專利名稱：組蛋白脫乙酰基酶和微管蛋白脫乙?；敢种苿┑闹谱鞣椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域：
背景技術(shù)：
鑒別影響特定生物功能的小有機(jī)分子是影響生物學(xué)和醫(yī)學(xué)二者的努力。這些分子用作治療劑和生物功能探針。在來自新興化學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)實(shí)例中，其中小分子可用于改變其所結(jié)合的生物分子功能，這些分子已經(jīng)通過作用于化學(xué)蛋白質(zhì)剔除、由此造成蛋白質(zhì)功能喪失而用于闡明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。(施雷伯(Schreiber)等人的美國化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc)，1990，112，5583；米奇森(Mitchison)，化學(xué)與生物(Chem.andBiol.)，1994，1，3)另外，由于這些小分子與具體生物靶的相互作用和其影響特定生物功能(例如，基因轉(zhuǎn)錄)的能力，其也可作為開發(fā)新治療劑的候選物。一類重要的小分子是從自然界所獲得小分子的天然產(chǎn)物，其明顯在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)展中起到重要作用，其作為醫(yī)藥前導(dǎo)物、藥物(紐曼(Newman)等人，天然產(chǎn)物報(bào)告(Nat.Prod.Rep.)2000，17，215-234)和用于研究細(xì)胞生物學(xué)的強(qiáng)效試劑(施雷伯(Schreiber，S.L)，美國化學(xué)工程新聞(Chem.and Eng.News)1992(10月26日)，22-32)。
最近關(guān)注的一種生物靶是組蛋白脫乙?；?參見例如，使用組蛋白脫乙?；傅囊种苿┯糜谥委煱┌Y的討論馬科斯(Marks)等人，癌癥自然評(píng)論(Nature ReviewsCancer)2001，1，194；約翰森(Johnstone)等人，藥物發(fā)現(xiàn)自然評(píng)論(Nature Reviews DrugDiscovery)2002，1，287)。蛋白質(zhì)通過賴氨酸殘基的乙?；兔撘阴；M(jìn)行轉(zhuǎn)譯后修飾在調(diào)節(jié)其細(xì)胞功能方面起到關(guān)鍵作用。HDAC是通過組蛋白蛋白質(zhì)和其它轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑的N-乙?；?賴氨酸殘基的脫乙?；{(diào)節(jié)基因表達(dá)的鋅水解酶(海斯(Hassig)等人，化學(xué)生物學(xué)新見(Curr.Opin.Chem.Biol.)1997，1，300-308).HDAC參與控制細(xì)胞形狀和分化的細(xì)胞途徑，且HDAC抑制劑已經(jīng)展示在治療其它頑固癌癥方面有效(沃瑞爾(Warrell)等人，美國國家癌癥機(jī)構(gòu)期刊(J.Natl.Cancer Inst.)1998，90，1621-1625)。此時(shí)，已經(jīng)鑒別出十一種利用Zn作為輔因子的人類HDAC(陶頓(Taunton)等人，科學(xué)(Science)1996，272，408-411；楊(Yang)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)1997，272，28001-28007；葛羅辛格(Grozinger)等人，美國國家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)1999，96，4868-4873；考(Kao)等人，基因和發(fā)育(Genes Dev.)2000，14，55-66；胡(Hu)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)2000，275，15254-15264；鄒(Zhou)等人，美國國家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)2001，98，10572-10577；溫特(Venter)等人，科學(xué)(Science)2001，291，1304-1351)，這些成員屬于三個(gè)類型(類型I、II和IV)。已經(jīng)鑒別出利用NAD作為輔因子的另外七種HDAC。至今為止，還不知道選擇性靶向此家族中任何具體類型或個(gè)別成員的小分子(例如已經(jīng)報(bào)告同源選擇性HDAC抑制劑(a)曼克(Meinke)等人，藥物化學(xué)(J.Med.Chem.)2000，14，4919-4922；(b)曼克(Meinke)等人，醫(yī)療化學(xué)潮流雜志(Curr.Med.Chem.)2001，8，211-235)。業(yè)內(nèi)仍需要制備結(jié)構(gòu)不同的HDAC和微管蛋白脫乙酰基酶(TDAC)抑制劑，尤其是為具體類型的HDAC或TDAC和個(gè)別HDAC和TDAC的有效和/或選擇性抑制劑者。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新穎組蛋白脫乙酰基酶和微管蛋白脫乙?；敢种苿┖瓦@些化合物的制備和使用方法。這些化合物尤其用于治療增生性疾病，例如癌癥、發(fā)炎性疾病、傳染病、蛋白降解病癥和蛋白沉積病癥(例如阿爾茨海默氏病(Alzheimer′s Disease))。某些化合物尤其用于特定抑制一類HDAC或HDAC的一個(gè)成員。其它化合物尤其用于特定抑制一類微管蛋白脫乙?；?TDAC)或TDAC的一個(gè)成員。再一些化合物用于抑制聚集體對(duì)蛋白質(zhì)的降解。
本發(fā)明提供具有1，3-二噁烷核結(jié)構(gòu)的HDAC和TDAC的新穎抑制劑。本發(fā)明化合物基本上分成兩類，其中化合物的1，3-二噁烷核在每一類中具有不同取向。即，與圖巴森(tubacin)衍生物相比在每一類中1，3-二噁烷核旋轉(zhuǎn)120°且如以下結(jié)構(gòu)中所示(亦參見圖1)。本發(fā)明化合物具有下式
或
其中 R1是環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-SRA；-SORA；-SO2RA；-N(RA)2；-NHG(O)RA；或-C(RA)3；其中RB每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分； R2是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；且 R3是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和衍生物。通常，R1包含金屬螯合官能團(tuán)(例如，羥基酰胺酸、硫醇、羧酸、鄰-氨基?；桨返?。認(rèn)為所述金屬螯合基團(tuán)結(jié)合至脫乙?；该傅幕钚晕稽c(diǎn)Zn+2離子。在某些實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族部分(例如，經(jīng)雜芳基環(huán)取代的雜脂肪族部分，所述雜芳基環(huán)可視情況經(jīng)取代)。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香環(huán)系統(tǒng)(例如，經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基)。
具有下式的化合物
(即，圖巴森(tubacin)衍生物)已經(jīng)闡述于2006年3月22日提出申請(qǐng)的美國專利申請(qǐng)案第USSN 11/386,959號(hào)；2005年3月22日提出申請(qǐng)的第USSN 60/664,470號(hào)；2001年5月9日提出申請(qǐng)的第USSN 60/289,850號(hào)；2002年5月9日提出申請(qǐng)的第USSN 10/144,316號(hào)；和2003年7月17日提出申請(qǐng)的第USSN 10/621,276號(hào)中；這些申請(qǐng)案中的每一個(gè)都以引用的方式并入本文中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物尤其用于抑制HDAC(例如HDAC6)以及用于通過抑制已知在聚集體對(duì)蛋白質(zhì)的降解中起作用的HDAC6治療多發(fā)性骨髓瘤。
具有下式的一類本發(fā)明化合物
是“異圖巴森(isotubacin)”類化合物。這些化合物的1，3-二噁烷核與“圖巴森(tubacin)”類化合物相比已經(jīng)逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)120°。此類化合物也用于治療癌癥(例如，多發(fā)性骨髓瘤、乳癌、非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、卵巢癌、急性髓性白血病)、蛋白降解病癥(例如，多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)變性病癥)、蛋白沉積病癥(例如，神經(jīng)發(fā)生性病癥)、傳染病、和增生性病癥(例如，糖尿病視網(wǎng)膜病變、發(fā)炎性疾病、血管發(fā)生)。本發(fā)明還提供包含這些化合物的醫(yī)藥組合物和套組。在某些具體實(shí)施例中，此類化合物用于治療多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、乳癌、和前列腺癌。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物也可包含其它化學(xué)治療劑或通常在治療癌癥期間所投與的其它藥劑(例如，止吐藥物、鎮(zhèn)痛劑、營養(yǎng)補(bǔ)充劑等)。本發(fā)明還提供制備“異圖巴森(isotubacin)”類化合物的合成方法。
具有下式的一類本發(fā)明化合物
是“二異圖巴森(isoisotubacin)”二異圖巴森(isoisotubacin)”類化合物。此類化合物的1，3-二噁烷核與“圖巴森(tubacin)”類化合物相比順時(shí)針旋轉(zhuǎn)120°。此類化合物也用于治療癌癥(例如，多發(fā)性骨髓瘤、乳癌、非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、急性髓性白血病)、蛋白降解病癥(例如，神經(jīng)變性病癥、多發(fā)性骨髓瘤)、蛋白沉積病癥(例如，神經(jīng)變性病癥)、傳染病和增生性病癥(例如，糖尿病視網(wǎng)膜病變、發(fā)炎性疾病、血管發(fā)生)。還包括包含這些化合物的醫(yī)藥組合物和套組。在某些具體實(shí)施例中，此類化合物用于治療多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、乳癌、和前列腺癌。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物也可包含通常其它化學(xué)治療劑或在治療癌癥期間所投與的其它藥劑(例如，止吐藥物、鎮(zhèn)痛劑、營養(yǎng)補(bǔ)充劑等)。本發(fā)明還提供制備“二異圖巴森(isoisotubacin)”類化合物的合成方法。
本發(fā)明化合物還作為用以探查生物功能(例如，聚集體對(duì)蛋白質(zhì)的降解；組蛋白脫乙?；傅囊种?、微管蛋白脫乙酰基酶的抑制)的工具。例如，所述化合物可投與給野生型細(xì)胞或經(jīng)改變的細(xì)胞來了解蛋白質(zhì)降解途徑或乙?；瘜?duì)蛋白質(zhì)功能的影響。在某些實(shí)施例中，所述化合物抑制特定組蛋白或微管蛋白脫乙?；?。這些化合物還可用于闡明細(xì)胞周期。
另一方面，本發(fā)明提供在患者或生物試樣中抑制組蛋白脫乙酰基酶活性、微管蛋白脫乙?；富钚曰蚓奂w活性的方法，所述方法包含將有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物投與給所述患者、或使所述生物試樣與其接觸。
定義 下文還更詳細(xì)的闡述了本發(fā)明的某些化合物和特定官能團(tuán)的定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素是根據(jù)元素周期表(CAS版，化學(xué)物理手冊(cè)(Handbook of Chemistry andPhysics)，第75版，內(nèi)封面)確定，且特定官能團(tuán)通常如本文所述來定義。此外，有機(jī)化學(xué)的一般原則和特定官能部分及反應(yīng)性皆闡述于“有機(jī)化學(xué)(Organic Chemistry)”(托馬斯索瑞爾(Thomas Sorrell)，大學(xué)科學(xué)書籍出版社(University Science Books)，索薩里托(Sausalito)1999，其整體內(nèi)容以引用的方式并入本文中)。而且，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，本文所闡述的合成方法可使用各種保護(hù)基。
應(yīng)了解，如本文所述的化合物可經(jīng)任何數(shù)量的取代基或官能部分取代。通常，術(shù)語“經(jīng)取代”(無論其前是否有術(shù)語“視需要”)和本發(fā)明式中所包含的取代基指用指定取代基替代給定結(jié)構(gòu)中的氫基團(tuán)。當(dāng)任何給定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)以上位置被選自指定群組的一個(gè)以上取代基取代時(shí)，每一位置處的取代基可相同或不同。如本文所用的術(shù)語“取代”意欲包括有機(jī)化合物的所有容許取代基。廣義上，所述容許取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、具支鏈和無支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳香族和非芳香族取代基。出于本發(fā)明目的，諸如氮等雜原子可具有滿足所述雜原子化合價(jià)要求的氫取代基和/或本文所述的任何容許的有機(jī)化合物取代基。而且，本發(fā)明并不意欲以任何方式受限于有機(jī)化合物的容許取代基。本發(fā)明所預(yù)期取代基和變量的組合較佳為那些可使得形成用于治療(例如)增生性疾病(包括但不限于癌癥)的穩(wěn)定化合物的組合。如本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”較佳指滿足以下的化合物具有足以容許制造的穩(wěn)定性并可在足夠長的待檢測時(shí)期內(nèi)且優(yōu)選對(duì)本文所述目的而言有用的足夠長的時(shí)期內(nèi)保持化合物完整性。
如本文所用的術(shù)語“?；笔侵负驶墓倌軋F(tuán)，例如-C(＝O)R，其中R是脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、(脂肪族)芳基、(雜脂肪族)芳基、雜脂肪族(芳基)或雜脂肪族(雜芳基)部分，其中所述脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分中的每一個(gè)經(jīng)取代或未經(jīng)取代，或是經(jīng)取代的(例如，氫或脂肪族、雜脂肪族、芳基、或雜芳基部分)含氧或氮的官能團(tuán)(例如，形成羧酸、酯或酰胺官能團(tuán))。
如本文所用的術(shù)語“脂肪族”包括飽和和不飽和、直鏈(即，無支鏈)或具支鏈脂肪族碳?xì)浠衔?，其可視情況經(jīng)一或多個(gè)官能團(tuán)取代。所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員應(yīng)了解，“脂肪族”在本文中意欲包括(但不限于)烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文所用的術(shù)語“烷基”包括直鏈和具支鏈烷基。類似慣例用于諸如“烯基”、“炔基”和類似基團(tuán)等其它通稱。此外，如本文所用的術(shù)語“烷基”、“烯基”、“炔基”和類似基團(tuán)包括經(jīng)取代和未經(jīng)取代的基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，如本文所用的“低碳烷基”是用于表示那些具有約1-6個(gè)碳原子的烷基(經(jīng)取代、未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈)。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所用烷基、烯基和炔基包含1-20個(gè)脂肪族碳原子。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明所用烷基、烯基和炔基包含1-10個(gè)脂肪族碳原子。在另外一些實(shí)施例中，本發(fā)明所用烷基、烯基和炔基包含1-8個(gè)脂肪族碳原子。在另外一些實(shí)施例中，本發(fā)明所用烷基、烯基和炔基包含1-6個(gè)脂肪族碳原子。在另一些實(shí)施例中，本發(fā)明所用烷基、烯基和炔基包含1-4個(gè)脂肪族碳原子。因此，說明性脂肪族基團(tuán)包括但不限于(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分和類似基團(tuán)，其再一次可具有一個(gè)或多個(gè)取代基。烯基包括但不限于(例如)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基和類似基團(tuán)。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基及類似物。
如本文所用的術(shù)語“脂環(huán)族”是指結(jié)合了脂肪族和環(huán)狀化合物的性質(zhì)的化合物且其包括(但不限于)單環(huán)或多環(huán)狀脂肪族烴和橋接環(huán)烷基化合物，其視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)官能基取代。所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員應(yīng)了解，“脂環(huán)族”在本文中意欲包括(但不限于)環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基部分，其視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)官能基取代。因此，說明性脂環(huán)族基團(tuán)包括但不限于(例如)環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán)丁基、-CH2-環(huán)丁基、環(huán)戊基、-CH2-環(huán)戊基-n、環(huán)己基、-CH2-環(huán)己基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)己基乙基、降莰烷基部分和類似基團(tuán)，其還可具有一個(gè)或多個(gè)取代基。
如本文所用的術(shù)語“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“烷硫基”指通過氧原子或通過硫原子連接至母體分子部分的如上文所定義的烷基。在某些實(shí)施例中，烷基包含1-20個(gè)脂肪族碳原子。在某些其它實(shí)施例中，烷基包含1-10個(gè)脂肪族碳原子。在另外一些實(shí)施例中，本發(fā)明所用烷基、烯基和炔基包含1-8個(gè)脂肪族碳原子。在另外實(shí)施例中，烷基包含1-6個(gè)脂肪族碳原子。在再一些實(shí)施例中，烷基包含1-4個(gè)脂肪族碳原子。烷氧基的實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。烷硫基的實(shí)例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基和類似基團(tuán)。
術(shù)語“烷基氨基”是指具有結(jié)構(gòu)-NHR’的基團(tuán)，其中R’是如本文所定義的烷基。術(shù)語“氨基烷基”是指具有結(jié)構(gòu)NH2R’-的基團(tuán)，其中R’是如本文所定義的烷基。在某些實(shí)施例中，烷基包含1-20個(gè)脂肪族碳原子。在某些其它實(shí)施例中，烷基包含1-10個(gè)脂肪族碳原子。在另外一些實(shí)施例中，本發(fā)明所用烷基、烯基和炔基包含1-8個(gè)脂肪族碳原子。在另外實(shí)施例中，烷基包含1-6個(gè)脂肪族碳原子。在再一些實(shí)施例中，烷基包含1-4個(gè)脂肪族碳原子。烷基氨基的實(shí)例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、異丙氨基和類似基團(tuán)。
本發(fā)明化合物的上述脂肪族(或其它)部分的取代基的一些實(shí)例包括(但不限于)脂肪族基團(tuán)；雜脂肪族基團(tuán)；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(RX)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立包括(但不限于)脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中以上和本文中所述的脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個(gè)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，且其中以上和本文所述的芳基或雜芳基取代基中的任一個(gè)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。通?？捎萌〈念~外實(shí)例由本文所述實(shí)例中所示的特定實(shí)施例闡述。
通常，如本文所用的術(shù)語“芳基”是指優(yōu)選具有3-14個(gè)碳原子的穩(wěn)定單環(huán)或多環(huán)不飽和部分，所述碳原子各自可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，術(shù)語“芳基”是指以下平面環(huán)其在每個(gè)環(huán)原子上都具有垂直于環(huán)平面的p軌道且滿足休克爾規(guī)則(Huckel rule)，其中所述環(huán)中π電子的數(shù)目為(4n+2)，其中n為整數(shù)。不滿足這些芳香性標(biāo)準(zhǔn)中的一個(gè)或所有標(biāo)準(zhǔn)的單環(huán)或多環(huán)不飽和部分在本文中是定義為“非芳香族”且包括在術(shù)語“脂環(huán)族”中。
通常，如本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指優(yōu)選具有3-14個(gè)碳原子且在環(huán)中包含至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子(即，代替環(huán)碳原子)的穩(wěn)定單環(huán)或多環(huán)不飽和部分，所述碳原子各自可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，術(shù)語“雜芳基”是指以下平面環(huán)其包含至少一個(gè)雜原子，在每個(gè)環(huán)原子上都具有垂直于環(huán)平面的p軌道且滿足休克爾規(guī)則，其中所述環(huán)中π電子的數(shù)目為(4n+2)，其中n為整數(shù)。
還應(yīng)該理解，如本文所定義的芳基和雜芳基部分可通過烷基或雜烷基部分連接且因此還包括-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基和-(雜烷基)雜芳基部分。因此，如本文所用的短語“芳基或雜芳基部分”和“芳基、雜芳基、-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基、和-(雜烷基)雜芳基”可互換。取代基包括(但不限于)任何先前所述的取代基，即所述用于脂肪族部分或如本文中所揭示的其它部分的取代基，從而使得形成穩(wěn)定化合物。
如本文所用的術(shù)語“芳基”與所述術(shù)語在此項(xiàng)技術(shù)中的常用含義并無顯著差異，且是指包含至少一個(gè)芳香環(huán)的不飽和環(huán)狀部分。在某些實(shí)施例中，“芳基”是指具有一或兩個(gè)芳香環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，其包括(但不限于)苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、茚基和類似基團(tuán)。
如本文所用的術(shù)語“雜芳基”與所述術(shù)語在此項(xiàng)技術(shù)中的常用含義并無顯著差異，且是指具有5至10個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀芳香族基團(tuán)，其中一個(gè)環(huán)原子選自S、O和N；零、一或兩個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立選自S、O和N的其它雜原子；且其余環(huán)原子為碳，所述基團(tuán)通過任一環(huán)原子結(jié)合分子的其余部分，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基和類似基團(tuán)。
應(yīng)了解，芳基和雜芳基(包括雙環(huán)芳基)可未經(jīng)取代或經(jīng)取代，其中取代包括其上的一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地由包括(但不限于)下列的以下部分中的任一個(gè)或多個(gè)替代脂肪族基團(tuán)；脂環(huán)族基團(tuán)；雜脂肪族基團(tuán)；雜環(huán)；芳香族基團(tuán)；雜芳香族基團(tuán)；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(RX)2；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)、芳香族基團(tuán)、雜芳香族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中以上或本文所述的脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一個(gè)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈、飽和或不飽和，且其中以上或本文所述的芳香族基團(tuán)、雜芳香族基團(tuán)、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基中的任一個(gè)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。另外，應(yīng)了解，任何兩個(gè)相鄰基團(tuán)一起可代表4、5、6或7元經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)族或雜環(huán)部分。通?？捎萌〈钠渌鼘?shí)例由本文所述實(shí)例中所示的特定實(shí)施例闡述。
如本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”特定地指具有3至7個(gè)、較佳3至10個(gè)碳原子的基團(tuán)。適宜環(huán)烷基包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和類似基團(tuán)，其如同脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族或雜環(huán)部分一樣可視情況經(jīng)包括(但不限于)以下的取代基取代脂肪族基團(tuán)；脂環(huán)族基團(tuán)；雜脂肪族基團(tuán)；雜環(huán)；芳香族基團(tuán)；雜芳香族基團(tuán)；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(RX)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)、芳香族基團(tuán)、雜芳香族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中以上或本文所述的脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一個(gè)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈、飽和或不飽和，且其中以上或本文所述的芳香族基團(tuán)、雜芳香族基團(tuán)、芳基或雜芳基取代基中的任一個(gè)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。通?？捎萌〈钠渌鼘?shí)例由本文所述實(shí)例中所示的特定實(shí)施例闡述。
如本文所用的術(shù)語“雜脂肪族”是指其中主鏈中一個(gè)或多個(gè)碳原子經(jīng)雜原子取代的脂肪族部分。因此，雜脂肪族基團(tuán)是指含有一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅原子(例如代替碳原子)的脂肪族鏈。雜脂肪族部分可為直鏈或具支鏈，且可飽和或不飽和。在某些實(shí)施例中，雜脂肪族部分其上的一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地由一或多個(gè)包括(但不限于)以下的部分替代脂肪族基團(tuán)；脂環(huán)族基團(tuán)；雜脂肪族基團(tuán)；雜環(huán)；芳香族基團(tuán)；雜芳香族基團(tuán)；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(RX)2；-N(RX)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)、芳香族基團(tuán)、雜芳香族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中以上和本文所述的脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一個(gè)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈、飽和或不飽和，且其中以上和本文所述的芳香族基團(tuán)、雜芳香族基團(tuán)、芳基或雜芳基取代基中的任一個(gè)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。通?？捎萌〈钠渌鼘?shí)例由本文所述實(shí)例中所示的特定實(shí)施例闡述。
如本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指組合了雜脂肪族與環(huán)狀化合物的性質(zhì)的化合物，且其包括(但不限于)具有5-16個(gè)原子的飽和和不飽和單環(huán)或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子視情況可經(jīng)氧化)，其中所述環(huán)系統(tǒng)視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)如本文中所定義的官能團(tuán)取代。在某些實(shí)施例中，術(shù)語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指非芳香族5-、6-或7-元環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是選自O(shè)、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子視情況可經(jīng)氧化)，其包括(但不限于)雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，包含具有在1與3個(gè)之間獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的稠合6元環(huán)，其中(i)各5-元環(huán)具有0至2個(gè)雙鍵，各6元環(huán)具有0至2個(gè)雙鍵且各7元環(huán)具有0至3個(gè)雙鍵，(ii)氮和硫雜原子可視情況經(jīng)氧化，(iii)氮雜原子可視情況經(jīng)季銨化，且(iv)任一上述雜環(huán)環(huán)可稠合至芳基或雜芳基環(huán)。代表性雜環(huán)基包括(但不限于)雜環(huán)，例如呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氫呋喃基、和其苯并稠合衍生物。在某些實(shí)施例中，利用“經(jīng)取代雜環(huán)基、或雜環(huán)烷基或雜環(huán)”基團(tuán)且如本文所用，其是指一、二或三個(gè)氫原子經(jīng)以下(但不限于)獨(dú)立取代的如以上所定義的雜環(huán)基、或雜環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)脂肪族基團(tuán)；脂環(huán)族基團(tuán)；雜脂肪族基團(tuán)；雜環(huán)；芳香族基團(tuán)；雜芳香族基團(tuán)；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(RX)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)、芳香族基團(tuán)、雜芳香族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中以上和本文中所述的脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一個(gè)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈、飽和或不飽和，且其中以上和本文中所述的芳香族基團(tuán)、雜芳香族基團(tuán)、芳基或雜芳基取代基中的任一個(gè)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。由本文中所述的實(shí)例中所示特定實(shí)施例說明其它實(shí)例或通常適用的取代基。
另外，應(yīng)了解以上和本文中所述的任何脂環(huán)族或雜環(huán)基部分都可包含與其稠合的芳基或雜芳基部分。通?？捎萌〈钠渌鼘?shí)例由本文所述實(shí)例中所示的特定實(shí)施例闡述。如本文所用的術(shù)語“鹵基”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所用的術(shù)語“鹵基”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
術(shù)語“鹵代烷基”指示如上文所定義的具有1、2或3個(gè)所連接的鹵素原子的烷基且由諸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基和類似基團(tuán)等基團(tuán)例示。
如本文所用的術(shù)語“氨基”是指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRx)、叔胺(-NRxRy)或季胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz獨(dú)立地為如本文所定義的脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳基或雜芳基部分。氨基的實(shí)例包括(但不限于)甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二乙氨基羰基、甲基乙氨基、異丙氨基、哌啶基、三甲氨基和丙氨基。
如本文所用的術(shù)語“亞烷基”是指僅由碳和氫原子組成的經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或具支鏈飽和二價(jià)基團(tuán)，其具有1至n個(gè)碳原子，在基團(tuán)兩端具有自由價(jià)“-”。在某些實(shí)施例中，亞烷基部分具有1至6個(gè)碳原子。
如本文所用的術(shù)語“亞烯基”是指僅由碳和氫原子組成的經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或具支鏈不飽和二價(jià)基團(tuán)，其具有2至n個(gè)碳原子，在基團(tuán)兩端具有自由價(jià)“-”，且其中不飽和僅作為雙鍵存在且其中雙鍵可存在于鏈的第一個(gè)碳與分子的其余部分之間。在某些實(shí)施例中，亞烯基部分具有2至6個(gè)碳原子。
如本文所用的術(shù)語“亞炔基”是指僅由碳和氫原子組成的經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或具支鏈不飽和二價(jià)基團(tuán)，其具有2至n個(gè)碳原子，在基團(tuán)兩端具有自由價(jià)“-”，且其中不飽和僅作為三鍵或雙鍵存在且其中三鍵或雙鍵可存在于鏈的第一個(gè)碳與分子的其余部分之間。在某些實(shí)施例中，亞炔基部分具有2至6個(gè)碳原子。
除非另有說明，否則如本文所用的術(shù)語“烷基”、“烯基”、“炔基”、“雜烷基”、“雜烯基”、“雜炔基”、“亞烷基”、“亞烯基”、-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基和類似基團(tuán)涵蓋經(jīng)取代或未經(jīng)取代、且為直鏈或具支鏈的基團(tuán)。同樣，術(shù)語“脂肪族”、“雜脂肪族”和諸如此類涵蓋經(jīng)取代和未經(jīng)取代、飽和和不飽和、及直鏈和具支鏈基團(tuán)。類似地，術(shù)語“環(huán)烷基”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”和類似基團(tuán)涵蓋經(jīng)取代和未經(jīng)取代、及飽和和不飽和基團(tuán)。另外，術(shù)語“環(huán)烯基”、“環(huán)環(huán)炔基”、“雜環(huán)烯基”、“雜環(huán)炔基”、“芳香族”、“雜芳香族”、“芳基”、“雜芳基”和類似基團(tuán)包括經(jīng)取代及未經(jīng)取代的基團(tuán)二者。
如本文所用的短語“醫(yī)藥上可接受的衍生物”表示所述化合物的任何醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或所述酯的鹽、或任何投與給患者時(shí)能夠提供(直接或間接)本文所述化合物或者其代謝物或殘余物的其它加合物或衍生物。因此，醫(yī)藥上可接受的衍生物尤其包括前藥。前藥是化合物的衍生物，通常具有顯著降低的藥理活性，其含有易于在體內(nèi)被去除從而產(chǎn)生如藥理活性物質(zhì)的母體分子的額外部分。前藥的實(shí)例是酯，其在體內(nèi)解離以產(chǎn)生目標(biāo)化合物。各種化合物的前藥和用于衍生母體化合物以產(chǎn)生前藥的材料和方法已得知且可適用于本發(fā)明。醫(yī)藥上可接受的衍生物還包括“逆前藥(reversepro-drug)”。逆前藥在吸收后不是被活化而是失活。例如，如本文所討論，本發(fā)明許多含酯的化合物具有生物活性，但當(dāng)暴露于具有酯酶活性的某些生理環(huán)境(例如血液、淋巴液、血清、細(xì)胞外液等)時(shí)失活。逆前藥和前藥的生物活性也可通過將官能團(tuán)懸掛于所述化合物上來改變，此可由酶催化。而且，包括氧化和還原反應(yīng)，其包括酶催化氧化和還原反應(yīng)。下文將更詳細(xì)的闡述某些實(shí)例性醫(yī)藥組合物和醫(yī)藥上可接受的衍生物。
如本文所用的術(shù)語“保護(hù)基”意指暫時(shí)將其封阻以便反應(yīng)可選擇性地在多官能化合物的另一反應(yīng)位置處進(jìn)行的特定官能部分(例如，O、S或N)。在較佳實(shí)施例中，保護(hù)基以良好產(chǎn)率選擇性反應(yīng)以獲得對(duì)所保護(hù)反應(yīng)穩(wěn)定的經(jīng)保護(hù)底物；所述保護(hù)基必須通過易于獲得、優(yōu)選不攻擊其它官能團(tuán)的無毒試劑來以良好產(chǎn)率選擇性去除；所述保護(hù)基形成易于分離的衍生物(更優(yōu)選不產(chǎn)生新立體中心)；且所述保護(hù)基具有最小額外官能度以避免形成其它反應(yīng)位點(diǎn)。如本文中詳細(xì)論述，可使用氧、硫、氮和碳保護(hù)基。例如，在某些實(shí)施例中，如本文中詳細(xì)論述，使用某些示例性氧保護(hù)基。這些氧保護(hù)基包括(但不限于)甲醚、經(jīng)取代的甲醚(例如，MOM(甲氧基甲醚)、MTM(甲硫基甲醚)、BOM(苯甲氧基甲醚)、PMBM或MPM(對(duì)-甲氧基苯甲氧基甲醚)，僅列舉幾個(gè))、經(jīng)取代的乙醚、經(jīng)取代的苯甲醚、甲硅烷基醚(例如，TMS(三甲基甲硅烷基醚)、TES(三乙基甲硅烷基醚)、TIPS(三異丙基甲硅烷基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、三芐基甲硅烷基醚、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基醚)，僅列舉幾個(gè))、酯(例如，甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯，僅列舉幾個(gè))、碳酸酯、環(huán)狀縮醛和縮酮。在某些其它示例性實(shí)施例中，使用氮保護(hù)基。這些氮保護(hù)基包括(但不限于)氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和經(jīng)取代的氨基甲酸乙酯(例如Troc)，僅列舉幾個(gè))、酰胺、環(huán)狀酰亞胺衍生物、N-烷基胺和N-芳基胺、亞胺衍生物和烯胺衍生物，僅列舉幾個(gè)。某些其它示例性保護(hù)基詳細(xì)論述于本文中，然而，應(yīng)了解本發(fā)明并不意欲受限于這些保護(hù)基；相反，使用以上標(biāo)準(zhǔn)可容易地鑒別各種額外的等效保護(hù)基并用于本發(fā)明中。此外，多種保護(hù)基闡述于“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”第3版，格林(Greene，T.W.)和伍慈(Wuts，P.G.)編輯，約翰·威利父子出版公司(John Wiley & Sons)，紐約(New York)1999，其整體內(nèi)容以引用的方式并入本文中)中。
如本文所用的術(shù)語“固體載體”是指具有剛性或半剛性表面的材料。這些材料優(yōu)選采取小珠粒、小球、盤狀物、碎片、盤形、多孔板、蓋玻片、圓片或諸如此類等形式，但可使用其它形式。在一些實(shí)施例中，所述襯底的至少一個(gè)表面應(yīng)基本上平坦。術(shù)語“表面”是指固體襯底上的任何一般二維結(jié)構(gòu)且可具有梯階、脊、結(jié)、斜坡和諸如此類，但仍是平面。
如本文所用的術(shù)語“聚合物載體”是指氨基酸或其它化學(xué)部分可通過與所述聚合物載體的官能團(tuán)反應(yīng)來共價(jià)鍵結(jié)的可溶或不溶聚合物。已得知許多適宜聚合物載體，且包括諸如聚乙二醇或聚乙烯醇等可溶聚合物以及諸如聚苯乙烯樹脂等不溶聚合物。適宜聚合物載體包括諸如那些下文闡述的官能團(tuán)。聚合物載體若是在所用條件下可溶的聚合物或聚合物支撐的化合物，則稱其“可溶”。然而，通常，可溶聚合物在所定義條件下不溶。因此，聚合物載體可在某些條件下可溶并在其它條件下不溶。
如本文所用的術(shù)語“連接體”是指用于將感興趣化合物連接至固體載體以有助于本發(fā)明化合物合成的化學(xué)部分或連接體可將化合物的一部分連接至化合物的另一部分。優(yōu)選地，連接體包含共價(jià)鍵。本文闡述實(shí)例性連接體。應(yīng)了解，所述技術(shù)領(lǐng)域已知的其它連接體也可用于本發(fā)明化合物的合成。
“化合物”如本文所用的術(shù)語“化合物”或“化學(xué)化合物”可包括有機(jī)金屬化合物、有機(jī)化合物、金屬、過渡金屬絡(luò)合物和小分子。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，多核苷酸不包括在化合物的定義中。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，多核苷酸和肽不包括在化合物的定義中。在尤其優(yōu)選實(shí)施例中，術(shù)語化合物是指小分子(例如，優(yōu)選地，非肽和非寡聚小分子)且不包括肽、多核苷酸、過渡金屬絡(luò)合物、金屬和有機(jī)金屬化合物。
“小分子”如本文所用的術(shù)語“小分子”是指在實(shí)驗(yàn)室中合成或在自然中發(fā)現(xiàn)的非肽、非寡聚有機(jī)化合物。如本文所用的小分子可指為“類天然產(chǎn)物”的化合物，然而，術(shù)語“小分子”并不限于“類天然產(chǎn)物”化合物。相反，小分子的特征通常在于其包含若干碳-碳鍵，且具有小于1500的分子量，但出于本發(fā)明的目的此特征并非意欲限制。自然中可出現(xiàn)的“小分子”的實(shí)例包括(但不限于)紫杉醇(taxol)、達(dá)內(nèi)霉素(dynemicin)和雷帕霉素(rapamycin)。在實(shí)驗(yàn)室中合成的“小分子”的實(shí)例包括(但不限于)在泰(Tan)等人的(“超過兩百萬種具有類似于天然產(chǎn)物且與最小化基于細(xì)胞的分析相容的兩種結(jié)構(gòu)特征的化合物的立體選擇性合成(Stereoselective Synthesis of over Two MillionCompounds Having Structural Features Both Reminiscent of Natural Products andCompatible with Miniaturized Cell-Based Assays)”，美國化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)1208565，1998；以引用的方式并入本文中)中所闡述的化合物。在某些其它優(yōu)選實(shí)施例中，利用類天然產(chǎn)物的小分子。
“類天然產(chǎn)物化合物”如本文所用的術(shù)語“類天然產(chǎn)物化合物”是指類似于其性質(zhì)已通過進(jìn)化進(jìn)行選擇的絡(luò)合天然產(chǎn)物的化合物。通常，這些化合物包含一個(gè)或多個(gè)立構(gòu)中心、官能團(tuán)的高密度和多樣性、和一個(gè)結(jié)構(gòu)中原子的多種選擇。在本發(fā)明上下文中，官能團(tuán)的多樣性可定義為化合物中所存在官能團(tuán)的布局、電荷、尺寸、親水性、疏水性和反應(yīng)性(僅列舉幾個(gè))不同。如本文所用的術(shù)語“官能團(tuán)的高密度”優(yōu)選可用于定義優(yōu)選包含三個(gè)或三個(gè)以上的潛在或活性可變化的官能部分的任何分子。這些結(jié)構(gòu)特征可額外使得本發(fā)明化合物功能上類似于絡(luò)合天然產(chǎn)物，這是因?yàn)槠淇膳c特定生物受體相互作用，且因此功能上可作為類天然產(chǎn)物。
“金屬螯合劑”如本文所用，術(shù)語“金屬螯合劑”是指能夠與金屬離子形成絡(luò)合物(即，“螯合物”)的任何分子或部分。在某些實(shí)例性實(shí)施例中，金屬螯合劑是指“結(jié)合”至溶液中的金屬離子的任何分子或部分，此使其不能用于化學(xué)/酶反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，溶液包括在生理?xiàng)l件下的水性環(huán)境。金屬離子的實(shí)例包括(但不限于)Ca2+、Fe3+、Zn2+、Na+等。在某些實(shí)施例中，金屬螯合劑結(jié)合在HDAC的活性位點(diǎn)處發(fā)現(xiàn)的Zn2+。在某些實(shí)施例中，不將使金屬離子沉淀的分子部分視為金屬螯合劑。
如本文所用的術(shù)語“生物試樣”包括(但不限于)細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；自動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物)獲得的活組織檢查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其它體液或其提取物。例如，術(shù)語“生物試樣”是指自任何活有機(jī)體獲得的、由其排泄或分泌的任何固體或液體試樣，所述活有機(jī)體包括單細(xì)胞微生物(諸如細(xì)菌和酵母)和多細(xì)胞有機(jī)體(諸如植物和動(dòng)物，例如脊椎動(dòng)物或哺乳動(dòng)物，且具體而言受有待診斷或調(diào)查的病狀或疾病影響的健康或表面健康的人類個(gè)體或人類患者)。生物試樣可呈任何形式，包括諸如組織、細(xì)胞、細(xì)胞顆粒、細(xì)胞提取物、細(xì)胞均漿或細(xì)胞片段等固體材料；或活組織檢查切片、或生物流體。生物流體可自任何部位(例如血液、唾液(或含口腔細(xì)胞的漱口劑)、眼淚、血漿、血清、尿、膽汁、腦脊髓液、羊水、腹膜液和胸膜液、或來自其中的細(xì)胞、房水或玻璃體液或任何身體分泌物)、滲出液、流出物(例如，自膿瘡或任何其它感染或發(fā)炎部位獲得的流體)或自關(guān)節(jié)(例如，正常關(guān)節(jié)或受諸如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或膿毒性關(guān)節(jié)炎等疾病影響的關(guān)節(jié))獲得的流體獲得。生物試樣可自任何器官或組織(包括活組織檢查或尸體解剖標(biāo)本)獲得，或者可包含細(xì)胞(無論是初級(jí)細(xì)胞還是培養(yǎng)細(xì)胞)或由任何細(xì)胞、組織或器官調(diào)節(jié)的介質(zhì)。生物試樣也可包括組織切片，諸如用于組織學(xué)目的的冷凍切片。生物試樣也可包括生物分子的混合物，包括由細(xì)胞或組織均漿的部分或完全分餾所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物和核酸。盡管所述試樣優(yōu)選自人類個(gè)體獲取，但生物試樣可來自任何動(dòng)物、植物、細(xì)菌、病毒、酵母等。如本文所用的術(shù)語“動(dòng)物”是指處于任何發(fā)育階段的人類和非人類動(dòng)物，包括(例如)哺乳動(dòng)物、鳥類、爬行動(dòng)物、兩棲動(dòng)物、魚類、蟲類和單細(xì)胞動(dòng)物。細(xì)胞培養(yǎng)物和活組織試樣被認(rèn)為是動(dòng)物多樣性。在某些實(shí)例性實(shí)施例中，非人類動(dòng)物為哺乳動(dòng)物(例如，嚙齒動(dòng)物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、羊、牛、靈長類動(dòng)物或豬)。動(dòng)物可為轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或克隆人。如果需要，生物試樣可進(jìn)行初步處理，包括初步分離技術(shù)。
圖1展示三類本發(fā)明化合物(即，圖巴森(tubacin)、異圖巴森(isotubacin)和二異圖巴森(isoisotubacin))的實(shí)例。
圖2展示“異圖巴森(isotubacin)”類化合物的一般合成方案。
圖3展示異圖巴森(isotubacin)的實(shí)例性合成。
圖4展示“二異圖巴森(isoisotubacin)”類化合物的一般合成方案。
圖5展示二異圖巴森(isoisotubacin)的實(shí)例性合成。
圖6展示用于制備本發(fā)明化合物的各種類似物的實(shí)例性環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)。所述方案繪示利用各種親核試劑使環(huán)氧化物基團(tuán)開環(huán)以產(chǎn)生二醇官能團(tuán)，隨后經(jīng)封端以產(chǎn)生異圖巴森(isotubacin)和二異圖巴森(isoisotubacin)結(jié)構(gòu)。
圖7以圖解形式繪示蛋白質(zhì)降解途徑和將硼替佐米(萬珂
)與HDAC6抑制劑(例如，異圖巴森(isotubacin)、二異圖巴森(isoisotubacin))組合用于治療蛋白降解病癥的科學(xué)原理。有兩種使經(jīng)泛素化的錯(cuò)誤折疊/未折疊蛋白質(zhì)降解的途徑。前者是蛋白酶體途徑，且后者是聚集體途徑，其需要HDAC 6活性。因此，通過特定抑制劑硼替佐米(萬珂
)和異圖巴森(isotubacin)或二異圖巴森(isoisotubacin)抑制的兩種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞毒性錯(cuò)誤折疊/未折疊蛋白質(zhì)的聚集。
圖8是乙?；⒐艿鞍讓?duì)乙酰化賴氨酸(作為乙?；M蛋白的指示劑)的高通量免疫熒光定量分析的示意圖和所得圖像。
圖9展示異圖巴森(isotubacin)(NKI-93-1)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖巴森(tubacin)衍生物中的1，3-二噁烷核逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)120°獲得異圖巴森(isotubacin)。
圖10展示在骨髓瘤細(xì)胞系(A)MM.1S和(B)RPMI細(xì)胞中異圖巴森(isotubacin)(NKI-93-1)和硼替佐米(萬珂
)之間的協(xié)同作用。
圖11闡明異圖巴森(isotubacin)(NKI-93-1)對(duì)微管蛋白乙酰化對(duì)賴氨酸乙?；奶禺愋?。
圖12展示以下化合物的TDAC抑制活性圖巴森(tubacin)、NKI-82-1、NKI-81-1、異圖巴森(isotubacin)(NKI-93-1)、NKI-94-1、NKI-59-1-、NKI-60-1、DHM-圖巴森和MAZ-1428。
圖13是展示以下化合物的HDAC抑制和TDAC抑制的圖表圖巴森(tubacin)、DHM-圖巴森、NKI-59-1、NKI-60-1、NKI-82-1、NKI-84-1、NKI-94-1、NKI-81-1和異圖巴森(isotubacin)(NKI-93-1)。
圖14展示包括異圖巴森(isotubacin)(NKI-93-1)在內(nèi)的各種化合物至HSA的結(jié)合。
具體實(shí)施例方式 如上文所述，業(yè)內(nèi)仍需要開發(fā)組蛋白脫乙?；?、微管蛋白組蛋白脫乙酰基酶和聚集體的新穎抑制劑。特定而言，比已知HDAC和TDAC抑制劑更有效和/或?qū)τ谄涮囟ò懈咛禺愋缘囊种苿?。特異性針?duì)HDAC家族中的某一類或某一成員的HDAC抑制劑尤其用于治療增生性疾病和蛋白沉積病癥以及研究HDAC中。與TDAC相比特異性針對(duì)HDAC的抑制劑和與HDAC相比特異性針對(duì)TDAC的抑制劑也用于治療疾病和探查生物途徑。本發(fā)明提供新穎化合物、其合成方法、其醫(yī)藥組合物和使用這些化合物治療癌癥、增生性疾病、蛋白降解病癥和蛋白沉積病癥的方法。
本發(fā)明化合物 如上文所討論，本發(fā)明提供用于治療各種疾病的化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物用作組蛋白或微管蛋白脫乙?；傅囊种苿┣乙虼耸强拱﹦?，且因此可通過使腫瘤細(xì)胞死亡或抑制腫瘤細(xì)胞的生長用于治療癌癥。在某些實(shí)例性實(shí)施例中，本發(fā)明抗癌劑可用于治療癌癥和其它增生性疾病，其包括(但不限于)乳癌、宮頸癌、結(jié)腸和直腸癌、白血病、肺癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌，僅列舉少數(shù)例子。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明抗癌劑可有效抵抗白血病細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞，且因此可用于治療白血病(例如，骨髓性、淋巴細(xì)胞性、髓細(xì)胞性和淋巴母細(xì)胞白血病)和惡性黑素瘤。在某些實(shí)施例中，所述化合物可用于治療多發(fā)性骨髓瘤。此外，本發(fā)明化合物還可用于治療原蟲感染癥。本發(fā)明化合物也可用于治療與異常蛋白質(zhì)分解代謝有關(guān)的疾病(例如，蛋白降解病癥)、與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)有關(guān)的病癥和蛋白沉積病癥。在某些實(shí)施例中，所述化合物用于治療蛋白沉積病癥、威爾遜氏病(Wilson′s disease)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、朊病毒病、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷頓病(Huntington′s disease)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、淀粉樣變性病、阿爾茨海默氏病、亞歷山大病(Alexander′s disease)、酒精性肝病、囊性纖維化、皮克氏病(Pick′s disease)和路易體癡呆(Lewy body dementia)。在某些實(shí)例性實(shí)施例中，本發(fā)明化合物用于與組蛋白脫乙?；钚杂嘘P(guān)的病癥。在某些實(shí)例性實(shí)施例中，本發(fā)明化合物用于與微管蛋白脫乙?；钚杂嘘P(guān)的病癥。在其它實(shí)例性實(shí)施例中，本發(fā)明化合物用于與聚集體活性有關(guān)的病癥。在某些實(shí)施例中，所述化合物、具體而言具有酯部分的化合物用于治療皮膚病癥?？墒褂媚承┍景l(fā)明化合物治療的實(shí)例性皮膚病癥包括皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)、銀屑病、脫發(fā)、皮炎等。
本發(fā)明化合物包括那些上文具體陳述和本文所闡述的化合物，且部分地由本文其它地方所揭示的各類、亞屬和物種來加以說明。本發(fā)明提供化合物，例如，用于本發(fā)明方法、醫(yī)藥組合物、套組和經(jīng)包裝組合物的化合物。本發(fā)明化合物是組蛋白脫乙?；?、微管蛋白脫乙?；富蚓奂w的抑制劑。本發(fā)明化合物通?；?，3-二噁烷核結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明化合物的實(shí)例性類型包括具有下式的化合物
或
其中 R1是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分； R2是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠郑环蓟糠?；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；且 R3是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和衍生物。在某些實(shí)施例中，R1包含金屬螯合官能團(tuán)(例如，羥基酰胺酸、硫醇、羧酸、鄰-氨基?；桨返?。
如所述領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，在這兩類化合物的每一類中與圖巴森(tubacin)和其衍生物的1，3-二噁烷核相比1，3-二噁烷核已經(jīng)旋轉(zhuǎn)120°。
本發(fā)明還提供異圖巴森(isotubacin)類化合物。這些化合物具有下式
制備此類化合物的一般合成方案展示于圖2中。圖3是展示異圖巴森(isotubacin)合成的合成方案。
在某些實(shí)施例中，第二類化合物是下式中的一者，其中立體化學(xué)如下所示
在某些實(shí)施例中，R1是經(jīng)取代苯基環(huán)。在某些具體實(shí)施例中，R1具有下式
其中R1’是
其中Y是NH或O；L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白或微管蛋白脫乙?；傅墓倌軋F(tuán)。
在某些實(shí)施例中，R1具有下式
在其它實(shí)施例中，R1具有下式
在某些實(shí)施例中，Y為NH。在其它實(shí)施例中，Y為O。在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈脂肪族部分；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈雜脂肪族部分；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基部分；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基部分。在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈脂肪族部分。在某些實(shí)施例中，L是C1-C20亞烷基、優(yōu)選C1-C12亞烷基、更優(yōu)選C4-C7亞烷基。在某些實(shí)施例中，L是C1-C20亞烯基、優(yōu)選C1-C12亞烯基、更優(yōu)選C4-C7亞烯基。在某些實(shí)施例中，L是C1-C20亞炔基、優(yōu)選C1-C12亞炔基、更優(yōu)選C4-C7亞炔基。在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈雜脂肪族部分。在某些實(shí)施例中，L包含環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)可為芳基、雜芳基、非芳香族碳環(huán)、或非芳香族雜環(huán)。在再一些實(shí)施例中，L包含經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基部分。在某些具體實(shí)施例中，L包含苯基環(huán)。在某些實(shí)施例中，L包含多個(gè)苯基環(huán)(例如，1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)苯基環(huán))。
在某些實(shí)施例中，L是
其中n是在1和4之間且包括1和4的整數(shù)；優(yōu)選地，在1和3之間且包括1和3的整數(shù)；更優(yōu)選地，1或2；且R1是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分。在某些實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是無支鏈、未經(jīng)取代的非環(huán)狀烷基鏈。在某些實(shí)施例中，L是
在其它實(shí)施例中，L是
在某些其它實(shí)施例中，L是
在其它實(shí)施例中，L是
在再其它實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代的非環(huán)狀脂肪族鏈。在某些實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是無支鏈、未經(jīng)取代、非環(huán)狀雜脂肪族鏈。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且R′是氫、C1-C6脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、芳基、雜芳基、或?；?。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，A包含金屬螯合官能團(tuán)。例如，A包含Zn2+螯合基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，A包含選自由以下組成的群組的官能團(tuán)
在某些實(shí)施例中，A包含異羥肟酸
或其鹽。在其它實(shí)施例中，A包含下式
在某些具體實(shí)施例中，A包含下式
在其它實(shí)施例中，A包含羧酸(-CO2H)。在其它實(shí)施例中，A包含鄰-氨基酰基苯胺
在其它實(shí)施例中，A包含鄰-羥基?；桨?
在再其它實(shí)施例中，A包含硫醇(-SH)。在某些實(shí)施例中，R1′是
其中n是在0和15之間且包括0和15的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；更優(yōu)選地，其是在1和8之間且包括1和8的整數(shù)；甚至更優(yōu)選地，其是4、5、6、7或8。在某些實(shí)施例中，R1′是
其中n是在0和15之間且包括0和15的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；更優(yōu)選地，其是在1和8之間且包括1和8的整數(shù)；甚至更優(yōu)選地，其是4、5、6、7或8。在某些實(shí)施例中，R1′是
在其它具體實(shí)施例中，R1′是
在某些實(shí)施例中，R2是氫。在其它實(shí)施例中，R2是羥基或經(jīng)保護(hù)羥基。在某些實(shí)施例中，R2是烷氧基。在另一些實(shí)施例中，R2是低碳烷基、烯基或炔基。在某些實(shí)施例中，R2是-(CH2)m-X(RB)n，其中X是O、S、N或C，優(yōu)選O、S或N；n是1、2或3；且m是在1和6之間且包括1和6的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，R2是-CH2-X(RB)n，其中X是O、S、N或C，優(yōu)選O、S或N；且n是1、2或3。在某些實(shí)施例中，R2是-CH2-ORB。在其它實(shí)施例中，R2是-CH2-SRB。在又一些實(shí)施例中，R2是-CH2-RB。在其它實(shí)施例中，R2是-CH2-N(RB)2。在再一些實(shí)施例中，R2是-CH2-NHRB。在本發(fā)明某些實(shí)施例中，RB是以下各基團(tuán)中的一者
其中m和p各自獨(dú)立為0至3的整數(shù)；q1是1至6的整數(shù)；R2C是氫、低碳烷基或氮保護(hù)基；且每次出現(xiàn)時(shí)R2B獨(dú)立為氫、鹵素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、前藥部分或烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基部分，或當(dāng)W為NRW2時(shí)，RW1和RW2連同其所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基部分；或任兩個(gè)毗鄰出現(xiàn)的R2B連同其所連接的原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和脂環(huán)族或雜環(huán)部分、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基部分。在本發(fā)明某些實(shí)施例中，RB具有以下結(jié)構(gòu)中的一者
其中m是1至4的整數(shù)；R2C是氫、低碳烷基或氮保護(hù)基；且R2B每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、鹵素、-CN、或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、前藥部分或烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基部分，或當(dāng)W為NRW2時(shí)，RW1和RW2連同其所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基部分；或任兩個(gè)毗鄰出現(xiàn)的R2B連同其所連接的原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和脂環(huán)族或雜環(huán)部分、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基部分。
在某些實(shí)施例中，-CH2-X(RB)n或-(CH2)m-X(RB)n的-X(RB)n具有以下結(jié)構(gòu)中的一者
在某些實(shí)施例中，R2是
其中X是N且Y是NH、S或O。在其它實(shí)施例中，R2是
在某些實(shí)施例中，R2是選自以下各基團(tuán)中的一者
在某些實(shí)施例中，R3是脂肪族。在其它實(shí)施例中，R3是雜脂肪族。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳香族部分。在某些實(shí)施例中，R3是單環(huán)部分。在其它實(shí)施例中，R3是雙環(huán)部分。在再其它實(shí)施例中，R3是三環(huán)部分。在再其它實(shí)施例中，R3是多環(huán)部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5-或6元芳香族或雜芳香族部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的6元芳香族或雜芳香族部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的6元芳香族部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的6元雜芳香族部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在某些實(shí)施例中，R3是
在某些特定實(shí)施例中，R3是單取代苯基。在某些實(shí)施例中，R3是對(duì)位取代的苯基。在某些實(shí)施例中，R3是
其中R3′是氫、保護(hù)基、固體載體單元、烷基、?；h(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)雜芳基、-(雜烷基)芳基或-(雜烷基)雜芳基部分。在某些實(shí)施例中，R3是
在某些實(shí)施例中，R3不為
在其它實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供具有下式的化合物
其中R1和R2如上文所定義； n是在1和5之間且包括1和5的整數(shù)；且 R3′每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分。
在某些實(shí)施例中，n為0，且苯基環(huán)未經(jīng)取代。
在其它實(shí)施例中，n為1，且化合物是以下各式中的一者
或
在某些實(shí)施例中，優(yōu)選對(duì)位取代模式。在其它實(shí)施例中，優(yōu)選間位取代模式。且在另一些實(shí)施例中，優(yōu)選鄰位取代模式。
在其它實(shí)施例中，n為2。本發(fā)明化合物包括具有下式中一個(gè)的化合物
在其它實(shí)施例中，n為3。在再一些實(shí)施例中，n為4，且在其它實(shí)施例中，n為5。
在某些實(shí)施例中，R3′是鹵素、羥基、經(jīng)保護(hù)羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、或?；Ｔ谀承?shí)施例中，R3’是-NO2。在某些實(shí)施例中，R3’是-CH2OH。在某些實(shí)施例中，R3’是-NH2。在某些實(shí)施例中，R3’是-H。在其它實(shí)施例中，R3’是-OH。在其它實(shí)施例中，R3’是-CN。在又一些實(shí)施例中，R3’是-SCN。在再一些實(shí)施例中，R3’是?；?。在某些實(shí)施例中，R3’是乙?；Ｔ谄渌鼘?shí)施例中，R3’是-F。在其它實(shí)施例中，R3’是-Cl。在其它實(shí)施例中，R3’是-Br。在其它實(shí)施例中，R3’是-I。在其它實(shí)施例中，R3’是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或異丁基。在某些實(shí)施例中，R3’是乙烯基。在某些實(shí)施例中，R3’是經(jīng)鹵素取代的烷基(例如，三氟甲基)。在某些實(shí)施例中，R3’是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。
此第二“異圖巴森(isotubacin)”類的實(shí)例性化合物包括具有下式的化合物
本發(fā)明還提供二異圖巴森(isoisotubacin)類化合物。這些化合物具有下式
制備此類化合物的一般合成方案展示于圖4中。圖5是展示二異圖巴森(isoisotubacin)合成的合成方案。
在某些實(shí)施例中，此第二類化合物是以下各式中的一者，其中立體化學(xué)如下所示
在某些實(shí)施例中，R1是經(jīng)取代苯基環(huán)。在某些具體實(shí)施例中，R1具有下式
其中R1′是
其中Y是NH或O；L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白脫乙酰基酶的官能團(tuán)。
在某些實(shí)施例中，R1具有下式
在其它實(shí)施例中，R1具有下式
在某些實(shí)施例中，Y為NH。在其它實(shí)施例中，Y為O。在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈脂肪族部分；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈雜脂肪族部分；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基部分；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基部分。在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈脂肪族部分。在某些實(shí)施例中，L是C1-C20亞烷基、優(yōu)選C1-C12亞烷基、更優(yōu)選C4-C7亞烷基。在某些實(shí)施例中，L是C1-C20亞烯基、優(yōu)選C1-C12亞烯基、更優(yōu)選C4-C7亞烯基。在某些實(shí)施例中，L是C1-C20亞炔基、優(yōu)選C1-C12亞炔基、更優(yōu)選C4-C7亞炔基。在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈雜脂肪族部分。在某些實(shí)施例中，L包含環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)為芳基、雜芳基、非芳香族碳環(huán)、或非芳香族雜環(huán)。在再一些實(shí)施例中，L包含經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基部分。在某些具體實(shí)施例中，L包含苯基環(huán)。在某些實(shí)施例中，L包含多個(gè)苯基環(huán)(例如，1、2、3或4個(gè)苯基環(huán))。
在某些實(shí)施例中，L是
其中n是在1和4之間且包括1和4的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在1和3之間且包括1和3的整數(shù)；更優(yōu)選地，其是1或2；且R1是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈酰基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分。在某些實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是無支鏈、未經(jīng)取代、非環(huán)狀烷基鏈。在某些實(shí)施例中，L為
在其它實(shí)施例中，L為
在某些其它實(shí)施例中，L是
在其它實(shí)施例中，L是
在再其它實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代的非環(huán)狀脂肪族鏈。在某些實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是無支鏈、未經(jīng)取代、非環(huán)狀雜脂肪族鏈。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和5之間且包括0和5的整數(shù)。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和5之間且包括0和5的整數(shù)。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且R′是氫、C1-C6脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、芳基、雜芳基、或?；Ｔ谀承┚唧w實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和5之間且包括0和5的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，A包含金屬螯合官能團(tuán)。例如，A包含Zn2+螯合基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，A包含選自由以下組成的群組的官能團(tuán)
在某些實(shí)施例中，A包含異羥肟酸
或其鹽。在其它實(shí)施例中，A包含下式
在某些具體實(shí)施例中，A包含下式
在其它實(shí)施例中，A包含羧酸(-CO2H)。在其它實(shí)施例中，A包含鄰-氨基?；桨?
在其它實(shí)施例中，A包含鄰-羥基?；桨?
在再其它實(shí)施例中，A包含硫醇(-SH)。在某些實(shí)施例中，R1是
其中n是在0和15之間且包括0和15的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；更優(yōu)選地，其是在1和8之間且包括1和8的整數(shù)；甚至更優(yōu)選地，4、5、6、7或8。在某些實(shí)施例中，R1′是
其中n是在0和15之間且包括0和15的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；更優(yōu)選地，其是在1和8之間且包括1和8的整數(shù)；甚至更優(yōu)選地，其是4、5、6、7或8。在某些實(shí)施例中，R1′是
在其它具體實(shí)施例中，R1′是
在某些實(shí)施例中，R2是氫。在其它實(shí)施例中，R2是羥基或經(jīng)保護(hù)羥基。在某些實(shí)施例中，R2是烷氧基。在另一些實(shí)施例中，R2是低碳烷基、烯基或炔基。在某些實(shí)施例中，R2是-CH2-X(RB)n，其中X是O、S、N或C，優(yōu)選O、S或N；且n是1、2或3。在某些實(shí)施例中，R2是-CH2-ORB-。在其它實(shí)施例中，R2是-CH2-SRB。在再其它實(shí)施例中，R2是-CH2-RB-。在其它實(shí)施例中，R2是-CH2-N(RB)2。在再一些實(shí)施例中，R2是-CH2-NHRB。在本發(fā)明某些實(shí)施例中，RB是以下各基團(tuán)中的一者
其中m和p各自獨(dú)立為0至3的整數(shù)；q1是1至6的整數(shù)；R2C是氫、低碳烷基或氮保護(hù)基；且R2B每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、鹵素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、前藥部分或烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基部分，或當(dāng)W是NRW2時(shí)，RW1和RW2連同其所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基部分；或任兩個(gè)毗鄰出現(xiàn)的R2B連同其所連接的原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和脂環(huán)族或雜環(huán)部分、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基部分。在本發(fā)明某些實(shí)施例中，RB具有以下結(jié)構(gòu)中的一者
其中m是1至4的整數(shù)；R2C是氫、低碳烷基或氮保護(hù)基；且R2B每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、鹵素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、前藥部分或烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基部分，或當(dāng)W為NRW2時(shí)，RW1和RW2連同其所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基部分；或任兩個(gè)毗鄰出現(xiàn)的R2B連同其所連接的原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和脂環(huán)族或雜環(huán)部分、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基部分。
在某些實(shí)施例中，-X(RB)n具有以下結(jié)構(gòu)中的一者
在某些實(shí)施例中，R2是
其中X為N且Y是NH、S或O。在其它實(shí)施例中，R2是
在某些實(shí)施例中，R2是選自以下各基團(tuán)中的一者
在某些實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基部分。在某些實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的碳環(huán)或雜環(huán)部分。R2的環(huán)系統(tǒng)可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)。構(gòu)成所述環(huán)系統(tǒng)的環(huán)可為三元(例如，環(huán)氧乙烷基、環(huán)丙基、氮丙啶基)；四元；五元；六元；七元；八元；或n元。在雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)中，所述環(huán)可經(jīng)稠合、螺接或通過共價(jià)鍵連接。在某些實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)芳基部分。在某些實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)苯基部分。在某些實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代的單環(huán)苯基部分。在某些實(shí)施例中，R2是未經(jīng)取代的苯基。在某些實(shí)施例中，R2是單取代的苯基部分。在其它實(shí)施例中，R2是二取代的苯基部分。在再其它實(shí)施例中，R2是三取代的苯基部分。在其它實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)雜芳基部分。在某些實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基部分。在某些實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯基部分。在某些實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的咪唑基部分。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噻唑基部分。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噁唑基部分。在某些實(shí)施例中，R2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的呋喃基部分。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噻吩基部分。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)碳環(huán)部分。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)戊基部分。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)己基部分。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)雜環(huán)部分。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基部分。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷基部分。
在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基部分。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳香族部分。在某些實(shí)施例中，R3是單環(huán)部分。在其它實(shí)施例中，R3是雙環(huán)部分。在再其它實(shí)施例中，R3是三環(huán)部分。在再其它實(shí)施例中，R3是多環(huán)部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5-或6元芳香族或雜芳香族部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的6元芳香族或雜芳香族部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的6元芳香族部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的6元雜芳香族部分。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)部分。在某些實(shí)施例中，R3是未經(jīng)取代的芳基。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代的芳基。在某些實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在某些具體實(shí)施例中，R3是單取代的苯基。在某些實(shí)施例中，R3是
在某些實(shí)施例中，R3為鄰位取代的苯基。在某些實(shí)施例中，R3是
其中R3′是氫、保護(hù)基、固體載體單元、烷基、?；?、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)雜芳基、-(雜烷基)芳基或-(雜烷基)雜芳基部分。在某些實(shí)施例中，R3是
在某些實(shí)施例中，R3不為
在其它實(shí)施例中，R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供具有下式的化合物
其中R1和R2如上文所定義； n是在1和5之間且包括1和5的整數(shù)；且 R3′每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠郑环蓟糠?；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分。
在某些實(shí)施例中，n為0，且苯基環(huán)未經(jīng)取代。
在其它實(shí)施例中，n為1，且化合物是以下各式中的一者
或
在某些實(shí)施例中，優(yōu)選對(duì)位取代模式。在其它實(shí)施例中，優(yōu)選間位取代模式。且在又一些實(shí)施例中，優(yōu)選鄰位取代模式。
在其它實(shí)施例中，n為2。本發(fā)明化合物包括具有下式中的一者的化合物
在其它實(shí)施例中，n為3。在再一些實(shí)施例中，n為4，且在其它實(shí)施例中，n為5。
在某些實(shí)施例中，R3’是鹵素、羥基、經(jīng)保護(hù)羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、或?；Ｔ谀承?shí)施例中，R3’是-NO2。在某些實(shí)施例中，R3’是-CH2OH。在某些實(shí)施例中，R3′是-NH2-。在某些實(shí)施例中，R3′是-H。在其它實(shí)施例中，R3′是-OH。在其它實(shí)施例中，R3’是-CN。在又一些實(shí)施例中，R3’是-SCN。在再一些實(shí)施例中，R3′是?；?。在某些實(shí)施例中，R3是氫。在其它實(shí)施例中，R3’是-F。在其它實(shí)施例中，R3’是-Cl。在其它實(shí)施例中，R3是-Br。在其它實(shí)施例中，R3′是-I。在其它實(shí)施例中，R3′甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或異丁基。在某些實(shí)施例中，R3’是乙烯基。在某些實(shí)施例中，R3′是經(jīng)鹵素取代的烷基(例如，三氟甲基)。在某些實(shí)施例中，R3′是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。
“二異圖巴森(isoisotubacin)”類的實(shí)例性化合物包括具有下式的化合物
在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供本文所述HDAC抑制劑的二聚體、三聚體或多聚體。在某些實(shí)施例中，二聚體具有以下通式，
或
其中 R1每次出現(xiàn)時(shí)包含抑制組蛋白脫乙?；富蛭⒐艿鞍酌撘阴；傅墓倌軋F(tuán)，其中所述兩個(gè)R1基團(tuán)可相同或不同。二聚、三聚和多聚HDAC抑制劑進(jìn)一步闡述于2006年2月14日提出申請(qǐng)的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)案第USSN 60/773,510號(hào)中，其以引用的方式并入本文中。本文二聚化合物中的圖巴森(tubacin)結(jié)構(gòu)可變成異圖巴森(isotubacin)和二異圖巴森(isoisotubacin)結(jié)構(gòu)。二噁烷核也可提供其中R2為-R1的三聚體。
在某些實(shí)施例中，R1是經(jīng)取代苯基環(huán)。在某些具體實(shí)施例中，R1具有下式
其中R1′是
其中Y是NH或O；L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白或微管蛋白脫乙?；傅墓倌軋F(tuán)。
在某些實(shí)施例中，R1具有下式
在其它實(shí)施例中，R1具有下式
在某些實(shí)施例中，Y為NH。在其它實(shí)施例中，Y是O。在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈脂肪族部分；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈雜脂肪族部分；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基部分；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基部分。在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈脂肪族部分。在某些實(shí)施例中，L是C1-C20亞烷基、優(yōu)選C1-C12亞烷基、更優(yōu)選C4-C7亞烷基。在某些實(shí)施例中，L是C1-C20亞烯基、優(yōu)選C1-C12亞烯基、更優(yōu)選C4-C7亞烯基。在某些實(shí)施例中，L是C1-C20亞炔基、優(yōu)選C1-C12亞炔基、更優(yōu)選C4-C7亞炔基。在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代或未經(jīng)取代、環(huán)狀或非環(huán)狀、具支鏈或無支鏈雜脂肪族部分。在某些實(shí)施例中，L包含環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)可為芳基、雜芳基、非芳香族碳環(huán)或非芳香族雜環(huán)。在再一些實(shí)施例中，L包含經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基部分。在某些具體實(shí)施例中，L包含苯基環(huán)。在某些實(shí)施例中，L包含多個(gè)苯基環(huán)(例如，1、2、3或4個(gè)苯基環(huán))。
在某些實(shí)施例中，L是
其中n是在1和4之間且包括1和4的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在1和3之間且包括1和3的整數(shù)；更優(yōu)選地，其是1或2；且R1是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分。在某些實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是無支鏈、未經(jīng)取代非環(huán)狀烷基鏈。在某些實(shí)施例中，L為
在其它實(shí)施例中，L為
在某些其它實(shí)施例中，L是
在其它實(shí)施例中，L是
在再其它實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是經(jīng)取代的非環(huán)狀脂肪族鏈。在某些實(shí)施例中，L是
在某些實(shí)施例中，L是無支鏈未經(jīng)取代的非環(huán)狀雜脂肪族鏈。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且R′是氫、C1-C6脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、芳基、雜芳基、或?；?。在某些具體實(shí)施例中，L是
其中n是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)；且m是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；優(yōu)選地，在0和5之間且包括0和5的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，A包含金屬螯合官能團(tuán)。例如，A包含Zn2+螯合基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，A包含選自由以下組成的群組的官能團(tuán)
在某些實(shí)施例中，A包含異羥肟酸
或其鹽。在其它實(shí)施例中，A包含下式
在某些具體實(shí)施例中，A包含下式
在其它實(shí)施例中，A包含羧酸(-CO2H)。在其它實(shí)施例中，A包含鄰-氨基?；桨?
在其它實(shí)施例中，A包含鄰-羥基?；桨?
在再其它實(shí)施例中，A包含硫醇(-SH)。在某些實(shí)施例中，R1是
其中n是在0和15之間且包括0和15的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；更優(yōu)選地，其是在1和8之間且包括1和8的整數(shù)；甚至更優(yōu)選地，其是4、5、6、7或8。在某些實(shí)施例中，R1′是
其中n是在0和15之間且包括0和15的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在0和10之間且包括0和10的整數(shù)；更優(yōu)選地，其是在1和8之間且包括1和8的整數(shù)；甚至更優(yōu)選地，其是4、5、6、7或8。在某些實(shí)施例中，R1′是
在其它具體實(shí)施例中，R1′是
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，基于異圖巴森(isotubacin)的結(jié)構(gòu)的本發(fā)明化合物具有下式
其中 R1′每次出現(xiàn)時(shí)如以上所定義且R1′的兩次出現(xiàn)相同或不同；且 R2是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠郑环蓟糠?；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分。在某些實(shí)施例中，R2是氫。在其它實(shí)施例中，R2是羥基或經(jīng)保護(hù)羥基。在某些實(shí)施例中，R2是烷氧基。在另一些實(shí)施例中，R2是低碳烷基、烯基或炔基。在某些實(shí)施例中，R2是-CH2-X(RB)n，其中X是O、S、N或C，優(yōu)選O、S或N；且n是1、2或3。在某些實(shí)施例中，R2是-CH2-ORB。在其它實(shí)施例中，R2是-CH2-SRB。在又一些實(shí)施例中，R2為-CH2-RB。在其它實(shí)施例中，R2是-CH2-N(RB)2-。在再一些實(shí)施例中，R2是-CH2-NHRB。在本發(fā)明某些實(shí)施例中，RB是以下各基團(tuán)中的一者
其中m和p各自獨(dú)立為0至3的整數(shù)；q1是1至6的整數(shù)；R2C是氫、低碳烷基或氮保護(hù)基；且R2B每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、鹵素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和Rw2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、前藥部分或烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基部分，或當(dāng)W是NRW2時(shí)，RW1和RW2連同其所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基部分；或任兩個(gè)毗鄰出現(xiàn)的R2B連同其所連接的原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和脂環(huán)族或雜環(huán)部分、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基部分。在本發(fā)明某些實(shí)施例中，RB具有以下結(jié)構(gòu)中的一者
其中m是1至4的整數(shù)；R2C是氫、低碳烷基或氮保護(hù)基；且R2B每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、鹵素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、前藥部分或烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基部分，或當(dāng)W是NRW2時(shí)，RW1和RW2連同其所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基部分；或任兩個(gè)毗鄰出現(xiàn)的R2B連同其所連接的原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和脂環(huán)族或雜環(huán)部分、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基部分。
在某些實(shí)施例中，-CH2-X(RB)n的-X(RB)n具有以下結(jié)構(gòu)中的一者
在某些實(shí)施例中，R2是
其中X是N且Y是NH、S或O。在其它實(shí)施例中，R2是
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，所述式的立體化學(xué)是選自以下各物中的一者
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中 A、B和R2都如上文所定義； X是O或NH； n是在1和20之間且包括1和20的整數(shù)；優(yōu)選地，在1和12之間且包括1和12的整數(shù)；更優(yōu)選在2和8之間且包括2和8的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，n為2、3、4、5、6、7或8；優(yōu)選為6。在某些實(shí)施例中，X為NH。在其它實(shí)施例中，X為O。
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定義； n是在1和20之間且包括1和20的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在1和12之間且包括1和12的整數(shù)；更優(yōu)選其是在2和8之間且包括2和8的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，n是2、3、4、5、6、7或8；優(yōu)選為6。
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定義。
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定義。
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，化合物具有下式
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，基于二異圖巴森(isoisotubacin)結(jié)構(gòu)的本發(fā)明化合物具有下式
其中 R1′每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立如以上所定義且R1′的兩次出現(xiàn)相同或不同；且 R2是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠郑环蓟糠?；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分。在某些實(shí)施例中，R2是氫。在其它實(shí)施例中，R2是羥基或經(jīng)保護(hù)羥基。在某些實(shí)施例中，R2是烷氧基。在另一些實(shí)施例中，R2是低碳烷基、烯基或炔基。在某些實(shí)施例中，R2是-CH2-X(RB)n，其中X是O、S、N或C，優(yōu)選O、S或N；且n為1、2或3。在某些實(shí)施例中，R2是-CH2-ORB。在其它實(shí)施例中，R2是-CH2-SRB。在又一些實(shí)施例中，R2是-CH2-RB。在其它實(shí)施例中，R2是-CH2-N(RB)2。在再一些實(shí)施例中，R2是-CH2-NHRB。在本發(fā)明某些實(shí)施例中，RB是以下各基團(tuán)中的一者
其中m和p各自獨(dú)立為0至3的整數(shù)；q1是1至6的整數(shù)；R2C是氫、低碳烷基或氮保護(hù)基；且R2B每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、鹵素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、前藥部分或烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基部分，或當(dāng)W為NRW2時(shí)，RW1和RW2RW1連同其所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基部分；或任兩個(gè)毗鄰出現(xiàn)的R2B連同其所連接的原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和脂環(huán)族或雜環(huán)部分、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基部分。在本發(fā)明某些實(shí)施例中，RB具有以下結(jié)構(gòu)中的一者
其中m是1至4的整數(shù)；R2C是氫、低碳烷基或氮保護(hù)基；且每次出現(xiàn)時(shí)R2B獨(dú)立為氫、鹵素、-CN或WRW1，其中W是O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、前藥部分或烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基部分，或當(dāng)W為NRW2時(shí)，RW1和RW2連同其所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基部分；或任兩個(gè)毗鄰出現(xiàn)的R2B連同其所連接的原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和脂環(huán)族或雜環(huán)部分、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基部分。
在某些實(shí)施例中，-CH2-X(RB)n的-X(RB)n具有以下結(jié)構(gòu)中的一者
在某些實(shí)施例中，R2是
其中X是N且Y是NH、S或O。在其它實(shí)施例中，R2是
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，所述式的立體化學(xué)是選自以下各物中的一者
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中 A、B和R2都如上文所定義； X是O或NH； n是在1和20之間且包括1和20的整數(shù)；優(yōu)選地，是在1和12之間且包括1和12的整數(shù)；更優(yōu)選是在2和8之間且包括2和8的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，n是2、3、4、5、6、7、或8；優(yōu)選為6。在某些實(shí)施例中，X是NH。在其它實(shí)施例中，X為O。
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定義； n是在1和20之間且包括1和20的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在1和12之間且包括1和12的整數(shù)；更優(yōu)選是在2和8之間且包括2和8的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，n是2、3、4、5、6、7或8；優(yōu)選為6。
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定義。
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中 R2如上文所定義。
在本發(fā)明某些實(shí)施例中，化合物具有下式
一些上述化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，且因此可以各種異構(gòu)形式存在，例如，立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥組合物可呈個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體形式，或者可呈立體異構(gòu)體的混合物形式。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物為對(duì)映異構(gòu)純化合物。在某些其它實(shí)施例中，提供立體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
此外，如本文中所述的某些化合物可具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，除非另外指出，否則其可作為Z或E異構(gòu)體存在。本發(fā)明另外涵蓋呈實(shí)質(zhì)上不含其它異構(gòu)體的個(gè)別異構(gòu)體形式或呈各種異構(gòu)體的混合物(例如立體異構(gòu)體的外消旋混合物)形式的化合物。除了上述化合物本身以外，本發(fā)明還包括這些化合物的醫(yī)藥上可接受的衍生物和包含一種或多種本發(fā)明化合物和一種或多種醫(yī)藥上可接受的賦形劑或添加劑的組合物。
本發(fā)明化合物可通過在不同條件下使任一式的化合物結(jié)晶來制備，且可作為形成本發(fā)明一部分的以上任一通式化合物的多晶型體的一種或組合而存在。例如，使用用于重結(jié)晶的不同溶劑或不同溶劑混合物、通過在不同溫度下進(jìn)行結(jié)晶、或通過在結(jié)晶過程中使用各種冷卻模式(范圍在非常迅速到非常緩慢的冷卻)可鑒別和/或制備不同的多晶型體。還可通過加熱或熔融化合物且隨后逐漸或快速冷卻來獲得多晶型體?？赏ㄟ^固體探針NMR光譜、IR光譜、差示掃描熱測量定法、粉末X-射線衍射和/或其它技術(shù)來確定多晶型體的存在。因此，本發(fā)明涵蓋本發(fā)明化合物、其衍生物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其多晶型體、其醫(yī)藥上可接受的鹽、其醫(yī)藥上可接受的溶劑化物和含有其的醫(yī)藥上可接受的組合物。
合成概述 如上所述，本發(fā)明提供新穎化合物，特定而言上述具有1，3-二噁烷核的化合物?！皥D巴森(tubacin)”類化合物的合成已經(jīng)闡述于先前申請(qǐng)的2006年3月22日提出申請(qǐng)的美國專利申請(qǐng)案第USSN 11/386,959號(hào)；2005年3月22日提出申請(qǐng)的第USSN60/664,470號(hào)；2001年5月9日提出申請(qǐng)的第USSN 60/289,850號(hào)；2002年5月9日提出申請(qǐng)的第USSN 10/144,316號(hào)；和2003年7月17日提出申請(qǐng)的第USSN10/621,276號(hào)；這些申請(qǐng)案中的每一個(gè)都以引用的方式并入本文中。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，這些專利申請(qǐng)案中所闡述的各種反應(yīng)和合成方案可用于制備本文所述的本發(fā)明化合物。
制備異圖巴森(isotubacin)類化合物的一般合成方案展示于圖2中。異圖巴森(isotubacin)的具體實(shí)例性合成展示于圖3中。應(yīng)了解，對(duì)于式
的化合物，提供合成核結(jié)構(gòu)的方法，所述方法包含以下步驟 提供具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)氧醇
使所述環(huán)氧醇與具有結(jié)構(gòu)RBXH的試劑在適宜條件下反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下核結(jié)構(gòu)的二醇
將硝基還原以產(chǎn)生具有以下核結(jié)構(gòu)的二醇
使氨基與酰化劑反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下核結(jié)構(gòu)的二醇
使所述二醇與具有結(jié)構(gòu)R3CH(OMe)2的試劑或其它縮醛(acetal)在適宜條件下反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下核結(jié)構(gòu)的骨架
其中R1′是-L-A，其中L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白脫乙?；傅墓倌軋F(tuán)，如本文所述； RB是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分； X是-O-、-C(R′)2-、-S-或—NR′-，其中R′是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分；且 R3是脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分。在某些實(shí)施例中，并非使所述二醇與具有結(jié)構(gòu)R3CH(OMe)2的試劑或其它縮醛反應(yīng)，而是使所述二醇與結(jié)構(gòu)為R3CHO的醛反應(yīng)。在其它實(shí)施例中，所述方法視情況包含對(duì)RB、R1、R1′、R2或R3的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和/或使其官能團(tuán)去保護(hù)的額外步驟。在其它實(shí)施例中，所述方法視情況包含改變RB、R1、R1′、R2或R3的官能團(tuán)的額外步驟。例如，在圖2中將R1′的甲基酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成異羥肟酸官能團(tuán)。
在某些實(shí)例性實(shí)施例中，所述環(huán)氧醇具有以下結(jié)構(gòu)
所述二醇具有以下結(jié)構(gòu)
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下結(jié)構(gòu)
在某些其它實(shí)例性實(shí)施例中，所述環(huán)氧醇具有以下結(jié)構(gòu)
所述二醇具有下述結(jié)構(gòu)
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下結(jié)構(gòu)
在某些其它實(shí)例性實(shí)施例中，所述環(huán)氧醇具有以下結(jié)構(gòu)
所述二醇具有下述結(jié)構(gòu)
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)例性實(shí)施例中，A是異羥肟酸。在某些實(shí)施例中，L是C1-C8亞烷基部分。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在某些具體實(shí)施例中，R3是未經(jīng)取代苯基。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代的苯基。在某些實(shí)施例中，X是O。在其它實(shí)施例中，X是S。在某些實(shí)施例中，X是NH或NRB。在某些實(shí)施例中，RB是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。
制備“二異圖巴森(isoisotubacin)”類化合物的一般合成方案展示于圖6中。異圖巴森(isotubacin)的具體實(shí)例性合成展示于圖7中。應(yīng)了解，對(duì)于式
的化合物，提供合成核結(jié)構(gòu)的方法，所述方法包含 提供具有以下結(jié)構(gòu)的β-羥基酮
將所述酮還原以產(chǎn)生具有以下核結(jié)構(gòu)的二醇
將硝基還原以產(chǎn)生具有以下核結(jié)構(gòu)的二醇
使氨基與酰化劑反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下核結(jié)構(gòu)的二醇
使所述二醇與具有結(jié)構(gòu)R2CH(OMe)2的試劑或其它縮醛在適宜條件下反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下核結(jié)構(gòu)的骨架
其中R1′是-L-A，其中L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白或微管蛋白脫乙?；傅墓倌軋F(tuán)，如本文所述； RB是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分； X是-O-、-C(R′)2-、-S-或-NR′-，其中R′是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分；且 R3是脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分。在某些實(shí)施例中，并非使所述二醇與具有結(jié)構(gòu)R2CH(OMe)2的試劑或其它縮醛反應(yīng)，而是使所述二醇與結(jié)構(gòu)為R2CHO的醛反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，試劑R2CH(OMe)2或其它縮醛是從相應(yīng)醛R2CHO形成。在某些實(shí)施例中，R2是本文所述類和亞類中的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基部分。在其它實(shí)施例中，所述方法視情況包含對(duì)R1、R1′、R2或R3的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和/或使其官能團(tuán)去保護(hù)的額外步驟。在其它實(shí)施例中，所述方法視情況包含改變R1、R1′、R2或R3的官能團(tuán)的額外步驟。例如，在圖4中使R1′的經(jīng)保護(hù)異羥肟酸官能團(tuán)去保護(hù)。
在某些實(shí)施例中，所述提供具有以下結(jié)構(gòu)的β-羥基酮的步驟
包含使下式的醛
與下式的酮
在適宜條件(例如，堿性條件)下反應(yīng)以形成所述β-羥基酮。
在某些實(shí)例性實(shí)施例中，所述環(huán)氧醇具有以下結(jié)構(gòu)
所述二醇具有下述結(jié)構(gòu)
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下結(jié)構(gòu)
在某些其它實(shí)例性實(shí)施例中，所述環(huán)氧醇具有以下結(jié)構(gòu)
所述二醇具有下述結(jié)構(gòu)
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下結(jié)構(gòu)
在某些其它實(shí)例性實(shí)施例中，所述環(huán)氧醇具有以下結(jié)構(gòu)
所述二醇具有下述結(jié)構(gòu)
其中X是S或O； 且所述核骨架具有以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)例性實(shí)施例中，A是異羥肟酸。在某些實(shí)施例中，L是C1-C8亞烷基部分。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在某些具體實(shí)施例中，R3是未經(jīng)取代苯基。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代的苯基。在某些實(shí)施例中，X是O。在其它實(shí)施例中，X是S。在某些實(shí)施例中，X是NH或NRB。在某些實(shí)施例中，RB是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。
醫(yī)藥組合物 如上文所討論，本發(fā)明提供具有抗腫瘤、抗神經(jīng)變性、抗菌和抗增生活性的新穎化合物，且因此本發(fā)明化合物用于治療癌癥、良性新生物、神經(jīng)變性病癥、蛋白降解病癥和蛋白沉積病癥。
因此，本發(fā)明的另一方面提供醫(yī)藥組合物，其包含任一種本文所述化合物(或其前藥、醫(yī)藥上可接受的鹽或其它醫(yī)藥上可接受的衍生物)且視情況包含醫(yī)藥上可接受的載劑。在某些實(shí)施例中，這些組合物視情況進(jìn)一步包含一種或多種額外治療劑?；蛘?，可配合一或多種其它治療劑的投與來將本發(fā)明化合物投與給有需要的患者。例如，用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合投藥或包含于醫(yī)藥組合物中的額外治療劑可為經(jīng)批準(zhǔn)化學(xué)治療劑，或者其可為食品和藥物管理局(Food and Drug Administration)正在審批且最終獲得批準(zhǔn)以用于治療原蟲感染和/或與細(xì)胞過度增生有關(guān)的任何病癥的多種藥劑中的任一種。在某些其它實(shí)施例中，所述額外治療劑是抗癌劑，如下文更詳細(xì)討論。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明組合物用于治療原蟲感染癥。在癌癥和蛋白降解病癥的治療中，本發(fā)明化合物可與蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米、R115777 FTI、MG132、NPI-0052等)組合。在癌癥和蛋白降解病癥的治療中，本發(fā)明化合物可與蛋白降解抑制劑(例如，另一種本發(fā)明化合物類圖巴森(tubacin)化合物、硼替佐米、R115777 FTI、MG132、NPI-0052、SAHA、166Ho-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG、MG132、塞泊扎茛(sapojargon)等)組合。
如上所述，本發(fā)明化合物可用作抗癌劑，且因此可通過使腫瘤細(xì)胞死亡或抑制腫瘤細(xì)胞的生長用于治療癌癥。通常，本發(fā)明抗癌劑可用于治療癌癥，其包括(但不限于)乳癌、腦癌、皮膚癌、宮頸癌、結(jié)腸和直腸癌、白血病、肺癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌，僅列舉少數(shù)例子。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明抗癌劑可有效抵抗白血病細(xì)胞，且因此可用于治療白血病(例如，骨髓性、淋巴細(xì)胞性、髓細(xì)胞性、骨髓細(xì)胞及淋巴母細(xì)胞白血病，無論為急性還是慢性形式)。在另外的實(shí)施例中，本發(fā)明抗癌劑可有效抗實(shí)體腫瘤并亦可殺死多抗藥性細(xì)胞(MDR細(xì)胞)和/或抑制其生長。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明抗癌劑可有效抵抗對(duì)其它熟知抗腫瘤藥產(chǎn)生抗性或發(fā)現(xiàn)對(duì)其它熟知抗腫瘤藥在臨床上不響應(yīng)的癌癥。
還應(yīng)了解，本發(fā)明化合物和醫(yī)藥組合物可用于組合治療，即，這些化合物和醫(yī)藥組合物可與一種或多種其它期望療法或醫(yī)療程序同時(shí)、在其之前或在其之后實(shí)施。在組合方案中使用的特定治療(治療劑或程序)組合需考慮期望治療劑和/或程序的相容性和欲達(dá)成的期望治療效果。還應(yīng)了解，所用療法對(duì)于同一疾病可達(dá)成期望效果(例如，本發(fā)明化合物可與另一抗癌劑同時(shí)投與)，或其可達(dá)成不同的效果(例如，控制任何副作用)。
還應(yīng)了解，本發(fā)明的某些化合物可以用于治療的游離形式存在或若適當(dāng)呈其醫(yī)藥上可接受的衍生物形式。根據(jù)本發(fā)明，醫(yī)藥上可接受的衍生物包括(但不限于)本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽、酯、這些酯類的鹽或前藥或其它加合物或衍生物，其當(dāng)投與給有需要的患者時(shí)其能夠直接或間接提供本文中另外所述的化合物或其代謝物或殘余物。
如本文所用的術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的鹽”指那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于接觸人類和低級(jí)動(dòng)物的組織而不會(huì)產(chǎn)生過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)和類似反應(yīng)且具有合理效益/風(fēng)險(xiǎn)比的鹽。胺、羧酸和其它類型化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽已為所屬技術(shù)領(lǐng)域熟知。例如，卑爾根(S.M.Berge)等人在藥物科學(xué)雜志(J.Pharmaceutical Sciences)，661-19(1977)中(其以引用方式并入本文)詳細(xì)闡述醫(yī)藥上可接受的鹽。鹽可在本發(fā)明化合物的最后分離和純化期間原位制備，或者可分別通過使游離堿或游離酸官能團(tuán)與適宜試劑反應(yīng)來制備，如下文所概述。例如，可使游離堿官能團(tuán)與適宜酸反應(yīng)。此外，倘若本發(fā)明化合物具有酸性部分，則其適宜醫(yī)藥上可接受的鹽可包括諸如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)；和堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)等金屬鹽。醫(yī)藥上可接受的無毒酸加成鹽的實(shí)例是與無機(jī)酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或與有機(jī)酸(例如，乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通過使用所屬技術(shù)領(lǐng)域中所用其它方法(例如，離子交換)與氨基形成的鹽。其它醫(yī)藥上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽和類似的鹽。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和諸如此類。其它醫(yī)藥上可接受的鹽包括(當(dāng)適當(dāng)時(shí))使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽等平衡離子形成的無毒銨、季銨和胺陽離子。
此外，如本文所用的術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的酯”是指在體內(nèi)水解的酯且包括那些在人體內(nèi)易于分解獲得母體化合物或其鹽的酯。適宜的酯基團(tuán)包括(例如)那些衍生自醫(yī)藥上可接受的脂肪族羧酸的酯基團(tuán)，尤其是衍生自鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和烷二酸者，其中每一烷基或烯基部分有利地具有不超過6個(gè)碳原子。具體酯的實(shí)例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
而且，如本文所用的術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的前藥”指本發(fā)明化合物的那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于接觸人類和低等動(dòng)物的組織而不具有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等、具有合理效益/風(fēng)險(xiǎn)比且對(duì)其預(yù)期用途有效的前藥以及本發(fā)明化合物可能的兩性離子形式。術(shù)語“前藥”指可(例如)通過在血液中水解在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化產(chǎn)生上式母體化合物的化合物。全面的討論提供于希古契(T.Higuchi)和斯特拉(V.Stella)的前藥作為新穎的遞送系統(tǒng)(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(A.C.S.Symposium Series的第14卷)和埃德沃B洛奇(Edward B.Roche)編輯的藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載劑(Bioreversible Carriers in Drug Design)(American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987)中，二者皆以引用的方式并入本文中。
如上所述，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物另外包含醫(yī)藥上可接受的載劑，如本文所用的醫(yī)藥上可接受的載劑包括適于所期望特定劑型的任一和所有溶劑、稀釋劑、或其它液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘結(jié)劑、潤滑劑和諸如此類。雷明頓(Remington)的制藥科學(xué)(Pharmaceutical Sciences)(第16版，馬丁(E.W.Martin)(麥克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯頓(Easton)，賓夕法尼亞州(Pa.)，1980)揭示用于調(diào)配醫(yī)藥組合物的各種載劑和其已知制備技術(shù)。除非任何傳統(tǒng)載劑介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容(例如通過產(chǎn)生任何不期望生物效應(yīng)或另外以有害方式與醫(yī)藥組合物的任何其它組份相互作用)，否則認(rèn)為其使用屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)?？捎米麽t(yī)藥上可接受載劑的材料的一些實(shí)例包括(但不限于)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可油和栓劑蠟；油，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格溶液(Ringer’s solution)；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液以及其它無毒相容性潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、涂布劑、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑，根據(jù)調(diào)配者的判斷防腐劑和抗氧化劑也可存在于所述組合物中。
用于口服投與的液體劑型包括(但不限于)醫(yī)藥上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、漿液和酏劑。除活性化合物以外，所述液體劑型可包含所屬技術(shù)中常用的惰性稀釋劑(例如水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀釋劑以外，所述口服組合物還可包括佐劑，例如，潤濕劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑。
可根據(jù)已知技術(shù)使用合適分散劑或增濕劑和懸浮劑來調(diào)配可注射制劑，例如無菌可注射水性懸浮液或油性懸浮液。所述無菌可注射制劑還可為存于無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如存于1，3-丁二醇中的溶液。所述可使用的可接受媒劑和溶劑尤其為水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌固定油作為溶劑或懸浮媒介。出于此目的，可采用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯的任何溫和的不揮發(fā)性油。此外，在可注射制劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
所述可注射調(diào)配物可(例如)通過經(jīng)由細(xì)菌截留過濾器過濾或通過納入殺菌劑來滅菌，所述殺菌劑呈可在使用前溶解或分散于無菌水或其它無菌可注射媒介中的無菌固體組合物形式。
為了延長藥物的作用，通常期望自皮下或肌肉注射來減緩藥物的吸收。此可通過使用液體懸浮液或具有弱水溶性的結(jié)晶或無定形材料來實(shí)現(xiàn)。則藥物的吸收速率取決于其溶解速率，且此溶解速率進(jìn)而取決于晶體尺寸和結(jié)晶形式?；蛘?，非經(jīng)腸投與的藥物形式的延遲吸收可通過將所述藥物溶解或懸浮于油賦形劑中來實(shí)現(xiàn)?？赏ㄟ^在生物可降解聚合物(例如，聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成藥物的微囊基質(zhì)來制備可注射儲(chǔ)積形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率和所用具體聚合物的性質(zhì)可控制藥物釋放率。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。儲(chǔ)積可注射調(diào)配物還通過將藥物包裹于與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備。
用于直腸或陰道投與的組合物優(yōu)選為栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)進(jìn)行混合來制備，所述賦形劑或載劑在環(huán)境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此其可在直腸或陰道腔內(nèi)融化并釋放所述活性化合物。
用于口服投與的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在所述固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性、醫(yī)藥上可接受的賦形劑或載劑(例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或以下物質(zhì)混合a)填充劑或擴(kuò)充劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑，例如羧甲基酸纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土(kaolin)和膨潤土；和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，和其混合物。在膠囊、片劑和丸劑情況下，所述劑型還可包含緩沖劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟質(zhì)和硬質(zhì)填充明膠膠囊中，也可使用類似類型的固體組合物作為填充劑。固體劑型的片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆?？捎冒ず桶鼩ぶ苽?，例如腸溶包膜和醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中熟知的其它包膜。其可視情況包含遮光劑且也可為視情況以延遲方式僅(或優(yōu)先)在腸道的某一部分釋放活性成份的組合物?？墒褂玫陌裼媒M份的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟質(zhì)和硬質(zhì)填充明膠膠囊中，也可使用類似類型的固體組合物作為填充劑。
所述活性化合物也可為含有一種或多種上述賦形劑的微囊形式?？捎弥T如腸溶包膜、釋放控制包膜和醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中熟知的其它包膜等包膜和包殼來制備片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。在所述固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖和淀粉)混合。如同正常實(shí)踐中一樣，所述劑型還可包含除惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如制片潤滑劑和諸如硬脂酸鎂和微晶纖維素等其它制片助劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可包含緩沖劑。其可視情況包含遮光劑且也可為視情況以延遲方式僅(或優(yōu)先)在腸道的某一部分釋放活性成份的組合物。可利用的包埋用組份的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。
本發(fā)明涵蓋本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的局部用調(diào)配物。如本文所用的術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的局部用調(diào)配物”意指對(duì)于通過向表皮施用調(diào)配物來皮下施與本發(fā)明化合物醫(yī)藥上可接受的任何調(diào)配物。在本發(fā)明某些實(shí)施例中，局部用調(diào)配物包含載劑系統(tǒng)。醫(yī)藥上有效載劑包括(但不限于)溶劑(例如醇、多元醇、水)、乳霜、洗劑、軟膏、油、硬膏、脂質(zhì)體、粉劑、乳液、微型乳液、和緩沖溶液(例如低滲或緩沖鹽水)或所屬技術(shù)中已知用于局部投與醫(yī)藥的任何其它載劑。參照所屬技術(shù)中的標(biāo)準(zhǔn)參考文本可獲得業(yè)內(nèi)已知載劑的更全面列表，例如由麥克出版公司(Mack Publishing Co.，伊斯頓(Easton)，賓夕法尼亞州(Pa.))出版的雷明頓(Remington)的制藥科學(xué)(Pharmaceutical Sciences)第16版(1980)和第17版(1985)，其揭示內(nèi)容全部以引用方式并入本文中。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明局部用調(diào)配物可包含賦形劑?？墒褂盟鶎偌夹g(shù)中已知的任何醫(yī)藥上可接受的賦形劑來制備本發(fā)明醫(yī)藥上可接受的局部用調(diào)配物?？砂ㄓ诒景l(fā)明局部用調(diào)配物中的賦形劑的實(shí)例包括(但不限于)防腐劑、抗氧化劑、保濕劑、軟化劑、緩沖劑、增溶劑、其它滲透劑、皮膚防護(hù)劑、表面活性劑、和推進(jìn)劑、和/或與本發(fā)明化合物組合使用的其它治療藥劑。適宜防腐劑包括(但不限于)醇、季胺、有機(jī)酸、對(duì)羥基苯甲酸和酚類。適宜抗氧化劑包括(但不限于)抗壞血酸和其酯、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、生育酚和諸如EDTA和檸檬酸等螯合劑。適宜保濕劑包括(但不限于)甘油、山梨醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。用于本發(fā)明的適宜緩沖劑包括(但不限于)檸檬酸、鹽酸和乳酸緩沖劑。適宜增溶劑包括(但不限于)季銨鹽酸鹽、環(huán)糊精、苯甲酸芐酯、卵磷脂和聚山梨醇酯?？捎糜诒景l(fā)明局部用調(diào)配物中的適宜皮膚防護(hù)劑包括(但不限于)維生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲基聚硅氧烷、甘油、礦脂和氧化鋅。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明醫(yī)藥上可接受的局部用調(diào)配物至少包含本發(fā)明化合物和滲透增強(qiáng)劑。局部用調(diào)配物的選擇將取決于若干因素，其包括欲治療病狀、本發(fā)明化合物和存在的其它賦形劑的物理化學(xué)特性、其在調(diào)配物中的穩(wěn)定性、可用制造設(shè)備和成本限制。如本文所用的術(shù)語“滲透增強(qiáng)劑”意指能輸送藥理活性化合物穿過角質(zhì)層并進(jìn)入表皮或真皮同時(shí)優(yōu)選發(fā)生極少或未發(fā)生全身吸收的藥劑。已評(píng)價(jià)多種化合物增強(qiáng)藥物穿過皮膚的滲透速率的效力。參見(例如)經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑(PercutaneousPenetration Enhancers)，邁巴赫(Maibach H.I.)和史密斯(Smith H.E.)(編輯)，化學(xué)橡膠公司出版公司(CRC Press，Inc.)，波卡雷登(Boca Raton)，佛羅里達(dá)州(Fla.)(1995)(其研究各種皮膚滲透增強(qiáng)劑的使用和測試)和Buyuktimkin等人的在經(jīng)皮和局部藥物遞送系統(tǒng)中經(jīng)皮藥物滲透增強(qiáng)的化學(xué)方式(Chemical Means of Transdermal DrugPermeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems)，高(Gosh T.K.)、皮費(fèi)斯特爾(Pfister W.R.)、云(Yum S.I.)(編輯)，Interpharm Press公司，野牛林(Buffalo Grove)，111.(1997)。在某些實(shí)例性實(shí)施例中，用于本發(fā)明的滲透劑包括(但不限于)甘油三酯(例如豆油)、蘆薈組合物(例如蘆薈凝膠)、乙醇、異丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亞砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、單油酸甘油酯、和丙二醇單油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些實(shí)施例中，組合物可呈軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼片形式。在某些實(shí)例性實(shí)施例中，本發(fā)明組合物的調(diào)配物為乳霜，其可另外含有飽和或不飽和脂肪酸，例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸、棕櫚油酸、十六醇或油醇，其中硬脂酸尤其優(yōu)選。本發(fā)明乳霜也可含有非離子型表面活性劑，例如，聚氧-40-硬脂酸酯。在某些實(shí)施例中，在無菌條件下將活性組份與醫(yī)藥上可接受的載劑和可能需要的任何必需防腐劑或緩沖劑混合。眼用調(diào)配物、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋于本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明涵蓋使用透皮貼片，其具有提供化合物至身體的控制遞送的額外優(yōu)點(diǎn)。通過將化合物溶解或分散于適當(dāng)介質(zhì)中來制造所述劑型。如上所述，亦可使用滲透增強(qiáng)劑來增加化合物穿過皮膚的通量。所述速率可通過提供速率控制膜或通過將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制。
亦應(yīng)了解，可調(diào)配本發(fā)明化合物和醫(yī)藥組合物且可將其用于組合治療中，即，所述化合物和醫(yī)藥組合物可與一種或多種其它期望治療藥劑或醫(yī)學(xué)程序一起調(diào)配或與其同時(shí)、在其之前或在其之后投與。在組合方案中使用的特定療法(治療劑或程序)組合需考慮期望治療劑和/或程序的相容性和欲達(dá)到的期望治療效果。亦應(yīng)了解，所用療法對(duì)于同一疾病可達(dá)成期望效果(例如，本發(fā)明化合物可與另一抗癌劑同時(shí)投與)，或其可達(dá)成不同的效果(例如，控制任何副作用)。
例如，可與本發(fā)明化合物組合使用的其它療法或抗癌藥劑包括外科手術(shù)、放射療法(僅在少數(shù)實(shí)例中，γ-放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質(zhì)子療法、近距離放射療法和全身放射性同位素療法，僅舉幾個(gè)例子)、內(nèi)分泌療法、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(干擾素、介白素和腫瘤壞死因子(TNF)，僅舉幾個(gè)例子)、高溫療法和冷凍療法、消弱任何副作用的試劑(例如，止吐藥)和其它經(jīng)批準(zhǔn)的化學(xué)治療劑，包括(但不限于)烷基化藥物(例如，氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖(Melphalan)、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝藥物(例如，甲氨蝶呤(Methotrexate))、嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(例如，6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱(Gemcitabine))、紡錘體毒素(例如，長春堿(Vinblastine)、長春新堿(Vincristine)、長春瑞賓(Vinorelbine)、紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(podophyllotoxin)(例如，依托泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、托泊替康(Topotecan))、抗生素(例如，多柔比星(Doxorubicin)、博萊霉素(Bleomycin)、絲裂霉素(Mitomycin))、亞硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine))、無機(jī)離子(例如，順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin))、酶(例如，天冬酰胺酶)、及激素(例如，他莫昔芬(Tamoxifen)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol))，僅舉幾個(gè)例子。關(guān)于最新癌癥療法的更全面論述參見默克診療手冊(cè)(The Merck Manual)，第17版，1999，其全部內(nèi)容以引用方式并入本文中。經(jīng)食品藥物管理局(Food and Drug Administration)(FDA)批準(zhǔn)的腫瘤學(xué)藥物的列表也可參見國家癌癥研究所(National Cancer Institute)(CNI)網(wǎng)站(www.nci.nih.gov)和FDA網(wǎng)站(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe)。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明醫(yī)藥組合物另外包含一種或多種額外治療活性成份(例如化學(xué)治療劑和/或姑息劑)。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“姑息劑”是指著重于減輕疾病癥狀和/或治療方案的副作用、但非治愈性的治療。例如，姑息治療包括止痛劑、抗惡心藥物、解熱藥和止吐藥。此外，化學(xué)治療、放射治療和外科手術(shù)皆可以姑息方式使用(即，用于減輕癥狀而非治愈；例如用于使腫瘤縮小和降低壓力、出血、疼痛和其它癌癥癥狀)。
另外，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的衍生物和使用這些化合物、其醫(yī)藥組合物或兩者中的任一種與一種或多種額外治療劑的組合來治療個(gè)體的方法。
還應(yīng)了解，本發(fā)明的某些化合物可以用于治療的游離形式存在或若適當(dāng)呈其醫(yī)藥上可接受的衍生物形式。根據(jù)本發(fā)明，醫(yī)藥上可接受的衍生物包括(但不限于)醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或所述酯的鹽或投與給有需要的患者時(shí)能夠直接或間接提供本文另外所述化合物或其代謝物或殘余物的本發(fā)明化合物的前藥或其它加合物或衍生物。
研究應(yīng)用、醫(yī)藥應(yīng)用和治療方法 研究應(yīng)用 根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可以所屬技術(shù)中已知的任何可用分析進(jìn)行分析用于鑒定化合物是否具有抗原蟲、HDAC抑制、TDAC抑制、聚集體抑制和/或抗增生活性。例如，分析可為細(xì)胞性或非細(xì)胞性、活體內(nèi)或活體外、高通量或低通量模式等。
因此，在一個(gè)方面中，本發(fā)明尤其感興趣的化合物包括那些展示以下活性者 ·展示HDAC抑制活性； ·展示TDAC抑制活性； ·展示I類HDAC抑制活性(例如，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)； ·展示II類HDAC抑制活性(例如，HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9a、HDAC9b、HDRP/HDAC9c、HDAC10)； ·展示IV類HDAC抑制活性； ·展示抑制HDAC1的能力(基因庫登錄號(hào)NP_004955，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC2的能力(基因庫登錄號(hào)NP_001518，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC3的能力(基因庫登錄號(hào)O15739，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC4的能力(基因庫登錄號(hào)AAD29046，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC5的能力(基因庫登錄號(hào)NP_005465，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC6的能力(基因庫登錄號(hào)NP_006035，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC7的能力(基因庫登錄號(hào)AAP63491，其以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC8的能力(基因庫登錄號(hào)AAF73428、NM_018486、AF24S664、AF230097，其每一個(gè)都以引用方式并入本文中)； ·展示抑制HDAC9的能力(基因庫登錄號(hào)NM_178425、NM_178423、NM_058176、NM_014707、BC111735、NM_058177，其每一個(gè)都以引用方式并入本文中) ·展示抑制HDAC10的能力(基因庫登錄號(hào)NM_032019，其以引用方式并入本文中) ·展示抑制HDAC11的能力(基因庫登錄號(hào)BC009676，其以引用方式并入本文中)； ·展示調(diào)節(jié)Ure2p下游的葡萄糖敏感性基因亞組的能力； ·展示抑制聚集體對(duì)蛋白質(zhì)降解的能力； ·對(duì)維持在體外的癌細(xì)胞系或在使用科學(xué)上可接受癌細(xì)胞異種移植物模型的動(dòng)物研究中展現(xiàn)細(xì)胞毒性或生長抑制作用；和/或 ·展示優(yōu)于現(xiàn)有化學(xué)治療劑的治療性質(zhì)(例如，最優(yōu)化安全和治療效果)。
如本文舉例中所詳細(xì)闡述，在確定化合物抑制癌細(xì)胞生長的能力的分析中，某些本發(fā)明化合物可展示IC50值≤100μM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤50μM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤40μM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤30μM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤20μM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤10μM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤7.5μM。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤5μM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤2.5μM。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤1μM。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤0.75μM。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤0.5μM。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤0.25μM。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤0.1μM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤75nM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤50nM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤25nM。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物展示IC50值≤10nM。在其它實(shí)施例中，示例性化合物展示IC50值≤7.5nM。在其它實(shí)施例中，示例性化合物展示IC50值≤5nM。
醫(yī)藥應(yīng)用和治療方法 通常，使用本發(fā)明化合物的方法包含向有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明化合物。如上文所討論，本發(fā)明化合物是組蛋白脫乙?；傅倪x擇性抑制劑且因此用于治療由組蛋白脫乙?；刚{(diào)節(jié)的病癥。如上文所討論，本發(fā)明化合物是微管蛋白脫乙酰基酶的選擇性抑制劑且因此用于治療由微管蛋白脫乙?；刚{(diào)節(jié)的病癥。例如，本發(fā)明化合物可用于治療癌癥(例如，乳癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等)。因此，在另一方面中，根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通過使所述腫瘤細(xì)胞與本發(fā)明化合物或組合物接觸可殺死腫瘤細(xì)胞或抑制其生長，如本文所闡述。
因此，在本發(fā)明另一方面中，提供治療癌癥的方法，所述方法包含將治療有效量的本發(fā)明化合物(如本文所述)投與給有需要的個(gè)體。在某些實(shí)施例中，提供治療癌癥的方法，所述方法包含以達(dá)成期望結(jié)果所需的量和持續(xù)時(shí)間將治療有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物投與給有需要的個(gè)體。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物或醫(yī)藥組合物的“治療有效量”是指可有效殺死腫瘤細(xì)胞或抑制其生長的量。根據(jù)本發(fā)明的方法，所述化合物和組合物可使用能有效殺死腫瘤細(xì)胞或抑制其生長的任一量和任一投與途徑來投與。因此，如本文所用的表達(dá)“有效殺死腫瘤細(xì)胞或抑制其生長的量”是指足以殺死腫瘤細(xì)胞或抑制其生長的藥劑量。所需確切量將視個(gè)體的物種、年齡和全身狀況、感染的嚴(yán)重程度、具體抗癌劑、其投與模式和諸如此類而在個(gè)體之間有所不同。
在某些實(shí)施例中，所述方法包括將治療有效量的化合物或其醫(yī)藥上可接受的衍生物投與給有需要的個(gè)體(包括但不限于人或動(dòng)物)。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物用于治療癌癥(包括但不限于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、乳癌、宮頸癌、結(jié)腸和直腸癌、白血病(例如，CML、AML、CLL、ALL)、淋巴瘤、肺癌(包括但不限于小細(xì)胞肺癌)、黑素瘤和/或皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎癌、睪丸癌、胃癌、腦癌、肝癌、或食道癌)。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明抗癌劑可用于治療癌癥和其它增生性疾病，其包括(但不限于)乳癌、宮頸癌、結(jié)腸和直腸癌、白血病、肺癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌，僅列舉少數(shù)例子。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明抗癌劑可有效抵抗白血病細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞，且因此可用于白血病(例如，骨髓性、淋巴細(xì)胞性、前髓細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和淋巴母細(xì)胞白血病，無論為急性還是為慢性形式)和惡性黑素瘤的治療。在再一些實(shí)施例中，本發(fā)明抗癌劑有效抵抗實(shí)體腫瘤。
在某些實(shí)施例中，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物用于防止有創(chuàng)傷(例如血管成形術(shù)和支架)的個(gè)體血管再狹窄。例如，預(yù)期本發(fā)明化合物將作為涂層用于植入醫(yī)療器件，例如輸液管、分流器、導(dǎo)尿管、人工植入物、針、電植入物(例如起搏器)，且尤其用于動(dòng)脈或靜脈支架(包括球囊可擴(kuò)張支架)。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可粘結(jié)至可植入醫(yī)療器件，或者可被動(dòng)地吸附至可植入器件的表面。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可經(jīng)調(diào)配以包含在外科或醫(yī)療器件或植入物(例如，支架、鋒線、留置導(dǎo)尿管、假體和諸如此類)內(nèi)或適用于由其釋放。例如，具有抗增生或消炎活性的藥物已經(jīng)評(píng)估作為支架涂層，且已展示在防止再狹窄方面頗具前景(參見例如，普若斯巴托(Presbitero P.)等人，“藥物洗脫支架有何不同？(Drug eluting stents do they make thedifference？)”，Minerva Cardioangiol，2002，50(5)431-442；魯洛克(Ruygrok P.N.)等人，“心血管醫(yī)學(xué)中的雷帕霉素(Rapamycin in cardiovascular medicine)”，內(nèi)科雜志(Intern.Med.J.)，2003，33(3)103-109；和馬科斯(Marx S.O.)等人，“基礎(chǔ)研究到臨床實(shí)驗(yàn)雷帕霉素的發(fā)展和其對(duì)支架再狹窄的應(yīng)用(Bench to bedsidethe development ofrapamycin and its application to stent restenosis)”，循環(huán)(Circulation)，2001，104(8)852-855，這些參考文獻(xiàn)中的每一個(gè)都以整體引用的方式并入本文中)。因此，不欲受限于任何具體理論，申請(qǐng)者建議具有抗增生效果的本發(fā)明化合物可用作支架涂層和/或用于支架藥物遞送器件中，尤其用于防止再狹窄或降低再狹窄比率的目的。適宜涂層和經(jīng)涂布可植入器件的一般制備闡述于美國專利第6,099,562號(hào)；第5,886,026號(hào)；和第5,304,121號(hào)中；其每一個(gè)都以引用的方式并入本文中。所述涂層通常為生物相容聚合物材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯基酯和其混合物。所述涂層可視情況進(jìn)一步由氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的適宜外涂層覆蓋以使所述組合物具有受控釋放特性。關(guān)于用于防止再狹窄的支架涂層和/或局部支架藥物遞送的各種組合物和方法已為所屬技術(shù)得知(參見例如，美國專利第6,517,889號(hào)；第6,273,913號(hào)；第6,258,121號(hào)；第6,251,136號(hào)；第6,248,127號(hào)；第6,231,600號(hào)；第6,203,551號(hào)；第6,153,252號(hào)；第6,071,305號(hào)；第5,891,507號(hào)；第5,837,313號(hào)和公開的美國專利申請(qǐng)案第US2001/0027340號(hào)，其每一個(gè)都以其整體引用的方式并入本文中)。例如，支架可通過將所述支架浸漬于聚合物-藥物溶液中或?qū)⑺鲋Ъ苡么艘蝗芤簢婌F來用聚合物-藥物連接物涂布。在某一實(shí)施例中，用于可植入器件的適宜材料包括生物相容且無毒的材料，且可選自金屬(例如鎳-鈦合金、不銹鋼)或生物相容聚合物、水凝膠、聚氨酯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯基酯共聚物等。在某些實(shí)施例中，將本發(fā)明化合物涂布于氣囊血管成形術(shù)后插入動(dòng)脈或靜脈的支架上。
本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的組合物還可納入用于涂布可植入醫(yī)療器件(例如，假體、人工瓣膜、人造血管、支架和導(dǎo)尿管)的組合物中。因此，另一方面，本發(fā)明包括用于涂布可植入器件的組合物，所述組合物包含如上概述且屬于本文每一類及次類的本發(fā)明化合物和適用于涂布所述可植入器件的載劑。在再一方面中，本發(fā)明包括經(jīng)組合物涂布的可植入器件，所述組合物包含如上概述且屬于本文每一類及次類的本發(fā)明化合物和適用于涂布所述可植入器件的載劑。
在本發(fā)明其它方面中，提供用于擴(kuò)大身體通路內(nèi)腔的方法，所述方法包含將支架插入所述通路中，所述支架具有一般管狀結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)的表面涂布有(或者適用于釋放)本發(fā)明化合物或組合物，以便使所述通路擴(kuò)大。在某些實(shí)施例中，使身體通路的內(nèi)腔擴(kuò)大以消除膽道、胃腸道、食道、氣管/支氣管、尿道和/或脈管堵塞。
使用支架消除膽道、胃腸道、食道、氣管/支氣管、尿道和/或脈管堵塞的方法已為所屬技術(shù)得知。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)知道在實(shí)踐本發(fā)明中如何修改這些方法。例如，指導(dǎo)說明可在美國專利公開案第2003/0004209號(hào)第
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段中找到，所述段落以引用的方式并入本文中。
本發(fā)明另一方面是關(guān)于抑制生物試樣或患者中多耐藥性細(xì)胞生長的方法，所述方法包含向所述患者投與本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物或使所述生物試樣與其接觸。
另外，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的衍生物和使用這些化合物、其醫(yī)藥組合物或兩者中的任一種與一種或多種額外治療劑的組合來治療個(gè)體的方法。
本發(fā)明另一方面是關(guān)于治療患者與增生性病癥有關(guān)的疾病或病狀或減輕所述疾病或病狀的嚴(yán)重程度的方法，所述方法包含向所述患者投與式I化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。
應(yīng)了解，根據(jù)本發(fā)明方法可使用可有效治療癌癥和/或與細(xì)胞過度增生有關(guān)的病癥的任何量和任何途徑來投與化合物和組合物。例如，當(dāng)使用本發(fā)明化合物治療癌癥時(shí)，如本文所用的表達(dá)“有效量”是指足以抑制細(xì)胞增生的試劑量，或是指足以降低癌癥效力的量。所需確切量可視個(gè)體物種、年齡和全身狀況、疾病的嚴(yán)重程度、具體抗癌劑、其投與模式和諸如此類而個(gè)體間有所不同。
本發(fā)明化合物優(yōu)選調(diào)配成便于投與和均勻給藥的劑量單位。如本文所用的表達(dá)“劑量單位形式”指適用于欲治療患者的治療藥劑的物理分散單位。然而，應(yīng)理解，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼昧繎?yīng)由主治醫(yī)生在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)確定。任何具體患者或有機(jī)體的特定治療有效劑量用量應(yīng)取決于各種因素，其包括所治療病癥和所述病癥的嚴(yán)重程度；所用特定化合物的活性；所用特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所用特定化合物的投與時(shí)間、投與途徑和排泄速度；治療持續(xù)時(shí)間；與所用特定化合物組合或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)學(xué)界已知的類似因素(參見例如古德曼(Goodman)和吉爾曼(Gilman)，“治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(ThePharmacological Basis of Therapeutics)”，第10版，吉爾曼(A.Gilman)、哈德曼(J.Hardman)和立伯德(L.Limbird)編輯，麥格勞-希爾出版社(McGraw-Hill Press)，155-173，2001，其整體以引用方式并入本文中)。
本發(fā)明另一方面是關(guān)于抑制生物試樣或患者中組蛋白脫乙?；傅姆椒?，所述方法包含向所述患者投與式I化合物或包含所述化合物的組合物或使所述生物試樣與其接觸。
此外，以期望劑量與適宜醫(yī)藥上可接受的載劑調(diào)配后，根據(jù)所治療感染的嚴(yán)重程度，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以下列方式投與人類和其它動(dòng)物經(jīng)口、經(jīng)直腸、非經(jīng)腸、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜腔內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏、乳霜或滴劑形式)、經(jīng)口腔(以經(jīng)口或鼻噴霧形式)或類似投與方式。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可以約0.001mg/kg至約50mg/kg、約0.01mg/kg至約25mg/kg、或約0.1mg/kg至約10mg/kg個(gè)體體重/天的劑量量每天投與一次或多次以獲得期望治療效果。還應(yīng)了解，可以小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的劑量投與個(gè)體。在某些實(shí)施例中，以經(jīng)口或非經(jīng)腸方式投與化合物。
治療套組 在其它實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于方便且有效地實(shí)施本發(fā)明方法的套組。通常，醫(yī)藥包或套組包含一個(gè)或多個(gè)填充有一或多種本發(fā)明醫(yī)藥組合物的成份的容器。所述套組特別適于遞送諸如片劑或膠囊等固體口服形式。所述套組優(yōu)選包括多個(gè)單位劑量，且還可包括使所述劑量以其期望應(yīng)用的次序定向的卡片。若需要，可以(例如)數(shù)字、字母、或其它標(biāo)記的形式或用日程插入件提供記憶幫助，指明在所述治療方案中可投與所述劑量的天數(shù)。或者，可以與醫(yī)藥組合物劑量類似或不同的形式包括安慰劑劑量或鈣膳食補(bǔ)充品以提供每天攝取劑量的套組。視需要，所述容器可附帶有監(jiān)管醫(yī)藥產(chǎn)品的制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定形式的公告，所述公告反映出政府機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)所述藥物的制造、使用或銷售用于人類投與。
等效物 下文的代表性實(shí)例意欲幫助闡述本發(fā)明，而不欲且不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明范圍。實(shí)際上，除那些本文中所示和所述者以外，本發(fā)明的各種修改和其許多其它實(shí)施例自本文獻(xiàn)的全部內(nèi)容(包括隨后的實(shí)例和本文中所引用的科學(xué)和專利文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn))對(duì)那些所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。進(jìn)一步應(yīng)了解，除非另有說明，否則本文所引用參考文獻(xiàn)每一個(gè)的整體內(nèi)容都以引用的方式并入本文中以有助于闡述此項(xiàng)技術(shù)的狀況。以下實(shí)例包含適合實(shí)踐本發(fā)明各種實(shí)施例及其等效內(nèi)容的重要額外信息、范例和指導(dǎo)原則。參照以下實(shí)例可進(jìn)一步理解本發(fā)明的這些和其它方面，所述實(shí)例欲闡明本發(fā)明的某些特定實(shí)施例而非欲限制其范圍，本發(fā)明范圍由隨附權(quán)力要求書界定。
實(shí)例 通過闡釋制備或使用這些化合物的一些方法的實(shí)例可進(jìn)一步了解本發(fā)明化合物和其制備。然而，應(yīng)了解這些實(shí)例不限制本發(fā)明。目前已知或可進(jìn)一步開發(fā)的本發(fā)明改變形式視為屬于本文所述且下文所主張的本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)例1合成方法 本文所引用的各種參考文獻(xiàn)提供關(guān)于制備類似于本文所述本發(fā)明化合物的化合物或相關(guān)中間體的有益背景信息、以及關(guān)于可能關(guān)注的所述化合物的調(diào)配、使用和投與的信息。
此外，專業(yè)人員涉及此文獻(xiàn)中所提供的涉及各種示例性化合物和其中間體的特定指導(dǎo)和實(shí)例。
通過闡釋制備或使用這些化合物的一些方法的實(shí)例可進(jìn)一步了解本發(fā)明化合物和其制備。然而，應(yīng)了解這些實(shí)例并不限制本發(fā)明。目前已知或可進(jìn)一步研發(fā)的本發(fā)明改變形式視為屬于本文所述和下文所主張本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，任何可用技術(shù)都可用于制造或制備本發(fā)明化合物或包括其的組合物。例如，可使用各種組合技術(shù)、平行合成和/或固相合成方法(例如那些下文詳細(xì)討論者)?；蛘呋蛄硗猓景l(fā)明化合物可使用所屬技術(shù)中已知的各種溶液相合成技術(shù)方法中的任一種來制備。
應(yīng)了解，如下所述，可根據(jù)本文所述的方法合成多種本發(fā)明化合物。用于制備這些化合物的起始材料和試劑可自諸如愛爾德利克化學(xué)公司(Aldrich Chemical Company)(密爾沃基(Milwaukee)，WI)、巴亨公司(Bachem)(托蘭斯(Torrance)，CA)、西格瑪公司(Sigma)(圣路易斯(St.Louis)，MO)等商業(yè)供應(yīng)商獲得，或者按照諸如下列參考文獻(xiàn)中所述的程序由所屬領(lǐng)域一般技術(shù)人員所熟知的方法來制備費(fèi)瑟(Fieser)和費(fèi)瑟(Fieser)1991，“用于有機(jī)合成的試劑(Reagents for Organic Synthesis)”，第1-17卷，約翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，紐約(New York)，NY，1991；羅德(Rodd)1989“碳化合物化學(xué)(Chemistry of Carbon Compounds)”，第1-5卷和增刊，愛思唯爾科學(xué)出版集團(tuán)(Elsevier Science Publishers)，1989；“有機(jī)反應(yīng)(Organic Reactions)”，第1-40卷，約翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，紐約(New York)，NY，1991；馬克(March)2001，“高級(jí)有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)”，第5版，約翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，紐約(New York)，NY；和拉洛克(Larock)1990，“綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化官能團(tuán)制備指南(Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations)”，第2版，VCH Publishers。這些方案僅說明可合成本發(fā)明化合物的一些方法，且可對(duì)這些方案進(jìn)行各種修改且向涉及此揭示內(nèi)容的所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員建議。
可使用常規(guī)技術(shù)分離和純化起始材料、中間體和本發(fā)明化合物，所述技術(shù)包括過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜和類似技術(shù)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法來進(jìn)行表征，其包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
實(shí)例2生物分析程序 細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染。通過電穿孔用5μg FLAG表位標(biāo)記的pBJ5構(gòu)造體轉(zhuǎn)染TAg-Jurkat細(xì)胞以表達(dá)重組蛋白質(zhì)。在轉(zhuǎn)染后48小時(shí)收獲細(xì)胞。
HDAC分析。通過羥磷灰石色譜法將納入[3H]乙酸酯的組蛋白與丁酸鹽處理的HeLa細(xì)胞分離(如童(Tong)等人，自然(Nature)1997，395，917-921中所述)。將免疫沉淀物與1.4μg(10,000dpm)組蛋白一起于37℃下培育3小時(shí)。通過乙酸乙酯-可溶[3H]乙酸的閃爍計(jì)數(shù)確定HDAC活性(如陶頓(Taunton)等人，科學(xué)(Science)1996，272，408-411中所述)。將化合物添加于DMSO中以使最終分析濃度為1％ DMSO。使用Prism3.0軟件計(jì)算IC50。使用所述程序的S形劑量響應(yīng)曲線參數(shù)在沒有限制的情況下實(shí)施曲線擬合。所有數(shù)據(jù)點(diǎn)皆以一式兩份的方式獲得且從至少兩個(gè)單獨(dú)試驗(yàn)的復(fù)合結(jié)果計(jì)算IC50。
實(shí)例3活體內(nèi)活性 盡管可利用各種方法，但確定本發(fā)明化合物活體內(nèi)活性的一個(gè)實(shí)例性方法是在小鼠中皮下移植期望的腫瘤團(tuán)塊。然后在移植所述腫瘤團(tuán)塊之后當(dāng)腫瘤團(tuán)塊達(dá)到大約100mm3時(shí)開始藥物治療。然后將上文更詳細(xì)闡述的適宜組合物投與給所述小鼠，所述組合物優(yōu)選存于鹽水中而且優(yōu)選以5、10和25mg/kg的劑量一天投與一次，但應(yīng)了解，也可投與其它劑量。然后每天測量體重和腫瘤尺寸并繪示對(duì)初始值的百分比的變化。在其中所移植腫瘤潰爛、重量損失超過對(duì)照重量損失的25-30％、腫瘤重量達(dá)到患癌癥小鼠體重的10％、或者患癌癥小鼠瀕臨死亡的情況下，則根據(jù)動(dòng)物福利準(zhǔn)則將所述動(dòng)物處死。
實(shí)例4通過組蛋白脫乙?；傅囊种朴靡澡b別潛在抗原蟲化合物的分析 如美國專利第6,068,987號(hào)(以引用的方式并入本文中)中所詳細(xì)闡述，組蛋白脫乙?；傅囊种苿┮部捎米骺乖x劑。本文闡述組蛋白脫乙酰基酶活性和抑制的分析且闡述各種已知原蟲疾病。第6,068,987號(hào)的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
實(shí)例5高通量免疫熒光分析 使用基于高通量免疫熒光的分析測試本發(fā)明化合物其HDAC或TDAC特異性。所述分析基于使用乙?；⒐艿鞍缀鸵阴；嚢彼岬奶囟贵w(即，乙?；M蛋白的標(biāo)記物)。
在將細(xì)胞(例如，293T細(xì)胞)粘附于細(xì)胞培養(yǎng)板持續(xù)一夜之后將所述細(xì)胞與本發(fā)明化合物在測試濃度范圍內(nèi)一起培育。在與本發(fā)明化合物一起培育預(yù)定時(shí)間(例如，6-8小時(shí))后，將細(xì)胞用針對(duì)乙?；⒐艿鞍椎牡谝怀跫?jí)抗體和針對(duì)乙酰化賴氨酸的第二初級(jí)抗體進(jìn)行處理。然后使所述細(xì)胞與兩種特異性針對(duì)每一種初級(jí)抗體的二級(jí)抗體接觸并通過獨(dú)特?zé)晒庑盘?hào)鑒別。
然后使板成像，并測定每一種二級(jí)抗體的熒光信號(hào)的數(shù)量。然后使用所收集的數(shù)據(jù)來計(jì)算劑量響應(yīng)曲線，以計(jì)算IC50值，建立結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系，計(jì)算HDAC對(duì)TDAC抑制的比率，并確定對(duì)HDAC或TDAC的特異性。
權(quán)利要求
1、一種具有下式的化合物
其中
R1是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；
R2是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈酰基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；且
R3是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠郑环蓟糠?；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和衍生物。
2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下各式中的一者
3、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1具有下式
其中R1’是
其中Y是NH或O；L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白或微管蛋白脫乙酰基酶的官能團(tuán)。
4、如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1具有下式
5、如權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中R1′是
其中n是在0和15之間且包括0和15的整數(shù)。
6、如權(quán)利要求5所述的化合物，其中n是5或6。
7、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2具有下式
其中m是在0和8之間且包括0和8的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在1和6之間且包括1和6的整數(shù)；
X是O、S、CH2、NH或NR2′；且
R2′是脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基。
8、如權(quán)利要求7所述的化合物，其中X是O。
9、如權(quán)利要求7所述的化合物，其中X是S。
10、如權(quán)利要求7所述的化合物，其中m是1。
11、如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2′是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基。
12、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是選自以下各基團(tuán)中的一者
13、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是選自以下各基團(tuán)中的一者
14、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是
其中X是N，且Y是NH、S或O。
15、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是
16、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基。
17、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是未經(jīng)取代的苯基部分。
18、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是經(jīng)取代的苯基部分。
19、如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
其中
n是在1和5之間且包括1和5的整數(shù)；且
R3′每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分。
20、如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
21、如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下各式中的一者
22、如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
23、一種具有下式的化合物
其中
R1是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；
R2是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；且
R3是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和衍生物。
24、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述化合物具有以下各式中的一者
25、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R1具有下式
其中R1′是
其中Y是NH或O；L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白或微管蛋白脫乙?；傅墓倌軋F(tuán)。
26、如權(quán)利要求25所述的化合物，其中R1具有下式
27、如權(quán)利要求25或26所述的化合物，其中R1′是
其中n是在0和15之間且包括0和15的整數(shù)。
28、如權(quán)利要求27所述的化合物，其中n為5或6。
29、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R2具有下式
其中m是在0和8之間且包括0和8的整數(shù)；優(yōu)選地，其是在1和6之間且包括1和6的整數(shù)；
X是O、S、CH2、NH或NR2′；且
R2′是脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基。
30、如權(quán)利要求29所述的化合物，其中X是O。
31、如權(quán)利要求29所述的化合物，其中X是S。
32、如權(quán)利要求29所述的化合物，其中m是1。
33、如權(quán)利要求29所述的化合物，其中R2′是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基。
34、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R2是選自以下各基團(tuán)中的一者
35、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R2是選自以下各基團(tuán)中的一者
36、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R2是
其中X是N，且Y是NH、S或O。
37、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R2是
38、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基。
39、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R3是未經(jīng)取代的苯基部分。
40、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R3是經(jīng)取代的苯基部分。
41、如權(quán)利要求23所述的化合物，其具有下式
其中
n是在1和5之間且包括1和5的整數(shù)；且
R3′每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC；或-C(RC)3；其中RC每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分。
42、如權(quán)利要求23所述的化合物，其具有下式
43、如權(quán)利要求23所述的化合物，其具有以下各式中的一者
44、如權(quán)利要求23所述的化合物，其具有下式
45、一種具有下式的化合物
或
其中
R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-SRA；-SORA；-SO2RA；-N(RA)2；-NHC(O)RA；或-C(RA)3；其中RA每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；雜芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；
R2是氫；鹵素；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或非環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代、具支鏈或無支鏈雜芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB；或-C(RB)3；其中RB每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠郑环蓟糠郑浑s芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基；或雜芳硫基部分；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和衍生物。
46、一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1-45中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑。
47、如權(quán)利要求46所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含細(xì)胞毒素劑。
48、如權(quán)利要求46所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含蛋白酶體抑制劑。
49、如權(quán)利要求46所述的醫(yī)藥組合物，其中所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米(bortezomib)。
50、如權(quán)利要求46所述的醫(yī)藥化合物，其進(jìn)一步包含聚集體抑制劑。
51、一種抑制組蛋白脫乙?；傅姆椒?，所述方法包含以下步驟使組蛋白脫乙?；概c如權(quán)利要求1-45中任一權(quán)利要求所述的化合物接觸。
52、如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述組蛋白脫乙?；甘墙?jīng)純化。
53、如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述組蛋白脫乙?；冈诩?xì)胞中。
54、如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述組蛋白脫乙?；甘荋DAC6。
55、一種抑制微管蛋白脫乙酰基酶的方法，所述方法包含以下步驟使微管蛋白脫乙?；概c如權(quán)利要求1-45中任一權(quán)利要求所述的化合物接觸。
56、一種抑制聚集體的方法，所述方法包含以下步驟使聚集體與如權(quán)利要求1-45中任一權(quán)利要求所述的化合物接觸。
57、一種治療患有增生性病癥的個(gè)體的方法，所述方法包含以下步驟
將治療有效量的如權(quán)利要求1-45中任一權(quán)利要求所述的化合物投與給個(gè)體。
58、如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
59、如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述個(gè)體是人類。
60、如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述增生性病癥是癌癥。
61、如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述增生性病癥是發(fā)炎性疾病。
62、一種治療患有蛋白降解病癥的個(gè)體的方法，所述方法包含以下步驟
將治療有效量的如權(quán)利要求1-45中任一權(quán)利要求所述的化合物投與給個(gè)體。
63、如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
64、如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述個(gè)體是人類。
65、如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述蛋白降解病癥是蛋白沉積病癥。
66、如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述蛋白降解病癥是神經(jīng)變性病癥。
67、如權(quán)利要求62所述的方法，其進(jìn)一步包含投與治療有效量的蛋白酶體抑制劑。
68、如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米(萬珂
69、一種制備式
化合物的方法，所述方法包含以下步驟
提供具有下式的環(huán)氧醇
使所述環(huán)氧醇與具有結(jié)構(gòu)RBXH的試劑在適宜條件下反應(yīng)以產(chǎn)生具有下式的二醇
使硝基還原以產(chǎn)生具有下式的二醇
使氨基與?；瘎┓磻?yīng)以產(chǎn)生具有下式的二醇
使所述二醇與具有結(jié)構(gòu)R3CH(OMe)2的試劑或其它縮醛(acetal)在適宜條件下反應(yīng)以產(chǎn)生具有下式的1，3-二噁烷
其中R1′是-L-A，其中L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白脫乙酰基酶的官能團(tuán)，如本文所述；
RB是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族、或雜芳香族部分；
X是-O-、-C(R′)2-、-S-或-NR′-，其中R′是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分；且
R3是脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分。
70、一種制備式
化合物的方法，所述方法包含以下步驟
提供具有下式的環(huán)氧醇
使所述環(huán)氧醇與具有結(jié)構(gòu)RBXH的試劑在適宜條件下反應(yīng)以產(chǎn)生具有下式的二醇
使硝基還原以產(chǎn)生具有下式的二醇
使氨基與?；瘎┓磻?yīng)以產(chǎn)生具有下式的二醇
使所述二醇與式R3CHO的醛在適宜條件下反應(yīng)以產(chǎn)生具有下式的1，3-二噁烷
其中R1′是-L-A，其中L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白脫乙?；傅墓倌軋F(tuán)，如本文所述；
RB是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分；
X是-O-、-C(R′)2-、-S-、或-NR′-，其中R′是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分；且
R3是脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分。
71、一種合成
化合物的方法，所述方法包含以下步驟
提供具有下式的β-羥基酮
使所述酮還原以產(chǎn)生具有下式的二醇
使硝基還原以產(chǎn)生具有下式的二醇
使氨基與?；瘎┓磻?yīng)以產(chǎn)生具有下式的二醇
使所述二醇與具有結(jié)構(gòu)R2CH(OMe)2的試劑或其它縮醛在適宜條件下反應(yīng)以產(chǎn)生具有下式的化合物
其中R1′是-L-A，其中L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白或微管蛋白脫乙?；傅墓倌軋F(tuán)，如本文所述；
RB是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分；
X是-O-、-C(R′)2-、-S-或-NR′-，其中R′是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分；且
R3是脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分。
72、一種合成
化合物的方法，所述方法包含以下步驟
提供具有下式的β-羥基酮
使所述酮還原以產(chǎn)生具有下式的二醇
使硝基還原以產(chǎn)生具有下式的二醇
使氨基與?；瘎┓磻?yīng)以產(chǎn)生具有下式的二醇
使所述二醇與式R2CHO的醛在適宜條件下反應(yīng)以產(chǎn)生具有下式的化合物
其中R1′是-L-A，其中L是連接體部分；且A包含抑制組蛋白或微管蛋白脫乙酰基酶的官能團(tuán)，如本文所述；
RB是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分；
X是-O-、-C(R′)2-、-S-或-NR′-，其中R′是氫、保護(hù)基、或脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分；且R3是脂肪族、脂環(huán)族、雜脂肪族、雜環(huán)、芳香族或雜芳香族部分。
73、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中所述提供具有以下結(jié)構(gòu)的β-羥基酮的步驟
包含使具有下式的醛
與具有下式的酮
在適宜條件下反應(yīng)以形成所述β-羥基酮。
74、如權(quán)利要求71、72或73所述的方法，其中R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。
75、如權(quán)利要求71、72或73所述的方法，其中R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。
76、如權(quán)利要求71、72或73所述的方法，其中所述β-羥基酮具有下式
全文摘要
由于需要開發(fā)新的治療劑和其有效合成方法，本發(fā)明提供組蛋白脫乙?；?、微管蛋白脫乙酰基酶的新穎抑制劑、和/或聚集體抑制劑、和其醫(yī)藥上可接受的鹽和衍生物。本發(fā)明化合物分成兩類，即“異圖巴森(isotubacin)”類和“二異圖巴森(isoisotubacin)”類，這兩類都包括1，3-二噁烷核。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療由組蛋白脫乙酰基酶活性、微管蛋白脫乙?；富钚?、和/或所述聚集體調(diào)節(jié)的病癥(例如，增生性疾病、癌癥、發(fā)炎性疾病、原蟲感染、蛋白降解病癥、蛋白沉積病癥等)的方法，所述方法包含將治療有效量的本發(fā)明化合物投與給有需要的個(gè)體。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明化合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/33GK101484156SQ200780024962
公開日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2007年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月3日
發(fā)明者拉爾夫·馬齊切克, 尼古拉斯·保羅·克維亞特科夫斯基, 詹姆斯·埃利奧特·布拉德納 申請(qǐng)人:哈佛大學(xué)校長及研究員協(xié)會(huì), 達(dá)納-法伯癌癥研究所有限公司