專(zhuān)利名稱(chēng)：：Tmc278的水性懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射施用的藥物組合物，其包含懸還涉及此類(lèi)藥物組合物在治療和預(yù)防HIV感染中的用途。
背景技術(shù)：
：人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知為獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病，AIDS)的病因)的治療仍然是巨大的醫(yī)學(xué)才兆戰(zhàn)。HIV能夠逃避免疫學(xué)壓力，適應(yīng)多種細(xì)胞類(lèi)型和生長(zhǎng)條件并且產(chǎn)生針對(duì)當(dāng)前可用的藥物療法的抗性。所述藥物療法包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苦逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)、HIV蛋白質(zhì)酶抑制劑(Pis)和新近的融合抑制劑。盡管在抑制HIV中有效，但是當(dāng)這些藥物中的每一種單獨(dú)使用時(shí)面的組合療法。具體地，"HAART"(高度活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法)的引入導(dǎo)致抗HIV治療的顯著改善，導(dǎo)致HIV相關(guān)的發(fā)病和死亡的顯著減少。當(dāng)前對(duì)于抗病毒療法的指南推薦甚至對(duì)于最初治療也使用三聯(lián)療法方案。然而，當(dāng)前可用的藥物療法沒(méi)有一種能夠完全清除HIV。甚至HAART也可以面臨抗性的出現(xiàn)，其通常是由于沒(méi)有堅(jiān)持和持續(xù)使用抗病毒療法。在這些情況中，HAART可以通過(guò)將其一種組分用另一類(lèi)別的一種組分替換而再次有效。如果被正確應(yīng)用，使用HAART組合的治療可以多年、長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年抑制病毒至不再能引起艾滋病爆發(fā)的水平。常用于HAART中的一類(lèi)HIV藥物是NNRTI類(lèi)藥物，它們中的許多藥物當(dāng)前被上市并且一些其他的藥物處于不同的研發(fā)階段。當(dāng)前研發(fā)中的一種NNRTI是化合物4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-千腈，也稱(chēng)作TMC278。該化合物不僅顯示出對(duì)野生型HIV的顯著活性，而且顯示出對(duì)許多其突變變體的顯著活性。化合物TMC278、其藥理學(xué)活性以及其多種制備方法已經(jīng)一皮描述在WO03/16306中。在其中示例了多種常規(guī)藥物劑型，包括片劑、膠嚢劑、滴劑、纟全劑、口H〉容、液劑和注射〉容'液劑。因?yàn)樗鼈兊乃幬锎x動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和需要保持血漿水平高于最低水平，當(dāng)前使用的抗HIV藥物需要頻繁施用相對(duì)高劑量。需要施用的劑型的數(shù)量和/或體積通常被稱(chēng)作"藥丸負(fù)荷"。由于多種原因，高的藥丸負(fù)荷不是所希望的，所述原因諸如攝入頻率(通常與必須吞咽大的劑型的困難結(jié)合)，以及需要保存和運(yùn)輸大量或大體積的藥丸。高藥丸負(fù)荷增加了患者不服用完整劑量的風(fēng)險(xiǎn)，從而不能遵守規(guī)定的劑量方案。除了降低治療的有效性外，這還導(dǎo)致出現(xiàn)病毒抗性。與高藥丸負(fù)荷相關(guān)的問(wèn)題在抗HIV療法中是突出的，其中患者必須服用許多不同的抗HIV劑。因此，將希望提供降低藥丸負(fù)荷的HIV抑制性療法，因?yàn)樗婕笆┯贸叽缦鄬?duì)較小的劑型并且還不需要頻繁給藥。提供這樣的抗HIV療法將是吸引人的，該療法涉及以長(zhǎng)的時(shí)間間隔施用劑型，如一周或更長(zhǎng)，或甚至一個(gè)月或更好。HIV永遠(yuǎn)不能被完全清除，從而感染HIV的人具有感染他人的持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)。在最初感染后，在艾滋病的前期癥狀爆發(fā)前需要4艮長(zhǎng)時(shí)間。人們可以在被感染情況下生活多年而沒(méi)有經(jīng)歷其任何效果，從而未意識(shí)到將該病毒進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到其他人的風(fēng)險(xiǎn)。因此，HIV傳播的預(yù)防是關(guān)鍵的。當(dāng)前的預(yù)防集中在避免通過(guò)性接觸傳播，尤其在處于^C感染的風(fēng)險(xiǎn)的人群中通過(guò)使用避孕套，小心地監(jiān)測(cè)血樣中HIV的存在和避免接觸潛在的-故感染個(gè)體的血液。盡管采取了這些措施，但是總是存在與感染HIV的人接觸的個(gè)體被感染的迫切風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于為受感染的患者或者處于被感染的風(fēng)險(xiǎn)中的患者提供醫(yī)療護(hù)理的那些人如醫(yī)生、護(hù)士或者牙醫(yī)，情況尤其如此。另一組.有風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體是母乳喂養(yǎng)的嬰兒，它們的母親被感染或者處于被感染的風(fēng)險(xiǎn)中，特別在發(fā)展中國(guó)家中，其中母乳喂養(yǎng)的替代方案較不明顯。所以，需要提供預(yù)防HIV傳播的其他手段。尤其需要容易應(yīng)用的有效預(yù)防手段。提供這種預(yù)防手段是本發(fā)明的另一目的。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以將化合物TMC278配制成樣i?；蛘呒{米顆粒并且這種制劑可以用作貯庫(kù)制劑，其可以用于治療HIV感染以及預(yù)防HIV的傳#番。納米顆粒是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，已經(jīng)例如在EP-A-0499299中被描述。此類(lèi)顆粒具有亞微米范圍內(nèi)的平均顆粒大小并且由結(jié)晶的藥物物質(zhì)的顆粒組成，所述顆粒在它們的表面吸附有表面改性劑。納米顆粒已經(jīng)被用于配制難溶于水的活性成分。本發(fā)明還涉及以一周或更長(zhǎng)的時(shí)間間隔間歇地施用這些樣i米顆?；蚣{米顆粒制劑，其導(dǎo)致足夠抑制HIV生長(zhǎng)的血漿水平。這允許減少施用次數(shù)，從而在藥丸負(fù)荷和患者依從性方面是有益的。因此，本發(fā)明的以一周或更長(zhǎng)的時(shí)間間隔間歇地施用TMC278的孩i米顆?；蚣{米顆粒制劑還導(dǎo)致血漿水平可以足夠提供對(duì)HIV傳播的預(yù)防。而且在該情況中，需要減少施用次數(shù)，這在藥丸負(fù)荷和有感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的藥丸依從性方面再次是有益的。發(fā)明扭克述本發(fā)明涉及用于通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射施用的藥物組合物，其包含治療有效量的微米顆?；蚣{米顆粒的懸浮液形式的TMC278、其鹽、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物，所述組合物包含(a)微米顆?；蚣{米顆粒形式的TMC278、其鹽、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物，在其表面吸附有表面改性劑；和(b)可藥用載體；其中懸浮TMC278活性成分。本發(fā)明還涉及治療受HIV感染的受治療者的方法，所述方法包括通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射施用抗HIV有效量的如上述或下文所述的藥物組合物?；蛘?，本發(fā)明涉及如上述或下文所述的藥物組合物用于生產(chǎn)治療HIV感染的藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物用于HIV感染的長(zhǎng)期治療。另一方面，提供了長(zhǎng)期治療HIV感染的受治療者的方法，所述方法包括通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射施用有效量的如上述或下文所述的藥物組合物；其中以一周到一年或者一周到兩年的時(shí)間間隔間歇地施用或?qū)⒁┯盟鼋M合物。或者，本發(fā)明涉及如上述或下文所述的藥物組合物的用途，用于生產(chǎn)長(zhǎng)期治療受HIV感染的受治療者的藥物，用于通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射施用，其中以一周到一年或者一周到兩年的時(shí)間間隔間歇地施用或?qū)⒁┯盟鼋M合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防被HIV感染的受治療者中HIV感染的方法，所述方法包括對(duì)所述受治療者施用有效預(yù)防HIV感染量的如上述或下文所述的藥物組合物。或者，本發(fā)明涉及如上述或下文所述的藥物組合物的用途，用于生產(chǎn)預(yù)防處于-皮HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)中的受治療者中HIV感染的藥物。另一方面，本發(fā)明涉及長(zhǎng)期預(yù)防處于被HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)中的受治療者中HIV感染的方法，所述方法包括對(duì)所述受治療者施用有效量的如上述或下文所述的藥物組合物，其中以一周到一年或者一周到兩年的時(shí)間間隔間歇地施用或?qū)⒁┯盟鼋M合物。本發(fā)明還涉及如上述或下文所述的藥物組合物的用途，用于生產(chǎn)長(zhǎng)期預(yù)防處于被HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)中的受治療者中HIV感染的藥物，其中以一周到一年或者一周到兩年的時(shí)間間隔間歇地施用或?qū)⒁┯盟鼋M合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的用途或方法，其中以一周到一個(gè)月、或者一個(gè)月到三個(gè)月、或者三個(gè)月到六個(gè)月、或者六個(gè)月到十二個(gè)月或者12個(gè)月到24個(gè)月的時(shí)間間隔施用或?qū)⒁┯盟鏊幬锝M合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的用途或方法，其中每?jī)芍芤淮位蛎總€(gè)月一次或每三個(gè)月一次施用或?qū)⒁┯盟鏊幬锝M合物。其他的藥物組合物、預(yù)防或治療方法，以及用于生產(chǎn)基于這些組合物的藥物的用途將在下文描述并且意在作為本發(fā)明的部分。本發(fā)明的詳述用于本發(fā)明的化合物是化合物TMC278(也稱(chēng)作R278474或rilpivirine)或者4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二曱基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]千腈。TMC278可以以石咸形式4吏用或者作為合適的可藥用加成鹽形式，如酸加成鹽形式。可藥用加成鹽意在包含治療活性的無(wú)毒鹽形式。通過(guò)用合適的酸處理堿形式可以得到酸加成鹽形式，所述合適的酸如無(wú)機(jī)酸，如氫卣酸，例如氫氯酸和氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等等；或者有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧4戈丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、2-鞋基-l,2,3-丙三羧酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯曱酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等等。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用的TMC278活性成分是TMC278的》咸形式。術(shù)語(yǔ)"加成鹽"也包含化合物TMC278能夠形成的可藥用水合物和溶劑加成物形式。此類(lèi)形式的實(shí)例是例如水合物、醇合物等等。TMC278以立體異構(gòu)體形式，尤其E-和Z-異構(gòu)體形式存在。兩種形式都可以用于本發(fā)明。無(wú)論何時(shí)才是及TMC278，都意在包括E或Z-形式以及兩種形式的任意混合物。用于本發(fā)明的TMC278的優(yōu)選形式是E-異構(gòu)體，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-節(jié)腈，其也可以被稱(chēng)作E-TMC278。也可以使用TMC278的Z-異構(gòu)體，即(Z)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二曱基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，其也可以被稱(chēng)作Z-TMC278)。無(wú)論何時(shí)^是及TMC278的E形式(即E-TMC278),其意在包括純的E異構(gòu)體或者E和Z-形式的任何異構(gòu)體混合物，其中主要存在E形式，即含有50%以上或尤其80%以上E形式，或甚至90。/()以上的E形式的異構(gòu)體混合物。尤其重要的是基本上無(wú)Z形式的E形式?；旧蠠o(wú)在該上下文中是指沒(méi)有或幾乎沒(méi)有Z形式的E-Z-混合物，例如，含有高達(dá)90%，尤其95%或甚至98%或99%的E形式的異構(gòu)體混合物。同樣地，無(wú)論何時(shí)提及TMC278的Z形式(即，Z-TMC278),意在包含純的Z異構(gòu)體或者Z和E-形式的任何異構(gòu)體混合物，其中主要存在Z形式，即含有50%以上或尤其80%以上Z形式，或甚至90%以上的Z形式的異構(gòu)體混合物。也可以使用基本上無(wú)E形式的Z形式?；旧蠠o(wú)在該上下文中是指沒(méi)有或幾乎沒(méi)有E形式的E-Z-混合物，例如，含有高達(dá)90%,尤其95%或甚至98%或99%的Z形式的異構(gòu)體混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用的TMC278活性成分是TMC278的E形式，尤其TMC278堿的E形式。還意在包括用于本發(fā)明中的有TMC278的立體異構(gòu)體形式的鹽，尤其Z-TMC278的或E-TMC278的上述鹽。無(wú)論何時(shí)用于本文，術(shù)語(yǔ)"TMC278"也意指石咸形式以及其任何可藥用酸加成鹽以及TMC278的立體異構(gòu)體形式以及所述立體異構(gòu)體形式的任何可藥用酸加成鹽。具體地，術(shù)語(yǔ)"TMC278"指TMC278的E形式以及它的可藥用酸加成鹽。術(shù)語(yǔ)"TMC278"也意指TMC278的E異構(gòu)體的堿形式。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TMC278的物理-化學(xué)性質(zhì)允許生產(chǎn)具有獨(dú)特藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的微米顆?；蚣{米顆粒懸浮液，因?yàn)樗鼈兛梢员挥糜陂L(zhǎng)期治療HIV感染以及用于長(zhǎng)期預(yù)防HIV感染并且為此目的，僅僅需要有限次數(shù)的藥物施用。這在藥丸負(fù)荷以及患者對(duì)規(guī)定的劑量方案的依從性方面是有益的。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"HIV感染的治療"涉及對(duì);故HIV感染的受治療者的治療。術(shù)語(yǔ)"HIV感染的治療"也涉及治療與HIV感染相關(guān)的疾病，例如，艾滋病，或者與HIV感染相關(guān)的其他疾病，包括血小板減少癥、卡波西肉瘤和特征是進(jìn)行性脫髓鞘作用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染，導(dǎo)致癡呆和如下癥狀如進(jìn)行性發(fā)音困難、共濟(jì)失調(diào)和定向障礙和其他疾病，其中HIV感染已經(jīng)與諸如周?chē)窠?jīng)病、進(jìn)行性全身淋巴結(jié)病(PGL)和與艾滋病相關(guān)的復(fù)合體(ARC)相關(guān)的疾病。術(shù)語(yǔ)"HIV感染的預(yù)防"涉及預(yù)防或避免受治療者變得#皮HIV感染。感染的來(lái)源可以是含有HIV的多種物質(zhì)，尤其含有HIV的體液，如血液或精液，或者一皮HIV感染的另一受治療者。HIV感染的預(yù)防涉及防止病毒從含有HIV的物質(zhì)或者HIV感染的個(gè)體傳播到未被感染的人，或者涉及防止病毒進(jìn)入未被感染的人的身體。HIV病毒的傳播可以是由于任何已知的HIV轉(zhuǎn)移的原因，如通過(guò)性傳播或者通過(guò)接觸受感染受治療者(如為受感染受治療者提供護(hù)理的醫(yī)務(wù)人員)的血液。通過(guò)接觸HIV感染的血液，例如當(dāng)處理血樣或者輸血時(shí)，也可以發(fā)生HIV的轉(zhuǎn)移。通過(guò)接觸受感染的細(xì)胞，例如，當(dāng)用HIV感染的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)時(shí)也可以發(fā)生HIV的li移。術(shù)語(yǔ)"HIV感染的治療"、"抗HIV療法"以及相似的術(shù)語(yǔ)是指借以降低HIV的病毒負(fù)荷(以特定體積的血清中病毒RNA的拷貝數(shù)表示)的治療。治療越有效，病毒負(fù)荷越低。優(yōu)選地，病毒負(fù)荷應(yīng)該^皮降低到盡可能低的水平，例如，低于約200拷貝/ml，尤其低于約100拷貝/ml，更尤其低于約50拷貝/ml，如果可能，低于病毒的檢測(cè)極限。病毒負(fù)荷的一、二或甚至三個(gè)數(shù)量級(jí)的降低(例如，降低約10到約102,或更多，如約103)表明治療的有效性。測(cè)量HIV治療的有效性的另一參數(shù)是CD4數(shù)，其在正常成年人中為每pl500到1500個(gè)細(xì)胞。降低的CD4數(shù)表明HIV感染并且一旦〗氐于每pl約200個(gè)細(xì)月包，就可能發(fā)生艾滋病。CD4數(shù)的增加，例如，每pl有約50、100、200或更多的細(xì)胞也表明抗HIV感染的有效性。CD4數(shù)尤其將增加到高于每約200個(gè)細(xì)胞，或者高于每pl約350個(gè)細(xì)胞的水平。病毒負(fù)荷或者CD4數(shù)或者兩者可以用于診斷HIV感染的程度。術(shù)語(yǔ)"HIV的有效治療"和類(lèi)似的術(shù)語(yǔ)是指降低病毒負(fù)荷或增加CD4數(shù)或者兩者的治療，如上述。術(shù)語(yǔ)"HIV的有效預(yù)防"和相似的術(shù)語(yǔ)是指這樣的情況，其中與HIV感染源如含有HIV的物質(zhì)或者HIV感染的個(gè)體接觸的群體中新近感染受治療者的相對(duì)數(shù)目降低。例如，通過(guò)測(cè)量在HIV感染的和非感染的個(gè)體的混合群體中，當(dāng)比較用本發(fā)明的藥物組合物治療的非感染個(gè)體與未受治療的非感染個(gè)體時(shí)，如果新近感染個(gè)體的相對(duì)數(shù)目減少，那么可以測(cè)量有效的預(yù)防。通過(guò)隨著時(shí)間變化在給定群體中受感染和未受感染個(gè)體的數(shù)目的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，可以測(cè)量該減少。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"、"有效預(yù)防HIV感染的量，，和相似的術(shù)語(yǔ)是指導(dǎo)致有效的血漿水平的活性成分TMC278的量。"有效血漿水平，，是指提供HIV感染的有效治療或有效預(yù)防的HIV抑制劑TMC278的那些血漿水平。術(shù)語(yǔ)"受治療者，，尤其涉及人類(lèi)。術(shù)語(yǔ)"微?；蛘呒{米顆粒"是指微米或納米范圍內(nèi)的顆粒。顆粒的大小應(yīng)該低于最大尺寸，在該最大尺寸之上，通過(guò)皮下或肌內(nèi)注射施用變得受損或者甚至不再可能。所述最大尺寸取決于例如針頭直徑或者身體對(duì)大顆粒的不利反應(yīng)所施加的限制，或者兩者。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含納米顆粒形式的TMC278。本發(fā)明的微米顆?；蚣{米顆粒的平均有效顆粒尺寸可以于約50fim，或低于約20jam，或低于約10|um,或低于約1000nm,或低于約500nm,或低于約400nm,或低于約300nm,或低于約200nm。平均有效顆粒尺寸的下限可以是低的，例如，低至約100nm或者低至約50nm。在一個(gè)實(shí)施方案中，平均有效顆粒尺寸在約50nm到約50pm,或約50nm到約20jum，或約50nm到約10|um，或約50nm到約1000nm,約50nm到約500nm,或約50nm到約400nm,或約50nm到約300nm,或約50nm到約250nm,或約100nm到約250nm,或約150nm到約220nm,或100到200nm,或約150nm到約200nm,例如，約130nm,或約150nm的范圍內(nèi)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)平均有效顆粒尺寸具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知常規(guī)含義并且可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的顆粒尺寸測(cè)量技術(shù)來(lái)測(cè)量，所述技術(shù)為諸如沉降場(chǎng)流動(dòng)分級(jí)分離、光子相關(guān)光譜法、激光衍射或者圓盤(pán)離心。本文提到的平均有效顆粒尺寸可以涉及顆粒的體積分布。在該情況下，"小于約50pm的有效平均顆粒尺寸"意指顆粒的至少50%體積具有小于50pm的有效平均值的顆粒尺寸，并且同樣應(yīng)用于所提到的其他有效顆粒尺寸。以相似的方式，平均有效顆粒尺寸可以涉及顆粒的重量分布，但是通常這將導(dǎo)致平均有效顆粒尺寸的相同或約相同值。本發(fā)明的藥物組合物提供了活性成分TMC278在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的釋放并且因此它們也可以被稱(chēng)作持續(xù)或者延遲釋放組合物。在施用后，本發(fā)明的組合物保留在身體中并穩(wěn)定釋放TMC278,在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)在患者系統(tǒng)中保持該活性成分的這種水平，從而在所述期間內(nèi)提供抗HIV治療或者HIV感染的預(yù)防。因?yàn)楸景l(fā)明的藥物組合物停留在身體中并穩(wěn)定地釋放TMC278這一事實(shí)，所以它們可以被稱(chēng)作適于作為貯庫(kù)制劑的藥物組合物。如本文關(guān)于術(shù)語(yǔ)"延長(zhǎng)的時(shí)間"所用的，這表示在一周至一年或兩年范圍內(nèi)的期限(或時(shí)間期限)，或者在一到兩周，或二到三周，或者三到四周范圍內(nèi)的期限，或者一到兩個(gè)月，或者二到三個(gè)月，或者三到四個(gè)月，或者三到六個(gè)月，或者6個(gè)月到12個(gè)月，或者12個(gè)月到24個(gè)月范圍內(nèi)的期限，或者幾天，例如，7、10或12天，或者幾周，如2、3或4周，或者一個(gè)月，或者幾個(gè)月，例如，2、3、4、5或6個(gè)月或者甚至更長(zhǎng)，例如，7、8、9或12個(gè)月范圍內(nèi)的期限。本發(fā)明的藥物組合物可以用于長(zhǎng)期治療或者長(zhǎng)期預(yù)防HIV感染，或者換句話說(shuō)，它們可以用于在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)治療HIV感染，或者預(yù)防HIV感染。本發(fā)明的組合物在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，例如至少約一周或更長(zhǎng)，或約1個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)在抗HIV療法或預(yù)防HIV感染中是有效的。表達(dá)"至少約一周或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)有效，，是指活性成分TMC278的血漿水平應(yīng)該高于闊值。對(duì)于治療應(yīng)用的情況，所述閾值是TMC278提供HIV感染的有效治療的最低血漿水平。對(duì)于應(yīng)用于預(yù)防HIV感染的情況，所述閾值是TMC278在預(yù)防HIV感染傳^番中有效的最低血漿水平。例如關(guān)于"長(zhǎng)期預(yù)防HIV感染"或"長(zhǎng)期治療HIV感染"所用的"長(zhǎng)期"或相似術(shù)語(yǔ)是指這樣的期限，它們可以在一周到一年或兩年，或者更長(zhǎng)時(shí)間，如5或10年的范圍內(nèi)。具體地，在治療HIV感染的情況中，此類(lèi)期限將是長(zhǎng)的，為一至幾年。此類(lèi)期限也可以是相對(duì)短的，尤其在預(yù)防的情況下。較短的期限是幾天，例如，7、10或12天，或者幾周，例如，2、3或4周，或一個(gè)月，或者幾個(gè)月，例如，2、3、4、5或6個(gè)月或者甚至更長(zhǎng)，例如，7、8、9、或12個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法和用途是用于在一個(gè)月或者幾個(gè)月，例如，2、3、4、5或6個(gè)月或者甚至更長(zhǎng)時(shí)間，例如，7、8、9或12個(gè)月內(nèi)預(yù)防HIV感染?？梢砸圆煌臅r(shí)間間隔施用本發(fā)明的藥物組合物。當(dāng)用于預(yù)防HIV感染時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物可以一皮施用4又僅一次或者有限的次數(shù)，如兩次、三次、四次、五次或六次，或者更多次數(shù)。當(dāng)在有限時(shí)間期限內(nèi)，如有感染風(fēng)險(xiǎn)的期限內(nèi)需要預(yù)防時(shí)，這是可以推薦的?？梢砸陨厦娌攀堑降臅r(shí)間間隔施用本發(fā)明的藥物組合物，所述時(shí)間間隔為諸如一周到一個(gè)月的范圍內(nèi)、或一個(gè)月到三個(gè)月的范圍內(nèi)，或者三個(gè)月到六個(gè)月的范圍內(nèi)，或者六個(gè)月到十二個(gè)月的范圍內(nèi)的時(shí)間間隔。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以每?jī)芍芤淮?、每月一次、或每三個(gè)月一次施用所述的藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，時(shí)間間隔在一到兩周、或二到三周、或三到四周的范圍內(nèi)，或者時(shí)間間隔在一到兩個(gè)月，或者二到三個(gè)月，或者三到四個(gè)月，或者三到六個(gè)月，或者六到12個(gè)月，或者12到24個(gè)月的范圍內(nèi)。時(shí)間間隔可以為至少一周，^f旦也可以是幾周，例如，2、3、4、5或6周，或一個(gè)月，或幾個(gè)月，例如，2、3、4、5或6個(gè)月或更長(zhǎng)，例如7、8、9或12個(gè)月的時(shí)間間隔。在一個(gè)實(shí)施方案中，以1、2或3個(gè)月的時(shí)間間隔施用本發(fā)明的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物的每次施用之間的這些較長(zhǎng)的期限還在藥丸負(fù)荷和依從性方面提供了改善。為了進(jìn)一步提高依從性，可以指示患者在一周的某天服用藥物，其中以每周的時(shí)間表施用組合物，或者在每月的時(shí)間表情況下，在一月的某天服用藥物。如，可以按照血漿水平來(lái)選擇所述的時(shí)間間隔。當(dāng)認(rèn)為T(mén)MC278的血漿水平太低，例如，當(dāng)這些接近下文中指出的最低血漿水平時(shí)，時(shí)間間隔可以更短。當(dāng)認(rèn)為T(mén)MC278的血漿水平太高時(shí)，間隔可以更長(zhǎng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，以相等的時(shí)間間隔施用本發(fā)明的組合物。可以在沒(méi)有任何居間的額外施用的情況下施用組合物，或者換句話說(shuō)，可以在特定時(shí)間點(diǎn)施用組合物，所述時(shí)間點(diǎn)彼此相隔不同或相同長(zhǎng)度的時(shí)間期限，例如，至少一周的時(shí)間期限，或者本文指定的任何其他時(shí)間期限，在所述時(shí)間期限內(nèi)不進(jìn)一步施用TMC278。具有相同長(zhǎng)度的時(shí)間間隔具有如下優(yōu)點(diǎn)施用日程是簡(jiǎn)單的，例如，施用在一周中的相同日發(fā)生，或者一月中的相同日發(fā)生。因此，此類(lèi)施用日程涉及有限的"藥丸負(fù)荷，，，從而有力地促進(jìn)患者對(duì)規(guī)定的給藥方案的依從性。此處被治療的受治療者的血漿中TMC278的濃度(或者"C")通常被表達(dá)為質(zhì)量每單位體積，通常為納克每毫升(ng/ml)。為了方便起見(jiàn)，該濃度可以在本文中被稱(chēng)作"血漿藥物濃度，，或者"血漿濃度"。所施用的TMC278的劑量(或量)取決于本發(fā)明的藥物組合物中TMC278的量，或者取決于被施用的給定組合物的量。當(dāng)希望較高血漿水平時(shí)，可以施用任一種或兩種上述量的較高TMC278濃度的組合物，或者施用任一種或兩種上述量的給定組合物。如果希望較低血漿水平，那么這反過(guò)來(lái)也一樣也可以應(yīng)用。而且可以選擇不同時(shí)間間隔和不同劑量的組合以得到某個(gè)希望的血漿水平。施用的TMC278的劑量(或量)也取決于施用頻率(即，每次施用之間的時(shí)間間隔)。通常，當(dāng)施用頻率較低時(shí)，劑量將較高。所有這些參數(shù)可以用于將血漿水平導(dǎo)向希望的值。給藥方案也取決于想要預(yù)防還是治療HIV感染。在治療的情況下，選擇施用的TMC278的劑量或者給藥頻率或者兩者，使得TMC278的血漿濃度被保持在高于最低血漿水平。術(shù)語(yǔ)"最低血漿水平"(或者Qnm)在該上下文中指提供HIV的有效治療的TMC278血漿水平。具體地，TMC278的血漿水平被保持在高于約10ng/ml，或高于約15ng/ml，或高于約20ng/ml,或高于約40ng/ml的最^氐血漿水平的水平上。TMC278的血漿水平可以被保持在高于較高的最低血漿水平，例如高于約50ng/ml，或高于約90ng/ml,或高于約270ng/ml,或高于約540ng/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中，TMC278的血漿水平被保持在高于約13.5ng/ml的水平，或被保持在高于約20ng/ml的水平?；蛘逿MC278的血漿水平可以被保持在某些范圍內(nèi)，尤其從選自上述那些的最低血漿水平開(kāi)始到較高血漿水平結(jié)束的范圍內(nèi)，所述較高血漿水平選自上述那些并且選自500ng/ml到1000ng/ml(例如從10到15、從10到20、從10到40等，或/人15到20,或乂人15到40,或/人15到90,等，或/人20到40，/人20到90,或從20到270等，或從40到90,從40到270,或40-540等，每次從約以ng/ml表示的指定值到約以ng/ml表示的指定值)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述范圍為約IO到約20、約20到約90、約90到約270、約270到約540、約540到約1000,每次從約以ng/ml表示的指定值到約以ng/ml表示的指定值。TMC278的血漿水平應(yīng)該;故保持在高于上述最低血漿水平，因?yàn)樵谳^低水平，病毒不再^R充分抑制，從而它可以增殖，帶來(lái)出現(xiàn)突變的額外風(fēng)險(xiǎn)。在HIV預(yù)防的情況下，術(shù)語(yǔ)"最低血漿水平，，(或C皿n)是指提供HIV感染的有效預(yù)防的TMC278的最低血漿水平。在HIV從含有HIV的材料或從被HIV感染的受治療者傳播到未被HIV感染的受治療者的情況下，這是在抑制所述傳播中有效的最低血漿水平。具體地，在HIV預(yù)防的情況下，TMC278的血漿水平可以被保持在高于上面關(guān)于治療所述的最低血漿水平的水平上。然而，在預(yù)防中，TMC278的血漿水平可以被保持在較低水平，例如，高于約4ng/ml、或約5ng/ml、或約8ng/ml的水平。TMC278的血漿水平應(yīng)該優(yōu)選一皮保持在高于這些最低血漿水平，因?yàn)樵谳^低水平下，藥物不再有效，從而增加了HIV感染傳^"的風(fēng)險(xiǎn)。TMC278的血漿水平可以:故保持在某種較高的水平以具有足夠的安全邊界。此類(lèi)較高水平從約50ng/ml或更高濃度開(kāi)始。TMC278的血漿水平可以浮皮保持在上面關(guān)于治療所述的范圍內(nèi)，但是其中下限包括約4ng/ml、或約5ng/ml、或約8ng/ml的血漿水平。TMC278的優(yōu)點(diǎn)是它可以被以相對(duì)較高的血漿水平使用而無(wú)任何顯著的副作用。TMC278的血漿濃度可以達(dá)到相對(duì)高的水平，但是與任何藥物不應(yīng)超過(guò)最高血漿水平(或Cmax)—樣，所述最高血漿水平是TMC278引起顯著的副作用的血漿水平。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"顯著的副作用"是指副作用存在于相關(guān)的患者群體中至所述副作用影響患者的正常功能的程度。TMC278的Cmax可以從細(xì)胞測(cè)定法中測(cè)試數(shù)據(jù)外推或者從臨床試驗(yàn)的評(píng)估確定，并且優(yōu)選不超過(guò)約500ng/ml或1000ng/ml的值。在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇將施用的TMC278的量和施用頻率使得血漿濃度長(zhǎng)期保持在最高血漿水平(或上文所述的Cmax)和最低血漿水平(或如上文所述的Cmm)之間的水平上。在某些情況中，可以希望將TMC278的血漿水平保持在相對(duì)低的水平，例如，與本文所述的最低血漿水平盡可能接近。這將允許減小施用頻率和/或每次給藥所施用的TMC278的量。還允許避免不希望的副作用，其將促進(jìn)在多數(shù)目標(biāo)群體組中劑型的接受性，所述目標(biāo)群體組是處于被感染風(fēng)險(xiǎn)中的健康人并且因此較不易于耐受副作用。在預(yù)防的情況下，TMC278的血漿水平可以被保持在相對(duì)低的水平。一個(gè)實(shí)施方案涉及如上文或下文所述的預(yù)防HIV感染的用途或方法，其中TMC278的最低血漿水平如本文所述并且最高血漿水平約等于引起RT抑制劑治療性作用(也如本文所述)的最低血漿水平。在其他實(shí)施方案中，TMC278的血漿水平被保持在低于較低的最高血漿水平的水平上，所述較低的最高血漿水平為約10ng/ml，更具體地為約15ng/ml，尤其為約20ng/ml，更具體地為約40ng/ml。在具體實(shí)施方案中，TMC278的血漿水平被保持在低于約13.5ng/ml的水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，TMC278的血漿水平被保持在上述較低的最高血漿水平到關(guān)于預(yù)防所述的最低血漿水平的間隔內(nèi)。例如，TMC278的血漿水平被保持在低于約10ng/ml并且高于約4ng/ml的最低水平。在其他情況中，可以希望保持TMC278的血漿水平在相對(duì)較高水平上，例如，當(dāng)存在高感染風(fēng)險(xiǎn)并且更頻繁和/或更高劑量不是問(wèn)題時(shí)。在這些情況中，最低血漿水平可以等于提供HIV的有效治療的TMC278的最低血漿水平，如本文提到的特定水平。在預(yù)防的情況下，應(yīng)該基于約0.2mg/天到約50mg/天，或0.5mg/天到約50mg/天，或約1mg/天到約10mg/天，或約2mg/天到約5mg/天，例如約3mg/天來(lái)計(jì)算待施用的劑量。這對(duì)應(yīng)于約1.5mg到約350mg,尤其約3.5mg到約350mg,尤其約7mg到約70mg,或約14mg到約35mg,例如約35mg的每周劑量，或者對(duì)應(yīng)于從6mg到約3000mg,尤其約15mg到約1,500mg,更尤其約30mg到約300mg，或約60mg到約150mg,例如約150mg的每月劑量。通過(guò)將日劑量與每次施用之間的天數(shù)相乘可以容易地計(jì)算其他給藥方案的劑量。在治療的情況下，待施用的劑量應(yīng)該在某種程度上較高并且應(yīng)該基于約1mg/天到約150mg/天，或約2mg/天到約100mg/天，或約5mg/天到約50mg/天，或約10mg/天到約25mg/天，例如約15mg/天來(lái)進(jìn)行計(jì)算。對(duì)應(yīng)的周劑量或者月劑量可以如上面給出的計(jì)算。對(duì)應(yīng)在預(yù)防中應(yīng)用，劑量可以較低，盡管也可以使用與治療應(yīng)用相同的劑量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一旦施用，TMC278的血漿水平或多或少是穩(wěn)定的，即，它們?cè)谟邢薜倪吔鐑?nèi)波動(dòng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)血漿水平或多或少接近穩(wěn)態(tài)模式或者或多或少接近O級(jí)釋放速率。"穩(wěn)態(tài)"是指存在于受治療者的血漿中藥物的量在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)停留在或多或少相同的水平。TMC278的血漿水平通常不顯示出下降到最低血漿水平，在該水平下藥物是有效的。術(shù)語(yǔ)"停留在或多或少相同的水平，，不排除血漿濃度在可接受的范圍內(nèi)可以有小的波動(dòng)，例如，在約+/-30%或約+/-20%或約+/-10%或約+/-10%的范圍內(nèi)波動(dòng)。在一些情況中，在施用后可以具有最初的血漿濃度，之后血漿水平達(dá)到"穩(wěn)態(tài)"，如下文所述。本發(fā)明的組合物顯示出好的局部耐受性和容易施用。好的局部耐受性涉及在注射部位處的最小刺激和炎癥；容易施用是指針頭的大小和施用具體藥物制劑的劑量需要的時(shí)間長(zhǎng)度。此外，本發(fā)明的組合物還顯示出好的穩(wěn)定性并且具有可接受的貨架期。本發(fā)明的微米顆?；蚣{米顆粒具有吸附到其表面的表面改性劑。表面改性劑的功能是作為增濕劑以及膠態(tài)懸浮液的穩(wěn)定劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的微?；蛘呒{米顆粒主要包含結(jié)晶的TMC278或者其鹽；和表面改性劑，其組合量可以至少占微米顆粒或納米顆粒的約50%，或者至少約80%,或者至少約90%，或至少約95%,或至少約99%。另一方面，本發(fā)明涉及用于通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射施用的藥物組合物，其包含治療有效量的TMC278,或者其立體異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體混合物，所述藥物組合物為顆粒懸浮液的形式，基本上由如下物質(zhì)組成(1)微米顆?；蚣{米顆粒形式的TMC278、或其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物，在其表面吸附有表面改性劑；和(b)可藥用水性載體；其中懸浮了所述活性成分。合適的表面改性劑可以選自已知的有機(jī)和無(wú)才幾藥物賦形劑，包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。具體的表面活性劑包括非離子型和陰離子型表面活性劑。表面改性劑的代表性實(shí)例包括明膠、酪蛋白、卯磷脂、帶負(fù)電荷的磷脂的鹽或者其酸性形式(如磷脂酰甘油、磷脂酰肌糖、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸和它們的鹽，如堿金屬鹽，例如，它們的鈉鹽，例如蛋的磷脂酰甘油鈉，如以商品名LipoidEPG可得到的產(chǎn)品)、阿拉伯膠、硬脂酸、苯扎氯銨、聚氧乙烯烷基醚，例如，聚乙二醇醚，如聚西托醇1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、羧曱基纖維素鈉、膽汁鹽，如?；悄懰徕c、脫氧?；悄懰徕c、脫氧膽酸鈉；曱基纖維素、鞋乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅鋁酸鎂、乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆，如PluromcTMF68,F108和F127,其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物；泰洛沙泊；維生素E-TGPS(ot-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，尤其a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；泊洛沙胺，如Tetromc908(T908),其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷順序加成到乙二胺而得到的四官能嵌段共聚物；葡聚糖；卵磷脂；磺基琥珀酸鈉的二辛酯，如以商品名AerosolOTTM(AOT)銷(xiāo)售的產(chǎn)品；十二烷基硫酸鈉(DuponolP);以商品名TritonX-200可以得到的烷基芳基聚醚磺酸鹽；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(TweensTM20，40,60和80);脂肪酸的脫水山梨糖醇酯(Span20,40,60和80或Arlacel20,40,60和80);聚乙二醇(如以商品名CarbowaxTM3550和934銷(xiāo)售的那些)；蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯混合物，如以商品名CrodestaTMF110或CrodestaTMSL-40可得到的產(chǎn)品；十六烷基三甲基氯化銨(CTAC);聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果希望，可以組合使用兩種或多種表面改性劑。具體的表面改性劑選自泊洛沙姆、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和帶負(fù)電荷的磷脂的鹽或者其酸形式。更具體地，表面改性劑選自PluromcTMF108、維生素ETGPS、TweenTM80和LipoidEPG?？梢?吏用一種或多種這些表面改性劑。PluromcTMF108對(duì)應(yīng)于泊洛沙姆338并且是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其通常符合通式HO-[CH2CH20]x-[CH(CH3)CH20]y-[CH2CH20]z-H,其中x、y和z的平均值分別是128、54和128。泊洛沙姆338的其他商業(yè)名稱(chēng)為HodagNonionic1108-F和SynperomcPE/F108。在一個(gè)實(shí)施方案中，表面改性劑包含聚氧乙烯脫水山梨糖脂肪酸酯和磷脂酰甘油鹽(尤其卵的磷脂酰甘油鈉)的組合。TMC278關(guān)于表面改性劑的最佳相對(duì)量取決于所選的表面改性劑、TMC278懸浮液的比表面積(其由平均有效顆粒大小和TMC278濃度決定)、表面改性劑的臨界微團(tuán)濃度(如果它形成微團(tuán))，等等。TMC278與表面改性劑的相對(duì)量(w/w)優(yōu)選為1:2到約20:1的范圍內(nèi)，尤其1:1到約10:1的范圍內(nèi)，例如約4:1。通過(guò)機(jī)械手段微粉化/顆粒尺寸減小/納米化和通過(guò)/人過(guò)飽和溶液受控地沉淀，或者通過(guò)使用如GAS技術(shù)中的超臨界流體("氣體抗溶劑")，或者這些技術(shù)的任一組合，可以制備本發(fā)明的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用一種方法，其包括將TMC278分散在液體分離介質(zhì)中并在研磨介質(zhì)存在下應(yīng)用機(jī)械手段將TMC278的顆粒大小減小到小于約50)am、尤其小于約1,000nm的平均有效顆粒大小的步驟?？梢栽诒砻娓男詣┐嬖谙聹p小顆粒尺寸。制備本發(fā)明顆粒的一般步驟包括得到微粉化形式的TMC278;向液體介質(zhì)中加入微粉化的TMC278以提供預(yù)混合液/預(yù)分散體；和將預(yù)混合液在研磨介質(zhì)存在下進(jìn)行機(jī)械手段以減小平均有效顆粒大小。使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備微粉化形式的TMC278。預(yù)分散體中TMC278活性劑的平均有^:顆粒大小優(yōu)選小于約100ium(如通過(guò)篩一斤測(cè)定)。當(dāng)微粉化TMC278的平均有效顆粒大小大于約100|Lim時(shí)，TMC278化合物的顆粒大小優(yōu)選被減小到小于100pm。將微粉化的TMC278加入到液體介質(zhì)中，其中它基本上不可溶而形成預(yù)分散體。液體介質(zhì)中TMC278的濃度(重量比重量百分?jǐn)?shù))可以變化很大并且取決于所選的表面改性劑和其他因素。組合物中TMC278的合適濃度在約0.1%到約60%之間，或約1%到約60%之間，或者約10%到約50%之間，或約10%到約30%之間改變，例如，約10%、20%或30%(在該段落中每種％是關(guān)于w/v的)?？梢酝ㄟ^(guò)使預(yù)混合物接受機(jī)械手段處理而直接使用以將分散體中有效平均有效顆粒大小減小到小于2,000nm。當(dāng)將球磨才幾用于碾磨時(shí)，優(yōu)選直接使用預(yù)混合物。備選地，使用合適的攪拌，如球磨機(jī)，可以將TMC278和任選的表面改性劑分散在液體介質(zhì)中，直到實(shí)現(xiàn)均勻分散。用于減小TMC278的有效平均有效顆粒大小的枳4戒手段可以方便地采用分散磨的形式。合適的分散磨包括球磨機(jī)研磨機(jī)、振動(dòng)磨、平面磨、介質(zhì)磨，如砂磨和珠研磨機(jī)。介質(zhì)磨是優(yōu)選的，因?yàn)樾枰鄬?duì)較短的碾磨時(shí)間來(lái)提供所希望的顆粒尺寸的減小。珠子優(yōu)選是Zr02珠。用于顆粒尺寸減小步驟的研磨介質(zhì)可以選自剛性介質(zhì)，優(yōu)選球形或者微粒形，具有小于3mm，更優(yōu)選小于1mm的平均尺寸(低至200pm的珠子)。此類(lèi)介質(zhì)可如所希望的以較短的處理時(shí)間提供本發(fā)明的顆粒并且對(duì)碾磨設(shè)備造成較小的損耗。碾磨介質(zhì)的實(shí)例是Zr02,如用氧化鎂穩(wěn)定化或用釔穩(wěn)定化的95%Zr〇2、硅酸鋯、玻璃研磨介質(zhì)、聚合物珠、不銹鋼、鈦、氧化鋁等等。優(yōu)選的研磨介質(zhì)具有大于2.5g/cmS的密度并且包括95%的用氧化鎂穩(wěn)定化的Zr〇2和聚合珠。磨耗時(shí)間可以在;f艮大范圍內(nèi)變化并且主要取決于具體的機(jī)械手段和所選的加工條件。對(duì)應(yīng)輾壓才幾，可以需要長(zhǎng)達(dá)兩天或更長(zhǎng)的加工時(shí)間。顆粒應(yīng)該在不顯著降解TMC278化合物的穩(wěn)定性的情況下^1減小尺寸。通常優(yōu)選小于30到4CTC的加工溫度。如果希望，可以用常規(guī)冷卻設(shè)備冷卻加工設(shè)備。方便地在環(huán)境溫度和對(duì)于碾磨過(guò)程是安全和有效的加工壓力的條件下進(jìn)行該方法。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有水性載體，其優(yōu)選為可藥用的。所述水性載體包含任選地與其他可藥用成分混合的無(wú)菌水。所述其他可藥用成分包含用于注射制劑中的任何成分。這些成分可以選自一種或多種懸浮劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、等滲劑，等等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成分選自一種或多種懸浮劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑，和任選地，防腐劑和等滲劑。具體的成分可以作為這些物質(zhì)的兩種或多種同時(shí)發(fā)揮功能，例如，像防腐劑和緩沖劑，或者像緩沖劑和等滲劑起作用。合適的緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑應(yīng)該以足夠使得分散體為中性到輕微堿性(高達(dá)pH8.5),優(yōu)選7到7.5的pH范圍的量使用。具體的緩沖劑是弱酸鹽?？梢约尤氲木彌_劑和pH調(diào)節(jié)劑可以選自酒石酸、馬來(lái)酸、甘氨酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、乙酸鈉/乙酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯曱酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、三(羥基曱基)氨基甲烷、碳酸氳鈉/碳酸鈉、氨水、苯磺酸、苯曱酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖酸-5-內(nèi)酯、鹽酸、氫溴酸、賴(lài)氨酸、甲^t酸、乙醇胺、氳氧化鈉、氨丁三醇、葡糖酸、甘油酸、戊二酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括其混合物。防腐劑包括抗微生物劑和抗氧化劑，其可以選自苯甲酸、苯曱醇、丁基化的羥基苯甲醚(BHA)、丁基化的羥基甲苯(BHT)、氯丁醇、沒(méi)食子酸、羥基苯酸、EDTA、苯酚、氯甲酚、間曱酚、千索氯4妄、氯化肉豆蔻基t曱基吡啶镥、乙酸苯基汞和硫柳汞。自由基清除劑包括BHA、BHT、維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯，及其混合物。氧清除劑包括抗壞血酸鈉、亞石危酸鈉、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸、石克代甘油、丙酮、亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸、羥丙基環(huán)糊精。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉和蘋(píng)果酸。可以存在等滲劑以確保本發(fā)明的藥物組合物的等滲性，并且包括糖，如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；多羥基糖醇，優(yōu)選三羥基或更高級(jí)的糖醇，如甘油、赤蘚醇、阿糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇。備選地，可以^吏用氯化鈉、石危酸鈉或者其他合適的無(wú)機(jī)鹽來(lái)使得溶液等滲。這些等滲劑可以單獨(dú)或者組合使用。所述懸浮劑方便地包含0到10%(w/v)、尤其0到6%的等滲劑。重要的是非離子等滲劑，例如，葡萄糖，因?yàn)殡娊赓|(zhì)類(lèi)可以影響膠體穩(wěn)定性。本發(fā)明組合物的希望的特征涉及施用的容易性。本發(fā)明的藥物組合物的粘度應(yīng)該足夠低以允許通過(guò)注射施用。具體地，它們應(yīng)該被這樣設(shè)計(jì)使得它們可以用注射器(例如，從小瓶)容易地吸取，通過(guò)細(xì)針頭(例如，20Gl1/2、21GP/2、22G2或22G1%針頭)在不太長(zhǎng)的時(shí)間間隔內(nèi)注射。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的粘度^氐于約75mPa-s，或低于約60mPa.s。此類(lèi)粘度或較低粘度的水性懸浮液通常滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)。理想地，根據(jù)本發(fā)明的水性懸浮液將包含可被耐受的盡可能多的TMC278以便保持注射體積最小，尤其約3到40%(w/v),或3到30%(w/v),或3到20%(w/v),或10到30%(w/v)的TMC278。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的水性懸浮液含有約10%(w/v)的TMC278,或約10%(w/v)的TMC278,或約30%(w/v)的TMC278。在一個(gè)實(shí)施方案中，基于組合物的總體積，水性懸浮液可以包含按重量計(jì)(a)3%到50%(w/v),或10%到40%(w/v),或約10%到30%(w/v)的TMC278;(c)0%到10%,或0%到5%，或0%到2%,或0%到1%的一種或多種緩沖劑；(d)0%到10%，或0%到5%,或0%到2%,或0%到1%的一種或多種緩沖劑；(e)0%到2%(w/v)的防腐劑；和(f)適量添加至100%的注射用水?？梢匀芜x地向懸浮液中加入一定量的酸或石咸以使得pH到達(dá)約pH7的值。合適的酸或堿為生理學(xué)上可接受的任一種酸或^咸，例如，HC1、HBr、硫酸、堿金屬氬氧化物，如NaOH。如在本發(fā)明中TMC278的施用可以足夠治療HIV感染，盡管在許多情況中，可推薦共同施用其他HIV抑制劑。后者優(yōu)選包括其他類(lèi)別的HIV抑制劑，尤其選自NRTI、PI和融合抑制劑的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，共同施用的其他HIV抑制劑是PI抑制劑。優(yōu)選共同施用的HIV抑制劑是用于HAART組合的那些，其包含NNRTI。例如，可以共同施用兩種其他NRTI或者NRTI和PI。此類(lèi)共同施用可以是通過(guò)經(jīng)口施用或者腸胃外施用。TMC278組合物，即作為單一療法，不共同施用其他HIV抑制劑。該選擇可以在例如如下情況下推薦其中病毒負(fù)荷相對(duì)較低，例如，其中病毒負(fù)荷(表示為特定體積的血清中病毒RNA的拷貝數(shù))低于約200拷貝/ml,尤其低于約100拷貝/ml,更尤其低于50拷貝/ml,特別低于病毒的檢測(cè)極限。在一個(gè)實(shí)施方案中，在用HIV藥物的組合，尤其用任一種HAART組合在一定時(shí)間期限內(nèi)初步治療后應(yīng)用該類(lèi)型的單一療法，直到血漿中的病毒負(fù)荷達(dá)到前述低的病毒水平。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的包含抗病毒有效量的TMC278或者其可藥用酸加成鹽的藥物組合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于被HIV感染的受治療者的維持療法，其中以一周到一年，或一周到兩年的范圍內(nèi)的時(shí)間間隔間歇地施用或?qū)⑹┯盟鼋M合物。從而，在另一方面，本發(fā)明提供了長(zhǎng)期治療被HIV感染的患者的方法，所述方法包括用HIV抑制劑的組合治療所述患者；然后間歇地施用根據(jù)本發(fā)明的包含抗病毒有效量的TMC278或者其可藥用酸加成鹽的藥物組合物，其中以至少一周的時(shí)間間隔施用所述組合物。本發(fā)明還涉及如前文所述的藥物組合物，其用作治療或預(yù)防HIV感染的藥物。此外，本發(fā)明涉及如本文所述的藥物組合物的用途，用于制備預(yù)防或治療HIV感染的藥物。本發(fā)明還涉及治療HIV感染的受治療者的方法，所述方法包括施用治療有效量的如本文所述的藥物組合物。如本文所述，短語(yǔ)"基本上"不排除"完全，，，例如，"基本上無(wú)"Y的組合物可以完全無(wú)Y。必要時(shí)，短語(yǔ)"基本上"可以從本發(fā)明的定義中省略。關(guān)于數(shù)值的術(shù)語(yǔ)"約"意在具有數(shù)值背景中的通常含義。必要時(shí)，短語(yǔ)"約，，可以被數(shù)值±10%、或±5%、或±2%、或±1%代替。將本文引用的所有文件完整引入本文作為參考。下面的實(shí)施例意在闡明本發(fā)明并且不應(yīng)該:故理解為限制本發(fā)明。實(shí)施例1:納米懸浮液的制備將用作碾磨介質(zhì)的250mlZr02珠的玻璃瓶高壓滅菌。將5克藥物物質(zhì)以及60ml注射用水中的1.25gPluromcF108的溶液置于250ml玻璃瓶中。加入平均顆粒大小為500|um的300克Zr02-珠。將瓶子置于軋制機(jī)上。在72小時(shí)內(nèi)以100rpm將懸浮液微粉化。在碾磨過(guò)程結(jié)束時(shí)，用注射器除去濃縮的納米懸浮液并裝入小瓶中。所得的制劑在下表中為制劑1。通過(guò)HPLC/UV進(jìn)行濃度的測(cè)定。^f吏稀釋液達(dá)到25mg/mlTMC278的終濃度。將所得的懸浮液避光保持。使用類(lèi)似的步驟，制備制劑2、3和4。將這些制劑用1N氬氧化鈉溶液滴定至約7的pH。在制劑2、3和4中，在TweenTM80中溶解LipoidEPG。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例2:動(dòng)力學(xué)研究本研究表明納米化的TMC278或其HC1鹽的可注射制劑在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致穩(wěn)定的血漿水平。該研究比較了在雄性小獵犬中以5mg/kg肌內(nèi)(IM)或皮下單次注射納米懸浮液(以前實(shí)施例的制劑1)后TMC278堿和鹽酸鹽的血漿動(dòng)力學(xué)。研究開(kāi)始時(shí)使用體重為8到16kg的六只健康的雄性小獵犬。通過(guò)耳朵文身號(hào)鑒定每只狗。在兩只狗的左和右股二頭肌中肌內(nèi)(IM)給藥(治療組A)。將兩只狗用TMC278.HC1肌內(nèi)給藥(治療組B)。兩只狗在左和右胸廓區(qū)中被皮下(SC)給藥。在所有治療組中，注射體積為2x0.1ml/kg。使用20G4十頭。在第0天0h(劑量前)、劑量后20mm、1h、3h、8h和24h和第2、3、6、8、10、13、16、20、23、27、29、36、43、50、57、64、71、78、85和92天約上午/\點(diǎn)，從所有狗的左頸l爭(zhēng)脈取3ml血樣。將血樣置于EDTA，EDTAVacuetteGremer,目錄號(hào)454086，GreinerLabortechmkN.V.)上。在采集血樣2小時(shí)內(nèi)，將樣品在室溫以約1900xg離心10分鐘以允許血漿分離。立即將血漿轉(zhuǎn)移到第二個(gè)管中并在開(kāi)始離心后2小時(shí)內(nèi)保存在水箱中。通過(guò)確認(rèn)的LC-MS/MS方法單獨(dú)分析血漿樣品的TMC278。表1:以5mg/kg單次肌肉內(nèi)施用TMC278的納米懸浮液后在雄性小獵犬中TMC278的個(gè)別和平均血漿濃度和一些基本的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表2:以5mg(eq.)/kg單次肌肉內(nèi)給藥TMC278.HC1的納米懸浮液后在雄性小獵犬中TMC278的個(gè)別和平均血漿濃度和一些基本的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表3:以5mg/kg單次皮下給藥TMC278的納米懸浮液后在雄性小獵犬中TMC278的個(gè)別和平均血漿濃度和一些基本的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>權(quán)利要求1.用于通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射施用的藥物組合物，其包含治療有效量的微米顆?；蚣{米顆粒的懸浮液形式的TMC278、其鹽、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物，所述的藥物組合物包含(a)微米顆?；蚣{米顆粒形式的TMC278、其鹽、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物，在其表面吸附有表面改性劑；和(b)可藥用的水性載體；其中懸浮了TMC278活性成分。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中TMC278作為堿形式的E-異構(gòu)體存在。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述表面改性劑選自泊洛沙姆、ot-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖脂肪酸酯，和帶負(fù)電荷的磷脂的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述表面改性劑選自PluromcF108、維生素ETGPS、Tween80和LipoidEPG。5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的組合物，其中TMC278微米顆?；蚣{米顆粒的平均有效顆粒大小低于約50尤其低于約200nm。6.才艮據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的組合物，其中TMC278微米顆粒或納米顆粒的平均有效顆粒大小為約130nm。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其基于組合物的總體積包含按重量計(jì)(a)3%到50%(w/v),或10%到40%(w/v),或約10%到30%(w/v)的TMC278;(b)0.5%到10%，或0.5%到2%(w/v)的增濕劑；(c)0%到10%,或0%到5%,或0%到2%,或0%到1%的一種或多種緩沖劑；(d)0%到10%,或0%到6%(w/v)的等滲劑；(e)0%到2%(w/v)的防腐劑；和(f)適量添加至100%的注射用水。8.如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)定義的藥物組合物的用途，用于生產(chǎn)治療HIV感染或預(yù)防處于被HIV感染的危險(xiǎn)中的受治療者中HIV感染的藥物。9.權(quán)利要求8的用途，其中所述藥物用于長(zhǎng)期治療HIV感染或者用于長(zhǎng)期預(yù)防處于被HIV感染的危險(xiǎn)之中的受治療者中HIV感染。10.權(quán)利要求8的用途，其中所述藥物用于通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射施用；其中以一周到兩年的時(shí)間間隔間歇地施用所述組合物。11.權(quán)利要求8的用途，其中以至少一個(gè)月到一年的間隔施用所述藥物組合物。12.權(quán)利要求8的用途，其中以一周到一個(gè)月的范圍內(nèi)、或者一個(gè)月到三個(gè)月的范圍內(nèi)或者三個(gè)月到六個(gè)月的范圍內(nèi)、或者六個(gè)月到十二個(gè)月的范圍內(nèi)或者12個(gè)月到24個(gè)月范圍內(nèi)的時(shí)間間隔施用所述藥物組合物。13.權(quán)利要求8的用途，其中每?jī)芍芤淮?、或每月一次或者每三個(gè)月一次施用所述藥物組合物。14.制備如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所定義的藥物組合物的方法，其包括(a)得到微粉形式的TMC278;(b)向液體介質(zhì)中加入樣i粉化的TMC278以形成預(yù)混合物/預(yù)分散體；禾口(c)在碾磨介質(zhì)存在下使預(yù)混合物接受機(jī)械手段處理以減小平均有效顆粒尺寸。全文摘要本發(fā)明涉及用于通過(guò)肌肉或皮下注射施用的藥物組合物，其包含懸浮在水性可藥用載體中的NNRTI化合物TMC278的微米顆?；蚣{米顆粒，以及涉及此類(lèi)藥物組合物在HIV感染的治療和預(yù)防中的用途。文檔編號(hào)A61K9/00GK101478950SQ200780023638公開(kāi)日2009年7月8日申請(qǐng)日期2007年6月22日優(yōu)先權(quán)日2006年6月23日發(fā)明者L·B·舒埃爾勒,L·E·C·巴爾特,M·K·J·弗蘭科伊斯,P·J·M·范雷莫特雷,W·A·M·C·德里伊斯申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司