用于提高HDL-C、降低LDL-C和降低膽固醇的PPAR-δ激動劑苯并氮雜-氧基乙酸衍生物的制作方法

文檔序號：912304閱讀：1044來源：國知局

專利名稱：用于提高HDL-C、降低LDL-C和降低膽固醇的PPAR-δ激動劑苯并氮雜-氧基乙酸衍生物的制作方法
相關申請交叉參考
本申請要求2006年4月18日提交的美國專利臨時申請60/793,001號的權益，其通過引用整體結合到本文中。
關于聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)的聲明
下述本發(fā)明研究和開發(fā)未受聯(lián)邦政府資助。
背景技術：
據(jù)認為，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是調(diào)節(jié)涉及葡萄糖和脂質(zhì)體內(nèi)平衡的基因表達的代謝傳感蛋白。它們是RXR異二聚體的核受體超家族的成員，也是配體活化轉(zhuǎn)錄因子。PPARα亞型的激動劑(例如吉非貝齊)和PPARγ亞型的激動劑(例如文迪雅(Avandia)

分別用于治療異常脂血癥和糖尿病。各受體具有獨特的組織分布，PPARα在肝臟中表達最高，PPARγ在脂肪組織中表達最高，分布最廣的PPARδ在成熟大鼠和人中各處表達(Braissant et al.，1996)，發(fā)現(xiàn)表達發(fā)生在涉及脂質(zhì)代謝的許多不同組織中，這些組織包括肝臟、腎、腹部脂肪和骨骼肌(Auboeuf et al.，1997)。
近來，公布了PPARδ的活性配體，因此可對其在脂質(zhì)代謝中的功能進行更多了解(Barak et al，2002；Oliver et al.，2001；Tanaka et al，2003；Wang et al.，2003)。這些化合物在db/db小鼠(Leibowitz et al.，2000)和肥恒河猴(Oliver et al.，2001)中的主要作用是增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和減少甘油三酯，對葡萄糖幾無作用(盡管在猴中胰島素水平下降)。HDL-C可通過稱為逆向膽固醇轉(zhuǎn)運的過程除去外周細胞的膽固醇。將細胞膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運至HDL的載脂蛋白A-I成分的第一和限速步驟由ATP結合彈夾轉(zhuǎn)運蛋白A1(ABCA1)介導(Lawn et al.，1999)。PPARδ激活似乎通過ABCA1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)使HDL-C增加(Oliveret al.，2001)。因此，通過將ABCA1mRNA引入巨噬細胞，PPARδ激動劑可在患者中增加HDL-C水平，并除去脂負載(lipid-laden)巨噬細胞中的過量膽固醇，脂負載巨噬細胞是動脈粥樣硬化損害發(fā)展的主要因素之一。這應是代替他汀類藥物或貝特類降脂藥物的備選療法，他汀類藥物對HDL-C幾無作用，它們主要減少LDL-C，貝特類降脂藥物是唯一上市的PPARα激動劑，其效力弱且僅引起HDL-C略微升高。另外，與貝特類降脂藥相同，PPARδ激動劑也具有減少甘油三酯的潛力，甘油三酯是心血管疾病的另一個風險因素。
可分別用于高脂血癥、糖尿病或動脈粥樣硬化的PPAR-δ激動劑的實例包括L-165041(Leibowitz et al.，2000)和GW501516(Oliver et al.，2001)。不斷需要新的PPAR-δ激動劑。還需要新的升HDL-C、降LDL-C和/或降膽固醇的PPAR-δ激動劑。還需要新的治療以下疾病的PPAR-δ激動劑糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風、過敏性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管病、代謝性X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化、肥胖癥和與脂質(zhì)代謝有關的其它病癥及其能量體內(nèi)平衡并發(fā)癥。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(I) 其中 X為共價鍵、O或S； R1和R2獨立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-7環(huán)烷基； R3為H； R4和R5獨立選自H、鹵基、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、雜芳基、鹵代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羥基取代的C1-4烷基； R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基； n為1；且 Q選自
本發(fā)明還涉及含一種或多種式(I)化合物的藥用組合物，和此類化合物和組合物治療由PPAR-δ直接或間接介導的病癥的用途。
發(fā)明詳述在本文中使用的以下術語具有以下含義 “Ca-b”(其中a和b為整數(shù))是指含包括a和b在內(nèi)的a-b個碳原子的基團。例如，C1-3表示含1、2或3個碳原子的基團。
“烷基”是指通過除去母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子上的一個氫原子衍生的飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀單價烴基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；各類丙基例如丙-1-基、丙-2-基、環(huán)丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；各類丁基例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；和類似物。當表示特定飽和水平時，使用以下定義的術語“烷基”、“烯基”和/或“炔基”。在優(yōu)選的實施方案中，烷基為(C1-C6)烷基，尤其優(yōu)選(C1-C3)。環(huán)烷基可以為例如C3-10烷基；優(yōu)選環(huán)烷基為C3-7環(huán)烷基。
“飽和烷基(alkanyl)”是指通過除去母體烷烴中單個碳原子上的一個氫原子衍生的飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀單價烴基。典型的飽和烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；各類丙基例如丙-1-基、丙-2-基、環(huán)丙-1-基等；各類丁基例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁-1-基等；和類似物。在優(yōu)選的實施方案中，飽和烷基為(C1-8)烷基，尤其優(yōu)選(C1-3)。
“烯基”是指通過除去母體烯烴中單個碳原子上的一個氫原子衍生的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀單價烴基。該基團可具有關于雙鍵的順式或反式構象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；各類丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；各類丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等；和類似物。
“炔基”是指通過除去母體炔烴中單個碳原子上的一個氫原子衍生的具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀單價烴基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；各類丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；各類丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；和類似物。
“雜烷基”和“飽和雜烷基”分別是指其中一個或多個碳原子(和任何必需的有關氫原子)獨立被相同或不同的雜原子(包括任何必需的氫或其它原子)取代的烷基或飽和烷基。置換碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。優(yōu)選的雜原子是O、N和S。因此，飽和雜烷基可含一個或多個相同或不同的雜原子基團，它們包括例如但不限于環(huán)氧(-O-)、環(huán)二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、橋二硫(-SS-)、橋氧硫(-O-S-)、橋氧亞氨基(-O-NR′-)、亞氨基(-NR′-)、聯(lián)亞氨基(-NR′-NR′-)、連氮基(＝NN＝)、偶氮基(N＝N)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、亞疊氮基(azimino)(-NR′-N＝N-)、磷烷基(-PH-)、λ4-硫烷基(sulfano)(-SH2-)、磺?；?-S(O)2-)等，其中各R′獨立為氫或(C1-C6)烷基。
“芳基”是指通過將母體芳環(huán)系統(tǒng)的單個碳原子上的一個氫原子除去衍生的單價芳族烴基。典型的芳基包括但不限于由以下化合物衍生的基團醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊環(huán)、苯、屈、蒄、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達省(indacene)、對稱引達省、1，2-二氫化茚、茚、萘、octacene、八苯(octaphene)、環(huán)辛烯(octalene)、卵烯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、五苯、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲、聯(lián)三萘等。在優(yōu)選的實施方案中，芳基為(C5-20)芳基，尤其優(yōu)選(C5-10)。尤其優(yōu)選的芳基為苯基和萘基。
“芳基烷基”是指其中與碳原子通常末端碳原子連接的氫原子之一被芳基取代的非環(huán)烷基。典型的芳基烷基包括但不限于芐基、2-苯乙-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙-1-基、萘并芐基、2-萘并苯乙-1-基等。當表示具體烷基時，使用術語芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在優(yōu)選的實施方案中，芳基烷基為(C6-26)芳基烷基，例如芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分為(C1-6)，芳基部分為(C5-20)。在尤其優(yōu)選的實施方案中，芳基烷基為(C6-13)例如芳基烷基的烷基、烯基或炔基為(C1-3)，芳基部分為(C5-10)。甚至更優(yōu)選的芳基烷基為苯基烷基。
“烷氧基”是指通過從醇的羥基氧除去氫原子衍生的飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀單價烴醇基團。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基；乙氧基；各類丙氧基例如丙-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙-2-基氧基((CH3)2CHO-)、環(huán)丙-1-基氧基等；各類丁氧基例如丁-1-基氧基、丁-2-基氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、2-甲基-丙-2-基氧基、環(huán)丁-1-基氧基等；和類似物。在優(yōu)選的實施方案中，烷氧基為(C1-8)烷氧基，尤其優(yōu)選(C1-3)。
“雜芳基”是指通過將母體雜芳環(huán)系統(tǒng)的單個原子上的一個氫原子除去衍生的單價雜芳族基團。典型的雜芳基包括但不限于由以下化合物衍生的基團卡唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異吲哚、異二氫氮茚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、二氮雜萘、噁二唑、噁唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸和類似物。在優(yōu)選的實施方案中，雜芳基為5元-20元雜芳基，尤其優(yōu)選5元-10元雜芳基。
“環(huán)雜烷基”是指其中一個碳原子被N、O或S置換的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)烷基。在某些具體的實施方案中，環(huán)雜烷基可含獨立選自N、O和S的最高達4個雜原子。典型的環(huán)雜烷基部分包括但不限于由以下化合物衍生的基團咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)和類似物。在優(yōu)選的實施方案中，環(huán)雜烷基為3元-6元環(huán)雜烷基。
“環(huán)雜飽和烷基”是指其中一個碳原子被N、O或S置換的飽和單環(huán)或雙環(huán)飽和烷基。在某些具體的實施方案中，環(huán)雜飽和烷基可含獨立選自N、O和S的最高達4個雜原子。典型的環(huán)雜飽和烷基部分包括但不限于由以下化合物衍生的基團咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)和類似物。在優(yōu)選的實施方案中，環(huán)雜飽和烷基為3元-6元環(huán)雜飽和烷基。
“環(huán)雜烯基”是指其中一個碳原子被N、O或S置換的飽和單環(huán)或雙環(huán)烯基。在某些具體的實施方案中，環(huán)雜烯基可含最高達4個獨立選自N、O和S的雜原子。典型的環(huán)雜烯基部分包括但不限于由以下化合物衍生的基團咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氫吲哚、吡喃和類似物。在優(yōu)選的實施方案中，環(huán)雜飽和烷基為3元-6元環(huán)雜飽和烷基。
術語“取代的”是指其中一個或多個氫原子各自獨立被相同或不同的取代基置換的基團。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各X獨立為鹵素(優(yōu)選-F、-Cl或-Br)，各R獨立為本文中定義的-H、烷基、飽和烷基、烯基、炔基、亞烷基、烷叉基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基-雜烷基。優(yōu)選的取代基包括羥基、鹵素、C1-8烷基、C1-8飽和烷氧基、氟代飽和烷氧基、氟代烷基、C1-8烷硫基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)飽和烷氧基、硝基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C3-8環(huán)烷基氨基、氰基、羧基、C1-7飽和烷氧基羰基、C1-7烷基羰基氧基、甲?；被柞；?、苯基、芳?；?、氨基甲?；㈦呋?、(C1-8烷基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烷基)羰基。
與取代基有關的術語“獨立”表示當可存在大于一個此類取代基時，此類取代基彼此可相同或不同。
在含符號

的任何結構中，該符號表示其中部分結構與分子的其余部分連接的不飽和價(open valence)的位置。
在本發(fā)明全文中，先描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后沿著連接點的方向依次描述相鄰官能團。因此，例如“苯基C1-6飽和烷基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式基團
本發(fā)明涉及含式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽的組合物，該化合物作為PPAR-δ激動劑使用其中
式(I) 其中 X為共價鍵、O或S； R1和R2獨立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-7環(huán)烷基； R3為H； R4和R5獨立選自H、鹵基、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、雜芳基、鹵代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羥基取代的C1-4烷基； R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基； n為1；和 Q選自
尤其是，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽，其中 X為O；或 R1和R2獨立選自H和C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-5環(huán)烷基，更尤其是R1和R2獨立選自H和CH3，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成

或 R4和R5獨立選自H和C1-8烷基，更尤其是R5為H、CH3或-CH2CH3；或 R6和R7獨立選自H、鹵基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基，更尤其是R6為H，R7選自鹵基、鹵代C1-3烷基和鹵代C1-3烷氧基，更尤其是R7選自F、CF3和-O-CF3；或 Q選自

和
更尤其是Q選自

和
更尤其是，本發(fā)明涉及以上所示式(I)化合物，其中 X為O； R1、R2、R4和R5獨立選自H和C1-3烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-5環(huán)烷基；且 R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基和鹵代C1-3烷氧基。
在另一方面，本發(fā)明涉及含一種或多種本文中所述式(I)化合物、鹽或溶劑合物和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的混合物的藥用組合物，其中該組合物可用于治療由PPAR-δ直接或間接介導的病癥。
本發(fā)明還涉及在患者，尤其哺乳動物，更尤其人中治療或預防疾病或病癥的方法，該疾病或病癥受PPAR-δ介導的影響。
因此，在又另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物中治療或預防疾病或病癥的方法，該疾病或病癥受PPAR-δ受體介導的影響，該方法包括給予需要這種治療或預防的哺乳動物治療有效量的本文中所述式(I)化合物、鹽或溶劑合物。更尤其是，治療有效量包括約0.1mg-約15,000mg劑量。更尤其是，治療有效量包括約50mg-約1000mg劑量。更尤其是，治療有效量包括約100mg-約1000mg劑量。
在還一方面，本發(fā)明涉及治療或預防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風、過敏性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管病、代謝性X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化和肥胖癥，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的式(I)化合物、鹽或溶劑合物的步驟。更尤其是，治療有效量包括約0.1mg-約15,000mg劑量。更尤其是，治療有效量包括約50mg-約1000mg劑量。更尤其是，治療有效量包括約100mg-約1000mg劑量。
在又再一方面，本發(fā)明涉及藥劑盒，該藥劑盒在一個或多個容器中含有有效治療或預防疾病或病癥的量的式(I)成分，所述疾病或病癥選自糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風、過敏性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管病、代謝性X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化和肥胖癥。更尤其是，治療有效量包括約0.1mg-約15,000mg劑量。更尤其是，治療有效量包括約50mg-約1000mg劑量。更尤其是，治療有效量包括約100mg-約1000mg劑量。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(Ia) 其中 R1和R2獨立選自H和C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-5環(huán)烷基； R4和R5獨立選自H和C1-8烷基； R6和R7獨立選自H、C1-3烷基、鹵基和鹵代C1-3烷基；且 Q選自
在又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(Ib) 其中 R1和R2獨立選自H和CH3，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成
R4和R5獨立選自H、CH3和-CH2CH3；且 Q選自
在又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ic)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(Ic) R1、R2和R4獨立選自H和CH3，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成
R5選自H、CH3和-CH2CH3； R7為鹵基或鹵代C1-3烷基；且 Q選自

和
尤其是，本發(fā)明涉及上文中的式(Ic)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽，其中

R1或R2為H；

R1和R2均為H；

R1或R2為CH3；

R1和R2均為CH3；

R1、R2和它們連接的碳原子一起形成

R4為H或CH3；

R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1或R2為H，R4為H或CH3；

R1和R2均為H，R4為H或CH3；

R1或R2為H，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1和R2均為H，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1或R2為CH3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1和R2均為CH3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1或R2為H，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1和R2均為H，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1或R2為CH3，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1和R2均為CH3，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1、R2和它們連接的碳原子一起形成

R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R7為CF3；

R7為Cl；

R1或R2為H，R7為CF3，R4為H或CH3；

R1和R2均為H，R7為CF3，R4為H或CH3；

R1或R2為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1和R2均為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1或R2為CH3，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1和R2均為CH3，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1或R2為H，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1和R2均為H，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1或R2為CH3，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1和R2均為CH3，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

R1、R2和它們連接的碳原子一起形成

R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3；

Q選自

和

R1或R2為H，Q選自

和

R1和R2均為H，Q選自

和

R1或R2為CH3，Q選自

和

R1和R2均為CH3，Q選自

和

R4為H或CH3，Q選自

和

R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1或R2為H，R4為H或CH3，Q選自

和

R1和R2均為H，R4為H或CH3，Q選自

和

R1或R2為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1和R2均為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1或R2為CH3，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1和R2均為CH3，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1或R2為H，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1和R2均為H，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1或R2為CH3，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1和R2均為CH3，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1、R2和它們連接的碳原子一起形成

R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和
R7為CF3，Q選自

和

R7為Cl，Q選自

和

R1或R2為H，R7為CF3，R4為H或CH3，Q選自

和

R1和R2均為H，R7為CF3，R4為H或CH3，Q選自

和

R1或R2為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1和R2均為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1或R2為CH3，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1和R2均為CH3，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和
R1或R2為H，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1和R2均為H，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

R1或R2為CH3，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自

和

或

R1和R2均為CH3，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，Q選自在又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及選自以下的化合物

和
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。尤其是，式(I)化合物為
本發(fā)明還涉及式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(I) 其中 X為共價鍵、O或S； R1和R2獨立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-7環(huán)烷基； R3為H； R4和R5獨立選自H、鹵基、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、雜芳基、鹵代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、雜芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羥基取代的C1-4烷基； R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基； n為1；且 Q為C6-10芳基。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(I) 其中 X為共價鍵、O或S； R1和R2獨立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-7環(huán)烷基； R3為H； R4和R5獨立選自H、鹵基、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、雜芳基、鹵代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、雜芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羥基取代的C1-4烷基； R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基； n為1或2；且 Q選自

和
本發(fā)明還涉及式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(I) 其中 X為共價鍵、O或S； R1和R2獨立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-7環(huán)烷基； R3為H； R4和R5獨立選自H、鹵基、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、雜芳基、鹵代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羥基取代的C1-4烷基； R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基； n為2；且 Q選自
在又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及選自以下的化合物

和
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
還可提供藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明化合物。當用于藥物時，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的“藥學上可接受的鹽”(參見International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。但是，本領域技術人員熟知的其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽。代表性的有機或無機酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸(glycolic)、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲姆酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、水楊酸、己糖酸或三氟乙酸。代表性有機或無機堿包括但不限于堿式或陽離子型鹽例如苯乍生、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥是化合物的官能衍生物，此類衍生物易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為需要的化合物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術語“給予”包括用具體公開的化合物，或用可以是非具體公開的但給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物治療各種所述病癥。在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中有關于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法的論述。代表性的羥基前藥形式包括但不限于C1-4烷基醚、取代的C1-4烷基醚和C1-4烷基酯。
當本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心時，它們由此可存在對映體。當本發(fā)明化合物具有兩個或多個手性中心時，它們還可存在非對映體?？梢岳斫?，所有此類異構體及其混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，化合物的某些晶型可以是多晶型，同樣將包括在本發(fā)明中。另外，某些所述化合物可與常用有機溶劑或水(即水合物)形成溶劑合物，這類溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當本發(fā)明化合物的制備方法產(chǎn)生立體異構體混合物時，可通過常規(guī)技術例如制備型色譜將這些異構體分離?？蓪⒒衔镏苽涑赏庀问剑蚩赏ㄟ^對映有擇(enantiospecific)合成或拆分，制備單一對映體?？衫缤ㄟ^標準技術，例如通過用旋光性酸例如(-)-二-對甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯酰-1-酒石酸形成鹽，形成非對映體對，然后通過分級結晶和使游離堿再生，將化合物拆分為其組分對映體。也可通過形成非對映形式的酯或酰胺，然后通過色譜分離和將手性助劑除去，將化合物拆分?；蛘?，可用手性HPLC柱拆分化合物。
因此，本發(fā)明的另一個實施方案是含式(I)化合物的右旋對映體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的左旋異構體。在本發(fā)明上下文中，基本上不含表示按下式計算左旋異構體含量小于25％，優(yōu)選小于10％，更優(yōu)選小于5％，甚至更優(yōu)選小于2％，且甚至更優(yōu)選小于1％
本發(fā)明的另一個實施方案是含式(I)化合物的左旋對映體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的右旋異構體。在本發(fā)明上下文中，基本上不含表示按下式計算右旋異構體含量小于25％，優(yōu)選小于10％，更優(yōu)選小于5％，甚至更優(yōu)選小于2％，且甚至更優(yōu)選小于1％
例如，本發(fā)明還涉及選自以下的化合物

和
其中所述化合物基本上不含相應的其它對映體。
在任何本發(fā)明化合物制備方法期間，可能必須和/或需要保護任何有關分子上的敏感或活性基團。可通過常規(guī)保護基團例如在ProtectiveGroups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述那些完成該保護?？捎帽绢I域熟知的方法，在合適的隨后階段將保護基除去。
盡管可單獨給予本發(fā)明化合物(包括它們的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的溶劑合物)，但通常將它們和選擇的藥物載體、賦形劑或稀釋劑混合在一起給予，藥物載體、賦形劑或稀釋劑的選擇取決于預定給藥途徑和標準藥學或獸醫(yī)實踐。因此，本發(fā)明涉及藥用和獸用組合物，這些組合物含式(I)化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
作為實例，在本發(fā)明藥用組合物中，本發(fā)明化合物可與任何合適的粘合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑和/或增溶劑混合。
可根據(jù)需要，每次給予一?；騼闪；蚨嗔１景l(fā)明化合物片劑或膠囊劑。也可通過緩釋制劑給予化合物。
或者，可通過吸入或以栓劑或子宮套的形式給予通式(I)化合物，或可以洗劑、溶液劑、霜劑、軟膏劑或撲粉的形式將它們涂在局部。備選的透皮給藥的方法是應用皮膚貼劑。例如，可將它們摻入由聚乙二醇或液體石蠟的水乳液組成的霜劑。也可按1-10％(重量)濃度，將它們摻入軟膏劑，該軟膏劑由白蠟或白軟石蠟基質(zhì)和可能需要的此類穩(wěn)定劑和防腐劑一起組成。
對于某些應用，優(yōu)選以含賦形劑例如淀粉或乳糖的片劑，或以單獨或與賦形劑混合的膠囊劑或微丸(ovules)形式，或以含矯味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或混懸劑的形式，通過口服給予組合物。
也可通過腸胃外例如腔內(nèi)(intracavernosally)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射組合物(和單獨的化合物)。在該情況中，組合物含合適的載體或稀釋劑。
為腸胃外給藥，最好按無菌水溶液的形式使用組合物，該組合物可含其它物質(zhì)例如足量的鹽或單糖，以使溶液與血液等滲。
為含服或舌下給藥，可按可通過常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式給予組合物。
作為另一個實例，可通過常規(guī)藥劑混合技術將一種化合物或多種化合物與藥物載體充分混合，制備含作為活性成分的本文中所述一種或多種本發(fā)明化合物的藥用組合物?？筛鶕?jù)需要的給藥途徑(例如口服、腸胃外)，采用多種形式的載體。因此，對于液體口服制劑例如混懸液、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如散劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。也可用物質(zhì)例如糖將固體口服制劑包衣或包腸溶衣，以調(diào)節(jié)吸收的主要部位。對于腸胃外給藥，載體通常由無菌水組成，可加入其它成分，以增加溶解度或貯存期。也可用水性載體和適當?shù)奶砑觿┲苽渥⑸浠鞈覄┗蛉芤簞?br> 最好，可按單日劑量給予本發(fā)明化合物，或可將總?cè)談┝恳苑謩┝?，每日給予2次、3次或4次。另外，可通過局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒，或通過該領域技術人員熟知的透皮貼劑，以鼻內(nèi)形式給予本發(fā)明化合物。
本發(fā)明活性化合物或其藥用組合物的治療有效量因需要的作用而異對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，可容易地確定最佳給藥劑量，該劑量將取決于具體使用的化合物、給藥模式、制劑濃度和疾病狀態(tài)的進展。另外，與所治療的具體患者有關的因素產(chǎn)生將劑量調(diào)至適當治療水平的需要，這些因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間。因此，以上劑量是一般情況的舉例說明。自然可存在其中值出現(xiàn)較高或較低劑量范圍的個別情況，這種情況在本發(fā)明范圍內(nèi)。
每當有需要的患者需要使用本發(fā)明化合物時，可通過任何前述組合物和劑量方案，或通過本領域中公認的那些組合物和劑量方案的方式給予本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供藥物包裝或藥劑盒，其中包含容納一種或多種本發(fā)明藥用和獸用組合物的成分的一個或多個容器。任選與此類容器聯(lián)合的物品是由管理藥物或生物制品生產(chǎn)、使用或銷售的政府主管部門批準的形式的通告，該通告反映的是生產(chǎn)、使用或銷售人用藥物的機構的批準。
對于口服給藥，優(yōu)選按含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片劑形式提供藥用組合物，根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。
預計在本發(fā)明范圍內(nèi)的病癥的實例包括但不限于糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風、過敏性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管病、代謝性X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化、肥胖癥，和其它與脂質(zhì)代謝有關的病癥及其能量體內(nèi)平衡并發(fā)癥。
本發(fā)明化合物還可作為PPAR-δ激動劑使用，可治療、預防或抑制由PPAR-δ直接或間接介導的病癥發(fā)展。
本發(fā)明化合物尤其可用于治療糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風、過敏性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管病、代謝性X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化、肥胖癥和其它與脂質(zhì)代謝有關的病癥及其能量體內(nèi)平衡并發(fā)癥。
關于本發(fā)明化合物治療疾病或病癥例如上列那些的用途，本領域技術人員可通過使用公認的動物模型確定治療有效量。這種劑量的范圍可為約0.01mg-約15,000mg活性成分，按每日1-4次，給予平均(70kg)的人。
通用合成方法可按照下述通用合成方法和隨后的示例性實施例合成本發(fā)明代表性化合物。因為流程是示例，所以本發(fā)明不應視為受所描述的化學反應和條件的限制。用于流程中的各種原料的制備方法完全在本領域熟練技術人員的技能范圍內(nèi)。
流程1合成式(Id)化合物的通用方法方法1.

方法2.

方法3.

流程1描述的是合成式Id化合物的幾種通用方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Q同上所述。例如，按照方法1，在堿性條件下，在例如Cs2CO3的CH3CN溶液中，用其中Y可為離去基團例如Br、Cl、I、甲磺酸酯等的式1-C化合物將取代的苯并氮雜

1-B烷基化，可得到相應的Id化合物。按照方法2，通過使用NaBH(OAc)3，使芳醛1-D(例如R5＝H)與1-B進行還原性胺化反應，得到Id；或使1-B與芳酮(例如R5＝C1-C3烷基)反應，得到shiff堿，然后用NaCNBH3還原，得到Id。按照方法3，使1-B與芳醛1-E反應，得到shiff堿，然后與有機-烷基試劑例如格氏試劑CH3Li或有機銅試劑反應，也可得到Id。
流程2合成式(Ie)化合物的通用方法方法1.

方法2.

流程2描述的是合成式Ie化合物的幾種通用方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Q同上所述。例如，按照方法1，通過使用NaBH(OAc)3，使芳醛2-A(例如R5＝H)與1-B進行還原性胺化，得到Ie；或使1-B與芳酮(例如R5＝C1-C3烷基)反應，得到shiff堿，然后用NaCNBH3還原，可得到Ie。按照方法2，使1-B與芳醛2-B反應，得到shiff堿，然后與有機-烷基試劑例如格氏試劑CH3Li或有機銅試劑反應，也可得到Ie。
可通過手性固定相色譜將具有手性的式(I)化合物分離為對映體。或者，可通過與手性酸混合，使本發(fā)明堿性化合物轉(zhuǎn)化為非對映形式的鹽，然后通過分級結晶拆分成它們的對映體。
通常優(yōu)選將每一處理步驟的相應產(chǎn)物與反應混合物的其它成分分離，進行純化，然后在后續(xù)步驟中作為原料使用。分離技術通常包括蒸發(fā)、萃取、沉淀和過濾。純化技術通常包括柱層析(Still，W.C.et.al.，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄層層析、結晶和蒸餾。通過色譜、光譜測定和包括核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)和液相色譜(HPLC)在內(nèi)的分析方法確證終產(chǎn)物、中間體和原料的結構。在本發(fā)明化合物的制備描述中，乙醚、四氫呋喃和二噁烷是醚溶劑的常用實例；苯、甲苯、己烷和庚烷是典型的烴溶劑，而二氯甲烷和二氯乙烷是代表性的鹵化烴溶劑。在其中將產(chǎn)物分離為酸加成鹽的那些情況中，可通過本領域技術人員已知的技術得到游離堿。在其中將產(chǎn)物分離為酸加成鹽的那些情況中，鹽可含一或多當量的酸。可用手性HPLC將本發(fā)明化合物的對映體分離。
縮寫 Ac ＝ CH3C(O)— Aq ＝水溶液 Cpd＝化合物 con＝濃度 DCE＝二氯乙烷 DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺 DMSO ＝二甲亞砜 dppf ＝二苯膦基二茂鐵 Et ＝乙基 EtOAc ＝乙酸乙酯 h或hr ＝小時 HATU ＝六氟磷酸N-[(二甲基氨基)(3H-1，2，3-三唑并(4，5-b)吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(methanaminium) LAH＝氫化鋰鋁 Me ＝甲基 min＝分鐘 Ph ＝苯基 PPA＝多磷酸 psi＝帕斯卡/英寸2 t-Boc ＝叔丁氧基羰基 t-Bu ＝叔丁基 TEA＝三乙胺 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氫呋喃 TLC＝ (薄層層析) LiN(TMS)2 ＝二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰 Tol＝甲苯實施例實施例A
化合物1{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程A1和A2制備標題化合物。
流程A1
可按照公布方法(美國專利4,659,706號和歐洲專利申請204349號)制備化合物A1a。

(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸乙酯在-78℃下，向A1a(725mg，3.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入BBr3(1M的CH2Cl2溶液，11.4mL，11.4mmol)。讓反應混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌5h。緩慢加入MeOH(5mL)，將反應淬滅。然后將反應混合物濃縮，得到黃色固體。
在80℃下，將以上粗酚、溴代乙酸乙酯(950mg，5.69mmol)和Cs2CO3(2.47g，7.58mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物攪拌20h。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc和H2O之間分配，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到350mg(35％)化合物A1b，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，5.83(bs，1H)，4.59(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.58-3.52(m，2H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z286(M+Na+).
(2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸乙酯在冰冷卻和攪拌下，將1M硼烷-THF溶液(1mL，1.02mmol)滴加到A1b(90mg，0.342mmol)的THF(5mL)溶液中。在0℃下繼續(xù)攪拌1h，然后在室溫下攪拌20min。將溶液再冷卻至0℃，緩慢加入1N HCl(2mL)，將過量硼烷破壞。在室溫下攪拌15min后，將溶液濃縮，除去THF。將水溶液用EtOAc洗滌，然后用Na2CO3堿化至PH>10，然后用EtOAc萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，真空干燥，得到43mg(48％)A1c，為黃色膠狀油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，2.97(bm，4H)，2.84(bm，4H)，2.67(s，1H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z250(M+H+). 流程A2
5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]氧雜噻唑-2-酮在80℃下，將4-三氟甲基苯甲酰胺(11.3g，59.8mmol)、氯羰基亞磺酰氯(10.1mL，119.6mmol)在甲苯(120mL)中的反應混合物加熱15h，冷卻，濃縮。將固體轉(zhuǎn)移到垂熔漏斗中，用少量乙醇洗滌，真空干燥，得到13.4g(91％)A2a，為白色結晶1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H).
3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-5-甲酸乙酯在135℃下，將A2a(608mg，2.46mmol)和丙酸乙酯(726mg，7.41mmol)在氯苯(10mL)中的反應混合物加熱20h。TLC表明某些原料A2a仍然存在。再加入丙酸乙酯(726mg，7.41mmol)和1，2-二氯苯(10mL)，將溶液在160℃下加熱7h。冷卻至室溫后，反應混合物經(jīng)柱層析純化，得到229mg(31％)A2b，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15(s，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z302(M+H+).
[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-5-基]-甲醇在-78℃下，向A2b(104mg，0.345mmol)的THF(2mL)溶液中加入1.0M LiAlH4(0.21mL，0.21mmol)的THF溶液。在-78℃下攪拌30min后，緩慢加入水，讓混合物升溫至室溫。將沉淀固體過濾，用CH2Cl2沖洗。將濾液用飽和NH4Cl洗滌，將水溶液用CH2Cl2反萃取。將合并的有機相干燥，濃縮，得到98mg粗A2c，為黃色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(s，1H)，5.06(s，2H)；MS(ES)m/z260(M+H+).
5-溴甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑在0℃下，向A2c(1.0g，3.86mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入PPh3(1.3g，5.01mmol)和CBr4(1.7g，5.01mmol)。讓反應混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到1.36g(98％)A2d，為白色固體
{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯將A1e(15mg，0.060mmol)、A2d(23mg，0.072mmol)和Et3N(20mg，0.18mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物攪拌5小時。加入EtOAc和H2O，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，通過柱層析純化，得到20mg(68％)化合物A2e，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.98(s，2H)，2.90(m，4H)，2.70(m，4H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z491(M+H+).
{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸將A2e(20mg，0.041mmol)和2M NaOH(41μL，0.082mmol)在THF-MeOH(0.6mL-0.2mL)中的混合物在N2下攪拌2h，濃縮。加入CH2Cl2和水，將混合物用濃HCl酸化。將有機層分離，將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到15mg(80％)化合物1，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.38(s，2H)，3.07(m，4H)，2.93(m，4H)；MS(ES)m/z463(M+H+). 實施例B
化合物22-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按流程B制備標題化合物。
流程B
2-甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-丙酸乙酯在-78℃下，向A1a(4.0g，20.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入BBr3(1M的CH2Cl2溶液，62.8mL，62.8mmol)。讓混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌5h。緩慢加入MeOH(5mL)，將反應淬滅。然后將反應混合物濃縮，得到黃色固體。
在80℃下，將以上粗酚、溴代異丁酸乙酯(6.1g，31.4mmol)和Cs2CO3(20.8g，63.8mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物攪拌20h。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc和H2O之間分配，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到4.2g(70％)B1，為白色固體1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.57-3.52(m，2H)，3.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.53(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z314(M+Na+).
2-甲基-2-(2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-丙酸乙酯在冰冷卻下，攪拌下，將1M硼烷-THF溶液(20.5mL，20.5mmol)滴加到B1(2.0g，6.85mmol)的THF(20mL)溶液中。在室溫下繼續(xù)攪拌1h。將溶液再冷卻至0℃，緩慢加入1N HCl(25mL)，將過量硼烷破壞。在室溫下攪拌15min后，將溶液濃縮，除去THF。將水溶液用EtOAc洗滌，用Na2CO3堿化至PH>10，然后用EtOAc萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，得到1.5g(79％)B2，為無色膠狀油1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.99(m，2H)，2.88(m，2H)，1.59(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z278(M+H+).
2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸乙酯用制備化合物A2e的同樣方法，通過用B2代替A1b制備化合物B3(白色固體，72％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(s，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64(d，J＝2.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(s，2H)，2.92(m，4H)，2.80(m，4H)，1.57(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z519(M+H+).
2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸用類似于化合物1的制備方法制備化合物2。得到化合物2，為白色固體(100％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.21(d，J＝8.1Hz，2H)，8.06(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.33(m，4H)，3.11(m，4H)，1.54(s，6H)；MS(ES)m/z491(M+H+). 實施例C
化合物3{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按照流程C制備標題化合物。
流程C
3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-甲酸乙酯將A2a(448mg，1.81mmol)和氰基甲酸乙酯(722mg，7.29mmol)在1，2-二氯苯(7mL)中的反應混合物在160℃下加熱20h。冷卻至室溫后，反應混合物經(jīng)柱層析純化，得到505mg(92％)C1，為黃色固體1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，4.57(q，J＝7.1Hz，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z303(M+H+).
[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇在室溫下，向C1(200mg，0.662mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入NaBH4(64mg，1.7mmol)。攪拌2h后，加入幾滴水，將過量氫化物淬滅。將EtOH蒸發(fā)，使殘渣在CH2Cl2和水之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，得到167mg(97％)C2，為灰白色結晶1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，5.20(s，2H)，2.65(br，1H)；MS(ES)m/z261(M+H+).
5-溴甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑按類似于化合物A2d的制備方法制備化合物C3。得到化合物C3，為白色固體(96％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，4.83(s，2H)；MS(ES)m/z321(M-H+).
{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按類似于化合物A2e的制備方法制備化合物C4。得到化合物C4，為白色固體(50％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.11(s，2H)，2.95-2.83(m，8H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z492(M+H+).
{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按類似于化合物1的制備方法制備化合物3。得到化合物3，為白色固體(85％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.48(d，J＝7.7Hz，2H)，7.83(d，J＝6.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.73(d，J＝7.1Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.58(s，2H)，3.22(m，4H)，3.07(m，4H)；MS(ES)m/z464(M+H+). 實施例D
化合物2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按流程D制備標題化合物。
流程D
2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸乙酯按類似于化合物B3的制備方法制備化合物D1。得到化合物B3，為白色固體(76％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(d，J＝2.5Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.12(s，2H)，2.91(m，4H)，2.88(m，4H)，1.58(s，6H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z520(M+H+).
2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按類似于化合物2的制備方法制備化合物4。得到化合物4，為白色固體(94％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.46(m，4H)，3.16(m，4H)，1.55(s，6H)；MS(ES)m/z492(M+H+). 實施例E
化合物5{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程E制備標題化合物。
流程E

5-溴甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑按類似于化合物A2d的制備方法，由化合物E1制備化合物E2(Bioorg & Med.Chem.Lett.，2003，13(9)，1517-1521)。得到化合物E2，為白色固體(96％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，2.48(s，3H).
{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按類似于化合物A2e的制備方法制備化合物E3。得到化合物E3，為白色固體(53％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.90-2.83(m，4H)，2.72-2.64(m，4H)，2.42(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z505(M+H+).
{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按類似于化合物1的制備方法制備化合物5。得到化合物1，為白色固體(85％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝2.4Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.52(s，2H)，3.40-2.85(m，8H)，2.49(s，3H)；MS(ES)m/z477(M+H+). 實施例F
化合物62-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按流程F制備標題化合物。
流程F
2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸乙酯按類似于化合物B3的制備方法制備化合物F1。得到化合物F1，為白色固體(71％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.85(m，4H)，2.68(m，4H)，2.47(s，3H)，1.57(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z533(M+H+).
2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸用類似于化合物2的制備方法制備化合物6。得到化合物6，為白色固體(75％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.31-3.24(m，4H)，3.01-2.97(m，4H)，2.52(s，3H)，1.56(s，6H)；MS(ES)m/z505(M+H+). 實施例G
化合物7{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程G1或G2制備標題化合物。
流程G1
5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-甲醛用N2將5-溴噻吩-2-甲醛(2g，10.5mmol)、4-三氟甲基-苯硼酸(2.19g，11.5mmol)、Pd(PPh4)3(605mg，0.52mmol)和2N Na2CO3(21mL，42mmol)在甲苯/MeOH(30mL/15mL)中的混合物脫氣，然后在80℃下攪拌18h。冷卻至室溫后，使反應混合物在EtOAc和H2O之間分配，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到G1a(2.4g，90％)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.92(s，1H)，7.79-7.77(m，3H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝3.9Hz，1H)；MS(ES)m/z279(M+Na+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯將A1b(100mg，0.401mmol)和G1a(113mg，0.442mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在室溫下攪拌1.5h。加入Na(OAc)3BH(170mg，0.803mmol)，然后將得到的混合物攪拌17h。加入飽和NaHCO3，將溶液用CH2Cl2萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到化合物G1b(110mg，56％)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85(s，2H)，2.91-2.87(m，4H)，2.71-2.67(m，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z490(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸用類似于化合物1的制備方法制備化合物7。得到化合物7，為白色固體(90％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝3.7Hz，1H)，7.36(d，J＝3.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.58(s，2H)，3.35-3.28(m，4H)，3.13-3.07(m，4H)；MS(ES)m/z462(M+H+). 流程G2
7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
在冰冷卻下，攪拌下，向1M硼烷-THF溶液(1mL，1.02mmol)中滴加A1a(1.91g，10mmol的THF溶液(50mL)。按公布的方法(歐洲專利申請204349)制備A1a。撤去冰浴，將溶液加熱回流3h。冷卻至0℃后，加入MeOH(2mL)，將反應混合物在室溫下攪拌35min，濃縮。將白色固體殘渣用6N HCl(50mL)處理，將混合物加熱回流1h，然后在室溫下過夜。將水溶液用Et2O洗滌，然后用5N NaOH堿化至PH>10，用EtOAc萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，真空干燥，得到G2b(1.17g，66％)，為澄清黃色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70-6.60(m，2H)，3.78(s，3H)，3.01-2.83(m，8H)，2.34(br，1H).
7-甲氧基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
向G2b(2.02g，11.4mmol)和G1a(2.92g，11.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入AcOH(0.65mL，11.4mmol)。將反應混合物攪拌1.5h。加入Na(OAc)3BH(3.62g，17.1mmol)，然后將反應混合物再攪拌20h。加入2N NaOH(PH～11)，將溶液用EtOAc萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到G2c(2.23g，47％)，為黃色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1H)，7.01(d，J＝3.8Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.66-6.62(m，2H)，3.88(s，2H)，3.77(s，3H)，2.91(m，4H)，2.72(m，4H)；MS(ES)m/z418(M+H+).
3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇在100℃下，將G2c(2.21g，5.30mmol)、HBr(48％，6.0mL，53.0mmol)和Bu4NBr(171mg，0.53mmol)在AcOH(6mL)中的混合物攪拌16.5h。加入飽和K2CO3至PH～10，將溶液用EtOAc萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，得到G2d(1.77g，83％)，為淺褐色(biege)固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，6.97(d，J＝3.3Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，6.60-6.57(m，2H)，4.01(s，2H)，2.94(m，4H)，2.82(m，4H)；MS(ES)m/z404(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯向NaH(60％的礦物油懸浮液，317mg，7.93mmol)的THF(12mL)溶液中依次加入G2d(1.07g，2.64mmol)的THF(5mL)溶液、溴代乙酸乙酯(0.35mL，3.17mmol)。攪拌回流1h后，將反應混合物冷卻，用飽和NH4Cl溶液淬滅，在乙醚和水之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到G1b(1.02g，79％)，將其進一步轉(zhuǎn)化為上述化合物7。
實施例H
化合物82-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按流程H制備標題化合物。
流程H
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸乙酯按類似于化合物G2的制備方法制備化合物H1。得到化合物H1，為白色固體(60％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，6.94-6.91(m，2H)，6.62(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，2.90(m，4H)，2.74(m，4H)，1.57(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z518(M+H+).
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按類似于化合物2的制備方法制備化合物8。得到化合物8，為白色固體(61％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.86(d，J＝7.9Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38(d，J＝3.7Hz，1H)，7.11(d，J＝3.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.21-3.00(m，8H)，1.54(s，6H)；MS(ES)m/z490(M+H+). 實施例I
化合物9{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程I制備標題化合物。
流程I
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯用類似于化合物G2的制備方法，由化合物I1(Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2003，13(13)，2159-2161)制備化合物I2。得到化合物I2，為白色固體(40％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(m，2H)，6.60(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.30(d，J＝3.3Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，2H)，2.92-2.87(m，4H)，2.73-2.67(m，4H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z474(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按類似于化合物1的制備方法制備化合物9。得到化合物9，為白色固體(71％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98-6.94(m，2H)，6.75-6.69(m，3H)，4.44(s，2H)，4.33(s，2H)，3.14(m，4H)，2.82(m，4H)；MS(ES)m/z446(M+H+). 實施例J
化合物102-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按流程J制備標題化合物。
流程J
[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲醇按類似于化合物E1的制備方法制備化合物J1。得到化合物J1，為白色固體(75％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(d，J＝3.3Hz，1H)，6.42(d，J＝3.2Hz，1H)，4.69(d，J＝5.9Hz，2H)，1.75(t，J＝6.0Hz，1H)；MS(ES)m/z225(M-OH).
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸乙酯在室溫下，將J1(80mg，0.33mmol)、甲磺酰氯(38mg，0.33mmol)和三乙胺(230μL，1.65mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物攪拌1.5h。加入化合物B2(50mg，0.165mmol)的CH3CN(1mL)溶液，將溶液在N2下攪拌過夜。將得到的混合物濃縮，經(jīng)柱層析(EtOAc/己烷)純化，得到10mg(12％，2步合計)J2，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝3.3Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，6.30(d，J＝3.2Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，2H)，2.87(m，4H)，2.71(m，4H)，1.56(s，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z502(M+H+).
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸用類似于化合物2的制備方法制備化合物10。得到化合物2，為白色固體(65％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10-7.05(m，2H)，6.87(d，J＝3.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.40(m，4H)，3.11(m，4H)，1.54(s，6H)；MS(ES)m/z474(M+H+). 實施例K
化合物11{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程K1和K2制備標題化合物。
流程K1
(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸叔丁酯用類似于化合物A1b的制備方法制備化合物K1a。得到化合物K1a，為白色固體(2步合計28％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.67(d，J＝2.6Hz，1H)，5.79(brs，1H)，4.48(s，2H)，3.79(s，2H)，3.58-3.52(m，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，1.49(s，9H)；MS(ES)m/z314(M+Na+).
(2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸叔丁酯用類似于化合物A1c的制備方法制備化合物K1b。得到化合物K1b，為黃色油狀物(52％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝2.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.48(s，2H)，2.93-2.84(m，8H)，1.49(s，9H)；MS(ES)m/z278(M+H+). 流程K2
4-羥基-2-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯酸甲酯在0℃下，向1-(4-三氟甲基-苯基)乙酮(2.0g，10.6mmol)和草酸二甲酯(1.63g，13.8mmol)的甲苯(50mL)溶液中分次加入NaH(60％，636mg，15.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h，然后在60℃下攪拌2h。冷卻至室溫后，緩慢加入H2O，將反應淬滅。將混合物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到2.74g(94％)K2a，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.11(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(s，2H)，3.97(s，3H)；MS(ES)m/z297(M+Na+).
5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯向K2a(2.7g，9.85mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入鹽酸羥胺(2.05g，29.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h，然后在80℃下攪拌2h。冷卻至室溫后，將沉淀過濾，用EtOH洗滌。將白色固體真空干燥，得到2.0g(75％)K2b1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.94(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(s，1H)，4.49(d，J＝7.1Hz，2H)，1.45(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z286(M+H+).
[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇用類似于化合物C2的制備方法制備化合物K2c。得到化合物K2c，為白色固體(98％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，6.70(s，1H)，4.84(s，2H)；MS(ES)m/z244(M+H+).
3-溴甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑用類似于化合物A2d的制備方法制備化合物K2d。得到化合物K2d，為白色固體(98％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，6.73(s，2H)，4.49(s，2H)；MS(ES)m/z306(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸叔丁酯用類似于化合物A2e的制備方法制備化合物K2e。得到化合物K2e，為白色固體(71％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.68(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.79(s，2H)，2.90-2.86(m，4H)，2.72-2.67(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(ES)m/z503(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸向K2e(38.5mg，0.076mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)。將混合物在室溫下攪拌15h，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到30mg(96％)化合物11，為白色固體1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.08(d，J＝8.2Hz，2H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.64(s，4H)，3.5(m，4H)，3.18(m，4H)；MS(ES)m/z447(M+H+). 實施例L
化合物122-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按流程L制備標題化合物。
流程L
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸乙酯用制備化合物B3的同樣方法制備化合物L1。得到化合物L1，為白色固體(68％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.63(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.88-2.86(m，4H)，2.73-2.70(m，4H)，1.57(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z503(M+H+).
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按制備化合物2的同樣方法制備化合物12。得到化合物12，為白色固體(90％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.54(m，4H)，3.16(m，4H)，1.55(s，6H)；MS(ES)m/z475(M+H+). 實施例M
化合物13{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程M制備標題化合物。
流程M
3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-甲醛按制備化合物G1a的同樣方法，由化合物M1(J.Chem.Soc.，Perkin Trans 2，1972，1866)制備化合物M2。得到化合物M2，為白色結晶固體(65％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.05(s，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(s，1H)，2.61(s，3H)；MS(ES)m/z293(M+Na+).
[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-甲醇按制備化合物E1的同樣方法制備化合物M3。得到化合物M3，為白色固體(76％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(s，1H)，4.79(s，2H)，2.27(s，3H)，1.68(brs，1H)；MS(ES)m/z255(M-OH).
{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸叔丁酯按制備化合物J2的同樣方法制備化合物M4。得到化合物M4，為白色固體(22％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.74(s，2H)，2.88(m，4H)，2.69(m，4H)，2.20(s，3H)，1.48(s，9H)；MS(ES)m/z532(M+H+).
{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物11的同樣方法制備化合物13。得到化合物13，為白色固體(71％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(s，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73-6.70(m，2H)，4.45(s，2H)，4.36(s，2H)，3.17(m，4H)，2.84(m，4H)，2.29(s，3H)；MS(ES)m/z476(M+H+). 實施例N
化合物142-甲基-2-{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按流程N制備標題化合物。
流程N
2-甲基-2-{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸乙酯按制備化合物M4的同樣方法制備化合物N1。得到化合物N1，為白色固體(17％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝2.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.86(m，4H)，2.70(m，4H)，2.20(s，3H)，1.58(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z532(M+H+).
2-甲基-2-{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按制備化合物2的同樣方法制備化合物14。得到化合物14，為白色固體(80％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.29(m，4H)，3.13(m，4H)，2.35(s，3H)，1.55(s，6H)；MS(ES)m/z504(M+H+). 實施例O
化合物15{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程O制備標題化合物。
流程O
4-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯向3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(2.0g，12.8mmol)的CH2Cl2(10mL)和乙酸(10mL)溶液中加入Br2(0.79mL，15.3mmol)。將化合物在室溫下攪拌20h，然后在CH2Cl2和H2O之間分配。將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到1.4g(46％)O1，為白色固體1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.41(s，1H)，3.88(s，3H)，2.52(s，3H).
3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯按制備化合物G1的同樣方法制備化合物O2。得到化合物O2，為白色固體(95％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(s，1H)，3.90(s，3H)，2.51(s，3H).
{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸叔丁酯在0℃下，向O2(590mg，2.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入1.0M LiAlH4(2.16mL，2.16mmol)的THF溶液。讓混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌1h。緩慢加入水，將沉淀固體過濾，用CH2Cl2沖洗。將濾液用飽和NH4Cl洗滌，將水溶液用CH2Cl2回萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，得到粗固體。按類似于制備化合物J2的方法使用該固體進行反應，得到化合物O3，為白色固體(19％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.81(s，2H)，2.90(m，4H)，2.73(m，4H)，2.15(s，3H)，1.48(s，9H)；MS(ES)m/z532(M+H+).
{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物11的同樣方法制備化合物15。得到化合物15，為白色固體(50％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72-6.67(m，2H)，4.40(s，2H)，4.22(s，2H)，3.01(m，4H)，2.84(m，4H)，2.21(s，3H)；MS(ES)m/z476(M+H+). 實施例P
化合物162-甲基-2-{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按流程P制備標題化合物。
流程P
2-甲基-2-{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸乙酯按制備化合物J2的同樣方法制備化合物P1。得到化合物P1，為白色固體(23％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.86(m，4H)，2.68(m，4H)，2.15(s，3H)，1.58(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z532(M+H+).
2-甲基-2-{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按制備化合物2的同樣方法制備化合物16。得到化合物16，為白色固體(80％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72-7.56(m，3H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73-6.68(m，2H)，4.47(s，2H)，3.30-3.12(m，4H)，2.95-2.89(m，4H)，2.24(s，3H)，1.57(s，6H)；MS(ES)m/z504(M+H+). 實施例Q
化合物17{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程Q制備標題化合物。
流程Q
2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸乙酯攪拌下，向4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(2.05g，10mmol)的丙酮(10mL)溶液中滴加溴代丙酮酸乙酯(1.95g，10mmol)的丙酮(10mL)溶液。將混合物攪拌，回流3h。冷卻至室溫后，將溶液濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到1.9g(63％)化合物Q1，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z302(M+H+).
[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇按制備化合物E1的同樣方法制備化合物Q2。得到化合物Q2，為白色固體(51％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27(s，1H)，4.86(d，J＝6.0Hz，2H)，2.21(t，J＝6.0Hz，1H)；MS(ES)m/z260(M+H+).
4-溴甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑按制備化合物A2d的同樣方法制備化合物Q3。得到化合物Q3，為白色固體(89％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(s，1H)，4.64(s，2H).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物A2e的同樣方法制備化合物Q4。得到化合物Q4，為白色固體(54％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(s，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(s，2H)，2.94-2.88(m，4H)，2.79-2.71(m，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z491(M+H+).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物A2e的同樣方法制備化合物17。得到化合物17，為白色固體(80％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，6.71-6.68(m，2H)，4.41(s，2H)，4.33(s，2H)，3.14(m，4H)，2.84(m，4H)；MS(ES)m/z463(M+H+). 實施例R
化合物18{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程R制備標題化合物。
流程R
2-(4-三氟甲基-苯甲?；被?-丙酸叔丁酯在0℃下，向2-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽(2.18g，12mmol)和三乙胺(3.03g，30mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入4-三氟甲基苯甲酰氯(1.48mL，10mmol)。將混合物在室溫下攪拌24h，然后用H2O、1N HCl和H2O洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，將溶液濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到3.0g(95％)R1，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(brs，1H)，4.65(m，1H)，1.51(s，12H)；MS(ES)m/z316(M-H+).
2-(4-三氟甲基-苯甲?；被?-丙酸按制備化合物11的同樣方法制備化合物R2。得到化合物R2，為白色固體(粗產(chǎn)物)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J＝6.7Hz，1H)，4.84(m，1H)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H).
4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-甲酸甲酯向R2(1.95g，7.47mmol)的甲苯(30mmol)和CH2Cl2(7.5mL)溶液中加入草酰氯(6.52mL，74.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌24h，濃縮。
在0℃下，向以上粗中間體依次加入Et3N(1.53mL，11.2mmol)、MeOH(56mL)。將混合物在室溫下攪拌3h，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到1.06g(50％)R3，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.56(s，3H)；MS(ES)m/z286(M+H+).
5-溴甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑按照制備化合物E1的同樣方法將化合物R3還原，得到粗醇中間體。按照制備化合物A2d的同樣方法制備化合物R4。得到化合物R4，為白色固體(61％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，4.60(s，2H)，2.26(s，3H).
{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物A2e的同樣方法制備化合物R5。得到化合物R5，為白色固體(44％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.92-2.87(m，4H)，2.72-2.68(m，4H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z489(M+H+).
{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物A2e的同樣方法制備化合物18。得到化合物18，為白色固體(50％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70-6.67(m，2H)，4.42(s，2H)，4.17(s，2H)，3.05-2.95(m，4H)，2.90-2.80(m，4H)，2.27(s，3H)；MS(ES)m/z461(M+H+). 實施例S
化合物192-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按流程S制備標題化合物。
流程S
2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸乙酯按制備化合物B3的同樣方法制備化合物S1。得到化合物S1，為白色固體(90％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝2.5Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.90-2.82(m，4H)，2.70-2.63(m，4H)，2.23(s，3H)，1.56(s，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z517(M+H+).
2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按制備化合物2的同樣方法制備化合物19。得到化合物19，為白色固體(61％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.25-3.02(m，6H)，2.34(s，3H)，1.54(s，6H)；MS(ES)m/z489(M+H+). 實施例20
化合物20{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程T制備標題化合物。
流程T
1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃下，向T1(864mg，6mmol，J.Org.Chem.，1982，47，2217-2218)的EtOH(6mL)溶液中加入(4-三氟甲基苯基)肼(1.06g，6mmol)的EtOH(30mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌2天，然后用H2O、1N HCl和H2O洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，將溶液濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到3.0g(95％)R1，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.47(s，1H)，8.13(s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H).
[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇按制備化合物K2c的同樣方法制備化合物T3。得到化合物T3，為白色固體(83％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.99(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，4.70(d，J＝5.4Hz，2H)，1.66(t，J＝5.5Hz，1H)；MS(ES)m/z243(M+H+).
4-溴甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑按制備化合物A2d的同樣方法制備化合物T4。得到化合物T4，為白色固體(85％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.95(s，1H)，7.75-7.60(m，5H)，4.43(s，2H).
{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸叔丁酯按制備化合物B3的同樣方法制備化合物T5。得到化合物T5，為白色固體(44％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72-7.67(m，3H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.72(s，2H)，2.93(m，4H)，2.73(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(ES)m/z502(M+H+).
{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物11的同樣方法制備化合物20。得到化合物20，為白色固體(50％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.59(s，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.93(m，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83(d，J＝2.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.42(s，2H)，3.84-3.78(m，2H)，3.25-2.99(m，6H)；MS(ES)m/z446(M+H+). 實施例U
化合物212-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按流程U制備標題化合物。
流程U
2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸乙酯按制備化合物B3的同樣方法制備化合物U1。得到化合物U1，為白色固體(45％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75-7.68(m，3H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.10(m，4H)，2.96(m，4H)，1.58(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z502(M+H+).
2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丙酸按制備化合物2的同樣方法制備化合物21。得到化合物21，為白色固體(61％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.54(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75-6.67(m，2H)，4.27(s，2H)，3.30-3.10(m，4H)，2.81(m，4H)，1.57(s，6H)；MS(ES)m/z474(M+H+). 實施例V
化合物22(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸按流程V制備標題化合物。
流程V
(5-溴-噻吩-2-基)-乙酸乙酯將2-噻吩乙酸酯(1.380g，8.107mmol)、CHCl3(40mL)和HOAc(40mL)的混合物在冰浴中冷卻。加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.472g，8.269mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌18h，然后傾入水(100mL)中。將各層分離，將水層用氯仿(2x30mL)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘渣經(jīng)柱層析純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到化合物V1，為黃色油狀物(1.301g，64％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.89(d，J＝3.7Hz，1H)，6.68-6.69(m，1H)，4.15-4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(d，J＝0.7Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).
[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸乙酯按類似于化合物G1的制備方法制備化合物V2(430mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59-7.68(m，4H)，7.24(d，J＝3.7Hz，1H)，6.94(d，J＝3.6Hz，1H)，4.18-4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，1.28-1.32(t，J＝7.1Hz，3H).
2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙醇在0℃下，向V2(423mg，1.347mmol)的THF(5mL)溶液中加入LAH(1.0M，1.62mmol)的THF溶液。攪拌30min后，將混合物用NH4Cl水溶液淬滅，然后用Et2O萃取。將有機萃取液濃縮，殘渣經(jīng)柱層析純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到化合物V3，為黃色固體(276mg，75％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59-7.67(m，4H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，6.88(d，J＝3.6Hz，1H)，3.92(t，J＝6.2Hz，2H)，3.10(t，J＝6.2Hz，2H).
[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙醛在0℃下，向V3(194mg，0.713mmol)在CH2Cl2(7mL)中的混合物中加入Dess-Martin試劑(333mg，0.784mmol)。將混合物攪拌30min，然后依次用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液的混合物、鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，將混合物濃縮，所得殘渣經(jīng)柱層析純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到化合物V4，為黃色固體(82mg，35％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.78(t，J＝1.9Hz，1H)，7.60-7.68(m，4H)，7.29(d，J＝3.6Hz，1H)，6.94(d，J＝3.6Hz，1H)，3.92(d，J＝1.2Hz，2H).
7-甲氧基-3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
按制備化合物G2c的同樣方法制備化合物V5(40mg，36％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.71-7.82(m，4H)，7.49(d，J＝3.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，6.71(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62-6.66(dd，J＝2.5，8.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.98(m，2H)，2.83(m，4H)，2.74(m，2H)，2.64(m，4H)；MS(ES)m/z432.1(M+H+).
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物G1b的同樣方法制備化合物V7(13mg，72％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.58-7.66(m，4H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝3.7Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.67(br，1H)，4.60(s，2H)，4.24-4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，2.72-2.91(m，12H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z504.0(M+H+).
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物7的同樣方法制備化合物22(6mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝3.5Hz，1H)，6.81(d，J＝1.9Hz，1H)，6.68-6.71(dd，J＝2.5，8.1Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.03-3.20(br，12H)；MS(ES)m/z476(M+H+)，474(M-H+). 實施例W
化合物23{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程W制備標題化合物。
流程W
4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-甲醛按制備化合物G1的相同方法制備化合物W1。得到化合物W1，為白色固體(90％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.00(s，1H)，8.07(s，1H)，7.92(s，1H)，7.71(s，4H).
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物G2的同樣方法制備化合物W2。得到化合物W2，為白色固體(45％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.20(s，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.92-2.84(m，4H)，2.73-2.65(m，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z490(M+H+).
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物A2e的同樣方法制備化合物23。得到化合物23，為白色固體(91％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.88(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70-7.65(m，3H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72-6.68(m，2H)，4.46(s，2H)，4.42(s，2H)，3.15-3.03(m，4H)，2.89-2.75(m，4H)；MS(ES)m/z462(M+H+). 實施例X
化合物24{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程X制備標題化合物。
流程X
2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲醛將2-溴-5-甲酰基噻唑(525mg，2.73mmol)、(4-三氟甲基)苯基硼酸(519mg，2.73mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(95mg，0.082mmol)和2NNa2CO3水溶液(5.5mL，10.94mmol)的混合物在二噁烷(8mL)中回流20h。冷卻，在EtOAc和水之間分配。將各液層分離后，將有機相用水和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用EtOAc/己烷洗脫。得到標題化合物，為黃色固體(145mg，21％)。

7-甲氧基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
將化合物X1(139mg，0.541mmol)和化合物A1a(96mg，0.541mmol)與二氯乙烷(2mL)混合，加入冰乙酸(0.031mL，0.541mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌3h后，加入Na(OAc)3BH(172mg，0.811mmol)，將混合物再攪拌21h。然后用2N NaOH水溶液堿化，用EtOAc萃取。將有機萃取液減壓濃縮。經(jīng)柱層析純化，得到化合物X2，為白色固體(168mg，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，6.66-6.63(m，2H)，3.90(s，2H)，3.77(s，3H)，2.88(m，4H)，2.87(m，4H)；MS(ES)m/z419(M+H+).
3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇將化合物X2(145mg，0.347mmol)、HBr(48％，0.8mL，6.94mmol)、nBu4NBr(12mg，0.035mmol)和HOAc(0.4mL)的混合物在100℃攪拌18h。將混合物冷卻后，用水稀釋，然后用飽和K2CO3水溶液堿化，用EtOAc萃取。將有機萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘渣經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/丙酮(10:1)洗脫，得到化合物X3，為白色固體(100mg，71％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，3.95(s，2H)，2.83(m，4H)，2.68(m，4H)；MS(ES)m/z405(M+H+).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯將化合物X3(101mg，0.250mmol)溶于THF(3.0mL)。依次加入NaH(60％，30mg，0.749mmol)、溴乙酸乙酯(0.033mL，0.297mmol)。將混合物回流1h。冷卻后，用飽和NH4Cl水溶液處理，使混合物在水和Et2O之間分配。將有機層用鹽水洗滌，減壓濃縮。得到的殘渣經(jīng)柱層析純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到化合物X4，為無色油狀物(60mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89(s，2H)，2.87(m，4H)，2.68(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z491(M+H+).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸將化合物X4(50mg，0.102mmol)在THF(0.3mL)和甲醇(0.3mL)中的混合物用2N NaOH水溶液(0.080mL，0.153mmol)處理。攪拌4h后，將混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。有機萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到化合物24(14mg，30％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.18(d，J＝8.3Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.76(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.61(s，2H)，3.37(m，4H)，3.10(m，4H)；MS(ES)m/z463(M+H+). 實施例Y
化合物25{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程Y1和Y2制備標題化合物。
流程Y1
2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸在催化量的濃H2SO4的存在下，將(3-甲氧基)苯乙酸(4.164g，25.06mmol)在EtOH中回流。將混合物真空濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到無色油狀物(4.69g，97％)。
將以上油狀物(1.060g，5.466mmol)溶于THF(20mL)，冷卻至-70℃。用LiN(TMS)2的THF溶液(1M，6.56mL)處理。在-70℃下攪拌30分鐘后，加入MeI，將得到的混合物攪拌3h，然后用飽和NH4Cl水溶液淬滅。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。有機萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到紅色油狀物(1.046g，92％)。
將以上油狀物(1.00g，4.807mmol)與MeOH(3mL)和THF(6mL)混合。加入2N NaOH水溶液。將混合物攪拌4h，然后用6N HCl酸化至PH＝1。用二氯甲烷萃取，然后真空濃縮，得到化合物Y1a，為黃色油狀物(869mg，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.29-7.22(m，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.71(q，J＝7.2Hz，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z181(M+H+).
N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酰胺將化合物Y1a(822mg，4.567mmol)與二氯甲烷(20mL)混合。加入草酰氯(0.60mL，6.85mmol)和2滴DMF。將混合物在室溫下攪拌15h，然后真空濃縮。將得到的粗殘渣加入到三乙胺(0.96mL，6.850mmol)、(2，2-二甲氧基)乙胺(480mg，4.567mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中，將得到的混合物在室溫下攪拌18h。將混合物在CH2Cl2和水之間分配。將有機層干燥(Na2SO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到化合物Y1b，為無色油狀物(1.015g，83％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.21(m，1H)，6.90-6.79(m，3H)，5.54(brs，1H)，4.28(t，J＝5.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.53(q，J＝7.1Hz，1H)，3.38-3.29(m，8H)，1.51(d，J＝7.2Hz，3H).
8-甲氧基-1-甲基-1，3-二氫-苯并[d]氮雜

-2-酮在室溫下，將化合物Y1b(3.875g，14.495mmol)在濃HCl(20mL)和HOAc(20mL)中的混合物攪拌17h。然后將其傾在冰(66g)上。將沉淀過濾，收集，在70℃下真空干燥，得到化合物Y1c(1.464g，50％)，為黃色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.76(d，J＝2.3Hz，1H)，6.32(d，J＝9.0Hz，1H)，6.20(dd，J＝9.0，4.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.15(m，1H)，1.43(d，J＝7.0Hz，3H).
8-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜

-2-酮將化合物Y1c(1.44g，7.085mmol)與EtOAc(30mL)和MeOH(30mL)混合。加入Pd/C(10％，75mg，0.071mmol)。在H2氣氛(45psi)下，將混合物振搖17h。通過硅藻土過濾后，將溶液濃縮，得到化合物Y1d(1.44g，100％)，為白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.33(brs，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，4.22(q，J＝13.8，6.8Hz，1H)，3.73-3.64(m，4H)，3.18-3.10(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES)m/z206(M+H+).
8-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
在0℃下，向化合物Y1d(286mg，1.393mmol)的THF(7mL)溶液中加入BH3-THF(1M，4.18mmol)。將混合物攪拌回流4h，然后冷卻。在0℃下，加入MeOH(2mL)，將過量BH3淬滅，將混合物在室溫下再攪拌30分鐘。濃縮后，將殘渣溶于6N HCl，在100℃下攪拌1h。將混合物用Et2O萃取，棄去有機層。將剩余水相用5N NaOH堿化，然后用EtOAc萃取。有機萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到化合物Y1e(191mg，72％)，為無色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝2.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.05-2.86(m，6H)，2.74(dd，J＝13.4，7.6Hz，1H)，2.04(brs，1H)，1.33(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z192(M+H+). 流程Y2
8-甲氧基-1-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
將化合物Y1e(84.6mg，0.443mmol)、化合物G1a(113mg，0.443mmol)、二氯乙烷(2mL)和HOAc(0.025mL，0.443mmol)的混合物在室溫下攪拌1h。加入Na(OAc)3BH(141mg，0.664mmol)。將混合物再繼續(xù)攪拌20h。用5N NaOH堿化后，將混合物用EtOAc萃取。將有機萃取液干燥(Na2SO4)，濃縮。殘渣經(jīng)柱層析純化，得到化合物Y2a(154mg，81％)，為黃色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.73(d，J＝2.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，3.83(d，J＝4.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.19-3.06(m，1H)，2.99-2.70(m，4H)，2.61-2.42(m，2H)，1.36(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z432(M+H+).
5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇將化合物Y2a(150mg，0.348mmol)、HBr(48％，0.5mL)、HOAc(0.5mL)和nBu4NBr(22mg，0.070mmol)的混合物在100℃下攪拌17h。將其冷卻至室溫后，將混合物用5N NaOH堿化，用EtOAc萃取。將有機萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。得到的殘渣經(jīng)柱層析純化，得到化合物Y2b(98mg，67％)，為棕色油狀物
{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯向化合物Y2b(89mg，0.213mmol)在THF(1.5mL)中的混合物中依次加入NaH(60％，43mg，1.07mmol)和溴乙酸乙酯(0.047mL，0.426mmol)。將其攪拌回流50min后，將混合物冷卻至室溫，用NH4Cl水溶液淬滅。使得到的混合物在水和Et2O之間分配。將各液層分離，將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮。得到的殘渣經(jīng)柱層析純化，得到化合物Y2c(62mg，58％)，為黃色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.19-3.05(m，1H)，3.01-2.67(m，4H)，2.59-2.40(m，2H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z504(M+H+).
{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸將化合物Y2c(56mg，0.111mmol)、THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和NaOH(2N，0.11mL，0.22mmol)的混合物在室溫下攪拌6h。將溶液用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。將有機萃取液干燥，濃縮，得到化合物25(57mg，100％)，為淺粉紅色固體1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝3.7Hz，1H)，7.38(d，J＝3.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.67-4.65(m，4H)，3.76-3.41(m，4H)，3.25(m，1H)，3.17-3.00(m，2H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z476(M+H+). 實施例Z
化合物26{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程Z制備標題化合物。
流程Z
8-甲氧基-1-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
將化合物Y1e(89mg，0.466mmol)、化合物I1(112mg，0.466mmol)、二氯乙烷(2mL)和HOAc(0.027mL，0.466mmol)的混合物在室溫下攪拌16h。加入Na(OAc)3BH(148mg，0.699mmol)。將得到的混合物再繼續(xù)攪拌24h，用2N NaOH堿化，用EtOAc萃取。將有機萃取液干燥(Na2SO4)，濃縮。殘渣經(jīng)柱層析純化，得到化合物Z1(153mg，79％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(d，J＝2.5Hz，1H)，6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝3.1Hz，1H)，3.77(s，5H)，3.11-3.16(m，1H)，2.78-2.99(m，4H)，2.40-2.54(m，2H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z416(M+H+).
5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇將化合物Z1(140mg，0.337mmol)、HOAc(1mL)和HBr(48％，1mL)的混合物在80℃下攪拌17h。冷卻后，將混合物用EtOAc稀釋，用飽和K2CO3水溶液堿化至pH9。然后用EtOAc萃取。將有機萃取液干燥(Na2SO4)，濃縮，得到化合物Z2(137mg，100％)，為棕色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，6.65(d，J＝2.5Hz，1H)，6.53-6.57(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.75-3.80(s，br，2H)，2.81-3.16(m，5H)，2.37-2.51(m，2H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z402(M+H+)，400(M-H+).
{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯向化合物Z2(108mg，0.269mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入NaH(95％，14mg，0.539mmol)和溴代乙酸乙酯(0.045mL，0.403mmol)。將其在室溫下攪拌4h后，用NH4Cl水溶液淬滅，用Et2O萃取。將有機萃取液干燥，濃縮，殘渣經(jīng)柱層析純化，得到化合物Z3(65mg，50％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，6.56-6.60(dd，J＝2.7，8.2Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.58(s，2H)，4.23-4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，2H)，2.78-3.15(m，5H)，2.38-2.51(m，2H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，1.26-1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z488(M+H+).
Cpd 26 {5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸向化合物Z3(60mg，0.123mmol)的THF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)溶液中加入NaOH(2N，0.12mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，然后用酒石酸水溶液酸化至pH3-4。將混合物用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥后，將有機萃取液濃縮，得到化合物26(60mg，100％)，為白色粉末1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61-7.71(m，4H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(s，3H)，6.66-6.69(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.27-4.44(m，2H)，3.32-3.58(m，4H)，2.60-2.76(m，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES)m/z460(M+H+). 實施例AA
化合物27(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸按流程AA制備標題化合物。
流程AA
1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酮按類似于化合物X1的制備方法制備化合物AA1。得到化合物AA1(3.84g，84％)，為淺黃色固體
7-甲氧基-3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
向化合物G2b(582mg，3.288mmol)、化合物AA1(888mg，3.288mmol)和二氯乙烷(30mL)的混合物中加入三乙胺(1.37mL，9.864mmol)和TiCl4(1M的二氯甲烷溶液，1.60mL，1.644mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌16h。加入NaBH3CN(310mg，4.932mmol)的MeOH(2mL)溶液，再繼續(xù)攪拌5.5h。然后將混合物用2N NaOH堿化，用EtOAc萃取。將有機萃取液干燥，濃縮。殘渣經(jīng)柱層析純化，得到化合物AA2(487mg，34％)，為微紅色漿狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝3.6Hz，1H)，6.66-6.61(m，2H)，4.15(q，J＝7.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.89(m，4H)，2.70(m，4H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES)m/z432(M+H+).
3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇按類似于化合物Y2b的制備方法制備化合物AA3。得到化合物AA3(249mg，53％)，為泡沫狀固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝3.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝3.5Hz，1H)，6.59-6.54(m，2H)，4.49(brs，1H)，2.86(m，4H)，2.71(m，4H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z418(M+H+).
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸乙酯按類似于化合物Y2c的制備方法制備化合物AA4。得到化合物AA4(222mg，74％)，為棕色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝3.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，1H)，2.88(m，4H)，2.69(m，4H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z504(M+H+).
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸按類似于制備化合物25的方法制備化合物27。得到化合物27(220mg)，收率100％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(s，4H)，7.26(m，1H)，7.17(d，J＝3.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝2.2Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.60(s，2H)，3.40-2.55(m，8H)，1.92(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES)m/z476(M+H+). 通過手性HPLC將化合物27的外消旋體分離。使用的條件AD柱25cm，λ302nm，流速1ml/min；洗脫液70％(庚烷+0.1％ TFA)和30％((MeOH+EtOH)13/1+0.1％ TFA)；對于化合物27aα＝(-)45.0°(c＝1，MeOH)；對于化合物27bα＝(+)57.7°(c＝1，MeOH/CHCl3)。
實施例BB
化合物28(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸；含甲烷的化合物按流程BB制備標題化合物。
流程BB
7-甲氧基-3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
向化合物I1(750mg，3.124mmol)、化合物G2b(553mg，3.124mmol)和二氯乙烷(10mL)的混合物中加入原甲酸三乙酯(0.52mL，3.124mmol)。在室溫下攪拌16h后，通過緩慢加入，將得到的混合物用MeMgBr(1.4M的甲苯和THF溶液，4.5mL，6.25mmol)處理。將混合物用NH4Cl水溶液淬滅，再攪拌10min，然后在EtOAc和水之間分配。將有機層分離，干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得到化合物BB1(646mg，50％)，為黃色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59-6.66(m，3H)，6.22(s，1H)，4.02-4.04(m，1H)，3.74(s，3H)，2.78-2.87(m，6H)，2.56-2.58(m，2H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES)m/z416(M+H+).
3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇按類似于制備化合物Z2的方法制備化合物BB2。得到化合物BB2(157mg)，收率54％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(d，J＝3.3Hz，1H)，6.51-6.57(m，2H)，6.23(d，J＝3.2Hz，1H)，4.01-4.09(m，1H)，2.78-2.86(m，6H)，2.57-2.68(m，2H)，1.50(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES)m/z402(M+H+).
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸乙酯按類似于制備化合物Z3的方法制備化合物BB3。得到化合物BB3(546mg，68％)，為淺棕色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60-6.67(m，2H)，6.56-6.59(m，1H)，6.21(s，1H)，4.55(s，2H)，4.21-4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00-4.11(m，1H)，2.76-2.87(m，6H)，2.55-2.58(m，2H)，1.47-1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.28(m，3H)；MS(ES)m/z488(M+H+)。通過手性HPLC將化合物DD3外消旋體分離AD柱500g，流速80ml/min，λ220nm，洗脫液CH3CN。一種對映體BB3a的旋光度為α＝(+)7.9°(c＝1,100mm，MeOH)；另一種對映體BB3b的旋光度為α＝(-)3.8°(c＝1,100mm，MeOH)。

(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸；含甲烷的化合物按類似于制備化合物26的方法制備化合物28。得到化合物28(30mg)，定量收率1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，6.55-6.57(m，1H)，6.41(d，J＝3.3Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.07(m，1H)，2.69-2.79(m，8H)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z460(M+H+).化合物28aα＝(+)19.2°(c＝0.4，MeOH)；化合物28bα＝(-)25.4°(c＝0.4，MeOH)。
實施例CC
化合物29(3-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸按流程CC制備標題化合物。
流程CC
1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇在0℃下，向化合物X1(445mg，1.73mmol)的THF(5mL)溶液中加入MeMgBr(1.4M，1.48mL，2.078mmol)。在0℃下攪拌2h后，將混合物用NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取。將有機萃取液干燥，濃縮。殘渣經(jīng)柱層析純化，得到化合物CC1(307mg)，收率65％1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，5.20-5.27(q，J＝6.3Hz，1H)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(ES)m/z274(M+H+).
1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酮將化合物CC1(302mg，1.106mmol)、MnO2(1.92g，22.12mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室溫下攪拌7h。使其通過硅藻土過濾，濃縮，得到化合物CC2(295mg，99％)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.38(s，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，2.64(s，3H)；MS(ES)m/z272(M+H+).
7-甲氧基-3-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
按類似于制備化合物AA2的方法制備化合物CC3。得到化合物CC3(130mg，27％)，為黃色漿狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(s，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62-6.65(m，2H)，4.21(m，1H)，3.77(s，3H)，2.85-2.90(m，4H)，2.70-2.76(m，4H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES)m/z433(M+H+).
3-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇按類似于制備化合物Y2b的方法制備化合物CC4。得到化合物CC4(38mg)，收率95％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(s，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55-6.59(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，2.84(m，4H)，2.64-2.68(m，4H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES)m/z419(M+H+)，417(M-H+).
(3-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸乙酯按類似于制備化合物Y2c的方法制備化合物CC5。得到化合物CC5(23mg)，收率70％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60-6.64(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.11-4.30(m，3H)，2.86(m，4H)，2.69(m，4H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23-1.31(m，3H)；MS(ES)m/z505(M+H+).
(3-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸按類似于制備化合物27的方法制備化合物29。得到化合物29(18mg，95％)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(m，1H)，6.60(s，1H)，5.15(m，1H)，4.61(s，2H)，3.00(m，8H)，1.90(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES)m/z477(M+H+). 實施例DD
化合物30(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸按流程DD制備標題化合物。
流程DD
3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇按類似于制備化合物BB1的方法制備化合物DD1。按制備化合物Z2的相同反應條件處理粗化合物DD1，得到化合物DD2(64mg，55％)，為棕色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.56-7.64(m，4H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝3.3Hz，1H)，6.49-6.56(m，2H)，3.83(t，J＝7.7Hz，1H)，2.83-2.92(m，4H)，2.70-2.80(m，2H)，2.54-2.61(m，2H)，1.83-1.99(m，2H)，1.24-1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z432(M+H+).
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸乙酯按與制備化合物Z3相同的方法制備化合物DD3。得到化合物DD3(50mg)，收率73％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.56-7.64(m，4H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.66(d，J＝2.5Hz，1H)，6.56-6.60dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.21-4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(m，1H)，2.58-2.87(m，8H)，1.81-2.11(m，2H)，1.23-1.30(q，J＝7.0Hz，3H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES)m/z518(M+H+).
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸按與制備化合物26相同的方法制備化合物30。得到化合物30(17mg)，收率45％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.52-7.62(m，5H)，7.12-7.16(m，1H)，6.91-6.97(m，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.65-4.76(m，1H)，4.61(s，2H)，3.56-3.85(m，4H)，2.64-2.75(m，4H)，1.90-2.09(m，2H)，0.95(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z490(M+H+). 實施例EE
化合物31{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程EE制備標題化合物。
流程EE

3-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-基甲基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
在室溫下，向化合物G2b(0.15g，0.85mmol)、5-(二氯苯基)-噻吩-2-甲醛(0.20g，0.78mmol)、CH2Cl2(15mL)和HOAc(0.05mL，0.87mmol)的混合物加入Na(OAc)3BH(0.26g，1.17mmol)。將混合物攪拌2天，再加入Na(OAc)3BH(0.13g，0.59mmol)。將混合物繼續(xù)攪拌過夜后，將其用NaHCO3水溶液堿化，用CH2Cl2萃取。將有機萃取液干燥(MgSO4)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得到化合物EE2(0.25g，78％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39(m，2H)，7.17(m，2H)，6.92(d，1H，J＝7.9Hz)，6.85(m，1H)，6.60(m，2H)，3.84(s，2H)，3.70(s，3H)，2.85(m，4H)，2.67(m，4H)；MS(ES)m/z418，420(M+H+).
3-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇按與制備化合物X3相同的方法制備化合物EE3。得到化合物EE3(0.22g，91％)，為棕色固體1H NMR(300MHz，CD-Cl3)δ 7.35(m，2H)，7.15(m，2H)，6.83(m，2H)，6.50(m，2H)，3.81(s，2H)，2.80(m，4H)，2.64(m，4H)；MS(ES)m/z404，406(M+H+).
{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H- 苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按與制備化合物X4相同的方法制備化合物EE4。得到化合物EE4(0.17g，65％)，為暗色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39(s，1H)，7.38(d，J＝11Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝3.6Hz，1H)，6.61(d，J＝2.7Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz)，3.80(s，2H)，2.83(m，4H)，2.63(m，4H)；1.22(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z490，492(M+H+).
{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸將化合物EE4(0.15g，0.31mmol)的THF(2mL)和甲醇(2mL)溶液用1N NaOH水溶液(0.60mL，0.60mmol)處理。攪拌1h后，將混合物濃縮至干。將殘渣溶于H2O，用Et2O洗滌兩次，然后用1N HCl酸化。將沉淀收集，干燥，得到化合物31(0.13g，93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，7.06(d，J＝6.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)6.70(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.95(s，2H)，2.85(m，4H)，2.68(m，4H)；MS(ES)m/z462，464(M+H+). 實施例FF
化合物32{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程FF制備標題化合物。
流程FF
7-甲氧基-3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基甲基]]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
按制備化合物EE2的同樣方法制備化合物FF2。得到化合物FF2(0.24g，71％)，為固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，6.92(d，J＝3.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.56(m，2H)，3.79(s，2H)，3.70(s，3H)，2.83(m，4H)，2.63(m，4H)；MS(ES)m/z434(M+H+).
3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇按制備化合物EE3的同樣方法制備化合物FF3。得到化合物FF3(0.17g，74％)，為白色泡沫狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝3.3Hz，1H)，6.50(m，2H)，3.79(s，2H)，2.80(m，4H)，2.63(m，4H)；MS(ES)m/z420(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物EE4的同樣方法制備化合物FF4。得到化合物FF4(0.15g，75％)，為暗色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝3.6Hz，1H)，6.61(d，J＝2.7Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz)，3.77(s，2H)，2.81(m，4H)，2.62(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z492(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物31的同樣方法制備化合物32。得到化合物32(0.08g，80％)，為白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.74(d，J＝7.7Hz，2H)，7.39(m，3H)，6.98(d，J＝2.7Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.82(s，2H)，2.77(m，4H)，2.60(m，4H)；MS(ES)m/z478(M+H+). 實施例GG
化合物33{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程GG制備標題化合物。
流程GG
3-[5-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基甲基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
在室溫下，向化合物G2b(0.17g，0.96mmol)、5-(2，4-二氯苯基)-呋喃-2-甲醛(0.20g，0.83mmol)、CH2Cl2(15mL)和HOAc(0.05mL，0.87mmol)的混合物中加入Na(OAc)3BH(0.30g，1.37mmol)。將混合物攪拌過夜后，用NaHCO3水溶液堿化，用CH2Cl2萃取。將有機萃取液干燥(MgSO4)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得到化合物GG2(0.29g，88％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz)，7.19n(m，1H)，6.97(d，J＝3.4Hz，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(m，2H)，6.26(d，J＝3.4Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.69(s，3H)，2.84(m，4H)，2.66(m，4H)；MS(ES)m/z402，404(M+H+).
3-[5-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇在N2下，將GG2(0.28g，0.70mmol)、48％HBr(0.80mL，7.07mmol)和n-Bu4NBr(30mg，0.09mmol)在HOAc(0.8mL)中的混合物在100℃下加熱18h。冷卻至室溫后，將反應混合物用K2CO3水溶液處理至pH9。將沉淀收集，用水洗滌，干燥，得到化合物GG3(0.27g，100％)，為淺褐色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.30(s，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.20(d，J＝3.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝3.1Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.10(m，4H)，2.94(m，4H)；MS(ES)m/z388，390(M+H+).
{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物X4的同樣方法制備化合物GG4。得到化合物GG4(65mg，54％)，為暗色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.24(m，1H)，6.97(d，J＝3.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(d，J＝5.01Hz)，6.57(dd，J＝8.2，2.70Hz，1H)，6.29(d，J＝3.3Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.85(m，4H)，2.68(m，4H)；MS(ES)m/z474，476(M+H+).
{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸將化合物GG4(50mg，0.10mmol)在甲醇(2mL)中的混合物用1NNaOH水溶液(0.30mL，0.30mmol)處理。攪拌1h后，將混合物濃縮至干。將殘渣溶于H2O，用1N HCl酸化。將棕色固體收集，干燥，得到化合物33(32mg，70％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.55(m，1H)，7.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.63(d，J＝6.1Hz)，4.60(s，2H)，4.61(s，2H)，3.32(s，2H)，2.80(m，8H)；MS(ES)m/z446，448(M+H+). 實施例HH
化合物34{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程HH制備標題化合物。
流程HH
7-甲氧基-3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
按制備化合物GG2的同樣方法制備化合物HH2。得到化合物HH2(0.30g，90％)，為黃色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(m，2H)，6.49(d，J＝3.39Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.69(s，3H)，2.83(m，4H)，2.66(m，4H)；MS(ES)m/z418(M+H+).
3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇在N2下，將化合物HH2(0.28g，0.70mmol)、48％ HBr(0.80mL，7.07mmol)、n-Bu4NBr(30mg，0.09mmol)和HOAc(0.8mL)的混合物在100℃下加熱18h。冷卻至室溫后，將反應混合物用K2CO3水溶液處理至pH10，用EtOAc萃取。將有機層干燥(MgSO4)，濃縮，得到化合物HH3(o.26g，93％)，為棕色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.04(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.41(m，2H)，3.71(s，2H)，2.78(m，4H)，2.53(m，4H)；MS(ES)m/z404(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物X4的同樣方法制備化合物HH4。得到化合物HH4(55mg，46％)，為淺棕色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.3，3.3Hz，1H)，6.62(m，1H)，6.54(m，1H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，6.21(d，J＝3.0Hz，1H)，4.50(d，J＝5.1Hz，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.83(m，4H)，2.68(m，4H)；MS(ES)m/z490(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物33的同樣方法制備化合物34。得到化合物34(27mg，69％)，為淺棕色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.78(d，J＝6.1Hz，2H)，7.41(d，J＝6.1Hz，2H)，7.00(d，J＝6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝3.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.59(m，1H)，6.47(s，1H)，4.62(s，2H)，3.84(s，2H)，3.33(m，4H)，2.68(m，4H)；MS(ES)m/z462(M+H+). 實施例II
化合物35{3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程II制備標題化合物。
流程II

7-甲氧基-3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
按制備化合物X2的同樣方法制備化合物II2。得到化合物II2(0.26g，65％)，為棕色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝9.1Hz，1H)，6.67(m，1H)，6.58(m，1H)，6.29(d，J＝2.1Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.78(s，3H)，2.93(m，4H)，2.75(m，4H)；MS(ES)m/z366，368(M+H+).
3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇在N2下，將II2(0.25g，0.68mmol)、48％ HBr(0.80mL，7.07mmol)和n-Bu4NBr(26mg，0.08mmol)在HOAc(0.8mL)的混合物在80℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，將反應混合物用K2CO3水溶液處理，將棕色固體收集，干燥(0.11g，46％)。然后將水層用CH2Cl2萃取。將CH2Cl2溶液濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到棕色固體(0.04g)，為第二批產(chǎn)物?？傆嫷玫交衔颕I3(0.15g)，收率63％1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝6.1Hz，1H)，6.57(m，3H)，6.31(d，J＝2.5Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.87(m，4H)，2.73(m，4H)；MS(ES)m/z354，356(M+H+).
{3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物X4的同樣方法制備化合物II4。得到化合物II4(96mg，53％)，為暗色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.50(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz)，3.70(s，2H)，2.82(m，4H)，2.64(m，4H)；MS(ES)m/z440，442(M+H+).
{3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物33的同樣方法制備化合物35。得到化合物35(70mg，95％)，為淺黃色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.66(m，2H)，4.61(s，2H)，4.21(bs，2H)，3.00(m，8H)；MS(ES)m/z412，414(M+H+). 實施例JJ
化合物36{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程JJ1和JJ2制備標題化合物。
流程JJ1
7-羥基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜

-3-甲酸叔丁酯在N2下，在100℃下，將G2b(0.26g，1.47mmol)、48％HBr(1.7mL，15mmol)和n-Bu4NBr(50mg，0.16mmol)在HOAc(1.7mL)中的混合物加熱過夜。冷卻至室溫后，將反應混合物用固體NaOH處理至pH9-10。向得到的混合物中依次加入H2O(5mL)、異丙醇(5mL)、二碳酸二叔丁酯(0.6g，2.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后用EtOAc萃取。將有機萃取液濃縮，殘渣經(jīng)柱層析純化，得到化合物JJ1a，為白色固體(0.20g，52％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.90(d，J＝6.0Hz，1H)，6.54(m，2H)，4.52(bs，1H)，3.46(m，4H)，2.75(m，4H)；MS(ES)m/z286(M+Na).
7-乙氧基羰基甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜

-3-甲酸叔丁酯按制備化合物EE4的同樣方法制備化合物JJ1b。得到化合物JJ1b(0.26g，100％)，為暗色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，6.56(m，1H)，6.50(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.47(m，4H)，2.76(m，4H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z372(M+Na).
[3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基]-乙酸乙酯三氟乙酸鹽在N2下，將化合物JJ1b(0.26g，0.76mmol)和TFA(1.0mL，1.3mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物濃縮，將得到的殘渣用Et2O洗滌，濃縮，得到化合物JJ1c(0.17g，100％粗品收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.99(m，1H)，6.62(m，2H)，6.56(m，1H)，5.56(bs，1H)，4.61(s，2H)，4.19(m，2H)，3.18(m，4H)，3.04(m，4H)，1.19(m，3H)；MS(ES)m/z250(M+H+). 流程JJ2
3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-甲酸甲酯按制備化合物G1a的類似方法制備化合物JJ2。得到化合物JJ2(1.17g，70％)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(s，1H)，3.86(s，3H)，2.34(s，3H)；MS(ES)m/z285(M+H+).
[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲醇在N2下，在0℃下，向化合物JJ2(1.17g，4.11mmol)的THF(25mL)溶液中加入LiAlH4(1.0M，2.7mL)。攪拌1h后，將混合物用NH4Cl水溶液淬滅，然后用EtOAc萃取。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，得到化合物JJ3(0.95g，91％)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，6.54(s，1H)，4.58(s，2H)，2.04(s，3H)；MS(ES)m/z239(M-OH-).
3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-甲醛將化合物JJ3(0.13g，0.51mmol)和MnO2(0.87g，10.0mmol)在CH2Cl2(16mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。通過使混合物通過硅藻土過濾將MnO2除去。將濾液濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到化合物JJ4(0.11g，85％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.76(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，6.72(s，1H)，2.38(s，3H).
{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物X2的同樣方法制備化合物JJ5。得到化合物JJ5(40mg，45％)，為棕色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz)，6.71(d，J＝2.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.59(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(bs，2H)，2.94(m，4H)，2.75(m，4H)，2.09(3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z488(M+H+).
{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物31的同樣方法制備化合物36。得到化合物36(25mg，68％)，為淺棕色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.00(m，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.75(s，2H)，2.82(m，4H)，2.64(m，4H)，2.05(s，3H)；MS(ES)m/z460(M+H+). 實施例KK
化合物371-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-環(huán)丙烷甲酸按流程KK制備標題化合物。
流程KK
3-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-二氫呋喃-2-酮將3-溴-二氫-呋喃-2-酮(0.62mL，6.45mmol)、化合物G2d(1.0g，2.48mmol)和碳酸鉀(1.49g，9.33mmol)在2-丁酮(25mL)中的混合物加熱回流6h。將溶劑除去后，使殘渣在H2O和EtOAc之間分配，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，經(jīng)柱層析純化，得到化合物KK1(0.39g，32％)，為棕色油狀物。回收到0.45g化合物G2d。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(m，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.79(m，2H)，4.92(t，J＝7.8Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.37(m，1H)，3.89(s，2H)，2.92(m，4H)，2.72(m，4H)，2.66(m，1H)，2.46(m，1H)；MS(ES)m/z404(M+H+).
4-羥基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丁酸甲酯在室溫下，向化合物KK1(0.35g，0.72mmol)的MeOH(7.2mL)溶液中加入NaOMe(0.5M的MeOH溶液，1.44mL，7.2mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘，用NH4Cl水溶液淬滅。將混合物用EtOAc萃取。將有機萃取液干燥(MgSO4)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得到化合物KK2(0.25g，66％)，為油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.61(s，J＝2.6Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.77(t，J＝6.2Hz，1H)，3.79(m，4H)，3.69(s，3H)，2.82(m，4H)，2.63(m，4H)，2.11(m，1H)，1.63(m，1H)；MS(ES)m/z520(M+H+).
4-甲磺?；趸?2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-丁酸甲酯在室溫下，向化合物KK2(0.23g，0.44mmol)、甲磺酰氯(38μL，0.49mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液中加入Et3N(68μL，0.49mmol)，將得到的混合物攪拌1h。使其在H2O和CH2Cl2之間分配，將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得到化合物KK3(0.18g，69％)，為暗色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(m，2H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.61(s，J＝2.6Hz，H)，6.52(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.77(t，J＝6.2Hz，1H)，3.79(m，4H)，3.69(s，3H)，2.82(m，4H)，2.63(m，4H)，2.11(m，1H)，1.63(m，1H)；MS(ES)m/z520(M+H+).
1-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-環(huán)丙烷甲酸甲酯在0℃下，在N2下，向化合物KK3(0.18g，0.30mmol)的THF(10mL)溶液中滴加t-BuOK(1M的THF溶液，0.30mL)。將得到的混合物在0℃下攪拌1h，用1N HCl酸化至pH4，用EtOAc萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得到化合物KK4(62mg，55％)，為暗色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(m，2H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(m，2H)，3.89(s，2H)，3.74(s，3H)，2.91(m，4H)，2.73(m，4H)，1.61(m，2H)，1.32(m，2H)；MS(ES)m/z502(M+H+).
1-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-環(huán)丙烷甲酸將化合物KK4(38mg，0.76mmol)和1N NaOH(4.6mL)在MeOH(1mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮，將殘渣用酒石酸處理至pH3，用EtOAc萃取。將有機層干燥(MgSO4)，濃縮。殘渣經(jīng)柱層析純化，得到化合物37(12mg，33％)，為淺褐色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.79(d，J＝7.9Hz，2H)，7.68(d，J＝7.9Hz，2H)，7.48(m，1H)，6.96(m，2H)，6.56(m，2H)，3.78(bs，2H)，2.75(m，4H)，2.56(m，4H)，1.41(m，2H)，1.12(m，2H)；MS(ES)m/z488(M+H+). 實施例LL
化合物381-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-環(huán)丙烷甲酸按流程LL1和LL2制備標題化合物。
流程LL1
7-(2-氧代-四氫呋喃-3-基氧基)-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜

-3-甲酸叔丁酯按制備化合物KK1的同樣方法制備化合物LL1。得到化合物LL1(0.65g，54％)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(m，2H)，4.93(t，J＝7.7Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.36(m，1H)，3.55(m，4H)，2.87(m，4H)，2.73(m，1H)，2.49(m，1H)，1.50(s，9H)；MS(ES)m/z370(M+Na).
7-(3-羥基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜

-3-甲酸叔丁酯按制備化合物KK2的同樣方法制備化合物LL2。得到化合物LL2(0.74g，62％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝2.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，4.87(t，J＝6.1Hz，1H)，3.89(t，J＝6.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.54(m，4H)，2.85(m，4H)，2.21(q，J＝5.9Hz，2H)，1.50(s，9H)；MS(ES)m/z402(M+Na).
7-(3-甲磺酰基氧基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜

-3-甲酸叔丁酯按制備化合物KK3的同樣方法制備化合物LL3。得到化合物LL3(0.86g，100％)，為無色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝2.7Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.47(t，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.53(m，4H)，2.99(s，3H)，2.85(m，4H)，2.39(m，2H)，1.50(s，9H)；MS(ES)m/z480(M+Na).
7-(1-甲氧基羰基-環(huán)丙氧基)-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜

-3-甲酸叔丁酯按制備化合物KK4的同樣方法制備化合物LL4。得到化合物LL4(0.49g，71％)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(m，2H)，4.93(t，J＝7.8Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.36(q，J＝7.7Hz，2H)，3.54(m，4H)，2.86(m，4H)，2.71(m，1H)，2.46(m，1H)，1.50(s，9H)；MS(ES)m/z384(M+Na).
1-(2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-環(huán)丙烷-甲酸甲酯將化合物LL4(0.50g，1.38mmol)和TFA(0.5mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮后，將殘渣用NaHCO3水溶液處理，用EtOAc萃取。將有機層干燥(MgSO4)，濃縮至干，得到化合物LL5(0.36g，100％)，為暗色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(m，2H)，4.93(t，J＝7.8Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.36(q，J＝7.7Hz，2H)，3.54(m，4H)，2.86(m，4H)，2.71(m，1H)，2.46(m，1H)；MS(ES)m/z262(M+H+). 流程LL2
1-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-環(huán)丙烷甲酸甲酯按制備化合物X2的同樣方法制備化合物LL6。得到化合物MM1(25mg，68％)，為淺棕色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，6.71(d，J＝3.3Hz，1H)，6.64(m，2H)，6.33(d，J＝3.3Hz)，3.83(s，2H)，3.73(s，3H)，2.92(m，4H)，2.75(m，4H)，1.60(m，2H)，1.31(m，2H)；MS(ES)m/z486(M+H+).
1-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-環(huán)丙烷甲酸將化合物MM1(20mg，0.04mmol)和3N NaOH(0.15mL)在MeOH(0.5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮后，將殘渣溶于H2O，用EtOAc洗滌。將水層用稀酒石酸酸化至pH3，將棕色固體收集，得到化合物38(15mg，79％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝3.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，3.79(s，2H)，2.82(m，4H)，2.63(m，4H)，1.47(m，2H)，1.19(m，2H)；MS(ES)m/z472(M+H+). 實施例NN
化合物391-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-環(huán)丙烷甲酸按流程NN制備標題化合物。
流程MM
1-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-環(huán)丙烷甲酸甲酯按制備化合物X2的同樣方法制備化合物MM1。得到化合物MM1(0.10g，53％)，為淺棕色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.06(d，J＝7.7Hz，2H)，7.71(m，3H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(m，2H)，3.92(s，2H)，3.74(s，3H)，2.89(m，4H)，2.71(m，4H)，1.63(m，2H)，1.32(m，2H)；MS(ES)m/z502(M+H+).
1-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-環(huán)丙烷甲酸將化合物MM1(86mg，0.17mmol)、NaOH(3N，0.50mL)、MeOH(0.5mL)和THF(0.5mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮，將殘渣溶于H2O，用Et2O洗滌。將水層用酒石酸處理至pH3，將暗色固體過濾，收集，得到化合物39(66mg，80％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.21(s，2H)，2.91(m，4H)，2.84(m，4H)，1.59(m，2H)，1.25(m，2H)；MS(ES)m/z489(M+H+). 實施例OO
化合物40[3-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基]-乙酸按流程OO制備標題化合物。
流程OO

4’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛按類似于化合物G1a的制備方法制備化合物OO1(688mg，79％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.09(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74(s，4H).
3-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇按類似于化合物G2d的制備方法制備化合物OO3(62％)1HNMR(300MHz，DMSO)δ 9.03(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，6.44-6.47(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.74(br，s，4H)，2.56(br，s，4H)；MS(ES)m/z398.1(M+H+).
[3-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基]-乙酸乙酯按類似于化合物G1b的制備方法制備化合物OO4(138mg，65％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.69(s，4H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，6.60-6.64(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.23-4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(s，2H)，2.89(s，br，4H)，2.65(s，br，4H)，1.27-1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z484.0(M+H+).
[3-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基]-乙酸按類似于化合物7的制備方法制備化合物40(125mg，100％)1HNMR(400MHz，DMSO)δ 7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81-7.85(m，4H)，7.66(d，J＝7.9Hz，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.67-6.70(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.25(s，2H)，3.32(s，br，4H)，3.05(s，br，4H)；MS(ES)m/z456.0(M+H+)，454.0(M-H+). 實施例PP
化合物41{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程PP制備標題化合物。
流程PP
4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶按類似于化合物G1a的制備方法制備化合物PP1(1.507g，86％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.69(d，J＝5.0Hz，1H)，8.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝5.0Hz，1H)，2.62(s，3H)；MS(ES)m/z239.1(M+H+).
2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲醛將化合物PP1(428mg，1.798mmol)、SeO2(998mg，8.991mmol)、二噁烷(5mL)和水(0.16mL)的混合物在100℃下攪拌16h。將混合物冷卻至室溫后，過濾，將固體除去，真空濃縮。殘渣經(jīng)柱層析純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到化合物PP2(291mg，64％)，為白色固體1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 10.15(s，1H)，9.11(d，J＝4.8Hz，1H)，8.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75-7.81(m，3H).
7-甲氧基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
按類似于化合物G2c的制備方法制備化合物PP3(179mg，43％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.80(d，J＝5.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(s，br，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.64-6.68(m，2H)，3.86(s，2H)，3.78(s，3H)，2.93(s，br，4H)，2.75(s，br，4H)；MS(ES)m/z414.1(M+H+).
3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇按類似于化合物G2d的制備方法制備化合物PP4(26mg，20％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.82(d，J＝5.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(s，br，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58-6.61(m，2H)，3.93(s，br，2H)，2.94(s，br，4H)，2.81(s，br，4H)；MS(ES)m/z400.0(M+H+).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按類似于化合物G1b的制備方法制備化合物PP5(16mg，64％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.85(s，br，1H)，8.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(s，br，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝2.5Hz，1H)，6.64-6.67(m，1H)，4.59(s，2H)，4.23-4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(s，br，2H)，2.80-2.93(br，8H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z486.1(M+H+).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按類似于化合物7的制備方法制備化合物41(10mg，70％)1HNMR(400MHz，DMSO)δ 8.94(d，J＝5.0Hz，1H)，8.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(d，J＝2.6Hz，1H)，6.60-6.62(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.88(s，2H)，2.86(s，br，4H，2.67(s，br，4H)；MS(ES)m/z458.1(M+H+)，456.0(M-H+). 實施例NN
化合物42{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程NN制備標題化合物。
流程NN
2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪按類似于化合物G1a的制備方法制備化合物NN1(522mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.97(s，1H)，8.60(s，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H).
2-(4-三氟甲基-苯基)-6-乙烯基-吡嗪在N2下，將化合物NN1(106mg，0.411mmol)、Pd(PPh3)4(47mg，0.041mmol)、三丁基乙烯基錫(0.18mL，0.616mmol)和甲苯(2.0mL)的混合物回流18h。將混合物冷卻，濃縮。經(jīng)柱層析純化后，得到化合物NN2，為澄清油狀物(98mg，95％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.92(s，1H)，8.58(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，6.87-6.97(m，1H)，6.49-6.55(m，1H)，5.70-5.74(m，1H).
6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-甲醛將NN2(72mg，0.288mmol)、THF(2.5mL)、水(2.5mL)、OsO4(2.5％(重量)，2滴)和NaIO4(123mg，0.576mmol)的混合物在室溫下攪拌18h。將混合物傾入NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取。將有機萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘渣經(jīng)柱層析純化，得到NN3(60mg，83％)，為淺褐色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.25(s，1H)，9.28(s，1H)，9.16(s，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按類似于化合物G1b的制備方法制備化合物NN4(38mg，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.94(s，1H)，8.81(s，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61-6.65(dd，J＝2.7，8.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.23-4.30(q，J＝7.1hz，2H)，3.94(s，2H)，2.91(s，br，4H)，2.75(s，br，4H)，1.27-1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z486.1(M+H+).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按類似于化合物7的制備方法制備化合物42(21mg，70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.40(s，1H)，8.89(s，1H)，8.43(d，J＝7.6Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝5.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.68(s，br，1H)，5.76(s，2H)，4.62(s，2H)，3.00(br，8H)；MS(ES)m/z458.1(M+H+) 實施例QQ
化合物43{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程QQ制備標題化合物。
流程QQ
6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲醛按制備化合物G1a的同樣方法制備化合物QQ1(0.78g，58％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 10.2(s，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，2H)，8.02(m，3H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)；MS(ES)m/z284(M+Na).
(2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸乙酯在N2下，將化合物JJ1b(0.93g，2.66mmol)和TFA(1.10mL，14.8mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的混合物在室溫下攪拌21h。將混合物濃縮后，將殘渣用NaHCO3水溶液處理，用EtOAc萃取。將有機層干燥(MgSO4)，濃縮，得到化合物A1b(0.66g，100％)，為油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝2.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.27(m，4H)，3.16(m，4H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z250(M+H+).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物X2的同樣方法制備化合物QQ2。得到化合物QQ2(43mg，45％)，為油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(t，J＝7.70Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝2.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，2H)，2.94(m，4H)，2.78(m，4H)，2.09(3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z485(M+H+).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按制備化合物7的同樣方法制備化合物43。得到化合物43(31mg，94％)，為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95(m，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.87(s，2H)，2.84(m，4H)，2.67(m，4H)；MS(ES)m/z457(M+H+). 實施例RR
化合物44{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程RR制備標題化合物。
流程RR
{3-[5-(4-甲氧基苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯按制備化合物X4的同樣方法制備化合物RR1。得到化合物RR1(65mg，68％)，為黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.49(d，J＝8.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.9Hz，2H)，6.60(d，J＝2.7Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.35(d，J＝3.2Hz，1H)，6.17(d，J＝3.2Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s，2H)，2.83(m，4H)，2.65(m，4H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z436(M+H+).
{3-[5-(4-甲氧基苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸將化合物RR1(55mg，0.13mmol)的甲醇(2mL)溶液用1N NaOH水溶液(0.26mL，0.26mmol)處理。攪拌過夜后，將混合物濃縮至干。將殘渣溶于H2O，用Et2O洗滌兩次，然后用1N HCl酸化。將酸性溶液用EtOAc萃取。將有機萃取液干燥，濃縮，得到化合物44(42mg，82％)，為黃色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(m，2H)，6.57(d，J＝3.3Hz，1H)，6.43(d，J＝3.3Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.34(s，2H)，3.76(s，3H)，3.63m，4H)，2.70(m，4H)；MS(ES)m/z408(M+H+). 實施例SS
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸按流程SS制備標題化合物。
流程SS 流程SS
(5-溴-呋喃-2-基)-乙酸乙酯用制備化合物V1的同樣方法制備化合物SS1(765mg，52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.25(d，J＝3.2Hz，1H)，6.22(d，J＝3.2Hz，1H)，4.16-4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.65(s，2H)，1.24-1.29(t，J＝7.2Hz，3H).
[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙酸乙酯用制備化合物V2的同樣方法制備化合物SS2(448mg，46％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，6.71(d，J＝3.3Hz，1H)，6.35(d，J＝3.3Hz，1H)，4.18-4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.27-1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z299.1(M+H+).
2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙醇用制備化合物V3的同樣方法制備化合物SS3(249mg，69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，6.70(d，J＝3.3Hz，1H)，6.24-6.25(m，1H)，3.96(t，J＝6.2Hz，2H)，2.99(t，J＝6.2Hz，2H).
[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙醛用制備化合物V4的同樣方法制備化合物SS4(144mg，60％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 9.79(t，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝3.3Hz，1H)，6.38(d，J＝3.3Hz，1H)，3.81(d，J＝1.9Hz，2H).
7-甲氧基-3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
用制備化合物G2c的同樣方法制備化合物SS5(81mg，37％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝2.6Hz，1H)，6.62-6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.34(d，J＝3.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.76-2.88(m，8H)，2.51-2.65(m，4H)；MS(ES)m/z416.2(M+H+).
3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-醇用制備化合物G2d的同樣方法制備化合物SS6(15mg，20％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.60-7.68(m，4H)，6.97-7.00(m，1H)，6.63-6.69(m，3H)，6.32(d，J＝3.1Hz，1H)，3.70-3.91(m，4H)，3.41-3.49(m，4H)，2.78-2.86(m，4H)；MS(ES)m/z402.1(M+H+).
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸乙酯用制備化合物G1b的同樣方法制備化合物SS7(10mg，55％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59-7.62(m，2H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.68(d，J＝3.3Hz，2H)，6.28(br，1H)，4.59(s，2H)，4.23-4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，2.87-3.41(m，12H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z488.1(M+H+).
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基)-乙酸用制備化合物7的同樣方法制備化合物45(6mg，60％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ 7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝3.2Hz，1H)，6.76-6.81(m，2H)，6.42(d，J＝3.0Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.53-3.59(m，2H)，3.43(m，2H)，3.09-3.15(m，8H)；MS(ES)m/z460.0(M+H+)，458.1(M-H+). 實施例TT
化合物46{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸按流程TT制備標題化合物。
流程TT
6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲醛用制備化合物G1a的同樣方法制備化合物TT1(498mg，63％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 10.18(s，1H)，9.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.29-8.33(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸乙酯用制備化合物G1b的同樣方法制備化合物TT2(47mg，24％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.66(s，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71-7.82(m，4H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61-6.65(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.23-4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70(s，br，2H)，2.88(s，br，4H)，2.65(s，br，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z485.1(M+H+).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基}-乙酸用制備化合物7的同樣方法制備化合物46(28mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.87(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(s，2H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.69-6.72(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.45(s，br，2H)，2.98(br，8H)；MS(ES)m/z457.0(M+H+)，455.1(M-H+). 實施例UU
化合物47[3-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基]-乙酸按流程UU制備標題化合物。
流程UU
[3-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基]-乙酸乙酯在室溫下，向化合物OO2(0.10g，0.40mmol)、3-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲醛(0.15g，0.59mmol)、CH2Cl2(10mL)和HOAc(0.02mL，0.35mmol)的混合物加入Na(OAc)3BH(0.13g，0.58mmol)。將混合物攪拌過夜后，再加入Na(OAc)3BH(0.06g，0.27mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，加熱回流30分鐘。冷卻至室溫后，用NaHCO3水溶液堿化，用EtOAc萃取。將有機萃取液干燥(MgSO4)，濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得到化合物UU1(70mg，37％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(m，4H)，7.61(s，1H)，7.51(m，1H)，7.43(m，2H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.90(m，4H)，2.67(m，4H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z484(M+H+).
[3-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基]-乙酸用制備化合物31的同樣方法制備化合物47。得到化合物47(41mg，69％)，為淺褐色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.84(m，3H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝2.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.99(bs，2H)，2.81(m，8H)；MS(ES)m/z456(M+H+). 按本文流程和實施例中所述方法制備表1中式(I)化合物1-47。
表1代表性化合物

生物學實施例實施例1 PPARα、γ或δ受體的轉(zhuǎn)染測定方法使HEK293細胞在補充10％ FBS和谷氨酰胺的DMEM/F12培養(yǎng)基(Invitrogen)中生長，在5％ CO2培養(yǎng)箱中，在37℃下溫育。在不含血清的培養(yǎng)基(Opti-MEM，Invitrogen)中，用DMRIE-C試劑(Invitrogen)，使細胞與兩種哺乳動物表達質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染，一種質(zhì)粒含編碼與酵母GAL4 DNA結合域融合的PPARα、γ或δ的配體結合域的DNA序列，另一種質(zhì)粒含與螢火蟲熒光素酶cDNA報道基因融合的酵母GAL4(UAS)的啟動子序列。次日，將培養(yǎng)基換為補充經(jīng)5％炭處理的血清(Hyclone)和谷氨酰胺的DMEM/F12培養(yǎng)基。6小時后，將細胞通過胰酶消化，按50,000細胞/孔密度，接種到96孔板中，如上溫育過夜。然后將細胞用試驗化合物或溶媒處理，如上溫育18-24hr。用Promega的Steady-Glo熒光素酶測定試劑盒測量熒光素酶報道基因的活性。DMRIE-C試劑購自GIBCO分類號10459-014。OPTI-MEMI減少血清培養(yǎng)基購自GIBCO(Cat.No.31985)。Steady-Glo熒光素酶測定試劑盒購自Promega(Part#E254B)。
制備并測試了許多實施例化合物，得到一組體外結果。在下表2中，為代表性化合物和數(shù)據(jù)；在一些情況中，當顯示多個EC50時，表示進行過多次測量。自然，不同的式(I)化合物可具有與任何一種以下化合物不同的活性。
表2PPARδ激動劑的體外數(shù)據(jù) 實施例2 化合物7的大鼠研究
化合物7 在大鼠中，HDL脂蛋白成分占血清膽固醇的大部分，而在人中，LDL和VLDL脂蛋白占血清膽固醇的大部分。為制備模擬人高膽固醇血狀態(tài)的嚙齒類動物模型，用高膽固醇飼料(Research Diets，C13002)飼養(yǎng)Sprague Dawley大鼠6天，然后再用化合物處理8天，同時保持用飼料飼養(yǎng)。按照該飲食方案，與固型食物(chow)飼料(粗食)對照相比，溶媒對照(HC高膽固醇)的典型血清總膽固醇和LDL-C水平高3-8倍，而血清HDL-C低約30-50％。
用化合物7處理用高膽固醇飼料飼養(yǎng)的Sprague Dawley大鼠8天后，HDL-C水平顯著升高，達到用固型食物飼料對照(固型食物)飼養(yǎng)的水平。血清總膽固醇和LDL-C水平也顯著下降。化合物7對血清甘油三酯或肝臟重量無影響。血漿藥物水平(Cmax和AUC)出現(xiàn)劑量相關性增加，根據(jù)3mg/kg的單劑量和多劑量之間Cmax和AUC的差異，證明給予多劑量后可能出現(xiàn)蓄積。下表3和4中所示為該研究的數(shù)據(jù)。
表3化合物7的體內(nèi)數(shù)據(jù)(I) *p<0.05 **p<0.001 表4化合物7的體內(nèi)數(shù)據(jù)(II)

參考文獻
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Wang et al.，2003，Cell 113159-170
權利要求
1.一種式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(I)
其中
X為共價鍵、O或S；
R1和R2獨立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-7環(huán)烷基；
R3為H；
R4和R5獨立選自H、鹵基、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、雜芳基、鹵代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基和羥基取代的C1-4烷基；
R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基；
n為1；且
Q選自
2.權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立選自H和C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-5環(huán)烷基。
3.權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立選自H和CH3，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成
4.權利要求1的化合物，其中R6和R7獨立選自H、鹵基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基。
5.權利要求1的化合物，其中R6為H，且R7選自鹵基、鹵代C1-3烷基和鹵代C1-3烷氧基。
6.權利要求5的化合物，其中R7選自F、CF3和-O-CF3。
7.權利要求1的化合物，其中R4和R5獨立選自H和C1-8烷基。
8.權利要求1的化合物，其中R5為H、CH3或-CH2CH3。
9.權利要求1的化合物，其中Q選自
10.權利要求1的化合物，其中Q選自
11.權利要求1的化合物，其中X為O。
12.權利要求1的化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽，其中
X為O；
R1、R2、R4和R5獨立選自H和C1-3烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成
且
R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷基，和鹵代C1-3烷氧基。
13.一種式(Ia)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(Ia)
其中
R1和R2獨立選自H和C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-5環(huán)烷基；
R6和R7獨立選自H、C1-3烷基、鹵基和鹵代C1-3烷基；
R4和R5獨立選自H和C1-8烷基；且
Q選自
14.一種式(Ib)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(Ib)
其中
R1和R2獨立選自H和CH3，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成
R4和R5獨立選自H、CH3和-CH2CH3；且
Q選自
15.一種式(Ic)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(Ic)
R1、R2和R4獨立選自H和CH3，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成
R5選自H、CH3和-CH2CH3；
R7為鹵基或鹵代C1-3烷基；且
Q選自
16.權利要求15的化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽，其中
R1或R2為H；
R1和R2均為H；
R1或R2為CH3；
R1和R2均為CH3；
R1、R2和它們連接的碳原子一起形成
R4為H或CH3；
R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2為H，且R4為H或CH3；
R1和R2均為H，且R4為H或CH3；
R1或R2為H，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均為H，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2為CH3，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均為CH3，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2為H，R4為H，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均為H，R4為H，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2為CH3，R4為H，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均為CH3，R4為H，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1、R2和它們連接的碳原子一起形成
R4為H，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R7為CF3；
R7為Cl；
R1或R2為H，R7為CF3，且R4為H或CH3；
R1和R2均為H，R7為CF3，且R4為H或CH3；
R1或R2為H，R7為CF3，且R5為H，CH3或-CH2CH3；
R1和R2均為H，R7為CF3，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2為CH3，R7為CF3，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均為CH3，R7為CF3，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2為H，R4為H，R7為CF3，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均為H，R4為H，R7為CF3，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2為CH3，R4為H，R7為CF3，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均為CH3，R4為H，R7為CF3，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
R1、R2和它們連接的碳原子一起形成
R4為H，R7為CF3，且R5為H、CH3或-CH2CH3；
Q選自
和
R1或R2為H，且Q選自
和
R1和R2均為H，且Q選自
和
R1或R2為CH3，且Q選自
和
R1和R2均為CH3，且Q選自
和
R4為H或CH3，且Q選自
和
R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1或R2為H，且R4為H或CH3，且Q選自
和
R1和R2均為H，且R4為H或CH3，且Q選自
和
R1或R2為H，且R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1和R2均為H，且R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1或R2為CH3，且R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1和R2均為CH3，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1或R2為H，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1和R2均為H，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1或R2為CH3，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1和R2均為CH3，R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1、R2和它們連接的碳原子一起形成
R4為H，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R7為CF3，且Q選自
和
R7為Cl，且Q選自
和
R1或R2為H，R7為CF3，R4為H或CH3，且Q選自
和
R1和R2均為H，R7為CF3，R4為H或CH3，且Q選自
和
R1或R2為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1和R2均為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1或R2為CH3，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1和R2均為CH3，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1或R2為H，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1和R2均為H，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
R1或R2為CH3，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
或
R1和R2均為CH3，R4為H，R7為CF3，R5為H、CH3或-CH2CH3，且Q選自
和
17.一種化合物，所述化合物選自
和
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
18.一種化合物，所述化合物選自
其中所述化合物基本上不含相應的其它對映體。
19.一種下式化合物
20.一種藥用組合物，所述組合物含有與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求1-19中任一項的化合物、鹽或溶劑合物。
21.一種在哺乳動物中治療或預防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥受PPAR受體介導的影響，所述方法包括給予需要這種治療或預防的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物、鹽或溶劑合物。
22.一種在哺乳動物中治療或預防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥受PPARδ介導的影響，所述方法包括給予需要這種治療或預防的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物、鹽或溶劑合物。
23.權利要求21或22的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約15,000mg劑量。
24.權利要求21或22的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg劑量。
25.權利要求21或22的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg劑量。
26.一種治療或預防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風、過敏性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管病、代謝性X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化和肥胖癥，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物、鹽或溶劑合物的步驟。
27.權利要求26的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約15,000mg劑量。
28.權利要求26的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg劑量。
29.權利要求26的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg劑量。
30.一種藥劑盒，所述藥劑盒在一個或多個容器中包含有效治療或預防疾病或病癥的量的權利要求1的成分，所述疾病或病癥選自糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風、過敏性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管病、代謝性X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化和肥胖癥。
31.一種式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(I)
其中
X為共價鍵、O或S；
R1和R2獨立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-7環(huán)烷基；
R3為H；
R4和R5獨立選自H、鹵基、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、雜芳基、鹵代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、雜芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羥基取代的C1-4烷基；
R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基；
n為1；且
Q為C6-10芳基。
32.一種式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(I)
其中
X為共價鍵、O或S；
R1和R2獨立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-7環(huán)烷基；
R3為H；
R4和R5獨立選自H、鹵基、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、雜芳基、鹵代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、雜芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羥基取代的C1-4烷基；
R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基；
n為1或2；且
Q選自
和
33.一種式(I)化合物及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽
式(I)
其中
X為共價鍵、O或S；
R1和R2獨立選自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和它們連接的碳原子一起可形成C3-7環(huán)烷基；
R3為H；
R4和R5獨立選自H、鹵基、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、雜芳基、鹵代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羥基取代的C1-4烷基；
R6和R7獨立選自H、鹵基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基；
n為2；且
Q選自
34.權利要求31、32或33的化合物，所述化合物選自
和
全文摘要
本發(fā)明涉及可作為PPAR激動劑使用的式(I)化合物。還闡述了藥用組合物和用本發(fā)明化合物治療一種或多種病癥的方法，這些病癥包括但不限于糖尿病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、多囊性卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、中風、過敏性腸病、炎癥、白內(nèi)障、心血管病、代謝性X綜合征、高-LDL-膽固醇血癥、異常脂血癥(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和低-HDL-膽固醇血癥)、動脈粥樣硬化、肥胖癥，和與脂質(zhì)代謝有關的其它疾病及其能量體內(nèi)平衡并發(fā)癥。
文檔編號A61P1/18GK101479008SQ200780022639
公開日2009年7月8日申請日期2007年4月17日優(yōu)先權日2006年4月18日
發(fā)明者G·-H·擴, Y·張, L·沈, S·盧, K·T·德馬雷斯特, P·佩爾頓申請人:詹森藥業(yè)有限公司

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