專利名稱：：用于治療癌癥貧血的hif羥化酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療癌癥貧血的方法和化合物。特別地，本發(fā)明提供治療在患有癌癥的對象中的癌癥貧血的方法，和增加患有癌癥的對象中的網(wǎng)狀細胞，血紅蛋白，血細胞比容和紅細胞計數(shù)的方法，其中所述對象對重組人類EPO治療是不起反應(yīng)的,'
背景技術(shù)：
：癌癥其中一個常見的特征是貧血。在癌癥患者中，貧血是最普遍與癌癥相關(guān)的病狀，而且亦是獨立于腫瘤種類以外的一種預(yù)測生存的反向因子。(Spivak(2005)NatRevCancer5:543-555.)與癌癥相關(guān)的貧血的內(nèi)在機能變化很多，它可以是癌癥的直接影響，或者是因為多種因素下由癌癥產(chǎn)生或回應(yīng)癌癥。在某情度上，患有與癌癥相關(guān)的貧血的病人的血液學(xué)特征與其內(nèi)在惡性疾病的種類有關(guān)。然而，在任何程度的貧血中，癌癥病人的血清紅細胞生成素(EPO)濃度是低過患有例如缺鐵性貧血的病人，而血清紅細胞生成素與血紅蛋白之間的反向線性關(guān)系在癌癥病人中是不存在的。(Milleretal.(1990)NEngJMed322(24):1689國692.)現(xiàn)存并沒有足夠的治療方法用于治療癌癥貧血。有嘗試使用重組人紅細胞生成素(rHuEPO)以治療癌癥貧血，但所產(chǎn)生的好處有限。雖然rHuEPO在某些癌癥病人中可改善貧血和減少輸血的必要，但已公開的研究指出響應(yīng)比率介乎最低的32%到最高的85%。(Spivak(1994)Blood84:997-1004.)如此，rHuEPO并不可以為大量患有與癌癥相關(guān)貧血的病人提供改善了的生活質(zhì)素，而有效治療與癌癥相關(guān)貧血的實質(zhì)需求依然存在。特別地，對于以重組人紅細胞生成素(EPO)治療不起反應(yīng)的病人來說，一種治療與癌癥相關(guān)4的貧血方法是有需要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了用于在有需要的對象中治療或預(yù)防癌癥的貧血或與癌癥相關(guān)的貧血的方法。在各實施方案中，所述方法包括在對象中治療或預(yù)防癌癥貧血，所述方法包含對病人施用有效劑量抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑。本發(fā)明還提供了使用一種抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑于制備在對象中治療或預(yù)防癌癥貧血的藥物。本發(fā)明還提供了一種抑制低試誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑用于治療或予頁防癌癥貧血。本發(fā)明的目的，有需要的對說是一位已患有或有風(fēng)險患上癌癥貧血或和癌癥相關(guān)的貧血的癌癥患者。本發(fā)明的方法和化合物適用于對rHuEPO治療不起反應(yīng)的或會因有風(fēng)險會不起反應(yīng)的對象。就對象究競對rHuEPO治療會否不起反應(yīng)是可以根據(jù)所述對象對rHuEPO治療的響應(yīng)或預(yù)測響應(yīng)評估。例如，在特定實施方案中，所述對象在接受rHuEPO后對rHuEPO治療不起反應(yīng)時，所述對象血紅蛋白濃度的增加會少于2g/dl，或不能達到最少12g/dl的水平。在某一特定的實施例中，所述接受rHuEPO治療后期望的響應(yīng)可以定義為在接受療法后12.個星期的血紅蛋白水平增加最少2g/dl。若對象在所需時段內(nèi)不能呈現(xiàn)上述響應(yīng)，所述對象會被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)的。(見,例如Ludwigetal.(1994)Blood84:1056-1063.)所述可用作厘定一個別對象對rHuEPO治療究竟會否不起反應(yīng)的所需血紅蛋白濃度增加量，可以因不同原因改變，例如年齡和性別。如此，在本發(fā)明的各實施方案中，如一對象根據(jù)特定劑量療法的rHuEPO治療后，血紅蛋白水平仍然不能達到最少0.1-5.0g/dL時，所述對像可被視為對rHuEPO治療法不起反應(yīng)。在一些實施方案中，若對象的血紅蛋白水平不能增加最少0.2-5.0，0.5-5.0，1.0-5.0，1.5-5.0，2.0-5.0，3.0-5.0或4.0-5.0g/dL的，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)。根據(jù)近一步的實施例，若所述對象的血紅蛋白水平的增加不能分別達到最少0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，51.0-2.5，1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL時，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)。最后，在某些實施方案中，若所述治療不能提升對象的血紅蛋白水平至分別最少1.0-2.0，1.1-2.0，1.2-2.0,1.3-2.0，1.4-2.0，1.5-2.0，1.6-2.0，1.7-2.0，1.8-2.0，或1.9-2.0g/dL，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)。其它參數(shù)亦可以用作厘定一個別對象究竟對rHuEPO治療會否不起反應(yīng)。例如，現(xiàn)行關(guān)于施用rHuEPO的指引定義成年對象的血紅蛋白水平的目標是12gm/dL。因此，在一實施方案中，經(jīng)可接受劑量治療后的對象在特定時段中不能增加血紅蛋白水平至最少12gm/dL會被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)。在其它實施方案中，經(jīng)可接受劑量治療后的對象在特定時段中不能增加血紅蛋白水平至最少10gm/dL或11gm/dL會被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)。同樣地，現(xiàn)行施用rHuEPO的指引定義一成年對象的血細胞比容水平的目標為36%。因此，在某些實施方案的預(yù)期中，經(jīng)rHuEPO治療后的對象若不能在特定時段后提升血細胞比容水平至最少36%，所述對象被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)。在各實施方案中，若所述對象血細胞比容的增加不能分別達到最少30%，最少33%，最少36%，最少39%，和最少42。/。時，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)?；谇笆龅挠懻摚瑧?yīng)了解到適合本發(fā)明的方法和化合物的對象，例如，對rHuEPO治療不起反應(yīng)的，在此提供用于治療所述對象的方法和化合物特別地包括可以增加所述對象血細胞比容，血紅蛋白，紅細胞計數(shù)，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)等至所需或建議水平的方法與化合物。經(jīng)rHuEPO治療后，任何上述因素所需的水平，在不論單一或組合的情況下依然不達標的，可作為決定一對象有否對rHuEPO治療不起反應(yīng)。例如，在一方面，一個接受治療兩星期后，血清EPO水平是等于或低于100mU/mL，而血紅蛋白水平增加少于0.5g/dL的不起反應(yīng)對象適合以本發(fā)明的方法治療。在另一方面，如在接受rHuEPO治療后，對象呈現(xiàn)血清鐵蛋白水平大于或等于400ng/ml時，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)。在一實施方案中，本發(fā)明提供一方法以增加患有癌癥貧血或有患上癌癥貧血風(fēng)險的癌癥病人的血紅蛋白，所述方法包括給所述對象施用有效劑量抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑，其中，所述病人對rHuEPO治療不起反應(yīng)或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。在各實施方案中，所述方法包括血紅蛋白增加的水平分別最少0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，1.0-2.5，1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL，或增加總水平至分別最少10,11，12，13，或14g/dL。本發(fā)明進一步提供方法以增加患有癌癥貧血病人的血細胞比容，所述方法包括給所述對象一有效劑量抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑，其中，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。在實施例中，使用本發(fā)明的方法和化合物以達至血細胞比容增加至分別最少30，33，36，39，和42%。在患有癌癥貧血的對象中增加紅細胞計數(shù)的方法已特別地包含在本發(fā)明中，所述方法包括給予所述對象一有效劑量抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑，其中，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。正常成年男人的紅細胞計數(shù)為每一毫升血液有4.2-5.4百萬紅血球細胞；成年女人為每一毫升血液有3.6-5.0百萬紅血球細胞；而小童為每一毫升血液有4.6-4.8百萬紅血球細胞。所述紅細胞計數(shù)水平增加至正常或接近正常水平的某些實施例已特別包含在本發(fā)明申請中。本發(fā)明亦考慮到在患有癌癥貧血的對象中增加網(wǎng)狀細胞的方法，所述方法包括給予所述對象一有效劑量抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑，其中，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。網(wǎng)狀細胞水平增加至最少是循環(huán)紅血球的0.5%，1%，1.5%,2%，或2.5%的水平的進一步的實施例已特別包含在本發(fā)明申請中。必須需要注意的是，雖然使用在人類上的醫(yī)學(xué)用途是顯然易見的，但獸醫(yī)的使用亦包含在本發(fā)明申請中。特別地，本發(fā)明的化合物有一個與別不同的優(yōu)勢，就是它可以給予任何動物對象而沒有不良免疫反應(yīng)的風(fēng)險。因為生產(chǎn)重組蛋白所需要的時間和付出的成本，非人類重組促紅細胞生成素并不普遍地使用作治療。因此，本領(lǐng)域需要可使用在非人類對象以治療癌癥貧血的療法。本發(fā)明響應(yīng)這種需要，提供用于治療或預(yù)防非人類對象中的癌癥貧血的方法，更優(yōu)選地是非人類哺乳類動物對象，而最優(yōu)選是貓和狗，所述方法包括給予所述患有癌癥的非人類對象一有效劑量抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑。在各實施方案中，本發(fā)明的方法中使用的藥劑是2-酮戊二酸類似物。在7某些實施方案中，用于本發(fā)明的方法的化合物選自化學(xué)式I，化學(xué)式II，化學(xué)式ni，和化學(xué)式IV的化合物?；瘜W(xué)式I包括但不限制于化學(xué)式Ia，Ib，Ic，Id和Ie的化合物?；瘜W(xué)式Ie的化合物包括但不限制于化學(xué)式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物?；瘜W(xué)式III包括但不限制于化學(xué)式IIIa的化合物。在特定實施方案中，用于本發(fā)明的方法的化合物選自包括吡啶-2-氨甲酰，喹啉-2-氨甲酰，異喹啉-3-氨甲酰，噌啉-3-氨甲酰，beta-咔啉-3-氨甲酰，和4-氧代-[1，10]-鄰二氮雜菲。在特定實施方案中，本發(fā)明的方法所用的藥劑選自以下群組:化合物A(l-氯4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羥基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸；化合物C([4-羥基7-(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸；化合物D[(4-羥基1-甲基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合物E[7-(4-氟苯氧萄-4-羥基-異喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。本發(fā)明提供了有效的藥物組合物或藥劑以用于治療或預(yù)防在患有癌癥的對象中的癌癥貧血，其中，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。在各實施方案中，所述組合物包括一有效劑量抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑和一載體。在本發(fā)明的各實施方案中，所述藥劑是經(jīng)口服，全身，靜脈，或注射施予。圖1顯示本發(fā)明方法和化合物的數(shù)據(jù)，表示在癌癥貧血動物模型中血細胞比容的增加。圖2顯示本發(fā)明方法和化合物的數(shù)據(jù)，表示在癌癥貧血動物模型中血細胞比容的增加。，發(fā)明詳述在介紹本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)當理解本發(fā)明不受具體方法，原則，細胞系，化驗和試劑的限制，因為這些都是可以變化的。還應(yīng)當理解，這里所用術(shù)語也只是為了說明本發(fā)明的特定實施方式，決不是為了限制附屬權(quán)利要求中所設(shè)定的范圍。必須指出，說明書和附屬權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式"一"包括復(fù)數(shù)情8況，除非文中明確指出。因此，舉例來說，本文中涉及"一片段"可以指所述片段的眾數(shù);如涉及一"抗體"是指涉及一個或更多個抗體和本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的其等同物等等。除非另有說明，這里所用所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義與本領(lǐng)域通常理解的含義相同。盡管類似于或等價于這里所描述的任何方法和材料都可用于本發(fā)明實踐或?qū)嶒炛?，下面仍給出優(yōu)選方法，裝置和材料。這里引用的所有文獻都以其整體形式作為參考，目的是介紹這些文獻中與本發(fā)明相關(guān)的方法，試劑和工具。這決不可誤解為我們承認本發(fā)明無權(quán)在先前的發(fā)明中作類似的介紹。除非另有說明，本發(fā)明在實踐中將采用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中的常規(guī)化學(xué)，生物化學(xué)，份子生物學(xué)，細胞生物學(xué)，基因?qū)W，免疫學(xué)和藥理學(xué)方法。這些技術(shù)在文獻中有充分解釋。見，例如，Gennaro,A.R.，ed.(1990)Remington，sPharmaceuticalSciences,l她ed.,MackPublishingCo.;Hardman，J.G"Limbird,L.E.，禾。Gilman,A.G"eds.(2001)ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10thed.，McGraw-HillCo.;Colowick,S.etal.，eds.，MethodsInEnzymology,AcademicPress,Inc.;Weir，D.M.，禾口Blackwell,C.C.，eds.(1986)HandbookofExperimentalImmunology，Vols.I-IV，BlackwellScientificPublications;Maniatis,T.etal.，eds。(1989)MolecularCloning:ALaboratoryManual,2ndedition,Vols.I-III,ColdSpringHarborLaboratoryPress;Ausubel,F.M.etal.，eds。(1999)ShortProtocolsinMolecularBiology,4thedition,JohnWiley&Sons;Reametal.,eds.(1998)MolecularBiologyTechniques:AnIntensiveLaboratoryCourse,AcademicPress;Newton,C.R"禾口Graham，A.eds。(1997)PCR(IntroductiontoBiotechniquesSeries),2nded.，SpringerVerlag.發(fā)明本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)施用抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑，在治療上對患有癌癥的對象中的與癌癥相關(guān)的貧血有效，其中，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。本發(fā)明的方法和化合物可用于治療或預(yù)防在癌癥患者中患有與癌癥相關(guān)的貧血。本發(fā)明的方法和化合物適用于對rHuEPO治療不起反應(yīng)的或會因有風(fēng)險會不起反應(yīng)的對象。就對象究竟對rHuEPO治療會否不起反應(yīng)是可以根據(jù)所述對象對rHuEPO治療的響應(yīng)或預(yù)測響應(yīng)評估。例如，在一特定實施例中，接受治療后12個星期的所期望的響應(yīng)可定義為血紅蛋白最少增加2g/dl。若對象在所需時段內(nèi)不能呈現(xiàn)上述響應(yīng)，所述對象會被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)的。(見，例如,Ludwigetal.(1994)Blood84:1056-1063.)所述可用作厘定一個別對象對rHuEPO治療究竟會否不起反應(yīng)的所需血紅蛋白濃度增加量，可以因不同原因改變，例如年齡和性別。不同因素，包括血紅蛋白或Hb濃度，血清紅細胞生成素水平，和血細胞比容，可以在單一或組合的情況下用作評估一特定對象有否對rHuEPO治療不起反應(yīng)或因不起反應(yīng)而有風(fēng)險。因此，在本發(fā)明的各實施方案中，經(jīng)特定劑量的rHuEPO治療后的對象不能增加最少0.1-5.0g/dL的血紅蛋白水平會被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)。在一些實施方案中，若所述治療對所述對象不能分別增加最少0.2-5.0，0.5-5.0，1.0-5.0，1.5-5.0，2.0-5.0，3.0-5.0或4.0-5.0g/dL的血紅蛋白水平，所述對像會被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)。根據(jù)進一步的實施例，若所述治療對所述對象不能分別增加最少0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，1.0-2.5,1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL的血紅蛋白水平，所述對像會被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)。最后，在某些實施方案中，若所述治療對所述對象的血紅蛋白水平不能分別最少增加至1.0-2.0，1.1-2.0,1.2-2.0，1.3-2.0，1,4-2.0，1.5-2.0，1.6-2.0，1.7-2.0，1.8-2,0，或1.9畫2.0g/dL，所述對像會被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)。其它參數(shù)亦可以用作厘定一個別對象究竟對rHuEPO治療會否不起反應(yīng)。例如，現(xiàn)行關(guān)于施用rHuEPO的指引定義成年對象的血紅蛋白水平的目標是12gm/dL。因此，在一實施方案中，經(jīng)可接受劑量治療后的對象在特定時段中不能增加血紅蛋白水平至最少12gm/dL會被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)。在其它實施方案中，經(jīng)可接受劑量治療后的對象在特定時段中不能增加血紅蛋白水平至最少10gm/dL或llgm/dL會被視為對rHuEPO治療不起反應(yīng)。10同樣地，現(xiàn)行施用rHuEPO的指引定義一成年對象的血細胞比容水平的目標為36%。因此，在某些實施方案的預(yù)期中，經(jīng)rHuEPO治療后的對象若不能在特定時段后提升血細胞比容水平至最少36%，所述對象被視為對rHnEPO治療不起反應(yīng)。在各實施方案中，若所述對象血細胞比容的增加不能分別達到最少30%，最少33%，最少36%，最少39%,和最少42%時，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)。應(yīng)注意不同的因素，包括血紅蛋白或Hb濃度，血細胞比容，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)或紅細胞計數(shù)，血清鐵蛋白水平，和血清EPO水平可以根據(jù)任何本
技術(shù)領(lǐng)域：
的方法量度，而且可以在單一或組合的情況下用作評估一特定對象有否對rHuEPO治療不起反應(yīng)或因不起反應(yīng)而有風(fēng)險。例如，在一實施方案中，血清EPO水平和Hb濃度可以組合使用以確認適合本發(fā)明的方法和化合物治療的對象。在特定的實施例，所述對象若經(jīng)過兩星期的治療后而血紅蛋白水平的增加少于0.5g/dL，則所述對象對治療不起反應(yīng)并適合本發(fā)明的方法和化合物的治療。在另一方面，所述對象若經(jīng)過兩星期的rHuEPO治療后而有高血清鐵蛋白水平，例如，血清鐵蛋白水平等于或高于400ng/ml，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)。特別地，本文證明了低氧誘導(dǎo)因子羥化酶抑制劑可有效地治療在已建立的人類癌癥異種移植模型內(nèi)的癌癥貧血。人類癌癥異種移植模型在發(fā)展與癌癥相關(guān)的治療方法中擔(dān)當重要角色，并成為臨床活動的預(yù)測指標。本發(fā)明證實本發(fā)明的方法和化合物在不同的動物癌癥貧血模型中增加EPO水平，紅細胞計數(shù)，血紅蛋白水平，和血細胞比容。本發(fā)明進一步證實本發(fā)明的方法和化合物對治療和預(yù)防癌癥貧血或與癌癥相關(guān)的貧血的發(fā)展有效。本發(fā)明在一實施方案中提供一增加患有癌癥貧血或有患上癌癥貧血風(fēng)險的癌癥病人的血紅蛋白的方法，所述方法包括給予所述對象一有效劑量可抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑，其中所述病人對rHuEPO治療不起反應(yīng)或因不起反應(yīng)而有風(fēng)險。在各實施方案中，所述方法包括最少分別增加0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，1.0-2.5，1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL的血紅蛋白，或增加水平至分別最少10，11，12，13，或14g/dL。ii本發(fā)明進一步提供一增加患有癌癥貧血或有患上癌癥貧血風(fēng)險的癌癥病人的血細胞比容的方法，所述方法包括給予所述對象一有效劑量可抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑，其中所述病人對rHuEPO治療不起反應(yīng)或因不起反應(yīng)而有風(fēng)險。在實施例中，使用本發(fā)明的方法和化合物以增加血細胞比容是表示血細胞比容增加至最少分別為30,33，36，39，和42%。本發(fā)明特別地包含在患有癌癥貧血的對象中增加紅細胞計數(shù)的方法，所述方法包括給予所述對象一有效劑量可抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑，其中所述對像對rHuEPO治療不起反應(yīng)或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。所述紅細胞計數(shù)水平增加至正常或接近正常水平的某些實施例已特別包含在本發(fā)明申請中。正常成年男人的紅細胞計數(shù)為每一毫升血液有4.2-5.4百萬紅血球細胞；成年女人為每一毫升血液有3.6-5.0百萬紅血球細胞；而小童為每一毫升血液有4.6-4.8百萬紅血球細胞。本發(fā)明亦考慮到在患有癌癥貧血的對象中增加網(wǎng)狀細胞的方法，所述方法包括給予所述對象有效劑量抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑，其中，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。網(wǎng)狀細胞水平增加至最少是循環(huán)紅血球的0.5%，1%，1.5%，2%,或2.5%的水平的進一步的實施例已特別包含在本發(fā)明申請中。癌癥本發(fā)明提供有需要的對象用于治療或預(yù)防患有癌癥貧血的方法。在各實施方案中，所述有需要的對象是人類。在優(yōu)選實施方案中，所述對象是一患有癌癥的人類對像，其中，所述對象對rHuEPO治療不起反應(yīng)或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。本文考慮到所述對象是一患有癌癥或有患上癌癥風(fēng)險的對象，所述癌癥選自于如下的非限制性的癌癥例子，并且形成與癌癥相關(guān)的貧血或有風(fēng)險與癌癥一同發(fā)展成為與癌相關(guān)的貧血。所述癌癥選自于以下群組包括肺癌，包括非小細胞肺癌和大細胞癌，以及小細胞肺癌；結(jié)腸癌，包括結(jié)腸擴散至肝和包括結(jié)腸直腸癌；乳腺癌；卵巢癌；腎或腎臟的癌，包括如腎細胞癌；膽囊癌；肝癌，包括如肝細胞癌；胃腸道癌，包括直腸，食道，胰腺，和胃癌；婦科癌，包括子宮頸，12子宮，和子宮內(nèi)膜癌；前列腺癌或睪丸癌；鼻咽癌；甲狀腺癌，例如甲狀腺乳頭狀癌；頭，口，唇，目艮，頸，或腦癌；神經(jīng)系統(tǒng)，包括成神經(jīng)細胞瘤；皮膚，包括黑素瘤，和肉瘤(包括如骨肉瘤和尤文氏肉瘤)。癌包括但不限于腺癌和上皮細胞癌。血液系統(tǒng)的惡性腫瘤是影響血液，骨髓，和淋巴結(jié)的癌，并包括白血病，淋巴瘤，和骨髓瘤。這些惡性腫瘤通常與非固形腫瘤或非固形腫瘤團的形成相關(guān)。潛在的基因改變，特別是染色體的易位，是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤常見原因，會影響診斷和治療這些失調(diào)的方向。白血病的特征在于不正常的白血細胞(白血球)或髓系前體細胞的增殖。正常骨髓被數(shù)量增加的惡性細胞取代，會引致對血液凝固非常重要的血小板的不足(血小板減少)，和負責(zé)對身體組織供氧的紅細胞缺乏。因此，有白血病的病人可能容易瘀傷，大量出血，和患上貧血。此外，功能型白血細胞的數(shù)量通常降低，引至白血病患者容易有感染。白血病的種類包括急性淋巴細胞性白血病(ALL)，其特征在于惡性和不成熟的白細胞生產(chǎn)過剩；慢性淋巴細胞性白血病(CLL);急性和慢性骨髓性白血病(分別稱為AML和CML)，其特征在于血液和骨髓內(nèi)髓系前體細胞的增殖；毛細胞白血病，一種罕見的白血病，亦稱為白血病性網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增殖；和骨髓性白血病。白血病可能源自于骨髓或淋巴結(jié)。白血病可以是由發(fā)展初期時便顯出成熟停止的急性白血病，和由成熟的淋巴或骨髓細胞過度自然增長顯出的慢性白血病。淋巴瘤源自網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)主要是淋巴細胞的細胞，其包括淋巴結(jié)和淋巴系統(tǒng)的器官例如脾，胸腺，扁桃腺等。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤，其特征在于有大而且具有雙核，稱為Reed-Stemberg細胞的惡性細胞出現(xiàn)；而非霍奇金淋巴瘤包括有不同種類的淋巴瘤，而其中Reed-Stemberg細胞并不存在。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種生發(fā)中心后B-淋巴細胞的癌癥，因為癌癥細胞的增殖，抗體的沉積，和細胞因子的生產(chǎn)過剩而可影響若干器官。MM的普遍疾病包括腎衰竭，多神經(jīng)病，骨損害，和貧血。所述貧血通紅細胞和血色素正常，由滲入的腫瘤細胞置換正常骨髓所導(dǎo)致，和由細胞因子抑制正常紅細胞的生產(chǎn)所導(dǎo)致。13血液學(xué)上的惡性腫瘤包括但不限于白血病，包括但不限于急性骨髓系白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性淋巴細胞的或前體淋巴細胞性白血病，慢性淋巴細胞性白血病(CLL)，和毛細胞白血??；淋巴瘤，例如成熟B細胞異常增生，成熟T細胞和自然殺傷細胞(NKcdl)異常增生，霍奇金淋巴瘤，與免疫系統(tǒng)不全有關(guān)的淋巴組織增生性失調(diào)，和組織細胞的和樹突狀細胞異常增生等；和骨髓癌，例如多發(fā)性骨髓癌。方法本文提供各種方法。在一方面，所述方法包括給予對象抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶活性的藥劑。HIF羥化酶活性可包括，例如任何選自以下群組的酶的活性包括HIF脯氨酰羥化酶，HIF天冬酰胺酰羥化酶，和HIF賴氨酰羥化酶。在優(yōu)選實施例中，所述酶是一HIF脯氨酰羥化酶的酶，例如，EGLN-1，EGLN-2,EGLN畫3等。(見,例如，Taylor(2001)Gene275:125-132;Epsteinetal.(2001)Cell107:43-54;禾卩Bruick和McKnight(2001)Science294:1337-1340.)HIF羥化酶是任何可以羥基化HIF蛋白殘基的酶。HIF羥化酶包括HIF脯氨酰羥化酶。在某些實施方案中，所述被HIF脯氨酰羥化酶羥基化的殘基包括LXXLAP基序里的脯氨酸，例如在人HIF-la天然序列的L397TLLAP與L559EMLAP出現(xiàn)的。HIF脯氨酰羥化酶包括Egl-Nine(EGLN)基因家族成員如Taylor所述(2001,Gene275:125-132)，和例如Aravind&Koonin(2001，GenomeBiol2:RESEARCH0007)，Epsteinetal.(2001,Celll07:43匿54)，與Bruick&McKnight(2001，Science294:1337-1340)所描述的。HIF脯氨酰羥化酶的例子包括人類SM-20(EGLNl)(GenBankAccessionNo.AAG33965;Dupuyetal.(2000)Genomics69:348-54)，EGLN2同工型1(GenBankAccessionNo.CAC42510;Taylor，如前述)，EGLN2同工型2(GenBankAccessionNo.NP_060025)，和EGLN3(GenBankAccessionNo.CAC42511;Taylor,如前述)；小鼠EGLNl(GenBankAccessionNo.CAC42515)，EGLN2(GenBankAccessionNo.CAC42511)，禾卩EGLN3(SM-20)(GenBankAccessionNo.CAC42517);和鼠SM-20(GenBankAccessionNo.AAA19321)。此外，HIF脯氨酰羥化酶可包括線蟲EGL-9(GenBankAccessionNo.AAD56365)和黑腹14果蠅CG1114基因產(chǎn)物(GenBankAccessionNo.AAF52050)。HIF脯氨酰羥化酶亦包括前述標準全長的蛋白的任何片段，所述片段保留最少一結(jié)構(gòu)上或功能上的特征。抑制HIF羥化酶活性的藥劑是任何可以減少或調(diào)節(jié)HIF羥化酶活性的藥劑。在本發(fā)明的特定實施方案中，所述抑制HIF羥化酶活性的藥劑是2-酮戊二酸的結(jié)構(gòu)類似物。這些化合物可與2-酮戊二酸競爭性地抑制目標2-酮戊二酸雙加氧酶家族成員。(Majamaaetal.(1984)EurJBiocheml38:239-245;禾DMajamaaetal.(1985)BiochemJ229:127-133.)本文描述了本發(fā)明的方法特別地預(yù)期使用的羥化酶抑制劑，例如在如前述的Majamaaetal.;Kivirikko和Myllyharju(1998)GenomeBiol16:357-368;Bickeletal.(1998)Hepatology28:404-411;Friedmanetal.(2000)ProcNatlAcadSdUSA97:4736陽4741;Franklin(1991)BiochemSocTransl9):812815;Franklinetal.(2001)BiochemJ353:333-338;和國際公開號WO03/053977和WO03/049686，所有文獻全文引入本文作為參考。在實施例內(nèi)使用以示范本發(fā)明的方法的示例性HIF脯氨酰羥化酶抑制劑包括化合物A(l-氯4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羥基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸;化合物<:{[4-羥基7-(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸；化合物D[(4-羥基1-甲基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合物E[7-(4-氟苯氧基)-4-羥基-異喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。化合物在優(yōu)選的方法中，本發(fā)明的方法包括給予對象一有效份量可穩(wěn)定HIFa的化合物。示例性化合物在，例如國際公開號.W003/049686,國際公開號.W003/053997，國際公開號.W004/108121，和國際公開號.W004/108681中公開，上述專利申請全文均引入本文作為參考。例如，國際公開號.W003/049686，國際公開號.W003/053997，國際公開號.W004/108121，和國際公開號.W004/108681公開式I的示例性化合物如下。這些化合物包括但不限于式Ia,Ib，Ic，和Id的化合物。進一步的示例性化合物是基于式Ie，包括但不限于如下述的式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物。國際公開號.W003/049686和國際公開號.W003/053997公開式II的示例性化合物如下。基于式III的示例性化合物，如下所示，在國際公開號.WO03/049686，國際公開號.WO03/053997，和國際公開號.W004/108121中公開。這些化合物包括但不限于式IIIa的化合物。進一步基于式IV的示例性化合物如下述。在某些實施方案中，本發(fā)明的一個化合物是抑制HIF羥化酶活性的化合物。在各實施方案中，所述活性是由于一HIF脯氨酰羥化酶，例如EGLN1，EGLN2，或EGLN3等。在其它實施方案中，所述活性是由于一HIF天冬酰胺酰羥化酶，例如包括但不限于FIH。本發(fā)明的一優(yōu)選化合物是一抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物。所述抑制可以是直接或間接，可以是競爭性或非競爭性，等。在一方面，本發(fā)明的一個化合物是任何抑制或調(diào)節(jié)2-酮戊二酸雙加氧酶活性的化合物。2-酮戊二酸雙加氧酶包括但不限于羥化酶。羥化酶羥基化靶底物的殘基包括，例如脯氨酰，賴氨酰，天冬酰胺酰(天冬酰胺酰，天冬氨酰)羥化酶等。羥化酶有時以耙底物形容，例如HIF羥化酶，原膠原羥化酶等，和/或以耙底物內(nèi)的目標殘基，例如脯氨酰羥化酶，賴氨酰羥化酶等形容，或兩者合而為一形容，例如HIF脯氨酰羥化酶，原膠原脯氨酰羥化酶等。具代表性的2-酮戊二酸雙加氧酶包括但不限于HIF羥化酶，包括HIF脯氨酰羥化酶，例如EGLN1，EGLN2，禾BEGLN3，HIF天冬酰胺酰羥化酶，例如可抑制HIF因子(FIH)等；原膠原羥化酶，例如原膠原賴氨酰羥化酶，原膠原脯氨酰羥化酶，例如原膠原脯氨酰3-羥化酶，原膠原脯氨酰4-羥化酶a(I)和a(II)等；胸腺嘧啶7-羥化酶；天冬氨酰(天冬酰胺酰)|3-羥化酶；s-N-三甲基賴氨酸羥化酶；Y-丁內(nèi)銨鹽羥化酶等。雖然酶的活性可包含任何與2-酮戊二酸雙加氧酶相關(guān)的活性，在靶底物內(nèi)的氨基酸殘基的羥基化是被特別地注意的。雖然底物內(nèi)脯氨酸和/或天冬酰殘基的羥基化反應(yīng)是特別地包含在此，其它氨基酸的羥基化反應(yīng)也特別地被注意的。在一方面，本發(fā)明的一化合物若顯示出對一個或更多個的2-酮戊二酸雙加氧酶顯示出抑制性活性，則亦可能對一個或更多個額外的2-酮戊二酸雙加氧酶顯示出抑制性活性，例如一個抑制HIF羥化酶活性的化合物可能額外地抑制原膠原脯氨酰羥化酶的活性，一個抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物可能額外地抑制HIF天冬酰胺酰羥化酶等。在某些方面，本發(fā)明的化合物包括，例如，2-酮戊二酸鹽的結(jié)構(gòu)類似物。這些化合物與2-酮戊二酸鹽競爭性地抑制目標的2-酮戊二酸雙加氧酶家族成員。(Majamaaetal。(1984)EurJBiocheml38:239-245;禾口Majamaaetal。BiochemJ229:127-133.)在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物是式I的化合物。在特定實施方案中，所述2-酮戊二酸鹽類似物是吡啶2-氨甲酰，包括但不限于式I化合物。在特定實施方案中，所述2-酮戊二酸鹽類似物是喹啉2-氨甲酰，包括但不限于式Ia的化合物。在其它實施方案中，所述2-酮戊二酸鹽類似物是異喹啉3-氨甲酰，包括但不限于式Ib的化合物。在其它實施方案中，所述2-酮戊二酸鹽類似物是噌啉3-氨甲酰，包括但不限于式Ic的化合物，或是beta-咔啉3-氨甲酰，包括但不限于式Id的化合物。如上所述，在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物是式I的化合物其中A是l，2-亞芳基，1，3-亞芳基，1，4-亞芳基;或(C廣C4)-亞烴基，(任選為一或二個鹵素，氰基，硝基，三氟甲基取代)，(C,-Q)-烷基，(C廣Q)-羥垸基，(C廣C6)-垸氧基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Hdg，(CrC6)-氟垸氧基，(CrC8)-氟烯氧基，(C!-Cs)-氟炔氧基，-0CF2C1，-0-CF2-CHFC1;(C廣C6)-燒基務(wù)充基，(C廣C6)-院基亞^l酷基，(C廣C6)-烴基磺?；?，(d-C6)-烴基羰基，(d-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(CrQ)-烷基氨基甲?；?，N，N-二-(d-(34)-烷基氨基甲酰基，(CrC6)-烷基羰基氧基，(C3-Q)-環(huán)垸基，苯基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氫硫基，苯磺酰基，苯亞硫?；?，氨磺?；琋-(d-C4)-烷基氨磺?；?，N，N-二-(d-C4)-烷基氨磺酰基；或以一(Q-d2)-芳氧基代替，(CVCu)-芳垸氧基，(C6-C,2)-芳香基，(C7-C,)-芳垸基自由基(在芳基部分中具有1-5個相同的或不同的取代基，所述取代基選自鹵素，氰基，硝基，三氟1720078甲基)，(C廣C6)-烷基，(C廣Q)畫烷氧基，-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Halg，-OCF2Cl，-O-CF2-CHFC1，(C廣(:6)-垸基巰基，(C廣(:6)-烷基亞硫?；?，(CVC6)-烴基磺?；?，(CrC6)-烴基羰基，(C,-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(d-C4)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(d-C4)-烷基氨基甲酰基，(C,-C6)-烷基羰基氧基，(C3-Cs)-環(huán)垸基，氨磺?；琋-(d-C4)-烷基氨磺?；琋，N-二-(Q-C4)-垸基氨磺?；?；或者A為-CR5R6，R/和R6各自獨立地選自氫，(C「C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者a氨基酸的a-碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體。B是-C02H，-NH2，-NHS02CF3，四唑基，咪唑基，3-羥異惡唑基，-CONHCOR"'，-CONHSOR"'，CONHS02R"'，其中R…是芳香基，雜芳基，(C3-C7)-環(huán)烷基，或(Q-C4)-垸基，任選的被(C6-Cn)-芳香基單替代，雜芳基，OH，SH，(Q-C4)-烷基，(CrC4)-烷氧基，(CrC4)-硫代烷基，(d-C4)-亞磺?；?d-C4)-磺?；珻F3，Cl，Br，F(xiàn)，I，N02，-COOH，(C2-C5)-烷氧基羰基，NH2，單-(d-Qr垸基)-氨基，二-(C,-C4-烷基)-氨基，或(C,-Q)-全氟代垸基；或其中B是一個C02-G羧基其中G是一酒精G-OH的自由基，而其中G選自(C,-C2o)-烷基，(CVC8)環(huán)烷基，(CVC2o)-烯基，(C3-C8)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C2Q)-炔基，(Q-C2Q)-鏈多烯基，其中所述烯基，環(huán)烯基，炔基，和鏈多烯基包含一個或更多的多鍵；(C6-Q6)-碳環(huán)芳基，(Crd6)-碳環(huán)芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基，其中一雜芳基或一雜芳垸基的雜芳基部分包含5或6環(huán)原子；和其中G的自由基定義是可以替代自一或更多羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C廣d2)-垸基，(C3-Q)-環(huán)垸基，(C5-Q)-環(huán)烯基，(C6-C!2)-芳香基，(Crd6)-芳烷基，(C2-C,2)-烯基，(CVd2)-炔基，(C廣C2)-烷氧基，(d-C,2)-垸氧基(CVQ2)-烷基，(C,-d2)-烷氧基-(C廣CJ-烷氧基，(C6-Cu)-芳氧基，(C7-CU)-芳烷氧基，(CrCs)-羥烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Halg，-OCF2C1，-OCF2-CHFC1，(C廣C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(OC,6)-芳18烷基羰基，肉桂酰，(Cr(:12)-烯基羰基，((:2-d2)-炔基羰基，(cvc12)-烷氧基羰基，(CrC2)-烷氧基(d-d2)-垸氧基羰基，(CVC'2)-芳氧基羰基，(C7-C,6)-芳烷氧基羰基，(C3-Cs)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-Cl2)-烯氧基羰基，(C2-d2)-炔氧基羰基，酰氧基，(d-d2)-烷氧基羰基氧基，(C,-C,2)-烷氧基(CrQ2)-烷氧基羰基氧基，(C6-Q2)-芳氧基羰基氧基，(cv016)芳烷氧基羰基氧基，((:3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N隱(C廣C,2)-烷基氨基甲?；?，N.N-二-(C廣C,2)-垸基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基-氨基甲酰，N-(C6-C,6)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C,6)-芳垸基氨基甲酰，N-(d-do)-垸基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲酰，N-(Q-(:10)-垸基->4-((:7-d6)-芳烷基氨基甲酰，N-((d-do)-垸氧基(d-Qo)-烷基)-氨基甲酰，N-((C6-d2)-芳氧基(Crdo)烷基)-氨基甲酰，N-((Crd6)-芳垸氧基(Q-CH))-垸基)-氨基甲酰，N-(Cpdo)-烷基-N-((d-do)-烷氧基(d-do)-垸基)-氨基甲酰，N-(d-do)-烷基畫N-((Q-C,6)-芳氧基(C廣C,o)-烷基)-氨基甲酰，N-(C廣C,o)陽烷基-N-((C7-C,6)-芳烷氧基(CVCo)-烷基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(d-d2)-垸基氨基甲酰氧基，N.N-二-(d-Q2)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-Cs)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-d6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(cr(:10)-烷基-:^-((:6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N(d-(:1())-烷基-^((:7-c,6)-芳氧基氨基甲酰氧基，n-((d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基，n-((cv<:12)-芳氧基((:1-c10)-垸基)-氨基甲酰氧基，n-((cvd6)-芳垸氧基(Crdo)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C廣do)-烷基-N-((C廣do)-烷氧基(C,-C!o)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-do)-垸基-N-((cvd2)-芳氧基(CrCK))-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-(:1())-烷基->1-(((:7-d6)-芳烷氧基(CrQo)-垸基)-氨基甲酰氧基，氨基，(Crd2)-烷基氨基，二-(d-d2)-垸基氨基，(CrCs)-環(huán)烷基氨基，(C2-d2)-烯基氨基，(C2-d2)-炔基氨基，N-(C6-Cu)-芳基氨基，N-(C-Cu)-芳垸基氨基，N-垸基-芳垸基氨基，N-烷基-芳基氨基，(Q-C,2)-垸氧基氨基，(C,-d2)-烷氧基-N-(d-C10)-烷基氨基，(C,-d2)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)垸基羰基氨基，(C6-19Cu)芳基羰基氨基，(C7-d6)-芳烷基羰基氨基，(C,-Q2)-烴基羰基-N-(C,-C,o)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基-N-(C「C,o)-烷基氨基，(C6-C,2)-芳基羰基-N-(CrQ。)烷基氨基，(C7-Cn)-芳垸基羰基-N-(C,-C,o)-烷基氨基，(d-d2)-垸基羰基氨基(CVQ)-烷基，(C3-Cs)-環(huán)垸基羰基氨基(CVCs)烷基，(C6-d2)-芳基羰基氨基(CrQ)-烷基，(Crd2)-芳烷基羰基氨基(CrC8)-烷基，胺基(d-Qo)-烷基，N-(Q-C,o)烷基氨基(Q-C)o)-烷基，N.N-二-(C廣do)-垸基氨基(C,-C,o)-垸基，(C3-Q)環(huán)烷基氨基(Crdo)-烷基，(d-C,2)-烷基巰基，(C廣d2)-垸基亞硫酰基，(C,-C,2)-烴基磺?；?，(CVd6)-芳基巰基，(C6-d6)-芳基亞硫?；?，(C6-C,2)-芳基硫?；?，(C7-d6)-芳垸基巰基，(C7-C,6)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C,6)-芳烷基硫?；?，氨磺酰基，N-(C,-C,o)-烷基氨磺酰基，N.N-二(d-(:1())-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰基，N-(C6-d2)-烷基氨磺酰基，N-(C7-C,6)-芳烷基氨磺?；琋-(c,-(:1())-烷基-:^-((:6-c,2)-芳基氨磺?；?，N-(crc10)-垸基-N-(CVd6)-芳垸基氨磺酰基，(C,-do)-烷基磺酰胺基，N-((C,-C'o)-烷基)-(d-C,o)-烷基磺酰胺基，(C7-C,6)-芳烷基磺酰胺基，或N-((d-d。)-烷基-((Vd6)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基，可自芳基上替代自以1-5個相同的或不同的羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(Q-d2)-垸基，(C3-Q)-環(huán)垸基，(C6-C,2)-芳香基，(C7-d6)-芳垸基，(Crd2)-垸氧基，(CrC12)-垸氧基(C,-C,2)烷基，(d-d2)-烷氧基(dC,2)烷氧基，(C6-Cu)-芳氧基，(C7-C,6)-芳垸氧基，(d-Q)-羥烷基，(d-d2)-烴基羰基，(C3-Q)-環(huán)烷基-羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(C7-C,6)芳烷基羰基，(d-C,2)-烷氧基羰基，(CrC,2)-烷氧基(CrC2)-垸氧基羰基，(C6-Q2)-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳垸氧基羰基，(C3-Q)-環(huán)垸氧基羰基，(C2-d2)-烯氧基羰基，(C2-Q2)-炔氧基羰基，(d-Cu)-垸基羰基氧基，(C3-Q)-環(huán)垸基羰基氧基，(C6-d2)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(Crd2)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(CVCi2)-烷氧基羰基氧基，(Crd2)-烷氧基(CrC12)-垸氧基羰基氧基，(CVd2)-芳氧基羰基氧基，(C7-C,6)-芳烷氧基羰20基氧基，(Q-Cs)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-Cn)-烯氧基羰基氧基，(C2-<:12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C,-d2)-垸基氨基甲?；?，N.N-二-(Q-Q2)-垸基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰基，N-(C6-Cu)-芳基氨基甲酰，N-(C7-Q6)-芳烷基氨基甲酰，N-(C廣c!o)-焼基-n-(C6一c!2)-芳基氣基甲醜，n-(c廣<:10)-'院基-:^-((:7-c16)-芳烷基氨基甲酰，N-((CrC一-烷氧基(d-Qo)-烷基)-氨基甲酰，N-((Q-C,2)-芳氧基(CVdo)-垸基)-氨基甲酰，N-((C7-C,6)-芳烷氧基(C廣do)-垸基)-氨基甲酰，N-(C,陽do)-烷基-N-((Crdo)-烷氧基(d-C,o)-垸基)-氨基甲酰，N-(d-do)-烷基-N-((CVd2)-芳氧基(CVC10)-烷基)-氨基甲酰，N-(d-do)-垸基-N-((CrC,6)-芳垸氧基(CrC10)-垸基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C,-d》-烷基氨基甲酰氧基，N.N-二-(CVC,2)-垸基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C,6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(Crdo)-烷基-N-(Q-d2)-芳基氨基甲酰氧基，N(d-C,o)-垸基-N-(Crd6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C,-CK))-垸萄-氨基甲酰氧基，N-((C6-C2)-芳氧基(Crdo)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-((CVCw)-芳垸氧基(d-CuO-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-do)-垸基-N-((d-CK))-烷氧基(Q-CK))-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-C,o)-垸基-N-((C6-Cu)-芳氧基(d-C,o)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(d-do)-垸基-N-((C7-d6)-芳垸氧基(CVdo)-垸基)-氨基甲酰氧基，氨基，(d-C,2)-垸基氨基，二-(Crd2)-垸基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(CrCu)-烯基氨基，(C3-(:12)-炔基氨基，N-(C6-d2)-芳基氨基，N-(C7-Cn)-芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨基，(CrC12)-垸氧基氨基，(CrCo)-烷氧基-N-(Crdo)-垸基氨基，(Q-(312)-垸基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C,2)-芳基羰基氨基，(C7-C,6)-烷基羰基氨基，(CVC,2)-烴基羰基-N-(C廣Q。)-烷基氨基，(C3-Q)-環(huán)烴基羰基-N-(d-do)-烷基氨基，(C6-d2)-芳基羰基-N-(C廣Qo)-垸基氨基，(C7-Cn)-芳垸基羰基-N-(CrC,o)-垸基氨基，(C,-Ci2)-烷基羰基氨基(CrQ)-烷基，(C3-Q)-環(huán)烷基羰基氨基(d-Q)-烷基，(C6-d2)-芳基羰基氨基(CrQ)-垸基，(C7-d6)-芳垸基羰基氨基(C,-C8)-垸基，胺基(Crdo)-垸基，N-(C,-C,o)-烷基氨基(CrC10)烷基，N.N-二-(d-do)-垸基氨基(Q-do)-烷基，(C3-Cs)-環(huán)烷基氨基(CVd。)-烷基，(C,-C,2)-烷基巰基，(C,-d2)-烷基亞硫酰基，(C,-C,2)-烴基磺?；?，(CVd2)-芳基巰基，(Q-d2)-芳基亞硫酰基，(C6-C,2)-芳基硫?；?，(C7-C,6)-芳烷基巰基，(C7-C,6)-芳垸基亞硫酰基，或(C7-d6)-芳烷基硫?；籜是O或S;Q是O，S，NR'，或一化學(xué)鍵；其中，如果Q是化學(xué)鍵，則R4是鹵素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是O，S，或NR'，則R4是氫，(d畫C,o)陽烷基，(CrC10)-烯基，(C2-Cu))-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一個或二個C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH丄CfH(洲.g)Fg的未取代氟烷基，(d-Cs)-烷氧基(Ci-Cs)-烷基，(CrC6)-烷氧基-(C,-C4)-垸氧基(CrC4)陽垸基，芳基，雜芳基，(CVd,)-芳垸基，或具有化學(xué)式的基團Z-[CH2]v-w-[CH2]t-E(Z)其中，E是雜芳基，(C3-Q)-環(huán)垸基或具有式F所示化學(xué)式的苯基FR7，R8，R9，R"和R"可以相同或不同，可以是氫，卣素，氰基，硝基，三氟甲基，(C廠C6)-烷基，(C3-Cs)-環(huán)垸基，(Q-C6)畫烷氧基，-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-0CF2-C1，-O-CF2-CHFC1，(C廣C6)-垸基巰基，(d-C6)-羥垸基，(d-C6)-垸氧基-(C廣C6)-烷氧基，(Q-C6)-烷氧基(CrC6)-垸基，(d-C6)-烷基亞硫?；?，(CrC6)-烴基磺?；?，(CrC6)-烴基羰基，(CrCs)-垸氧基羰基，氨基甲酰，N-(C廣Q)-烷基氨基甲?；?，N，N-二-(CrC8)-烷基氨基甲?；?CVv是0誦6，w是O或1，t是0-3，和Cn)-芳垸基氨基甲酰，任選為以下基團所取代，即氟，氯，溴，三氟甲基，(CrC6)-垸氧基，N-(C3-(38)-環(huán)烷基氨基甲?；?，N-(C3-C8)-環(huán)烷基(C,-C4)-烷基氨基甲酰基，(CVC6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其中Ry和RZ獨立選自氫，(CrCn)-烷基，(CrQ)-烷氧基(CrC8)-垸基，(C7-C,2)-芳烷氧基(C,-C8)-垸基，(Q-C,2)-芳氧基(CrCs)-烷基，(C3-C,。)-環(huán)烷基，(C3-C。-烯基，(CrC,2)-炔基，(C6-C,2)-芳香基，(CrCu)-芳垸基，(d-Cn)-烷氧基，(C7-C,2)芳烷氧基，(d-C,2)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(Q-d2)芳基羰基，(C7-d6)-芳垸基羰基；或者Ry和RZ都是-[CH2]h，其中CH2可為0，S，N-(d-C4)-烷基羰基亞胺基，或N-(Q-C4)-垸氧基羰基亞胺基；苯氫硫基，苯磺?；?，苯亞硫酰基，氨磺?；?，N-(CrCs)-烷基氨磺?；騈，N-二-(C,隱Q)-烷基氨磺酰基；或者r7和r8，rs和r9,r9和r1q，或r^禾nr"均選自-[(:112]11-或-CH=CH-CH=CH-，其中CH2任選為0，S，SO，S02，或NRY;n是3，4或5;如果E是雜芳基，則所述基團可含l-3個為R、R"所定義的取代基，或者如果E是環(huán)垸基，則所述基團可含一個為R7-R"所定義的取代基；或者當Q是NR'，W是R"，其中R鄰R"可以相同或不同，具體可以是氫，(C6-Cu)-芳香基，(C7-Cu)-芳烷基，(d-Q)-烷基，(C,-Q)-烷氧基(d-Cs)-烷基，(Crd2)-芳烷氧基(CrQ)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(CVC8)-烷基，(d-d(0-烴基羰基，任選取代的(CVd"-芳烷基羰基，(C6-d2)-芳基羰基；或R'和R"均為-[CH2]h，其中CH2為O，S，N-酰亞氨基或N-(d-do)-垸氧基羰基亞氨基，h是3-7.Y是N或cr3;R1，rS和RS可以相同或不同，具體為氫，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C廣C2o)-垸基，(C3-Q)-環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)垸基(Crd2)-垸基，(C3-Cs)-環(huán)烷氧基，(C3-Q)-環(huán)垸基(CrC12)-烷氧基，(CrC8)-環(huán)烷基氧基(CrC,2)-烷基，(C3-Cs)-環(huán)烷基氧基(C,-d2)-垸氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(d-Q)-烷基(CrC6)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(d-Cs)-烷氧基(CrC6)-烷基，(CrC8)-環(huán)烷基氧基(d-C8)-烷氧基(CrC6)-烷基，(C3-Cs)-環(huán)烷氧基(CrCs)-烷氧基(CrC8)-烷氧基，(C6-d2)-芳香基，(CVd6)-芳烷基，((Vd6)-芳烯基，(C7-Q6)-芳炔基，(C2-C2Q)-烯基，(C2-C2Q)-炔基，(CVC2Q)-烷氧基，(C2-C2o)-烯氧基，(C2-C2Q)-炔氧基，視黃氧基，(C,-C2o)-烷氧基(CrC12)-烷基，(C廣Cn)-烷氧基(d-C,2)-烷氧基，(d-C,2)-烷氧基(CrC8)-垸氧基(Q-Q)-垸基，(C6-C,2)-芳氧基，(C7-C,6)-芳烷氧基，(C6-C,2)-芳氧基(CrC6)-垸氧基，(CrC,6)-芳烷氧基(CrC6)-垸氧基，(C,-c,6)-羥垸基，(cvc,6)-芳氧基(CrC8)-烷基，(c7-<:，6)-芳垸氧基((:1-Cs)-'院基，(C6-d2)-芳氧基(C廣C8)陽'院氧基(C廣C6)-'院基，(C7-C12)-芳垸氧基(C,-C8)-烷氧基(CVC6)-垸基，(C2-C2o)-烯基氧基(CrC6>垸基，(C2-C2。)-炔基氧基(C,-C6)-垸基，視黃基氧基(C,-C6)-垸基，-0-[CH2]xCfH(2f+1_g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFC1，(C廣(]20)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-C。)-芳基羰基，(C7-d6)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(d-C20)-烷氧基羰基，(C廠d2)-垸氧基(Crd2)-垸氧基羰基，(CVd2)-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳烷氧基羰基，(C3-Q)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C2。)-炔氧基羰基，(Q-d2)-芳氧基(CrC6)-烷氧基羰基，(C7-Cw)-芳烷氧基(d-C6)-烷氧基羰基，(C3-Q)-環(huán)垸基(d-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(CrC6)-烷氧基羰基，(d-C,2)-烷基羰基氧基，(C3-Q)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C,2)-芳基羰基氧基，(C7-C,6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C,2)-烯基羰基氧基，(C2-C,2)-炔基羰基氧基，(C,-C,2)-烷氧基羰基氧基，(Crd2)-烷氧基(d-Q2)-烷氧基羰基氧基，(CVd2)-芳氧基羰基氧基，(Crd6)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C-C2)-烷基氨基甲?；?，N，N-二-(C廣d2)-垸基氨基甲酰基，N-(CrC8)-環(huán)烷基氨基甲酰基，N，N-雙環(huán)(C3-Q)-垸基氨基甲?；琋-(Crdo)-烷基-N-(Q-C8)-環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8>環(huán)烷基(d-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(CrC6)-垸基-N-(((VCs)-環(huán)烷基(C廣C6)-垸基)-氨基甲酰，N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰，N-Cd-Q)-24垸基^-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰，^((:6-(:12)-芳基氨基甲酰，^((:7-c,6)-芳烷基氨基甲酰，N-(cr(:10)-垸基-^((:6-c,6)-芳基氨基甲酰，N-(d-CK))-烷基-N-(CrQ6)-芳烷基氨基甲酰，N-((d-C,8)-烷氧基(C廣C,o)-烷基)-氨基甲酰，N-((C6-C,6)-芳氧基(CVC,o)-烷基)-氨基甲酰，N-((CVQ6)-芳烷氧基(CrCH))-烷基)-氨基甲酰，N-(d-C,o)-烷基-N-((d-do)-垸氧基(d-do)-烷基)-氨基甲酰，N-(C,-do)-烷基-N-((C6-C,2)-芳氧基(CrCu))-垸基)-氨基甲酰，N-(C,-do)-烷基-^(((>(:16)-芳烷氧基((:1-(:1())-垸基)-氨基甲酰；coN(CH2)h，其中CH2可為0，S，N-(Q-Q)-烷基亞氨基，N-(C3-Q)-環(huán)烷基亞氨基，N-(CrCs)-環(huán)垸基(Q-Q)-烷基亞氨基，N-(C6-C,2)-芳亞氨基，N-(Crd6)-芳垸亞氨基，N-(d-Q)-烷氧基(CrC6)-烷基亞氨基，h是3-7;具有化學(xué)式R的氨基甲酰氧基RX和RV各自獨立地選自氫，(CVC6)-垸基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基或a-氨基酸的a碳原子的取代基，其中氨基酸是屬于天然L-氨基酸或其D-型異構(gòu)體，T是OH，iNR*R**，R*，R"和11***可以相同或不同，選自于氫，(CVC,2)-芳香基，(C7-Cu)-芳垸基，(d-Q)-烷基，(CrC8)-環(huán)烷基，(+)-脫氫樅酸基，(CrQ)-烷氧基(d-Cs)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(CrCs)-烷基，(C6-d2)-芳氧基(CVCg)-烷基，(d-C10>烷醇基，任選取代(CVd6)-芳烷醇基，任選取代(CVd2)-芳醇基；或者11*禾卩R^均為-[CH2]h，其中CH2可為O，S，SO，S02，N-酰亞氨，N-(Crd。)-烷氧基羰基亞胺基，N-(d-C8)-烷基亞氨基，N-(C3-Cs)-環(huán)烷基亞氨基，N-(C3-Cs)-環(huán)垸基(CrCO-烷基亞氨基，N-(CVd2)-芳亞氨基，N-(CVd6)-芳烷亞氨基，N-(C!-CO-垸氧基s是l-5，(CrC6)-烷基亞氨基，h是3-7;氨基甲酰氧基，N-(d-Co)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(d-C,2)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(CVd6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(C,-(:10)-垸基-^((:6-Q2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C廣do)-烷基-N-((V。16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C廣do)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C,2)-芳氧基(Q-do)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-(316)-芳烷氧基(CrC,o)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(Q-do)-烷基-N-((C,-C10)-烷氧基(Q-C,o)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(C!-dO)-垸基-N-((CVC,2)-芳氧基(C「do)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-C1o)-烷基-N-((C7-016)-芳烷氧基((:1-C,o)-垸基)-氨基甲酰氧基氨基，(C，-C,2)-烷基氨基，二-(C廣C,2)-烷基氨基，(C3-Q)-環(huán)烷基氨基，(Crd2)-烯基氨基，(C3-C,2)-炔基氨基，N-(C6-C,2)-芳基氨基，N-(CrCn)-芳垸基氨基，N-垸基-芳垸基氨基，N-垸基-芳基氨基，(d-C,2)-烷氧基氨基，(Crd2)-垸氧基-N-(C,-do)-垸基氨基，(Q-Q2)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基，(C6-C,2)-芳醇基氨基，(CrC,6)-芳烷醇基氨基，(C,-(312)-垸醇基-^1-((:1-do)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基-N-(d-do)-烷基氨基，(CVd2)-芳醇基-N-(Crd())-垸基氨基，(C7-Cu)-芳烷醇基-N-(Q-d。)-烷基氨基，(d-d2)-烷醇基氨基(CVC8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(CrC8)-垸基，(C6-Cu)-芳醇基氨基(d-Cs)-烷基，(C7-d6)-芳烷醇基氨基(CVCs)-烷基，胺基(Q-C10)-垸基，N-(Q-do)-垸基氨基(Crdo)-烷基，N，N-二-(C,-C,o)陽烷基氨基(Crd。)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(CVd。)-烷基，(d-C20)-烷基巰基，(CrC2o)-烷基亞硫酰基，(Cr<:2())-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-d2)-芳基亞硫?；?CVd2)-芳基硫?；?，(CrC16)-芳垸基巰基，(Crd6)-芳烷基亞硫?；?，(CrC,6)-芳烷基硫酰基，(d-Q2)-烷基巰基(cvC6)-烷基，(c,-<:12)-烷基亞硫酰基(<:1-c6)-烷基，(Crd2)-烷基硫?；?C廣C6)-烷基，(C6-C,2)-芳基巰基(C廣C6)-烷基，(C6-d2)-芳基亞硫酰基(d-C6)-垸基，(C6-d2)-芳基硫?；?CrC6)-烷基，(CrCw)-芳垸基巰基(d-C6)-垸基，(C7-(:16)-芳烷基亞硫?；?CrC6)-烷基，(Crd6)-芳烷基硫?；?d-C6)-烷基，氨磺?；?，N-(Crdo)-烷基氨磺?；琋,N-二-(d-d。)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?；琋-(C6-C,2)-芳基氨磺?；?，N-(Crc，6)-芳垸基氨磺?；琻-(c,-<:1())-垸基-:^-((:6-c,2)-芳基氨磺?；?，n-(c,-(:1())-烷基->^((:7-Ci6)-芳烷基氨磺?；?，(d-c,o)-垸基磺酰胺基，N-((d-C,o)-烷基)-(d-do)-烷基磺酰胺基，(C7-C,6)-芳烷基磺酰胺基，和N-((Crdo)-烷基-(C7-Q6)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基自由基可為l-5可代分子選自于羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-d6)-烷基，(C3-Cs)-環(huán)烷基，(CrC8)-環(huán)垸基(CVC12)-烷基，(C3-Q)-環(huán)烷氧基，(C3-Cs)-環(huán)烷基(CrCu)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C,-C,2)-烷基，(C3-Q)-環(huán)烷基氧基(Q-C,2)-烷氧基，(C3-Cs)-環(huán)烷基(CrCs)-烷基-(d-C6)-烷氧基，(C3-Q)-環(huán)垸基(C廣Cs)-烷氧基(d-C6)-垸基，(C3-Cs)-環(huán)烷基氧基(CVQ)-烷氧基(C,-C6)-垸基，(CrCs)-環(huán)烷氧基(d-Q)-烷氧基(d-Q)-烷氧基，(C6-C,2)-芳香基，(C7-C，6)-芳烷基，(C2-d6)-烯基，(C2-C,2)-炔基，(C,-C,6)-垸氧基，(C廣d6)-烯氧基，(CpC,2)-烷氧基(C,-C,2)-垸基，(C,-Cu)-烷氧基(Cpd2)-烷氧基，(C,-d2)-烷氧基(CVQ)-烷氧基(C廣Cs)-垸基，(C6-d2)-芳氧基，(C7-Q6)-芳烷氧基，(C6-d2)-芳氧基(d-Q)-烷氧基，(C7-d6)-芳垸氧基(d-C6)-垸氧基，(CVQ)-羥烷基，(C6-Q6)-芳氧基(CrQ)-烷基，(C7-d6)-芳烷氧基(Cr(38)-垸基，(C6-C,2)-芳氧基(Cr(38)-烷氧基((:1-Q)-垸基，(C7-d2)-芳垸氧基(CrC8)-烷氧基(C廣C6)-烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFC1，(Crd2)-烴基羰基，(CrQ)-環(huán)烴基羰基，(C6-C,2)-芳基羰基，(C7-d6)-芳垸基羰基，(Crd2)-垸氧基羰基，(Crd2)-烷氧基(Q-d2)-烷氧基羰基，(CVd2)-芳氧基羰基，(C7-Q6)-芳垸氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰基，(C2-Cu)-烯氧基羰基，(CrC,2)-炔氧基羰基，(C6-C,2)-芳氧基(CrC6)-烷氧基羰基，(C7-d6)-芳垸氧基(CVC6)-垸氧基羰基，(C3-Q)-環(huán)烷基(C,-C6)-垸氧基羰基，(CrCs)-環(huán)烷氧基(CVC6)-烷氧基羰基，(d-Cu)-烷基羰基氧基，(CrCs)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C,2)-芳基羰基氧基，(C7-C,6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-d2)-烯基羰基氧基，(C2-C,2)-炔基羰基氧基，(C,-d2)-烷氧基羰基氧基，(Cpd2)-垸氧基(CrC,2)-烷氧基羰基氧基，(C6-C,2)-芳氧基羰基氧基，(C7-d6)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(d-Ci2)-垸基氨基甲?；琋，N-二-(C,-C,2)-垸基氨基甲?；?，N-(CrC8)-環(huán)垸基氨基甲酰基，N，N-雙環(huán)(CrQ)-烷基氨基甲?；琋-(d-do)-烷基-N-(Cr08)-環(huán)烷基氨基甲?；琋-((CVC8)-環(huán)垸基(C,-C6)-垸基)氨基甲酰，N-(C,-C6)-烷基-N-((CrQ)-環(huán)烷基(d-Q)-垸基)氨基甲酰，N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰，N-(d-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰，N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰，N-(d-C,o)-烷基-N-(Q-C,6)-芳基氨基甲酰，N-(C,-do)-垸基-N-(CrC,6)-芳烷基氨基甲酰，N-((d-d6)-垸氧基(d-do)-烷基)氨基甲酰，N-((C6-C16)-芳氧基(Crd。)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-d6)-芳烷氧基(CVC,o)-烷基)氨基甲酰，N-(Q-do)-烷基-N-((d-do)-垸氧基(d-Qo)-烷基)氨基甲酰，N-(C,-C,o)-烷基-N-((CVC,2)-芳氧基(CVC,o)-烷基)氨基甲酰，N-(C,-do)-烷基-N-((CVC,6)-芳垸氧基(C「C,o)-烷基)-氨基甲酰，CON(CH2)h，其中CH2可取代自0，S，N-(d-C8)-烷基亞氨基，N-(C3-Cs)-環(huán)烷基亞氨基，N-(C3-Cs)-環(huán)烷基(Cr(:4)-烷基亞氨基，N-(C6-C,2)-芳亞氨基，N-(C7-d6)-芳烷亞氨基，N-(d-C4)-垸氧基(d-C6)-烷基亞氨基，h是3-7;氨基甲酰氧基，N-(C,-Q2)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(d-Cu)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-W垸基氨基甲酰氧基，N-(C6-d6)-芳基氨基甲酰氧基，N-(CrC16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(Crdo)-垸基-N-(CVd2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C廣&0)-烷基-^((:7-Q6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((d-Qo)-垸基)氨基甲酰氧基，N-((C6-d2)-芳氧基(CrCK))-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-d6)-芳垸氧基(Q-do)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(C廣Qo)-烷基-N-((CrCo)-烷氧基(Crdo)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(d-C!o)-烷基-N-((CVd2)-芳氧基(C廣do)-垸基)氨基甲酰氧基，N-(C廣<:10)-烷基-1<[-(((:7-d6)-芳垸氧基(CVCK))-烷基)氨基甲酰氧基，氨28基，(Q-Co)-烷基氨基，二-(C「d2)-垸基氨基，(C3-Q)-環(huán)烷基氨基，(CVQ2)-烯基氨基，(C3-Ci2)-炔基氨基，N-(CVd2)-芳基氨基，N-(CrCn)-芳烷基氨基，N-烷基-芳垸基氨基，N-垸基-芳基氨基，(d-C,2)-垸氧基氨基，(Crd2)-烷氧基-N-(Crdo)-垸基氨基，(C,-C,2)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)垸醇基氨基，(C6-d2)-芳醇基氨基，(C7-C,6)-芳垸醇基氨基，(C廣d2)-烷?；?N-(d-do)-垸基氨基，(C3-C8)-環(huán)垸酰基-N-(C「Qo)-烷基氨基，(C6-d2)-芳?；?N-(C,-C,o)-烷基氨基，(C7-Cu)-芳烷?；?N-(d-C,o)-烷基氨基，(CrC12)-垸醇基氨基(C,-Q)-烷基，(Cr(38)-環(huán)烷醇基氨基(<:1-Q)-垸基，(C6-c,2)-芳醇基氨基(cvQ)-烷基，(c7-(:16)-芳烷醇基氨基(<:1-Q)-烷基，胺基(Q-C,o)-烷基，N-(d-Qo)-烷基氨基(Crdo)-烷基，N，N-二-(d-Qo)-烷基氨基(c,-d。)-垸基，(c3-<:8)-環(huán)烷基氨基(<:1-C,o)-烷基，(C廣d2)-烷基巰基，(cvC,2)-烷基亞硫酰基，(c-c12)-烴基磺?；?C6-Q6)-芳基巰基，(C6-d6)-芳基亞硫?；?C6-C16)-芳基硫?；?，(C7-C,6)-芳垸基巰基，(CVC，6)-芳垸基亞硫?；?C7-C,6)-芳垸基硫?；?；或者R'與R2，或R2與R3形成鏈[CH2]。，可以是飽和鏈，也可以是含OC雙鍵的不飽和鏈，其中1或2個CH2任選為0，S，SO,S02，或NR'取代，其中R'是，(C6-d2)-芳香基，(CrCg)-烷基，(CrCs)-烷氧基-(CrCs)-烷基，(C7-d2)-芳垸氧基(Cr<:8)-烷基，(C6-Cn)-芳氧基(d-Q)-垸基，(Crdo)-烷?；蛉芜x取代((:7-C,6)-環(huán)烷?；?，或任選取代(C6-C,2)-芳?；籵是3，4或5;或者W與R2，或112與113同包含它們的吡啶或噠嗪，形成5，6，7，8-四氫異喹啉環(huán)，5，6，7，8-四氫喹啉環(huán)或5，6，7，8-四氫噌啉環(huán)；或者W與R2，或112與113形成5元或6元碳環(huán)或芳雜環(huán)；或者R1與R2，或W與R3同包含它們的吡啶或噠嗪形成任選取代的雜環(huán)體系，所述體系可選自噻吩并吡啶，呋喃并吡啶，吡啶并吡啶，嘧啶并吡啶，咪唑并吡啶，噻唑幷吡啶，惡唑并吡啶，喹啉，異喹啉和噌啉；其中，喹啉，異喹啉或噌啉而符合式ia，lb和Ic:29其中R"至R"各自獨立，定義同R1，Pe和R、或者基團R1與R2同包含它們的吡啶形成式Id所示化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中V是S，O或NRk，其中Rk選自氫，(CrC6)-垸基，芳基或芐基；其中芳基可如上所述為l-5個取代基取代；而且R24，R25，R26和R27各自獨立，定義同R1,112和113;f是l-8;g是0或1到(2f+l);X是0-3;禾口h是3-7;包括上述化合物的生理活性鹽，酯及其前藥。根據(jù)式(I)的示例性化合物在歐洲專利號EP0650960和EP0650961。所有在EP0650960和EP0650961的化合物，特別地是那些在化合物權(quán)利要求和在實施例子中的最后成果，均在此引為參考。此外，根據(jù)式(I)的示例性化合物在美國專利號5,658,933。所有在美國專利號5，658，933中公開的化合物，特別地是那些在化合物權(quán)利要求和在實施例子中的最后成果，均在此引為參考。根據(jù)式(I)替代雜環(huán)甲酰氨的附加化合物在美國專利號專利5，620，995有描述；3-羥吡啶2-甲酰氨酯在美國專利號6,020,350有描述；磺酰胺基羰基吡啶2-甲脒在美國專利號5,607,954有描述；與磺酰胺基羰基吡啶2-甲脒和磺酰胺基羰基吡啶2-氨甲酰酯在美國專利號5,610,172和5,620,996有描述。所有在上述專利公開的化合物，特別是那些在化合物權(quán)利要求書和實施例中的最后成果，均在此引為參考。根據(jù)式Ia的示例性化合物在美國專利5,719,164和5,726,305有描述。所有在上述專利公開的化合物，特別是那些在化合物權(quán)利要求書和實施例中的最后成果，均在此引為參考。根據(jù)式Ib的示例性化合物在美國專利6,093,730有描述。所有在上述專利6,093,730公開的化合物特別是那些在化合物權(quán)利要求書和實施例中的最后成果，均在此引為參考。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物是吡啶2-甲脒。在一實施方案中，所述化合物選自式I的化合物，其中A是-CR5R6-，和R5與R6各自獨立選自氫，(CrC6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者(x-氨基酸的a-碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H或C02-G羧基，其中G是醇G-OH中的自由基基團，G選自(Q-C2Q)-垸基，(C3-Q)環(huán)烷基，(C2-C2o)-烯基，(CrC8)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C2Q)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基；X是O;Q是O;R4選自氫，(C,畫Cu))-烷基，((Vdo)-烯基，(C2畫do)-炔基，其中烯基或炔基包含一或兩個C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2y:fH(2f+Lg)Fg的未取代氟垸基，芳基，雜芳基和(C7-Cn)-芳垸基；Y是CR3;r1，W和rS可以相同或不同，選自氫，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(Q-C2o)-烷基，(C3-Q)-環(huán)垸基，(CrC8)-環(huán)烷氧基，(C6-d2)-芳香基，(CVC,6)-芳烷基，(C7-d6)-芳烯基，(C7-d"-芳'塊基，(C2-C20)-'稀基，(C2-C20)-'塊基，(C廣C20)-'焼氧基，(CVC2。)-烯氧基，(CVC2o)-炔氧基，視黃氧基，(CVd2)-芳氧基，(C7-C!6)-芳烷氧基，(d陽d6)-羥垸基，-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，31-0CF2C1，-OCF2-CHFCl，(Cr(:2())-烷基羰基，(C3-(38)-環(huán)烴基羰基，(C6-C,2)-芳基羰基，(C7-Q6)-芳烷基羰基，肉桂酰，(CVC20)-烯基羰基，(C2-C2。)-炔基羰基，(d-C2o)-烷氧基羰基，(Q-C,2)-芳氧基羰基，(C7-C,6)-芳烷氧基羰基，(C3-Cs)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C2o)-塊氧基羰基，(C,-C,2)-烷基羰基氧基，(C3-Q)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-Cu)-芳基羰基氧基，(CVd6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(CVd2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(CVd2)-烷氧基羰基氧基，(Q-d2)-芳氧基羰基氧基，(C7-C,6)-芳垸氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰基氧基，(C2-C,2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(d-Co)-烷基氨基甲?；琋，N-二-(C廣C,2)-烷基氨基甲?；琋-(C3-Cs)-環(huán)烷基氨基甲?；琋，N-雙環(huán)((VQ)-垸基氨基甲?；?，N-(d-(:1())-垸基"^-((:3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8)-環(huán)烷基(CVQ)-烷基)氨基甲酰，N-(CVC6)-烷基-N-((CrQ)-環(huán)垸基(Q-C6)-垸基)氨基甲酰，N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰，N-(Q-Q)-垸基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰，N-(Crd6)-芳烷基氨基甲酰，N-(Cr<310)-垸基-^((:6-(316)-芳基氨基甲酰，N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰，N-((Q-C16)-烷氧基-(Q-Qo)-烷基)氨基甲酰，N-((C6-Q6)-芳氧基(Crdo)-烷基)氨基甲酰，N-((Crd6)-芳烷氧基(Crdo)-垸基)氨基甲酰，N-(C廣Qo)-烷基-N-((d-do)-垸氧基-(d-do)-烷基)氨基甲酰，N-(d-C10)-烷基-N-((Q-d2)-芳氧基(d-do)-垸基)氨基甲酰，N-(Q-C!o)-垸基-N-((C7-Q6)-芳烷氧基(Crdo)-烷基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(d-d2)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(d-C!2)-垸基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(CrC,6)-芳氧基氨基甲酰氧基，:^-((:|-(:10)-烷基^-((:6-(:12)-芳基氨基甲酰氧基，n-(cv(:1())-烷基->^((:7-c,6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((d-do)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(CrC,o)-垸基-N-((CVCW-芳垸氧基(d-C,o)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基，(d-C,2)-烷基氨基，二-(d-d2)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(CrC,2)-烯基氨32基，(C3-C,2)-炔基氨基，N-(C6-C,2)-芳基氨基，N-(C7-Cu)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C,-C,2)-烷氧基氨基，(C廣d2)-烷氧基-N-(d-do)-烷基氨基，(Q-C,2)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)垸醇基氨基，(C6-C,2)-芳醇基氨基，(C7-C,6)-芳烷醇基氨基，(C'-C,2)-烷醇基-N-(CVC,o)-垸基氨基，(C3-Cs)-環(huán)烷醇基-N-(CrQo)-垸基氨基，(C6-d2)-芳醇基-N-(Crdo)-垸基氨基，(C7-Cu)-芳烷醇基-N-(C,-do)-垸基氨基，胺基(C!-do)-垸基，(d-C加)-烷基巰基，(C,-C20)-烷基亞硫?；?C,-C2o)-烴基磺?；?C6-C12)-芳基巰基，(c6-Q2)-芳基亞硫酰基，(c6-c,2)-芳基硫?；?，(c7-c16)-芳烷基巰基，(<:7-(:16)-芳烷基亞硫?；?CrC,6)-芳烷基硫?；?，氨磺?；?，N-(d-d。)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(d-CK))-垸基氨磺酰基，(CVC8)-環(huán)烷基氨磺?；琋-((VCu)-芳基氨磺?；?，N-(CrC,6)-芳烷基氨磺?；?，N-(C,-do)-垸基-N-(CVQ2)-芳基氨磺酰基，n-(c,-<:1())-烷基-^((:7-c,6)-芳烷基氨磺酰基，(crd。)-烷基磺酰胺基，(C7-c,6)-芳烷基磺酰胺基，和n-((cv<:1())-烷基-((:7-c,6)-芳烷基磺酰胺基；其中一芳基可以l-5個可代分子替代，所述可代分子選自于羥基，卣素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C,6)-烷基，(C3-Q)-環(huán)垸基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基，(C6-C,2)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C,6)-烯基，(C2-d2)-炔基，(C廠C,6)-垸氧基，(C廣C6)陽烯氧基，(C6-Cu)-芳氧基，(C7-C,6)-芳烷氧基，(C,-Cs)-羥烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-0CF2C1，和-0CF2-CHFC1;X是0-3;f是1-8;和g是0或1到(2f+l);包括上述化合物的生理活性鹽，酯，和前藥。式I的吡啶2-甲脒包括但不限于[(3-甲氧基吡啶2-羰基)-氨基]-乙酸，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((十六烷基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺氫氯化物，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((l-辛基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((己基氧基)-羰萄-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((丁基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((2-壬基氧萄-羰基)-甲基)-酰胺消旋體，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((庚基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-芐氧基吡啶2-甲酸N-(((辛基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-芐氧基吡啶2-甲酸N-(((丁基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-(l-丁基氧基)-丙萄-氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶2-甲酸N-((芐氧基羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-(l-丁基氧基)-丙萄-氨萄-羰基)-3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((l-丁基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-月桂基氧基)-丙基)氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((芐氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，[(3-羥基吡啶2-羰基)-氨基]-乙酸，和[(3-甲氧基-吡啶2-羰基)-氨基]-乙酸。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物是喹啉2-甲脒。在一實施方案中，所述化合物選自式Ia的化合物，其中A是-CR5R6-，和R5與R6各自獨立選自氫，(d-C6)-垸基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者a-氨基酸的(x-碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H或aC02-G羧基，其中G是醇G-OH中的自由基基團，G選自(d-C2o)-烷基，(C3-Cs)環(huán)垸基，(C2-C2o)-烯基，(C3-C8>環(huán)烯基，視黃基，(C2-C2o)-炔基，(Q-C2o)-鏈多烯基；X是O;Q是O;R4選自氫，(C廣do)-垸基，(C2-Q。)-烯基，(C2-Cu))-炔基，其中烯基或炔基包含一或兩個C-C多鍵；具有化學(xué)式-[(^2]^科2&1-8^的未取代氟垸基，芳基，雜芳基，和(C7-Ch)-芳院基；R1，R12，R13，R"和R"可以相同或不同，選自于氫，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(CrC2。)-烷基，(C3-Q)-環(huán)垸基，(C3-Cs)-環(huán)烷氧基，(Q-d2)-芳香基，(Crd6)-芳烷基，(C7-C,6)-芳烯基，(C7隱d6)-芳炔基，(CVC20)-烯基，(C2-C20)畫炔基，(C,-C2o)-烷氧基，(CrC2o)-烯氧基，(C2-C2Q)-炔氧基，視黃氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-d6)-芳烷氧基，(C廣d6)畫羥烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCFrCHFC1，(Cr<32())-烷基羰基，(C3-Q)-環(huán)烴基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(C7-d6)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基34羰基，(C2-C2。)-炔基羰基，(CVC2。)-烷氧基羰基，(C6-d。-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳垸氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C2。)-炔氧基羰基，(d-C,2)-烷基羰基氧基，(C3-Q)-環(huán)垸基羰基氧基，(C6-C,2)-芳基羰基氧基，(C7-d6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(CrQ2)-烷氧基羰基氧基，(C6-C,2)-芳氧基羰基氧基，(C7-C,6)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-Q)-環(huán)垸氧基羰基氧基，(C2-C,2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(d-C,2)-烷基氨基甲?；?，N，N-二-(d-Cn)-烷基氨基甲?；?，N-(C3-Cs)-環(huán)烷基氨基甲酰基，N，N-雙環(huán)(CVC8)-垸基氨基甲酰基，N-(C廣(310)-烷基-^((:3-Q)-環(huán)烷基氨基甲?；琋-((CrCs)-環(huán)烷基(CrC6)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰，N-(C,-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰，N-(C7-Q6)-芳烷基氨基甲酰，N-(CrQo)-烷基-N-(CVC16)-芳基氨基甲酰，N-(C,-")-烷基^-((:7-C,6)-芳垸基氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(d-C,2)-垸基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C廣C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(CrC8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-Q6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(CrC10)-垸基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(d-Qo)-烷基-N-(CrC16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C,-C,。)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C廣<:10)-烷基-:^(((:7-d6)-芳烷氧基(CrCK))-烷基)-氨基甲酰氧基氨基，(C,-Co)-烷基氨基，二-(d-d2)-烷基氨基，(CrCs)-環(huán)烷基氨基，(C3-d2)-烯基氨基，(C3-C,2)-炔基氨基，N-(C6-Cu)-芳基氨基，N一(CVCn)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(Crd2)-垸氧基氨基，(Crd2)-烷氧基-N-(d-do)-烷基氨基，(C,-Cu)-烷醇基氨基，(C3-Cs)-環(huán)烷醇基氨基，(C6-d2)-芳醇基氨基，(C7-Ci6)-芳垸醇基氨基，(Q-d2)-垸醇基-N-(d-C,o)-垸基氨基，(CrQ)-環(huán)垸醇基-N-(d-do)-垸基氨基，(C6-d2)-芳醇基-N-(CrQo)-垸基氨基，(C7-C)-芳垸醇基-N-(d-do)-烷基氨基，胺基(CrCK))-烷基，(d-C20)-烷基巰基，(C!-C2())-垸基亞硫酰基，(CrC20)-烴基磺?；?，(C6-C,2)-芳基巰基，(C6-Cu)-芳基亞硫?；?C6-C12)-芳基硫?；?CrQ6)-芳垸基巰基，(CVC,6)-芳垸基亞硫酰基，(C7-(316)-芳烷基硫?；被酋；琋-(CrC,o)-烷基氮磺?；?，N，N-二-(C廣C,o)-垸基氨磺?；?CVC8)-環(huán)烷基氨磺?；?，N-(C6-C12)-芳基氨磺?；?，N-(C7-C,6)-芳烷基氨磺酰基，N-(d-d。)-烷基-n-(c6-c,2)-芳基氨磺?；?，n-(c廣<:10)-烷基-^(<:7-d6)-芳烷基氨磺酰基，(Crd。)-烷基磺酰胺基，(C7-C,6)-芳垸基磺酰胺基，和N-((d-Qo)-烷基-(Cr(316)-芳烷基磺酰胺基；其中一芳基可以1-5個可代分子替代，所述可代分子選自羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C，6)-垸基，(CVQ)-環(huán)垸基，(CrC8)-環(huán)垸氧基，(C6-d2)-芳香基，(C7-C,6)-芳垸基，(C2-d6)-烯基，(C2-C,2)-炔基，(C廣d6)-垸氧基，(CVC,6)-烯氧基，(CVd2)-芳氧基，(CrC6)-芳烷氧基，(C,-C8)-羥垸基，-0-[CH2]xCfH(2f+1—g)Fg，-0CF2C1，和-OCF2畫CHFCI;X是0-3;f是1-8;禾口g是0或1到(2f+l);包括上述化合物的生理活性鹽，酯及其前藥。式Ia的喹啉2-甲脒包括但不限于N-((3-羥基6-異丙氧基-喹啉2-羰基)-氨基)-乙酸，N-((6-(l-丁基氧基)-3-羥喹啉2-基)-羰基)-甘氨酸，[(3-羥基6-三氟甲氧基喹啉2-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氯3-羥基喹啉2-羰基)-氨基]-乙酸]，和[(6-氯3-羥基喹啉2-羰基)-氨基]-乙酸。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物是異喹啉3-甲脒。在一實施方案中，所述化合物選自式Ib的化合物，其中A是-CR5R6-，R5和R6各自獨立選自氫，(Q-C6)-烷基，(CrC7)-環(huán)烷基，芳香基，或者a-氨基酸的a碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H或C02-G羧基，其中G是醇G-OH中的基團，G選自(d-C20)-垸基，(CVC8)環(huán)烷基，(C2-C20)-烯基，(Q-C8)-環(huán)烯基，視黃基，(CVC2o)-炔基，(CrC2o)-鏈多烯基；X是O;Q是O;R4選自氫，(C廣do)-烷基，(CrQo)-烯基，(C2-do)-炔基，包含一或兩個C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2]xCfH(2f+,-g)Fg的未取代氟垸基，芳基，雜芳基，和(CVCn)-芳烷基；R3，R16，R17，R"和R"可以相同或不同，選自氫，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(C,-C2Q)-烷基，(CrQ)-環(huán)垸基，(C3-C8)畫環(huán)焼氧基，(C6-C2)-芳香基，(C7-C16>芳院基，(C7-C!6)-芳'稀基，(C7-d6)-芳j:夾基，(C2-C20)-'稀基，(C2-C2o)-'塊基，(C廣C20)-垸氧基，(c2-C20)-烯氧基，(c2-C20)-炔氧基，視黃氧基，(c6-c12)-芳氧基，(CrC,6)-芳烷氧基，(CrC,6)-羥烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-0CF2C1，-OCF2-CHFC1，(Cr(:2。)-垸基羰基，(CrCs)-環(huán)烷基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(C7-d6)-芳垸基羰基，肉桂酰，(C2-C20)陽烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C,-C20)-烷氧基羰基，(C6-C,2)-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C,-C,2)-垸基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-d2)-芳基羰基氧基，(C7-C,6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(Crd2)-烯基羰基氧基，(C2-Q2)-炔基羰基氧基，(d-Q2)-烷氧基羰基氧基，(Crd2)-芳氧基羰基氧基，(c7-d6)-芳烷氧基羰基氧基，(c3-Cs)-環(huán)垸氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(d-d2)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(d-d2)-烷基氨基甲?；?，N-(C3-C8)-環(huán)垸基氨基甲酰基，N，N-雙環(huán)((VC8)-烷基氨基甲?；?，N-(d-C!o)-烷基-N-(CVQ)-環(huán)烷基氨基甲酰基，N-((C3-Cs)-環(huán)垸基(CrQ)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰，N-(C廠C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰，N-(Q-C,2)-芳基氨基甲酰，n-(c7-c,6)-芳烷基氨基甲酰，n-(d-<:1())-垸基-^((:6-c16)-芳基氨基甲酰，N-(d-(:1())-垸基^-((:7-d6)-芳烷基氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(d-d2)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(Q-C12)-垸基氨基甲酰氧基，N-(C3-Q)-環(huán)垸基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-37芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-d6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(d-Qo)-烷基-:^-((:6-d2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(d-C,o)-垸基-N-(CrCI6>芳氧基氨基甲酰氧基，N-((Crdo)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-C,o)-垸基-N-(((VC,6)-芳烷氧基((VCK))-垸基)-氨基甲酰氧基氨基，(C廣C!2)-垸基氨基，二-(CrC,2)-烷基氨基，(C3-Cs)-環(huán)垸基氨基，(CrC,2)-烯基氨基，(CrCu)-炔基氨基，N-(C6-C,2)-芳基氨基，N-(CrCu)-芳垸基氨基，N-垸基-芳垸基氨基，N-烷基-芳基氨基，(Crd2)-垸氧基氨基，(Crd2)-烷氧基-N-(CrC,o)-烷基氨基，(Q-C,2)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)垸醇基氨基，(C6-C,2)-芳醇基氨基，(CrC,6)-芳垸醇基氨基，(d-C,2)-烷醇基-N-(Crdo)-垸基氨基，(C3-C8)-環(huán)垸醇基-N-(C「do)-烷基氨基，(C6-d2)-芳醇基-N-(C廣C一-烷基氨基，(C7-Cn)-芳垸醇基-N-(d-CuO-烷基氨基，胺基(Q-Co)-垸基，(d-C2o)-垸基巰基，(d-C2Q)-烷基亞硫?；?d-C^o)-烴基磺?；?，(C6-C,2)-芳基巰基，(C6-C,2)-芳基亞硫?；?C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C,6)-芳烷基巰基，(C7-C,6)-芳垸基亞硫?；?C7-C,6)-芳烷基硫?；?，氨磺?；?，N-(C,-C,c)-烷基氨磺?；?，N，N-二-(CrC,o)-烷基氨磺?；?，(C3-Cs)-環(huán)烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C7-C6)-芳烷基氨磺酰基，N-(Q-d。)-烷基-N-(C6-C2)-芳基氨磺?；?，N-(C廣Qo)-烷基-N-(CrC,6)-芳垸基氨磺酰基，(C-d。)-垸基磺酰胺基，(C7-d6)-芳烷基磺酰胺基，和N-((d-<:1())-烷基-((:7-d6)-芳垸基磺酰胺基；其中一芳基可以1-5個可代分子替代，所述可代分子選自羥基，卣素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-d6)-烷基，(C3-Q)-環(huán)垸基，(C3-Cs)-環(huán)烷氧基，(C6-d2)-芳基，(cvd6)-ar烷基，(C2-c,6)誦烯基，(<:2-<:12)-炔基，(d-C,6)-烷氧基，(d-d6)-烯氧基，(C6-Q2)-芳氧基，(C-d6)-芳烷氧基，(Q-Cs)-羥烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-OCF2Cl，和-OCFrCHFC1;X是0-3;f是1-8;和g是0或1至lj(2f+l);38(le)射p是0或1;Ra是-COOH或-WR5前提是當『是-COOH，p是0和當Ra是-WR50，p是1;w選自由下列各基組成的群組氧，-s(o)n^a-NR51-，其中當n是0，1或2R"選自氫，垸基，替代垸基，?；?，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)和RSO由下列各基組成的群組氫，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，或當W是-NR9-，R^和R51，連同其結(jié)合的氮原子可連接形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)，限制條件為當w為-S(O)n-且n為1或2時，R"不為氫;f選自由下列各基組成的群組氫，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，氨基，替代氨基，氨?；?，芳基，替代芳基，鹵素，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)，替代雜環(huán)，和-XR6其中X是氧，—S(O)n-或-NR，其中n是0，l或2;116°選自由下列各基組成的群組烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)；和R"是氫，垸基或芳基；或當X是-NR，，R6Q和R"連同其結(jié)合的氮原子可連接形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)基；R"和R"獨立選自由下列各基組成的群組氫，烷基，替代浣基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，鹵素，羥基，氰基，-S(0)n-N(R8o)-R如其中n是0，1，或2，-NR80C(O)NR80R80，-XR80包括上述化合物的生理活性鹽，酯及其前藥。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物是異喹啉3-甲'脒，例如在WO2004/108681中公開的，以式Ie代表39其中X是氧，-S(0)n^-NR9Q^+n是0，1或2,每-個R"蟲立選自由下列各基組成的群組氫，垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，環(huán)垸基，替代環(huán)垸基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，限制條件為當X為-SO-或-S(V時，R^不為氫，R^選自由下列各基組成的群組氫，垸基，芳基，或R17，R"連同側(cè)接于其上的碳原子形成經(jīng)芳基取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；R"和RW獨立選自由下列各基組成的群組氫，鹵素，垸基，替代垸基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基和-XR6、其中X是氧，-S(O)n|NR70-，其中n是O，l或2，116()選自由下列各基組成的群組垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R"是氫，烷基或芳基，或當X為-NR，時，117°和116()連同其結(jié)合的氮原子可連接形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)基；Rb選自氫，氖和甲基；Re選自氫，氖，烷基和替代烷基；或者，Rb和Re及側(cè)接于其上的碳可連接形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)基Rd選自由氫和烷基組成的群組或Rd連同Re，及側(cè)接于其上的氮可連接形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)基；Re選自由下列各基組成的群組羥基，烷氧基，替代烷氧基，酰氧基，環(huán)烷氧基，替代環(huán)烷氧基，芳氧基，替代芳氧基，雜芳氧基，替代雜芳氧基，芳基，-S(0)n-R95;其中R"選自由下列各基組成的群組烷基，替代垸基，環(huán)垸基，替代環(huán)垸基，芳基，替代芳基，雜芳基和替代雜芳基，且n是O，l或2;包括上述化合物的生理活性鹽，酯及其前藥。在一實施方案中，所述式Ie化合物由式Ie(i)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中R3,R16，R17，R18，R19,Rb，Rc，Rd，和Re如上述式Ie的描述所定義；包括上述化合物的生理活性鹽，酯，和前藥。在特定實施方案中，所述發(fā)明是針對式Ie(i)的化合物，其中113選自由下列各基組成的群組氫，烷基，替代垸基，垸氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，鹵素，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)，替代雜環(huán)，和160其中X是氧，-S(O)n|NR70-，其中n是0，l或2，R^選自由下列各基組成的群組垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R7Q是氫，垸基或芳基；R"和R"獨立選自由下列各基組成的群組氫，烷基，替代垸基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，鹵素，羥基，氰基，-XR8Q，其中X是氧，-8(0)11-或-艦9()-，其中n是O，l或2，RSG選自由下列各基組成的群組垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R^是氫，烷基或芳基；R"和R"獨立選自由下列各基組成的群組氫，鹵素，烷基，替代垸基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基禾口-XR60，其中X是氧，-S(OV或-NR7、其中n是O，l或2，R^選自由下列各基組成的群組烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R7Q是氫，垸基或芳基；Rb選自由氫和甲基組成的群組；Re，選自由垸基和經(jīng)取代烷基組成的群組；或者，Ra和Rb及側(cè)接于其上的碳可連接形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)基Rd選自由氫和烷基組成的群組或Rd連同Re，及側(cè)接于其上的氮可連接形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)基；Re是羥基及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥；41在另一實施方案中，所述式Ie化合物由式Ie(ii)代表其中R3，R16，R17，R18,R19，Rd，Re,和WR^如上述式Ie的描述所定義；及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥；在特定實施方案中，所述發(fā)明是針對式Ie(ii)的化合物，其中R16ReR3(I卿W選自由下列各基組成的群組氧，-S(0)n^n-NR51-，其中n是0，l或2，R"選自由下列各基組成的群組氫，烷基，替代烷基，酰基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)；R"選自由下列各基組成的群組氫，垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)；Rd選自氫和垸基；Re是羥基；R"和R"獨立選自于由下列各基組成的群組氫，烷基，替代烷基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，卣素，羥基，氰基，-XR8Q，其中X是氧，-S(0)n^-NR9Q-，其中n是0，l或2，RSQ選自由下列各基組成的群組烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R^是氫，院基或芳基；和R"和R"獨立選自于由下列各基組成的群組氫，鹵素，垸基，替代烷基，垸氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基和-XR6其中X是氧，-S(0)n^-NR7()-，其中n是0，l或2，R^選自由下列各基組成的群組烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R"是氫，烷基或芳基；及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在另一實施方案中，所述式Ie的化合物由式Ie(iii)代表N,R19R3(Ie(iii))其中R3，R16，R17，R18，R19，Rb，Rc，Rd，，Re，和WR"如上述式Ie的描述所定義；及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在特定實施方案中，所述發(fā)明是針對式Ie(iii)的化合物，其中W選自由下列各基組成的群組氧，-8(0)-和-服51-其中n是0，1或2，R"選自由下列各基組成的群組氫，垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)；R"選自由下列各基組成的群組氫，烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)；W選自由下列各基組成的群組氫，烷基，替代垸基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，鹵素，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)，替代雜環(huán)，和-XR6。其中X是氧，-8(0)"-或-1^7()-其中n是0，l或2，R^選自由下列各基組成的群組垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R"是氫，烷基，或芳基；R"和R"獨立選自于由下列各基組成的群組氫，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，鹵素，羥基，氰基，-XR8()其中X是氧，-8(0)11-或-^19()-43其中n是0，l或2，118°選自由下列各基組成的群組垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R^是氫，烷基，或芳基；R"和RW獨立選自于由下列各基組成的群組氫，鹵素，烷基，替代垸基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基和-XR6其中X是氧，-S(OH-NR7()-其中n是0，l或2，R^選由下列各基組成的群組烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R^是氫，烷基，或芳基；Rb選自氫和甲基；Re選自由下列各基組成的群組烷基和替代烷基；或者，W和Re及側(cè)接于其上的碳可連接形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)基Rd選自由下列各基組成的群組氫和烷基或Rd連同Re，及側(cè)接于其上的氮可連接形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)基Re是羥基；及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在另一實施方案中，所述式Ie的化合物由式Ie(W)代表R16Reo(Ie(iv))其中R3，R16，R17，R18，R19，Rd和Re如上述式Ie的描述所定義；及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在特定實施方案中，所述發(fā)明是針對式Ie(iv)的化合物，其中Rd選自氫和垸基；Re是羥基；W選自由下列各基組成的群組氫，烷基，替代烷基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，鹵素，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)，替代雜環(huán)，和-XR^其中X是氧，-S(OV或-NR、其中n是0，l或2，R^選自由下列各基組成的群組垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R"是氫，垸基或芳基；1117和R's獨立選自于由下列各基組成的群組氫，垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，鹵素，羥基，氰基，-乂1180其中X是氧，-3(0)11-或-服90-其中n是0，1或2，R犯選自由下列各基組成的群組垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R^是氫，烷基或芳基；和R"和R，蟲立選自于由下列各基組成的群組氫，卣素，垸基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基和-XR^其中X是氧，-5(0)11-或^&7()-其中11是0，l或2，R^選自由下列各基組成的群組烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)，和R"是氫，烷基或芳基；及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在某些實施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(W)的化合物，RS選自由下列各基組成的群組氫，烷基，替代烷基，鹵素，垸氧基，芳氧基，替代芳氧基，替代芳基，烷基硫代，氨?；?，芳基，替代氨基，雜芳基，雜芳氧基，-S(O)r芳基，-S(OV替代芳基，-S(0)n-雜芳基，禾口-S(O)n替代雜芳基，其中n是O，l或2。在特定實施方案中，RS選自由下列各基組成的群組(3-甲氧苯基)磺胺基；(4-氯苯基)磺胺基；(4-甲苯基)磺胺基；2-氟苯氧基；2-甲氧苯氧基；(2-甲氧苯基)磺胺基3-氟苯氧基；3-甲氧苯氧基；4-(甲基羰基氨基)苯氧基；4-(甲基磺酰胺基)苯氧基;4-氟苯氧基；4-甲氧苯氧基；4-甲氧苯基磺氨基；4-甲苯基；溴；氯；二甲氨基甲基；乙氧基；乙基硫基；氫；異丙基；甲氧基；甲氧基甲基；甲基;N，N-二甲氨基羰基；萘2-基氧基；萘基硫基；苯氧基；苯基；苯基氨基;45苯亞硫?；?；苯基硫基；吡啶2-基氧基；吡啶2-基；和吡啶2-基硫基.在某些實施方案中，式le的化合物包括但不限于某些式ele(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R"是氫或苯基。在某些實施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R"選自由下列各基組成的群組潛代芳氧基，替代烷氧基，烷氧基，替代烷基，烷基，氨基，環(huán)烴氧基，氫，鹵素，芳基，-S(O)n-芳基，-S(O)n-替代芳基，-S(O)r雜芳基，和-S(O)r替代雜芳基，其中n是0，1或2，氨基羰基氨基，和雜芳氧基。在特定實施方案中，R17選自由下列各基組成的群組氨基；(4-甲基)苯基-磺?；被窖趸?；3，4-二氟苯氧基；3，5-二氟苯氧基；3-氟5-甲氧基苯氧基；3-氯4-氟苯氧基4-CF3-0-苯氧基；4-CF3-苯氧基；4-氯苯氧基；4-氟苯氧基；4-(4-氟苯氧基)苯氧基；4-甲氧苯氧基；芐氧基；溴；丁氧基；CF3;氯；環(huán)己氧基；氫；碘；異丙氧基；苯氧基；苯基；苯基硫基；苯磺?；?；苯亞硫?；槐交蛩?；吡啶l-基硫基；吡啶3-基氧基；和吡啶4-基硫基.在某些實施方案中，式le的化合物包括但不限于某些式ele(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R"選自由下列各基組成的群組替代氨基，芳氧基，替代芳氧基，烷氧基，替代烷氧基，鹵素，氫，烷基，替代烷基，芳基，-S(OV芳基，-S(OV替代芳基，-S(O)n-環(huán)烷基，其中n是0，l或2，氨基羰基氨基，雜芳氧基，和環(huán)烴氧基。在特定實施方案中，R's選自由下列各基組成的群組(4-甲氧基)苯基磺酰基氨基；2，6-二甲基苯氧基；3，4-二氟苯氧基；3，5-二氟苯氧基；3-氯4-氟苯氧基；3-甲氧基4-氟苯氧基；3-甲氧基5-氟苯氧基；4-(甲基磺酰胺基)苯氧基；4-(苯基磺酰胺基)苯氧基；4-CF3-0-苯氧基；4-CF3-苯氧基；4-氯苯氧基；4-氟苯氧基；4-(4-氟苯氧基)苯氧基；4-甲氧苯氧基；4-氮苯氧基；芐氧基；溴；丁氧基；CF3;氯；環(huán)己氧基；環(huán)己硫基；環(huán)己磺?；?；氟；氫；碘；異丙氧基；甲基；苯氧基;苯基；苯基硫基；苯亞硫?；槐交酋；?；苯基尿素；吡啶l-基硫基；吡啶3-基氧基；和吡啶4-基硫基。又或者，R"和R"與側(cè)接于其上的碳原子連接形成芳基基團。在某些實施方案中，所述芳基基團是苯基。在某些實施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R^選自由下列各基組成的群組潛代芳基硫代，鹵素，氫，替代烷基和芳基。在特定實施方案中，1119選自由下列各基組成的群組4-氯苯基磺胺基；氯；氫；甲氧基甲基；和苯基.在某些實施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)和Ie(iii)的化合物，Rb選自由下列各基組成的群組氫，氘，芳基和烷基。在特定實施方案中，Rb選自由下列各基組成的群組苯基，氫，氘和甲基.在某些實施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)和Ie(iii)的化合物，Re更適宜選自由下列各基組成的群組氫，氘，烷基，替代烷基，和替代氨基。在特定實施方案中，Re選自由下列各基組成的群組4-氨基丁基；4-羥芐基；苯甲基；羧基甲基；氘；羥甲基；咪唑4-基甲基；異丙基；甲基；和丙基.又或者，W和Re與側(cè)接于其上的碳原子連接形成環(huán)烷基和更優(yōu)選的環(huán)丙基。在某些實施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)和Ie(iii)的化合物，Rd是氫，烷基或替代烷基。在特定實施方案中，Rd是氫，甲基或羧基甲基(-CH2C(0)OH)。又或者，Re和Rd與側(cè)接于其上的碳原子和氮原子分別連接形成雜環(huán)基團和更優(yōu)選的吡咯基。在某些實施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)和Ie(iv)的化合物，Re選自由下列各基組成的群組氫，羥基，垸氧基，替代垸氧基，環(huán)垸氧基，替代環(huán)烷氧基，硫醇，酰氧基和芳基。在特定實施方案中，Re選自由下列各基組成的群組羥基；芐氧基；乙氧基；硫醇；甲氧基；甲基羰基氧基；和苯基。在某些實施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(ii)和Ie(iii)的化合物，WRM選自由下列各基組成的群組氨基，替代氨基，氨酰基，羥基，和烷氧基。在特定實施方案中，WR^選自由下列各基組成的群組氨基;二甲氨基；羥基；甲氧基；和甲基羰基氨基.式Ib和式Ie的異喹啉3-甲脒包括但不限于N-((l-氯4-羥基7-(2-丙氧基)異喹啉^基)-羰基)-甘氨酸，N-((l-氯4-羥基6-(2-丙氧基)異喹啉3_基)-羰基)-甘氨酸，N-((l-氯4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸(化合物A),[[(l-氯4-羥基7-甲氧基異喹啉3-羰萄-氨基]-乙酸]，N-((l-氯4-羥基6-甲氧基異喹啉3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-丁基氧基)-l-氯4-羥基異喹啉3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((6-芐氧基1-氯4-羥基異喹啉3-羰基)-氨萄-乙酸，((7-節(jié)氧基1-氯4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸甲基酯，N-((7-節(jié)氧基1-氯4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸，N-((8-氯4-羥基異喹啉3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-丁氧基^羥基異喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸(M)，[(l，7-二氯4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[[(6，7-二氯4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸]，{[4-羥基l-(萘2-基氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基l-(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基1-(3-甲氧基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-(3-氟苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氮基}-乙酸，{[1-(4-氟苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-(2-氟苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基1-(2-甲氧基苯氧基)-異喹啉3-羰蜀-氨基}-乙酸，[(4-羥基1-苯基氨基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯4-甲氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯4-乙氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基1-甲氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-乙氧基-4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基1-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基1-甲基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基1-甲氧基甲基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-二甲基氨基甲酰4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基1-甲基6-苯氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基1-甲基7-苯氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)，[(4-節(jié)氧基l-甲基7-苯氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-乙氧基-l-甲基7-苯氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-二甲基氨基甲酰4-羥基7-苯氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基1-甲氧基甲基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基l-對甲苯基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(4-氟苯氧基)-4-羥基1-甲基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯4-羥基7一(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基7-(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物C)，{[1-氯4-羥基6-(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基6-(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯4-羥基7-(4-三氟甲基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基7-(4-三氟甲基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯4-羥基6-(4-三氟甲基苯氧萄-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基6-(4-三氟甲基苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯7-(4-氟苯氧基)-4-羥基異48喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(4-氟苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰蜀-氨基}-乙酸(化合物E)，{[1-氯6-(4-氟苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[6-(4-氟苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(7-苯亞硫?；?-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-苯磺?；?-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(6-苯亞硫酰基4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(6-苯磺?；?-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羥基7-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羥基1-苯基硫基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[1-(4-氯苯基硫基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羥基1-對甲苯基磺胺基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羥基l-(3-甲氧基苯基硫基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基l-(2-甲氧基苯基硫基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基l-(萘2-基磺胺基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(l-苯亞硫?；?-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-苯磺酰基4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基卜乙酸，[(1-氯4-羥基6，7-雙苯氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[[(4-羥基1，7-雙苯氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸]，[(4-羥基6，7-二苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羥基7-(4-硝基-苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-巰基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-巰基7-三氟甲基異喹啉3-羰萄-氨基]-乙酸，{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基卜乙酸，{[6-(3-氟5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰萄-氨基}-乙酸，{[7-(3-氟5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基〗-氨基}-乙酸，{[6-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基7-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，2-(SH[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(SH[6-(4-氯-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-[(4-羥基7-苯基磺胺基異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(R)-[(4-羥基7-苯基硫基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(R)-[(4-羥基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(4-羥基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物B)，2-(SH[4-羥基7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-[(7-苯磺?；?-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)-2-[(4-羥基1-甲氧49基甲基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(4-羥基1-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(4-巰基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-([l-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，(R)-2-([l-(4-氯-苯基磺胺基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，[(4-羥基7-苯基磺胺基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基6-苯基磺胺基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羥基7-苯基磺胺基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-氯_4_羥基6-苯基磺胺基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羥基7-苯基磺胺基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羥基6-苯基磺胺基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基6-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羥基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羥基6-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羥基7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羥基6-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-溴7-(2，6-di甲基-苯氧基)-4-羥基異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(l-溴7-氯-4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴6-氯-4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羥基7-三氟甲基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羥基6-三氟甲基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基1-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l，7-二溴4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-溴1-氯-4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(6-溴4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴7-氟-4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氟-4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-7-氟-4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基6-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基7-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羥基6-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羥基7-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4_羥基6-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羥基7-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基5-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基8-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羥基5-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羥基8-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羥基5-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羥基8-苯基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-乙基磺胺50基4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羥基l-(4-甲氧基-苯基磺胺基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(1-氯-4-羥基7-碘異喹啉3-羰萄-氨基]-乙酸，[(l-氯-4-羥基6-碘異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基7-碘-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羥基-7-甲基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴7-丁氧基4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴6-丁氧基4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[羧基甲基-(1-氯-4-羥基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；[羧基甲基-(1-氯-4-羥基6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；l-氯-4-羥基異喹啉3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸鹽)；l-氯-4-羥基異喹啉3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羥基異喹啉3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羥基-異喹啉3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羥基-異喹啉3-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸鹽)；l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸鹽)；l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸，(S)-^[(l-氯^-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸，(R)-t[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-羥基丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸，2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-3-(lh-咪唑4-基)-丙酸(三氟乙酸鹽)，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-3-(lh-咪唑4-基)-丙酸(三氟乙酸鹽)，(R)-2-[(l-氯-4-羥基一異喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(S)J-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，51(S)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-羰萄-氨基]-3-甲基-丁酸，(S)-2-[(6-芐氧基l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，化)-2-[(1-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基--異丙氧基異喹啉3-羰萄-氨基]-3-苯基丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-戊酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-戊酸，(R)-l-(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸，(5)-1-(1-氯-4-輕基-異喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸，(R)-l-(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸，(S)-l-(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸，(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸鹽)，(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸鹽)，(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-己酸，三氟醋酸鹽，(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸鹽)，(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-己酸，三氟醋酸鹽，(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸鹽)，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(S)-2-[(l-氯_4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰萄-氨基]-琥珀酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(R)-2-[(6-節(jié)氧基l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(7-芐氧基l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)-2-[(7-芐氧基l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰萄-氨基]-丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)J-[(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(6-異丙氧基1-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)-2-[6-異丙氧基l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(7-異丙氧基l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基-丙酸，(R)-2-[(7-異丙氧基-l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]丙酸，{[7-(3,5-二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉3-羰基]-氮基}-乙酸，{[6-(3,5-di氟-苯氧基)陽4-羥基-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，({7-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羥基-異喹啉3-羰基}-氨基)-乙酸，({6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸，{[7-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[6-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，(S)-2-([7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-[(7-環(huán)己基氧基4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(SH[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-l-甲基-異喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(SH[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-[(4-羥基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(S)-[(4-羥基-l-甲基-7-苯基磺胺基異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(S)-{[4-羥基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-l-甲基-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(3,5-二氟-苯氧基M-羥基-l-甲基-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(6-環(huán)己基氧基4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-環(huán)己基氧基4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-環(huán)己基氧基4-羥基-l-甲基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-環(huán)己基磺胺基4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-環(huán)己基磺?；?-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-1-異丁基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-乙基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-二甲基氨基甲基4-羥基-7-苯基磺胺基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-1-甲基-7-苯基磺胺基異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羥基-1-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸.在某些方面，本發(fā)明的化合物包括4-氧代-[1，10]-菲咯啉。示例性的4-氧代-[l，10]-菲咯啉在國際公開號.WO03/049686和國際公開號.W003/053997，和包括式II的化合物53(II)其中R"是氫，硝基，氨基，氰基，鹵素，(d-CO-院基，羧基或其易代謝酯衍生物；(C,-Q)-垸基氨基，二-(C,-Q)-烷基氨基，(C,-C6)-垸氧基羰基，(C2-C4)-烷醇基，羥基-(d-C4)-烷基，氨基甲酰，N-(C,-CO-烷基氨基甲?；?C,-C4)-烷基硫代，(CrQ)-烷基亞硫酰基，(CrC4)-烴基磺?；交虼?，苯亞硫酰基，苯磺?；?，所述苯基或苯基基團可任選為W個相同或不同鹵素，(CrC4)-苯氧基，(Q-C4)-烷基，氰基，羥基，三氟甲基，氟-(CrC4)-烷基硫代，氟-(d-C4)-烷基亞硫?；?(CrQ)-烴基磺?；?，(d-00-烷氧基(<:2-C4)-烷氧基羰基，N，N-二[(d-C4)-烷基]氨基甲酰-(C,-C4)-烷氧基羰基，(d-C4)-垸基氨基(C2-C4)-烷氧基羰基，二-(CrQ)-垸基氨基(C2-C4)-烷氧基羰基，(CrC4)-烷氧基((VC4)-烷氧基(CrQ)-垸氧基羰基，(C2-C4)-垸醇基氧基-CrC4)-烷基，或N-[氨基-(CVC8)-烷基]-氨基甲酰；R"是氫，羥基，氨基，氰基，卣素，(CrC0-烷基，羧基或其易代謝酯衍生物，(Q-C4)-烷基氨基，二-(d-C4)-垸基氨基，(d-C6)-烷氧基羰基，(C2-Q)-烷醇基，(d-C4)-垸氧基，羧基(d-C4)-烷氧基，(d-C4)-垸氧基羰基(CrC4)-烷氧基，氨基甲酰，N-(Q-Q)-烷基氨基甲?；琋，N-二-(CrQ)-烷基氨基甲?；?，N-[氨基-(CrC8)-垸基]-氨基甲酰，N-[(Q-C4)-烷基氨基(CVCs)-垸基]-氨基甲酰，N-[二-(d-Q)-垸基氨基(d-C8)-烷基]]-氨基甲酰，N-環(huán)己基氨基甲酰，N-[環(huán)戊基]-氨基甲酰，N-(d-C4)-烷基環(huán)己基氨基甲酰，N-(Q-C4)-垸基環(huán)戊基氨基甲酰，N-苯基氨基甲酰，N-(C廣C0-烷基-N-苯基氨基甲酰，N，N-二苯基氨基甲酰，N-[苯基(C廣C4)-烷基]-氨基甲酰，N-(CrC4)-垸基-N-[苯基(d-C4)-烷基]-氨基甲酰，或N，N-二-[苯基(Q-C4)-烷基]-氨基甲酰，所述苯基或苯基基團可任選為1-4個相同或不同鹵素，(C,-Q)-苯氧基，(C,-C4)-烷基，氰基，羥基，三氟甲基，N-[(C2-CO-烷醇基]-氨基甲酰，N-[(d-C4)-烷氧基羰基]-氨基甲酰，N-[氟-(CrC6)-垸基]-氨基甲酰，N，N-[氟-(C2-C6)國烷基]-N-(C,-C4)-烷基氨基甲?；?，N，N-[二-氟-(C2-Q)-烷基]氨基甲酰，吡咯l-基羰基，哌啶基羰基，哌啶l-基羰基，嗎啉基羰基，其中所述雜環(huán)基團，可任選為l-4個相同或不同替代，(d-Q)-垸基，苯甲基，1，2，3，4-四氫異喹啉2-基羰基，N，N-[二-(d-Q)-烷基]-氨基硫羰基，N-(CrC4)-垸醇基氨基，或N-[(d-Q)-烷氧基羰基]-氨基；R^是氫，(CrC4)-垸基，(C2-Q)-烷氧基，鹵素，硝基，羥基，氟-(l-4C)烷基，或吡啶基；R"是氫，(CVC0-垸基，(CrC4)-烷氧基，鹵素，硝基，羥基，氟-(CrQ)-垸基，吡啶基，或甲氧基；R32是氫，羥基，氨基，(C,-C4)-烷基氨基，二-(C,-C4)-垸基氨基，鹵素，(Q-C4)-垸氧基(C2-C4)-垸氧基，氟-(d-C6)-垸氧基，吡咯l-基，哌啶并，哌啶l-基，或嗎啉并，其中所述雜環(huán)基團，可任選為W個相同或不同替代的(Q-Q)-烷基或苯甲基；禾口R33和R34各別選自于氫，(C廣C4)-烷基，和(CrCO-烷氧基;及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。式II的示例性化合物在美國專利5，916，898和6,200,974，和國際公開號.W099/21860中公開。這些專利和公開中所列所有化合物，特別是化合物權(quán)利利要求部分和工作實例的最終產(chǎn)品中所列化合物在本友明申請中引為參考。式II的示例性化合物包括4-氧代-1，4-二氫[1，IO]菲咯啉3-甲酸(見，例如,Sekietal.(1974)ChemAbstracts81:424，No.21)，3-羧基5-羥基-4-氧代-3，4-二氫l，10-鄰二氮雜菲，3-羧基5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氫l，10-鄰二氮雜菲，5-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫[1,10]菲咯啉3-甲酸乙基酯，5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫[1，10]菲咯啉3-甲酸，和3-羧基8-羥基-4-氧代-3，4-二氫1，lO-鄰二氮雜菲.在某些方面，本發(fā)明的化合物包括芳基-磺酰-氨基-氧肘酸鹽。示例性55的芳基-磺酰-氨基-氧肘酸鹽在，例如，國際公開號.W003/049686，國際公開號.W003/053997，和國際公開號.W004/108121。這些化合物包括式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a是由1-4的整數(shù)；b是由0-4的整數(shù)；c是由0-4的整數(shù)；Z選自由下列各基組成的群組(C3-Qo)環(huán)烷基，由一個或多個Y1獨立替代的(CVCw)環(huán)烷基，3-10元的雜環(huán)烷基和由一個或多個Y'獨立替代的3-10元雜環(huán)烷基；(C5-C2o)芳基，由一個或多個Y1獨立替代的(CrC2o)芳基;5-20元雜芳基和由一個或多個Y1獨立替代的5-20元雜芳基；Ar1選自由下列各基組成的群組(CVC2o)芳基，由一個或多個Y^蟲立替代的(CrC2Q)芳基，5-20元雜芳基和由一個或多個Y^蟲立替代的5-20元雜芳基；每一個Y'是獨立選自于由下列各基組成的群組親脂的官能團，(CVC2o)芳基，(CVC26)烷芳基，5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基；每一個￥2是獨立選自于由下列各基組成的群組-R'，-OR'，-OR"，-SR'，-SR"，畫NR'R'，-N02，-CN，-鹵素，隱三卣甲基，三卣甲氧基，-C(O)R'，-C(O)OR'，-C(O)NR'R'，-C(O)NR'OR'，-C(NR'R')=NOR'，-NR'-C(O)R'，-S02R'，-S02R"，-NR'-SOrR'，-NR'-C(O)-NR'R'，四唑5畫基，-NR'-C(O)-OR'，-C(NR'R')=NR'，-S(O)-R'，-S(O)-R"，禾口-NR'-C(S)畫NR'R';禾口每一個R'是獨立選自于由下列各基組成的群組-H，(d-C8)烷基，(C2-Q)烯基，和(C2-Cs)炔基；禾口56每一個R"是獨立選自于由下列各基組成的群組(C5-C2o)芳基和以一個或多個-OR'，-SR'，-NR'R'，-N02，-CN，卣素或三鹵甲基基團獨立替代的(CVC20)芳基，或其中c是0和Ar1是N'替代尿素-芳基，所述化合物有式Ilia的結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a，b，和Z如上述所定義；和R"和R"是每一個獨立選自于由下列各基組成的群組:氫，(d-C8)垸基，(C2-Q)烯基，(CrQ)炔基，(C3-C一環(huán)烷基，(CrC20)芳基，(Cs-C20)替代芳基，(CVC26)垸芳基，(CVC26)替代烷芳基，5-20元雜芳基，5-20元替代雜芳基，6-26元烷雜芳基，和6-26元替代烷雜芳基；和R"是獨立選自于由下列各基組成的群組氫，(d-C8)垸基，(C2-Cs)烯基，和(C2-Cs)炔基.式III的示例性化合物在國際公開號.WO00/50390中公開。所有在上述WOOO/50390公開的化合物，特別是那些在化合物權(quán)利要求書和實施例中的最后成果，均在此引為參考。式III的示例性化合物包括3-{[4-(3，3-二芐基-脲萄-苯磺?；鵠-[2-(4-甲氧基-苯萄-乙基]-氨基)-N-羥基-丙酰胺，3-{{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯磺?；穂2—(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基〉-N-羥基-丙酰胺，禾n3-{{4-[3-(1，2-二苯基-乙基)-脲基]-苯磺?；鵋2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基)-N-羥基-丙酰胺.在某些實施例中，本發(fā)明的2-酮戊二酸鹽類似物選自式IV的化合物其中Ri選自于由下列各基組成的群組氫，(CrC6)-垸基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基，或或者a-氨基酸的(x-碳原子的取代基，其中氨基57酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H或aCCVG羧基，其中G是醇G-OH中的自由基基團，G選自由下列各基組成的群組(d-C2o)-垸基，(C3-Q)環(huán)垸基，(C2-C2。)-烯基，(C3-Q)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C2。)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基；W選自由下列各基組成的群組氫，(CrQo)-烷基，(C2-C1())-烯基，(C2-Cu))-炔基，其中烯基或炔基包含一或兩個C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2]xCfH(洲-g)Fg的未取代氟烷基，芳基，雜芳基，和(C7-Cn)-芳烷基；D或M其中一個是-S-,而其它是-C(R"-;R3，R4，和RS可以相同或不同，選自于由下列各基組成的群組氫，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基.，(C,-C20)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(CrC8)-環(huán)燒氧基，(CVd2)-芳基，(CVC,6)-ar垸基，(C7陽C,6)-芳烯基，(C7-C,6)陽芳炔基，(C2-C2o)-烯基，(C2-C20)-炔基，(d-C20)-烷氧基，(C2-C2。)-烯氧基，(C2-C2。)-炔氧基，視黃氧基，(C6-d2)-芳氧基，(C7-d6)-芳垸氧基，(Q-C,6)-羥烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFC1，(C廣〇20)-烷基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(C7-d6)-ar烷基羰簽，PSJ任Wi:，、匕2"^20j-Kl3簽灰巫，、》^2-^20)-厭泰手灰泰，(Li-^20)誦'i^:氧基羰基，(CVd2)-芳氧基羰基，(Crd6)-芳垸氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(d-d2)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-d2)-芳基羰基氧基，(C7-d6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-d2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(Crd2)-烷氧基羰基氧基，(C6-d2)-芳氧基羰基氧基，(Crd6)-芳垸氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C,2)-烯氧基羰基氧基，(crc12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(Crd2)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(CrC,2)-垸基氨基甲酰基，N-(C3-Cs)-環(huán)烷基氨基甲酰基，N，N-雙環(huán)(CrQ)-烷基氨基甲?；?，N-(d-Qo)-垸基-N-(CrQ)-環(huán)烷基氨基甲?；琋-((C3-C8)-環(huán)垸基(CrC6)-烷基)-氨基甲酰，N-(十)-脫氫樅酸基氨基甲酰，N-(C,-C6)-烷基-N-(+)-脫氫秋酸基氨基甲酰，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C，6)-芳烷基氨基甲酰，N-(C廣Cio)-烷基-N-(cvc,6)-芳基氨基甲酰，n-(c廣<:10)-烷基-^((:7-c16)-芳烷基氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(d-C,2)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C,-d2)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)垸基氨基甲酰氧基，N-(CVd2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-d6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(d-do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(d-do)-垸基-N-(CVd6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((d-do)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(C,-C,。)-烷基-N-((CrC,6)-芳烷氧基(Crdo)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基，(Q-d2)-垸基氨基，二-(Q-d2)-垸基氨基，(CrC8)-環(huán)垸基氨基，(Crd2)-烯基氨基，(C3-C,2)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7-Cn)-芳垸基氨基，N-垸基-芳垸基氨基，N-烷基-芳基氨基，(CrC,2)-烷氧基氨基，(d-d2)-垸氧基-N-(Q-Qo)-垸基氨基，(C,-C,2)-垸醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基，(Q-d2)-芳醇基氨基，(C7-Ci6)-芳垸醇基氨基，(C廣C,2)-烷醇基-N-(CVC10)-垸基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基-N-(CrC,。)-烷基氨基，(Q-C,2)-芳醇基-N-(d-do)-烷基氨基，(CrC)-ar烷醇基-N-(C,-C,o)-烷基氨基，氨基-(Crd。)-垸基，(CrC2o)-烷基巰基，(C,-<:2())-垸基亞硫酰基，(d-C2o)-烴基磺?；?C6-Q2)-芳基巰基，(C6-Q2)-芳基亞硫?；?，(CVQ2)-芳基硫?；?，(C7-d6)-芳垸基巰基，(C7-Q6)-芳垸基亞硫?；?，(C7-C,6)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基，N-(d-Qo)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(CVC,。)-烷基氨磺?；?C3-Cs)-環(huán)垸基氨磺?；琋-(C6-C，2)-芳基氨磺?；?，N-(C7-d6)-芳烷基氨磺?；?，N-(C廣<:10)-垸基->^((:6-(:12)-芳基氨磺?；琋-(d-<:10)-烷基^-((:7-c16)-芳垸基氨磺?；?d-d。)-垸基磺酰胺基，(C7-d6)-芳烷基磺酰胺基，和N-((CrQ。)-烷基-(C7-d6)-芳烷基磺酰胺基；其中一芳基可以l-5個可代分子替代，所述可代分子選自羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-d6)-垸基，(C3-Q)-環(huán)烷基，(C3-Q)-環(huán)烷氧基，(C6-C,2)-芳基，(C7-d6)-芳垸基，(C2-C,6)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C,-C,6)-垸氧基，(d-ds)-烯氧基，(C6-C,2)-芳氧基，(C7-C16)-59芳垸氧基，(C,-Q)-羥垸基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-0CF2C1，和-OCF2-CHFC1;X是0畫3;f是1-8;禾口g是0或1至U(2f+l);及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。式IV的化合物包括但不限于[(2-溴4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基卜乙酸，[(4-羥基誦2，7-二甲基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2，4-二甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羥基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基卜乙酸，{[4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基〉-乙酸，{[7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，[(2，7-二溴4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴7-氯-4-羥基-噻吩并[2,3-(:]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴4-氯-7-羥基-噻吩射3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(2，4-二溴7-羥基-噻吩并[3，2-(^]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2-苯基磺胺基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-2-苯基磺胺基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2,4-二苯基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩射3，2_9吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-溴7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-氰基7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，[(2-氰基7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C〗吡啶6-羰基]-氨基卜乙酸，{[7-羥基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-溴3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩射3，2-C]吡啶6-羰蜀-氨基卜乙酸，{[3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰萄-氨基}-乙酸，{[4-氰基3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基卜乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2，3-1^-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基卜乙酸，{[7-溴3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，[(7-氯-4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-氯-7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-溴4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-溴7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-7-苯基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-4-苯基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基h乙酸，{[4-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基)-乙酸，2-(7-(呋喃2-基)-4-羥基噻吩并[2，3-C]吡啶5-甲酰胺)乙酸，[(4-呋喃2-基-7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-呋喃3-基-4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-呋喃3-基-7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，2-(4-羥基-7-(硫代苯2-基)噻吩并[2，3-C]吡啶5-甲酰胺)乙酸，[(7-羥基-4-硫代苯2-基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-7_硫代苯3-基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-4-硫代苯3-基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-7-甲基-噻吩射2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-乙炔基4-羥基-噻吩并[2，、3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-乙炔基7-羥基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氰基-4-羥基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，禾叫4-氰基-7-羥基-噻吩并[3，2-(:]吡啶6-羰基)-61氨基]-乙酸。本發(fā)明的方法所使用的示例性化合物包括化合物A(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸；化合物C([4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸；化合物D[(4-羥基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合物E[7-([氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。除非另有說明，"烷基"是指有1至10個碳原子的單價烷基官能團，可取的是有1至5個碳原子的，而更可取的是有1至3個碳原子的。所述名詞是由如甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，t-丁基，n-戊基和類似的官能團所例示。除非另有說明,"替代烷基"是指一由1至IO個碳原子，更可取的是有1至5個碳原子，所組成的垸基官能團，擁有1至5個可代分子，更可取的是1至3個可代分子，獨立選自垸氧基，替代烷氧基，酰基，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，氨基羰氧基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，芳氧基芳基，替代芳氧基芳基，氰基，鹵素，羥基，硝基，氧代，巰基，羰基，羰基酯，環(huán)垸基，替代環(huán)烷基，硫醇，烷基硫代，替代烷基硫代，芳基硫代，替代芳基硫代，環(huán)烷基硫代，替代環(huán)烷基硫代，雜芳基硫代，替代雜芳基硫代，雜環(huán)硫代，替代雜環(huán)硫代，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)，替代雜環(huán)，環(huán)烷氧基，替代環(huán)垸氧基，雜芳氧基，替代雜芳氧基，雜環(huán)氧基，替代雜環(huán)氧基，氧羰基氨基，氧噻吩羰基氨基，-OS(O)r垸基，-03(0)2-替代烷基，-OS(O)r芳基，-OS(O)r替代芳基，-03(0)2-雜芳基，—OS(0)2-替代雜芳基，-08(0)2-雜環(huán)，-05(0)2-替代雜環(huán)，-OS(0)2-NR4QR4Q，其中每一個R"是氫或垸基，-NR4^(0)2-烷基，^尺4^(0)2-替代垸基，-順4(^(0)2-芳基，-順4(^(0)2-替代芳基，^尺4(^(0)2-雜芳基，-服4^(0)2-替代雜芳基，-順4^(0)2-雜環(huán)，-服4°8(0)2-替代雜環(huán)，-NR40s(O)2-NR40-烷基，-順,(0)2-順4()-替代烷基，-NR,(0)2-NR4G-芳基，-^14°8(0)2-服4()-替代芳基，-肌4。8(0)2^114()-雜芳基，-NR4QS(0)22-NR4()-替代雜芳基，-NR40S(O)2-NR4()-雜環(huán)和-順4^(0)2-順4()-替代雜環(huán)，其中每一個R^是氫或烷基。"垸氧基"是指"垸基-O-"官能團，其中包括，例如，甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，異丙氧基，n-丁氧基，t-丁氧基，sec-丁氧基，n-戊氧基和類似的官能團。除非另有說明,替代垸氧基是指"替代垸基-O-"官能團。除非另有說明，"?；?是指H-C(O)-，烷基-C(O)-，替代垸基-C(O)-，烯基-C(0)-，替代烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，替代炔基-C(O)-，環(huán)垸基-C(O)-，替代環(huán)烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，替代芳基-C(O)-,雜芳基-C(O)-，替代雜芳基-C(O)，雜環(huán)-C(O)-和替代雜環(huán)-C(O)-前提是一所述雜環(huán)或替代雜環(huán)的氮原子不是與所述-C(O)-基團結(jié)合，在其中垸基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環(huán)烷基，替代環(huán)烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。除非另有說明,所述"氨?；?或前綴"氨基甲酰"或"氨甲酰"或"替代氨基甲酰"或"替代氨甲酰"是指-C(0)NR"R"其中每一個R"是獨立選自氫，烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，芳基，替代芳基，環(huán)垸基，替代環(huán)垸基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)，替代雜環(huán)，和其中每一個R"是與雜環(huán)或替代雜環(huán)中的氮原子結(jié)合而成，其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環(huán)烷基，替代環(huán)垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。除非另有說明，"酰氧基"是指垸基-C(O)O-,替代烷基-C(O)O-，烯基-C(O)O-，替代烯基-C(O)O-，炔基-C(O)O-，替代炔基-C(O)O-，芳基-C(O)O-，替代芳基-c(o)o-，環(huán)垸基-c(o)o-，替代環(huán)烷基-c(o)o-，雜芳基-c(o)o-，替代雜芳基-c(o)o-，雜環(huán)-c(o)o-,和替代雜環(huán)-c(o)o-，其中垸基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環(huán)烷基，替代環(huán)烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。除非另有說明,"烯基"是指有2至6個碳原子和更可取地有2至4個碳原子的烯基基團，和有最少1和更可取地有1至2個烯基不飽和位點。除非另有說明，"替代烯基"是指有1至3個可代分子，和更可取地有1至2個可代分子，的烯基，所述可代分子選自烷氧基，替代垸氧基，?；?，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨?；?，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羰基，羰基酯，環(huán)烷基，替代環(huán)垸基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)。除非另有說明，"炔基"是指有2至6個碳原子和更可取地有2至3個碳原子的炔基基團，和有最少1和更可取地有1至2個炔基不飽和位點。除非另有說明，"替代炔基"是指有1至3個可代分子，和更可取地有1至2個可代分子，的炔基，所述可代分子選自垸氧基，替代垸氧基，?；?，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨?；蓟?，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，卣素，羥基，硝基，羰基，羰基酯，環(huán)烷基，替代環(huán)烷基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)。"氨基"是指-NH2基團。除非另有說明,"替代氨基"是指-NR"R41，其中每一個R41基團是獨立選自氫，烷基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環(huán)垸基，替代環(huán)烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)，替代雜環(huán)，-so2-垸基，-502-替代垸基，-S(V烯基，-S(V替代烯基，-302-環(huán)烷基，-S02,代環(huán)垸基，-802-芳基，-502-替代芳基，-SCV雜芳基，-802-替代雜芳基，-302-雜環(huán)，-SCb-替代雜環(huán)，前提是兩者的R"基團不是氫；或R"基團可與氮原子連結(jié)而成雜環(huán)或替代雜環(huán)。除非另有說明，"酰亞胺"是指-NR"C(0)垸基，-NR"C(0)替代烷基，-順450(0)環(huán)垸基，-嫩45(:(0)替代環(huán)烷基，-服45(:(0)烯基，-;^45(:(0)替代烯基，-順45(:(0)炔基，-服45(:(0)替代炔基，->^45(:(0)芳基，-nr45c(o)替代芳基，-順45(:(0)雜芳基，"^1145(:(0)替代雜芳基，-NR45C(0)雜環(huán)和-順45(:(0)替代雜環(huán)，其中R"是氫或垸基和其中烷基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環(huán)烷基，替代環(huán)烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。除非另有說明，"羰氧基氨基"是指-NR"C(0)0-烷基，-順46(:(0)0-替代烷基，^1146(:(0)0-烯基，-順46(:(0)0-替代烯基，^1146(:(0)0-炔基，-服460(0)0-替代炔基，-服46(:(0)0-環(huán)烷基，-^146(:(0)0-替代環(huán)烷基，-NR46C(0)0-芳基，-NR46C(0)0-替代芳基，-NR46C(0)O雜芳基，-NR"C(0)0-替代雜芳基，-服46(3(0)0-雜環(huán)和-服46(:(0)0-替代雜環(huán)，其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環(huán)垸基，替代環(huán)烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。除非另有說明，"氨基羰氧基"或前綴"氨基甲酰"或"氨甲酰"或"替代氨64基甲酰"或"替代氨甲酰"是指-OC(0)NR"R47，其中每一個R47是獨立選自氫，烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環(huán)垸基，替代環(huán)垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)或其中R48每一個R"是與氮原子結(jié)合而成雜環(huán)或替代雜環(huán)，而其中烷基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環(huán)垸基，替代環(huán)烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。除非另有說明,"氨基羰基氨基"是指-NR，(0)NR49-，其中R49選自氫和院基o除非另有說明，"芳基"或"Ar"是指一6至14個碳原子組成的單價芳香碳環(huán)基團，有一單環(huán)如苯基，或濃縮多環(huán)如萘基或蒽基，其中所述濃縮環(huán)可以是或不是芳香族的，如2-苯并惡唑酮，2H-1。4-苯并惡嗪3(4H)-酮-7-基和類似的，前提是連接點是芳基。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。除非另有說明，"替代芳基"是指芳基，如此定義，其中1至4位點是被替代的，更可取地是1至3，可代分子選自羥基，?；０?，羰基氨基硫代，酰氧基，垸基，替代垸棊，垸氧基，替代烷氧基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，脒，氨基，替代氨基，氨?；被恃趸?，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，環(huán)垸氧基，替代環(huán)烷氧基，雜芳氧基，替代雜芳氧基，雜環(huán)氧基，替代雜環(huán)氧基，羰基，羰基酯氰基，硫醇，垸基硫代，替代垸基硫代，芳基硫代，替代芳基硫代，雜芳基硫代，替代雜芳基硫代，環(huán)烷基硫代，替代環(huán)烷基硫代，雜環(huán)硫代，替代雜環(huán)硫代，環(huán)烷基，替代環(huán)垸基，胍基，鹵素，硝基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)，替代雜環(huán)，氧羰基氨基，氧噻吩羰基氨基，-S(0)r烷基，-8(0)2-替代烷基，-8(0)2-環(huán)烷基，-8(0)2-替代環(huán)烷基，-S(OV烯基，-S(O)r替代烯基，-S(0)2-芳基，-8(0)2-替代芳基，-S(OV雜芳基，-S(0)2-替代雜芳基，-8(0)2-雜環(huán)，-S(0)2-替代雜環(huán)，-05(0)2-垸基，-08(0)2-替代烷基，-OS(0)2-芳基，-08(0)2-替代芳基，-08(0)2-雜芳基，-OS(OV替代雜芳基，-08(0)2-雜環(huán)，-OS(0)2-替代雜環(huán)，-OSOrNR51R51，其中每一個R51是氫或垸基，_11513(0)2-垸基，-順518(0)2-替代烷基，_11518(0)2-芳基，-NR"S(0)2-替代芳基，-服518(0)2-雜芳基，-NR"S(0)2-替代雜芳基，-NR51S(0)2-雜環(huán)，-NR51S(0)2-替代雜環(huán)，-NR51S(0)2-NR51-烷基，-NR"S(0)2-NR"-替代烷基，~^11513(0)2^1151-芳基，_[11518(0)2-順51-替代芳基，-NR51S(0)2-NR51-雜芳基，-NR51S(0)2-NR51-替代雜芳基，-NR"S(0)2-NR"-雜環(huán)，^11515(0)2^1151-替代雜環(huán)，其中每一個R"是氫或烷基，其中每一名稱在此定義。除非另有說明，"芳氧基"是指芳基-O-，包括，例如，苯氧基，萘氧基和類似基團。除非另有說明，"替代芳氧基"是指替代芳基-O-基團。除非另有說明,"芳氧基芳基"是指-芳基-O-芳基基團。除非另有說明，"替代芳氧基芳基"是指由1至3個可代分子在一個或兩個芳香環(huán)替代的芳氧基芳基，所述可代分子如上定義。"羰基"是指-COOH或其鹽。除非另有說明，"羰基酯"是指-C(O)O-垸基，-C(O)O-替代烷基，畫C(O)O-芳基和-C(O)O-替代芳基，其中烷基，替代垸基，芳基和替代芳基如此定義。除非另有說明，"環(huán)烷基"是指有3至10個碳原子的環(huán)烷基并有單環(huán)或多環(huán)，包括，例如金剛垸基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)辛基和類似的。除非另有說明，"替代環(huán)垸基"是指一環(huán)垸基基團，所述基團有1至5個可代分子選自氧代(-O)，巰基(-S)，垸氧基替代垸氧基，?；０?，酰氧基，氨基，替代氨基，氨?；?，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羰基，羰基酯，環(huán)烷基，替代環(huán)烷基，雜芳基，替代雜芳基，雜環(huán)和替代雜環(huán)。除非另有說明，"環(huán)烷氧基"是指-O-環(huán)烷基基團。除非另有說明，"替代環(huán)垸氧基"是指-O-替代環(huán)烷基基團。"鹵素"是指氟，氯，溴和碘，更可取地是氟或氯。除非另有說明，"雜芳基"是指一由1至15個碳原子組成的芳香基團，更可取地是由1至10個碳原子組成，和1至4個不同的原子選自氧，氮和硫在環(huán)內(nèi)組成。所述雜芳基基團可以是單環(huán)如吡啶基或呋喃基，或濃縮多環(huán)如氮茚基或苯并噻蒽基。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基，吡咯基，吲哚，苯硫基和呋喃基。66除非另有說明，"替代雜芳基"是指由1至3個可代分子替代的雜芳基基團，所述可代分子選自如上述替代芳基所定義的可代分子。除非另有說明，"雜芳氧基"是指-O-雜芳基和替代雜芳氧基是指-O-替代雜芳基。除非另有說明，"雜環(huán)"是指一飽和或不飽和基團，所述基團有單環(huán)或濃縮多環(huán)，由1至10個碳原子和1至4個不同的原子選自氮，硫或氧在環(huán)中組成，在封閉環(huán)系統(tǒng)中，一或更多的環(huán)可以是芳基或雜芳基，前提是連接位點是在雜環(huán)。除非另有說明，"替代雜環(huán)"是指由l至3個可代分子替代的雜環(huán)基團，所述可代分子如上述替代環(huán)垸基所定義的可代分子。"雜環(huán)"和"雜芳基"的例子包括但不限制于氮雜環(huán)丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡接，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吲嗪，異吲哚，吲哚，吲哚啉，吲唑，嘌呤，喹嗪，異喹啉，喹啉，二氮雜萘，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，丫啶橙，鄰二氮雜菲，異噻唑，吩嗪，異惡唑，吩惡嗪，酚噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚啉，酞酰亞胺，1，2，3，4-四氫異喹啉，4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，嗎啉基，硫代嗎啉基(亦稱為thiamorpholinyl)，哌啶基，吡咯，四氫呋喃基和類似的。除非另有說明，"雜環(huán)氧基"是指-O-雜環(huán)和替代雜環(huán)氧基是指-O-替代雜環(huán)。"硫醇"或"巰基"是指-SH。"烷基巰基，，和"烷基硫代"是指-S-烷基基團，其中烷基定義如上。"替代烷基硫代"和"替代垸基巰基"是指-S-替代烷基基團，其定義入上。"環(huán)垸基硫代"或"環(huán)烷基巰基"是指-S-環(huán)烷基基團，其中環(huán)烷基定義如上。"替代環(huán)垸基硫代，，是指-S-替代環(huán)烷基基團，其中替代環(huán)烷基定義如上。"芳基硫代，，是指-S-芳基基團和"替代芳基硫代"是指-S-替代芳基基團，其中芳基和替代芳基定義如上。"雜芳基硫代"是指-S-雜芳基基團和"替代雜芳基硫代"是指-S-替代雜芳基基團，其中雜芳基和替代雜芳基定義如上。67"雜環(huán)硫代"是指-s-雜環(huán)基團和"替代雜環(huán)硫代"是指-s-替代雜環(huán)基團，其中雜環(huán)和替代雜環(huán)定義如上。"氨基酸"是指任何自然產(chǎn)生的氨基酸，以及類似化合物如自然產(chǎn)生的氨基酸的D-異構(gòu)體如D-蘇氨酸，和其衍生物。a--氨基酸包含一與氨基，羰基，氫原子和稱為側(cè)鏈的特別基團連接的碳原子。所述自然產(chǎn)生的氨基酸的側(cè)鏈廣為現(xiàn)有技術(shù)熟悉，包括例如氫(如在甘氨酸內(nèi))，烷基(如在丙氨酸，纈氨酸，白氨酸，異白氨酸，脯氨酸內(nèi))，替代烷基(如在蘇氨酸，絲氨酸，甲硫氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，天冬酰，谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸和賴氨酸內(nèi))，芳基烷基(如在苯丙氨酸和色氨酸內(nèi))，替代芳基垸基(如在酪氨酸內(nèi))和雜芳基垸基(如在組胺酸內(nèi))。非自然的氨基酸也廣為現(xiàn)有技術(shù)所熟知，如Williams(ed.)，SynthesisofOpticallyActive.alpha.-aminoacids,PergamonPress(1989);Evansetal.，J.Amer.Chem.Soc"l12:4011-4030(1990);Puetal"J.Amer.Chem.Soc.，56:1280-1283(1991);Williamsetal.，J.Amer.Chem.Soc.，113:9276-9286(1991);和所有在此引用的參考。本發(fā)明包括非自然的氨基酸的側(cè)鏈。"藥學(xué)上可以接受的鹽"是指一化合物藥學(xué)上可以接受的鹽，所述鹽衍生自多種廣為現(xiàn)有技術(shù)所熟知的有機和無機反荷離子，而且包括，如只從實例所示的鈉，鉀，鈣，鎂，銨，四垸銨和類似物；和當所述分子包含一基本官能團，有機或無機酸的鹽，如鹽酸，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸，醋酯，馬來酸鹽，草酸鹽和類似物。"前藥，，是指本發(fā)明的化合物，該化合物經(jīng)改良后包括一生理上和生物適合的可分離的官能團，所述官能團可在體內(nèi)消除以提供所述活躍的藥劑，其一藥學(xué)上可以接受的鹽或其一生物活躍的代謝物。適合的可分離的官能團廣為現(xiàn)有技術(shù)熟悉，和特別地優(yōu)選的可分離的官能團包括在甘氨酸可代分子上甲酸部分的酯。更可取是包括那些衍生自烷基醇，替代烷基醇，羥基替代芳基和雜芳基和類似的酯。另一優(yōu)選的可分離的官能團是包括在甘氨酸可代分子上甲酸部分的酰氨。適合的酰胺衍生自式HNR^R"的氨，其中R"和R"獨立選自氫，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基和類似的。所有如上定義的替代基團，以額外可代分子來定義可代分子以達成的聚合體(如一以替代芳基基團替代的替代芳基，其中的替代芳基基團本身已經(jīng)由替代芳基替代過的，等等)并不打算包含在內(nèi)。在這種情況下，所述最多的可代分子是3。這是由于上述的每個定義是由一限制因素所約束，例如替代芳基基團是限制于-替代芳基-(替代芳基)-替代芳基。同樣地，上述定義并不打算包括不容許的替代形態(tài)(如以5-氟代替代甲基或以一羥基alpha替代不飽和的乙炔的或乙炔)。所述不容許的替代形態(tài)廣為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉。確認化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了確認本發(fā)明化合物的方法。羥化酶活性的實驗是本
技術(shù)領(lǐng)域：
的標準。這些實驗可以直接或間接量度羥化酶活性。例如，一種實驗可以量度在酶底物，如目標蛋白，合成肽類似物或其片斷，中被羥基化的殘基如，脯氨酸，天冬酰等。(見，例如,Palmerinietal.(1985)JChromatogr339:285-292.)在一種化合物出現(xiàn)的情況下，若殘基如脯氨酸或天冬酰被羥基化有所減少則表示所述化合物能抑制羥化酶活性。此外，亦有實驗可以量度其它羥基化反應(yīng)的產(chǎn)物，如由2-酮戊二酸鹽形成琥珀酸鹽。(見,例如,Cunliffeetal.(1986)BiochemJ240:617-619,)KauleandGunzler(19卯；AnalBiocheml84:291-297)有描述到一種可以量度由2-酮戊二酸鹽產(chǎn)生琥珀酸鹽的示例性的程序。.上述程序可使用在確認可調(diào)節(jié)HIF羥化酶活性的化合物。目標蛋白可包括HIFa或其片斷，例如HIF(556-575)。酶可包括，如HIF脯氨酰羥化酶(見,例如，GenBankAccessionNo。AAG33965，etc.)或HIF天冬酰胺酰羥化酶(見,例如,GenBankAccessionNo。AAL27308,etc.),由任何源頭獲得。酶亦可以原細胞溶解物或部分純化形式出現(xiàn)。例如，在Ivanetal.所描述量度HIF羥化酶活性的程序(2001，Sdence292:464-468;和2002,ProcNatlAcadSciUSA99:13459-13464)和Hirsilaetal所描述(2003，JBiolChem278:30772-30780);附加的方法在國際公開號WO03/049686有描述。量度和比較在有和沒有化合物的情況下的酶活性，可確認抑制HIFa羥基化反應(yīng)的化合物。需要澄清的是，本發(fā)明的方法所使用的藥劑是任何可穩(wěn)定HIFa的化合物。在本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域：
中和如前述的有確定一特定藥劑能否穩(wěn)定HIFa的69方法。施藥方式本發(fā)明的藥劑，如本
技術(shù)領(lǐng)域：
廣為熟悉，可以直接地或經(jīng)包含賦形劑的藥物組合物傳送。本發(fā)明的治療方法牽涉施用有效劑量的藥劑予一位已患有或有風(fēng)險患上和癌癥相關(guān)的貧血例如癌癥貧血的對象?；衔锖退幤返挠行Х萘?，如劑量，可以輕易地由常規(guī)實驗中決定，而有效的和方便的給藥途徑和適當?shù)呐浞揭餐瑯涌梢杂沙Ｒ?guī)實驗中決定。各種方劑和藥物傳遞系統(tǒng)是可由現(xiàn)有技術(shù)得到。(見，例如,Gennaro，ed.(2000)Remington，sPharmaceuticalSciences，如前述；禾口Hardman,LimbirdandGilman，eds.(2001)ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,如前述.)適合的施藥方式，例如包括口服的，直腸的，表皮的，鼻的，肺部的，眼睛的，腸道的和非腸道的施用。主要的非腸道的施藥方式包括靜脈內(nèi)的，肌肉的，和皮下的施用。次要的施藥方式包括腹膜內(nèi)的，動脈內(nèi)的，關(guān)節(jié)內(nèi)的，心臟內(nèi)的，腦池內(nèi)的，真皮下，傷口內(nèi)的，眼內(nèi)的，胸膜內(nèi)的，鞘內(nèi)的，子宮內(nèi)的，和心室內(nèi)的施用。需要治療的表征與藥物在物理上的，化學(xué)上的，和生物學(xué)上的性質(zhì)可主宰配方類型和給藥途徑，和是否選擇局部或者全身性施藥。在某些優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的化合物是口服的。例如，在某些實施例中，本發(fā)明提供口服施用的化合物選自由下列各基組成的群組:化合物A(l-氯-4-羥基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸；化合物C([4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉3-羰萄-氨基}-乙酸；化合物D[(4-羥基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合物E[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。本發(fā)明的化合物的劑形設(shè)計可以是立即釋放，控制釋放，持續(xù)釋放，或靶向釋藥系統(tǒng)。常用的劑形設(shè)計包括，例如溶液和懸浮液，(微-)乳化液，藥膏，凝膠和膠布，脂質(zhì)體，錠片，糖衣丸，軟或硬殼膠囊，栓劑，胚珠，植入物，非結(jié)晶的或結(jié)晶的粉劑，霧劑和凍干方劑。根據(jù)所用的給藥途徑，可能需要特別的裝置以供運用或施用藥物，例如針筒和針，吸入器，泵，注射筆，涂藥器，或特別的燒瓶。劑形設(shè)計包括該藥物，賦形劑，和容器/集束系統(tǒng)。本發(fā)明的化合物可添加一個或多個賦形劑，或稱為非活性成分，以改善或促進藥物的制造，穩(wěn)定，施用，和安全，并能提供一方法以實現(xiàn)所需的藥物釋放概要。因此，添加進藥物的賦形劑的種類倚靠各種因素，例如藥物的物理上和化學(xué)上的性質(zhì)，給藥途徑，和制造工序。藥學(xué)上可接受的賦形劑是現(xiàn)有技術(shù)可得的，包括各種的藥典中所記載的。(見,例如,USP,JP，EP,和BP,FDA的網(wǎng)頁(www.fda.gov)，InactiveIngredientGuidel996，禾口HandbookofPharmaceuticalAdditives，ed.Ash;SynapsesInformationResources,Inc。2002.)本發(fā)明的化合物的劑形設(shè)計可以由任何現(xiàn)有技術(shù)熟知的方法制造，例如由傳統(tǒng)的混合，篩分，溶解，融化，做粒，糖衣制造，錠片制造，懸浮，模壓，噴霧干燥，磨粉，乳化，(納米/微)膠囊，包裹，或凍干法加工。如上所述，本發(fā)明的組合物可包括一個或更多生理上可接受的非活性成分，以促進加工活性份子成藥用制備。適當?shù)呐浞揭锌克璧慕o藥途徑。組合物可制備成水溶液以作靜脈注射，有需要的時候可使用生理緩沖液，包括磷，組胺酸，或檸檬酸鹽以調(diào)節(jié)配方的酸堿度，和一張性劑如鈉，氯化物或右旋糖。可優(yōu)選地以半固體，液體方劑或膠布的形式，也可能包括穿透增強劑，以供跨黏膜或鼻腔之用。所述穿透劑一般來說是現(xiàn)有技術(shù)可知的。所述化合物也可以制備成液體或固體的劑形設(shè)計，和制備成實時或控制/持續(xù)釋放方劑，以供口服。適當?shù)膭┬卧O(shè)計以供對像作口服之用包括錠片，藥丸，糖衣丸，硬和軟殼膠囊，液體，凝膠，糖漿，漿液，懸浮液和乳化液。所述化合物也可制備成直腸用組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，包含傳統(tǒng)栓劑基礎(chǔ)如可可油或其它甘油。固體口服劑形設(shè)計可以使用賦形劑制作，可能包括填充劑，分解劑，黏合劑(干和濕的)，分解延緩劑，潤滑劑，導(dǎo)入劑，抗黏合劑，陽離子交換樹脂，濕潤劑，抗氧化劑，防腐劑，顏料和香味劑。這些賦形劑可以是合成的或天然的。所述賦形劑的例子包括纖維素衍生物，檸檬酸，磷酸二鈣，膠質(zhì)，碳酸鎂，鎂/烷基硫酸鈉，甘露醇，聚乙烯二醇，聚乙烯吡咯垸酮，硅酸鹽，二氧化硅，苯甲酸鈉，山梨醇，淀粉，硬酯酸或前述的任一個鹽，糖(如右旋糖，蔗糖，乳糖等)，滑石粉，黃芪膠黏液，菜油(氫化)，和蠟。乙醇和水可作為做粒輔助劑。在某些例子中，錠片有需要時可包裹如味道遮蓋膜，抗胃酸膜，或延遲釋放膜。天然和合成的聚合體，與顏料，糖和有機溶劑或水結(jié)合，可用作包裹錠片，產(chǎn)生糖衣丸。當膠囊是優(yōu)選于藥片，藥粉，懸液或溶液時，可以配合硬或軟殼膠囊傳送。在一實施方案中，本發(fā)明的化合物可于表皮施用，例如經(jīng)膠布，半固體的或液體配方，又例如凝膠，(微-)乳化液，藥膏，溶液，(納米/微)-懸液，或泡沫。藥物如需穿透表皮和下面的組織，可以使用如穿透增強劑；適當選擇和結(jié)合親脂的，親水的和兩性分子的賦形劑，包括水，有機溶劑，蠟，油，合成和天然聚合物，表面活性劑，乳化劑；以酸堿度調(diào)節(jié)；和使用配位劑以作操控。其它技術(shù)，例如離子電滲療法，可用調(diào)控本發(fā)明的化合物的皮膚穿透。又例如，在局部傳遞以減少全身接觸的情況下，經(jīng)皮膚或局部施用是最優(yōu)選的。以吸入或經(jīng)鼻施藥時，本發(fā)明的化合物可以是溶液，懸液，乳化液，或由使用了推進劑，通常地是鹵化碳衍生出的甲烷和乙烷或其它適當?shù)臍怏w的加壓罐或霧化器所出的半固體噴霧以供方便地使用。對局部噴霧劑，碳氫化合物如丁烷，異丁烯，和戊垸是有用的。在使用加壓噴霧的情況下，適當劑量可由一可釋放已計定份量的閥所確定。如以吸入器或吹藥器施用，可以制備成膠囊和例如明膠包裹。這些通常包括一化合物的混合粉劑和一適當粉末基底如乳糖或淀粉。組合物制備成非腸道注射用通常是無菌的，而且可以制成單位劑形設(shè)計，如一次用量的針劑，針筒，注射筆，或在多次劑量儲存器中，后者通常包括防腐劑。組合物可以以懸浮液，溶液，或在油或水為載體的乳化液，并可能包括藥劑制備劑如緩沖液，張性劑，黏度增加劑，表面活性劑，懸浮和分散劑，抗氧化劑，生物兼容聚合物，螯合劑，和防腐劑。視乎注射裝置所需，載體可以是水，合成或菜油，和/或有機共溶劑。在某些實施例，例如一凍干產(chǎn)品或一濃縮物，非腸道配方將需要在使用之前再造或稀釋。本發(fā)明提供可將化合物控制或持續(xù)釋放的貯藏式方劑，可以包括可注射的納米/微粒子或納米/微或非微?；Y(jié)晶的懸浮液。在其它廣為熟悉的現(xiàn)有技術(shù)之外，聚合體如聚乳酸，聚乙二醇算，或其它有關(guān)的異量分子72聚合物，可作為控制/持續(xù)釋放的基質(zhì)。其它貯藏式送藥系統(tǒng)可制備為植入物和需要泵浦的切口的方式。用于靜脈注射本發(fā)明的分子的合適的載體，在本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已為人熟知，其包括水基溶液例如含有磷酸鹽或組氨酸的緩沖液，該水基溶液含有基質(zhì)(例如氫氧化鈉)以形成電離化合物、用作張度劑的蔗糖或氯化鈉?？杉尤牍踩軇?，例如聚乙二醇。這些水基系統(tǒng)可有效地溶解本發(fā)明的化合物，并在全身用藥時產(chǎn)生低的毒性?？梢韵喈敶蟮馗淖?nèi)芤合到y(tǒng)中各成分的比例，而不會對溶解度和毒性特征造成破壞。此外，成分的特性也可改變。例如，可以用低毒性的表面活性劑，如聚山梨醇酯或泊洛沙姆，也可以用聚乙二醇或其它共溶劑，可加入生物兼容性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，且其它糖和多元醇可代替葡萄糖。對可用于本發(fā)明的治療方法的組合物，可通過本
技術(shù)領(lǐng)域：
中為人熟悉的各種技術(shù)來初步估計治療有效劑量。動物研究中使用的初始劑量，可依據(jù)細胞培養(yǎng)試驗中確立的有效濃度而定?？梢允褂美鐝膭游镅芯亢图毎囵B(yǎng)試驗獲得的數(shù)據(jù)來判定適合人類對象的劑量范圍。本發(fā)明的化合物、藥劑或藥物的治療有效劑量或量，是指所述化合物、藥劑或藥物導(dǎo)致對象中的癥狀改善或生存期延長的劑量或量。所述分子的毒性和治療效果可通過標準制藥程序在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏写_定，例如測定LD50(半數(shù)致死劑量)和ED50(半數(shù)有效量)。毒性與療效的劑量比就是治療指數(shù)，該指數(shù)可以用LD50/ED50的比率來表示。以具有高治療指數(shù)的藥劑為優(yōu)選。有效量或治療有療量是指在組織、系統(tǒng)、動物或人中引起研究員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(例如增加血紅素水平，增加血紅細胞比容，和改善與癌癥相關(guān)的貧血的癥狀)的量。劑量以包括ED50的循環(huán)濃度范圍為佳，并以少有或沒有毒性為佳。劑量可以在這一范圍內(nèi)根據(jù)所用劑型和/或給藥途經(jīng)而有所不同?？紤]對象病況的具體細節(jié)，應(yīng)根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的方法來選擇確切配方、給藥途經(jīng)、劑量和劑量間隔。劑量和劑量間隔可以個別調(diào)整，以提供足以達到預(yù)期效果的血漿中活性成分水平，即最小有效濃度(MEC)。MEC會視乎每個化合物而有所不同，73但可根據(jù)例如體外數(shù)據(jù)和動物實驗進行估計。達到MEC所必需的劑量取決于個體特征和給藥途經(jīng)。在局部給藥或選擇性吸收的情況下，所述藥物的有效局部濃度可能與血液藥物濃度不相關(guān)。在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明優(yōu)選化合物(例如化合物A，化合物B，化合物C，化合物D，和化合物E)的有效劑量包括3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg，15mg/kg，20mg/kg，和30mg/kg。這些劑量因此在本發(fā)明中特別優(yōu)選使用。在其它更多的實施方案中，本發(fā)明中的優(yōu)選化合物(例如化合物A，化合物B，化合物C，化合物D，和化合物E)，其有效療法包括每周施予2或3次。這些療法因此在本發(fā)明中特別優(yōu)選使用。施用的藥劑或組合物的量可取決于多種因素，包括治療對象的性別、年齡和體重、疾病的嚴重性、給藥方式及處方醫(yī)師的判斷。如果需要，本發(fā)明的組合物可在含有活性成分的一或多個單位劑型的包裝或配藥裝置中提供。所述包裝或裝置可包含例如金屬箔片或塑料箔片(例如水泡眼包裝)，或玻璃和橡膠塞(例如于小瓶中)。所述包裝或配藥裝置可附帶給藥的說明書。也可以將包含本發(fā)明化合物的組合物的配制在一個兼容性的藥物載體內(nèi)，放置在適當?shù)娜萜髦校①N上治療適應(yīng)癥標簽。這些實施方式和本發(fā)明的其它實施方式是本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員考慮了本申請披露之后會容易地想到的。實施例本發(fā)明參照下述實施例進一步理解，這些實施例僅僅是本發(fā)明的示例。這些實施例僅僅是為了說明本發(fā)明。本發(fā)明的范圍不限于示例性的實施方案，這些實施方案僅僅是為了說明本發(fā)明的某些方面。任何功能等價的方法均在本發(fā)明范圍內(nèi)。參照上述描述和附圖，針對本發(fā)明的描述所做的各種修改對于本領(lǐng)域技朮人員將會是明顯的。這些修改落入權(quán)利要求書保護的范圍。實施例l:本發(fā)明對于治療癌癥貧血有效的化合物和方法以下實驗，用于研究本發(fā)明的方法和化合物對預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或在治療癌癥貧血的效用。本研究使用5-6星期大，免疫妥協(xié)無胸腺的CD-lnu/nu雄性裸鼠(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)。在研究進行的時段，動物會被維持在HEPA過濾的環(huán)境中。籠，食物，和襯墊經(jīng)高壓消毒。動物飼料從HarlanTeklad獲得(Madison，WI)。食水中加入0.15%(v/v)的氫氯酸。本發(fā)明的化合物在一包含0.1。/。(w/w)聚山梨醇酯80(JTBaker)和0.5。/。(w/w)高粘度羧甲基纖維素鈉(Spectrum)的水性介質(zhì)中預(yù)先制備，以達致最終的10ml/kg劑量(口服灌胃)。人類H-460肺癌癥細胞系是從美國國家癌癥研究所獲得。(Broweretal.(1986)CancerRes46:798-806;ATCCnumberHTB-177.)原腫瘤由皮下注射細胞懸液進原裸鼠中建立。在使用前，所建立的腫瘤在原裸鼠皮下保持為原腫瘤。當所述原腫瘤是在生長對數(shù)期時進行腫瘤植入。在植入之前，腫瘤組織由原裸鼠中獲取并放置于RPMI-1640介質(zhì)中。將壞死的組織切除，而能活的組織切成l-2mn^大小的塊。腫瘤碎片接著植入裸鼠右脅皮下。當接種的腫瘤達致約100mmS的大小時，治療(施用本發(fā)明的化合物)開始，并且繼續(xù)治療四星期。下列表l顯示每組使用的實驗和治療設(shè)計。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>PO，口服灌胃。下列表2顯示施用化合物對貧血相關(guān)的不同血液參數(shù)的效力。這些參數(shù)包括紅細胞計數(shù)，血紅素，血細胞比容，平均血細胞體積，平均血細胞血紅素，平均血細胞血紅素濃度，紅細胞分布，網(wǎng)狀細胞，網(wǎng)狀細胞計數(shù)，和未成熟網(wǎng)狀紅細胞指數(shù)。表2顯示有癌癥但沒有接受治療的動物控制在這些關(guān)鍵的可量度血液參數(shù)水平有下降，表示所述動物有與癌癥相關(guān)的貧血(如癌癥貧血)。如表2所示，實驗結(jié)束時確定的血液參數(shù)會同樣被以本發(fā)明化合物的治療所影響。與動物控制相比，經(jīng)本發(fā)明化合物治療的動物，其已增加的和有效的紅細胞生成的關(guān)鍵標簽一貫地增加。這些已增加的和有效的紅細胞生成標簽包括紅細胞計數(shù)增加(RBC)，血紅素值增加(HGB)，和血細胞比容增加(HCT)。其中，一治療組(化合物C，20mg/kg)的RBC與HGB(pO.05，Dunnett，sANOVA)組達到在改變vs.載體控制上有統(tǒng)計意義的分值切分點。這些結(jié)果證明本發(fā)明的方法和化合物對治療癌癥貧血有用。表2載體控制化合物A化合物A化合物B化合物B化合物C20mg/kg60mg/kg6mg/kg20mg/kg20mg/kgRBC(X106/ul)8.118.848.608.718.789.36HGB(g/dl)12.113.313.512,712.714.0HCT(%)35.540.439.537.737.741.1MCV(fl)43.845,645.843.243.043.8MCH(pg)15.015.115.614.614.514.9-MCHC(g/dl)34.333.134.233.833.734.1RDW(%)21.321.323.621.42.722.3RET(%)9.06.46.57.56.34.9AbsRetic707559539653552457IRF0,650.630.650.640.560,56縮寫RBC，紅細胞；HGB，血紅素；HCT，血細胞比容；MCV，平均血細胞體積；MCH，平均血細胞血紅素；MCHC，平均血細胞血紅素濃度；RDW，紅細胞分布寬度；RET，網(wǎng)狀細胞；AbsRetic，網(wǎng)狀細胞計數(shù)；IRF，不成熟的網(wǎng)狀細胞指數(shù)。實施例2:本發(fā)明的化合物和方法對治療癌癥貧血有效以下實驗，用于研究本發(fā)明的方法和化合物對預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或在治療癌癥貧血的效用。本研究使用5-6星期大，免疫妥協(xié)無胸腺的CD-lnu/nu雄性裸鼠(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)。在研究進行的時段，動物會被維持在HEPA過濾的環(huán)境中。籠，食物，和襯墊經(jīng)高壓消毒。動物飼料從HarlanTeklad獲得(Madison,WI)。食水中加入0.15%(v/v)76的氫氯酸。本發(fā)明的化合物在一包含0.1。/。(w/w)聚山梨醇酯80(JTBaker)和0.5Q/。(w/w)高粘度羧甲基纖維素鈉(Spectrum)的水性介質(zhì)中預(yù)先制備，以達致最終的10ml/kg劑量(口服灌胃)。本實驗使用A549人類肺癌癥細胞系(ATCCnumberCCL-185.)。此細胞系曾被廣泛地描述。(見,例如，Kraus-Berthieretal.(2000)ClinCancerRes6:297-304;Hanzeetal.(2003)BiochemBiophysResCommun312:571-577;Wedgeetal.(2002)CancerRes62:4645-4655;禾nAbdollahietal.(2003)CancerRes63:8890-8898.)原腫瘤由皮下注射A549細胞懸液進原裸鼠中建立。在使用前，所建立的腫瘤在原裸鼠皮下保持為原腫瘤。當所述原腫瘤是在生長對數(shù)期時進行腫瘤植入。在植入之前，腫瘤組織由原裸鼠中獲取并放置于RPMI-1640介質(zhì)中。將壞死的組織切除，而能活的組織切成l-2mi^大小的塊。腫瘤碎片接著植入裸鼠右脅皮下。當接種的腫瘤達致約100mm3的大小時，治療(施用本發(fā)明的化合物)開始，并且繼續(xù)治療四星期。在施用最后一劑的化合物六小時后，從動物身上分離出血漿。血紅細胞生成素(EPO)水平由ELISA方法確定。如下列表3所示，被植入A549人類肺腫瘤的控制小鼠經(jīng)載體治療后顯示平均的血漿EPO濃度是242pg/ml。與接受載體治療的動物控制相比，經(jīng)本發(fā)明化合物治療的動物(化合物A，20mg/kg或60mg/kg;化合物C，20mg/kg;或化合物D，20mg/kg或60mg/kg)，其血漿EPO水平有增加。(見表3)表3組別平均值[EPO](pg/ml)SEM載體24276化合物A20mg/kg569180化合物A60mg/kg5059*1600化合物D6mg/kg455152化合物D20mg/kg489155化合物C20mg/kg3581*113277數(shù)值代表平均值士SEM，平均數(shù)標準誤差(n=10)*=pval<0.05，ANOVAvs.載體(D腿ett，s)這些結(jié)果顯示，被皮下植入A549人類肺腫瘤的動物經(jīng)本發(fā)明的化合物治療后的循環(huán)EPO水平，會有與劑量相關(guān)的增加。綜合來說，這些結(jié)果證明本發(fā)明的方法和化合物在患有癌癥的動物中能有效地增加內(nèi)源性EPO水平。此外，這些結(jié)果暗示著本發(fā)明的方法和化合物以增加內(nèi)源性EPO的方式對治療癌癥貧血有用。實施例3:本發(fā)明的化合物和方法對治療癌癥貧血有效以下實驗，用于研究本發(fā)明的方法和化合物對在癌癥動物模型中預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或在治療癌癥貧血的效用。此實驗的進行方式如實施例1所描述，另外加上以下修改。本實驗使用以基因工程GFP-轉(zhuǎn)染H-460細胞的腫瘤。人類H-460肺癌癥細胞系是從美國國家癌癥研究所獲得。(Broweretal.,(1986)CancerRes46:798-806.)l-2mm3大小的H-460-GFP肺腫瘤碎片以外科手術(shù)原位植入方法(SOI)和直接縫合進肺組織的方法植入。(Yangetal.，(1998)CancerRes58:4217-4221.)在腫瘤成功植入和生長后確定(在腫瘤植入五日后由熒光GFP成像)，化合物的施予立即開始?；衔锩啃瞧谑┯萌巍Ｔ谑┯米詈笠粍┑幕衔锪r后，從動物身上分離出血漿。血紅細胞生成素(EPO)水平由ELISA方法確定。被植入H-460-GFP人類肺腫瘤(原位異種移植)的載體治療鼠控制顯示平均的血漿EPO濃度是424pg/ml。與接受載體治療的動物控制相比，經(jīng)本發(fā)明化合物治療的動物(化合物A，20mg/kg或60mg/kg;化合物C，20mg/kg;或化合物D，20mg/kg或60mg/kg)，其血漿EPO水平有增加。(見表4.)78表4<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>數(shù)值代表平均值士SEM，*=pval<0.05，ANOVAvs.載體(Dunnett，s)這些結(jié)果證明，本發(fā)明的方法和化合物有效地增加癌癥動物的內(nèi)源性EPO水平。此外，這些結(jié)果暗示著本發(fā)明的方法和化合物以增加內(nèi)源性EPO的方式對治療癌癥貧血有用。在施用最后一劑的化合物六小時后，從動物身上抽取全血。多種可量度的血液參數(shù)代表紅細胞生成和貧血得到治療(紅細胞計數(shù)，血紅素，和血細胞比容)被分析。下列表5顯示施用本發(fā)明的化合物后，紅細胞計數(shù)(RBC)，血紅素(HGB)，和血細胞比容(HCT)水平在癌癥貧血動物模型中的結(jié)果。如表5所示，與非腫瘤動物控制比較，在經(jīng)載體治療有腫瘤的動物的RBC，HGB，和HCT水平均有減少。這些結(jié)果顯示，腫瘤(如癌癥)在異種移植癌癥老鼠模型會降低紅細胞生成和導(dǎo)致發(fā)展成癌癥貧血。表5組別RBCHGB(g/dL)HCT(%)控制(n-10)103±116±1.248.7±4.5載體(n-5)9.4±0.414.9±0.643.5#士2.0化合物A20mg/kg(n=7)9.7±0.815.9士0.847.0±2.6化合物A60mg/kg(n=9)10.3±1.016.9*士1.349.0*士4.0化合物E20mg/kg(n=8)10.3±1.017.4*±0.750.5*±3.9化合物D20mg/kg(n=8)9.3±0.515.4±0.645.6±1.8化合物C20mg/kg(n=8)9.8±1.116.3±1.647.2±5.6數(shù)值代表平均值士標準差。非腫瘤的載體與有腫瘤的載體比較，和腫瘤治療組別與腫瘤載體組別比較。#=pval<0.05vs.非腫瘤的載體，Student-Newman-Keuls(SNK)方法。*=pval<0.05vs.腫瘤載體控制。如上述表5所示，與對沒有接受治療的癌癥載體動物控制的觀察所得比較下，癌癥動物(如一個異種移植的癌癥貧血鼠模型)施用本發(fā)明的化合物，會導(dǎo)致RBC，HGB，和HCT水平增加。這些結(jié)果顯示，本發(fā)明的方法和化合物對有效的治療和預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或與癌癥相關(guān)貧血有用。實施例4:本發(fā)明的化合物和方法對治療癌癥貧血有效以下實驗，用于研究本發(fā)明的方法和化合物對預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或在治療癌癥貧血的效用。在這些研究當中，實驗基本上是參照實施例1的描述而進行，另外加上以下修改。本實驗使用以基因工程GFP-轉(zhuǎn)染MDA-MB-435細胞的腫瘤。人類乳腺癌細胞系MDA-MB-435-GFP是從ATCC獲得(ATCCnumberHTB-129),和以外科手術(shù)原位植入方法植入雌性CD-I裸動物的乳腺組織。每個組別的動物數(shù)量為15。在一系列的實驗中，當腫瘤碎片植入所述雌性CD-I裸鼠的乳房脂肪墊21日后，開始施用化合物A(20mg/kg或60mg/kg);與此同時，初步腫瘤的容積達到150mm3。在載體控制組別的平均腫瘤容積超過lci^后，犧牲動物(經(jīng)過33日的治療)，并且量度血細胞比容。如圖1所示，與在非腫瘤動物控制所觀察到的血細胞比容比較(非腫瘤動物控制的血細胞比容是約48%，數(shù)據(jù)沒有呈示)，載體治療的有腫瘤的動80物，其血細胞比容有減少(<42%，見載體，圖1)。這結(jié)果表示，與沒有癌癥的動物比較，有癌癥的動物，其血細胞比容水平會降低，表示所述動物患有癌癥貧血。與有癌癥的非治療動物控制比較，施予化合物A(20mg/kg或60mg/kg)后的有癌癥動物顯示血細胞比容水平增加。(見圖l.)這些結(jié)果證明，本發(fā)明的化合物和方法對治療癌癥貧血有效。在其它系列的實驗中，將MDA-MB-435-GFP乳腺腫瘤如上述的植入雌性CD-1裸鼠。植入MDA-MB-435-GFP腫瘤碎片20日后，開始使用化合物D(60mg/kg)?；衔锩啃瞧谑┯萌?。在施用最后一劑的化合物六小時后(35日的治療)，從動物身上分離出血漿。血漿紅細胞生成素(EPO)水平由ELISA確定。如下列表6所示，有植入MDA-MB-435-GFP乳腺腫瘤(原位異種移植)的載體治療鼠控制，血漿EPO濃度中位數(shù)為374pg/ml，其中被施予化合物D(60mg/kg)的動物的血漿EPO濃度中位數(shù)為2121pg/ml。(見表6)表6組別中位數(shù)[EPO](pg/ml)載體374化合物D60mg/kg2121*以上顯示所述每組的中位數(shù)數(shù)值(pg/mL)。*=p<0.01，與載體以Mann-Whitneynonparametrict-test比較。這些結(jié)果證明，本發(fā)明的方法和化合物在患有癌癥的'動物內(nèi)增加內(nèi)源性EPO水平。這些結(jié)果表示，這些結(jié)果表示著本發(fā)明的方法和化合物,最少是，以增加內(nèi)源性EPO的方式對治療癌癥貧血有用。在施用最后一劑的化合物六小時后，從動物身上抽取全血。為研究在治療癌癥動物模型中的癌癥貧血所施用的化合物的效用，可分析多種血液參數(shù)如紅細胞計數(shù)，血紅素，血細胞比容，平均血細胞體積，平均血細胞血紅素，平均血細胞血紅素濃度和紅細胞分布。下列表7顯示施用本發(fā)明的化合物后，紅細胞計數(shù)(RBC)，血紅素(HGB)，血細胞比容(HCT)，平均血細胞體積(MCV)，平均血細胞血紅素(MCH)，平均血細胞血紅素濃度(MCHC)，和紅細胞分布(RDW)水平81在癌癥動物模型中的結(jié)果。如表7所示，與對沒有接受治療的癌癥載體動物控制的觀察所得比較下，癌癥動物(如一個異種移植的癌癥鼠模型)施用化合物D，會導(dǎo)致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。這些結(jié)果顯示，本發(fā)明的方法和化合物在治療和預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或與癌癥相關(guān)的貧血有效。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>數(shù)值代表平均值士標準差(n-每組動物的數(shù)量)。*=p<0.01，**=p<0,001與載體以ANOVA(Dunnett，s)比較在另外的實驗系列，將MDA-MB-435-GFP乳腺腫瘤如上述植入雌性CD-1裸鼠。在MDA-MB-435-GFP腫瘤碎片植入后21日，開始施用化合物A(60mg/kg)?；衔锩啃瞧谑┯萌?。在施用最后一劑的化合物六小時后(在治療后的第33日)，從這些動物身上抽取全血。為研究在治療癌癥動物模型中的癌癥貧血所施用的化合物的效用，可分析多種血液參數(shù)如紅細胞計數(shù)，血紅素，血細胞比容，平均血細胞體積，平均血細胞血紅素，平均血細胞血紅素濃度，和紅細胞分布。下列表8顯示施用本發(fā)明的化合物后，紅細胞計數(shù)(RBC)，血紅素(HGB)，血細胞比容(HCT)，平均血細胞體積(MCV)，平均血細胞血紅素(MCH)，平均血細胞血紅素濃度(MCHC)，和紅細胞分布(RDW)水平在癌癥動物模型中的結(jié)果。如表8所示，與對沒有接受治療的癌癥載體動物控制的觀察所得比較下，對癌癥動物(如一個異種移植的癌癥鼠模型)施用化合物A，會導(dǎo)致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。這些結(jié)果顯示，本發(fā)明的方法和化合物在治療和預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或與癌癥相關(guān)的貧血有效。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>數(shù)值代表平均值士標準差(n-每組動物的數(shù)量)。*=p<0.01，**=p<0.001與載體以unpairedt-test與比較。實施例5:本發(fā)明的化合物和方法對治療癌癥貧血有效此實驗的進行方式如實施例1所描述，另外加上以下修改。本實驗使用OVCAR-3卵巢腫瘤。(Hamiltonetal(1983)CancerRes43:5379-5389;Hamiltonetal(1984)CancerRes44:5286-5290;ATCCnumberHTB-161.)OVCAR-3腫瘤碎片(lmm3)皮下植入至雌性CB.17SCID鼠的側(cè)腹部位。每治療組別的動物數(shù)量為10。當腫瘤達致約平均100mm3的大小，開始施用化合物(每星期施用三次)。在治療的29日后，將動物處死和收集血液以確定血細胞比容(HCT)。如圖2所示，與沒有OVCAR-3腫瘤的動物比較，有OVCAR-3腫瘤的動物的血細胞比容減少。這表示有OVCAR-3腫瘤的動物有癌癥貧血。施用化合物A(60mg/kg)或化合物D(60mg/kg)增加有OVCAR-3腫瘤的動物的血細胞比容水平。這些結(jié)果證明，本發(fā)明的化合物和方法對治療癌癥貧血或與癌癥相關(guān)的貧血有效。在其它系列的實驗中，OVCAR-3腫瘤碎片(lmir^)皮下植入至雌性CB.17SCID鼠的側(cè)腹部位。每治療組別的動物數(shù)量為10。當原腫瘤的容積達致約100mm3的大小，開始施用化合物A，20mg/kg或60mg/kg;或化合物D，60mg/kg。化合物每星期施用三次。在施用最后一劑的化合物六小時后(在治療后的第29日)，從動物身上83分離出血漿。血紅細胞生成素(EPO)水平由ELISA方法確定。如下列表9所示，有植入OVCAR-3卵巢腫瘤(皮下異種移植)的載體治療鼠控制，血漿EPO濃度中位數(shù)為376pg/ml。與載體治療動物控制比較，被施予化合物A(20mg/kg或60mg/kg)或化合物D(60mg/kg)的動物血漿EPO水平增加。(見表9.)表9<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>以上顯示所述每組的中位數(shù)數(shù)值(pg/mL)。*=p<0.001，與載體以Kruskal-Wallisnonparametrictest比較。這些結(jié)果證明，本發(fā)明的方法和化合物增加癌癥動物的內(nèi)源性EPO水平。此外，這些結(jié)果顯示，本發(fā)明的方法和化合物最少在某程度上以增加內(nèi)源性EPO來治療癌癥貧血。在施用最后一劑的化合物六小時后，從動物身上抽取全血。為研究在治療癌癥動物模型中的癌癥貧血所施用的化合物的效用，可分析多種血液參數(shù)如紅細胞計數(shù)，血紅素，血細胞比容，平均血細胞體積，平均血細胞血紅素，平均血細胞血紅素濃度，和紅細胞分布。下列表10顯示施用本發(fā)明的化合物后，紅細胞計數(shù)(RBC)，血紅素(HGB)，血細胞比容(HCT)，平均血細胞體積(MCV)，平均血細胞血紅素(MCH)，平均血細胞血紅素濃度(MCHC)，和紅細胞分布(RDW)水平在癌癥貧血動物模型中的影響。如表10所示，與非腫瘤動物控制的觀察所得比較下，腫瘤動物經(jīng)載體治療后會導(dǎo)致RBC，HGB，和HCT水平減少。這些結(jié)果顯示，在小鼠癌癥異種移植模型中，腫瘤在動物中的出現(xiàn)(如癌癥)是與癌癥貧血的發(fā)展有關(guān)。表10載體(n,化合物A(20mg/kg)(n=9)化合物A(60mg/kg)(n,化合物D(60mg/kg)(n=8)控制(n,RBC(X10V)9.48±0.819.37±0.7511.77±1.00***10.51±0.64*10.35±0.47*HGB(g/dl)14.6±1.0M.9士U19.9±1.5***17.0±0.9"*15.7±0.6HCT(%)40.2±2.341.2±2.946.7±2.1***42.6±1.4MCV(fl)42.5±1.544.1±0.745.9±1.3*42.5±5.339.9±4.1MCH(pg)15.4±0.415.9±0.3**16.9±0.2***16.2±0.3***15.1±0.3MCHC(g/dl)36.3±0.636.U0.736.9±0.6*36.5±0.336.7±0.5RDW(%)19.6±1.322.3±1.9**33.6±2.1***25.7±2.1***20.2±1.2數(shù)值代表平均值±標準差(11=每組動物的數(shù)量)。*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001與載體以ANOVA(Dunnett，s)比較。如表IO所示，與對沒有接受治療的癌癥載體動物控制的觀察所得比較下，對癌癥動物(如一個小鼠癌癥異種移植模型)施用本發(fā)明的化合物，會導(dǎo)致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。這些結(jié)果顯示，本發(fā)明的方法和化合物在治療和預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或與癌癥相關(guān)的貧血有效。實施例6:本發(fā)明的化合物和方法對治療癌癥貧血有效以下實驗，用于研究本發(fā)明的方法和化合物對在癌癥動物模型中預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或在治療癌癥貧血的效用。此實驗的進行方式如實施例1所描述，另外加上以下修改。本實驗使用慢性骨髓性白血病(CML)的異種移植模型。腫瘤由K-562人類淋巴瘤癌癥細胞獲得。(見Lozzioetal(1975)Blood45:321-334;ATCCnumberCCL-243)。經(jīng)培養(yǎng)的K-562人類淋巴瘤細胞皮下植入至雌性CB.17SCID鼠的側(cè)腹部位(每只小鼠植入lx107細胞)。每治療組別的動物數(shù)量為10。當腫瘤達致約平均100mmS的大小(細胞植入后8日)，開始治療?；衔锩啃瞧谑┯萌?。在施用最后一劑的化合物六小時后(治療后第15日)，從動物身上分離85出血漿。血紅細胞生成素(EPO)水平由ELISA方法確定。如下列表11所示，有植入K-562人類淋巴瘤腫瘤(皮下異種移植)的載體治療鼠控制，血漿EPO濃度中位數(shù)為424pg/ml。與接受載體治療的動物控制相比，經(jīng)本發(fā)明化合物治療的動物(化合物A，20mg/kg或60mg/kg;或化合物D，20mg/kg或60mg/kg)，其血漿EPO水平有增加。(見表ll.)表11<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>以上顯示所述每組的中位數(shù)數(shù)值(pg/mL)。*=p<0.001，與載體以Kruskal-Wallisnonparametrictest比較。這些結(jié)果證明，本發(fā)明的方法和化合物在患有癌癥的動物內(nèi)增加內(nèi)源性EPO水平。此外，這些結(jié)果暗示著本發(fā)明的方法和化合物以增加內(nèi)源性EPO的方式對治療癌癥貧血有用。在施用最后一劑的化合物六小時后，從動物身上抽取全血。為研究在治療癌癥動物模型中的癌癥貧血所施用的化合物的效用，可分析多種血液參數(shù)如紅細胞計數(shù)，血紅素，血細胞比容，平均血細胞體積，平均血細胞血紅素，平均血細胞血紅素濃度，和紅細胞分布。下列表12顯示施用本發(fā)明的化合物后，紅細胞計數(shù)(RBC)，血紅素(HGB)，血細胞比容(HCT)，平均血細胞體積(MCV),平均血細胞血紅素(MCH)，平均血細胞血紅素濃度(MCHC)，和紅細胞分布(RDW)水平在癌癥動物模型中的影響。如表12所示，與對沒有接受治療的癌癥載體動物控制的觀察所得比較下，對癌癥動物(如一個小鼠癌癥異種移植模型)施用化合物A(60mg/kg)或化合物D(60mg/kg)，會導(dǎo)致RBC，HGB，HCT，MCV,MCH，MCHC和RDW水平增加。這些結(jié)果顯示，本發(fā)明的方法和化合物在治療和預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或與癌癥相關(guān)的貧血有用。表12載體(n-9)化合物D60mg/kg(n=8)化合物A60mg/kg(n=9)RBC(X10V)9.8±0.610.2士1.412.0±0.8***HGB(g/dl)15.4±0.716.6±1.519.9±1.6***HCT(%)40,7±1.844.3±3.2*52.2士3.8***MCV(fl)41.6±1.443.9±4.343.4±1.1MCH(pg)15.8±0.416.4±1.216,5±0.4RDW(o/o)18.3士0.725.1±6.8**27.6±2.6***數(shù)值代表平均值士標準差(n-每組動物的數(shù)量)。*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001與載體以ANOVA(Dunnett,s)比較。實施例7:本發(fā)明的化合物和方法對治療癌癥貧血有效以下實驗，用于研究本發(fā)明的方法和化合物對在癌癥動物模型中預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或在治療癌癥貧血的效用。此實驗的進行方式如實施例1所描述，另外加上以下修改。本實驗使用786-0人類腎癌細胞系(ATCCnumberCRL-1932)。(見,例如,Williamsetal(1976)InVitrol2:623-627;Williamsetal(1978)InVitrol4:779-786.)經(jīng)培養(yǎng)的786-0人類腎癌細胞皮下植入至雌性裸鼠的側(cè)腹部位(每只小鼠植入lxl(f細胞)。載體控制組別的動物數(shù)量為15而所有其它組別為10。腫瘤植入4日后開始治療(腫瘤容積由126-172mm3)?；衔锩啃瞧谑┯萌?。在施用最后一劑的化合物六小時后(在治療后的第26日)，從動物身上分離出血漿。血紅細胞生成素(EPO)水平由ELISA方法確定。如下列表D所示，有植入786-0人類腎癌細胞(皮下異種移植)的載體治療鼠控制，血漿EPO濃度中位數(shù)為376pg/ml。與接受載體治療的動物控制相比，經(jīng)本發(fā)明化合物治療的動物(化合物A，60mg/kg;或化合物D，60mg/kg)，其血漿EPO水平有增加。(見表13.)87表13<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>以上顯示所述每組的中位數(shù)數(shù)值(pg/mL)。*=p<0.05，*=p<0.001，與載體以Kruskal-NVallisnonparametrictest比較。這些結(jié)果證明，本發(fā)明的方法和化合物在患有癌癥的動物內(nèi)增加內(nèi)源性EPO水平。此外，這些結(jié)果暗示著本發(fā)明的方法和化合物,最少是，以增加內(nèi)源性EPO的方式對治療癌癥貧血有用。在施用最后一劑的化合物六小時后，從動物身上抽取全血。為研究在治療癌癥動物模型中的癌癥貧血所施用的化合物的效用，可分析多種血液參數(shù)如紅細胞計數(shù)，血紅素，血細胞比容，平均血細胞體積，平均血細胞血紅素，平均血細胞血紅素濃度，和紅細胞分布。下列表14顯示施用本發(fā)明的化合物后，紅細胞計數(shù)(RBC)，血紅素(HGB)，血細胞比容(HCT)，平均血細胞體積(MCV)，平均血細胞血紅素(MCH)，平均血細胞血紅素濃度(MCHC)，和紅細胞分布(RDW)水平在癌癥動物模型中的影響。如表14所示，與對沒有接受治療的癌癥載體動物控制的觀察所得比較下，癌癥動物(如一個異種移植的癌癥鼠模型)施用化合物A(20mg/kg或60mg/kg)或化合物D(20mg/kg或60mg/kg)，會導(dǎo)致RBC，HGB，HCT,MCV,MCH，MCHC和RDW水平增加。這些結(jié)果顯示，本發(fā)明的方法和化合物在治療和預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或與癌癥相關(guān)的貧血有效。表14載體(n=15)化合物A20mg/kg(n=9)化合物A60mg/kg(n=9)化合物D20mg/kg(n=9)化合物D60mg/kg(n=9)RBC(xioV)9細.49.0±0.69.5±0.4*9.2士0.39.5±0.2*HGB(g/dl)15.3±0.415,4±0.917.4±0.7***15.6±0.516.8±0.4***HCT(%)41.4±1.241.8±2.047.1士2.1***42.4±1,245.4±1.6***MCV(fl)46.0±2.146,5±1.749.8±1.2*"46.4±0.847.9±1.4*MCH(pg)17.0±0.817.1±0.518.3±0.4***17.0±0.517.8±0.5**RDW(%)17.7±1.118.2±0.923.5±1.3***18.7±1.320.1±0.9,數(shù)值代表平均值±標準差(11=每組動物的數(shù)量)。*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001與載體以ANOVA(Dunnett，s)比較。實施例8:本發(fā)明的化合物和方法對治療癌癥貧血有效以下實驗，用于研究本發(fā)明的方法和化合物對在癌癥動物模型中預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或在治療癌癥貧血的效用。此實驗的進行方式如實施例1所描述，另外加上以下修改。本實驗使用以基因工程GFP-轉(zhuǎn)染HCT116細胞的腫瘤。(見Yangetal(2003)PNAS100:14259-14262;ATCCnumberCCL247.)以手術(shù)原位直接移植腫瘤碎片至雌性CD-1裸動物的結(jié)腸。每治療組別的動物數(shù)量為10。在腫瘤植入后三日開始以化合物D(20mg/kg)治療，并且每星期施用三次。在施用最后一劑的化合物六小時后(在治療后的第33日)，從動物身上分離出血漿。血紅細胞生成素(EPO)水平由ELISA方法確定。如下列表15所示，有植入HCT116-GFP人類結(jié)腸腫瘤(原位異種移植)的載體治療鼠控制，其血漿EPO濃度中位數(shù)為376pg/ml。與接受載體治療的動物控制相比，經(jīng)化合物D(20mg/kg)治療的動物，其血漿EPO水平有增加。(見表15.)89表15組別中位數(shù)[EPO](pg/ml)載體(11=9)849化合物D20mg/kg(n-10)1398以上顯示所述每組的中位數(shù)數(shù)值(pg/mL)。組別以Mann-Whitneyt-test比較。這些結(jié)果證明，本發(fā)明的方法和化合物在患有癌癥的動物內(nèi)增加內(nèi)源性EPO水平。此外，這些結(jié)果表示著本發(fā)明的方法和化合物，最少是，以增加內(nèi)源性EPO的方式對治療癌癥貧血有用。在另一系列的實驗中，將HCT116-GFP人類結(jié)腸腫瘤碎片如上述般植入雌性裸鼠。每組的動物數(shù)量為10。在HCT116-GFP腫瘤碎片植入雌性CD-1裸鼠的結(jié)腸3日后開始施用化合物A(20mg/kg或60mg/kg)?；衔锩啃瞧谑┯萌?。在施用最后一劑的化合物六小時后(在治療后的第30日)，從動物身上分離出血漿。血紅細胞生成素(EPO)水平由ELISA方法確定。如下列表15所示，有植入HCT116-GFP人類結(jié)腸腫瘤(原位異種移植)的載體治療鼠控制，其血漿EPO濃度中位數(shù)為710pg/ml，其中接受化合物A(20mg/kg或60mg/kg)的動物，其血漿EPO濃度中位數(shù)分別為946pg/ml和7328pg/ml。(見表16,)表16組別中位數(shù)[EPO](pg/ml)載體710化合物A20mg/kg946化合物A60mg/kg7328***以上顯示所述每組的中位數(shù)數(shù)值(pg/mL)。***=p<0.001，與載體以Kruskal-Wallisnonparametrictest(Dunn，s)比較。這些結(jié)果證明，本發(fā)明的方法和化合物在患有癌癥的動物內(nèi)增加內(nèi)源性EPO水平。此外，這些結(jié)果表示，本發(fā)明的方法和化合物對治療癌癥貧血有用，特別是以增加內(nèi)源性EPO的方式。在施用最后一劑的化合物六小時后，從動物身上抽取全血。為研究在90治療癌癥動物模型中的癌癥貧血所施用的化合物的效用，可分析多種血液參數(shù)如紅細胞計數(shù)，血紅素，血細胞比容，平均血細胞體積，平均血細胞血紅素，平均血細胞血紅素濃度，和紅細胞分布。下列表17顯示在癌癥動物模型中施用本發(fā)明的化合物，對紅細胞計數(shù)(RBC),血紅素(HGB)，血細胞比容(HCT)，平均血細胞體積(MCV)，平均血細胞血紅素(MCH)，平均血細胞血紅素濃度(MCHC)，和紅細胞分布(RDW)水平的影響。如表17所示，與對沒有接受治療的載體控制癌癥動物的觀察所得比較下，癌癥動物(如一個小鼠異種移植癌癥模型)施用化合物A會導(dǎo)致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。這些結(jié)果顯示，本發(fā)明的方法和化合物在治療和預(yù)防癌癥貧血的發(fā)展或與癌癥相關(guān)的貧血有效。表17載體(『10)化合物A20mg/kg(n=8)化合物A60mg/kg(n=6)RBC(X10V)8.4+/-1.0(n=10)10.3+/-1.0***9.4+/-0.6HGB(g/dl)12.7+/-1.6(n,16.1+/-2.0***15.3+/-1.3*HCT(0/0)38.9+/-4.6(n=10)46.6+/-4.4**46.4+A3.2**MCV(fl)46.3+/-1.5(n=10)45.3+/-1.849.2+/-0.7**MCH(pg)15.2+/-0.4(n=10)15.6+/-0.816.2+/-0.5**MCHC(g/dl)32,8+/-0,934.5+/-1.3**33.0+/-0.6RDW(%)19.1+M.521-2+/-1.3*21.7+/-1.5"數(shù)值代表平均值士標準差(n-每組動物的數(shù)量)。*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001與載體以ANOVA(Dunnett，s)比較。本領(lǐng)域技術(shù)人員從前面的介紹中不難理解，除了這里所描述的實施方式外，可以對本發(fā)明作各種修改。這些修改包含在本發(fā)明附屬權(quán)利要求書范圍之內(nèi)。這里引用的所有文獻都以其整體內(nèi)容作為參考。9權(quán)利要求1.一種用于治療或預(yù)防患有癌癥的對象中的癌癥貧血的方法，所述方法包括給所述對象一有效劑量可抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶的活性的藥劑，其中所述對象對重組人類EPO治療是不起反應(yīng)的或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。2.—種在患有癌癥貧血的對象中增加網(wǎng)狀細胞的方法，所述方法包括給所述對象一有效劑量可抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶的活性的藥劑，其中所述對象對重組人類EPO治療是不起反應(yīng)的或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。3.—種在患有癌癥貧血的對象中增加血紅蛋白的方法，所述方法包括給所述對象一有效劑量可抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶的活性的藥劑，其中所述對象對重組人類EPO治療是不起反應(yīng)的或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。4.一種在患有癌癥貧血的對象中增加紅細胞比容的方法，所述方法包括給所述對象一有效劑量可抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶的活性的藥劑，其中所述對象對重組人類EPO治療是不起反應(yīng)的或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。5.—種在患有癌癥貧血的對象中增加紅細胞計數(shù)的方法，所述方法包括給所述對象一有效劑量可抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶的活性的藥劑，其中所述對象對重組人類EPO治療是不起反應(yīng)的或有風(fēng)險會不起反應(yīng)。6.如權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利的方法，其中所述癌癥選自肺癌，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，卵巢癌，腎癌，腎元細胞癌，膀胱癌，肝癌，腸胃癌，直腸癌，食道癌，胰腺癌，胃癌；婦科癌，子宮頸癌，子宮癌，子宮內(nèi)膜癌，前列腺癌，睪丸癌，鼻咽癌，甲狀腺癌，頭頸癌，腦癌，成神經(jīng)細胞瘤，黑色素瘤，白血病，淋巴瘤，骨髓癌，急性淋巴細胞性白血病，慢性淋巴細胞性白血病，慢性骨髓性白血病，急性骨髓性白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，和多發(fā)性骨髓癌。7.如權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利的方法，其中所述癌癥是肺癌。8.如權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利的方法，其中所述癌癥是乳腺癌。9.如權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。10.如權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利的方法，其中所述癌癥是腎癌。11.如權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌。12.如權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利的方法，其中所述癌癥是慢性骨髓性白血病。13.如前述任一項權(quán)利要求，其中所述藥劑是2-酮戊二酸的結(jié)構(gòu)類似物。14.如前述任一項權(quán)利要求，其中所述藥劑是一化合物選自[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，(8)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸，{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羥基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，和[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基-乙酸。15.如前述任一項權(quán)利要求，其中所述藥劑是經(jīng)口服，全身，靜脈，或注射施予。16.如前述任一項權(quán)利要求，其中所述對象是人類。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療癌癥貧血的方法和化合物。特別地，本發(fā)明提供治療在患有癌癥的對象中的癌癥貧血的方法，和增加患有癌癥的對象中的網(wǎng)狀細胞，血紅蛋白，血細胞比容和紅細胞計數(shù)的方法，其中所述對象對重組人類EPO治療是不起反應(yīng)的。文檔編號A61K31/47GK101500569SQ200780030128公開日2009年8月5日申請日期2007年6月14日優(yōu)先權(quán)日2006年6月15日發(fā)明者S·J·克勞斯,T·W·西利,劉永鴻申請人:菲布羅根公司