專利名稱：藥理活性物質(zhì)的吸收性被改善的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥理活性物質(zhì)的吸收性被改善、并能在生物體內(nèi) 有效地呈現(xiàn)藥理作用的口服藥物組合物。
背景技術(shù)：
藥理活性物質(zhì)中存在即使口服給藥，在胃內(nèi)也不穩(wěn)定，無法得到 所期望的藥理作用的物質(zhì)。另外，有時(shí)特定的藥理活性物質(zhì)在胃內(nèi)滯 留期間引起胃障礙。因此，目前，人們?cè)谥苿┓矫鎸?duì)要求在消化道內(nèi) 吸收的藥理活性物質(zhì)進(jìn)行深入研究，將其制成腸溶制劑，使其在胃內(nèi) 不溶解，而到達(dá)消化道下部被吸收。
目前，已知腸溶制劑具有pH依賴性。pH依賴性的腸溶制劑利用 胃內(nèi)容液和消化道下部?jī)?nèi)容液的pH之差進(jìn)行制劑，從而使其能夠在 消化道下部選擇性地溶解。即，pH依賴性的腸溶制劑，使用在酸性 下不分解、在中性下分解的聚合物(例如，纖維素衍生物、EUDRAGIT 等)進(jìn)行包衣，在胃內(nèi)由于pH為酸性故不溶解，在消化道下部由于 pH為中性故可以溶解(例如，參見非專利文獻(xiàn)1及2)。然而，可以 確認(rèn)，實(shí)際上現(xiàn)有pH依賴性腸溶制劑在通過胃時(shí)引起藥理活性物質(zhì) 的分散性降低，結(jié)果導(dǎo)致生物利用率降低。
另外，為了提高藥理活性物質(zhì)的生物利用率，除了在胃內(nèi)不被溶 解、被輸送到消化器官之外，在消化道下部被充分吸收也是十分重要 的。消化道下部由于水分少，所以有時(shí)即使藥理活性物質(zhì)被輸送到消 化道下部也不能被充分地吸收。特別是，為難溶性藥理活性物質(zhì)時(shí)， 此傾向十分顯著。
目前，作為改善藥理活性物質(zhì)的吸收性的方法，報(bào)道了如下方法。 有報(bào)道指出，與口服給藥難以吸收的藥理活性物質(zhì)一同配合高級(jí)醇或脂肪酸等親油性物質(zhì)，由此能夠使藥理活性物質(zhì)的吸收性提高(例如， 參見專利文獻(xiàn)l)。另外，還有報(bào)道指出通過將親水性的藥理活性物 質(zhì)與至少2種表面活性劑的組合進(jìn)行配合，也可以使藥理活性物質(zhì)的 吸收性提高(例如，參見專利文獻(xiàn)2)。然而，僅將藥理活性物質(zhì)與 親油性物質(zhì)配合或組合特定的表面活性劑進(jìn)行配合，在藥理活性物質(zhì) 的吸收性方面仍得不到滿足，在實(shí)用化方面需要進(jìn)一步改善。
以上述現(xiàn)有技術(shù)為背景，期望開發(fā)出藥理活性物質(zhì)在消化道下部 被充分吸收、在生物體內(nèi)有效地呈現(xiàn)藥理作用的藥物組合物。
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非專利文獻(xiàn)2: S. Y. Lin et al., Pharm. Res., 4， p70 (1987)
非專利文獻(xiàn) 3 : Isabel Gomez-Orellana and Duncan R. Partem,
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非專利文獻(xiàn)6: Y. H. Lee， B. A. Perry, J. P. Sutyak， W. Stem and P. J. Sinko， Regional differences in intestinal spreading and pH recovery and the impact on salmon calcitonin in dogs. Pharm. Res.， 17， 284-290， 2000.
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專利文獻(xiàn)l:特開平10 - 231254號(hào)公報(bào)
4專利文獻(xiàn)2:特表2003 - 506476號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述現(xiàn)有技術(shù)的課題。詳細(xì)而言，其目的 在于提供一種藥理活性物質(zhì)被改善的吸收性、能夠在生物體內(nèi)有效地 呈現(xiàn)藥理作用的口服藥物組合物。
本發(fā)明人為了解決上述課題，進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與(A) 藥理活性物質(zhì) 一 同組合(B)藥物吸收促進(jìn)劑、及(C)在生物體內(nèi)溶解的 蠟進(jìn)行配合時(shí)，能夠提高該藥理活性物質(zhì)在消化道下部的吸收性，能 夠在生物體內(nèi)有效地發(fā)揮其藥理作用。本發(fā)明是以上述結(jié)果為基礎(chǔ)， 通過進(jìn)一步反復(fù)改良而完成的。
即，本發(fā)明提供如下所示的發(fā)明
項(xiàng)1. 一種口服藥物組合物，其特征在于，含有(A)藥理活性物質(zhì)、 (B)藥物吸收促進(jìn)劑、及(C)在生物體內(nèi)溶解的蠟。
項(xiàng)2.如項(xiàng)1所述的口服藥物組合物，其中，(A)成分為難溶解性 的藥理活性物質(zhì)。
項(xiàng)3. 如項(xiàng)1所述的口服藥物組合物，其中，(B)成分為中鏈脂肪 酸鹽。
項(xiàng)4.如項(xiàng)1所述的口服藥物組合物，其中，(B)成分為碳原子數(shù) 6~ 18的脂肪酸的堿金屬鹽。
項(xiàng)5. 如項(xiàng)1所述的口服藥物組合物，其中，(C)成分為高級(jí)脂肪
酸的酯。
項(xiàng)6.如項(xiàng)1所述的口服藥物組合物，其中，(C)成分為脂肪酸甘油酯。
項(xiàng)7. 如項(xiàng)1所述的口服藥物組合物，其中，(B)成分為中鏈脂肪 酸鹽、且(C)成分為高級(jí)脂肪酸的酯。
項(xiàng)8. 如項(xiàng)1所述的口服藥物組合物，其中，(B)成分為碳原子數(shù) 6~ 18的脂肪酸的堿金屬鹽，且(C)成分為脂肪酸甘油酯。
項(xiàng)9. 如項(xiàng)1所述的口服藥物組合物，口服藥物組合物總量中含有0.0001 ~ 90重量o/。 (A)成分、0.01 ~ 90重量％ (B)成分、及1 ~ 95重
量q/)(C)成分。
項(xiàng)10.如項(xiàng)1所述的口服藥物組合物，其中，相對(duì)于100重量份
(B) 成分，以1 ~ 10000重量份的比率含有(C)成分。
項(xiàng)11. (B)藥物吸收促進(jìn)劑及(C)在生物體內(nèi)溶解的蠟在制造含有 (A)藥理活性物質(zhì)的口服藥物組合物中的應(yīng)用。
項(xiàng)12. 如項(xiàng)11所述的口服藥物組合物，其中，(A)成分為難溶解 性的藥理活性物質(zhì)。
項(xiàng)13. 如項(xiàng)ll所述的應(yīng)用，其中
項(xiàng)14. 如項(xiàng)11所述的應(yīng)用，其中 脂肪酸的堿金屬鹽。
項(xiàng)15. 如項(xiàng)ll所述的應(yīng)用，其中
項(xiàng)16. 如項(xiàng)ll所述的應(yīng)用，其中
項(xiàng)17. 如項(xiàng)11所述的應(yīng)用，其中
(C) 成分為高級(jí)脂肪酸的酯。
項(xiàng)18. 如項(xiàng)11所述的應(yīng)用，其中 脂肪酸的堿金屬鹽，且(C)成分為脂肪酸甘油酯。
項(xiàng)19. 如項(xiàng)11所述的應(yīng)用，其中，口服藥物組合物含有0.0001 ~ 90重量。/q(A)成分、0.01 ~90重量。/o(B)成分、及1 95重量Q/o(C)成 分。
項(xiàng)20. 如項(xiàng)ll所述的應(yīng)用，其中，相對(duì)于100重量份(B)成分， 以1 ~ 10000重量份的比率使用(C)成分。
本發(fā)明的口服藥物組合物，除(A)藥理活性物質(zhì)之外還含有(B)藥 物吸收促進(jìn)劑及(C)在生物體內(nèi)溶解的蠟，通過采用上述特定成分的 組合，口服給藥的藥理活性物質(zhì)能夠被消化道下部有效地吸收，可以 在生物體內(nèi)有效地發(fā)揮其藥理作用?，F(xiàn)有技術(shù)中，難溶解性的藥理活 性物質(zhì)難以被消化道下部吸收，但利用本發(fā)明的藥物組合物，即使為 難溶解性的藥理活性物質(zhì)，也能被消化道下部充分地吸收，使其藥理 作用在生物體內(nèi)有效地發(fā)揮。
，(B)成分為中鏈脂肪酸鹽。 ，(B)成分為碳原子數(shù)6~ 18的
，(C)成分為高級(jí)脂肪酸的酯。 ，(C)成分為脂肪酸甘油酯。 ，(B)成分為中鏈脂肪酸鹽，且
,(B)成分為碳原子數(shù)6~ 18的
具體實(shí)施例方式
以下，詳細(xì)地說明本發(fā)明的口服藥物組合物。需要說明的是，以 下有時(shí)也將口服藥物組合物簡(jiǎn)稱為藥物組合物。
(A)藥理活性物質(zhì)
本發(fā)明的藥物組合物含有藥理活性物質(zhì)(以下，有時(shí)也僅表示為 "(A)成分")。
作為本發(fā)明中使用的藥理活性物質(zhì)，為藥學(xué)上允許的物質(zhì)，只要 顯示藥理作用，則沒有特殊的限制，也可以使用水溶性、脂溶性或水 難溶性中的任一種。作為該藥理活性物質(zhì)的一例，可以舉出血管緊張 素2受體拮抗劑(ARB)、胃腸藥、營養(yǎng)劑、營養(yǎng)性油、阿片類鎮(zhèn)痛 藥、4丐(Ca)拮抗劑、膀胱過度活動(dòng)癥治療藥、角質(zhì)溶解藥、強(qiáng)心藥、 肌肉杠、弛劑、抗惡性腫瘤藥、抗病毒藥、抗炎藥、抗菌藥、抗心絞痛 藥、驅(qū)蟲藥、抗抑郁藥、精神分裂癥治療藥、抗癲癇藥、抗心律失常 藥、鎮(zhèn)痛藥、抗真菌藥、抗凝血藥、抗糖尿病藥、抗痛風(fēng)藥、抗高血 壓藥、抗尿失禁藥、抗瘧藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗帕金森藥、 抗組胺藥物、抗肥胖藥、抗焦慮藥、抗心律失常藥、抗良性前列腺肥 大藥、興奮劑、骨質(zhì)疏松癥治療藥、皮質(zhì)類固醇、CCR5受體拮抗劑
(HIV侵入抑制劑)、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、抗驚厥藥、勃起功能障礙改善藥、 免疫抑制藥、抗原蟲藥、抗甲狀腺藥、Cox-2抑制劑、催眠藥、肌 肉+〉弛劑、'ht;敫素、鎮(zhèn)l爭(zhēng)藥、i口、另ll增強(qiáng)齊'J (recognition enhancer)、 排尿障礙改善藥、p阻斷藥、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、蛋白酶抑 制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、利尿藥、白三烯拮抗藥等各種制劑中配合 的常用藥物。本發(fā)明中，藥物可以單獨(dú)使用l種，另外也可以任意組 合2種以上進(jìn)行使用。
作為本發(fā)明中使用的藥物活性物質(zhì)的具體例，可以舉出阿維A脂
(acetretin)、阿苯噠唑、沙丁胺醇、氨魯米特、胺-典酮、氨氯地平、 安非他命、兩性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、 倍氯米松、貝那普利、苯佐那酯、倍他米松、比卡魯胺、布地奈德、
7安非他酮、白消安、布替萘芬、骨化二醇、卡泊三醇、骨化三醇、喜 樹堿、坎地沙坦、辣椒堿、卡馬西平、胡蘿卜素、塞來昔布、西伐他 丁、西替利噪、氯苯那敏、維生素D3、西洛他唑、西咪替丁、桂利溱、 環(huán)丙沙星、西沙比利、克拉霉素、氯馬斯汀、氯米芬、氯米帕明、氯 吡格雷、可待因、輔酶Q,。、胺苯環(huán)庚烯、環(huán)孢素、達(dá)那唑、達(dá)者侖、
右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、雙氯酚酸、雙香豆素、地高辛、 普拉睪酮、雙氫麥角胺、雙氫速甾醇、地紅霉素、多奈哌齊、依法韋 侖、依普沙坦、維生素D2、麥角胺、必需脂肪酸供給源、依托度酸、 依托泊苷、法莫替丁、非諾貝特、芬太尼、非索那定、非那雄胺、氟 康唑、氟比洛芬、氟伐地汀、磷苯妥英、夫羅曲坦、呋喃唑酮、加巴 噴丁、吉非貝齊、格列本脲、格列吡。秦、格列本脲、格列美脲、灰黃 霉素、氯氟菲醇、布洛芬、依貝沙坦、伊立替康、二硝酸異山梨醇酯、 異維甲酸、伊曲康唑、伊維菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三。秦、蘭索 拉唑、來氟洛米、賴諾普利、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、L-甲狀腺素、葉黃素、番茄紅素、曱羥孕酮、米非司酮、曱氟喹、醋酸 甲地孕酮、美沙酮、曱氧補(bǔ)骨脂素、曱硝唑、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米 格列醇、咪諾地爾、米托蒽醌、孟魯司特、萘普酮、納布啡、奈非那 韋、硝苯地平、尼索地平、尼魯米特(nilutanide)、呋喃妥因、尼扎 替丁、奧美拉唑、奧普瑞白介素(oprelvekin)、雌二醇、奧沙普。秦、 紫杉醇、旁卡西醇、帕羅西汀、鎮(zhèn)痛新、吡格列酮、苯唑替吩、普伐 4也；丁、；發(fā)尼才公龍、丙丁盼、黃體S同、4為麻黃素(pseudoephedrine)、 吡斯的明、雷貝拉唑、雷洛昔芬、羅非克西、瑞格列奈、利福布汀、 利福噴汀、利美索龍、利托那韋(ritanovir)、利扎曲普坦、羅格列 酮、沙查那韋、舍曲林、西布茶明、檸檬酸西地那非、辛伐他汀、西 羅莫司、螺內(nèi)酯、舒馬曲坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、他索洛 辛、蓓薩羅丁 (targretin)、他佐羅汀、替米沙坦、替尼泊苷、特比 萘芬、特拉唑嗪、四氫大麻酚、硫加賓、p塞氯匹定、替羅非班、替扎 尼定、托吡酯、拓樸替康、托瑞米芬、曲馬多、維曱酸、曲格列酮、 曲伐沙星、泛癸利酮、纈沙坦、文拉法辛、維替泊芬、氨己烯酸、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、扎魯司特、棄白通、佐米 曲坦、唑吡坦、佐匹克隆、阿卡波糖、阿昔洛韋、乙酰半胱氨酸、氯
乙酰膽堿、阿拉沙星、阿侖特羅、阿糖塞姆(alglucerase)、鹽酸金 剛胺、安貝氯銨、阿米斯丁、鹽酸阿米洛利、氨基己酸、兩性霉素B、 抑肽酶、門冬酰胺酶、阿替洛爾、安托肌松、阿托品、阿奇霉素、氨 曲南、BCG卡介苗、桿菌肽、貝卡普勒明、顛茄、鹽酸芐普地爾、硫 酸博來霉素、人降鉤素、鮭降4丐素、卡鉑、卡培他濱、硫酸巻曲霉素、 頭孢孟多酯鈉、頭孢唑啉鈉、鹽酸頭孢吡肟(cefepime hydrochloride )、 頭孢克肟、頭孢尼西鈉、頭孢哌酮、頭孢替坦二鈉、頭孢氨噻、頭孢 西丁鈉、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛酯、頭孢氨芐、頭孢吡硫鈉、 霍亂菌苗、西多福韋、順鉑、克拉屈濱、溴化可利啶、克林霉素及克 林霉素衍生物、環(huán)丙沙星、氯屈膦酸二鈉、多粘菌素E曱磺酸鈉、硫 酸多粘菌素E、促皮質(zhì)素、二十四肽促皮質(zhì)素、色甘酸鈉、阿糖胞普、 達(dá)肝素鈉、達(dá)那帕羅、去鐵胺、地尼白介素2、去氨加壓素、泛影葡 胺及泛影鈉、雙環(huán)維林、地達(dá)諾新、地紅霉素、鹽酸多巴胺、去氧核 糖核酸酶a、多沙氯銨、阿霉素、依替膦酸二鈉、依那普利拉、腦啡 肽、依諾沙星、依諾肝素鈉、麻黃堿、腎上腺素、紅霉素、鹽酸艾司 洛爾、法昔洛韋、氟達(dá)拉濱、氟西汀、膦曱酸鈉(foscarnet sodium )、 更昔洛韋、慶大霉素、胰高血糖素、格隆溴銨、高那瑞林、硫酸吲哚 那韋、流感病毒疫苗(influenza virus vaccines )、異丙托溴銨、異環(huán) 磷酰胺、拉米夫定、曱酰四氫葉酸鈣、醋酸亮丙瑞林、左旋氧氟沙星、 林可霉素及林可霉素衍生物、洛布卡韋、洛美沙星、氯拉卡比、溴化
甲哌酯、美沙拉秦、烏洛托品、甲氨蝶呤、甲基東莨菪堿、鹽酸曱福 明、美托洛爾、美洛西林鈉、氯化米庫氯銨、奈多羅米鈉、溴新斯的 明、甲硫酸新斯的明、加巴噴丁、氟哌酸、醋酸奧曲肽、氧氟沙星、 奧帕膦酸鈉(olpadronate)、催產(chǎn)素、帕米膦酸二鈉、泮庫溴^"、帕 羅西汀、曱氟口底酸、依西酸噴他脒(pentamidine isethionate)、噴司 他丁、己酮可可堿、噴昔洛韋、五肽胃泌素、甲基磺酸酚妥拉明、苯 丙氨酸、水楊酸毒扁豆堿、鼠疫菌苗、哌拉西林鈉、硫酸多粘菌素B、氯磷定、普蘭林肽、普加巴林、普羅帕酮、溴丙胺太林、溴吡斯的明、 狂犬病疫苗、利塞膦酸鈉、利巴韋林、鹽酸金剛乙胺、沙美特羅昔萘 酸酯、辛卡酯、索他洛爾(solatol)、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子、司帕 沙星、大觀霉素、司他夫定、鏈激酶、鏈脲霉素、氯化琥珀膽堿、鹽
酸他克林、疏酸特布他林、噻替派(thiopeta)、替卡西林、替魯膦酸 鈉、噻嗎洛爾、群多普利、葡萄糖酸三甲曲沙(trimetrexate gluconate )、 托司哌丁霉素(trospectinomycin)、曲伐沙星、氯化筒箭毒堿、尿素、 尿激酶、萬古霉素、伐昔洛韋、纈沙坦、加壓素及加壓素衍生物、維 庫溴銨、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春烯堿、維生素B12、華法林鈉、扎 西胞苷、扎那米韋、擇泰(zolendronate)、齊多夫定、茶堿、葛帕沙 星、卡替洛爾、丙卡特羅、雷巴米特、阿立哌唑、托伐普坦、樸熱 息痛、酮基布洛芬、萘普生、吡羅昔康、苯妥英、維拉帕米、鹽酸馬 普替林、鹽酸罌粟堿、去甲腎上腺素、鹽酸小檗堿、磺胺曱噁唑、地 西泮、鹽酸溴己新、鹽酸地芬尼多、咖啡因、鹽酸維拉帕米、吉他霉 素、角沙霉素、羅紅霉素、麥迪霉素、它們的藥學(xué)上允許的鹽、它們 的異構(gòu)體、衍生物等。
本發(fā)明中使用的藥理活性物質(zhì)中，除上述化合物之外，還可以舉 出肽、及蛋白質(zhì)。具體而言可以舉出干擾素(干擾素-cx、 (3、 Y)、 白細(xì)胞介素(白細(xì)胞介素-1 11)、腫瘤壞死因子(TNF-a、 (3 )、 惡性白細(xì)胞抑制因子(LIF)、紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子
(G-CSF)、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落 刺激因子(M-CSF)、血小板生成素、血小板生長(zhǎng)刺激因子(platelet growth stimulating factor)、 巨核細(xì)月包生長(zhǎng)刺激因子(megakaryocyte growth stimulating factor )、胰島素、生長(zhǎng)激素、黃體生成素釋放激素
(LH-RH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、淀粉不溶素(amylins )、 催產(chǎn)素、黃體生成素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF、 NGF-2/NT-3)、表皮細(xì) 胞生長(zhǎng)因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、胰島素樣生長(zhǎng) 因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、內(nèi)皮素、內(nèi)皮素抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、
10內(nèi)皮素生成酶抑制劑、加壓素、腎素、血管緊張素I 、血管緊張素n、
血管緊張素ni、血管緊張素i抑制劑、血管緊張素n受體拮抗劑、心 房利尿鈉肽(ANP)、抗心律失常肽、腦啡肽、內(nèi)啡肽、京都啡肽
(kyotorphin )、神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP )、 腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)、促曱狀腺激素釋放激素(TRH)、 神經(jīng)降壓素、降鈣素、脫輔基蛋白質(zhì)E、曱狀腺激素、分泌素、胃泌素等。
本發(fā)明中，上述藥理活性物質(zhì)可以單獨(dú)使用1種，也可以2種以 上任意組合使用。
利用本發(fā)明的藥物組合物，即使是通?？诜o藥吸收性差的藥理 活性物質(zhì)也能夠提高吸收性，有效地呈現(xiàn)藥理作用。鑒于上述效果， 作為本發(fā)明的藥物組合物中配合的藥理活性物質(zhì)的優(yōu)選例，可以舉出 難吸收性的藥理活性物質(zhì)。此處，所謂難吸收性的藥理活性物質(zhì)，是 在體內(nèi)的吸收性低的藥理成分，是指口服給藥時(shí)失活或難以發(fā)揮藥理 作用的物質(zhì)。作為上述難吸收性的藥理活性物質(zhì)，可以舉出肽、蛋白 質(zhì)、及難溶性的藥理活性物質(zhì)。
上述難吸收性的藥理活性物質(zhì)中，作為優(yōu)選例，可以舉出難溶性 的藥理活性物質(zhì)。本發(fā)明中，所謂難溶性的藥理活性物質(zhì)，是具有第 14版日本藥典中所謂的表示溶解性的用語"稍稍難于溶解"、"難于 溶解，，、"極難溶解，，及"幾乎不溶解，，中的任一種溶解性的藥理活 性物質(zhì)。日本藥典中所謂藥理活性物質(zhì)的溶解性，是指在藥理活性物 質(zhì)為固態(tài)的情況下將其制成粉末后，加入溶劑中，在20士5。C下每5 分劇烈振蕩30秒使其混合時(shí)，在30分鐘內(nèi)的溶解情況，具體而言， 所謂"稍稍難于溶解"是指溶解lg或lmL藥理活性物質(zhì)所需的水的 量為30mL以上且低于100mL;所謂"難于溶解"是指溶解lg或lmL 藥理活性物質(zhì)所需的水的量為100mL以上且低于1000mL;所謂"極 難溶解"是指溶解lg或lmL藥理活性物質(zhì)所需的水的量為1000mL 以上且低于10000mL;所謂"幾乎不溶解"是指溶解lg或lmL藥理 活性物質(zhì)所需的水的量為10000mL以上。
ii作為上述難溶性的藥物的具體例，可以舉出瑞巴派特
(Rebamipide)、鹽酸馬普替林、鹽酸罌粟堿、去曱腎上腺素、鹽酸 小檗堿、鹽酸西曲酸酯、磺胺甲噁唑、曱硝唑、地西泮、西咪替丁、 法莫替丁、鹽酸溴己新、鹽酸地芬尼多、咖啡因、地高辛、鹽酸維拉 帕米、紅霉素、克拉霉素、吉他霉素、角沙霉素、羅紅霉素、麥迪霉素等。
另外，本發(fā)明的藥物組合物，在消化器官下部除具備優(yōu)異的吸收 性之外，還具有緩釋性，因此，作為本發(fā)明中使用的藥理活性物質(zhì)， 優(yōu)選要求具備緩釋性的化合物。從上述觀點(diǎn)考慮，作為本發(fā)明中使用 的藥理活性物質(zhì)，可以優(yōu)選舉出瑞巴派特、茶堿、西洛他唑、酮基布 洛芬、萘普生、雙氯芬酸鈉、伊曲康唑、p比羅昔康、苯妥英、維拉帕 米、丙丁酚、托伐普坦；更優(yōu)選舉出茶堿、西洛他唑、丙丁酚、托伐 普坦。
本發(fā)明的藥物組合物中的(A)成分的每1日的投藥量，因該(A)成 分的種類、患者的年齡或性別等而不同，成人每1日通?？梢砸?.1 ~ 2000mg、優(yōu)選0.5 ~ 1000mg為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)定。
本發(fā)明的藥物組合物中的(A)成分的配合比例可以根據(jù)患者的性 別或年齡、給藥方案、制劑的形狀或劑型、使用的(A)成分的種類或 每日給藥量等，適當(dāng)?shù)卦O(shè)定。例如可以舉出相對(duì)于藥物組合物的總量， (A)成分為0.0001 ~ 90重量％ 、優(yōu)選為0.005 ~ 94重量％ 、更優(yōu)選為 0.01 ~90重量％。
(B)藥物吸收促進(jìn)劑
本發(fā)明的藥物組合物，還含有藥物吸收促進(jìn)劑(以下，有時(shí)也僅 表示為"(B)成分")。作為藥物吸收促進(jìn)劑，只要是促進(jìn)上述藥理 活性物質(zhì)的吸收的化合物即可，沒有特殊的限制，可以廣泛地使用公 知物質(zhì)。作為藥物吸收促進(jìn)劑，例如可以舉出中鏈脂肪酸鹽、長(zhǎng)鏈脂 肪酸鹽、膽汁酸鹽、表面活性劑、環(huán)糊精、烷基糖類(alkyl saccharide )、 螯合劑、氨基曱酸烷基酯(alkyl carbamate)、失水山梨糖醇脂肪酸 酯等。作為中鏈脂肪酸鹽，例如可以舉出碳原子數(shù)6 13的脂肪酸的鹽 (特別是堿金屬鹽)，具體而言包含己酸、辛酸、月桂酸、十二烷基 硫酸等的堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)等。
作為長(zhǎng)鏈脂肪酸鹽，例如可以舉出碳原子數(shù)14-20的脂肪酸的 鹽(特別是堿金屬鹽)等，具體而言包含肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、 油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等的堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)等。
作為膽汁酸鹽，例如可以舉出膽酸、甘氨膽酸、牛石黃膽酸、脫氧 膽酸、鵝脫氧膽酸、牛黃脫氧膽酸等膽汁酸的堿金屬鹽，具體而言包 含膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、牛-黃膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、 牛黃脫氧膽酸鈉等。
作為表面活性劑，例如可以舉出陰離子型表面活性劑、非離子型 表面活性劑等。作為非離子型表面活性劑，例如，除單硬脂酸甘油酯、 甘油三癸酸酯、甘油三月桂酸酯、單十一烯酸甘油酯、四聚甘油五硬 脂酸酯等中鏈脂肪酸甘油酯之外，還可以舉出聚山梨酯80、聚氧乙烯 氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯羊毛脂(Polyoxyethylene lanolin)、 聚氧乙烯羊毛酉f ( polyoxyethylene lanolin alcohol)、 聚氧 乙烯月桂醚(Polyoxyethylene Lauryl ether)、聚氧乙烯十六烷基醚 (Polyoxyethylene cetyl ether )等。
作為環(huán)糊精，例如可以舉出二甲基-p-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán) 糊精、磺丁基醚-(3-環(huán)糊精等。
作為烷基糖類，例如可以舉出羧基螢光素、月桂基麥芽糖苷等。
作為螯合劑，例如可以舉出EDTA等聚氨基羧酸類、檸檬酸等羥 基羧酸(oxycarboxylic acid )類、丁二酮將等將類等。
作為氨基曱酸烷基酯，例如可以舉出d-C4烷基氨基曱酸酯，具 體而言可以舉出氨基曱酸甲酯、氨基曱酸乙酯、氨基曱酸丁酯等。
作為失水山梨糖醇脂肪酸酯，例如可以舉出失水山梨醇單月桂酸 酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇倍半硬脂酸酯、失水山梨醇 倍半油酸酯等。本發(fā)明中，藥物吸收促進(jìn)劑可以單獨(dú)使用1種、或2種以上混合使用。
上述藥物吸收促進(jìn)劑中，優(yōu)選中鏈脂肪酸鹽，更優(yōu)選舉出碳原子
數(shù)6~ 18的脂肪酸的堿金屬鹽、特別優(yōu)選舉出十二烷基硫酸、癸酸、
及月桂酸的堿金屬鹽、更優(yōu)選舉出十二烷基硫酸的堿金屬鹽。
本發(fā)明的藥物組合物中的(B)成分的配合比例，例如相對(duì)于該藥物 組合物的總量為0.01 ~90重量％、優(yōu)選為0.1 ~ 80重量％ 、更優(yōu)選為
1 ~ 70重量％ 。
(C)生物體內(nèi)溶解的蠟
本發(fā)明的藥物組合物，除上述(A)及(B)成分之外，還含有在生物 體內(nèi)溶解的蠟(以下，有時(shí)也僅表示為"(C)成分，，)。此處，所謂 在生物體內(nèi)溶解的蠟，是指具有下述性質(zhì)的蠟，即，在常溫(15。C) 下為半固體狀或固體狀、優(yōu)選為固體狀，在生體內(nèi)(消化道下部)溶 解的性質(zhì)。作為在生物體內(nèi)溶解的蠟，具體而言可以舉出熔點(diǎn)為40°C 以下、優(yōu)選為31 40。C的蠟。對(duì)于該熔點(diǎn)，可以根據(jù)"第14版日本 藥典 一般試驗(yàn)法14.凝固點(diǎn)測(cè)定法"進(jìn)行測(cè)定。
本發(fā)明中使用的蠟，對(duì)其來源沒有特殊的限制，可以為來自動(dòng)物、 來自植物、合成、或半合成中的任一種。
作為本發(fā)明中使用的蠟的具體例，可以舉出高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂 肪酸的酯、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯等。
作為高級(jí)脂肪酸，例如可以舉出碳原子數(shù)12~28的高級(jí)脂肪酸， 具體而言可以舉出月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、 十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、 二十六烷酸、二十八烷酸等。
作為高級(jí)脂肪酸的酯，例如可以舉出上述高級(jí)脂肪酸的酯(具體 的而言，為脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪 酸山梨醇酯、聚乙二醇脂肪酸酯等)；從動(dòng)物或植物中獲得的飽和脂 肪酸的甘油酯、其混合物、及它們的甘油酯的氫化油脂；油酸、亞油 酸、蓖麻酸等不飽和脂肪酸的甘油酯、及其混合物等。另外，作為脂肪酸甘油酯的具體例，可以舉出高級(jí)飽和脂肪酸的單、二或三甘油酯；
優(yōu)選為碳原子數(shù)12~ 18的飽和脂肪酸的單、二或三甘油酯；更優(yōu)選 為碳原子數(shù)12 ~ 18的飽和脂肪酸的三甘油酯。
作為高級(jí)醇，例如可以舉出十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十 八烷醇、十九烷醇、二十烷醇、羊毛醇等。
作為高級(jí)醇的酯，例如可以舉出膽固醇棕櫚酸酯、植物甾醇的棕 櫚酸酯等。
本發(fā)明中，上述蠟可以單獨(dú)使用l種，另外也可以將2種以上任
意組合使用。
上述蠟中，優(yōu)選為高級(jí)脂肪酸的酯，更優(yōu)選脂肪酸甘油酯、特別 優(yōu)選高級(jí)飽和脂肪酸的三甘油酯、進(jìn)而優(yōu)選碳原子數(shù)12-18的飽和 脂肪酸的三甘油酯。
本發(fā)明的藥物組合物中的(C)成分的配合比例，例如可以舉出相對(duì) 于該藥物組合物總量為1~95重量％、優(yōu)選為5~95重量％、更優(yōu)選 為10~90重量％。
(A) ~ (C)成分的組合方案
本發(fā)明的藥物組合物，只要含有上述(A) (C)成分即可，對(duì)其各 成分的組合方案，沒有特殊的限定，通過采用以下具體的組合方案， 能夠更進(jìn) 一 步地提高藥理活性物質(zhì)的吸收性
(B) 成分為中鏈脂肪酸鹽，且(C)成分為高級(jí)脂肪酸的酯的組合； 優(yōu)選(B)成分為碳原子數(shù)6~ 18的脂肪酸的堿金屬鹽，且(C)成分為脂 肪酸甘油酯的組合；更優(yōu)選(B)成分為十二烷基^^u酸、癸酸或月桂酸 的堿金屬鹽、且(C)成分為高級(jí)飽和脂肪酸的單、二或三甘油酯的組 合；進(jìn)而優(yōu)選(B)成分為十二烷基硫酸的堿金屬鹽、且(C)成分為碳原 子數(shù)12 ~ 18的飽和脂肪酸的三甘油酯的組合。
另外，從能夠更顯著地改善藥理活性物質(zhì)的吸收性的觀點(diǎn)考慮， 在本發(fā)明的藥物組合物中，進(jìn)一步優(yōu)選上述(B)及(C)成分滿足以下比 率相對(duì)于100重量份(B)成分，(C)成分為1~ 10000重量份、優(yōu)選為 10 5000重量4分、更優(yōu)選為100 ~ 5000重量4分。
15其它任意添加成分
本發(fā)明的藥物組合物中，除上述(A) (C)成分之外，根據(jù)需要， 也可以在原料中適當(dāng)?shù)嘏浜纤苄愿叻肿?、水不溶性高分子、腸溶性
高分子、胃溶性高分子等高分子物質(zhì)。作為上述高分子物質(zhì)，具體而 言可以舉出羥基纖維素、羥丙基曱基纖維素、醋酸羥丙基曱基纖維素 琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚
乙烯基吡咯烷酮、鞋基乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素 鄰苯二甲酸酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、環(huán)
糊精、環(huán)糊精衍生物、曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、曱基丙烯酸 烷基酯共聚物RS、曱基丙烯酸酯共聚物L(fēng)、曱基丙烯酸酯共聚物S、 卡波普(carboxyvinyl polymer)、聚乙烯醇縮乙醛二乙基胺乙酸酯
(polyvinyl acetal diethyl amine acetate )、 聚乙埽醇、藻酸鈉、藻酸 丙二醇酯、明膠、紫膠等。
另外，除上述物質(zhì)之外，本發(fā)明的藥物組合物中也可以適當(dāng)?shù)嘏?合離子交換樹脂、可溶化劑、增塑劑、稀釋劑、甜味料、潤(rùn)滑劑、賦 形劑或填充劑、酶抑制劑、抗粘結(jié)劑、抗凝固劑、消泡劑、粘合劑、 pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑、螯合劑、凝析劑、粘合劑、香料減感劑、矯味 劑、保存劑、抗氧化劑、防凍結(jié)劑、著色劑、不透明化劑、冷卻劑、 溶劑、增稠劑、崩解劑等。作為上述添加劑的具體例，可以舉出卯磷 脂、溶血卯磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、 磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘 油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰絲氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇600、聚乙 二醇10000、聚乙二醇6000、乳糖、白糖、甘露糖醇、氯化鈉、葡萄 糖、碳酸《丐、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸鹽、水、乙醇、單糖漿、葡 萄糖液、淀粉液、明膠液、糊精、普魯蘭多糖(pullulan)、檸檬酸、 檸檬酸酐、杵檬酸鈉、檸檬酸鈉二水合物、無水磷酸一氬鈉、無水磷 酸二氫鈉、磷酸氬鈉、聚山梨醇酯80、季銨堿、精制滑石、硬脂酸 鹽、聚乙二醇、膠狀硅酸、黃氧化鐵、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、卩胡蘿卜素、氧化鈦、食用色素(例如、食用藍(lán)色l號(hào)等)、葉綠素
銅、核黃素、抗壞血酸、天冬甜素、甘茶(hydrangeae dulcis folium )、
氯化鈉、果糖、糖精、粉糖等。
上述添加劑的配合比例，可以根據(jù)藥物組合物的用途或制劑形態(tài) 適當(dāng)?shù)卦O(shè)定。
藥物組合物的形態(tài)
本發(fā)明的藥物組合物，只要能夠口服給藥即可，對(duì)其制劑形態(tài)沒 有限制，例如可以舉出片劑、顆粒劑、散劑、液體制劑、懸浮劑等。 另外，本發(fā)明的藥物組合物，也可以填充到微膠嚢、軟膠嚢、硬膠嚢 等中，制成膠嚢劑形態(tài)。為膠嚢劑形態(tài)時(shí)，也可以采用腸溶性膠嚢。
藥物組合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)公知的制造方法進(jìn)行制造。即，將 上述(A) (C)成分、及必要的其它添加劑以^L定量添加、加熱混合后， 使用所得的混合物，成型為目標(biāo)的制劑形態(tài)，由此配制本發(fā)明的藥物
組合物。
實(shí)施例
以下，基于實(shí)施例及試驗(yàn)例等，詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并 不限定于此。
實(shí)施例1 腸溶性膠嚢劑
加入10g瑞巴派特、5g十二烷基硫酸鈉(東京化成工業(yè)社制)、 及55g Witepsol H-15 (碳原子數(shù)12 ~ 18的飽和脂肪酸的三甘油酯、 炫點(diǎn)33.5~35.5。C、 Dynamil Nobel公司制(德國))，使用加熱攪拌 器(設(shè)定溫度80°C 、 IWAKI GLASS 1社制)制成混合液后，將700mg 所得的混合液填充到腸溶性膠嚢(原料醋酸羥丙基曱基纖維素琥珀 酸酯、ShionogiQualicaps公司制)中，得到腸溶性膠嚢劑(每1膠嚢 的瑞巴派特含量lOOmg)。 實(shí)施例2 腸溶性膠嚢劑
加入20g瑞巴派特、20g十二烷基石克酸鈉(東京4匕成工業(yè); 土制)、及100g WitepsolH-15 (碳原子數(shù)12 ~ 18的飽和脂肪酸的三甘油酯、 熔點(diǎn)33.5 ~ 35.5°C、 Dynamil Nobel公司制(德國)),使用加熱攪拌 器(設(shè)定溫度80°C 、 IWAKI GLASS1社制)制成混合液后，將150mg 所得的混合液填充到腸溶性膠嚢(原料醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀 酸酯、ShionogiQualicaps公司制)中，得到腸溶性膠嚢劑。 實(shí)施例3 軟膠嚢劑
加入20g瑞巴派特、20g十二烷基石克酸鈉(東京化成工業(yè)社制)、 及100g Witepsol( MITSUBA貿(mào)易)，使用加熱攪拌器(設(shè)定溫度80°C、 IWAKI GLASS1社制)制成混合液后，將150mg所得混合液填充到 軟膠嚢中，得到軟膠嚢劑。 實(shí)施例4 片劑
將20g瑞巴派特、20g月桂酸鈉(東京化成工業(yè)社制)、100g Witepsol H-15 (碳原子數(shù)12~18的飽和脂肪酸的三甘油酯、熔點(diǎn) 33.5~35.5°C、 Dynamil Nobel公司制(德國))、100g玉米淀粉(日 本食品化工社制)、及100g結(jié)晶纖維素(旭化成社制)混合，再加 入0.5g硬脂酸鎂(太平化學(xué)社制)，用直徑8.5mm的沖壓片，得到 片劑(每個(gè)l片劑的重量340.5mg)。 實(shí)施例5片劑
將20g瑞巴派特、20g月桂酸鈉(東京化成工業(yè)社制)、100g Witepsol H-15 (碳原子數(shù)12~18的飽和脂肪酸的三甘油酯、熔點(diǎn) 33.5~35.5°C、 Dynamil NobeW〉司制(德國))、100g玉米淀斗分(日 本食品化工社制)、及100g結(jié)晶纖維素(旭化成社制)混合，再添 加0.5g硬脂酸鎂(太平化學(xué)社制)，用直徑9.0mm的沖壓片，得到 片劑(每l個(gè)片劑的重量340.5mg)。 實(shí)施例6 顆粒劑
將20g瑞巴派特、20g月桂酸鈉(東京化成工業(yè)社制)、100g Witepsol H-15 (碳原子數(shù)12~18的飽和脂肪酸的三甘油酯、熔點(diǎn) 33.5~35.5°C、 Dynamil Nobel公司制(德國))、100g玉米淀粉(日 本食品化工社制)、及100g結(jié)晶纖維素(旭化成社制)加入到捏和機(jī)(岡田精工社制NSK-150)中，混合后，加入適量的水溶液，得到 混合物。用配備0.8 mm孔的半球形模(dome die )的擠出造粒機(jī)(Fuji Paudal社制Dome Granulator DG-L1 )將所得混合物擠出，用于造粒 后，再通過球形整粒機(jī)(Fuji Paudal社制MARUMERIZER QJ-400 )
整粒成球形。將所得顆粒干燥，得到顆粒劑。 實(shí)施例7 顆粒劑
進(jìn)而，對(duì)實(shí)施例6的顆粒劑噴霧含有6重量％羥丙基甲基纖維素、 2重量％聚乙二醇、1重量％滑石及1重量％氧化鈦的包衣液，得到
包衣顆斗立。
比較例1 腸溶性膠嚢劑
將100mg瑞巴派特收納在腸溶性膠嚢(原料醋酸羥丙基曱基纖 維素琥珀酸酯、ShionogiQualicaps公司制)中，得到腸溶性膠嚢劑。 比較例2 腸溶性膠嚢劑
將100mg瑞巴派特及50mg月桂酸鈉(東京化成工業(yè)社制)收納 在腸溶性膠嚢(原料醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、Shionogi Qualicaps公司制)中，得到腸溶性膠嚢劑。 試驗(yàn)例1
對(duì)4只空腹?fàn)顟B(tài)的比格犬口服給與實(shí)施例1的腸溶性膠嚢劑，經(jīng) 時(shí)采血，測(cè)定血中藥物濃度(瑞巴派特的血中濃度)。另外，為了比 較，使用比較例1及2的腸溶性膠嚢劑，相同地進(jìn)行試驗(yàn)。
所得血中藥物濃度變化如圖l所示，另外藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均 值如表1所示。由此結(jié)果可以確認(rèn)，將瑞巴派特及月桂酸鈉混合的制 劑基本不表現(xiàn)改善瑞巴派特的吸收性的效果(參見比較例2的結(jié)果)。 而對(duì)于配合瑞巴派特、月桂酸鈉及高級(jí)飽和脂肪酸的三甘油酯的制 劑，瑞巴派特的吸收性得到顯著改善。特別是，在給藥3小時(shí)后，實(shí) 施例1的制劑與比較例2的制劑相比，血中瑞巴派特的濃度達(dá)到4倍 以上(參見圖1 )。l表1]
給藥制劑藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC10hr(hr.ng/mL)C隱(ng/mL)MRT10hr(hr)
實(shí)施例11027±487274±1525.3±1.2
比較例1244±180119±733.8士1.7
比較例2365±242142±614.9±1.5
AUC,至給藥后10小時(shí)的血清中濃度-時(shí)間曲線下面積(ng' hr/mL ) Cmax: 最高血中濃度(ng/mL) MRT,:平均滯留時(shí)間(hr)
由以上結(jié)果可以確認(rèn)，通過組合藥理活性物質(zhì)、藥物吸收促進(jìn)劑、 及在生物體內(nèi)溶解的蠟進(jìn)行配合，藥理活性物質(zhì)在消化道下部的吸收 性提高，能夠使該藥理活性物質(zhì)有效地發(fā)揮藥理作用。
另外，由以上結(jié)果可知，作為藥理活性物質(zhì)即使使用其它難溶性 藥理活性物質(zhì)(例如，茶堿、西洛他唑、普羅布考、托伐普坦等)代 替瑞巴派特，也能夠提高該藥理活性物質(zhì)在消化道下部的吸收性，使 該藥理活性物質(zhì)有效地發(fā)揮藥理作用。


|圖l]表示在試驗(yàn)例1中對(duì)比格犬分別口服給與實(shí)施例1、比較例 1或2的腸溶性膠嚢劑時(shí)血中的藥理活性物質(zhì)(瑞巴派特)的平均濃 度的經(jīng)時(shí)變化。
20
權(quán)利要求
1、一種口服藥物組合物，其特征在于，含有(A)藥理活性物質(zhì)、(B)藥物吸收促進(jìn)劑及(C)在生物體內(nèi)溶解的蠟。
2、 如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物， 性的藥理活性物質(zhì)。
3、 如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物， 脂肪酸鹽。
4、 如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物， 子數(shù)6~ 18的脂肪酸的堿金屬鹽。
5、 如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物， 脂肪酸的酯。
6、 如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物， 酸甘油酯。
7、 如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物， 脂肪酸鹽、且(C)成分為高級(jí)脂肪酸的酯。
8、 如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物， 子數(shù)6~ 18的脂肪酸的堿金屬鹽、且(C)成分為脂肪酸甘油酯。
9、 如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物，口服藥物組合物總量 中含有0.0001 ~ 90重量。/。(A)成分、0.01 ~ 90重量Q/q(B)成分及1 ~ 95 重量。/"C)成分。
10、 如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物，其中，相對(duì)于100重 量份(B)成分，以1 ~ 10000重量份的比率含有(C)成分。
11、 (B)藥物吸收促進(jìn)劑及(C)在生物體內(nèi)溶解的蠟在制造含有(A) 藥理活性物質(zhì)的口服藥物組合物中的應(yīng)用。其中，(A)成分為難溶 其中，(B)成分為中鏈 其中，(B)成分為碳原 其中，(C)成分為高級(jí) 其中，(C)成分為脂肪 其中，(B)成分為中鏈 其中，(B)成分為碳原
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種藥理活性物質(zhì)的吸收性被改善、在生物體內(nèi)能夠有效地呈現(xiàn)藥理作用的口服藥物組合物。與(A)藥理活性物質(zhì)一同組合(B)藥物吸收促進(jìn)劑、及(C)在生物體內(nèi)溶解的蠟進(jìn)行配合，配制口服藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K47/12GK101495150SQ20078002838
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2007年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月1日
發(fā)明者三宅正晃 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社