專利名稱：用于持續(xù)釋放去氧腎上腺素的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是一種用于包含去氧腎上腺素作為活性組份的藥用組合 物的持續(xù)釋放制劑。該組合物包含固體劑型，例如以羥丙基甲基纖維素作 為其主要成份的片劑，且去氧腎上腺素藉由該片劑經(jīng)延長(zhǎng)時(shí)間段釋放。先前技術(shù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已認(rèn)識(shí)到去氧腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽是對(duì)人 類安全且有效的鼻減充血?jiǎng)Ｊ惺壑苿┌悄z、鼻滴劑、及鼻噴霧劑(即，Alconefiii^鼻滴劑或忖60-37^ 1^1^@鼻凝膠)及立即釋放口服片劑或 明膠膠嚢(即，Sudafed PEW或DayQuif LiquiCaps)。因?yàn)樵诨铙w內(nèi)半衰期 短，故目前配制的去氧腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽用于緩解鼻充血時(shí) 通常是每4小時(shí)給予一次。因此，需要給藥頻率較低的持續(xù)釋放的去氧腎 上腺素制劑，例如每8小時(shí)或12小時(shí)給予一次。持續(xù)釋放制劑可使藥物給予頻率降低，藉此提高患者依從性。而且， 與給予多劑量傳統(tǒng)制劑時(shí)所見的波動(dòng)相比，持續(xù)藥物釋i丈系統(tǒng)能產(chǎn)生恒定 的活性組份治療血漿水平。持續(xù)藥物釋放系統(tǒng)可降低多劑量或脈沖釋放系 統(tǒng)所致副作用的嚴(yán)重性與頻率。美國(guó)專利第4,792，452號(hào)公開了 一種由高達(dá)約45。/。重量的pH依賴性藻酸 鹽、高達(dá)約35。/。重量的非pH依賴性水膠體膠凝劑、勦結(jié)劑及賦形劑構(gòu)成的 片劑制劑。因此該藥物的釋放受到胃腸道的變化pH值的影響。澳大利亞專 利申請(qǐng)案AU-B-56761/86公開了包括特定羥丙基甲基纖維素的阿司匹林及 茶堿的持續(xù)釋放制劑的實(shí)施例。AU-B-56761/86亦闡述了去氧腎上腺素是 至少27種或類典型的濕氣敏感藥物中的一種。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一目的是提供一種包含去氧腎上腺素的藥用組合物，其可以 持續(xù)釋放制劑形式一日兩次口服給予，該持續(xù)釋放制劑能以使去氧腎上腺素不受胃腸道的變化pH值影響的特定模式遞送藥物。本發(fā)明的另一目的是提供一種包含與所納入氯雷他定或地氯雷他定或其它抗組胺劑相容的去氧 腎上腺素的藥用組合物。而本發(fā)明的再一目的是提供一種固體劑型的藥用組合物，該組合物提供單獨(dú)的呈持續(xù)釋;^文形式的去氧腎上腺素或其與另 一活性物質(zhì)(例如抗組胺 劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥、非甾體抗炎藥中的一種或多種或兩種或更多其它活 性物質(zhì)的混合物)的組合，以便該固體劑型可每天一次或每天兩次給予個(gè)體 以減輕與感冒、流感或過敏癥例如過敏性鼻炎相關(guān)的癥狀或病征。為達(dá)成至少一種上述目的，在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含去 氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽于親水性聚合物基質(zhì)或晶格中的延長(zhǎng)釋 出藥用組合物(其中該親水性聚合物基質(zhì)或晶格包含羥丙甲基纖維素與羧甲 基纖維素鈉鹽的混合物)，其中該組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自潤(rùn)滑 劑、助流劑、抗黏合劑及其兩種或兩種以上的混合物的賦形劑，其中該組 合物是固體劑型，且其中將單劑量的該組合物給予個(gè)體可在個(gè)體中達(dá)成約 8至約14小時(shí)的去氧腎上腺素治療血^/血漿濃度。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可 接受的鹽于親水性聚合物基質(zhì)或晶格中的延長(zhǎng)釋出藥用組合物(其中該親水 性聚合物基質(zhì)或晶格包含羥丙甲基纖維素與羧曱基纖維素鈉鹽的混合物)， 其中該組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自潤(rùn)滑劑、助流劑、抗黏合劑的賦 形劑及其兩種或兩種以上的混合物，其中該組合物是固體劑型，且其中將 單劑量的該組合物給予個(gè)體可在個(gè)體中產(chǎn)生約8至約14小時(shí)的去氧腎上腺 素治療血液/血漿濃度；且該組合物進(jìn)一步包含一種或多種活性物質(zhì)，例如 抗組胺劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥、非類固醇抗炎劑或兩種或兩種以上這種活性 物質(zhì)的混合物。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，抗組胺劑是用于立即釋放形式的 組合物中的氯雷他定或地氯雷他定。在本發(fā)明該模式的某些實(shí)施方案中， 固體劑型包含雙層片劑，在雙層片劑的其中 一層中包含持續(xù)釋放形式的去氧腎上腺素，且另一層中包含立即釋放形式的氯雷他定或地氯雷他定，或
鎮(zhèn)痛藥、退熱藥、或NSAID。
本發(fā)明進(jìn)一 步提供制備及使用延長(zhǎng)釋出藥用組合物的方法。 一般而 言，制備方法包含制備去氧腎上腺素的延長(zhǎng)釋出制劑，其包含在親水性 聚合物基質(zhì)中納入去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該親水性聚 合物基質(zhì)包含羥丙基曱基纖維素與羧曱基纖維素鈉鹽的混合物；將親水性 聚合物基質(zhì)與一種或多種選自潤(rùn)滑劑、助流劑、抗黏合劑、及其兩種或兩 種以上的混合物的賦形劑相組合；及將所得混合物壓制成固體劑型，其中 單劑量的該延長(zhǎng)釋出制劑在個(gè)體中可產(chǎn)生至少約8至約14小時(shí)的去氧腎上 腺素的治療血液/血漿濃度。在某些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包含在壓制 的前將一種或多種額外活性物質(zhì)與混合物組合。
在一實(shí)施方案中，該藥用組合物包含馬來酸右溴苯拉敏及去氧腎上腺 素或藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。
附圖簡(jiǎn)述
本發(fā)明可參考以下附圖、詳述及舉例說明性實(shí)施例而得以理解。 圖l闡釋在給予一劑量包含30毫克持續(xù)釋放形式的去氡腎上腺素(Pe)或 其鹽(-iPe持續(xù)釋放)的本發(fā)明例示組合物后血液/血漿中的游離Pe濃度與在 給予三劑量包含10毫克Pe或其鹽(-A-Pe立即釋放)的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放制劑后血 液/血漿中的游離Pe濃度的比較。
發(fā)明詳述
用于本發(fā)明 一實(shí)施方案的延長(zhǎng)釋出形式藥用組合物的活性組份是去氧 腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于本發(fā)明其它實(shí)施方案的藥用組合物 的活性組份是延長(zhǎng)釋出形式的去氧腎上腺素或藥學(xué)上可接受的鹽及抗組胺 劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥及非甾體抗炎藥(NSAID)中的至少一種。去氧腎上腺 素的藥學(xué)上可接受的鹽包括去氧腎上腺素鹽酸鹽。根據(jù)本發(fā)明，去氧腎上 腺素是以穩(wěn)定或基本上恒定方式而不以非連續(xù)暴發(fā)或脈沖方式釋放。去氧
6腎上腺素自本發(fā)明組合物的釋放速率高度依賴于去氧腎上腺素活性組份的 溶解度參數(shù)。令人驚奇的是，其它活性組份例如阿司匹林或茶堿的結(jié)果對(duì) 本發(fā)明組合物中的去氧腎上腺素的特定釋放速率是不可預(yù)測(cè)的。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，該藥用組合物可包括去氧腎上腺素或其鹽及一
種抗組胺劑。選自氯雷他定、地氯雷他定、阿扎替定(azatidine)、非索非那 定(fexofenadine)、特非那定(terfenadine)、西替利噢(cetirizine)、阿司咪唑 (astemizole)、及左卡巴斯汀(levocabastine)或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種或 多種的長(zhǎng)效抗組胺劑亦可包含在內(nèi)。優(yōu)選抗組胺劑包括氯雷他定及地氯雷 他定。氯雷他定作為一種非鎮(zhèn)靜抗組胺劑公開于美國(guó)專利第4，282，233號(hào) 中，其用于例如減輕季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀例如打噴嚏及瘙癢。氯雷他定 的活性代謝物是地氯雷他定，其半衰期(—/2)為約15至19小時(shí)。美國(guó)專利第 5,595,997號(hào)公開了使用地氯雷他定治療季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀的方法及組 合物。氯雷他定及地氯雷他定可以傳統(tǒng)模式釋放活性藥劑的傳統(tǒng)片劑形式 加以利用。由于氯雷他定相對(duì)去氧腎上腺素具有較長(zhǎng)半衰期，因此本發(fā)明 制劑中的氯雷他定優(yōu)選地可用于立即釋放。舉例而言，氯雷他定或地氯雷 他定可存在于固體劑型例如片劑表面上的立即釋放聚合物包衣中。這種立 即釋放包衣可是水溶性聚合膜。另一種選擇是，氯雷他定或地氯雷他定可 存在于由立即釋放組成的立即釋放層中，去氧腎上腺素存在于片劑的持續(xù) 釋放層賦形劑中，從而形成雙層片劑。
根據(jù)本發(fā)明，配制一定量的去氧腎上腺素以供持續(xù)釋放。持續(xù)釋放意 指活性劑可用于在胃腸道中經(jīng)更長(zhǎng)時(shí)間段進(jìn)行生物吸收，例如約1至約18 小時(shí)，優(yōu)選為約5-12小時(shí)。術(shù)語持續(xù)釋放亦涵蓋延長(zhǎng)釋出、控釋或持續(xù)遞 送?；钚詣┑尼尫潘俾手饕苫钚詣┯谖改c液中的溶解性及隨后不依賴于 pH值自片劑的擴(kuò)散所控制，但亦受片劑的崩解及溶蝕物理過程所影響。由 于去氧腎上腺素的半衰期相對(duì)較短，去氧腎上腺素的治療血液/血漿濃度主 要是去氧腎上腺素經(jīng)延長(zhǎng)時(shí)間段自片劑釋放的結(jié)果。本發(fā)明藥用組合物的 單劑量在個(gè)體中可達(dá)成至少約8至約14小時(shí)的去氧腎上腺素治療血液/血漿 濃度。在某些實(shí)施方案中，單劑量使得去氧腎上腺素自片劑的釋放達(dá)成約8、 9、 10、 11、 12、 13或14小時(shí)的去氧腎上腺素治療血液/血漿濃度。在另 一優(yōu)選實(shí)施方案中，單劑量使得去氧腎上腺素自片劑的釋放可達(dá)成至少約 12小時(shí)、優(yōu)選約12小時(shí)的去氧腎上腺素治療血液/血漿濃度。去氧腎上腺素 自片劑的釋放速率不依賴于pH值，但高度依賴于去氧腎上腺素的溶解度特 性。除去氧腎上腺素外的活性劑具有不同于去氧腎上腺素的釋放速率，且 因此對(duì)于本發(fā)明組合物是不可預(yù)測(cè)的。
本文所用術(shù)語"去氧腎上腺素治療血液/血漿濃度"意指當(dāng)將三劑量的 包含10毫克去氧腎上腺素或其鹽的標(biāo)準(zhǔn)或傳統(tǒng)立即釋放制劑給予人類受試 者時(shí)等于所獲得去氧腎上腺素的AUC及/或C飄的至少約50%、優(yōu)選至少約 80%至125%的濃度。
根據(jù)本發(fā)明，該固體劑型包含一種或多種親水性聚合物。可用于本發(fā) 明中的親水性聚合物包括纖維素醚，例如，羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖 維素或其它水溶性或溶脹性聚合物等。 一種優(yōu)選親水聚合物是羥丙基甲基 纖維素?？捎糜诒景l(fā)明的羥丙基曱基纖維素聚合物的實(shí)例包括那些可以商 標(biāo)名MethocelTM自Dow Chemical公司購得的聚合物，例如Methocel K15M、 Methocel Kl OOM、 Methocel K4M等。
因?yàn)槿パ跄I上腺素具有高水溶性，故單獨(dú)使用羥丙基甲基纖維素會(huì)導(dǎo) 致令人不滿意的活性劑快速擴(kuò)散及釋放。可與以上列出的親水性聚合物組 合的可以是一種另外的親水性聚合物，例如聚丙烯酸酯聚合物或丙烯酸共 聚物或羧曱基纖維素鈉。 一種與羥丙基曱基纖維素組合使用的優(yōu)選聚合物 是羧曱基纖維素鈉鹽。雖然不欲受限于任何特定作用機(jī)制，但據(jù)認(rèn)為聚合 物的組合會(huì)形成一種使活性組份分布于基質(zhì)中的基質(zhì)或晶格。陰離子羧曱 基纖維素鈉鹽與非離子羥丙基曱基纖維素的組合可使基質(zhì)的交聯(lián)更強(qiáng)，導(dǎo) 致較高黏度及就去氧腎上腺素的特定溶解度特性而言較低的基質(zhì)擴(kuò)散通過 率。羥丙基曱基纖維素與羧甲基纖維素鈉鹽的組合出乎意料地使得能夠設(shè) 計(jì)對(duì)去氧腎上腺素而言是獨(dú)特且具體的釋放特性。
本發(fā)明的劑型是固體，且可采用任何可供口服給予的常用形式，例如 片劑、丸劑、膠嚢等。該固體劑型的優(yōu)選實(shí)施例是壓制片劑。片劑可形成用以釋放活性組份的基質(zhì)。本發(fā)明的劑型可進(jìn)一步包含標(biāo)準(zhǔn)賦形劑，例如 崩解劑、助流劑、黏結(jié)劑及抗黏合劑中的一種或多種。標(biāo)準(zhǔn)賦形劑包含滑 石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、膠狀二氧化硅、月桂基硫酸鈉等。
一種優(yōu)選的抗黏合劑是可以商品名Kollidon CL-M (BASF)購得的交聯(lián)不溶 性聚乙烯基吡咯烷酮。Kollidon CL-M優(yōu)選地占固體劑型的約O. 1%重量至約 10%重量的量存在。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，Kollidon CL-M的粒度分布為約 90%粒子小于20微米且約99%粒子小于400微米，且比表面積為約3至約6平 方米/克。
應(yīng)了解，本發(fā)明的藥用組合物亦可包含任何一種或多種其它傳統(tǒng)用于 藥用組合物配制中的添加劑或賦形劑。
欲給予本發(fā)明組合物的受試者是不受限的。去氧腎上腺素的劑量視患 者的體格及年齡、癥狀的嚴(yán)重性等而有所不同。優(yōu)選地根據(jù)受試者的反應(yīng) 調(diào)整劑量來實(shí)施給藥，且優(yōu)選地每天給予一次或兩次。該劑量可以幾種不 同量的去氧腎上腺素的一種存在，例如10毫克、15毫克、20毫克、25毫 克、及30毫克，其中所有均包含于持續(xù)釋放基質(zhì)中，優(yōu)選地每天給予一次 或兩次。
抗組胺劑例如氯雷他定或地氯雷他定的劑量可以不同量存在，例如l-20毫克，優(yōu)選地2.5毫克、5毫克或10毫克。
鎮(zhèn)痛藥及/或退熱藥例如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚等的劑量為本領(lǐng)域技 術(shù)人員所知且可在80毫克至500毫克范圍內(nèi)。
NSAID的劑量為本領(lǐng)域4支術(shù)人員所知且可在80毫克至500毫克范圍內(nèi)。
實(shí)施例
展示以下非限制性實(shí)施例旨在使本發(fā)明更易理解。 制劑實(shí)施例l
持續(xù)釋放片劑可以以下成份獲得(重量比) 去氧腎上腺素鹽酸鹽 5至30% 羥丙基曱基纖維素 20至70%羧曱基纖維素鈉:
5至50%
Kollidon CL-M:
0.1至10%
膠狀二氧化硅:
0.05至5%
硬脂酸鎂:
0.5至2%
混合以上組份直至得到均一混合物，并在壓制壓力下使用沖壓機(jī)制成 成形片劑。硬度、脆碎度、及活性劑釋放速率以常用方式測(cè)定。
將上述包含30毫克去氧腎上腺素的持續(xù)釋放片劑給予人類受試者，并 測(cè)定血液/血漿中游離去氧腎上腺素的濃度。為了進(jìn)行比較，以傳統(tǒng)立即釋 放制劑形式將三劑量的10毫克去氧腎上腺素給予人類受試者，并測(cè)定血液/ 血漿中游離去氧腎上腺素的濃度。結(jié)果示于圖l中。如

圖1中所示，給予包 含持續(xù)釋放形式的去氧腎上腺素的本發(fā)明例示藥用組合物可達(dá)成至少約8
小時(shí)的去氧腎上腺素治療血';^/血漿濃度。
在一實(shí)施方案中，該藥用組合物包含馬來酸右溴苯拉敏及去氧腎上腺 素或藥學(xué)上可接受的鹽例如鹽酸鹽。
根據(jù)以上說明書，可確定本發(fā)明的本質(zhì)特征，且可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種 改變及修改以使其適于各種用途及條件而不違背本發(fā)明的精神及范疇。
10
權(quán)利要求
1. 一種延長(zhǎng)釋放的藥用組合物，其包含于親水性聚合物基質(zhì)或晶格中的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述親水性聚合物基質(zhì)或晶格包含羥丙基甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉鹽的混合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自潤(rùn)滑劑、助流劑、抗黏合劑的賦形劑及其兩種或兩種以上的混合物，其中所述組合物是固體劑型，且其中單劑量的所述組合物在個(gè)體中可達(dá)到約8至約14小時(shí)的去氧腎上腺素的治療血液/血漿濃度。
2. 權(quán)利要求l的組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種選自立即釋放形式 的抗組胺劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥及非甾體抗炎藥的活性物質(zhì)。
3. 權(quán)利要求l的組合物，其進(jìn)一步包含立即釋》丈形式的氯雷他定或地 氯雷他定。
4. 一種延長(zhǎng)釋放的藥用組合物，其包含雙層片劑， 一層包含持續(xù)釋 放基質(zhì)，所述基質(zhì)包含與去氧腎上腺素或其鹽一起給予的羥丙基曱基纖維 素及羧曱纖維鈉鹽的混合物，且另一層包含立即釋放層，所述立即釋放層 包含選自抗組胺劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥及非甾體抗炎藥的一種或多種的另一 活性物質(zhì)，其中給予單劑量的所述組合物在個(gè)體中可達(dá)到約8至約14小時(shí) 的去氧腎上腺素治療血液/血漿濃度。
5. 權(quán)利要求4的組合物，其中所述另一活性物質(zhì)是氯雷他定或地氯雷 他定。
6. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述去氧腎上腺素或藥學(xué)上可接受的鹽 占所述固體劑型的約5%重量至約30%重量。
7. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素占所述固體劑型 的約20%重量至約70%重量。
8. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述羧曱基纖維素鈉鹽占所述固體劑型 的約5%重量至約50%重量。
9. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述抗黏合劑是聚乙烯基吡咯烷酮，其量為所述固體劑型的約O. 1%重量至約10%重量。
10. 權(quán)利要求9的組合物，其中所述聚乙烯基吡咯烷酮的粒度分布為約 90%粒子'j、于20微米，且約99%粒子d、于400微米。
11. 權(quán)利要求9的組合物，其中所述聚乙烯基吡咯烷酮具有約3至約6平 方米/克的比表面積。
12. 權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含水溶性聚合膜包衣。
13. 權(quán)利要求12的組合物，其中所述水溶性聚合膜含有氯雷他定或地 氯雷他定。
14. 一種制備延長(zhǎng)釋放去氧腎上腺素制劑的方法，其包含在親水性聚 合物基質(zhì)中納入去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述親水性聚 合物基質(zhì)包含羥丙基曱基纖維素與羧曱基纖維素鈉鹽的混合物；使所述親 水性聚合物基質(zhì)與一種或多種選自潤(rùn)滑劑、助流劑、抗黏合劑的賦形劑及 其兩種或兩種以上的混合物相組合；及將所得混合物壓制成固體劑型，其 中單劑量的所述延長(zhǎng)釋放制劑在個(gè)體中可達(dá)到約8至約14小時(shí)的去氧腎上 腺素治療血'^/血漿濃度。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中單劑量的所述延長(zhǎng)釋》文制劑可達(dá)到約12 小時(shí)的去氧腎上腺素治療血清濃度。
16. —種治療個(gè)體的感冒、流感、或過敏癥癥狀的方法，所述方法包 含給予人受試者權(quán)利要求1的組合物。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中單劑量的所述組合物可達(dá)到約12小時(shí)的 去氧腎上腺素治療血、^/血漿濃度。
18. 權(quán)利要求16的方法，其中所述組合物中去氧腎上腺素在胃腸液中 是以非pH值依賴的速率自所述固體劑型釋放。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥用組合物，其僅包含呈持續(xù)釋放制劑形式的去氧腎上腺素或還包含與之組合在一起的另一活性物質(zhì)例如抗組胺劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥或非甾體抗炎藥或兩種或更多其它活性物質(zhì)的混合物。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物包含以羥丙基甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉為基質(zhì)用于持續(xù)釋放去氧腎上腺素的固體劑型。所述固體劑型使去氧腎上腺素的釋放延長(zhǎng)一段時(shí)間，其釋放基本上與pH無關(guān)。
文檔編號(hào)A61K31/137GK101505735SQ200780027784
公開日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2007年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日
發(fā)明者J·D·J·M·維拉卡帕羅莫, L·J·朱瑞茲瓦加斯, S·R·尤洛 申請(qǐng)人:先靈公司