度。通過聯(lián)苯,諾聯(lián)合給藥增加了左旋多巴給藥后的活動持續(xù)期("幵，，期)。
本發(fā)明的主題是聯(lián)苯,諾或它的N-氧化物，或其藥理學上可接受的鹽，水合物和溶劑化物，以及左旋多巴和，任選地，脫羧酶抑制劑和/或，任選地，COMT-抑制劑，和/或，任選地，MAO-B抑制劑的制劑組合，同時，分別或連續(xù)應用于需要恢復多巴胺能功能的病癥，特別是帕金森病和'多動腿綜合征，的治療。
本發(fā)明涉及聯(lián)苯聲諾或它的N-氧化物(真正的"前藥，，)在左旋多巴誘發(fā)運動障礙或可預期左旋多巴誘發(fā)運動障礙的病例中的應用。在這樣的病例中，該化合物特別的藥理學活性，也就是，對多巴胺-D2和多巴胺-D3受體的部分激動作用，以及對血清素5-HT^受體的完全激動作用，導致阻斷運動障礙而沒有降低左旋多巴療效。
本發(fā)明涉及藥物制劑，它包含
(i) 聯(lián)苯蘆諾、它的N-氧化物或其藥理學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，以及
(ii) 左旋多巴，其與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明的進一方面涉及部件套盒，包括
(i) 含有聯(lián)苯,諾、它的N-氧化物或其藥理學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物(任選地與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或栽體混合)的容器，以及(ii) 含有左旋多巴(任選地與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或
載體混合)的容器，以及
(iii) 關于將聯(lián)苯蘆諾和左旋多巴依次、分別或同時對于需要它的患者給藥的說明書。
根據(jù)發(fā)明的進一方面，提供了一種制備本文定義的部件套盒(kitsof parts)的方法，該方法包括將如上定義的成分(i)與如上定義的成分(ii)結(jié)合，這樣使兩種成分適于和彼此一起給藥。將這兩種成分彼此結(jié)合包括，成分(i)和(ii)可
(i) 作為分開的制劑提供(也就是相互獨立地)，它們隨后被放在一起和彼此共同供組合治療使用；或者
(ii) 作為"組合包裝"的分開的成分進行包裝和提供，用于在組合治療彼此聯(lián)合使用。
本發(fā)明另外一方面涉及一種治療患有或易患需要或希望恢復多巴胺能功能的病癥的患者的方法，該方法包括對患者給予治療有效總量的
(i) 聯(lián)苯,諾、它的N-氧化物或其藥理學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，任選地與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合；連同
(ii) 左旋多巴，其任選地與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或栽體混合。
本發(fā)明另外一方面涉及藥物制劑在制備用語治療需要或希望恢復多巴胺能功能的病癥的藥物中的用途，所述藥物制劑包含
(i) 聯(lián)苯^諾、它的N-氧化物或其藥理學上可接受的鹽、氫氧化物和溶劑化物，以及
左旋多巴，其與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合。
10定義
脫羧酶抑制劑的例子是卡比多巴和節(jié)絲肼。兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑的例子是恩他卡朋，硝替卡朋和托卡朋，以及單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑的例子包括得普尼林，(-)-節(jié)甲炔胺(司來吉蘭)，脫甲基節(jié)甲炔胺，N-炔丙基-l-(R)-氨基茚滿(雷沙吉蘭)，苯乙肼(拿地爾)，反苯環(huán)丙胺(parnate)， CGP3466,呋喃唑酮，異卡波肼，帕吉林，甲氯噢噪和丙卡巴肼。
為了提供更簡明的描述，本文所給的數(shù)量表達中有一些是不受術語"約"限制的?？梢岳斫獾氖牵瑹o論術語"約，，是否明確地使用或不使用，本文所給的每一個量都打算指代實際給定的值，還打算指代所給值的近似值，該近似值可以基于本領域普通技術合理地推斷出來，包括由所給值的實驗和/或測量條件導致的近似值。
貫穿說明書和權(quán)利要求書的詞"包括"和該詞的變體，例如"comprising，，和"comprises"不打算排除其它添加劑，成分，整體或步驟。
本文使用的術語"組合物"包括含有特定的預定含量或比例的成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由按特定量結(jié)合特定成分產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
關于藥物組合物，該術語包括含有一種或多種活性成分，以及含有惰性成分的任意載體的產(chǎn)品，以及直接或間接由任意兩種或更多成分的組合、絡合或聚合，或由一種或多種成分的分解，或由一種或多種成分的其它類型的反應或相互反應產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。 一般而言，藥物組合物通過均勻地和密切地把活性成分與液態(tài)載體或細粉碎的固態(tài)載體或這兩者一起混合，然后如果需要的話，加工產(chǎn)品成為所希望的制劑而制得。藥物組合物包括足夠的活性對象化合物，以對疾病進程或病癥產(chǎn)生所希望的作用。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括由混合本發(fā)明化合物和藥學上可接受載體而制備的任何組合物。"藥學上可接受，，表示的是載體，稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容和對其接受者無害。
在該申請的上下文里，術語"組合制劑"既包括真正的組合，意思是聯(lián)苯,諾和其它藥物在物理上結(jié)合在一個制劑，例如片劑或注射液 中，又包括"部件套盒"，它包含分離劑量形式的聯(lián)苯聲諾和左旋多巴， 連同使用說明書，任選帶有促進成分化合物的給藥的順應性的其它工 具，例如標簽或附圖。對于真正的組合，定義的藥物療法是同時發(fā)生 的。"部件套盒，，的內(nèi)容物，既可以同時給藥也可以在不同的時間間隔 給藥。同步或連續(xù)的治療將取決于所使用的其它藥物的特性，特性像 作用的起效和持續(xù)，血漿濃度，清除率，等等，以及取決于疾病，它 的階段，以及患者個體的特征。
所施用的組合物的劑量取決于相關的適應癥，患者的年齡，體重
和性別，這可由醫(yī)師決定。劑量優(yōu)選從0.01 mg/kg到10mg/kg。活性 成分的典型日劑量可在很大范圍內(nèi)變化，這取決于不同的因素例如相 關的適應癥，給藥途徑，患者的年齡，體重和性別，這可由醫(yī)師決定。 一般而言，口服和胃腸外劑量在每日0.1 - 1,000 mg總活性成分的范圍內(nèi)。
本文使用的術語"治療有效量"是指在治療通過施用本發(fā)明組合物 可治療的病癥的治療劑的量。該用量是在組織系統(tǒng)，動物或人中足以 顯示可檢測到的治療或改善反應的用量。功效可包括，例如，治療本 文列出的病癥。用于受治療者的精確有效量取決于受治療者的體積和 健康，受治療病癥的性質(zhì)和程度，治療醫(yī)生(研究員，獸醫(yī)，醫(yī)學博 士或其它臨床醫(yī)師)的建議，以及給藥選擇的療法或療法的組合。因 此，預先規(guī)定一個精確的有效量是沒用的。
術語"藥理學上可接受的鹽"是指那些鹽，其在合理的醫(yī)學判斷范 圍之內(nèi)，適用于與人和低等動物組織接觸而沒有過度毒性，刺激，過 敏反應，等等，并且與合理的利益/風險比相匹配。藥學可接受的鹽是 本領域眾所周知的。它們可以在最后分離和純化本發(fā)明化合物時原位 制備，或?qū)⒈景l(fā)明化合物分別與藥學上可接受的無毒堿或酸反應而制 備，所述堿或酸包括無機或有機堿和無機或有機酸。藥理學上可接受 的鹽可使用本領域已知的標準方法獲得，例如將本發(fā)明化合物和適合 的酸混合，例如無機酸或有機酸。
12"共同給藥"，包括在相關病癥的治療過程中依次、分別和/或同時 給予含聯(lián)苯聲諾和左旋多巴的各個制劑，其中病癥可以是急性或慢性
的。優(yōu)選地，該術語包括對患者在時間上充分接近地施用兩種制劑(任 選重復地)以產(chǎn)生有益的效果，在相關病癥的治療過程中這種效果比 在同樣的治療過程中在缺乏另 一種制劑時兩種制劑中任一種單獨給藥 (任選重復地)的效果更好。確定一種組合在特定病癥治療期間是否 為該病癥提供了更好的有益效果，將取決于要治療或預防的病癥，但 也可以通過本領域技術人員常規(guī)地完成。因此，術語"共同"包括兩種
制劑中的一種或另一種可在另一種成分給藥之前，之后，和/或同一時 間給藥(任選重復地)。當在本文中使用時，術語"同時給藥"和"同一
時間給藥"包括聯(lián)苯蘆諾和左旋多巴的各個劑量在相互48小時，例如 24小時，18小時，12小時，6小時，3小時，2小時，l小時或30分 鐘內(nèi)給藥。
本文使用的術語"治療"是指哺乳動物，優(yōu)選人類病癥或疾病的任 何治療，包括(l)抑制疾病或病癥，也就是，阻止它的發(fā)展，(2) 減輕疾病或病癥，也就是，使病癥退化，或(3)停止疾病的癥狀。
本文使用的術語"藥物療法"打算是包括對人或其它哺乳動物體內(nèi) 或體外實行的預防，診斷和治療的方案。
本文使用的術語"受治療者"是指作為治療，觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭?物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。


圖1:在MPTP處理的普通狨猴中聯(lián)苯,諾(4 mg/kg/p.o.)單獨 或與左旋多巴(7.5 mg/kg p.o.)組合對運動活性的影響。
圖2:在MPTP處理的普通狨猴中聯(lián)苯聲諾(8 mg/kg/ p.o.)單獨 或與左^:多巴(7.5 mg/kg p.o.)組合對運動活性的影響。
圖3:在MPTP處理的普通狨猴中在7小時期間聯(lián)苯,諾(4a活 動)的影響。*和介質(zhì)-介質(zhì)對比p<0.05 (Mann Whitney)。
圖4:在MPTP處理的普通狨猴中在7小時期間聯(lián)苯聲諾(4或8
13mg/kg/ p.o.)單獨或與左旋多巴(7.5 mg/kg p.o)組合對運動"活動-期， 的影響。*和介質(zhì)-介質(zhì)對比p<0.05 (Mann Whitney)。
圖5:在MPTP處理的普通狨猴中聯(lián)苯,諾(4 mg/kg/ p.o.)單獨 或與左旋多巴(7.5 mg/kg p.o.)組合對能力喪失分數(shù)的影響。
圖6:在MPTP處理的普通狨猴中聯(lián)苯,諾(8 mg/kg/ p.o.)單獨 或與左旋多巴(7.5 mg/kg p.o.)組合對能力喪失分數(shù)的影響。
圖7:在MPTP處理的普通狨猴中在7小時期間聯(lián)苯蘆諾(4或8 mg/kg/ p.o.)單獨或與左旋多巴(7.5 mg/kg p.o)組合對總能力喪失分數(shù) 的影響。*和介質(zhì)-介質(zhì)對比p〈0.05 (Mann Whitney)。
圖8:在MPTP處理的普通狨猴中在7小時期間聯(lián)苯,諾(4或8 mg/kg/ p.o.)單獨或與左4t多巴(7.5 mg/kg p.o)組合對總能力喪失'活動 —期，的影響。*和介質(zhì) 一 介質(zhì)對比p<0.05 (Mann Whitney)。
具體實施例方式
用神經(jīng)毒素MPTP ( l-甲基-4-苯基-l，2，3，6-四氫吡啶)處理導致在 非人類和人類靈長動物中尾狀殼核中的多巴胺的耗竭和'帕金森樣，行
實施例1:聯(lián)苯,諾和左旋多巴之間的相互作用 動物本研究使用普通狨猴((:"http:///幼/*" /'""Am) ( n=6，年齡在3 - 5周歲之間；5只雌性和l只雄性)，先前用MPTP( 2 mg/kg sc每 日)處理5天，顯示出了穩(wěn)定的運動缺陷。這些動物對左旋多巴敏感 并且不是首次給予實驗藥。盡管存在一些運動障礙，但它們以前并沒 有針對運動障礙用實驗方法進行處理。
藥物處理將甲磺酸聯(lián)苯蘆諾懸浮于10%蔗糖溶液中，然后通過 管飼法以2.0ml/kg的體積口服給藥。左旋多巴將L-3，4-二羥苯丙氨 酸(L畫多巴)甲基酯(Sigma Chemical Co， UK)溶于10%蔗糖溶液中， 然后通過管伺法以2.0 ml/kg的體積口服給藥?？ū榷喟?Merck, Sharp and Dohme， UK)以在10 。/。蔗糖溶液里的懸浮液的形式以2.0ml/kg的體積口服給藥。多潘立酮(2.0 mg/kg po， Sigma UK)溶于10 %蔗糖溶液中，然后在聯(lián)苯蘆諾給藥之前60分鐘以2.0 ml/kg的體積 給藥。聯(lián)苯,諾(4或8 mg/kgpo游離堿)或它的介質(zhì)(10%蔗糖)單獨 給藥和與左旋多巴(7.5 mg/kg po游離堿和卡比多巴組合給予，12.5 mg/kg po)組合用于MPTP處理過的狨猴(n-6)。動物用聯(lián)苯,諾或它 的介質(zhì)在左旋多巴或它的介質(zhì)給藥之前90分鐘給藥進行處理。卡比多 巴在左旋多巴給藥之前30分鐘進行給藥。多潘立酮在聯(lián)苯,諾給藥之 前60分鐘給藥。
行為研究在所有的研究中，使動物在治療以前1小時適應行為 研究用籠。動物被單獨放進裝有干凈有機玻璃門的活動籠(50 x 60 x 70 cm)中，以提供供觀察的良好可視性。每一個籠子都裝備了 8個水平 定向的紅外線光電管發(fā)射體和它們相應的檢測器，以獲得最大的運動 評價。以IO分鐘為間隔直到7小時累積造成的由動物運動引起的光束 間斷的數(shù)目的形式評估運動活性。給藥之前，允許動物在活動籠中有 60分鐘的適應環(huán)境期，在此期間評估基線活動。將"開(on)"閾值定 義為MPTP處理過的狨猴的3次基線活動。將活動過度定義為首次用 于實驗的狨猴的3次正?；顒印?開，期是活動在'開，閾值之上的按分鐘 計的時間段。用聯(lián)苯蘆諾，介質(zhì)和/或左旋多巴處理動物。藥物處理后， 如下所述評估動物的運動活性和能力喪失直到藥物處理后6小時。在 任意一個研究日中用于研究的動物在自動活動籠中均不超過8小時， 并且被允許在藥物處理之間有至少3天的恢復期以確保適當?shù)膭游锢?益因素。將運動活性、運動能力喪失和運動障礙的出現(xiàn)評估如下
運動活性在所有的研究中，使動物在聯(lián)苯蘆諾處理前適應行為 研究用籠l小時。然后用適合的藥物處理動物。處理后，使用自動活 動籠并由不知道該處理的觀察者評估能力的喪失等級，來評估動物的 抗震顫麻痹能力直到6小時。將運動"活動-期，(on-time)定義為動 物顯示活性在3x基線運動活性之上或運動活性為100 (以高的為準) 的時間段。
能力喪失和運動障礙分數(shù)隨著藥物治療的進行，在聯(lián)苯蘆諾給藥之前和之后每30分鐘的后10分鐘期間評估能力喪失和運動障礙直 到6個小時。使用下面的能力喪失等級量表
能力喪失的評級動物的能力喪失評分如下機敏(正常0，困乏 2);反應(正常0，減少1,緩慢2，不存在3);檢查運動(存在0， 減少1，不存在2);注意力和眼球運動(正常0，異常l);姿勢(正 常0，異常軀干+ 1，異常四肢+1，異常尾部+ 1，或很異常4);平 衡/協(xié)調(diào)(正常0，受損l，不穩(wěn)定2，自發(fā)的跌倒3);發(fā)聲(正常O， 減少1，不存在2);運動性(正常O，運動過慢/運動過度l，運動不 能/運動過度2)。如果存在則注意記錄鎮(zhèn)靜狀態(tài)。能力喪失的"活動-期，定義為動物顯示能力喪失分數(shù)為6或更低的時間段("活動閾值，(on theshold))。
數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)表示為7小時實驗期間過程中運動活性的 中位值(計數(shù)/30分鐘)或能力喪失的分數(shù)(10分鐘/30分鐘期間的分數(shù)) 或表示為總運動活性(計數(shù)/420分鐘)或能力喪失(420分鐘期間的 總分)。用Kruskall WallisANOVA，適當?shù)臅r候用析因Man-Whitney 檢驗分析數(shù)據(jù)。使用下列公式進行多重比較以校正該分析
用介質(zhì)處理來自研究用動物中單獨的一組動物并且將其用于統(tǒng)計 學比較。
實施例2:聯(lián)苯蘆諾對左旋多巴誘導的運動能力喪失逆轉(zhuǎn)的作用 運動活性左旋多巴(7.5 mg/kg po)加上卡比多巴(12.5 mg/kg po， 在左旋多巴之前30分鐘)與進行介質(zhì)給藥相比給藥之后立即增加了運 動活性(圖1、 2、 3和4)。在左旋多巴給藥后的60到180min之間 達到活動峰值(中位值1627，范圍是每30分鐘832-2289計數(shù))。活 動的中位持續(xù)期(活動-期)是180min/"0min(圖4)?？傔\動活性 和運動"活動-期，大于介質(zhì)-處理的動物(p0.05， Mann Whitney)。聯(lián)苯蘆諾(4 mg/kg po)與給予介質(zhì)相比給藥之后立即增加了運動 活性(圖l和3)。在給藥后的60到180min之間達到活勸峰值(中位 值685，范圍是512-1967計數(shù)/30分鐘)?；顒拥闹形怀掷m(xù)期(活動 -期)是240 min/420 min(圖4)?？傔\動活性和運動"活動-期，大于介 質(zhì)處理的動物(p〈0.05， Mann Whitney)。
聯(lián)苯蘆諾(8 mg/kg po)與進行介質(zhì)給藥相比給藥之后立即增加了 運動活性(圖2和3)。在給藥后的60到300 min之間達到活動峰值(中 位值1110，范圍是669-2058計數(shù)/30min)?；顒拥闹形怀掷m(xù)期(活 動-期)是345 min/420 min,大于介質(zhì)處理組(圖4)?？傔\動活性大 于介質(zhì)-處理的動物(p0.05， Mann Whitney)。
在左旋多巴(7.5 mg/kg po)加上卡比多巴(12.5 mg/kg po，在左旋多 巴之前30 min)之前90 min，用聯(lián)苯蘆諾(4 mg/kg po)預處理，與基 線相比給藥之后立即增加了運動活性(圖2和3)。在給藥后的60 到390 min之間達到活動峰值(中位值1581，范圍是556-2232計數(shù)/ 每30分鐘)?；顒拥闹形怀掷m(xù)期(活動-期，390min/420min，圖4) 稍微大于在左旋多巴單獨給藥和聯(lián)苯,諾給藥之后觀察到的數(shù)值。與 左旋多巴單獨和聯(lián)苯,諾單獨給藥(4 mg/kg po)相比，運動活性趨向于 增加(圖1，2，3和4)。
在左旋多巴(7.5 mg/kg po)加上卡比多巴(12.5 mg/kg po，在左旋 多巴之前30 miri)之前90 min，用聯(lián)苯,諾(8 mg/kg po)預處理，與 基線相比給藥之后立即增加了運動活性(圖2和3)。在給藥后的60 到360min之間達到活動峰值(中位值1211，范圍是409-1342計數(shù)/30 分鐘)?；顒拥闹形怀掷m(xù)期(活動-期，300min/420min，圖4)稍微 短于聯(lián)苯,諾單獨給藥。當與聯(lián)苯,諾單獨給藥(8 mg/kg po)和左旋多 巴(7.5 mg/kg po)加上卡比多巴(12.5 mg/kg po在左旋多巴之前30 min) 單獨給藥相比時，總運動活性和活動持續(xù)期(活動-期)沒有不同(圖 2， 3和4)。
能力喪失左旋多巴(7.5mg/kg po)加上卡比多巴(12.5mg/kg po，
17在左旋多巴之前30min)與給予介質(zhì)相比，給藥后立即降低了能力喪 失的分數(shù)(圖5， 6， 7和8)(p0.05，以及介質(zhì)處理的對照組對比， Maim Whitney)。在左旋多巴給藥后的30到300 (中位值7S) min之間 達到活動峰值(中位值分數(shù)3;分數(shù)范圍2-4)。單獨左旋多巴的能 力喪失'活動-期，是120min/420min。
聯(lián)苯聲諾(4 mg/kg po)與給予介質(zhì)相比，給藥后立即(30-60min) 降低了能力喪失的分數(shù)(圖5和7) (p<0.05，以及介質(zhì)處理的對照組 對比，Mann Whitney)。在給藥后的30到240 min之間達到峰值分數(shù) (中位值分數(shù)3;分數(shù)范圍2-4)?；钚灾形怀掷m(xù)期("活動-期，) 是210min/420min (圖8 )。
聯(lián)苯蘆諾(8 mg/kg po)與給予介質(zhì)處理相比，給藥后立即降低了 能力喪失的分數(shù)(圖6和7) (p<0.05 ，以及介質(zhì)處理的對照組對比，Mann Whitney)。能力喪失的總降低數(shù)低于介質(zhì)處理的動物(圖7)。在給 藥后的30到150 min之間達到峰值分數(shù)(中位值4;范圍2-5)。 活性持續(xù)期("活動-期，)是225min/420min，大于介質(zhì)處理的分數(shù)(圖 8)。
在左旋多巴(7.5 mg/kg po)加上卡比多巴(12.5 mg/kg po，在左i走多 巴之前30 min)之前90 min，用聯(lián)苯蘆諾(4 mg/kg po)預處理，在研 究期間降低了能力喪失的分數(shù)(圖5和7)。在給藥后的60到240min 之間達到峰值分數(shù)(中位值3，范圍2-4)?；顒拥某掷m(xù)期(活動-期)是360min/420min。和聯(lián)苯蘆諾單獨相比，活動的持續(xù)期趨向于 增力o (圖8)。
在左旋多巴(7.5 mg/kg po)加上卡比多巴(12.5 mg/kg po，在左旋多 巴之前30 min)之前90 min,用聯(lián)苯,諾(8 mg/kg po)預處理，降低 了能力喪失的分數(shù)(圖6和7)。在給藥后的60到120min之間達到 峰值分數(shù)(中位值3，范圍2-5)。活動持續(xù)期(活動-期)是 165min/420min?；顒映掷m(xù)期與聯(lián)苯蘆諾單獨(8 mg/kg po)或左旋多巴 (7.5 mg/kg po)加上卡比多巴(12.5 mg/kg po，在左旋多巴之前30 min) 相比沒有不同(圖8)。
18結(jié)論左旋多巴(7.5 mg/kg po)在MPTP-處理的普通狨猴中增加了 運動活性并且減少了能力喪失的分數(shù)。聯(lián)苯,諾(4和8 mg/kg po)也 增加了運動活性并且減少了能力喪失分數(shù)。當與左旋多巴組合給予時， 聯(lián)苯,諾(4或8 mg/kg po)與左旋多巴單獨相比趨向于增加總運動 活性和運動"活動-期，。
實施例3:藥物制劑 可使用的藥物組合物的類型包括，但不局限于，片劑，咀嚼片， 膠嚢(包括微嚢)，溶液，注射液，軟青(乳劑和凝膠劑)，栓劑，
域公知常識顯而易見的其它類型。組合物用于口服，靜脈，皮下，氣 管，支氣管，鼻內(nèi)，肺部，透皮，口腔，直腸，胃腸外或其它方式進 行給藥。藥物制劑含有至少一種本發(fā)明的制劑和藥學上可接受的輔料， 稀釋劑和/或載體混合?；钚猿煞值目偭窟m合地占制劑的約0.1% (w/w) -約95% (w/w)，適合地為0.5% - 50% (w/w)，優(yōu)選1% - 25% (w/w)。 聯(lián)苯,諾(或它的N-氧化物)與左旋多巴之間的摩爾比可為約1000: 1 -約l: 1000，適合地為300: l-l: 300,優(yōu)選50:1 - 1:50。
本發(fā)明的制劑可以通過常用的方法利用輔助物質(zhì)例如液體或固 體，粉狀成分，例如藥學慣用的液體或固體填充劑和擴充劑，溶劑， 乳化劑，潤滑劑，矯味劑，著色劑和/和緩沖劑制成適于給藥的劑型。 經(jīng)常使用的輔助物質(zhì)包括碳酸鎂，二氧化鈦，乳糖，蔗糖，山梨醇， 甘露醇和其它糖類或糖醇，滑石粉，乳蛋白，明膠，淀粉，支鏈淀粉，
纖維素和它的衍生物，動物和植物油例如魚肝油，葵花子油，花生油 或芝麻油，聚乙二醇和溶劑，例如，無菌水和單-或多元醇例如丙三 醇，以及崩解劑與潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酰富馬酸鈉 和聚乙二醇蠟。然后可將混合物加工成顆粒劑或壓制成片劑。
在混合形成制劑之前可以將活性成分分別和其它非活性成分預混 合。在和非活性成分混合形成制劑之前，還可將活性成分彼此混合。
軟明膠膠嚢可用含有本發(fā)明活性成分，植物油，脂肪，或其它適于軟明膠膠嚢的賦形劑的混合物的膠嚢制備。石更明膠膠囊可含有活性 成分的顆粒。硬明膠膠嚢還可含有活性成分連同固體粉末成分例如乳 糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，馬鈴薯淀粉，玉米淀粉，直連淀粉，纖 維素衍生物或明膠。用于直腸給藥的劑量單位可制成(i)含有與中性
脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)的栓劑形式；(ii)含有與植物油，石蠟油 或其它適合于明膠直腸膠嚢的賦形劑混合的活性物質(zhì)的明膠直腸膠囊 形式；(iii)預先制成的微灌腸劑形式；或(iv)就在給藥之前在適 合的溶劑里重新配制的無水微灌腸制劑的形式。
液體制劑可制成糖漿劑，酏劑，濃縮滴丸或混懸劑的形式，例如， 含有活性成分和其余成分包括，例如，糖或糖醇和乙醇，水，丙三醇， 丙二醇和聚乙二醇的混合物的溶液或懸浮液。如果需要的話，這樣的
液體制劑可含有著色劑，矯味劑，防腐劑，糖精和羧甲基纖維素或其 它增稠劑。液體制劑還可制成干粉的形式，在使用前用適合的溶劑重 新配制。胃腸外給藥的溶液可制成本發(fā)明制劑在藥學上可接受的溶劑 里的溶液。這些溶液還可含有穩(wěn)定成分，防腐劑和/或緩沖成分。胃腸 外給藥的溶液還可制成干粉劑，在使用前用適合的溶劑重新配制。
本發(fā)明還提供了制劑和含有一個或多個裝有一種或多種本發(fā)明 藥物組合物成分的容器的'部件套盒，，用于醫(yī)學治療目的。伴隨著這 種容器的可以是各種書面材料，例如使用說明書，或由管理藥物產(chǎn)品
的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機構(gòu)規(guī)定形式的通告，該通告反映了管理 生產(chǎn)、使用或銷售的該政府機構(gòu)批準用于人用或獸用。本發(fā)明制劑在 制備用于治療需要或希望恢復多巴胺能功能的病癥的藥物中的用途， 以及醫(yī)療的方法，其包括給患有或易患需要或想要恢復多巴胺能功能 的病癥的患者施用治療上有效總量的至少 一種本發(fā)明制劑。
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WO 97/36893
WO 2007/02314權(quán)利要求
1. 組合制劑，其包含(i)聯(lián)苯蘆諾或它的N-氧化物聯(lián)苯蘆諾 聯(lián)苯蘆諾N-氧化物或這些化合物的藥理學上可接受的鹽，以及(ii)左旋多巴或它的藥理學上可接受的鹽，用于同時、分別或依次地用于治療需要恢復多巴胺能功能的障礙。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制劑，其進一步包含脫羧酶抑制劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的制劑，其進一步包含 COMT抑制劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3中任一項所述的制劑，其進一步包含 MAO-B抑制劑。
5. 權(quán)利要求1-4任一項所述的制劑在制備用于治療需要恢復多 巴胺能功能的病癥的藥物中的用途。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述病癥是帕金森病。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述病癥是多動腿綜合征。
8. —種藥物組合物，除了含有藥學上可接受的載體和/或至少一 種藥學上可接受的輔助物質(zhì)之外，還含有藥理學有效量的權(quán)利要求l-4 任 一 項所述的制劑作為活性成分。
9. 一種治療需要這種治療的人或動物患者中帕金森病或多動腿 綜合征的方法，它包括同時、分別或依次地向該患者施用治療有效量 的聯(lián)苯聲諾或它的N-氧化物，或者其藥理學上可接受的鹽，以及治療 有效量的左旋多巴。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中還另外施用一定量的脫羧酶抑 制劑和/或COMT抑制劑和/或MAO-B抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及聯(lián)苯蘆諾或它的N-氧化物，或這些化合物藥理學上可接受的鹽，以及左旋多巴的組合制劑用于同時、分別或依次地用于治療需要恢復多巴胺能功能的病癥，特別是帕金森病和多動腿綜合征的用途。
文檔編號A61K45/06GK101478990SQ200780022540
公開日2009年7月8日 申請日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日
發(fā)明者A·C·麥克拉里, G·J·M·梵沙倫貝格, M·T·M·蒂爾普 申請人:索爾瓦藥物有限公司