專利名稱：喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有磷酸二酯酶9型(PDE9)抑制作用、作為排尿障礙 等的治療藥有用的新型喹唑啉衍生物或其鹽。
背景技術(shù)：
排尿障礙大致分為兩類排尿時(shí)以足夠的尿勢(shì)無法排出的排出障 礙和儲(chǔ)尿期無法保存尿的儲(chǔ)尿障礙。目前，排出障礙的治療中大多使 用(Xi阻斷劑，而儲(chǔ)尿障礙的治療中大多使用抗膽堿藥。但這些藥物的 長(zhǎng)期治療效果并不充分，具有因副作用而導(dǎo)致的生活質(zhì)量(QOL)下降 等缺點(diǎn)，所以人們要求開發(fā)基于與以往不同的新的作用機(jī)制、例如鉀 通道開口作用或環(huán)狀鳥苷J(rèn)岸酸(cGMP)分解抑制作用等的藥物。
cGMP在平滑月/L^弛、記憶/學(xué)習(xí)功能調(diào)節(jié)、視網(wǎng)膜的光反應(yīng)、細(xì) 胞增殖、免疫反應(yīng)等各種細(xì)胞事象中擔(dān)負(fù)重要作用，若細(xì)胞內(nèi)cGMP 的濃度降低，則產(chǎn)生細(xì)胞功能障礙。細(xì)胞內(nèi)一氧化氮(NO)-cGMP系統(tǒng) 主導(dǎo)的cGMP的合成和PDE系統(tǒng)主導(dǎo)的cGMP的分解通常分別按一定 的比例進(jìn)行，在正常細(xì)胞中兩者保持平衡，但在處于各種疾病狀態(tài)的 細(xì)胞內(nèi)NO-cGMP系統(tǒng)的功能下降，細(xì)胞內(nèi)cGMP的合成處于低水平。 另一方面，細(xì)胞內(nèi)cGMP的分解按一定比例進(jìn)行，所以在處于疾病狀 態(tài)的細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度處于低狀態(tài)。因此，人們期待著通過阻止細(xì)胞 內(nèi)cGMP的分解、糾正細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度的下降可以預(yù)防或治療疾病。
PDE中存在多種類型，特異性地分解cGMP的是5型(PDE5)、 6型 (PDE6)和9型(PDE9)，其中PDE9顯示最低的Km值(J. Biol. Chemistry, 第273巻，No.25， 15559-15564(1998))，由此認(rèn)為其與cGMP的親和性
3高，尤其參與cGMP的分解。
迄今為止，作為具有PDE9抑制作用的化合物，已知有吡唑并嘧咬 衍生物，關(guān)于該衍生物，例如有報(bào)道稱，其對(duì)胰島素抵抗性疾病等的 治療有用、對(duì)循環(huán)系統(tǒng)障礙等的治療有用和對(duì)認(rèn)知/學(xué)習(xí)/記憶能力的 改善有用(參照PCT國際公開WO03/037432小冊(cè)子、PCT國際公開 WO03/037899小冊(cè)子和PCT國際公開WO2004/018474小冊(cè)子)。
但是，論述PDE9抑制作用與排尿障礙的治療效果的相關(guān)性的文獻(xiàn) 尚不存在，且對(duì)具有PDE9抑制作用的喹唑啉衍生物也全然不知。
另外，PCT國際公開WO9W00:37Z小冊(cè)子(以下稱作"文獻(xiàn)A")涉及 具有PDE5抑制作用的石黃酰胺化合物，其中具體公開了作為合成中間體 的7-羧基-2-(2,4-二氯卡基)-3-曱基-4(3H)-喹唑啉酮(參照文獻(xiàn)A、第154 頁、制造例43-3)。但文獻(xiàn)A中并未公開喹唑啉環(huán)的3位為氫原子的化合 物，關(guān)于化合物的PDE9抑制作用也未作任何記載。另外，本發(fā)明人等 制備了會(huì)唑啉環(huán)的3位為烷基的7-羧基-2-(3-氯芐基)-3-曱基-4(3H)-喹 唑啉酮(以下稱作"化合物A")，比較化合物A的PDE9抑制活性與喹唑啉 環(huán)的3位為氫原子的化合物(即后述實(shí)施例1的化合物)的PDE9抑制活
一 ，PDE9抑制活性極低(參照記載化合物的PDE9抑制活性的后述表 A)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供具有PDE9抑制作用、作為排尿障礙等的治 療藥有用的新型壹唑啉衍生物。
本發(fā)明人等深入研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制PDE9對(duì)膀胱過度活動(dòng)癥、 尿頻/尿失禁、前列腺肥大癥所伴隨的排尿障礙等排尿障礙、尿路結(jié)石 等與尿路相關(guān)的各種疾病的治療有效，而且根據(jù)該發(fā)現(xiàn)成功創(chuàng)制了具 有PDE9抑制作用、作為排尿障礙等的治療藥有用的新型噻吩并嘧咬衍 生物，從而完成了本發(fā)明。于是，根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)所示的喹唑啉衍生物或其鹽:
式中，W表示根據(jù)情況可被選自鹵原子、d-6烷基、含1 6個(gè)鹵原子的 d-6卣代烷基和CL6烷氧基的1 3個(gè)取代基取代的苯基或芳族雜環(huán)基，n 為1 3的整數(shù)。
本說明書中，表記"C,-6"意思是指帶有這些表記基團(tuán)的碳原子數(shù)處
于該表記中的數(shù)字范圍內(nèi)。
于是，"Q.6烷基"可以是直鏈狀或支鏈狀，其例子有曱基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己 基等，其中優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。
"含1 6個(gè)卣原子的卣代烷基"意思是指被相同或不同的1~6個(gè) 鹵原子取代的C!-6烷基，其例子有氟曱基、三氟曱基、1，2-二氯乙基、 l-氯-2-溴乙基、五氟乙基、1-氯-正丙基、2-溴-2-曱基乙基、3-氯-正戊 基、2-溴-3-氯-正己基等，其中優(yōu)選被相同或不同的1 5個(gè)卣原子取代
的Cw烷基。
"CL6烷氧基"是指C,-6烷基與氧(0)結(jié)合而形成的基團(tuán)，其例子有 曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁 氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，其中優(yōu)選曱氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。
并且，"囟原子"中包含氟、氯、溴和碘原子，其中優(yōu)選氟、氯和
溴原子。
上述式(I)中，Ri的定義中的"芳族雜環(huán)基"包括含有l(wèi)或2個(gè)選自N、 O、 S的雜原子且一個(gè)環(huán)為5或6元環(huán)的單環(huán)或多環(huán)芳族雜環(huán)基，其例子 有p比咯基、呋喃基、p塞p分基、咪唑基、p比哇基、嚼唑基、異嗯唑基、 噻唑基、p比咬基、吡嗪基、嘧吱基、歧"秦基、。引哚基、苯并咪唑基、 苯并嗨唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基等，其中優(yōu)
5選單環(huán)芳族雜環(huán)基。
上述式(I)中，對(duì)位于形成喹唑啉骨架的苯環(huán)上的羧基的取代位置
沒有特別限定，但優(yōu)選為喹唑啉的6位或7位，其中優(yōu)選7位。
本發(fā)明中，優(yōu)選的一組化合物為Ri表示根據(jù)情況可被選自卣原
子、Q-6烷基、含l 6個(gè)鹵原子的C,-6鹵代烷基和d-6烷氧基的l 3個(gè)取
代基取代的苯基時(shí)的式(I)的化合物。
本發(fā)明中，優(yōu)選的另一組化合物為n為l時(shí)的式(I)的化合物。作為本發(fā)明所提供的上述式(I)的化合物的代表例，除后述實(shí)施例中揭示的化合物外，還有以下化合物。"2-芐基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、2) 2-(2-曱基千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、"2-(3-甲基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、力2-(!3-乙基節(jié)基)_4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、59 2-(3-異丙基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、^ 2-(4-曱基卡基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、7) 2-(4-曱氧基節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、》2-(2-乙氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、9」2-(3-乙氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、2-(4-乙氧基節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、2-(3-叔丁氧基節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、4-氧代-2-(2-三氟曱基芐基)-3，4-二氫喹唑淋-7-羧酸、4-氧代-2-(3-三氟曱基芐基)-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、7" 4-氧代-2-(4-三氟曱基芐基)-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、7》2-(2-氟千基)-4_氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、70 2-(3-氟千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、〃」2-(4-氟節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、7S」2-(2-溴千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、79」2-(3-溴千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、26^ 2-(4-溴芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
2/」2-(2-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
2" 2-(4-氯芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
2" 2-(4-氟-3-三氟曱基芐基)-4-氧代-3,4-二氬會(huì)唑啉-7-羧酸
2" 2-(2,3-二氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
25」2-(2,4-二氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
20 2-(2，5-二氟芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
2-(2，6-二氟芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、2 」2-(3,4-二氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、"」2-(3-氯-2-氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、36^ 2-(4-氯-2-氟芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、j" 2-(5-氯-2-氟芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、3" 2-(4-氯-3-氟芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、B」2-(2-氯-4-氟節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、3" 2-(3-氯-4-氟芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、35」2-(3-溴-4-氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、W」2-(2,6-二氯爺基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、37, 2-(2，5-二氯千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、3S」2-(3,5-二氯千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、39」4-氧代-2-(2，3，4-三氟芐基)-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、W」4-氧代-2-(2，4，5-三氟芐基)-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、4" 4-氧代-2-(2，4，6-三氟千基)-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、4" 4-氧代-2-(3，4，5-三氟芐基)-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、4" 2-(2-氟-4-曱氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
2-(4-氟-3-曱氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、4》2-(2，3-二甲氧基節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、W」2-(2,6-二曱氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、47」2-(2-氟-5-曱基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、M」2-(3-氟-4-甲基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、邦」2-(4-氟-3-曱基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、561) 2-(4-氯-3-曱基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
2-(4-曱氧基-3-曱基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、5" 2-(2,3-二曱基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、5" 2-(2，5-二甲基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
2-(3,4-二曱基節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氬喹唑啉-7-羧酸、55」2-(3，5-二曱基千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、56」2-(2,6-二曱基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、57」2-[2-(6-氯吡口定基甲基)]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、5S」2-[2-(5，6-二氯吡啶基曱基)]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、59」2-[3-(6-氯吡啶基甲基)]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
2-[3-(5，6-二氯吡p絲曱基)]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
2-[2-(6-曱氧基吡梵基曱基)]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、62」2-[2-(5,6-二曱氧基吡咬基曱基)]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、6" 2-[3-(6-甲氧基吡咬基曱基)]-4-氧代-3,4-二氫會(huì)唑啉-7-羧酸、"」2-[3-(5,6-二曱氧基吡啶基曱基)]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、65」4-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、66」2-[2-(5-氯噻吩基曱基)]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、67」2-[2-(5-曱氧基噻吩基甲基)]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、6S」2-卡基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸、仰」2-(3,4-二氯節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-羧酸、70 2-(3，4-二曱氧基節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸、
2-(2-甲氧基節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸、7" 2-(3-甲氧基節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸、7" 2-(3-氯節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-羧酸、7" 4-氧代-2-(2-吡啶基曱基)-3，4-二氫喹唑啉-6-羧酸、7》4-氧代-2-(3-吡咬基曱基)-3，4-二氫喹唑啉-6-羧酸、
87" 4-氧代-2-(2-噻吩基曱基)-3，4-二氫喹唑啉-6-羧酸、
77」2-芐基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-羧酸、
7》2-(3，4-二氯節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-羧酸、
2-(3,4-二曱氧基芐基)-4-氧代-3，4-二氬喹唑啉-5-羧酸、朋」2-(2-二曱氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-羧酸、S7」2-(3-曱氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-羧酸、S" 2-(3-氯千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-羧酸、S3」4-氧代-2-(2-吡咬基曱基)-3，4-二氫喹唑啉-5-羧酸、<H> 4-氧代-2-(3-吡啶基曱基)-3，4-二氫喹唑啉-5-羧酸、S" 4-氧代-2-(2-噻吩基曱基)-3,4-二氫喹唑啉-5-羧酸、< 》2-千基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-8-羧酸、S7) 2-(3，4-二氯節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-8-羧酸、S》2-(3,4-二甲氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-羧酸、卵」2-(2-曱氧基節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-8-羧酸、卯」2-(3-曱氧基千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-8-羧酸、9" 2-(3-氯千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-羧酸、9" 4-氧代-2-(2-吡咬基甲基)-3，4-二氫喹唑啉-8-羧酸、W) 4-氧代-2-(3-吡啶基曱基)-3,4-二氫喹唑啉-8-羧酸、何」4-氧代-2-(2-噻吩基甲基)-3，4-二氫喹唑啉-8-羧酸、9》4-氧代-2-苯乙基-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、%」2-(3,4-二氯苯乙基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、97, 2-(3，4-二曱氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、卵」2-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、99」2-(3-曱氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
2-(3-氯苯乙基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、70/; 4-氧代-2-[2-(2-吡咬基)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、70" 4-氧代-2-[2-(3-他口^&)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、川3」4-氧代-2-[2-(2-噻吩基)乙基]-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
970" 4-氧代-2-(3-苯基丙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
M》2-[3-(3,4-二曱氧基苯基)丙基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
川0 2-[3-(2-曱氧基苯基)丙基]-4-氧代-3,4-二氫會(huì)唑啉-7-羧酸、
M7) 2-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
M" 2-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
川"4-氧代-2-[3-(2-吡咬基)丙基]-3，4-二氫喹唑啉-7-羧酸、
〃^ 4-氧代-2-[3-(3-吡咬基)丙基]-3，4-二氫會(huì)唑啉-7-羧酸、
〃"4-氧代-2-[3-(2-噻吩基)丙基]-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸等。
本發(fā)明的式(I)的化合物還可以是鹽的形式，其鹽的例子有鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；與三乙胺、二環(huán)己胺、吡咯烷、嗎啉、吡啶等有機(jī)堿的鹽；銨鹽等。上述鹽中特別優(yōu)選制藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，例如可以利用下述方法(a)制備上述式(I)的化合物。需要說明的是，關(guān)于反應(yīng)條件等細(xì)節(jié)，希望參照后述制備例l和實(shí)施例l。
方法(a):上述式(I)的化合物、即下述式(I)
(式中，R，和n具有上述含義)所示的喹唑啉衍生物，例如可以通過使式(II)
(式中，R和R，分別獨(dú)立表示Q-6烷基)
的氨茴酸衍生物與式(ni)
R' - (CH2)n - CN (III)(式中，W和n具有上述含義)的腈化合物反應(yīng)，將得到的下述式(IV)
R1—(CH2);r、"^^
(式中，R1、 n和R具有上述含義) 的化合物中的會(huì)唑啉環(huán)上的酯水解來進(jìn)行制備。
上述方法(a)中，式(II)的氨茴酸衍生物與式(III)的腈化合物反應(yīng)通 ?？梢栽诙栊匀軇┲?，例如N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等 酰胺類；甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；四氫呋喃、二螺烷等醚類等中， 在鹽酸、氫溴酸、對(duì)曱苯磺酸等酸催化劑的存在下，在-20。C至反應(yīng)混 合物的回流溫度、優(yōu)選0~80°C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
相對(duì)于式(II)的化合物，式(III)的腈化合物的使用比例沒有特別限 定，但通常每1摩爾式(II)的化合物，式(III)的腈化合物在至少1摩爾、 優(yōu)選1.05 5摩爾、進(jìn)一步優(yōu)選1.2 2摩爾的范圍內(nèi)使用較為適宜。另 外，每1摩爾式(II)的化合物，上述酸催化劑可以在約0.2 約50摩爾 的范圍內(nèi)使用。
所得上述式(IV)的化合物中喹唑啉環(huán)上的酯的水解可以按照其本 身已知的方法、例如在曱醇、乙醇等醇類中加入了水的混合溶劑中， 式(IV)的化合物在懸浮或溶解的狀態(tài)下，在氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鉀等堿類的存在下，在0。C至反應(yīng)混合物的回流溫度、優(yōu)選室溫至 反應(yīng)混合物的回流溫度的范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。相對(duì)于式(IV)的化合 物，堿類的使用比例沒有特別限定，但通常每1摩爾式(IV)的化合物， 堿類可以在約1 20摩爾的范圍內(nèi)使用。
在上述方法(a)的反應(yīng)中，用作起始原料的上述式(II)的氨茴酸衍生 物，其大部分為已知化合物，商業(yè)上可以容易地獲取，另外即使是新 型化合物，也可以由已知化合物容易地合成。
另外，在上述方法(a)的反應(yīng)中，用作起始原料的上述式(III)的腈 化合物，其大部分也是已知化合物，但即使是新型化合物，也可以按照已知的合成方法、例如參考文獻(xiàn)SYNTHESIS, 1980， 150-151或 Bioorg. Med. Chem. Lett" 2002 (12), 1275-1278中記載的方法容易地合 成。
上述方法(a)中生成的本發(fā)明的式(I)的化合物，可以利用其本身已 知的方法、例如重結(jié)晶、柱層析法、薄層色譜法等方法，自反應(yīng)混合 物中分離、純化。
本發(fā)明所提供的式(I)所示的喹唑啉衍生物或其鹽具有優(yōu)異的 PDE9抑制作用，可用作用于治療、處置與PDE9所引起的cGMP的 分解相關(guān)的疾病(PDE相關(guān)疾病)、例如膀胱過度活動(dòng)癥、尿頻/尿失禁、 前列腺肥大癥所伴隨的排尿障礙、神經(jīng)源性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、尿 路結(jié)石、前列腺肥大癥、勃起障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)障礙、阿爾茨海 默病、肺高血壓癥、慢性阻塞性肺疾患、缺血性心臟病、高血壓、心 絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、血栓癥、栓塞癥、I型糖尿病、II型糖 尿病等的藥物。
另外，在本發(fā)明所提供的式(I)所示的喹唑啉衍生物或其鹽中，除 PDE9抑制作用外還兼具輕度的PDE5抑制作用的化合物，該化合物 被期待著發(fā)揮基于其PDE5抑制作用的作用效果。
本發(fā)明的式(I)的化合物或其鹽所具有的PDE9抑制作用和PDE5 抑制作用可以通過以下所述的實(shí)驗(yàn)來顯示。 (1)PDE9抑制作用的測(cè)定 1)人重組PDE9蛋白的制備
根據(jù)GenBank數(shù)據(jù)庫中登錄的hs PDE9A1的核苷酸序歹'j(檢索 號(hào)AF048837),以下述序列(7 t 、〉 Y厶.7 7VL7 7.^4才f夕社) 為引物，以人前列腺M(fèi)ATCHMAKER cDNA文庫(CLONTECH社)作 為模板DNA，使用Pfb Turbo DNA聚合酶(STRATAGENE社)，利用 以下條件的聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增hs PDE9A1片段。
hPDE9-5A 引物CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC
hPDE9-3A 引物TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTG
12PCR條件:[95°C、 5分鐘]xl循環(huán)、[(95。C、 l分鐘)，(58°C、 2分鐘)， (72。C、 3分鐘)]x25循環(huán)、[72°C、 10分鐘]xl循環(huán)。
所得hs PDE9Al片段經(jīng)Nhel和Notl進(jìn)行限制酶處理后，插入 pcDNA 3.1 (+)表達(dá)載體(Invitrogen社)中，形成人PDE9表達(dá)載體。
大量培養(yǎng)轉(zhuǎn)化了人PDE9表達(dá)載體的大腸桿菌，得到大量人PDE9 表達(dá)載體，將其用LIPOFECTAMINE 2000試劑(GIBCO社)瞬時(shí)導(dǎo)入 COS-l細(xì)胞中。將該細(xì)胞在冰冷卻的緩沖液A (40 mmol/L Tris-HCl pH7.5、 15mmol/L千脒、15 mmol/L 2-巰基乙醇、1〃g/mL胃酶抑素A、 l;Wg/mL亮肽素、5mmol/LEDTA)中勻漿，4。C下以14,000xg離心10分 鐘，之后分離收集上清，得到人重組PDE9蛋白溶液。 2) PDE9抑制作用的測(cè)定
水冷卻下向l50 /dL含有33.3 nmol/L濃度的卩H]-cGMP (比活性= 244.2 GBq/mmol)的緩沖B (70 mmol/L Tris-HCl pH7.5、 16.7 mmol/L MgCl2、 33.3 nmol/L卩H]-cGMP)溶液中加入50戸L評(píng)價(jià)化合物溶液(將 化合物溶于DMSO中，用蒸餾水稀釋使DMSO的濃度達(dá)到5。/。的溶液) 和50 //L將上述制備的PDE9蛋白溶液用緩沖液C (40 mmol/L Tris-HCl pH7.5、 15mmol/L千脒、15 mmol/L 2-巰基乙醇、1 ^g/mL胃酶抑素A、 1 ^g/mL亮肽素)稀釋至l，500倍的溶液。將該混合溶液在30。C下溫浴30 分鐘，之后在沸水中加熱90秒使PDE9的酶反應(yīng)停止。接下來，恢復(fù)至 室溫，加入50,L蛇毒(SIGMA社1 mg/mL)，在30。C下溫浴10分鐘， 從而將先前的反應(yīng)中生成的fH]-5，-GMP轉(zhuǎn)化為卩H]-鳥苷。使該反應(yīng)液 通過填充有l(wèi) mL經(jīng)0.5 mol/L鹽酸活化的陽離子交換樹脂(Bio-Rad AG50W-X4樹脂，網(wǎng)目大小200-400)的柱，用12 mL蒸餾水洗脫分離未 反應(yīng)基質(zhì)tfH]-cGMP),之后用3mL3mol/L的氨水洗脫卩H]-鳥苷，用 液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射活性。
評(píng)價(jià)化合物的PDE9抑制率可通過下式算出。
<formula>formula see original document page 13</formula>評(píng)價(jià)化合物相對(duì)于PDE9的ICso值可以由各種濃度下的抑制率求 得。各受試化合物的抑制率或IC5o值見后述表A。
〖2) PDE5抑制作用的測(cè)定
1) 人重組PDE5蛋白的制備
根據(jù)GenBank數(shù)據(jù)庫中登記的hs PDE5A1的核苦酸序列(檢索號(hào) NM-001083),以下述序歹'j(SIGMAGENOSYS社)為引物，以人前列腺 MATCHMAKER cDNA文庫(CLONTECH社)作為模板DNA，使用 KDD plus DNA聚合酶(TOYOBO社)，利用以下條件的聚合酶鏈反應(yīng) (PCR)擴(kuò)增hs PDE5A1片段。
hPDE5-5' E引物CGGAArTCCAACCATGGAGCGGGC hPDE5-3' 引物GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG
PCR條件:[94°C、 2分鐘]xl循環(huán)、[(94。C、 30秒),(65°C、 30秒)， (68°C、 3分鐘)]x25循環(huán)、[68。C、 6分鐘]xl循環(huán)。
所得hs PDE5Al片段經(jīng)XBal和EcoRI進(jìn)行限制酶處理后，插入 pcDNA 3.1 (+)表達(dá)載體(Invitrogen社)中，形成人PDE5表達(dá)載體。
大量培養(yǎng)轉(zhuǎn)化了人PDE5表達(dá)載體的大腸桿菌，得到大量人PDE5 表達(dá)載體，將其用LIPOFECTAMINE 2000試劑(GIBCO社)瞬時(shí)導(dǎo)入 COS-l細(xì)胞中。將該細(xì)胞在冰冷卻的緩沖液A中勻漿，4。C下以14,000xg 離心10分鐘，之后分離收集上清，得到人重組PDE5蛋白溶液。
2) PDE5抑制作用的測(cè)定
利用與上述PDE9抑制作用的測(cè)定相同的方法測(cè)定評(píng)價(jià)化合物的 PDE5抑制活性，算出其抑制率，求出各化合物相對(duì)于PDE5的ICso值。 其結(jié)果與對(duì)PDE9的抑制作用 一并見下述表A。表A
化合物結(jié)構(gòu)式抑制作用(ICso值或1 〃m中的抑制率)PDE9PDE5
實(shí)施例1IC50=18nMIC50=6,210nM
實(shí)施例2IC50=35 nMIC50=l,435 nM
實(shí)施例3歸Y^ "fV"^抑制率-11%—
實(shí)施例4IC50=l,290nM_
實(shí)施例5抑制率=41%—
實(shí)施例6IC5O=l,360nM一
實(shí)施例7抑制率=30%—
實(shí)施例8IC50=93 nM一
參考例1IC50=4,659 nM一
于是，本發(fā)明的式(I)表示的喹唑啉衍生物或其鹽作為PDE9抑制 劑或兼具輕度的PDE5抑制作用的PDE9抑制劑，用于人、其它哺乳 動(dòng)物的PDE9相關(guān)疾病的治療、處置等，可以口服或非口服給藥(例如 肌注、靜注、直腸給藥、經(jīng)皮給藥等)。在此，由于抑制PDE5時(shí)尿道
15松弛，所以在本發(fā)明的化合物兼具輕度的PDE5抑制作用的情況下， 期待其還具有降低殘尿量的作用。
可以將本發(fā)明的藥物與無毒性的添加劑 一起調(diào)制成固體形態(tài)(例 如片劑、硬膠嚢劑、軟膠嚢劑、顆粒劑、散劑、細(xì)粒劑、丸劑、糖錠 片等)、半固體形態(tài)(例如栓劑、軟膏等)或液體形態(tài)(例如注射劑、乳劑、 懸浮液、洗劑、噴霧劑等)任一種制劑形態(tài)后使用。作為能夠用于上述 制劑的無毒性的添加劑，其例子有淀粉、明膠、葡萄糖、乳糖、果 糖、麥芽糖、碳酸鎂、滑石粉、硬脂酸鎂、曱基纖維素、羧曱基纖維 素或其鹽、阿拉伯膠、聚乙二醇、對(duì)羥基苯曱酸烷基酯、糖漿、乙醇、 丙二醇、凡士林、碳蠟、甘油、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉、枸櫞酸 等。該藥物還可以含有治療學(xué)上有用的其它藥物。
該藥物中，式(I)化合物的含量根據(jù)其劑型、給藥形式等而不同， 當(dāng)劑型為固體和半固體形態(tài)時(shí)，通?？梢院?.1~50%(重量)的式(1) 化合物；當(dāng)劑型為液體形態(tài)時(shí)，通?？梢院?.05 10%(重量)濃度的 式(I)化合物。
式(I)化合物的給藥量可以根據(jù)作為對(duì)象的以人為首的恒溫動(dòng)物 的種類、作為對(duì)象的疾病的種類、給藥途徑、癥狀的輕重、醫(yī)師的it 斷等廣泛地改變，但通常每天可以為0.01 5 mg/kg、優(yōu)選0.02 2 mg/kg 的范圍內(nèi)。但是，根據(jù)上述患者的癥狀的輕重、醫(yī)師的診斷等，當(dāng)然 可以給予少于上述范圍的下限的量或多于上限的量?？梢詫⑸鲜鼋o藥 量按1天1次或分成數(shù)次給藥。
實(shí)施例
以下，利用制備例、實(shí)施例和制劑例來進(jìn)一步具體說明本發(fā)明。 制備例1
2-G-氯芐泉V4-氣代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸曱酯 將628 mg氨基對(duì)苯二曱酸二甲酯、546 mg 3-氯苯基乙腈和15 mL 4 N的氯化氫二嚼烷溶液的混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。再于30。C下攪拌63小時(shí)、7(TC下攪拌25小時(shí)，之后加入水，再加入7mL25。/()的氨水， 過濾收集析出的晶體，依次用水、乙醚、氯仿清洗。加熱下通風(fēng)干燥， 得到670mg標(biāo)題化合物。
W —固R (DMSO-de, 5):3. 91 (3H, s), 3. 99 (2H, s), 7. 3—7. 4 (3H, m), 7. 4 — 7. 5 (1H, m), 7. 96 (1 H, dd, J-1. 4, 8. 3Hs〉， 8. 08 (1H, d. J = l. 4Hz), 8. 19 (1H, d， J -8. 3Hz), 12.61 (1H, b rs )。
MS (m/ z ) : 3 2 7 1 )。
制備例2
2-a4-二氯芐基〗-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸甲酯 將420 mg氨基對(duì)苯二甲酸二甲酯和446 mg 3，4-二氯苯基乙腈加入 10 mL 4 N的氯化氫二PI烷溶液中，攪拌約2天。加入冰，用25%的氨 水調(diào)節(jié)至pH8-9。過濾收集析出的晶體，用水清洗，之后將粗結(jié)晶溶 于氯仿-乙酸乙酯(l:l)的混合溶劑中，濾去不溶物后濃縮溶液。殘余物 用硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=4:1)進(jìn)行純化，得到253 mg標(biāo)題化合物。
LH —NMR (DMSO—d6, S):3. 91 (3H, s)， 4. 00 (2H, s), 7. 3—7. 4 (1H, m), 7. 59 U H, d, J = 8. 4Hz), 7. 68 (1H, d, J = 2. 2Hz), 7. 96 (1H, d, J = 8. 4Hz), 8. 06 (1H, s), 8.
19 (1H, d, J = 8. 4Hz)。
MS (m/z): 363 (M++2), 361 (M+，基峰)。 制備例3
2-(3.4-二曱氣基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸曱酯 進(jìn)行與制備例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
'H-畫R (畫SO-da, 5):3. 71 (3H, s), 3. 75 (3H, s), 3. 87 (2H, s), 3. 91 (3H, s), 6. 8 — 6. 9 (2H, m), 7. 04 (1 H, s), 7. 94 (1H, d, J = 8. 1Hz), 8. 10 (1 H, s), 8. 18 (1H, d, J = 8. 4Hz)。
MS (m/z): 354 (M+,基峰)。制備例4
2-(2-曱氣基芐基V4-氣代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸甲酯 進(jìn)行與制備例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
lH — NMR (CDC13, S):3. 98 (3H， s), 3. 99 (3H, s), 4.
08 (2H, s), 6. 9 — 7. 1 (2H, m), 7. 3-7. 4 (2H, m), 8. 0 — 8. 1 (1H, m), 8. 26 (1H, d, J = 8. 4Hz), 8. 38 (1 H, d, J = l. 5Hz), 9. 5 3 (1H, b r s)。
MS (m/z): 324 (M+), 293 (基峰)。 制備例5
2-(3-曱氧基芐基V4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸甲酯 進(jìn)行與制備例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
JH —NMR (DMSO—d6, S):3. 72 (3H, s), 3. 90 (3H, s), 3. 91 (2H, s), 6. 7 — 6. 9 (1H, m), 6. 94 (1H, d, J = 7. 8H
z), 6. 97 (1H, d, J-2. 0Hz), 7. 22 (1H, t, J = 7. lHz), 7.
9 — 8. 0 (1H, m), 8. 09 (1H, d, J = l. 5Hz), 8. 17 (1H, d, J = 8. 3Hz), 12. 5 6 (1H, b rs )。
MS (m/z): 324 (M+), 323 (基峰)。
制備例6
4-氧代-2-(2-吡咬基甲基V3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸曱酯 進(jìn)行與制備例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
'H-薩R (DMSO—d8, S):3. 89 (3H, s), 4. 17 (2H, s), 7. 2 — 7. 3 (1H, m), 7. 43 (1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 7-7. 8 (1
H, m), 7. 94 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 3Hz), 8. 04 (1 H, d, J =
I. 5Hz), 8. 20 (1H, d, J-8. 3Hz), 8. 47 (1H, d d, J = l. 0, 4. 9Hz), 12. 5 7 (1H, b r s)。
MS(m/z): 295 (M+), 294 (基峰)。
制備例7
4-氣代-2-(3-吡啶基曱基)-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸曱酯
18進(jìn)行與制備例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
W-醒R (鹿SO—d6, S): 3. 94 (3H, s), 4. 01 (2H, s), 7. 35 (1H, dd, J = 4. 9, 7. 8Hz), 7. 7 — 7. 8 (1H， ra), 7. 9 4 (1H, dd, J = l. 5, 8. 3Hz), 8. 05 (1H' d, J = l. 5Hz), 8. 18 (1H, d, J = 8. 3Hz), 8. 4 — 8. 5 (1 H, m), 8.. 60 (1H, d, 4Hz)， 12. 6 4 (1H, b r s)。
MS (m/z): 295 (M+), 294 (基峰)。 制備例8
4-氧代-2-(2-p塞吩基甲基V3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸曱酯 進(jìn)行與制備例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
)H-NMR (DMSO—d6, S): 3. 90 (3H, s), 4. 16 (2H. s), 6. 97 (1H, d d, J = 3. 4, 4. 9Hz), 7. 0 — 7. 1 (1H, m), 7. 3 9 (1H, dd, J = l. 0,-5. 4Hz), 7. 9-8. 0 (1H, m), 8. 10 (1 H, d, J = l. 5Hz), 8. 19 (1H, d, J = 8. 3Hz), 12. 61 (1H, b r s)。
MS (m/z): 300 (M+，基峰)。 制備例9
2-(3-氯芐基)-3-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸曱酯 將160 mg制備例l中合成的2-(3-氯千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉 -7-羧酸甲酯、65mg碳酸鉀、20mL乙腈和67mg甲基碘的混合物加熱 回流2小時(shí)。再追加20 mg曱基硪，加熱回流l小時(shí)。放置冷卻后減壓 濃縮，加入10mL水，用60mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用10mL飽和食 鹽水清洗，并用硫酸鎂干燥、減壓濃縮后，殘余物用硅膠柱層析(己烷: 乙酸乙酯=2:1 )進(jìn)行純化，得到130 mg標(biāo)題化合物。
JH —NMR (CDC13, 3):3. 52 (3H, s), 3. 98 (3H, s), 4. 23 (2H, s), 7. 1 — 7. 4 (4H, m), 8. 08 (1H, d d, J = l. 5, 8. 2Hz), 8. 32 (1H, d, J = 8. 2Hz), 8. 38 ( 1 H, d, J = l. 5Hz)。
MS (m/z): 341 (M+ - 1,基峰)。
19實(shí)施例1
2-(3-氯芐基V4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-7-羧酸
將336 mg制備例1中合成的2-(3-氯千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉 -7-羧酸甲酯、3.0 mL 1 N的氬氧化鈉水溶液和6 mL乙醇的混合物加熱 回流2.5小時(shí)。放置冷卻反應(yīng)液后加入3.0mL 1N的鹽酸和5mL水，過 濾收集析出的晶體。將晶體水洗后加熱下通風(fēng)干燥，得到300mg標(biāo)題 化合物。
!H-薩R (DMSO—d6, 5): 3. 99 (2H, s), 7. 3 — 7. 4 (3H, m), 7. 4 — 7. 5 (1H, 7. 95 (1H, dd, J = l. 4, 8. 3Hz), 8,
07 (1H, d, J = l. 4Hz), 8. 17 (1H, d, J = 8, 3Hz), 12. 58 (1H, b rs), 1 3. 4 0 (1H, b r s)。
MS(m/z): 313(M+_1)。
將IOO mg制備例2中合成的2-(3，4-二氯千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑 啉-7-羧酸曱酯、0.5 mL 1 N的氫氧化鈉水溶液和l mL水的混合物加熱 回流約3小時(shí)。冷卻后加入1N的鹽酸使之成為酸性，之后過濾收集析 出物，進(jìn)行干燥，得到99mg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2
2-(3,4-二氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸，H-畫R (DMSO —d6, S):3. 99 (2H, s), 7. 38 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 3Hz), 7~ 59 (1H, d,.J = 8. 3Hz), 7. 68 (1H, d, J = 2. OHz), 7. 9-8. 0 (1H, m〉， 8. 05 (1 H, d, J = l, 5Hz), 8. 17 (1H, d, J = 8. 3Hz), 12. 56 (1H, brs), 13. 41 (1
H, b rs )。
MS (m/z): 349 (M++2), 347 (M+,基峰)。
使用制備例3中合成的2-(3,4-二曱氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑 啉-7-羧酸曱酯，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
W —NMR (DM§0—da, S):3. 70 (3H, s), 3. 74 (3H, s), 3. 86 (2H, s), 6. 8 — 7. 0 (2H, m), 7. 04 (1 H, s), 7. 9 — 8. 0 (1H, m), 8, 06 (1H, d, J = l. lHz), 8. 09 (1H, d, J = 8. 3Hz), 12. 4 3 (1H, b rs )。
MS (m/z): 340 (M+,基峰)。 實(shí)施例4
2-(2-甲氣基芐基〗-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸
使用制備例4中合成的2-(2-曱氧基千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉 -7-羧酸曱酯，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3
2-(3,4-二曱氧基芐基V4-氣代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸'H-NMR (DMSO—da, fi):3. 75 (3H, s), 3. 93 (2H, s),
6. 89 (1H, dt, J = 0. 8, 7. 4Hz), 6. 98 (1H, d, J-8. 1Hz),
7. 1-7. 2 (1H, m), 7. 2 — 7. 3 (1H, m), 7. 91 (1H, dd. J-1. 6, 8. 1H2), 7. 9了 (1H, d, J = l. 2Hz), 8. 17 ( 1 H' d, J
=8. lHz), 12. 42 (1H, brs), 13. 34 (1 H, br s)。
MS (m/z): 310 (M+)， 279 (基峰)。 實(shí)施例5
2-(3-甲氣基芐基V4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸
o
使用制備例5中合成的2-(3-甲氧基節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉 -7-羧酸曱酯，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
!H —麵R (DMSO—de, S):3. 72 (3H, s), 3. 90 (2H. s), 6. 8 — 6. 9 (1H, m), 6. 94 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz), 6. 9 — 7. 0 (1 H, m), 7. 22 (1H, t, J = 7. 9Hz), 7. 92 (1 H, dd, J = l. 5, 8. 3Hz), 8. 07 (1H, d, J = l. 5Hz), 8. 15 (1 H, d, J=8. 3 Hz), 12. 53 (1H, brs), 13. 37 (1H, br s)。
MS (m/z): 310 (M+), 309 (基峰)。 實(shí)施例6
4-氣代-2-(2-吡咬基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸
<formula>formula see original document page 22</formula>
使用制備例6中合成的4-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-3,4-二氫喹唑啉 -7-羧酸曱酯，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。 MS (m/z): 281 (M+), 280 (基峰)。實(shí)施例7
4-氧代-2-(3-吡啶基甲基V3,4-二氪會(huì)哇啉-7-羧酸
使用制備例7中合成的4-氧代-2-(3-吡啶基曱基)-3，4-二氫會(huì)唑啉 -7-羧酸曱酯，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
MS (m/z): 281 (M+), 280 (基峰)。 實(shí)施例8
4-氧代-2-(2-噻吩基甲基V3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸
使用制備例8中合成的4-氧代-2-(2-瘞吩基甲基)-3，4-二氬*唑啉 -7-羧酸曱酯，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。
JH —薩R (DMSO-da, 5):4. 15 (2H, s), 6. 9 — 7. 0 (1H, m), 7. 0 — 7. 1 (1H, m), 7. 3-7. 4 (1H, m), 7. 9-8. 0 (1H, nx), 8. 08 (1H, d, J = l. 1Hz)' 8. 18 (1H, d, J = 8. 3Hz〉， 1 2. 57 (1H, brs), 13. 38 (1H, br s)。
MS (m/z): 286 (M+,基峰)。 參考例1
2-(3-氯芐基V3-曱基-4-氣代-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸
使用制備例9中合成的2-(3-氯芐基)-3-曱基-4-氧代-3,4-二氫喹唑 啉-7-羧酸曱酯，進(jìn)行與實(shí)施例l相同的搡作，得到標(biāo)題化合物。，H-固R (DMSO — ds, 5):3. 51 (3H, s), 4. 34 (2H, s), 7. 2 — 7. 5 (4H, m), 7. 98 (1H, dd, J = l. 4, 8. 5Hz), 8. 0 5 (1H, d, J = l. 4Hz), 8. 22 (1 H, d, J-8. 5Hz), 13. 43 (1 H, b rs )。
MS (m/z): 327 (M+ - 1，基峰)。
制劑例1:片劑
mg/片
活性成分 5.0 淀粉 10.0 乳糖 73.0 羧曱基纖維素鈣 10.0 滑石粉 1.0 硬脂酸鎂_1.0
100.0
將活性成分粉碎至70/mi以下的粒度，向其中加入淀粉、乳糖和 羧曱基纖維素鈣，充分混合。向上述混合粉末中加入10%的淀粉漿， 攪拌混合，制粒。干燥后整粒使粒徑達(dá)到1000//m左右，向其中混合 滑石粉和硬脂酸^:,進(jìn)行壓片。
2權(quán)利要求
1. 式(I)所示的喹唑啉衍生物或其鹽式中，R1表示根據(jù)情況可被選自鹵原子、C1-6烷基、含1～6個(gè)鹵原子的C1-6鹵代烷基和C1-6烷氧基的1～3個(gè)取代基取代的苯基或芳族雜環(huán)基；n為1～3的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求l所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中R'表示根據(jù)情況可被選自鹵原子、Q，6烷基、含l 6個(gè)鹵原子的CL6鹵代烷基和d-6烷氧基的l-3個(gè)取代基取代的苯基。
3. 權(quán)利要求1或2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中n為l。
4. PDE9抑制劑，其特征在于含有權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的 喹唑啉衍生物或其鹽作為有效成分。
5. 藥學(xué)組合物，該組合物是含有權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的會(huì) 唑啉衍生物或其鹽以及制藥學(xué)上可接受的載體而形成的。
6. 膀胱過度活動(dòng)癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大癥所伴隨的排 尿障礙、神經(jīng)源性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、尿路結(jié)石、前列腺肥大癥、 勃起障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)障礙、阿爾茨海默病、肺高血壓癥、慢性 阻塞性肺疾患、缺血性心臟病、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)&ja更 化、血栓癥、栓塞癥、I型糖尿病或II型糖尿病的處置劑，其特征在于 含有權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的喹唑啉衍生物或其鹽作為有效成 分。
7. 人或其他哺乳動(dòng)物的PDE9相關(guān)疾病的治療或處置方法，其特 征在于給予權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的喹唑啉衍生物或其鹽。
8. 權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的喹唑啉衍生物或其鹽在PDE9相關(guān) 疾病的治療或處置中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有PDE9抑制作用、作為排尿障礙等的治療藥有用的式(I)所示的喹唑啉衍生物或其鹽，式中，R¹表示根據(jù)情況可被選自鹵原子、C_1-6烷基、含1～6個(gè)鹵原子的C_1-6鹵代烷基和C_1-6烷氧基的1～3個(gè)取代基取代的苯基或芳族雜環(huán)基；n為1～3的整數(shù)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101501007SQ200780029649
公開日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2007年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日
發(fā)明者佐藤秀一郎, 岡田亮, 朝烏章 申請(qǐng)人:Aska制藥株式會(huì)社