專利名稱：：通過使用加蘭肽-3受體拮抗劑調(diào)節(jié)軸突外生長的方法通過使用加蘭肽-3受體拮抗劑調(diào)節(jié)軸突外生長的方法
背景技術：
：加蘭肽是含有29-30個氨基酸的神經(jīng)肽，它涉及多種外周和中樞生理和病理過程，包括胃腸活動、心血管收縮、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、攝食行為、疼痛感知、學習、記憶、焦慮和抑郁。該神經(jīng)肽——加蘭肽通過三種已知的G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體亞型GalRl、GalR2和GalR3來介導其效應，且涉及許多生理過程，包括攝食行為、疼痛和抑郁。中樞加蘭肽-3受體(GalR3)mRNA分布是分散的，其在下丘腦中的表現(xiàn)突出，而在一些邊緣區(qū)域包括藍斑(locusceuleus)、中縫背核和中腦中央灰質(zhì)中的水平較低。數(shù)項研究已經(jīng)證明加蘭肽能調(diào)節(jié)中樞5-羥色胺(5-HT)的功能(Fuexl等人，AnnNYAcadSci.1998年12月21日，863:274-90;Kehr等人，Neuropsychopha畫cology，2002年9月；27(3):341-56;Yoshitake等人，NeurosciLett.2003年3月27曰，339(3):239-42)。已證明HT-2157(選擇性GalR3拮抗劑)拮抗加蘭肽對5-HT傳遞的抑制作用(Rowley等人，BrJPharmacol2005，WinterMeeting,P125)，并因此使各腦區(qū)域中細胞夕卜5-HT的水平增加(Rowley等人，BrJPharmacol2005，WinterMeeting,PI27)。任何文獻的引用均不意味著承認該文獻是相關的現(xiàn)有技術。這些文獻的所有關于日期的聲明或有關內(nèi)容的表述都是基于本申請人可獲得的信息，并不構成對所述文獻的日期或內(nèi)容的準確性的承認。發(fā)明概述本發(fā)明涉及給藥加蘭肽-3受體(GalR3)拮抗劑以調(diào)節(jié)軸突外生長。在一個實施方案中，該方法涉及通過向動物給藥加蘭肽-3受體拮抗劑來調(diào)節(jié)軸突外生長。在一個實施方案中，通過向動物給藥加蘭肽-3受體拮抗劑，軸突外生長相對于無所述加蘭肽-3受體拮抗劑存在的正常生長來說得到增強或增加。在另一個實施方案中，該方法涉及治療需要治療神經(jīng)細胞損傷和/或創(chuàng)傷的個體，其包括向所述個體給藥加蘭肽-3受體拮抗劑。在一個實施方案中，該方法涉及治療需要治療神經(jīng)細胞損傷和/或創(chuàng)傷的個體，其包括向所述個體給藥有效治療所述個體的神經(jīng)損傷或創(chuàng)傷的量的加蘭肽-3受體拮抗劑，其中所述加蘭肽-3受體拮抗劑具有如下結構其中，Y,、Y2、Y3和Y4各自獨立地為-H;直鏈或支鏈C,-C7垸基、單氟烷基或多氟垸基；直鏈或支鏈CVC7烯基或炔基；CrC7環(huán)垸基或CVC7環(huán)烯基；-F、-Cl、-Br或-I;-N02;-N3;-CN;-OR^-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2或-COOR4;芳基或雜芳基；或者Y!、Y2、Y3和Y4中存在于相鄰碳原子上的任意兩個可以構成亞甲二氧基基團；其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈d-CV烷基、單氟烷基或多氟垸基;直鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基；C3-C7環(huán)烷基、CrC7環(huán)烯基、芳基或芳基(Ci-C6)烷基；其中，A為A'、直鏈或支鏈C,-CV烷基、芳基、雜芳基、芳基(Q-C6)烷基或雜芳基(Ci-C6)垸基；其中，A'為其中，R,和R2各自獨立地為-H、直鏈或支鏈d-CV烷基、-F、-Cl、-Br、-1、-N02或-CN;其中，R3為-H、直鏈或支鏈C廣C7烷基、-F、-Cl、-Br、-1、-N02、-CN、-OR6、芳基或雜芳基；其中，R5為直鏈或支鏈C,-CV烷基、-N(R4)2、-0116或芳基；其中，R6為直鏈或支鏈C,-C7烷基或芳基；其中，B為芳基或雜芳基；然而，條件是假如B為芳基或雜芳基，那么亞胺鍵的碳原子或與亞胺鍵的氮原子相鄰的碳原子僅可被以下基團中的一種或多種取代-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、甲基、乙基或甲氧基；其中，每個n獨立地為i-4的整數(shù)，包括端值；其中，所述化合物為純Z型亞胺異構體、純E型亞胺異構體或Z型和E型亞胺異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還提供治療需要治療神經(jīng)細胞損傷和/或神經(jīng)創(chuàng)傷的個體的方法，其包括向所述個體給藥有效量的加蘭肽-3受體拮抗劑，其中所述加蘭肽-3受體拮抗劑具有如下結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，每個1124獨立地為以下基團中的一種或多種H、F、Cl、Br、I、CF:或OCH3;其中，R25為甲基、乙基、烯丙基或苯基，并且所述苯基任選地被F、Cl、Br、CF3或OR4取代；且其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈d-CV烷基、單氟垸基或多氟烷基;直鏈或支鏈CVC7烯基或炔基；CVC7環(huán)烷基、Cs-C7環(huán)烯基、芳基或芳基(C,-C6)垸基。本發(fā)明還提供治療需要治療神經(jīng)細胞損傷和/或創(chuàng)傷的個體的方法，其包括向所述個體給藥有效量的加蘭肽-3受體拮抗劑化合物，其中所述加蘭肽-3受體拮抗劑化合物具有如下結構其中，每個1124獨立地為以下基團中的一種或多種H、F、Cl、Br、I、CF3或OCH3;其中，R25為甲基、乙基、烯丙基或苯基，并且所述苯基任選地被F、Cl、Br、CF3或OR4取代；且其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈d-C7烷基、單氟烷基或多氟垸基;直鏈或支鏈CVC7烯基或炔基；C3-C7環(huán)烷基、Cs-C7環(huán)烯基、芳基或芳基(C廣C6)烷基。如本文所述，加蘭肽-3受體(Gal3R)拮抗劑可以單獨給藥或與其它化合物如苯二氮章或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)—起給藥。本文考慮，在各種實施方案中，所述加蘭肽-3受體拮抗劑為HT-2157(1,3-二氫-l-苯基-3[[(3-三氟甲基)苯基]亞胺基]-m-吲哚-2-酮；CAS號303149-14-6。14其E/Z異構體或混合物。本發(fā)明提供用于治療、抑制或改善導致神經(jīng)元變性的損傷或疾病的效應的方法或用于促進神經(jīng)發(fā)生的方法。這些方法包括向有此需要的患者給藥有效量的至少一種吲哚酮。己發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的吲哚酮促進軸突外生長和神經(jīng)發(fā)生?；蛘?，本發(fā)明的至少一種吲哚酮用于在通過在神經(jīng)元變性位點植入而將干細胞或神經(jīng)祖細胞給藥到患者之前處理所述細胞。本發(fā)明的促進神經(jīng)發(fā)生的方法涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細胞更新，并包括所有類型的CNS細胞。本發(fā)明的實施方案用于治療原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，例如閉合性頭部損傷和鈍傷，包括但不限于由參加危險的體育運動引起的損傷，穿透傷，包括但不限于由槍擊創(chuàng)傷造成的損傷，出血性卒中，缺血性卒中，青光眼，腦缺血，或包括但不限于由外科手術例如腫瘤切除引起的損傷。本發(fā)明的化合物可以促進神經(jīng)再生，以增強或加速這些損傷的康復。而且，所述方法可以用于治療、抑制或改善導致變性過程的疾病或障礙的效應。本發(fā)明的實施方案提供了給藥加蘭肽-3受體拮抗劑以抑制否則可能在原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷后發(fā)生的繼發(fā)性變性的方法。本發(fā)明的化合物可以用于治療各種中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙，包括但不限于糖尿病神經(jīng)病變、肌萎縮側索硬化(ALS)。本發(fā)明的化合物可以用于治療外周神經(jīng)損傷和外周或局部神經(jīng)病，包括但不限于卟啉病、急性感覺神經(jīng)病、慢性共濟失調(diào)神經(jīng)病、各種藥物和毒素的并發(fā)癥、淀粉樣多神經(jīng)病(amyloidpolyneuropathies)、腎上腺脊髓神經(jīng)病，巨軸索神經(jīng)病也可以用這種方法治療。而且，這些化合物可用于手術后治療，例如從CNS切除腫瘤或其它形式的CNS手術。這些化合物可用于治療脊髓創(chuàng)傷。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)細胞損傷和/或創(chuàng)傷的包含加蘭肽-3受體措抗劑的藥盒。加蘭肽-3受體拮抗劑的其它實例可以在美國專利公開US2003/078271A1和國際公開WO2004/093789中找到，這兩篇專利文獻通過引用結合于此。附圖簡要說明圖1顯示通過ExtendedNeuriteOutgrowthBioApplication定量分析NS-1細胞的圖像而產(chǎn)生的四種輸出特征的曲線。繪圖的數(shù)據(jù)是每種特征的平均值±標準差，得自每種濃度的化合物的兩個孔。所述輸出特征的定義如下軸突計數(shù)與所選的神經(jīng)元相關的軸突的數(shù)量?？傒S突長度所選的神經(jīng)元的軸突的總長度。平均軸突長度所述總軸突長度除以所選的神經(jīng)元的軸突計數(shù)。分支點三個軸突片段的交叉點。圖2顯示NS-1細胞中HT-2157處理對Hes5表達的影響的qPCR分析。繪圖的數(shù)據(jù)是兩個孔中的細胞的相對RNA水平的平均值士標準差。圖3顯示通過NeuriteOutgrowthBioApplication從小鼠海馬祌經(jīng)元的圖像分析到的平均軸突長度。繪圖的數(shù)據(jù)是平均值士標準差，得自每種濃度的化合物的兩個孔。圖4是蛋白質(zhì)印跡的照片，其顯示HT-2157對Neuroscreen1(NSl)細胞中GalR3表達的影響，這是在用媒介物(vehicle,簡寫為V)、HT-2157處理NS1細胞24小時后，通過蛋白質(zhì)印跡分析NS1細胞中GalR3的表達來進行的。圖5顯示通過NSl細胞中Hes5表達的qPCR分析而得到的HT-2157處理對NS1細胞中Hes5表達的影響的圖表。NSl細胞用媒介物(Veh)或16HT-2157處理2小時、4小時或24小時。圖6A顯示siRNA擊倒Hes5對NS1細胞中軸突外生長的影響。未處理的NS1細胞和用媒介物、對照siRNA、Hes5siRNA處理的NS1細胞中的軸突長度。圖6B顯示未處理的NS1細胞和用媒介物、對照siRNA、Hes5siRNA處理的NSl細胞中的軸突分支點。圖7顯示HT-2157對NS1細胞中軸突外生長的影響。數(shù)據(jù)表述為兩個實驗的平均值士標準差。對每個實驗，測量至少100個細胞的軸突外生長。定量HT-2157對NS1細胞軸突外生長的影響。如以下方面的增加所指示的，3pM和10(iM的HT-2157促進軸突外生長i)每個細胞的軸突數(shù)量(軸突計數(shù))，ii)每個細胞的總軸突長度，iii)每個細胞的平均軸突長度，iv)每個細胞的軸突分支點的數(shù)量。圖8顯示HT-2157對培養(yǎng)的小鼠海馬神經(jīng)元中神經(jīng)營養(yǎng)素——腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)生長因子(3(NGFb)——的mRNA的表達和對Hes5的表達的影響。顯示兩個實驗復制的平均值±標準差。圖8A顯示10|iMHT-2157對BDNF表達的影響。圖8B顯示10|iMHT-2157對NGF(3表達的影響。圖8C顯示10pMHT-2157對Hes5表達的影響。圖9顯示NGF卩對培養(yǎng)的小鼠海馬神經(jīng)元中軸突外生長的影響。顯示八個實驗復制的平均值±標準誤差。對每個實驗，測量至少100個細胞的軸突外生長。用100ng/mlNGF卩處理海馬神經(jīng)元24小時，并在CellomicsArrayscanII中測量軸突外生長。如每個細胞的軸突數(shù)量增加、軸突長度增加和分支點增加所證明的，NGF(3促進軸突外生長。圖10顯示HT-2157對培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中軸突外生長的影響的定量。顯示每個藥物劑量的8個實驗復制(96L)和每個媒介物的16個復制的平均值土標準誤差。對于每個實驗，測量至少100個細胞的軸突外生長。圖10A顯示HT-2157對培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中軸突外生長的影響的定量，其通過對每個細胞的軸突數(shù)量的影響而測定。圖10B顯示HT-2157對培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中軸突外生長的影響的定量，其通過對每個細胞總軸突長度的影響而測定。圖10C顯示HT-2157對培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中軸突外生長的影響的定量，其通過對每個細胞軸突的分支點的影響而測定。17發(fā)明詳述越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)元在成人腦中繼續(xù)增殖(Arsenijevic,Y等人，Exp.Neurol，170:48-62(2001);Vescovi,A.L,等人，Biomed.Pharmacother.，55:201-205(2001);Cameron,H.A.禾口McKay,R.D.，J.Comp.Neurol，435:406-417(2001);禾口Ge猶，S.等人，Anat.Rec，265:132-141(2001))。目前在進行將神經(jīng)元干細胞移植入成人腦的實驗策略，以用于各種治療適應癥(Kurimoto,Y.等人，Neurosci.Lett.，306:57-60(2001);Sing,G.，Neuropathology,21:110-114(2001);和Cameron,H.A.禾口McKay，R.D.，Nat.Neurosci.，2:894-897(1999))。對在發(fā)育的胚胎階段中的神經(jīng)發(fā)生己有較多認識(Saitoe，M.和Tully,T.，"MakingconnectionsbetweensynapticandbehavioralplasticityinDrosophila"，TowardaTheoryofNeuroplasticity，J.McEachem和C.Shaw編著,(NewYork:PsychologyPress.)，pp.193-220(2000))。神經(jīng)元分化、軸突伸長和初始突觸目標識另(](initialsynaptictargetrecognition)全都以不依賴活性(activity-independent)的方式發(fā)生。最近的研究顯示，5-HTlA受體的激活增加海馬的神經(jīng)發(fā)生(Santarelli等人，Science,2003年8月8日；301(5634):805-9)和軸突外生長(Fricker等人，BrainResMolBrainRes.2005年8月18日，138(2):228-35)。該項研究檢驗了HT-2157對增強軸突外生長的影響，并在PC12亞克隆和原代小鼠神經(jīng)元培養(yǎng)物中探索了調(diào)節(jié)軸突外生長的潛在機制。結果表明，HT-2157顯著增強PC12細胞和原代小鼠神經(jīng)元的軸突外生長。而且，HT-2157下調(diào)了Hes5(果蠅堿性螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH)蛋白Hairy的脊椎動物同系物，已知其是負調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化的轉錄阻遏蛋白)的表達。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，HT-2157對軸突外生長的增強是通過控制神經(jīng)元分化進程來介導的。如本文使用的，術語"動物"或"個體"包括哺乳動物以及其它動物，脊椎動物和非脊椎動物(例如鳥類、魚類、爬行動物、昆蟲(例如果蠅種))、軟體動物(例如海螺)。如本文使用的，術語"哺乳動物(mammal)"和"哺乳動物(mammalian)"指任何脊椎動物，包括單孔類動物、有袋動物、有胎盤動物，它們哺乳幼仔并生育有生命的幼仔(真哺乳亞綱或胎盤哺乳動物)或產(chǎn)卵(后獸亞綱或無胎盤哺乳動物)。哺乳動物種的實例包括人類和靈長類(例如猴子、黑猩猩)、嚙齒類(例如大鼠、小鼠、豚鼠)和反芻類(例如牛、豬、馬)。所述動物或個體可以是具有某種形式和程度的軸突損傷的動物。如本文使用的，術語"干細胞"或神經(jīng)干細胞(NSC)指能夠自我更新和分化為神經(jīng)元、星形角質(zhì)細胞和/或少突膠質(zhì)細胞的未分化細胞。如本文中使用的，術語"祖細胞"(例如神經(jīng)祖細胞)指來源于干細胞的細胞，而其本身不是干細胞。某些祖細胞可以產(chǎn)生能分化成多于一種細胞類型的子代。.如本文中使用的，"治療"包括(通過客觀和/或主觀標準測量的)被治療的疾病、障礙或病癥或被治療的疾病、障礙或病癥的一種或多種癥狀的預防、改善、減輕和/或消除以及患者整體健康的改善。在一些實施方案中，治療被用于逆轉、減輕、最大程度地減小、抑制或停止中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病、障礙或病癥的不希望的或有害的作用或來自其進展的作用。在另一些實施方案中，治療方法可以被有利地用于額外的神經(jīng)發(fā)生或軸突外生長會代替、補充或增加由于損傷或疾病而損失的細胞的數(shù)量的情況。本發(fā)明涉及給藥加蘭肽-3受體(GalR3)拮抗劑以調(diào)節(jié)軸突外生長。在一個實施方案中，該方法涉及通過向動物給藥加蘭肽-3受體拮抗劑來調(diào)節(jié)軸突外生長。在一個實施方案中，通過向動物給藥加蘭肽-3受體拮抗劑，軸突外生長相對于無所述加蘭肽-3受體拮抗劑存在的正常生長來說得到增強或增加。在另一個實施方案中，該方法涉及治療需要治療神經(jīng)細胞損傷和/或創(chuàng)傷的個體，其包括向所述個體給藥加蘭肽-3受體拮抗劑。在一個實施方案中，該方法涉及治療需要治療神經(jīng)細胞損傷和/或創(chuàng)傷的個體，其包括向所述個體給藥有效治療所述個體的神經(jīng)損傷或創(chuàng)傷的量的加蘭肽-3受體拮抗劑化合物，其中所述加蘭肽-3受體拮抗劑化合物具有如下結構B其中，Y,、Y2、Y3和Y4各自獨立地為-H;直鏈或支鏈C,-C7垸基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基；CrC7環(huán)烷基或CVC7環(huán)烯基；-F、-Cl、-Br或-I;-N02;-N3;-CN;-0R4、-SR4、-OCOR4、-C0R4、-NC0R4、-N(R4)2、-CON(R4)2或-C00R4;芳基或雜芳基；或者Y,、Y2、Y3和Y4中存在于相鄰碳原子上的任意兩個可以構成亞甲二氧基基團；其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈CrC7烷基、單氟烷基或多氟垸基；直鏈或支鏈CrC7烯基或炔基；C3-C7環(huán)垸基、C5-C7環(huán)烯基、芳基或芳基(C廣C6)烷基；其中，A為A，、直鏈或支鏈d-C7烷基、芳基、雜芳基、芳基(C,-C6)垸基或雜芳基(CrC6)烷基；其中，A'為o其中，R!和R2各自獨立地為-H、直鏈或支鏈C廣(V烷基、-F、-Cl、-Br、-1、-N02或-CN;其中，R3為H、直鏈或支鏈C廣C7垸基、-F、畫C1、-Br、-1、-N02、-CN、-OR6、芳基或雜芳基；20其中，R5為直鏈或支鏈C,-C7垸基、-N(R4)2、-0116或芳基；其中，R6為直鏈或支鏈C,-C7烷基或芳基；其中，B為芳基或雜芳基；然而，條件是假如B為芳基或雜芳基，那么亞胺鍵的碳原子或與亞胺鍵的氮原子相鄰的碳原子僅可被以下基團中的一種或多種取代-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、甲基、乙基或甲氧基；其中，每個n獨立地為l-4的整數(shù)，包括端值；其中，所述化合物為純Z型亞胺異構體、純E型亞胺異構體或Z型和E型亞胺異構體的混合物。本發(fā)明中，術語"直鏈或支鏈C,-CV烷基"指具有1-7(包括端值)個碳原子的飽和烴部分。這種取代基的實例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-l-丙基。術語"C2-C7烯基"指具有2-7(包括端值)個碳原子的單不飽和烴部分。這種取代基的實例包括但不限于乙烯基、丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2-烯-l-基、丁-3-烯-2-基、庚-2-烯-l-基。術語"C3-CV炔基"指具有3-7(包括端值)個碳原子并含有一個碳碳三鍵的烴部分。這種取代基的實例包括但不限于丙-l-炔基、丙-2-炔基、戊-2-炔基、4,4，-二甲基戊-2-炔基、5-甲基己-3-炔-2-基、庚-3-炔基。如本發(fā)明中使用的，術語"環(huán)垸基"包括可以用一個或多個以下基團取代的C3-C7環(huán)垸基部分-F、-N02、-CN、直鏈或支鏈C,-C7垸基、直鏈或支鏈C,-C7單氟烷基、直鏈或支鏈CrC7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7烯基、直鏈或支鏈CrCV炔基、CrC7環(huán)垸基、(:3-&單氟環(huán)垸基、(:3^7多氟環(huán)烷基、CrC7e環(huán)烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-NCOR4、-C02R4、-CON(R4)2或(CH2)n-0-(CH^-CH3.其中每個m獨立地為0-2(包括端值)的整數(shù)。如本發(fā)明中使用的，術語"環(huán)烯基"包括可以被一個或多個以下基團取代的Cs-C7環(huán)烯基部分..-F、-Cl、-Br、-1、-N02、陽CN、直鏈或支鏈d-C7垸基、直鏈或支鏈C,-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C,-C7多氟烷基、直鏈或支鏈CVC7烯基、直鏈或支鏈C2-C7炔基、CrC7環(huán)垸基、CVC7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)垸基、CVC7環(huán)烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-NCOR4、-C02R4、-(20^114)2或(012)11-0-(012)1-0^，其中每個m獨立地為0-2(包括端值)的整數(shù)。本發(fā)明中，術語"雜芳基"用于包括可能含有一個或多個氧、硫或氮原子的五元和六元不飽和環(huán)。雜芳基基團的實例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。而且，術語"雜芳基"用于包括可能含有一個或多個雜原子(例如氧、硫和氮)的稠和雙環(huán)系統(tǒng)。這種雜芳基基團的實例包括但不限于吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并[b]噻唑基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、喹啉基、異喹啉基、鄰苯二甲酰亞胺基和2,l,3-苯并噻唑基。術語"雜芳基"還包括可能用一個或多個以下基團取代的以上列舉的化學部分-F、-Ci、_Br、_i、_N02、-CN、直鏈或支鏈C,-CV烷基、直鏈或支鏈C,-C7單氟烷基、直鏈或支鏈d-C7多氟烷基、直鏈或支鏈CrCV烯基、直鏈或支鏈CVC7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-NCOR4、-C02R4、-CON(R4)2或(CH2VO-(CH2)nrCH3，其中每個m獨立地為0-2(包括端值)的整數(shù)。術語"雜芳基"還包括包含至少一個氮原子的以上列舉的化學部分的N-氧化物。在本發(fā)明中，術語"芳基"為苯基或萘基。術語"芳基"還包括可能用一個或多個以下基團取代的苯基和萘基-F、-Cl、-Br、-1、-N02、-CN、直鏈或支鏈C,-CV烷基、直鏈或支鏈C,-C7單氟垸基、直鏈或支鏈C,-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7烯基、直鏈或支鏈C2-CV塊基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、Cs-C7環(huán)烯基、-N(R4)2、-01^、-SIU、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-C02R4、-CON(R4)2或(CH2)n-0-(CH2)m-CH3，其中每個m獨立地為0-2(包括端值)的整數(shù)。本發(fā)明還提供治療需要治療祌經(jīng)細胞損傷和/或創(chuàng)傷的個體的方法，其包括向所述個體給藥有效量的加蘭肽-3受體拮抗劑化合物，其中所述加蘭肽-3受體拮抗劑化合物具有如下結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中，每個R24獨立地為以下基團中的一種或多種H、F、Cl、Br、I、CF3或OCH3;其中，1125為甲基、乙基、烯丙基或苯基，并且所述苯基任選地被F、Cl、Br、CF3或OR4取代；且其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈d-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基；C3-C7環(huán)垸基、CrC7環(huán)烯基、芳基或芳基(C廣C6)烷基。在本文所述的方法中，所述化合物含有亞胺鍵，其可能具有Z型或E型立體構型。在本文所述的任何方法的一個實施方案中，所述化合物是純Z型亞胺異構體。在本文所述的任何方法的一個實施方案中，所述化合物是純E型亞胺異構體。在本文所述的任何方法的一個實施方案中，所述化合物是E型和Z型亞胺異構體的混合物。在本文所述的方法中，所述化合物可含有烯鍵，其可能具有Z型或E型立體構型。例如，所述化合物可以含有與吲哚酮環(huán)系統(tǒng)的5-位連接的基團丫2，其中Y2是丁-2-烯-l-基。這種丁烯基基團可能具有Z型或E型立體構型。在本文所述的任何方法的一個實施方案中，所述化合物是純Z型烯烴異構體。在本文所述的任何方法的一個實施方案中，所述化合物是純E型烯烴異構體。在本文所述的任何方法的一個實施方案中，所述化合物是E型和Z型烯烴異構體的混合物。23在本文所述的方法中，所述化合物可以含有一個或多個能夠產(chǎn)生手性的部分。這樣的部分可以包括但不限于產(chǎn)生垂直的不對稱面的阻礙旋轉的四價手性原子或環(huán)系統(tǒng)。在本文所述的任何方法的一個實施方案中，所述化合物是對映純的或非對映純的。在任何本文所述的方法的一個實施方案中，所述化合物是對映純的和非對映純的。在本文所述的任何方法的一個實施方案中，所述化合物是對映異構體的混合物。在本文所述的任何方法的一個實施方案中，所述化合物是非對映異構體的混合物。在一個實施方案中，將所述化合物口服給藥。在一個實施方案中，所述化合物具有以下結構其中，Y,、Y2、Y3和Y4各自獨立地為-H;直鏈或支鏈C廣C7烷基、-CF3、-F、-Cl、-Br、-1、-OR4、-N(R4)2或-CON(R4)2;其中，每個R4獨立地為-H、直鏈或支鏈C,-C7垸基、七？3或苯基；其中，A為A，、直鏈或支鏈CrCV烷基、芳基、雜芳基、芳基(CrQO烷基或雜芳基(C,-C6)垸基；且其中，A'是在一個實施方案中，B為雜芳基。在另一個實施方案中，B為芳基。在一個實施方案中，B為苯基且所述苯基任選地用一個或多個以下基團取代-H、-F、國c1、-Br、-CF3、直鏈或支鏈CrC7垸基、-攀)2、-OR4、-cor4、-ncor4、-<:02114或-(:01^(114)2。24在一個實施方案中，A為芳基。在另一個實施方案中，A為雜芳基。在一個實施方案中，所述化合物選自26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在一個實施方案中，所述化合物為:;或在一個實施方案中，A為芳基。在另一個實施方案中，B為芳基。在一個實施方案中，A為雜芳基(CVC6)烷基。在一個實施方案中，所述化合物為、N在特定實施方案中，所述加蘭肽-3受體拮抗劑為HT-2157(1，3-二氫-1-苯基-3[[(3-三氟甲基)苯基]亞胺基]-2H-吲哚-2-酮；CAS號303149-14-6。PF3加蘭肽3受體拮抗劑的其它實例可以在美國專利70S1470、美國專利公開US2003/078271A1和國際公開WO2004/093789中找到，這些專利文獻通過整體引用結合于此。所述化合物可以使用美國專利7081470、美國專利公幵US2003/078271A1和國際公幵WO2004/093789中提供的方法學來制備，這些專利文獻的教導通過引用結合于此。本文考慮，加蘭肽-3受體(Gal3R)拮抗劑化合物可以單獨給藥或與其它化合物例如苯二氮萆或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)—起給藥。所述方法或治療可以包括給藥用于待治療的目標病癥的主要藥物和加蘭肽-3受體拮抗劑的聯(lián)合。在一些情況下，所述加蘭肽-3受體拮抗劑在待治療的疾病的治療中與另外的治療性藥劑具有協(xié)同作用。當作為聯(lián)合給藥時，所述治療性化合物可以配制成同時給藥或在不同時間相繼給藥的單獨的組合物，或者所述治療性的化合物可以作為單一組合物提供。給藥方式優(yōu)選為在耙細胞部位。在特定的實施方案中，給藥的方式為給藥至神經(jīng)元。本發(fā)明提供用于治療、抑制或改善導致神經(jīng)元變性的損傷或疾病的效應的方法或用于促進神經(jīng)發(fā)生或軸突外生長的方法。這些方法包括向有此需要患者給藥有效量的至少一種加蘭肽-3受體拮抗劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的加蘭肽-3受體拮抗劑促進軸突外生長和神經(jīng)發(fā)生?；蛘撸景l(fā)明的至少一種加蘭肽-3受體拮抗劑用于在通過在神經(jīng)元變性位點植入而將干細胞或神經(jīng)袓細胞給藥到患者之前處理所述細胞。在一些實施方案中，本文所述方法包括用所述加蘭肽-3受體拮抗劑化合物在體外調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生或軸突外生長，使得此后可向個體給藥含有神經(jīng)干細胞、神經(jīng)祖細胞和/或分化的神經(jīng)細胞的組合物以治療疾病或病癥。在一些實施方案中，所述治療方法包括使神經(jīng)干細胞或神經(jīng)祖細胞與本發(fā)明的一種或多種化合物接觸以調(diào)節(jié)軸突外生長和將所述細胞移植入需要治療的患者中的步驟。移植干細胞和祖細胞的方法在本領域是已知的。在一些實施方案中，本文所述的方法允許通過直接代替或補充被損壞的或功能障礙的神經(jīng)元來治療疾病或病癥。本發(fā)明的促進神經(jīng)發(fā)生的方法涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的細胞更新，并包括所有類型的CNS細胞。本發(fā)明的實施方案用于治療原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，例如閉合性頭部損傷和鈍傷例如由參加危險的體育運動引起的損傷，穿透傷，例如槍擊創(chuàng)傷，出血性卒中，缺血性卒中，青光眼，腦缺血，或由外科手術例如腫瘤切除引起的損傷，或者甚至可以促進神經(jīng)再生，以增強或加速這些損傷或例如神經(jīng)變性疾病(例如以下討論的那些)的康復。而且，所述方法可以用于治療、抑制或改善導致變性過程的疾病或障礙的效應。本發(fā)明的實施方案用于抑制否則可能在原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷后發(fā)生的繼發(fā)性變性。本發(fā)明的化合物可以用于治療各種中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙，包括糖尿病神經(jīng)病變、肌萎縮側索硬化(ALS)。外周神經(jīng)損傷和外周或局部神經(jīng)病包括但不限于卟啉病、急性感覺神經(jīng)病、慢性共濟失調(diào)神經(jīng)病、各種藥物和毒素的并發(fā)癥、淀粉樣多神經(jīng)病、腎上腺脊髓神經(jīng)病，巨軸索神經(jīng)病也可以用這種方法治療。而且，這些化合物可用于手術后治療，例如從CNS切除腫瘤或其它形式的CNS手術。這些化合物可用于治療脊髓創(chuàng)傷。所述加蘭肽-3(Gal-3)受體拮抗劑可以與其它生物活性劑成分-一起給藥，所述生物活性劑例如藥學上可接受的表面活性劑(例如甘油酯)、賦形劑(例如乳糖)、穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑、潤滑劑、抗氧化劑、載體、稀釋劑和媒介物。如果需要，也可以加入某些甜味劑、調(diào)味劑和/著色劑。所述Gal-3受體拮抗劑可以配制成與藥學上可接受的腸胃外媒介物結合的溶液劑、混懸劑、乳劑或凍干粉。所述媒介物的實例為水、鹽水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液、葡萄糖溶液和5%人血清白蛋白。脂質(zhì)體和非水媒介物(例如不揮發(fā)油)也可以使用。所述媒介物或凍干粉可以含有維持等滲性的添加劑(例如氯化鈉、甘露醇)和維持化學穩(wěn)定性的添加劑(例如緩沖液和防腐劑)。所述制劑可以通過常用技術滅菌。合適的藥用載體在Remington'sPharmaceuticalSciences中有敘述。向動物給藥的Gal-3受體拮抗劑的劑量是引起軸突外生長改變所需的量。向動物給藥的劑量(包括給藥頻率)會根據(jù)各種因素而改變，這些因素包括特定的Gal-3受體拮抗劑的藥效學特征、給藥方式和路徑；受者的體形、年齡、性別、健康狀況、身體重量和飲食；被治療的癥狀的性質(zhì)和程度或者被增強或調(diào)節(jié)的認知功能的性質(zhì)和程度、并行治療的種類、治療的頻率和期望的效果。在本申請中，"治療有效量"是當化合物被給藥于罹患所述化合物能有效對抗的疾病的患者時，引起調(diào)節(jié)軸突外生長的所述化合物的任何量。所述Gal-3受體拮抗劑可以單劑量或分劑量給藥(例如被數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月的間隔分幵的一系列劑量)，或以持續(xù)釋放的形式給藥，這取決于例如癥狀的性質(zhì)和程度、并行治療的種類和期望的效果的因素。其他治療方案或藥劑可以結合本發(fā)明使用。例如，所述加蘭肽-3受體拮抗劑可以每日給藥并持續(xù)一段時間?，F(xiàn)在用以下實施例來說明本發(fā)明，這些實施例無論怎樣都不應該被認為是限制性的。實驗詳述化合物的合成以下的描述舉例說明可以用于合成本發(fā)明的吲哚酮化合物的方法。所述化合物的合成在2006年12月6日提交的U.S.SerialNo.11/608746中有描述，該文獻通過整體引用結合于此。一般方法所有的反應都在氬氣氛下進行，反應物，無論是純凈的還是在合適的溶劑中，都通過注射和套管技術轉移到反應容器中。無水溶劑購自AldrichChemicalCompany并直接使用。以下所述的化合物使用ACD/NameProgram(4.01版，AdvancedChemistryDevelopmentInc.,Toronto,Ontario,M5H2L3,Canada)命名。除非另外指出，1HNMR和13CNMR譜均在300MHz(GEQEPlus)或400MHz(BmkerAvance)、以CDCl3為溶劑、四甲基硅烷為內(nèi)標下記錄?；瘜W位移(S)以ppm表示，偶合常數(shù)(J)以Hz表示，分裂模式如下所述5=單峰；(1=雙峰；1=三重峰；q=四重峰；五重峰；六重峰；七重峰；&=寬峰；m-多重峰；dd-雙二重峰、&=雙三重峰。元素分析由RobertsonMicrolitLaboratories,Inc.執(zhí)行。除非另外指出，使用電噴霧電離(ESI，MicromassPlatformII)獲得質(zhì)譜并報告MH+。薄層色譜(TLC)在預涂硅膠60F254(0.25mm、EMSeparationsTech.)的玻璃平板上進行。制備TLC在預涂硅膠GF(2mm、Analtech)的玻璃片上進行。在Merck硅膠60(230-400目)上進行快速柱色譜法。在Mel-Temp儀上于開口毛細管中測定熔點(mp)，且熔點未修正。使用下列的其它縮寫HOAc，乙酸；DIPEA，二異丙基乙胺；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc，乙酸乙酯；MeOH，甲醇；TEA，三乙胺；THF，四氫呋喃；除非另外說明，所有溶劑比率為體積/體積。I.制備吲哚酮的一般程序以下方法例證用于合成本發(fā)明的化合物的程序(例證于路線l-5)。用于合成本發(fā)明的化合物的取代靛紅也可使用以下參考文獻中所述的方法來獲得。Garden,S.J.;DaSilva，L.E.;Pinto,A.C.;SyntheticCommunications,1998,28,1679-1689。32Coppola,G.M.;JournalofHeterocyclicChemistry,1987,24,1249。Hess，B.A.Jr;Corbino,S,;JournalofHeterocyclicChemistry,1971,8，161。Bryant,W.M.Ill;Huhn,G.F.;Jensen，J.H.;Pierce,M.E.;Stammbach,C;SyntheticCommunications,1993，23,1617-1625。合成亞氨基靛紅的一般程序將適當取代的靛紅(10毫克-10克)放入燒瓶中，加入適當苯胺(1.0-1.1當量)，將混合物攪拌均勻。然后將混合物加熱至ll(TC，維持2-7小時，然后冷卻。在熱甲醇中結晶固體，過濾，得到期望的產(chǎn)物(通常為不可分離的E/Z型異構體的互變混合物)。程序A:l-(3-噻吩基VlH-吲哚-2,3-二酮:向1H-吲哚-2，3-二酮(15.0克，0.102摩爾)、乙酸銅(II)(46.0毫升，0.255摩爾)和3-噻吩基硼酸(19.6毫升，0.153摩爾)在CH2Cl2(500毫升)中的混合物中加入三乙胺(56.9毫升，0.408摩爾)。反應混合物攪拌過夜，經(jīng)硅藻土(Cdite)過濾，用EtOAc/己垸(1:1，300毫升)洗滌，真空濃縮。通過使用己垸/EtOAc(1:1)于二氧化硅上進行柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到期望的產(chǎn)物(1.1克，50%)。程序B:(3E)-3-「(4-甲基苯基)亞氨基l-l-(3-噻吩基VU-二氫-2H-吲哚-2-酮:將l-(3-噻吩基)-lH』引哚-2，3-二酮(20毫克，0.087毫摩爾)在l%HOAc/MeOH(8毫升)中的溶液加入對甲苯胺(19毫克，0.18毫摩爾)在l%HOAc/MeOH(8毫升)中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌12小時，于5(TC加熱1小時，真空濃縮。通過使用EtOAc/己烷(3:7，0.1%TEA)于二氧化硅上制備TLC將剩余物純化，得到期望的產(chǎn)品(14毫克，50%)。程序C:(3Z)-5-溴-3-U3-〖三氟甲基)苯基l亞氨基W,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:在5(TC下，將5-溴-lH-吲哚-2,3-二酮(1.0克，0.442毫摩爾)和3-三氟甲基苯胺(0.993克，6.2毫摩爾)在1%的乙酸甲醇溶液中的混合物攪拌12小時。粗產(chǎn)物真空濃縮，得到期望的粗產(chǎn)物(640毫克，40%)。程序D:33(3ZV5-溴-l-苯基-34「3-(三氟甲基)苯基l亞氨基H,3-二氫-2H-吲哚-2-靈在室溫下，將(3Z)-5-溴-l-苯基-3-([3-(三氟甲基)苯基]亞氨基)-l,3-二氫-211』引哚-2-酮(100毫克，0.272毫摩爾)、乙酸銅(II)(54毫克，0.33毫摩爾)、三乙胺(82.8毫克，0.817毫摩爾)和苯硼酸(40毫克，0.325毫摩爾)在5毫升CH2Cl2中的混合物攪拌12小時。將粗混合物真空濃縮，并通過使用EtOAc:己烷(3:7，0.1%三乙胺)制備TLC進行純化，得到期望的產(chǎn)物(22毫克，20%)。程序E:(32>1,5-二苯基-3-{「3-(三氟甲基)苯基1亞氨基}-1,3-二氫-2!^-吲哚-2-靈將(3Z)-5-溴-l-苯基-3-([3-(三氟甲基)苯萄亞氨基H,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(22毫克，0.05毫摩爾)、四(三苯基膦)鈀(O)(12.0毫克，0.01毫摩爾)、苯硼酸(10毫克，0.08毫摩爾)在THF(5毫升)中的混合物和含水Na2C03(2摩爾，100微升)在67。C加熱24小時。粗產(chǎn)物真空濃縮，剩余物用CH2C12(3xi毫升)萃取、濃縮，并通過使用含10。/。的甲醇CHCl3溶液制備TLC進行純化，得到期望的產(chǎn)物(4毫克，18%)。程序F:l-r(5-氯-l-苯并噻吩-3-基)甲基l-2H』引哚-2,3-二酮:在氬氣下于(TC，將靛紅(125毫克，0.85毫摩爾)的無水二噁烷(10毫升)溶液滴加至氫化鈉(60%的礦物油分散體，25毫克，0.62毫摩爾)的無水二噁垸(10毫升)溶液中。允許將混合物攪拌5分鐘，然后將3-(溴甲基)-5-氯苯并[b]噻吩(267毫克，1.02毫摩爾)的二噁垸(IO毫升)溶液滴加至該反應混合物中。在氬氣下將反應混合物回流加熱16小時并真空濃縮。通過使用1:24的甲醇/氯仿為洗脫劑制備TLC來純化粗物質(zhì)，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(125毫克，0.38毫摩爾，45%)。程序G:l小5-氯-l-苯并噻吩-3-基)甲基l-34「3-(三氟甲基)苯基l亞氨基W,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:將l-[(5-氯-l-苯并噻吩-3-基)甲基]-2H-吲哚-2,3-二酮(50毫克，0.15毫摩爾)和3-三氟甲基苯胺(0.020毫升，0.15毫摩爾)在140°C凈相加熱2小時。通過使用1:3乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫劑制備TLC來純化粗物質(zhì)，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(13毫克，0.030毫摩34爾，18%)。程序H:(6-甲氧基)-l-苯基-lH-吲哚-2，3-二酮:將N-(3-甲氧基苯基)-N-苯胺(1.14克，5.72)的乙醚(3毫升)溶液加入草酰氯(728克，5.75毫摩爾)溶液中并回流加熱1小時。將所得混合物冷卻至室溫，濃縮至干，并再溶解于硝基苯(35毫升)中。將該溶液加入A1C13的硝基苯(0.762克，5.72毫摩爾)溶液中，將所得混合物在7(TC加熱16小時。粗產(chǎn)物真空濃縮并通過使用EtOAc/己垸(l:l)的柱色譜法來純化，得到期望的產(chǎn)物(60毫克，50%)?；衔?-17(包括化合物2和17)購自BionetResearchLtd.,3HighfieldIndustrialEstate,Camelford，CornwallPL329QZ,UK。這些化合物也可以使用上述一般程序來合成?；衔飄3-[(2-甲氧基苯基)亞氨基]-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物2:l-苯基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]亞氨基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物3:3-[(3-甲基苯基)亞氨基]-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物4:3-[(3-氯苯基)亞氨基]-l-苯基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物5:1-苯基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]亞氨基]-1，3-二氫-211-吲哚-2-酮化合物6:3-[(4-甲基苯基)亞氨基]-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物7:3-[(4-氯苯基)亞氨蜀-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物8:3-[(4-溴苯基)亞氨基]-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物9:3-[(4-氟苯基)亞氨基]-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物10:3-[(4-苯氧基苯基)亞氨基]-l-苯基-l,3-Il氫-2H-卩引哚-2-酮化合物11:3-[(4-乙氧苯基)亞氨基]-l-苯基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物12:3-[(4-甲氧苯基)亞氨基]-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物13:3-[(3,5-二氯苯基)亞氨基]-l-苯基-l,3-二氫-2H』引哚-l酮化合物14:3-[(3，5-二甲基苯基)亞氨基]-l-苯基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物15:l-烯丙基-3-[(3，4-二氯苯基)亞氨基]-l，3-二氫-2H』引哚-2-酮化合物16:l-烯丙基-3-[(3，5-二氯苯基)亞氨基]-l，3-二氫-2H』引哚-2-酮化合物17:3-[(4-溴苯基)亞氨基]-l-異丙基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物18:1-[。-氯-2-噻吩基)甲基1-3^3-(三氟甲基)苯基1亞氨基}-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:將l-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2H-吲哚-2,3-二酮(25毫克，0.09毫摩爾)(如下所述制備)和3-三氟甲基苯胺(11.3微升，0.09毫摩爾)的混合物在140。C凈相加熱2小時。通過使用3:7乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫劑制備TLC來純化粗物質(zhì)，得到期望的產(chǎn)物(23毫克，0.05毫摩爾，61%)。'HNMR(400MHz):S(主要異構體)7.57(t，J=7.7,1H)，7.53(t,J=7.8，1H)，7.33(t,J=7.8，1H),7.28(s,1H)，7.19(d,J=7.6，2H)，6.94-6.72(m,4H),6.56(d,J=7.7,1H),5.02(s,2H);ESI-MSm/z發(fā)現(xiàn)421(MH+)。l-「(5-氯-2-噻吩基伸基l-2H-吲哚-2,3-二酮:在氬氣下于(TC，將靛紅(125毫克，0.85毫摩爾)的無水二噁垸(10毫升)溶液滴加至氫化鈉(60%的礦物袖分散體，24毫克，0.62毫摩爾)的無水二噁垸(IO毫升)溶液中。允許將混合物攪拌5分鐘，然后將2-氯-5-(氯甲基)噻吩(0.12毫升，1.02毫摩爾)的二噁烷(IO毫升)溶液滴加至所得混合物中。在氬氣下將反應混合物回流加熱16小時并真空濃縮。通過使用1:24的甲醇/氯仿為洗脫劑制備TLC來純化粗物質(zhì)，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(53毫克，0.19毫摩爾，22%)。'HNMR(400MHz):57.62(d,J=7.4,1H)，7.56(t,J=7.8，1H)，7.14(t，J=7.7,1H),6.94(d,J=8.0,1H),6.90(d,J=3.2，1H)，6.78(d,J=3.7,1H)，4.90(s,2H)。化合物19:l-(3-噻吩基)-3-「「3-(三氟甲基)苯基l亞氨基l-U-二氫-2H』引哚-2-酮:將l-(3-噻吩基)-2H-吲哚-23-二酮(25毫克，0.11毫摩爾)(如下所述制備)和3-三氟甲基苯胺(14微升，0.11毫摩爾)在140。C凈相加熱2小吋。通過使用3:7乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫劑制備TLC來純化粗物質(zhì)，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(7.3毫克，0.02毫摩爾，22%)。HNMR(400MHz)57.62-7.19(m,9H)，6.94(d，J=8.0，1H),6.76(t,J=7.6,1H);ESI-MSm/z發(fā)現(xiàn)373(MH+)。l-(3-噻吩基V2H-吲哚-2,3-二酮:將一水乙酸銅(II)(4.25克，23.4毫摩爾)在乙酸酐(30毫升)中回流加熱2小時。混合物過濾并用無水乙醚(500毫升)洗滌。固體在55t:下真空干燥16小時。在氬氣下，將二氯甲垸(1毫升)加入乙酸銅(II)(62毫克，0.34毫摩爾)、靛紅(50毫克，0.34毫36摩爾)和噻吩-3-硼酸(87毫克，0.68毫摩爾)的混合物中，然后加入三乙胺(0.10毫升，0.68毫摩爾)。在室溫下將所得溶液攪拌16小時。再次向反應混合物中加入0.10毫摩爾乙酸銅(11)、0.10毫摩爾3-噻吩硼酸和1滴三乙胺，將混合物在5(TC加熱6小時。通過使用3:97甲醇和氯仿作為洗脫劑制備TLC來純化粗物質(zhì)，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(25毫克，0.11毫摩爾，33%)。'HNMR(400MHz):S7.70(d,J=7.5,1H)，7.58(t，J=7.8,1H),7.50(d，J=5.1,1H),7.48(s,IH),7.24(d，J=5.1，1H),7.18(t,J=7.51,1H),7.05(d，J=8.0，1H).化合物2(h2-甲基-5-「(2-氧-l-苯基-l,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基慮基l-2H-異吲哚-1.3(2HV二酮:將l-苯基靛紅(50毫克，0.22毫摩爾)和4-氨基-1^-甲基鄰苯二甲酰亞胺(40微克，0.22毫摩爾)在215匸凈相加熱2小時。通過使用3.7乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫劑制備TLC來純化粗物質(zhì)，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(8毫克，0.02毫摩爾，10%)。'HNMR(400MHz):S7.88(d，J=7.8,1H)，7.83-7.80(m,1H),7.51(t,J=7.5,1H),7.47-7.18(m,6H),7.02(t,J=8.0,1H)，6.91-6.79(m，2H),6.58(d，J=7.5,1H)，3.22(s，3H);ESI-MSm/z發(fā)現(xiàn)382(MtT).化合物21:1-「(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基1-3-{「3-(三氟甲基)苯基1亞氨基VU-二氫-2H-吲哚-2-酮l-[(5-氯-l-苯并噻吩-3-基)甲基l-2H-吲哚-2,3-二酮通過程序F制備。'HNMR(400MHz):S7.89(s，1H),7.79(d，J=8.5,1H),7.65(d，J=7.5,1H)，7.54(t，J=8.0，1H),7.42(s,1H),7,38(d，J=8.5,1H),7.14(t,J=7.5,1H),6.88(d,J=7.8,1H),5.13(s,2H)。由該中間體通過程序G制備1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亞氨基}-1,3-二氫陽2H』引哚-2-酮。！HNMR(400MHz):57.98(d，J=2.0，1H)，7.80(d,J=8.6，1H),7.58(t，J=7.7,1H)，7.52(d，J=8.1,1H),7.43(s，1H),7.38(dd，J=8.6，1.9,1H)，7.31(重疊單峰和dt，J=1.2,7.8，2H)，7.24(d,J=7.8,1H)，6.87(d,J=7.9，1H)，6.77(t,J=7.7，1H),6.59(d,J=7.7，1H),5.20(s,2H)。ESI-MSm/z發(fā)現(xiàn)471(MH+，用35C1)，473(MH+，用37C1)?；衔?2:3-(lH-吲哚-5-基亞氨基〗-l-苯基-U-二氫-2H-吲哚-2-酮:將1-苯基靛紅(51.8毫克，0.23毫摩爾)和5-氨基吲哚(31毫克，0.23毫摩爾)混合并在140。C加熱2小時。通過使用乙酸乙酯/己垸(6:4)作為洗脫劑制備TLC來純化所得粗產(chǎn)物，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(10.8毫克，14%)。)HNMR(400MHz):58.28(s，1H)，7.57(t,J=7.7,2H),7.49-7.40(m，6H)，7.29腳7.23(m，1H),7.03(dd,J=8.5,1.7，1H)，6.98(d，J=7.6，1H)，6.83(d，J=8.0,1H)，6.74,J=7.6,1H),6.59(s,1H);ESI-MSm/z發(fā)現(xiàn)338(MH+)。化合物23:3-「(6-氯-3-吡啶基)亞氨基l-l-苯基-1.3-二氫-2H-吲哚-2-酮將l-苯基靛紅(23.0毫克，O.IO毫摩爾)和5-氨基-2-氯吡啶(12.8毫克，O.IO毫摩爾)混合并在14(TC加熱7小時。通過使用己垸/乙酸乙酯(S:2)作為洗脫劑制備TLC來純化所得粗產(chǎn)物，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(19.7毫克，59%)。NMR(400MHz)S8.15(d,J=8,1H),7.6-7.2(m,9H)，6.85-6.75(m,2H);ESI-MSm/z發(fā)現(xiàn)334(MET)?；衔?4:3-「(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)亞氨基卜1-苯基-1,3-二氫-2&吲哚-2-酮:將5-氨基-2-甲基苯并噻唑(52.2毫克，0.31毫摩爾)和1-苯基靛紅(69.7毫克，0.31毫摩爾)混合并在14(TC加熱3小時。通過使用乙酸乙酯/己垸(6:4)作為洗脫劑制備TLC來純化所得粗產(chǎn)物，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(36.9毫克，32.3%)。'HNMR:57.9-6.7(m,12H),2.9(s,3H)。ESI-MSm/z發(fā)現(xiàn)370(MH+)。化合物25:(3Z)-3-「a4-二氯苯基)亞氨基卜l-(2-吡啶基甲基)-U-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序F(替代2-氯甲基吡啶)和G制備。'HNMR(400MHz,CDC13)58.51-8.46(m,1H),7.87-7.78(m,1H)，7.64(d，1H,J=7.1)，7.53-7.31(m,5H),7.28(d，1H，J=4.1),7.12(d,1H，J=8,1)，6.58-6.53(m，1H)，5.51(s，2H);ESI陽MSm/z381(MH+)?；衔?6:(3Z)-3-「(3.4-二氯苯基)亞氨基卜l-「a5-二甲基-4-異噁唑基)甲基l-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序F(替代4-氯甲基-3,5-二甲基異噁唑基)和B(微波加熱)制備。"HNMR(400MHz,CDC13)S7,63(d，1H,J=9.1)，7.46(dt,1H,J=8.1,2.0),7.28(d,1H,J=2.1),7.02(d，1H，J=2.0),6.88(dt,1H，J8.0,2.1),6.74-6.72(m,1H),6.72-6.70(m，1H),5.53(s,2H),2.50(s,3H),2.24(s,3H);ESI-MSm/z399(顧+)?；衔?7:(3ZV3-「(3,4-二氯苯基)亞氨基l-l-「3-(三氟甲基誘基l-U-二氫-2H』引哚-2-酮:其通過程序A和B制備。NMR(400MHz,CDC13)57.90-7.87(ni，1H),7.83-7.79(m,1H),7.67(d,1H，J=8)，7,46-7.40(m,1H),7.33(d，1H,J=2),7.08-7.05(m，1H),6.96-6.80(m,5H);ESI-MSm/z435(MH+)?；衔?8:(3ZV13-(3,5-二氯苯基)-3-「a4-二氯苯基)亞氨基l-U-二氫-2H』引哚-2-酮:其通過程序A和B制備。NMR(400MHz,CDC13)57,93(d,1H,J=8.1),7.79(d,1H，J=6.0),7.72-7.68(m,1H),7.59-7.45(m，1H),7.46(d,1H,J=8.1),7.32(dt,1H,J=8.0，2.1)，7.23(d,1H,J=2.5),6.97(dd,1H,J=8.0，2.1)，6.92-6.87(m,1H),6.85誦6.81(m,1H);ESI-MSm/z435(MH十)?；衔?9:(3Z)-3-「(3,4-二氯苯基)亞氨基l-6-甲氧基-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序H和B制備。NMR(400MHz,CDC13)57.69-7.54(m，1H),7.53-7.38(m,3H),7.29(d,1H，J=2.0),7.17(d，1H，J=8.1),7.12(d,1H,J=8.0),6.84(d,1H,J=2.5)，6.78(d，1H，J=8),6.6(dd，2H，J=8.0，2.0),6.55(dd,2H,J=8.1,2.5);ESI-MSm/z(398MH+)。化合物30:(32)-3-「(4-氯-甲基苯基)亞氨基1-1-(3-噻吩基)-1，3-二氫-2&吲哚-2-酮:其通過程序A和B(80°C)制備。'HNMR(400MHz，CDCI3)S7.69-7.62(m,2H),7.49(s,1H)，7.47(s，1H)，7,41(dt,1H,J=7.1,1.6)，7.3(dd,1H,J=5.0,1.6),7.05-6.97(m，1H,6.93-6.86(m，IH),6.77(m，1H),6.56(m,1),2.53(s，3H);ESI-MSm/z353(MH^)?；衔?1:(3ZV3-C2-萘基亞氨基Vl-(3-噻吩基)-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮其通過程序A和B(80°C)制備。]HNMR(400MHz,CDC13)S8.15(d，1H，J=9.1),8.06-7.99(m，1H)，7.89畫7.80(m,1H),7.78-7.71(m,1H)，7.71-7.47(m，4H),7.41-7.35(m，1H),7.33(d，1H,J=5.2)，7.28(d,1H,J=6.8.1),7.00(d,IH,J=8.0),6.76(t，1H,J-7.8)，6.67(d，1H，J=7.9);ESI-MSm/z355(MfT)?；衔?2:(3Z)-3-「(4-氯苯基)亞氨基l-l-(3-噻吩基Vl,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序A和B(80°C)制備。'HNMR(400MHz，CDCl3)57.69—7.56(m，2H)，7.54國7.48(m,1H),7.41(dt，1H，J=8,2),7.32陽7.28(m，1H),7.11-6.99(m,3H),6.89(dt,1H,J=8),6,77-6.73(m.1H),6.66-6.33(m，1H);ESI-MSm/z339(固+)?；衔?3:(3ZV3-[(4-碘苯基)亞氨基l-M3-噻吩基Vl,3-二氫-2H-吲哚39-2-酮:其通過程序A和B(P/。的HOAcMeOH溶液)制備。'HNMR(400MHz,CDC13)57.79陽7,74(m，2H),7.53畫7.48(m,2H),7.35(dt,1H,J=8.0,1.2)，7.29-7.24(m，1H)，6.98(d，1H，J=8.0),6.89-6.75(m,4H);ESI-MSm/z431(固+)。化合物34:(3Z)-3-「(4-甲基苯基)亞氨基l-l-(3-噻吩基VU-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序A和B(1%的HOAcMeOH溶液)制備。'HNMR(400MHz,CDC13)57.52-7.44(m,2H),7.35-7.22(m,4H)，6.99-6.93(m,3H),6.87-6.78(m,2H)，2.42(s，3H);ESI-MSm/z319(MH+).化合物35:(3ZV3-「a5-二氟苯基)亞氨基l-l-(3-噻吩基H,3-二氫-2H-B引哚-2-酮:其通過程序A和B(P/。的HOAcMeOH溶液)制備。'HNMR(400MHz,CDC13)57.54-7.16(m，4H),6.99(dt,1H,J=8.2,0.8),6.89(dt,1H，J=7.7,1,1)，6.76(d，1H,J=7.5)，6.71(tt,1H,J=9.3,2.3)，6.64-6.57(m,2H);ESI-MSm/z341(MH+)?；衔?6:3-m3Z〗-2-氧代-l-(3-噻吩基Vl,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基l氨基i苯甲酸乙酯:其通過程序A和B(1%的HOAcMeOH溶液)制備。NMR(400MHz,CDC13)57.96(d,1H,J=7.4),7.75-7.17(m,6H),6.98(d,1H，J=8.0)，6.87-6.78(m,2H)，6.63(d,1H,J=7.8),4.45-4.32(m,2H),1.43-1.33(m,3H);ESI-MSm/z377(應+)?；衔?7:〖32)-3-「(6-氯-3-吡啶基)亞氨基1-1-〖3-噻吩基)-1,3-二氫-211-卩引哚-2-酮:其通過程序A和B(1Q/。的HOAcMeOH溶液)制備。'HNMR(400MHz,CDC13)58.21-6.81(m，10H);ESI-MSm/z340(MH^?；衔?8:(32)-3-「(4-苯氧基苯基)亞氨基1-1-(3-噻吩基)-1,3-二氫-211-吲哚-2-酮:其通過程序A和B(1。/。的HOAcMeOH溶液)制備。'HNMR(400MHz,CDC13)57.85-6.70(m,16H);ESI-MSm/z397(畫+)?；衔?9:〖3ZV3-r(4-溴苯基)亞氨基l-l-(3-噻吩基VU-二氫-1.3H-吲哚-2-酮:其通過程序A和G制備。NMR(400MHz，CDC13)57.82-6.55(m，11H);ESI-MSm/z383(MH+)?；衔?0:(3ZV3-IY3-氯苯基)亞氨基l-l-(3-噻吩基VU-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序A和G制備。'HNMR(400MHz，CDC13)57.55-6.50(m,11H);ESI-MSm/z339(MH+)。化合物41:(3Z)-3-r(3-甲基苯基)亞氨基l-l-(3-噻吩基)-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序A和B(1%的HOAcMeOH溶液)制備。'HNMR(400MHz,CDC13)57.67-6.78(m,11H)，2.39(s,3H);ESI-MSm/z319(MH+)?；衔?2:(32)-3-「(3.4-二氯苯基)亞氨基1-1-(3-噻吩基)-1,3-二氫-2&口引口朵-2-酮:其通過程序A和B(1。/。的HOAcMeOH溶液)制備。'HNMR(400MHz,CDC13)S7.82-6.80(m，10H);ESI-MSm/z373(MH+)?；衔?3:〖32)-1-(2-吡啶基甲基)-34「3-(三氟甲基)苯基1亞氨基}-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序B制備。ESI-MSm/z382(MH+)?；衔?4:〖3ZV3-「a5-二氯苯基〗亞氨基卜l-(2-吡啶基甲基VU-二氫-2H-吲哚-2-酮.，其通過程序B制備。ESI-MSm/z382(MKT)?；衔?5:〖3Z)-l-「a5-二甲基-4-異噁唑基)甲基l-3-"3-(三氟甲基)苯基—亞氨基VU-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序B制備。ESI-MSm/z400(固+)?；衔?6:(3Z)-3-「(3,4-二氟苯基)亞氨基l-l-〖3-吡啶基甲基)-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序F(替代3-氯甲基吡啶)和B制備。ESI-MSm/z350(Mtf)?；衔?7:(32)-1-(3-吡啶基甲基)-34「3-(三氟甲基〗苯基1亞氨基}-1,3-二氫-2H』引哚-2-酮:其通過程序B制備。ESI-MSm/z382(MH+)?；衔?8:(3ZV3-「(3,4-二氟苯基)亞氨基l-l-(2-吡啶基甲基)-l,3-二氫-2H-B引哚-2-酮:其通過程序B制備。ESI-MSm/z350(MH+)。化合物49:(3Z)-3-「(3，5-二氯苯基)亞氨基l-l-(3-吡啶基甲基Vl,3-二氫:^yMrMlL其通過程序B制備。ESI-MSm/z384(MH+)?；衔?0:(3Z)-3-f〖3,5-二氯苯基)亞氨基卜l-「a5-二甲基-4-異噁唑基)甲基l-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序B制備。ESI-MSm/z402(MH+)?；衔?1:(3Z)-l-苯基-3-(5-喹啉基亞胺基)-U-二氫-2H-吲哚-2-酮其通過程序G制備。HNMR(400MHz，CDC13)59.38-9.32(m,1H),8.55畫8.50(m,1H),8.01-6.62(m，12H),6.43-6.35(m,1H);ESI陽MSm/z350(MET)?；衔?2:(3Z)-3-r(4-碘苯基)亞氨基l-l-苯基-U-二氫-2H-吲哚-2-酮其通過程序B(0.1%HOAc、80°C、92h、4當量RNHz、3A分子篩)制41備。ESI-MSm/z425(MH+)。化合物53:02>3-「(3,4-二氟苯基)亞氨基1-1-苯基-1,3-二氫-211-吲哚-2-鵬其通過程序B(0.1%HOAc、80°C、92h、4當量RNH2、3A分子篩)制備。ESI-MSm/z335(MH+)?；衔?4:(3ZV3-「〖2-氯-4-甲基苯基)亞氨基l-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序B(0.1%HOAc、80°C、92h、4當量RNH2、3A分子篩)制備。ESI-MSm/z347(MH+，用35C1),349(MH+,用37C1)。化合物55:(3Z)-3-fa4-二甲氧基苯基)亞氨基l-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序B(0.1%HOAc、80°C、92h、4當量RNH2、3A分子篩)制備。ESI-MSm/z359(MH+)?；衔?6:34「(3Z)-2-氧代-l-苯基-l,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基l氨基l芐膻其通過程序B(0.1%HOAc、80°C、92h、4當量RNH2、3A分子篩)制備。ESI-MSm/z324(MH+)?；衔?7:GZ)-3-m-甲基-5-(三氟甲基)苯基l亞氨基卜l-苯基-U-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序B(0.1%HOAc、80°C、92h、4當量RNH2、3A分子篩)制備。ESI-MSm/z381(Mff)。化合物58:〖3ZV3-f(4-氯-3-甲基苯基)亞氨基l-l-(3-噻吩基)-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序A和B(80°C)制備。ESI-MSm/z353(MH+)。化合物59:(32>3-(6-喹啉基亞氨基1-1-(3-噻吩基)-1,3-二氫-2!^-吲哚-2-靈:其通過程序A和B(80°C)制備。ESI-MSm/z356(MH+)?；衔?0:(3Z)-3-f〖4-氯苯基)亞氨基卜l-(3-噻吩基)-U-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序A和B(80°C)制備。ESI-MSm/z339(MH+)。化合物61:(32)-3-「(3-異丙基苯基〗亞氨基1-1-(3-噻吩基)-1,3-二氫-2&B引哚-2-酮:其通過程序A和B(80°C)制備。ESI-MSm/z347(MH+)。化合物62:(3Z)-3-「r4-環(huán)己基苯基)亞氨基l-l-(3-噻吩基)-U-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序A和B(80°C)制備。ESI-MSm/z387(MPT)?；衔?3:(3Z)-3-(U-苯并噻唑-6-基亞胺基Vl-苯基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮:其通過程序G制備。ESI-MSm/z356(MH"")?；衔?4:(3Z)-3-(lH-吲唑-6-基亞胺基)-l-苯基-U-二氫-2H-吲哚-2-靈其通過程序G制備。ESI-MSm/z339(MH+)。化合物65:3-「(3-氯苯基)亞胺基16-甲氧基-1-苯基-1,3-二氫-2^吲哚-2-厘其通過程序H和G制備。ESI-MSm/z363(MH+)?；衔?6:(32)-6-甲氧基-1-苯基-34「3-(三氟甲基)苯基1亞氨基}-1，3-二氫-2H-n引哚-2-酮:其通過程序H和G制備。ESI-MSm/z397(MH+)?；衔?7:(3Z)-3-「(3-溴苯基)亞氨基l-l-苯基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮其通過程序B制備。ESI-MSm/z378(MHT)。化合物68:(3Z)-l,5-二苯基-3-(「3-(三氟甲基)苯基l亞氨基VU-二氫-2H-B引哚-2-酮:其通過程序C、D和E制備。ESI-MSm/z443(MH+)。化合物69:(3Z)-l-(4-羥苯基)-34「3-(三氟甲基)苯基l亞氨基VU-二氫-2H-n引哚-2-酮:其通過程序G(6當量苯胺)和D制備。ESI-MSm/z383(MH+)?；衔?0:(3Z)-3-「(3,4-二氯苯基)亞氨基l-l-〖3-吡啶基甲基)-U-二氫-2^噴哚-2-酮:其通過程序G(75。C、2小時)制備。ESI-MSm/z383(MH+)。上述化合物l-70僅僅是可用于本發(fā)明的方法的吲哚酮的示例。更多的吲哚酮化合物可以使用路線1-5中所示的方法和本領域中普遍已知的程序獲得。在上述的形成吲哚酮衍生物的合成方法中，可能需要為取代基例如氨基、酰胺基、羧酸和羥基基團而引入保護和去保護策略。這些基團的保護和去保護的方法在本領域是公知的，可以見于例如Green,T.W.和Wuts，P.G.M.(1991)，ProtectionGroupsinOrganicSynthesis,第二版，JohnWiley&Sons,NewYork。表1和la中顯示了化合物1-70的結構。表1化合物的化學結構43<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>圖例Ph-苯基OMe-甲氧基OEt=乙氧基Me-甲基OPh-苯氧基表la化合物的化學結構化合物結構1819rT^r^_CF320^^^^^^^^211>=o<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>化合物結構45r^V^^CF346"if47L產(chǎn)N48CI49N人j51<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>54<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>ay，、Y2、Y3、Y4、A和B如本說明中所定義的。X為離去基團，例如C1、Br、I或OTs。R為硼酸或二烷基硼酸鹽基團。路線33靛紅的合成'Y,、Y，、Y3、Ya和A如本說明中所定義的。aY,、Y2、Y3、Y4、A和B如本說明中所定義的。X為離去基團，例如C1、Br、或OTs。R為3酸或二烷基硼酸鹽基團。_路線53芳基或雜芳基取代的亞氨基吲哚酮的合成Ar-B(OH),,Pd(PPH，Ar=芳基或雜芳基aA和B定義為如本說明中所述的。路線4a取代的亞氨基吲哚酮的合成B-NH堿(比如NaH或K2C03),A-X或A=芳基或雜芳基A-R'Cu(OAc)，，Et3NB械(比如NaH或比如K2C03),A-X或A-芳基或雜芳基A-R,Cu(OAc)2,Et3N57藥物組合物和藥盒作為本發(fā)明的化合物的口服組合物的特定實施方案，將ioo毫克本文所述的一種化合物與足夠的精細地磨碎的乳糖配制成580-590毫克的總量以填充O大小的硬凝膠膠囊。加蘭肽-3受體拮抗劑化合物可以以任何已知的方式給藥。例如，所述化合物可以配制成膠囊、栓劑、乳膏、吸入劑或透皮貼劑。適合口服的組合物包括固體形式，例如丸劑、膠囊、顆粒劑、片劑和散劑；以及液體形式，例如溶液劑、糖漿、酏劑和混懸劑。用于腸胃外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。給藥的最佳劑量可以由本領域的技術人員確定，并隨著所用的特定化合物、制劑的濃度、給藥模式和病情的進展而改變。取決于被治療的特定個體的其它因素會引起需要調(diào)整劑量，這些因素包括年齡、重量、性別、飲食和給藥時間。在本申請中，"治療有效量"是當化合物被給予罹患所述化合物能有效對抗的疾病的個體時，引起減輕、緩解或消退所述疾病的所述化合物的任何量。本申請中，"個體"為脊椎動物，哺乳動物或人類。在本發(fā)明的方法中使用的物質(zhì)適用于制備根據(jù)公知方法生產(chǎn)的藥盒。這些藥盒可以包括容器，每個容器具有一種或多種在本方法中使用的不同的化合物。實施例實施例l:軸突外生長測定將冷藏保存的小鼠海馬神經(jīng)元以35000個細胞/孔的量涂布于涂布聚-L-賴氨酸的96孔板(BDBiocoat)的Neurobasal/B27培養(yǎng)基(Invitrogen)中。24小時后，用各種濃度的HT-2157處理神經(jīng)元，處理后接著固定48小時。將PC12亞克隆的Neuroscreen-l(NS-1)細胞以5000個細胞/孔的量涂布于涂布膠原I的96孔板(BDBiocoat)的具有200納克/毫升NGF的RPMI完全培養(yǎng)基中。48小時后，用各種濃度的HT-2157處理NS-1細胞，處理后接著固定24小時。固定后，使用Cellomics'sNeuriteOutgrowth試劑盒通過對神經(jīng)元特異的第一抗體標記細胞。細胞核用Hoechst33342標記。然后，在ArrayScanHCSReader上使用Cellomics'sNeuriteOutgrowth禾卩ExtendedNeuriteOutgrowthBioapplications將熒光標記的細胞成像并分析。使用10X或20X顯微鏡物鏡在ArrayScanHCSReader上收集用于定量HCS分析的圖像。定量實時PCR(。PCR)將NS-1細胞以150000個細胞/孔的量置于涂布膠原I的六孔板(BDBiocoat)。用200納克/毫升NGF處理48小時后，用如下所示濃度的HT-2157處理NS-1細胞2小時、4小時或24小時，然后使用Ambion'sRNAqueous-4PCR試劑盒進行RNA分離。使用Taqman逆轉錄試齊U(AppliedBiosystems)進行逆轉錄反應。使用Optical96孑L反應平板(AppliedBiosystems)在7卯0實時PCR機上進行qPCR。將表達水平歸一化至小鼠TBP轉錄水平。結果在用HT-2157處理的NS-1細胞中，軸突在其計數(shù)、長度和分支點方面表現(xiàn)出劑量依賴型的增長。圖1A顯示由10X物鏡在ArrayScanHCSReader上獲得的NS-I細胞的圖像。上面的圖是原始圖像，下面的圖是具有彩色疊加(coloroverlay)的同一視野，描繪了由ExtendedNeuriteOutgrowthBioApplication鑒別出的不同特征。在彩色疊加圖像中，細胞核用藍色標記，細胞體用紅色標記，軸突用綠色標記，分支點用紅紫色標記。淘汰的細胞(Rejectedcells)用橙色標記。圖IB-IE顯示通過ExtendedNeuriteOutgrowthBioApplication定量分析NS-1細胞的圖像產(chǎn)生的四種輸出特征的曲線。繪圖的數(shù)據(jù)為每種特征的平均值±標準差，取自每種濃度的化合物的兩個孔。所述輸出特征的定義如下軸突計數(shù)與所選的神經(jīng)元相關的軸突的數(shù)量；總軸突長度所選的神經(jīng)元的軸突的總長度；平均軸突長度所述總軸突長度除以所選的祌經(jīng)元的軸突計數(shù)；以及分支點三個軸突片段的交叉點。觀察到軸突的長度、計數(shù)和分支點都增加。在冷藏保存的小鼠海馬神經(jīng)元中也觀察到類似的HT-2157對軸突外生長的增強作用。圖3A顯示通過20X物鏡在ArrayScanHCSReader上獲取的冷藏保存的小鼠海馬神經(jīng)元的圖像。上面的圖是原始圖像，下面的圖是具有綠色疊加的同一視野，描繪了由NeuriteOutgrowthBioApplication鑒別出的軸突。圖3B顯示了通過NeuriteOutgrowthBioApplication由所述小鼠海馬神經(jīng)元的圖像分析得出的平均軸突長度。繪圖的數(shù)據(jù)為平均值士標準偏差，取自每種濃度的化合物的兩個孔。HT-2157處理顯著增加了冷藏保存的小鼠海馬神經(jīng)元中的軸突長度。總之，該研究證明了HT-2157對NS-1細胞和原代小鼠海馬神經(jīng)元的軸突外生長的增強作用。而且，結果表明，HT-2157通過Hes5(負調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化的轉錄阻遏蛋白)發(fā)揮其調(diào)節(jié)軸突外生長的作用。在2小時和4小時的HT-2157處理下調(diào)了NS-1細胞中Hes5的表達。使HT-2157處理的NS-1細胞接受對Hes5(負調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化的轉錄阻遏蛋白)的定量實時PCR分析。Hes5被HT-2157時間和劑量依賴性地下調(diào)，這表明HT-2157增強軸突外生長是通過控制神經(jīng)元分化進程介導的。圖2顯示NS-I細胞中HT-2157處理對Hes5表達的影響的qPCR分析。繪圖的數(shù)據(jù)是兩個孔中的細胞的相對RNA水平的平均值士標準差。實施例2—軸突外生長測定神經(jīng)元細胞培養(yǎng)C57Bl/6或CD1小鼠胚胎(E17.5)海馬神經(jīng)元購自QBMCellScience(UniversityofOttawa,Ontario,Canada)。在涂布聚D-賴氨酸的96或24孔板的無血清Nenrobasal培養(yǎng)基中培養(yǎng)神經(jīng)元，該培養(yǎng)基中補充了2%B27、500|iML-谷氨酰胺和1mM丙酮酸鹽。將細胞以20000/孔的密度涂布于96孔板(用于軸突外生長測定)上，以100000/孔涂布于48孔板(用于qPCR分析)上。對于軸突外生長測定，將神經(jīng)元培養(yǎng)2天，然后刺激24小時。對于基因表達測定，神經(jīng)元生長8天，然后用HT-2157或媒介物刺激。NS-1細胞培養(yǎng)在37。C下、5%0)2中，于增濕的孵化器中，將Neuroscreen1(NS1)細胞(CdlomicsInc.)培養(yǎng)于涂布膠原I型的75cm2的塑料燒瓶(Biocoat,BectonDickinson)中。將細胞培養(yǎng)在RPMI完全細胞培養(yǎng)基(Cambrex)中，該培養(yǎng)基中補充了10%熱滅活馬血清(Invitrogen)、5%熱滅活胎牛血清(Cdlgro)和2mML-谷氨酰胺(Cambrex)。為了擴增，使細胞受胰蛋白酶作用并在80%融合時分離。細胞培養(yǎng)基每2-3天更換一次。用神經(jīng)生長因子刺激NS1細胞以誘導其分化為神經(jīng)元表型。當NS1細胞正在傳代時，將其采集，然后使用Coulter計數(shù)器(BectonDickinsonCoulterZl)計數(shù)。以2000個細胞/孔(每孔的體積200微升)的密度將細胞接種于涂布膠原I的96孔板。用200納克/毫升的神經(jīng)生長因子(NGF(3，Sigma)補充RPMI培養(yǎng)基。將NS1細胞孵育72小時以允許其分化為神經(jīng)元表型。然后，將NGFP稀釋至50納克/毫升，分別用siRNA或HT-2157處理細胞。軸突外生長測定使用CellomicsArrayscanIIVtiHCS描儀進行軸突外生長測定。根據(jù)生產(chǎn)商說明書，使用HitKitHCS試劑盒(Cellomics)使細胞染色。測定以使用抗體的免疫熒光法為基礎，已經(jīng)證明所述抗體特異性地標記軸突和祌經(jīng)元細胞體。簡而言之，在3.7%甲醛中固定細胞，并用Hoechst染料使細胞核染色。然后，在軸突外生長緩沖液中洗滌細胞，用Cellomics的用于軸突外生長高內(nèi)涵篩選的專利第一抗體使軸突染色。用第一抗體孵育1小時后，再次洗滌細胞，然后用熒光標記的第二抗體溶液孵育1小時。在4'C下，將抗體染色的96孔板保存在黑暗中直至掃描。用CellomicsArrayScanIIVtiHCS掃描儀掃描平板。軸突外生長測定使用兩個通道進行掃描。通道l檢測Hoechst染料，并被軟件用于鑒別細胞和自動調(diào)焦。通道2檢測第二抗體的FITC熒光，并被軟件用于計算產(chǎn)生的關于軸突的所有數(shù)據(jù)。圖7:顯示HT-2157對NS1細胞中軸突外生長的影響。對每個實驗，測量至少100個細胞的軸突外生長。定量NS1細胞中HT-2157對軸突外生長的影響。如以下方面的增加所指示的，3^M和10nM的HT-2157促進軸突外生長，i)每個細胞的軸突數(shù)量(軸突計數(shù))，ii)每個細胞的總軸突長度，iii)每個細胞的平均軸突長度，iv)每個細胞的軸突分支點的數(shù)量。qPCR分析用HT-2157處理之后，在所示的時間點從培養(yǎng)的神經(jīng)元分離RNA。根據(jù)生產(chǎn)商的說明書，使用QIAgenRNeasy試劑盒(Qiagen)對每個孔進行RNA制備。使用TaqMan逆轉錄酶試劑盒(AppliedBiosystems)產(chǎn)生cDNA。使用ABIprism和SDS2.1軟件對每個RNA/cDNA復制進行兩個實時PCR反應。需要的ABI測定(AppliedBiosystems)用于測試BDNF、NGF(3和61Hes5的mRNA7jC平。測定每個cDNA樣品的平均CT值。然后，將數(shù)據(jù)歸一化至TATA結合蛋白(TAP)并測定ACT值。將mRNA水平歸一化至媒介物(0.2°/。DMSO)處理的對照組。圖4顯示HT-2157對Neuroscreen1(NS1)細胞中GalR3表達的影響。NS1細胞表達GalR3受體。在NS1細胞中，GalR3的表達未受HT-2157處理的影響。圖5:顯示HT-2157處理對在NS1細胞中Hes5表達的影響。NS1細胞用媒介物(Veh)或HT-2157處理2小時、4小時或24小時。與媒介物處理的對照相比，用3或10(iMHT-2157處理后的2小時和4小時，Hes5的mRNA水平降低。處理后24小時，Hes5的mRNA回到基線水平。圖8顯示HT-2157對培養(yǎng)的小鼠海馬神經(jīng)元中神經(jīng)營養(yǎng)素——腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)生長因子卩(NGFb)——的mRNA的表達和對Hes5的表達的影響。顯示兩個實驗復制的平均值±標準差。圖8A顯示10HT-2157對BDNF表達的影響。用媒介物或10pMHT-2157處理海馬神經(jīng)元，通過qPCR分析測定BDNFmRNA水平。HT-2157顯著增加培養(yǎng)的神經(jīng)元中BDNFmRNA的水平。圖8B顯示HT-2157對NGFp表達的影響。用媒介物或10^MHT-2157處理海馬神經(jīng)元，通過qPCR分析測定NGF卩的mRNA水平。HT-2157顯著增加培養(yǎng)的神經(jīng)元中NGF(3mRNA的水平。圖8C顯示HT-2157對Hes5表達的影響。用媒介物或10piMHT-2157處理海馬神經(jīng)元，通過qPCR分析測定Hes5mRNA的水平。HT-2157顯著減少培養(yǎng)的神經(jīng)元中Hes5mRNA的水平，這與其在NS1細胞中的影響類似(見圖5)。這些結果表明，HT-2157對海馬神經(jīng)元具有營養(yǎng)作用。BDNF和NGF[3涉及神經(jīng)元存活和突觸生長。而且，HT-2157在海馬神經(jīng)元和NS1細胞中都抑制Hes5。圖9顯示NGF(3對培養(yǎng)的小鼠海馬神經(jīng)元中軸突外生長的影響。顯示八個實驗復制的平均值士標準誤差。對每個實驗，測量至少100個細胞的軸突外生長。用100ng/mlNGFP處理海馬神經(jīng)元24小時，并在CdlomicsArrayscanII測量軸突外生長。如每個細胞的軸突數(shù)量增加、軸突長度增加和分支點增加所證明的，NGFp促進軸突外生長。圖10是HT-2157對培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中軸突外生長的影響的定量。顯62示每個藥物劑量的8個實驗復制(96孔)和每個媒介物的16個復制的平均值士標準誤差。對于每個實驗，測量至少100個細胞的軸突外生長。圖10A顯示HT-2157對培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中軸突外生長的影響的定量，其通過對每個細胞的軸突數(shù)量的影響而測定。圖10B顯示HT-2157對培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中軸突外生長的影響的定量，其通過對每個細胞總軸突長度的影響而測定。圖10C顯示HT-2157對培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中軸突外生長的影響的定量，其通過對每個細胞軸突的分支點的影響而測定。Hes5的siRNA擊倒用NGFp預處理(prime)NS1細胞72小時，以形成神經(jīng)元表型，然后用100nM的siGENOMEsiRNA和Dharmafect3轉染。我們使用抗Hes5siGENOMEsiRNA池和專利的非耙向對照siRNA(Dharmacon，Lafayette,USA)。用siRNA或僅Dharmafect3(媒介物)孵育細胞48小時，然后如所述地使細胞染色以進行軸突外生長測定。圖6顯示siRNA擊倒Hes5對NSl細胞中軸突外生長的影響。圖6a顯示未處理的NS1細胞和用媒介物、對照siRNA、Hes5siRNA處理的NS1細胞中的軸突長度。用Hes5siRNA處理的NSl細胞的具有比用媒介物或對照siRNA處理的NS1細胞明顯更長的軸突。圖6b顯示未處理的NS1細胞和用媒介物、對照siRNA、Hes5siRNA處理的NS1細胞中的軸突分支點。用Hes5siRNA處理的NSl細胞具有比用媒介物或對照siRNA處理的NS1細胞明顯更多的軸突分支點。Hes5siRNA與對照siRNA比較，p<0.001。這表明，對Hes5的抑制足以增強NS1細胞中的軸突外生長。抑制Hes5增加每個軸突的軸突長度和分支點數(shù)量。HT-2157減少NSl細胞中的Hes5，并可能因此促進軸突外生長。蛋白質(zhì)印跡法在含有蛋白酶抑制劑(Roche)的RIPA緩沖液(UpstateBiotechnology)中使培養(yǎng)的NS1細胞均質(zhì)化。使用BiomdDC蛋白分析試劑盒(Biorad)測定蛋白濃度。用SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)分離20微克蛋白裂解物并轉移到尼龍膜上。蛋白質(zhì)印跡用含有0.05%吐溫20(TBS-T)的TRIS緩沖鹽水中的5%脫脂奶粉封閉，施加第一抗體后在4。C下過夜。在室溫下，使用辣根過氧化物酶(HRP)偶聯(lián)的第二抗體探測印跡1小時，并用SuperSignalWestPicoChemiluminescentSubstrate(Pierce)顯影。我們使用抗GalR3多克隆抗體(AlphaDiagnostics)。將印跡歸一化至P-肌動蛋白(Sigma)。統(tǒng)計分析測定幾個實驗復制(48孔或96孔)的平均值和標準差。用Student氏t檢驗或單向ANOVA分析數(shù)據(jù)。除非另外指出，圖中所示的值表示平均值±SD。本說明中所述的所有出版物、專利和專利申請都通過引用結合于此，引用程度如同每個個體出版物、專利和專利申請具體地和單獨地通過引用結合于此。盡管已經(jīng)具體地顯示了本發(fā)明并參考其優(yōu)選實施方案對其進行了描述，但是，本領域的技術人員會明白，在不脫離所附的權利要求包含的本發(fā)明的范圍的情況下，可以作出各種細節(jié)和形式的改變。權利要求1、通過向動物給藥加蘭肽-3受體拮抗劑來調(diào)節(jié)動物中軸突外生長的方法。2、權利要求l的方法，其中，所述動物是人類。3、權利要求2的方法，其中，所述動物患有神經(jīng)變性疾病或病癥。4、權利要求2的方法，其中，所述動物接受了神經(jīng)元干細胞操作。5、權利要求1的方法，其中，所述加蘭肽-3受體拮抗劑抑制劑為其E/Z型異構體或混合物。6、權利要求l的方法，其中，將所述加蘭肽-3受體拮抗劑一次給藥。7、權利要求l的方法，其中，將所述加蘭肽-3受體拮抗劑在一段時間內(nèi)重復給藥。HT-21578、權利要求1的方法，其中，所述加蘭肽-3受體拮抗劑具有以下結構:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，Y,、Y2、Ys和Y4各自獨立地為-H;直鏈或支鏈d-C7烷基、單氟烷基或多氟垸基；直鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基；C3-C7環(huán)烷基或C5-C7環(huán)烯基；-F、-Cl、-Br或-I;-N02;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2或-COOR4;芳基或雜芳基；或者Y,、Y2、Y3和Y4中存在于相鄰碳原子上的任意兩個可以構成亞甲二氧基基團；其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈C,-CV烷基、單氟垸基或多氟烷基；直鏈或支鏈CVC7烯基或炔基；CrC7環(huán)烷基或CVC7環(huán)烯基、芳基或芳基(Ci-C6)烷基；其中，A為A'、直鏈或支鏈d-C7烷基、芳基、雜芳基、芳基(C,-C6)烷基或雜芳基(CrC。烷基；其中A'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R!和R2各自獨立地為-H、直鏈或支鏈C廣C7垸基、-F、-Cl、-Br、-1、-N02或陽CN;其中，R3為-H、直鏈或支鏈C,-C7垸基、-F、-Cl、-Br、-1、-N02、-CN、-OR6、芳基或雜芳基；其中，R5為直鏈或支鏈C廣C7垸基、-N(R4)2、-0116或芳基;其中，R6為直鏈或支鏈C,-C7垸基或芳基；其中，B為芳基或雜芳基；然而，條件是假如B為芳基或雜芳基，那么亞胺鍵的碳原子或與亞胺鍵的氮原子相鄰的碳原子僅可被以下基團中的一種或多種取代-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、甲基、乙基或甲氧基；其中，每個n獨立地為l-4的整數(shù)，包括端值；其中，所述化合物為純Z型亞胺異構體、純E型亞胺異構體或Z型和E型亞胺異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽。9、權利要求1的方法，其中，所述加蘭肽-3受體拮抗劑具有以下結構:其中，每個R24獨立地為以下基團中的一種或多種H、F、Cl、Br、I、CF3或OCH3;其中，R25為甲基、乙基、烯丙基或苯基，并且所述苯基任選地被F、Cl、Br、CF3或OR4取代；且其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈C,-C7垸基、單氟烷基或多氟垸基;直鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基；C3-C7環(huán)垸基、CrC7環(huán)烯基、芳基或芳基(Ci-Q)烷基。10、權利要求1的方法，其中，所述加蘭肽-3受體拮抗劑化合物具有以下結構其中，每個R24獨立地為以下基團中的一種或多種H、F、CI、Br、I、CF3或OCH3;其中，1125為甲基、乙基、烯丙基或苯基，并且所述苯基任選地被F、Cl、Br、CF3或OR4取代；且其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈C,-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基;直鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基；C3-C7環(huán)垸基、CrC7環(huán)烯基、芳基或芳基(C廣C6)烷基。11、治療需要治療神經(jīng)細胞損傷和/或創(chuàng)傷的個體的方法，其包括向所述個體給藥加蘭肽-3受體拮抗劑。12、權利要求ll的方法，其中，所述動物接受了神經(jīng)元干細胞操作。13、權利要求11的方法，其中，所述加蘭肽-3受體拮抗劑抑制劑為其E/Z型異構體或混合物。14、權利要求11的方法，其中，將所述加蘭肽-3受體拮抗劑一次給藥。15、權利要求ll的方法，其中，將所述加蘭肽-3受體拮抗劑在一段時間內(nèi)重復給藥。16、權利要求ll的方法，其中，所述加蘭肽-3受體拮抗劑具有以下結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，Y!、Y2、Y3和Y4各自獨立地為-H;直鏈或支鏈C!-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基；C3-C7環(huán)垸基或C5-C7環(huán)烯基；-F、-Cl、-Br或-I;-N02;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-C0R4、-NC0R4、-N(R4)2、-CON(R4)2或-COOR4;芳基或雜芳基；或者Y,、Y2、Y3和Y4中存在于相鄰碳原子上的任意兩個可以構成亞甲二氧基基團；其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈CrCV烷基、單氟烷基或多氟垸基；直鏈或支鏈CrCV烯基或炔基；CrC7環(huán)烷基或CrC7環(huán)烯基、芳基或芳基(C'-C6)烷基；其中，A為A，、直鏈或支鏈C廠CV烷基、芳基、雜芳基、芳基(CVC6)垸基或雜芳基(C,-Q)垸基；其中A'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，R，和R2各自獨立地為-H、直鏈或支鏈CrC7烷基、-F、-Cl、-Br、-1、-N02或-CN;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，Ro為-H、直鏈或支鏈C廣C7烷基、-F、-Cl、-Br、-1、-N02、-CN、-OR6、芳基或雜芳基；其中，R5為直鏈或支鏈CKV烷基、-N(R4)2、-OR6或芳基；其中，R6為直鏈或支鏈C,-C7垸基或芳基；其中，B為芳基或雜芳基；然而，條件是假如B為芳基或雜芳基，那么亞胺鍵的碳原子或與亞胺鍵的氮原子相鄰的碳原子僅可被以下基團中的一種或多種取代-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、甲基、乙基或甲氧基；其中，每個n獨立地為l-4的整數(shù)，包括端值；其中，所述化合物為純Z型亞胺異構體、純E型亞胺異構體或Z型和E型亞胺異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽。17、權利要求11的方法，其中，所述加蘭肽-3受體拮抗劑具有以下結構:其中，每個1124獨立地為以下基團中的一種或多種H、F、Cl、Br、I、CF3或OCH3;其中，R25為甲基、乙基、烯丙基或苯基，并且所述苯基任選地被F、Cl、Br、C&或OR4取代；且其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈C,-C7垸基、單氟烷基或多氟垸基；直鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基；C3-C7環(huán)垸基、Cs-C7環(huán)烯基、芳基或芳基(C廣C6)烷基。18、權利要求11的方法，其中，所述加蘭肽-3受體拮抗劑化合物具有以下結構其中，每個R24獨立地為以下基團中的一種或多種H、F、Cl、Br、I、CF3或OCH3;其中，R25為甲基、乙基、烯丙基或苯基，并且所述苯基任選地被F、Cl、Br、CF3或OR4取代；且其中，每個R4獨立地為-H;直鏈或支鏈C,-C7垸基、單氟垸基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基；CrC7環(huán)垸基、CVC7環(huán)烯基、芳基或芳基(C'-C6)烷基。19、權利要求ll的方法，其中，所述神經(jīng)細胞損傷或創(chuàng)傷為選自閉合性頭部損傷和鈍傷、穿透傷、出血性卒中、缺血性卒中、青光眼、腦缺血，或由外科手術例如腫瘤切除引起的損傷的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷。20、權利要求11的方法，其中，所述神經(jīng)細胞損傷或創(chuàng)傷為選自糖尿病神經(jīng)病變和肌萎縮側索硬化(ALS)的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性疾病或障礙。21、權利要求11的方法，其中，所述神經(jīng)細胞損傷或創(chuàng)傷是選自卟啉病、急性感覺神經(jīng)病、慢性共濟失調(diào)神經(jīng)病、各種藥物和毒素的并發(fā)癥、淀粉樣多神經(jīng)病、腎上腺脊髓神經(jīng)病或巨軸索神經(jīng)病的外周神經(jīng)損傷和外周或局部神經(jīng)病。22、權利要求11的方法，其中，所述神經(jīng)細胞損傷或創(chuàng)傷為脊髓創(chuàng)傷。23、權利要求11的方法，其還包括在通過在神經(jīng)元變性位點植入而將干細胞或神經(jīng)祖細胞給藥到所述患者之前處理所述細胞。24、用于治療神經(jīng)細胞損傷和/或創(chuàng)傷的藥盒，其包含加蘭肽-3受體拮抗劑。全文摘要本發(fā)明提供調(diào)節(jié)動物中軸突外生長的方法。所述方法包括在足以產(chǎn)生軸突外生長的條件下，常規(guī)給藥加蘭肽-3受體拮抗劑。文檔編號A61K31/403GK101484159SQ200780024143公開日2009年7月15日申請日期2007年6月26日優(yōu)先權日2006年6月26日發(fā)明者R·E·M·斯科特,T·P·布萊克本申請人:海利空醫(yī)療公司