專利名稱：Pkc抑制劑在糖尿病并發(fā)癥中的用途的制作方法
PKC抑制劑在糖尿病并發(fā)癥中的用途
本發(fā)明涉及PKC抑制劑在治療或預(yù)防糖尿病障礙或并發(fā)癥例如腎病 和心肌病中的新用途。
糖尿病的心臟和腎臟并發(fā)癥是死亡率和發(fā)病率的主要原因，但是促進 其進程的基本的細胞活動仍然是未知的?？赡苁怯纱x作用誘導(dǎo)最初的損 傷，例如高血糖癥導(dǎo)致血液動力學(xué)適當改變，伴隨生長因子和促炎介質(zhì)的 產(chǎn)生增加，導(dǎo)致炎癥、缺氧和細胞外基質(zhì)(ECM)沉積增加。
糖尿病腎病的特征在于進行性腎'J、 J^^更化和腎小管間質(zhì)纖維化，其伴 隨蛋白尿和GFR下降，最后導(dǎo)致末期腎衰竭。糖尿病心肌病的特征在于 其早期異常的舒張功能，伴隨收縮功能的輕^t異常，正如減少的縱向纖維 功能所說明的。Ait尿病心臟的組織學(xué)研究顯示細胞外基質(zhì)沉積增加，主 要是纖維狀膠原，伴隨心肌肥大。
盡管存在多種用于治療或預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的治療選擇，但是在 大多數(shù)糖尿病患者中腎病和心肌病持續(xù)發(fā)展并且仍然需要這些并發(fā)癥的有 效并且安全的治療。
關(guān)于本發(fā)明，現(xiàn)已驚訝地發(fā)現(xiàn)下文描述的PKC抑制劑可以用于預(yù)防 或治療糖尿病障礙或并發(fā)癥，特別是由糖尿病引起的障礙或并發(fā)癥，例如 糖尿病腎病和心肌病。
本發(fā)明提供了 PKC抑制劑在預(yù)防、治療或延緩糖尿病障礙或并發(fā)癥， 例如腎病、心肌病或神經(jīng)病中的用途，其中PKC抑制劑選自3-(l.H,吲哚 _3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-1-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮(下文稱為化合 物A)、 3-(l.H.-吲咮-3-基)-4-[2-(旅噪-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮(下 文稱為化合物B)和3-[3-(4，7-二氮雜-螺[2.5辛-7-基)-異會啉-l-基-4-(7-甲基 -111-11引咪-3-基)-吡咯-2,5-二酮(化合物C)。
根據(jù)本發(fā)明，化合物A、 B和C是游離形式或可藥用鹽形式。
最優(yōu)選的化合物是化合物A，甚至更優(yōu)選的是其乙酸鹽。
4化合物A、 B和C是已知的并且可以如本領(lǐng)域公開的，例如US 6,645,970或EP 1490355A1中描述的制備?；衔顰、化合物B和化合物 C的鹽可以以常規(guī)方法制備并且與游離化合物顯示出相同的活性等級。
在一系列進一步的特別或可選擇的實施方案中，本發(fā)明還提供了
1. 治療、預(yù)防或延緩下文描述的糖尿病并發(fā)癥的方法，所述的方法包 括給感染的個體施用治療有效量的化合物A、化合物B、化合物C或其鹽、 更優(yōu)選化合物A或其乙酸鹽。
本申請中定義的"糖尿病并發(fā)癥"包括但不限于高血糖癥、高胰島素 血癥、抗胰島素性、葡萄糖代謝損傷、葡萄糖耐受損傷(IGT)病癥、空腹血 漿葡萄糖損傷病癥、肥胖癥、糖尿病腎病、腎小球^更化、糖尿病神經(jīng)病、 糖尿病心肌病和X綜合征以及晚期腎病。
優(yōu)選的是，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥的方法，該 方法包括給感染個體施用治療有效量的化合物A或其鹽、例如其乙酸鹽， 其中糖尿病并發(fā)癥如上文定義的。
例如，提供了治療、預(yù)防或延緩糖尿病腎病、糖尿病心肌病或糖尿病 神經(jīng)病、優(yōu)選糖尿病腎病的方法，該方法包括給感染個體施用治療有效量 的化合物A、化合物B或其鹽、例如化合物A或其鹽、例如化合物A的乙 酸鹽。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了治療、預(yù)防或延緩高血糖癥、 高胰島素血癥、抗胰島素性、腎小球硬化、糖尿病心肌病和晚期腎病的方 法，該方法包括給感染個體施用治療有效量的化合物C或其鹽、例如其乙 酸鹽。
在另一個方面，本發(fā)明提供了
2. 化合物A、化合物B、化合物C或其可藥用鹽，它們用于以上l項 下定義的方法；
3. 化合物A、化合物B、化合物C或其可藥用鹽，它們用于制備藥物 組合物，該藥物組合物用于以上l項下定義的方法；
4. 用于以上1項下定義的方法中的藥物組合物，該藥物組合物包含化 合物A、化合物B、化合物C或其可藥用鹽以及一種或多種可藥用稀釋劑或載體。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，提供了游離形式或可藥用鹽形式、例如
其乙酸鹽形式的化合物A在治療或預(yù)防上文定義的糖尿病并發(fā)癥、例如糖 尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病或糖尿病心肌病、優(yōu)選糖尿病腎病中的用途。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，提供了游離形式或可藥用鹽形式、 例如其乙酸鹽形式的化合物C在治療或預(yù)防糖尿病心肌病中的用途。
化合物A、 B或C在治療上文說明的糖尿病并發(fā)癥中的用途可以在動 物試驗方法以及臨床中、例如根據(jù)下文描述的方法得到證實。
A化合物A、 B和C與單個人PKC受體的結(jié)合親和力可以在蛋白激 酶C試驗中確定。該試驗可以根據(jù)已公開的方法(例如D. Geiges等人， Biochem. Pharmacol. 1997; 53: 865-875)、例如EP 1337527A1中/>開的來 進行，將其關(guān)于蛋白激酶C試驗的內(nèi)容并入本文作為參考。
B體內(nèi)
Ren-2大鼠(例如D. J. Kelly等人，Kidney Int，第54巻，1998，第 343-352頁中7>開的)
化合物A、 B或C對糖尿病并發(fā)癥的作用是在轉(zhuǎn)基因(mRen-2)27大鼠 (也稱為"Ren-2大鼠")模型中試驗的，當通過鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病時， 該模型發(fā)展成高血壓和多種A^t尿病腎病的結(jié)構(gòu)和功能特征，導(dǎo)致具有多 種人糖尿病腎病的結(jié)構(gòu)、功能和分子特征的進行性疾病。該疾病的發(fā)展與 腎臟和心臟生長因子的增加和細胞外基質(zhì)聚積有關(guān)。
本發(fā)明化合物對糖尿病腎病的作用可以用Ren-2大鼠模型研究，如D. 丄Kdly等人,Diabetes,第52巻,2003年2月，第512-518頁中公開的
糖尿病是通過注射鏈脲佐菌素(55 mg/kg)誘導(dǎo)的。所有糖尿病大鼠接受 胰島素(人低精蛋白胰島素)2單位/天以增加體重并且降低死亡率。在Ren-2 大鼠中的試驗周期持續(xù)16周以研究早期腎臟和心臟疾病。將大鼠隨機分入 以下各組
組l:非糖尿病Ren-2，無藥物
組2:非糖尿病Ren-2，化合物C
組3:非糖尿病Ren-2，化合物A組4:糖尿病Ren-2 組5:糖尿病Ren-2 組6:糖尿病Ren-2 組7:糖尿病Ren-2 組8:津唐尿病Ren-2 N-20/組(160只大鼠)
a) 臨床參數(shù)
血壓(4、 8、 12、 16周)、血糖控制(每周)、HbAlc(終點)和臨床參數(shù)的 系列測定是按照動物研究的每個標準方案間隔進行的。
b) 腎功能(第一終點)
腎功能的系列測定是按照動物研究的每個標準方案通過測量血漿肌酸 酐和脲(自動分析儀)、蛋白尿(放射免疫分析)和GFR(單閃(single shot)同位 素技術(shù))進行的。
c) 腎結(jié)構(gòu)(第二終點)
處死后(16周糖尿病)，將左腎固定在福爾馬林中。進行以下形態(tài)學(xué)測
量
將用高碟酸-席夫染色、蘇木精和曙紅以及Masson三色染色的三微米 石蠟切片用于光學(xué)顯微鏡檢查，以測量腎小球體積、腎小^^更化和腎小管 間質(zhì)損傷指數(shù)以及心臟肥大。
將應(yīng)用抗生物素-生物素方法的免疫組織化學(xué)用于測量
1,1、 III和IV型膠原用于評價基質(zhì)沉積程度，
2. TGF-P和磷酸-Smad 2用于評價促纖維化生長因子及其活性的調(diào)節(jié)。 通過圖像分析獲得的免疫組織化學(xué)的空間分布和定量提供了關(guān)于細胞
類型和疾病進程定位的特別信息。TUNEL(凋亡)和PCNA(增殖)的免疫定
位用于確定細胞周期狀態(tài)。
d) 分子生物學(xué)
將右腎迅速凍于液氮中并且用于分子生物學(xué)試驗。組織和細胞在表達 中的特定變化可以應(yīng)用定量圖像分析和TaqMan實時PCR的免疫組織化 學(xué)來定量，該PCR分析是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)。
，藥物化合物C，劑量l ，藥物化合物A、劑量l ，藥物化合物C、劑量2 ，藥物化合物A、劑量2當以0.1至10 mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用化合物A、化合物B或化合物 C時，對糖尿病并發(fā)癥具有有益的作用。
C臨床試驗單獨飲食不適當控制的2型糖尿病個體中的臨床雙盲、 隨才幾、平4于組研究
選擇診斷為2型糖尿病并且僅通過飲食無法獲得接近血糖量正常 (HbAk〈6.8。/。)的個體進行本試驗。在本研究中化合物A、 B和C對血糖控 制產(chǎn)生的作用是在24周之后確定的，安慰劑產(chǎn)生的作用作為對照，所有個 體在治療之前的時期內(nèi)繼續(xù)應(yīng)用相同的飲食。血糖控制的測量確認為糖尿 病治療的替代終點。HbAle是用于評價血糖控制的單個最可靠的測量(D. Goldstein等人，Tests of Glycemia in Diabetes(糖尿病中的血糖試驗)； Diabetes Care 1995,18(6)， 896-卯9)，并且是^研究中主要的響應(yīng)參數(shù)。由 于血紅蛋白的糖基化是通過葡萄糖濃度來確定的，同時產(chǎn)生每個紅細胞， HbAk提供了前三個月血糖均值的估算。
在開始雙盲治療24周之前，將個體在早餐、午餐和晚餐前施用4周安 慰劑(階段I)。
然后將個體分為4個治療組，進行下表中描述的24周雙盲研究(階段
II): _
安慰劑**
安慰劑*
化合物A 10 mg * 化合物A 10 mg **
*早餐、午餐和晚餐前施用； **每天早餐施用一次。
每個治療組隨;bL分配約100名個體。對于每名個體，包括開始之前的 一段時間在內(nèi)整個研究的持續(xù)時間是28周。統(tǒng)計分析可以通過本領(lǐng)域已知 的方法來進行。
在預(yù)定的研究訪視當天建議個體不服用研究藥物的早晨劑量或不吃早 餐。早晨劑量是在收集所有空腹試驗樣品并且完成所有研究方法之后由在 場的人員施用的。階段I期間內(nèi)每隔2周進行訪視，并且階段II期間內(nèi)每
8隔4至8周進行訪視。在每次訪視時個體已禁食至少7小時。用于試M 價的所有血樣是在7:00 AM和10:00 AM之間采集的。所有的試驗是根據(jù) 良好藥品實驗研究規(guī)范按照本領(lǐng)域已知方法進行的。
HbAlc是通過高效液相色譜法(HPLC)應(yīng)用離子交換方法在Bio-Rad Diamat分析器上測量的。如果出現(xiàn)血紅蛋白變異體或血紅蛋白降解峰，應(yīng) 用備用的親和力方法。
其它需確定的參數(shù)是空腹血糖(FPG)、空腹脂質(zhì)(總的HDL(高密度脂 蛋白)-和LDL(低密度脂蛋白)-膽固醇，以及甘油三酯)和體重。FPG將應(yīng)用 己糖激酶方法來測量并且如果甘油三酯<400 mg/dL(4.5 mmol/L)， LDL-膽 固醇將應(yīng)用Friedewald公式來計算。
上述研究的多種參數(shù)可以修正，例如為了優(yōu)化本文提及的特別疾病或 適應(yīng)證的劑量，以解決過程研究中的耐受性問題或較少的付出獲得相似或 相同的結(jié)果。例如，可以使不同的個體群參與該臨床試驗，例如診斷為2 型糖尿病并且單獨在飲食上獲得接近血糖正常(HbAk〈6.8。/。)的個體，除了 糖尿病之外還患有其它疾病(例如其它代謝障礙)的個體，或通過其它標準 (例如年齡或性別)選擇的個體；個體的數(shù)量可以減少，例如每個治療組的 數(shù)量在70至100之間；開始之前的一段時間(階段I)的安慰劑期限可以改 變，即其可以延長、縮短或刪除；訪浮見計劃可以延長，例如至每10、 12 或14周；訪禍/沈明可以改變，例如用于試驗評價的血樣必須在7:00 AM 和10:00 AM之間采集的說明；HbA^可以通過其它方法來測量；或上述研 究過程中測量的一種或多種Wt(例如FPG或空腹脂質(zhì))可以刪除或可以添 加測量其它參數(shù)(參見下文)。
添加的參數(shù)可以在研究過程中例如通過添加的試驗來測量。這些添加 的試驗可以包括體液分析，以確定參數(shù)的量和數(shù)目，例如下文列出的那些， 并且可以用于例如確定所施用的活性成分的耐受性的目的
確定血細胞比容和血紅蛋白、血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、總的和不同 的白細胞計數(shù)(嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、節(jié)片 中性粒細胞和總的中性粒細胞)；確定血中的白蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸 氮基轉(zhuǎn)移酶(血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、天冬氨酸氛基轉(zhuǎn)移酶(血清谷草轉(zhuǎn)氨酶)、血液尿素氮或脲、碳酸氫鹽、鈣、氯、總的肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸 激酶肌肉-大腦部分同工酶(如果CPK增加)、直接膽紅素、肌酐、Y-谷氨酰 轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白質(zhì)和尿酸；確定個體尿 中的膽紅素、葡萄糖、酮、pH、蛋白質(zhì)和比重；確定體重、血壓(靜坐3 分鐘后的收縮期和舒張期血壓)和橈動脈搏動(靜坐3分鐘后)。
;^研究結(jié)果顯示化合物A、 B和C可以用于預(yù)防并且優(yōu)選治療2型糖 尿病及其并發(fā)癥。
根據(jù)本發(fā)明，化合物A、 B或C可以通過常規(guī)途徑施用，特別是腸內(nèi)， 例如口服，例如以片劑或膠嚢劑形式，或非腸道施用，例如以可注射溶液 劑或混懸劑形式，局部施用，例如以洗劑或凝膠劑，或以鼻劑或栓劑形式。
包含游離形式或可藥用鹽形式的化合物A、 B或C以及至少一種可藥 用載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方法通過與可藥用栽體或稀釋劑 混合來制備。用于口服施用的單位劑型包含例如約0.1 mg至約500 mg的 活性物質(zhì)。
實施本發(fā)明方法中所需的日劑量將取決于例如所用的化合物、宿主、 施用方式、所治療的病癥的嚴重程度而不同。在更大的哺乳動物(例如人) 中用于口服施用的指定的日劑量是在約0.5 mg至約2000 mg活性成分(例 如便于施用的化合物A、 B或C)范圍內(nèi)，例如以每天至多四次的分離劑量 或以緩釋形式施用。
化合物A或B、優(yōu)選化合物A或其可藥用鹽可以以單獨成分或與至少 一種活性成分一起施用，所述的活性成分選自
(i) PPAR激動劑；
(ii) 升高HDL的化合物；
(iii) 下文定義的抗糖尿病藥；
(iv) 抗高血壓藥；
(v) 膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑；
(vi) apo-Al類4以物和才莫擬物；
(vii) 腎素抑制劑；
(viii) 凝血酶抑制劑；(ix) 醛固酮抑制劑；
(x) GLP-1激動劑；
(xi) 胰高血糖素受體拮抗劑；
(xii) 大麻素受體l拮抗劑；
(xiii) 減月巴藥；
(xiv) 血小板聚集抑制劑；
(xv) DPP-IV抑制劑；和
(xvi) 促硬化生長因子 或者在每種情況下，其可藥用鹽； 以及任選可藥用載體。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，化合物C或其可藥用鹽與至少一種活性 成分一起施用，所述的活性成分選自
(i) 升高HDL的化合物；
(ii) 抗高血壓藥；
(iii) 膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑；
(iv) apo-Al類似物和^莫擬物；
(v) 腎素抑制劑；
(vi) 凝血酶抑制劑；
(vii) 醛固酮抑制劑；
(viii) 胰高血糖素受體拮抗劑；
(ix) 大麻素受體l拮抗劑；
(x) 減月巴藥；
(xi) 血小板聚集抑制劑；
(xii) DPP-IV^中制劑；和
(xiii) 促硬化生長因子 或在每種情況下，其可藥用鹽； 以及任選可藥用載體。
PPAR激動劑指的是包括但不限于選擇性PPARa激動劑、PPARy激動 劑或PPARS激動劑以及雙重a/y激動劑和雙重a/S激動劑。
ii選擇性PPARoc激動劑包括在2006年3月16日公布的國際專利申請 US 2005/32224(公布號WO 06/029349)中公開的那些。
雙重作用的PPARa/y激動劑包括在2003年5月30日公布的國際專利 申請PCT/EP02/13025(公布號WO 03/043985)中公開的那些，特別是實施 例4的4匕合物19，以化合物4-19顯示。
抗糖尿病藥包括PPARS化合物；胰島素敏感性增強劑，其恢復(fù)損傷的 胰鳥素受體功能，以降低抗胰島素性，從而增強胰島素敏感性。
PPAR5化合物的實例包括下式化合物
和
適合的胰島素敏感性增強劑是例如適合的降血糖的噻唑烷二酮衍生物 (格列酮類)。
適合的格列酮類是例如(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{4-(3-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮)、5-{4-(1-甲基-環(huán)己基) 甲氧基)-苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5_{[4-(2-(1-吲咮基)乙氧基) 苯基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、 5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、 5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷 -2,4-二酮(AY-31637)、 二{4-(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基I苯基}甲烷 (YM268)、 5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷 -2，4-二酮(AD-5075)、 5-[4-(l-苯基-l-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基l-噻唑烷-2，4-二 酮(DN-108)、 5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基I甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)-2-丙炔基-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯 苯基])-2-丙炔基-5-(4-氟苯基-磺?；?噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡 啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙 基-2-吡^&)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3,4-二 氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-l-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷 -2,4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-節(jié)基氧基)萘-2-基甲基-噻唑烷-2，4-二酮 (MCC555)、 5-U2-(2-萘基)-苯并喁唑-5-基-甲基)瘞唑烷-2，4-二酮(T-174)和 5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-節(jié)基)苯甲酰胺 (KRP297)。優(yōu)選的是吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮。
抗糖尿病藥包括非-格列酮類型PPARy激動劑、特別是n-(2-苯甲酰基 苯基)-L-酪氨酸類似物，例如GI-262570和JTT501 。
抗高血壓藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-抑制劑)、腎素抑制 劑、4丐通道阻斷劑、利尿劑、P-阻斷劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP抑制 劑)、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ECE抑制劑)和血管緊張素II(ATO受體拮抗劑， 任選與利尿劑、例如Co-Diovan⑧組合。通過用ACE-抑制劑中斷血管緊張 素I酶降解為血管緊張素II是血壓調(diào)節(jié)的成功變通實施方案，并且因此使 其成為可利用的治療方法，用于治療充血性心力衰竭。
ACE抑制劑的種類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提及 的化合物選自阿拉普利(參考EP7477)、貝那普利(參考EP 72352)、貝那普 利拉(參考EP 72352)、卡托普利(參考US 4105776)、西羅普利(參考EP 229520)、西拉普利(參考EP 94095)、地拉普利(參考EP 51391)、依那普利 (參考EP 12401)、依那普利拉(參考EP 12401)、福辛普利(參考EP 53902)、 咪達普利(參考EP 95163)、賴諾普利(參考EP 12401)、莫維普利(參考ZA 82/3779)、培咮普利(參考EP 49658)、喹那普利(參考EP 49605)、雷米普利 (參考EP7卯22)、螺普利(參考EP 50800)、替莫普利(參考EP 161801)、群 多普利(參考EP551927)和莫昔普利，或在每種情況下，其可藥用鹽。
優(yōu)選的ACE抑制劑是上市的那些藥物，最優(yōu)選的是貝那普利和依那 普利。
還包括相應(yīng)的立體異構(gòu)體和相應(yīng)的晶體修飾(例如溶劑化物和多晶型
13物)，其是其中公開的并且適用的，其所有可藥用鹽。
組合的化合物可以作為可藥用鹽存在。如果這些化合物具有例如至少 一個堿性中心，它們可以形成酸加成鹽。具有其它存在的堿性中心時，如
果需要也可以形成相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸基團(例如COOH)的化合物也 可以與堿形成鹽。
AT,受體拮抗劑的種類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物，特別優(yōu)選的 是非肽類。例如，可以提及的化合物選自纈沙坦(參考EP 443983)、氯沙坦 (參考EP 253310)、坎地沙坦(參考459136)、依普羅沙坦(參考EP 403159)、 厄貝沙坦(參考EP 454511)、奧美沙坦(參考EP 503785)、他索沙坦(參考 EP 539086)、替米沙坦(參考EP 522314)、下式稱為E-4177的化合物
<formula>formula see original document page 14</formula>
下式稱為SC-52458的化合物
<formula>formula see original document page 14</formula>
或在每種情況下，其可藥用鹽。
優(yōu)選的AT，受體拮抗劑是上市的那些藥物，最優(yōu)選的是Diovai^和Co-DiovaZ或其可藥用鹽。
CCB的種類基本包括二氫吡啶類(DHP)和非DHP類，例如地爾硫萆類 和維拉帕米類CCB。
在所述的組合中應(yīng)用的CCB優(yōu)選是DHP,其代表性選自氨氯地平、 非洛地平、ryosidine、 ^f尹拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古 地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并且?yōu)選 是非-DHP，其代表性選自氟桂利溱、普尼拉明、地爾硫萆、芬地林、戈洛 帕米、米貝拉地爾、阿尼帕米、瘞帕米和維拉帕米，并且在每種情況下， 其可藥用鹽。所有這些CCB在治療上用作例如抗高血壓藥、抗心絞痛藥 和抗心律失常藥。
優(yōu)選的CCB包括氨氯地平、地爾硫革、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地 平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或，例如取決于特別的 CCB，其可藥用鹽。作為DHP特別優(yōu)選的是氨氯地平或其可藥用鹽，特 別是其笨晴酸鹽。非-DHP的特別優(yōu)選的代表是維拉帕米或其可藥用鹽， 特別是其鹽酸鹽。
利尿劑是例如瘞噪衍生物，其選自氯嚷溱、氫氯噻嗪、甲氯瘞噪、阿 米洛利、氨苯蝶啶和chlorothalidon。最優(yōu)選的是氫氯瘞溱。
適用于本發(fā)明的j3-受體阻斷劑包括P-腎上腺素能阻斷劑(P-阻斷劑)，其 與腎上腺素竟爭!3-腎上腺素能受體并且干擾腎上腺素的作用。優(yōu)選的P-阻 斷劑與a-腎上腺素能受體相比對(3-腎上腺素能受體具有選擇性，并且不具 有顯著的a-阻斷作用。適合的(3-阻斷劑包括以下的化合物醋丁洛爾、阿 替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、艾司洛爾、拉貝洛 爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲咮洛爾、普萘洛爾、 索他洛爾和瘞嗎洛爾。當p-阻斷劑是酸或堿或其它能夠形成可藥用鹽或前 藥時，這些形式械:認為是包括在本文中，并且應(yīng)當理解的是化合物可以以 游離形式或以可藥用鹽或前藥(例如生理學(xué)可水解和可接受的酯)形式施 用。例如，美托洛爾適合作為其酒石酸鹽施用，普萘洛爾適合作為鹽酸鹽 施用等等。
本發(fā)明范圍內(nèi)的NEP抑制劑包括美國專利5,223,516和4，610，816中公開的化合物，將其并入本文作為參考，特別包括N-[N-[l(S)-M-3-苯基丙 基-(S)-苯基丙氨?；?/b>-(S)-異絲氨酸和N-[N-[((lS)-羧基-2-苯基)乙基HS)-苯基丙氨酰基-P-丙氨酸；美國專利No 4,929,641中公開的化合物，特別是 N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-曱基苯基)-丙?；?/b>蛋氨酸；SQ 28603(N-[2-(巰基甲 基)-l-氧代-3-苯基丙基I-P-丙氨酸)，南非專利申請84/0670中公開的；UK 69578(順式-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基-環(huán)戊基羰基1氨基]-環(huán) 己烷甲酸)及其活性對映異構(gòu)體；塞奧芬(thiorphan)及其對映異構(gòu)體；逆-塞奧芬；磷酸阿米酮；和SQ 2卯72(7-[[2-(巰基甲基)-l-氧代-3-苯基丙基] 氨基I-庚酸)。還適于應(yīng)用的是上述NEP抑制劑的任何前藥形式，例如其中 一個或多個羧B團被酯化的化合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)的NEP抑制劑還包括美國專利No 5,217,996中7>開的化 合物，特別是N-(3-羧基-l-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-^-2R-曱 基丁酸乙酯；EP 00342850中公開的化合物，特別是(S)-順式-4-[l-[2-(5-茚 滿基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基-l-環(huán)戊烷酰胺基卜l-環(huán)己烷曱酸； GB 02218983中公開的化合物，特別是3-(l-[6-內(nèi)-羥基甲基二環(huán)[2，2，l庚烷 -2-夕卜氨基甲酰基環(huán)戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；WO 92/14706中公開的 化合物，特別是N-(l-(3-(N-叔-丁氧基羰基-(S)-脯氨?；鵐)-2(S)-叔-丁氧 基-羰基丙基)環(huán)戊烷^)-0-芐基-(S)-絲氨酸甲酯；EP 00343911中公開的 化合物；JP 06234754中公開的化合物；EP 00361365中公開的化合物，特 別是4-[[2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基1#^]苯甲酸；WO 90/09374中公 開的化合物，特別是3-[l-(順式-4- 羰基-順式-3-丁基環(huán)己基-r-l-氨基甲 ?；?環(huán)戊基l-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸；JP 07157459中公開的化合 物，特別是N-((2S)-2-(4-聯(lián)苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊?；?甘氨酸；WO 94/15卯8中公開的化合物，特別是N-(l-(N-羥基氨基甲?；谆?-l-環(huán)戊烷 羰基)-L-苯基丙氨酸；美國專利No 5，273，9卯中公開的化合物，特別是 (S)-(2-聯(lián)苯-4-基)-l-(lH-四唑-5-基)乙基氨基)曱基膦酸；美國專利No 5,294,632中公開的化合物，特別是(S)-5-(N-(2-(膦?；鶗趸被?-3-(4-聯(lián)苯 基)丙?；?-2-氮基乙基)四唑；美國專利No5，250，522中公開的化合物，特 別是(3-丙氨酸、3-[l，l，-聯(lián)苯基-4-基-N-[二苯氧基氧膦基)甲基-L-丙氨酰；EP00636621中公開的化合物，特別是N-(2-絲-4-噻吩基)-3-巰基-2-節(jié)基 丙酰胺；WO 93/09101中公開的化合物，特別是2-(2-巰基甲基-3-苯基丙酰 胺基)噻唑-4-基甲酸；EP 005卯442中公開的化合物，特別是((L)-(l-((2,2-二曱基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯基丙氨酰)-P-丙 氨酸、N-[N-[(L)-[l-[(2，2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基羰基I-2-苯基乙 基-L-苯基丙氨酰-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-l-g-2-苯基乙基-L-苯基丙氨 酰]-(R)-丙氨酸、N-2-乙?；虼谆?3-(2-甲基-苯基)丙?；?/b>-蛋氨酸乙 酯、N-[2-琉基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；?/b>-蛋氨酸、N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基-(S)-異絲氨酸、1\-(8)-[3-巰基-2-(2-甲基苯基)丙酰 基卜(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[l-[[l(S)-芐基氧基羰基-3-苯基丙基氨基j 環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[l-[[l(S)-羰基-3-苯基丙基氨基-環(huán)戊基羰 基-(S)-異絲氨酸、1，1，-[聯(lián)疏基二-[2(S)-(2-甲基芐基)-l-氧代-3，l-丙烷二 基j-二-(S)-異絲氨酸、1，1，-[聯(lián)硫基二-[2(S)-(2-曱基芐基)-l-氧代-3，l-丙烷二 基]-二-(S)-蛋氨酸、N-(3-苯基-2-(巰基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(曱基巰基)蛋氨 酸、N-[2-乙酰i^充代甲基-3-苯基-丙酰基-3-絲苯甲酸、^[2-巰基曱基-3-苯基-丙?；?/b>-3-氨基苯曱酸、N-[l-(2-羧基-4-苯基丁基)-環(huán)戊烷羰基-(S)-異絲氨酸、N-[l-(乙酰基琉代曱基)環(huán)戊烷-羰基l-(S)-蛋氨酸乙酯、3(S)-2-(乙 酰J^危代曱基)-3-苯基-丙?；?/b>^J^s-己內(nèi)酰胺；和WO 93/10773中公開的 化合物，特別是N-(2-乙?；虼谆?3-(2-甲基苯基)丙酰基)-蛋氨酸乙酯。 ECE抑制劑包括SLV306。
Apo-Al類似物和模擬物包括2003年12月18日公布的美國專利No
6,664,230的序列ID No 5中公開的18氨基酸D4F肽。
腎素抑制劑包括例如肽類并且優(yōu)選非肽類腎素抑制劑。 非肽類腎素抑制劑是例如地替吉侖、特拉吉侖、占吉侖、SPP-100或
下式化合物
17<formula>formula see original document page 18</formula>
或在每種情況下，其可藥用鹽。
EP 678503 A中特別公開了式(I)的腎素抑制劑，在化學(xué)上定義為 2(S),4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二曱基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙 基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。特別優(yōu) 選其半-富馬酸鹽。
非肽類腎素抑制劑包括WO 97/09311中公開的那些，特別是權(quán)利要求 和工作實施例中公開的相應(yīng)的腎素抑制劑，特別是下式的SPP100
<formula>formula see original document page 18</formula>
特別是WO 04/002957中的下式的RO 66-1132和RO-66-1168
特別是工作實施例和權(quán)利要求中公開的那些。將所述的wo申請的相應(yīng)主題并入本發(fā)明作為參考。
膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑包括Zetia⑧和KT6-971(Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan)。
凝血酶抑制劑包括1999年10月12日公布的WO 97/23499中公開的 Astra Zeneca，s Ximelagatran(Exanta )。
醛固酮抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。
GLP-1激動劑包括GLP-1類似物、GLP-1受體激動劑和G-蛋白偶聯(lián) 受體120(GPR120)激動劑。GLP-1類似物例如包括Exendin-4TM(依澤那太) 或LY315902, Myers SR等人，Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 1998， 58th: Chicago(Abs 0748)，和 LY307161 Trautman M.等人，Diabetologia， 2000， 43: Suppll(A146)。 GPR120激動劑包括Hirasawa， A.等人，Nature Medicine,第11巻，No. 1, 2005年1月中列出的游離脂肪酸。
胰高血糖素受體拮抗作用包括施用針對編碼胰高血糖素受體的基因的 反義分子(例如RNA和寡核苷酸)和胰高血糖素受體拮抗劑例如結(jié)合胰高血
糖素受體并且阻斷或妨礙其天然配基結(jié)合的小分子拮抗劑。反義技術(shù)本身 是本領(lǐng)域已知的。公開的特別的反義寡核苷酸(ASO)和用于鑒定ASO的方 法在Sloop, K.等人，The Journal of Clinical Investigation,第113巻，No. 11， 2004年6月中公開，將該公開的全部內(nèi)容并入本文作為參考，如完全在本 文中7>開。
大麻素受體l(cbl)拮抗劑包括但不限于2006年3月16日公布的國際
Ic、 Id、 Ie、 If、 Ig和Ih化合物)。
減肥化合物包括Xenical 、 Meridia⑧和大麻素受體拮抗劑。 血小板聚集抑制劑包括Plavix⑧、阿司匹林和Clopidgre1⑧。 促硬化生長因子包括轉(zhuǎn)化生長因子-Pl(TGF(3)。
升高HDL的化合物包括但不限于膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(CETP抑 制劑)。CETP抑制劑的實例包括2002年7月30日公布的美國專利No 6,426,365的實施例26中/>開的JTT705及其可藥用鹽。DPP-IV抑制劑可以是肽類或非肽類。
DPP-IV抑制劑在每種情況下在WO 98/19998、 DE 196 16 486 Al、 WO 00/34241、 WO 95/15309和WO 01/52825中有一般地并且特別地乂>開， 在每種情況下特別是在化合物權(quán)利要求和工作實施例的終產(chǎn)物中，將終產(chǎn) 物的主題、藥物制劑和權(quán)利要求通過參考這些公布并入本申請書作為參考。
施例1中特別公開。DPP-IV抑制劑在Diabetes 1998， 47， 1253-1258中特別公開。
"The Merck Index(默克索引)"或Physician's Desk Reference(醫(yī)生案頭參 考)或通過數(shù)據(jù)庫，例如Patents International(例如IMS World Publications) 或Current Drugs來獲取。其相應(yīng)的內(nèi)容并入本文作為參考。本領(lǐng)域的任 何技術(shù)人員完全能夠鑒定活性劑并且基于這些參考還能夠制備并且在標準 試驗?zāi)Ｐ椭?、在體外和體內(nèi)試驗藥物適應(yīng)證和特性。
本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員完全能夠鑒定活性劑并且基于這些參考還能夠 制備并且在標準試驗才莫型中、在體外和體內(nèi)試驗藥物適應(yīng)證和特性。
當化合物A、 B、 C或其鹽與其它藥物共同施用時，共同施用的化合 物的劑量當然將取決于所應(yīng)用的共同藥物的類型、所應(yīng)用的特別藥物、所 治療的病癥等而不同。本文所用的術(shù)語"共同施用"或"組合施用，，等指 的是包括給單一患者施用所選治療劑，并且旨在包括治療方案，其中藥物 不必須通過相同的施用途徑或在相同的時間施用。
根據(jù)上述，在進一步的方面中本發(fā)明提供了
5.1藥物組合，該藥物組合包含a)第一種藥物，其是化合物A或化合 物B或其可藥用鹽，優(yōu)選化合物A或其乙酸鹽，和b)共同藥物，例如以上 定義的第二種藥物，例如選自下列的藥物升高HDL的化合物、PPAR5 化合物、非-格列酮類PPAR"r激動劑、抗高血壓藥、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、 apo-Al類似物或模擬物、腎素抑制劑、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、 GLP-1激動劑、胰高血糖素受體拮抗劑、大麻素受體l拮抗劑、減肥藥、 血小板聚集抑制劑、PPAR激動劑、促硬化生長因子或其可藥用鹽。5.2藥物組合，該藥物組合包含a)第一種藥物，其是化合物C或其可藥用鹽，例如其乙酸鹽，和b)共同藥物，例如以上定義的第二種藥物，例如選自以下的藥物升高HDL的化合物、抗高血壓藥、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、apo-Al類似物或模擬物、腎素抑制劑、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、大麻素受體l拮抗劑、減肥藥、血小板聚集抑制劑、促硬化生長因子或其可藥用鹽。
6,治療、預(yù)防或延緩上文描述的糖尿病或糖尿病并發(fā)癥，例如治療、預(yù)防或延緩糖尿病腎病、糖尿病心肌病或糖尿病神經(jīng)病的方法，該方法包括共同施用(例如同時或依次)治療有效量的化合物A、 B或C或其可藥用鹽，以及第二種藥物，例如以上指出的。
7.1治療、預(yù)防上文定義的糖尿病或糖尿病并發(fā)癥或延緩其進程的方法，所述方法包括給感染的個體施用治療有效量的藥物組合，該藥物組合包括a)化合物A、 B或C或其可藥用鹽，優(yōu)選化合物A或其乙酸鹽，和b)共同藥物，其選自
(i) PPAR激動劑；
(ii) 升高HDL的化合物；(m)抗糖尿病藥；
(iv) 抗高血壓藥；
(v) 膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑；
(vi) apo-Al類4以物和才莫擬物；
(vii) 腎素抑制劑；
(viii) 凝血酶抑制劑；
(ix) 醛固酮抑制劑；00 GLP-1激動劑；
(xi) 胰高血糖素受體拮抗劑；
(xii) 大麻素受體l拮抗劑；(xm)減月巴藥；
(xiv) 血小板聚集抑制劑；
(xv) DPP-IV抑制劑和(xvi)促硬化生長因子；
或在每種情況下，其可藥用鹽；以及任選可藥用載體。7.2治療、預(yù)防上文定義的糖尿病或糖尿病并發(fā)癥或延緩其進程，例如治療、預(yù)防或延緩糖尿病腎病、糖尿病心肌病或糖尿病神經(jīng)病、優(yōu)選糖尿病腎病的方法，所述方法包括給感染的個體施用治療有效量的5.1或5.2項下定義的藥物組合。
本發(fā)明藥物組合的施用產(chǎn)生了有益的作用，特別是協(xié)同作用。例如與單一療法相比，組合治療可以產(chǎn)生令人驚奇的延長的功效、更小的副作用、更低的單個藥物劑量或改善的生活質(zhì)量。進一步的益處是可以應(yīng)用更低劑量的本發(fā)明組合的活性成分，例如劑量不僅經(jīng)常需要更小而且應(yīng)用頻率更少，或者可以用于減少副作用的發(fā)生率。這符合所治療的患者的愿望和需求。
關(guān)于上下文描述的本發(fā)明的組合，它們可以同時應(yīng)用或以任何順序依次應(yīng)用，例如分開應(yīng)用或作為固定組合。
本發(fā)明的組合包括"部分的藥盒"，這指的是藥物a和b可以獨立配制或在不同的時間點應(yīng)用含有不同量組分的不同的固定組合。然后"部分的藥盒"的各部分可以例如同時或按時間錯開施用，即對于任何"部分的藥盒，，的各部分，在不同時間點并且以相同或不同的時間間隔施用。優(yōu)選的是，選擇時間間隔以便各部分的組合應(yīng)用對所治療的疾病或病癥的作用大于僅應(yīng)用任何一種組分所獲得的作用。
在本發(fā)明組合中應(yīng)用的每種組合成分的有效劑量可以取決于所應(yīng)用的特別化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的病癥、所治療的病癥的嚴重程度而不同。因此，根據(jù)多種因素(包括施用途徑)選擇本發(fā)明組合的給藥方案。具有普通技術(shù)的內(nèi)科醫(yī)師、臨床醫(yī)生或內(nèi)科醫(yī)生可以容易地確定并且開出減輕、逆轉(zhuǎn)或阻止病癥進程所需的有效量的單一活性成分。獲得在產(chǎn)生療效而不產(chǎn)生毒性范圍內(nèi)的活性成分濃度的最佳精確值需要基于活性成分的對乾位點的利用度的動力學(xué)。
藥物a)或藥物b)的日劑量當然將取決于多種因素而不同，所述的因素例如所選的化合物、所治療的特別病癥和預(yù)期作用。但是，通常以每天約
220.1至約100 mg/kg的日劑量率作為單劑量或分劑量施用藥物a)獲得滿意的結(jié)果。
在PPAR激動劑的情況中，例如對于體重約75 kg的患者，估計近似的日劑量是約1 mg至約360 mg、優(yōu)選日劑量是1 mg至100 mg、更優(yōu)選日劑量是lmg至50 mg。
在ACE抑制劑的情況中，ACE抑制劑的優(yōu)選劑量單位形式是例如片劑或膠嚢劑，所述的片劑或膠嚢劑包含例如約5 mg至約20 mg、優(yōu)選5 mg、10mg、 20 mg或40 mg貝那普利；約6.5 mg至100 mg、優(yōu)選6.25mg、12.5 mg、 25 mg、 50 mg、 75 mg或100 mg卡托普利；約2.5 mg至約20 mg、伊C選2.5mg、 5mg、 10 mg或20 mg依那普利；約10 mg至約20 mg、優(yōu)選10 mg或20 mg福辛普利；約2.5 mg至約4 mg、優(yōu)選2 mg或4 mg培咮普利；約5mg至約20mg、優(yōu)選5mg、 10 mg或20 mg會那普利；或約1.25 mg至約5 mg、優(yōu)選1.25 mg、 2.5 mg或5 mg雷米普利。優(yōu)選每天施用三次。
優(yōu)選的組合是化合物A(優(yōu)選乙酸鹽形式)與ACE抑制劑(例如以上公開的ACE抑制劑)的組合。
權(quán)利要求
1. 3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮、3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮、3-[3-(4，7-二氮雜-螺[2.5]辛-7-基)-異喹啉-1-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮或其可藥用鹽在制備用于治療、預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥的藥物中的用途。
2. 權(quán)利要求l的用途，其中并發(fā)癥是腎病、神經(jīng)病或心肌病。
3. 權(quán)利要求1或2的用途，其中化合物是3-(1.11.-吲咮-3-基)-4-[2-(4-曱基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的乙酸鹽。
4. 治療或預(yù)防糖尿病腎病、神經(jīng)病或心肌病或延緩它們的進程的方 法，該方法包括給需要該治療的個體施用有效量的3-(l.H.-吲哚-3-基)_4-[2-(4-甲基-哌"秦-1-基)-喹唑啉-4-基卜吡咯-2，5-二酮、3-(1.11.-吲哚-3-基)-4-[2-(旅喚-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮或其可藥用鹽。
5. 治療或預(yù)防糖尿病心肌病或延緩其進程的方法，該方法包括施用有 效量的3-[3-(4，7-二氮雜-螺[2.5辛-7-基)-異喹啉-1-基1-4-(7-甲基-111-吲咪-3-基)-吡咯-2,5-二酮或其可藥用鹽。
6. 用于治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，該藥物組合物包含 3-(l.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮、 3-(l.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(派溱-l-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮、3-[3-(4，7國 二氮雜-螺[2.5辛-7-基)-異喹啉-l-基H-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二 酮或其可藥用鹽以及一種或多種可藥用稀釋劑或載體，其中并發(fā)癥是腎病、 坤申經(jīng)病或心肌病。
7. 藥物組合，該藥物組合包含a)第一種藥物，其選自3-(l.H.-吲哚-3-基)_4-[2-(4-甲基-哌溱-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮、3-(l.H,吲哚-3-基)-4-[2-(旅噪-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮及其可藥用鹽，和b)至少 一種活性成分，其選自升高HDL的化合物、PPAR5化合物、非-格列酮類 PPARY激動劑、抗高血壓藥、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、apo-Al類似物或模擬物、 腎素抑制劑、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、GLP-1激動劑、胰高血糖素受體拮抗劑、大麻素受體1拮抗劑、減肥藥、血小板聚集抑制劑、PPAR 激動劑、促石更化生長因子或其可藥用鹽。
8. 權(quán)利要求6的組合，其中第一種藥物是3-(1.11.-吲味-3-基)-4-[2-(4-曱基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基I-吡咯-2，5-二酮或其乙酸鹽。
9. 藥物組合，該藥物組合包含3-[3-(4，7-二氮雜-螺[2.5辛-7-基)-異會啉 _1一基_4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮或其可藥用鹽以及至少 一種 活性成分，其選自升高HDL的化合物、抗高血壓藥、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、 apo-Al類似物或模擬物、腎素抑制劑、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、胰 高血糖素受體拮抗劑、大麻素受體l拮抗劑、減肥藥、血小板聚集抑制劑、 PPAR激動劑、促硬化生長因子或其可藥用鹽。
10. 治療或預(yù)防糖尿病或糖尿病并發(fā)癥或延緩它們的進程的方法，該 方法包括給需要該治療的個體共同施用、例如同時或依次施用治療有效量 的.H.-p引味-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2,5-二酮、 3-(l.H,吲咮-3-基)-4-2-(哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基-吡^-2，5-二酮及其可藥用 鹽以及第二種藥物，其中第二種藥物選自升高HDL的化合物、抗糖尿病 藥、抗高血壓藥、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、apo-Al類似物和模擬物、腎素抑制 劑、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、GLP-1激動劑、胰高血糖素受體拮抗 劑、大麻素受體l拮抗劑、減肥藥、血小板聚集抑制劑、PPAR激動劑、 DPP-IV抑制劑、促硬化生長因子或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及PKC抑制劑在制備用于治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥物中的用途，其中PKC抑制劑是3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮、3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮、3-[3-(4，7-二氮雜-螺[2.5]辛-7-基)-異喹啉-1-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮或其可藥用鹽中的一種。
文檔編號A61K31/496GK101478969SQ200780023611
公開日2009年7月8日 申請日期2007年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者J·瓦格納, J-P·埃弗努 申請人:諾瓦提斯公司