專利名稱：：制備高度結(jié)晶的治療化合物的固體分散體的方法制備高度結(jié)晶的治療化合物的固體M體的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及將水溶性差的治療化合物的物理狀態(tài)轉(zhuǎn)化的方法，例如為了制備固體分散體。特別的是，本發(fā)明的方法易于將溶解性差的治療化合物從高度結(jié)晶狀態(tài)轉(zhuǎn)化為無(wú)定形狀態(tài)。
背景技術(shù)：
：很多水溶性差的治療化合物以高度結(jié)晶的物理狀態(tài)存在。另外，此類高度結(jié)晶的治療化合物通常具有高熔點(diǎn)。通過(guò)將此類治療化合物的物理狀態(tài)轉(zhuǎn)化為無(wú)定形狀態(tài)使治療化合物具有更大的溶解度和更快的溶出。因此，這可以增加藥物的生物利用度。已經(jīng)應(yīng)用多種方法以獲得無(wú)定形狀態(tài)，其引起治療化合物以分子^L在惰性載體中，典型的是聚合物中。此類方法包括溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥和熔融。不是所有的這些方法對(duì)于將高度結(jié)晶的治療化合物轉(zhuǎn)化為無(wú)定形狀態(tài)都是理想的。某些方法可能引起產(chǎn)物轉(zhuǎn)化回或重結(jié)晶為結(jié)晶狀態(tài)。其它方法應(yīng)用有機(jī)溶劑，這是由于環(huán)境和安全原因而不希望的。特別感興趣的是熔融擠出，其應(yīng)用雙螺桿擠出機(jī)將治療化合物與惰性載體混合以形成固體分散體。典型的是，將雙螺桿擠出機(jī)加熱以使治療化合物易于與載體的混合。有時(shí)將熔融擠出機(jī)加熱至治療化合物的熔點(diǎn)以上的溫度，這可能是不適合的，因?yàn)樵摐囟瓤赡艹^(guò)載體的熔點(diǎn)，從而引起載體分解。另外，某些治療化合物當(dāng)熔化時(shí)可能分解。因此，需要應(yīng)用熔融擠出將治療化合物的物理狀態(tài)從高度結(jié)晶轉(zhuǎn)化為無(wú)定形的方法，該方法特別適合具有高熔點(diǎn)和/或在其熔點(diǎn)附近或在其熔點(diǎn)處分解的特性的治療化合物。本發(fā)明通過(guò)應(yīng)用摻入增溶劑的熔融擠出方法滿足了所述要求。該增溶劑使治療化合物的操作溫度降低以便保護(hù)治療化合物的完整性，而使治療化合物的物理狀態(tài)從結(jié)晶轉(zhuǎn)化為無(wú)定形。另外，該方法擴(kuò)大了制劑的可能性，因?yàn)橥ǔＴ诟邷叵路纸獾妮d體或聚合物可以隨后給制藥者提供更大的靈活性。發(fā)明概述本發(fā)明的特征在于制備固體分軟體的方法，該方法特別用于高熔點(diǎn)(即大于或等于20(TC)的治療化合物和/或熱不穩(wěn)定的治療化合物。該方法包括以下步驟將所述治療化合物與載體和增溶劑混合以形成混合物；隨后，在加熱下、在擠出機(jī)中處理混合物，并且將混合物擠出以形成擠出物。在熔融擠出機(jī)中操作的過(guò)程中，在降低的操作溫度下，增溶劑使治療化合物的物理狀態(tài)易于從結(jié)晶轉(zhuǎn)化為無(wú)定形。向無(wú)定形狀態(tài)的轉(zhuǎn)化形成了固體分散體，該固體M體包含先前的結(jié)晶的治療化合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步的.實(shí)施方案中，該方法應(yīng)用泊洛沙姆、特別是泊洛沙姆188作為增溶劑。將熔融擠出機(jī)加熱至溫度為50。C至175°C，或者更特別的是150。C至17(TC。附圖簡(jiǎn)述并入本文并且構(gòu)成說(shuō)明書(shū)的一部分的了本發(fā)明的示例性實(shí)施方案。圖l描述了表2中的示例性組分的物理混合物與相同組分的固體M體比較的兩個(gè)粉末x-射線衍射圖；并且圖2描述了表2中的單獨(dú)組分和它們的物理混合物的各自的粉末x-射線衍射圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過(guò)應(yīng)用熔融擠出機(jī)(例如雙螺桿擠出機(jī))在惰性栽體中與增溶劑一起制備高熔點(diǎn)、結(jié)晶的和/或熱不穩(wěn)定的溶解性差的治療化合物的固體^:體的熔融擠出方法。特別用作增溶劑的是嵌段共聚物，例如環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的非離子合成嵌段共聚物，即泊洛沙姆?？蛇x擇的是，增溶劑除了前述種類的嵌段共聚物還可以包括其它表面活性劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥物組合物，，指的是包含施用與哺乳動(dòng)物(例如人類)以預(yù)防、治療或控制感染哺乳動(dòng)物的特別的疾病或病癥的治療化合物的混合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用的"指的是在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的適合5過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)和其它的問(wèn)題并發(fā)癥的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療化合物"指的是在特別適合口服施用的組合物中的具有治療或藥理學(xué)作用并且適合施用于哺乳動(dòng)物(例如人類)的任何化合物、物質(zhì)、藥、藥物或活性成分。本文所用的術(shù)語(yǔ)"溶解性差"指的是如美國(guó)藥典(U.S.Pharmacopoeia)定義的微溶或極孩i溶，例如約100至IO，OOO份的溶劑需要1份的溶質(zhì)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"結(jié)晶"或"結(jié)晶形式"指的是具有原子、離子、分子或分子組合的常規(guī)的三維排列的物理狀態(tài)。結(jié)晶形式具有稱為不對(duì)稱單元的結(jié)構(gòu)單元的晶格排列，其根據(jù)界限清楚的對(duì)稱排列為在三維中重復(fù)的晶胞。相反，術(shù)語(yǔ)"無(wú)定形"或"無(wú)定形形式"指的是無(wú)組織的(無(wú)順序的)結(jié)構(gòu)。治療化合物的物理狀態(tài)可以通過(guò)示例性技術(shù)例如x-射線衍射法、偏振光顯孩t鏡法和/或示差掃描量熱法確定。本文所用的術(shù)語(yǔ)"熱不穩(wěn)定的"治療化合物指的是當(dāng)治療化合物在其熔點(diǎn)處、高于熔點(diǎn)處或熔點(diǎn)附近加熱時(shí)，自然降解或分解的治療化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"高熔點(diǎn)"指的是熔點(diǎn)或熔程的最低點(diǎn)大于或等于200。C。治療化合物的治療種類的實(shí)例包括但不限于抗酸藥、抗炎物質(zhì)、冠脈擴(kuò)張藥、腦擴(kuò)張藥、周圍血管擴(kuò)張藥、抗感染藥、促精神藥、抗躁狂藥、興奮劑、抗組胺藥、抗癌治療化合物、緩瀉藥、減充血藥、維生素、胃腸道鎮(zhèn)靜藥、止瀉制劑、抗心絞痛治療化合物、血管擴(kuò)張藥、抗心律失常藥、抗高血壓治療化合物、血管收縮藥和偏頭痛治療、抗凝血藥和抗血栓治療化合物、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、止惡心藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉治療化合物、升血糖藥和降血糖藥、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿藥、解痙藥、子宮^^弛藥、礦物質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)添加劑、減肥治療化合物、同化治療化合物、紅細(xì)胞生成治療化合物、平喘藥、祛痰藥、咳嗽抑制劑、粘液溶解藥、anti-uricemic治療化合物以及局部作用于口腔的治療化合物或物質(zhì)。度存在于本發(fā)明的藥物組合物中。所述的治療有效量或濃度是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，量或濃度隨著所用的治療化合物和指出的適應(yīng)證而不同。例如，根據(jù)本發(fā)明，治療化合物可以以占藥物組合物重量的約0.05%至約99%重量的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療化合物可以以占藥物組合物重量的約10%至約95%重量的量存在。本文所用的術(shù)語(yǔ)"載體"指的是適合形成治療化合物的固體或分子分散體的可藥用基質(zhì)。特別有用的栽體是聚合物或聚合物的混合物。聚合物的類型包括但不限于水溶性、水膨脹、水不溶性聚合物以及前述的組合。聚合物的實(shí)例包括但不限于N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；纖維素酯和纖維素醚(例如甲基纖維素和乙基纖維素)、羥基烷基纖維素(例如羥丙基纖維素)、羥基烷基烷基纖維素(例如羥丙基曱基纖維素)、纖維素酞酸酯(例如醋酞纖維素和羥丙基曱基纖維素酞酸酯)和纖維素琥珀酸西旨(例如羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或幾丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯)；高分子聚環(huán)氧烷，例如聚氧乙烯和聚氧丙烯以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物、曱基丙烯^/曱基丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙烯酸丁酯/2-二曱基氨基乙基曱基丙烯酸酯共聚物、聚(羥基烷基丙烯酸酯)、聚(羥基烷基甲基丙烯酸酯))；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯；聚乙烯醇；和寡糖和多糖，例如角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠，或者它們中的一種或多種的混合物。7特別有用的載體是那些具有低的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(即Tg)的載體。具有低的玻璃轉(zhuǎn)化溫度的載體的實(shí)例包括但不限于PVPK30、PVPK17和PVP/VA。與聚合物一起，載體可以包含其它可藥用成分，例如增塑劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)"增塑劑"指的是可以摻入至藥物組合物中以通過(guò)增加聚合物鏈之間的自由體積來(lái)降低聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度和熔融粘度的物質(zhì)。增塑劑例如包括但不限于水；檸檬酸酯(例如檸檬酸三乙酯、三醋汀)；低分子量聚(環(huán)氧烷)(例如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙二醇/丙二醇))；甘油、季戊四醇、單乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯；丙二醇；二乙基磺基琥珀酸鈉；和治療化合物本身。增塑劑可以以占藥物組合物重量的約0%至15%、例如0.5%至5。/。的濃度存在。增塑劑的實(shí)例還可以在TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(藥物添力口劑手冊(cè))，Ash等人,GowerPublishing(2000)中找到。本文所用的術(shù)語(yǔ)"增溶劑"指的是能夠使治療化合物和/或聚合物增溶或部分增溶的物質(zhì)。特別有用的增溶劑是表面活性劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)"表面活性劑"可以包括非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑等以及它們中的兩種或多種的適合的組合。特別有用的增溶劑是水溶性、非離子合成的嵌段共聚物，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。此類共聚物的通用術(shù)語(yǔ)是泊洛沙姆。本文所用的術(shù)語(yǔ)"泊洛沙姆"指的是至少一種具有下式的聚合物HO(C2H4))a(C3H60)b(C2H40)aH，其中"a"和"b"分別表示聚氧乙烯和聚氧丙烯單元的數(shù)目。泊洛沙姆的實(shí)例如下表l所示，它們具有插入上式的不同的'V，和"b"值表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>特別有用的泊洛沙姆的實(shí)例是泊洛沙姆188，其是從BASF(Mt.OliveNewJersey)可商購(gòu)獲得的，為PLURONICF68。本文所用的術(shù)語(yǔ)"熔融制粒"指的是形成曾經(jīng)高度結(jié)晶和/或熱不穩(wěn)定的治療化合物的分子分軟體的示例性方法。該方法通過(guò)應(yīng)用擠出機(jī)完成。通常，擠出機(jī)包括在固定筒中的旋轉(zhuǎn)螺桿，以及在筒的一端的任選的沖模。沿著螺桿的全長(zhǎng)，通過(guò)在筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)螺桿提供物質(zhì)(例如治療化合物、釋放阻滯劑以及任何其它需要的賦形劑)的不同混合。從概念上說(shuō)，擠出機(jī)可以分為三部分填料部分、加熱部分和計(jì)量部分。在填料部分中，將原料填入擠出機(jī)，例如從貯料漏斗填入。原料可以直接加入至貯料漏斗中而無(wú)需溶劑。在加熱部分，將原料加熱至操作需要的特別的溫度。操作溫度不超過(guò)物質(zhì)的降解溫度。例如，泊洛沙姆188的降解溫度為175°C。操作溫度的范圍可以為約50。C至約175°C，例如150"C至約170°C。加熱部分后是計(jì)量部分，其中將混合的物質(zhì)任選通過(guò)模具擠出為特別的形狀。本發(fā)明中特別有用的擠出機(jī)的類型是單螺桿擠出機(jī)和雙螺桿擠出機(jī)。此類通過(guò)擠出制備藥物組合物的設(shè)備和技術(shù)在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)確定并且是眾所周知的。參見(jiàn)例如JorgBreitenbach，Meltextrusion:fromprocesstodrugdeliverytechnology(溶融擠出從處理到藥物傳iii支術(shù))，54EUR.丄OFPharmaceuticsandBiopharmaceutics107-17(2002)，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。也可以參見(jiàn)例如美國(guó)專利Nos.4,801,460;5,456,923;5,700,410和5,945,127。本發(fā)明的固體^體的制備從將治療化合物與增溶劑、任選增塑劑以及載體混合應(yīng)用熔融擠出形成擠出物開(kāi)始。增溶劑例如可以以占擠出物組合物重量的約5%至約40%、例如約10%至約35%、例如約25%至約30%的量存在。類似的，治療化合物可以以占擠出物組合物重量的約.01。/。至約50%、例如約5%至約40%、例如約10%至約20%的量存在。治療化合物和載體形成擠出物的加熱和混合通過(guò)應(yīng)用擠出機(jī)完成。載體例如可以以占組合物重量的約1%至約99%的量存在。不像在濕法制粒的過(guò)程中制備的顆粒，本發(fā)明的熔融擠出方法在制粒操作中不需要制粒液體，例如水、甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮。例如隨后將擠出物研磨成顆粒，其形成了藥物組合物的內(nèi)相。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)的是對(duì)于配制特別的藥物組合物需要的顆粒粒10徑。例如適合的粒徑包括小于等于1,000|um、750|Lim、500)im或250jim?？蛇x擇的是，擠出物可以直接模制為片劑，切割成多顆?；蛱幚頌槿魏纹渌绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的形式。產(chǎn)生的顆粒是例如包埋、基本包埋于釋放阻滯劑、連續(xù)或不連續(xù)用釋放阻滯劑包衣的治療化合物的顆粒。產(chǎn)生的顆粒是例如用制粒賦形劑包衣或基本包衣的治療化合物的顆粒，或可選擇的是，其是用或不用制粒賦形劑包埋或基本包埋的治療化合物的顆#立。一旦獲得顆粒，可以將顆粒配制為口服形式，例如固體口服劑型，例如片劑、丸劑、錠劑、膠嚢形片劑、膠嚢劑或小藥嚢，其通過(guò)加入另外的常規(guī)賦形劑(包含藥物組合物的內(nèi)相)而實(shí)現(xiàn)。藥物組合物的內(nèi)相還可以包含另外的治療化合物。此類固體口服劑型例如是單位口服劑型。此類賦形劑的實(shí)例包括但不限于釋放阻滯劑、增塑劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑和稀釋劑。關(guān)于固體口服劑型的特別希望的性質(zhì)，種前述賦形劑。所用的每種賦形劑的量可以在本領(lǐng)域的常規(guī)范圍內(nèi)變化。以下全部并入本文作為參考的參考文獻(xiàn)公開(kāi)了用于配制口服劑型的技術(shù)和賦形劑。參見(jiàn)TheHandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊(cè))，第4版,Rowe等人編，AmericanPharmaceuticalsAssociation(2003》和Remington:theScienceandPracticeofPharmacy(雷明頓藥-物科學(xué)與實(shí)踐)，第20版，Gennaro編，LippineottWmiams&Wilkins(2003)?？伤幱帽澜鈩┑膶?shí)例包括但不限于淀粉；粘土；纖維素；藻酸鹽；樹(shù)膠；交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚維酮，例如來(lái)自InternationalSpecialtyProducts(Wayne,NJ)的POLYPLASDONEXL;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，例如來(lái)自FMC的AC-DI-SOL;和交聯(lián)羧曱基纖維素鈞；大豆多糖；和瓜爾膠。崩解劑可以以占組合物重量的約0%至約10%的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑以占組合物重量的約0.1%至約1.5%的量存在?？伤幱谜澈蟿┑膶?shí)例包括但不限于淀粉；纖維素及其衍生物，例如微ii晶纖維素，例如來(lái)自FMC(Philadelphia,PA)的AVICELPH、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，來(lái)自DowChemicalCorp.(Midland,MI)的METHOCEL;蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多糖和明膠。粘合劑可以以占組合物重量的約0%至約50%、例如10-40%的量存在?？伤幱脻?rùn)滑劑和可藥用助流劑的實(shí)例包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、淀粉、滑石粉、三代磷酸鈞、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鉤、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉末纖維素和^t晶纖維素。潤(rùn)滑劑可以以占組合物重量的約0%至約10%的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑可以以占組合物重量的約0.1%至約1.5%的量存在。助流劑可以以約0.1%至約10%重量的量存在?？伤幱锰畛鋭┖涂伤幱孟♂寗┑膶?shí)例包括但不限于confectioner糖、可壓糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充劑和/或稀釋劑例如可以以占組合物重量的約15%至約40%的量存在。將混合物加熱至低于治療化合物和增溶劑的熔化溫度的溫度。當(dāng)混合物被加熱時(shí)，其也被擠出機(jī)的螺桿擠壓。將混合物在升高的溫度下保持并且混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以形成顆粒產(chǎn)物?；旌衔镆苿?dòng)了筒的全長(zhǎng)后，獲得顆粒產(chǎn)物(為擠出物)，并且將顆粒混合物冷卻。冷卻后，可以將擠出物研磨并且隨后通過(guò)篩進(jìn)行篩分。然后將顆粒(組成藥物組合物的內(nèi)相)與固體口服劑型賦形劑(藥物組合物的夕卜相)即填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等混合?；旌系慕M合物可以進(jìn)一步混合，例如通過(guò)V-混合機(jī)，并且隨后壓制或才莫制為片劑，例如整體片劑(monolithictablet)或包嚢于膠嚢中。一旦獲得片劑，它們可以任選用本領(lǐng)域已知的功能或非功能性包衣進(jìn)行包衣。包衣技術(shù)的實(shí)例包括但不限于糖包衣、膜包衣、微嚢化和壓制包衣。包衣的類型包括但不限于腸包衣、緩釋包衣、控釋包衣。本發(fā)明所有的藥物組合物的用途可以在標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)中觀察到，所述的試驗(yàn)是在例如給出治療化合物的治療有效血中水平的藥物劑量的已知適應(yīng)證中進(jìn)4亍的；例如應(yīng)用的劑量范圍為對(duì)于75kg哺乳動(dòng)物(例如人類)每天122.5-250mg治療化合物，并且該試驗(yàn)在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物才莫型中進(jìn)行。本發(fā)明提供了治療患有可用治療化合物治療的疾病、病癥或障礙的個(gè)體的方法，該方法包括給需要該治療的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本文描述的本發(fā)明的范圍。實(shí)施例僅意為提供實(shí)踐本發(fā)明的方法。適合本發(fā)明的水溶性差的治療化合物的實(shí)例是米哚妥林，其是蛋白激酶C抑制劑。該結(jié)晶化合物具有高熔點(diǎn)，約260。C，并且該化合物在熔化下分解。另外，該化合物是光敏感的和氧化的。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將表2的成分稱重并且置于研缽和扦中，其中它們輕輕混合1分鐘形成混合物。隨后，將混合物轉(zhuǎn)移至雙螺桿擠出機(jī)的加料部分或貯料漏斗中。適合的雙螺桿擠出才幾是HaakeMiniLabMicroCompoundsProduct#557-2200，從ThermoElectronCorp.(Waltham，Massachusetts)獲得。該擠出機(jī)具有用于混合的單獨(dú)區(qū)域。將擠出機(jī)加熱至溫度為150°C。物質(zhì)在擠出機(jī)中運(yùn)動(dòng)，殘留時(shí)間為約2分鐘。產(chǎn)生的擠出物是半固體的，溫度約為10(TC。為了將擠出物快速固化，將其置于冷凍機(jī)中。但是，也可以應(yīng)用空氣冷卻將擠出物固化。隨后，將擠出物研磨并且適合分析試驗(yàn)。圖1顯示了表2成分的物理混合物與通過(guò)本發(fā)明方法應(yīng)用相同的成分制備的固體^R體比較的兩個(gè)粉末x-射線衍射圖。圖2提供了單獨(dú)成分的PXRD圖的比較。圖2顯示了物理混合物、米哚妥林、增塑劑(即山梨醇)、增溶劑(即泊洛沙姆188)和載體(即聚乙烯吡咯烷酮)。在圖1的固體^L體圖中，米味妥林是無(wú)定形的，因?yàn)闆](méi)有尖峰。取而代之的是具有顯示了無(wú)定形治療化合物形成的暈(halo)。應(yīng)當(dāng)理解的是，已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明，前面的描述旨在說(shuō)明并且不限制本發(fā)明的范圍，其由以下權(quán)利要求的范圍定義。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和修飾在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.制備固體分散體的方法，該方法包括以下步驟將溶解性差并且結(jié)晶的治療化合物與載體和增溶劑混合以形成混合物；在擠出機(jī)中處理所述的混合物，同時(shí)將所述的混合物加熱；和將所述的混合物擠出以形成擠出物，其中在所述的擠出物中的所述的治療化合物是無(wú)定形的。2.權(quán)利要求l的方法，該方法進(jìn)一步包括壓制所述的擠出物以形成固體口服劑型的步驟。3.權(quán)利要求l的方法，其中所述的增溶劑是泊洛沙姆。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆188。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的加熱是溫度為50。C至175。C。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的加熱是溫度為150。C至17(TC。7.權(quán)利要求l的方法，其中所述的增溶劑在所述的混合物中以占混合物重量的約10%至約40%存在。8.權(quán)利要求l的方法，其中所述的混合物進(jìn)一步包含增塑劑。9.權(quán)利要求l的方法，其中所述的增塑劑是山梨醇。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述的治療化合物的熔點(diǎn)等于或大于200。C。11.制備固體分散體的方法，該方法包括以下步驟將溶解性差并且熱不穩(wěn)定的治療化合物與載體和增溶劑混合以形成混合物；在擠出機(jī)中處理所述的混合物，同時(shí)將所述的混合物加熱；和將所述的混合物擠出以形成擠出物，其中在所述的擠出物中的所述的治療化合物是無(wú)定形的。12.權(quán)利要求ll的方法，該方法進(jìn)一步包括壓制所述的擠出物以形成固體口服劑型的步驟。13.權(quán)利要求ll的方法，其中所述的增溶劑是泊洛沙姆。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆188。15.權(quán)利要求ll的方法，其中所述的加熱是溫度為50。C至175°C。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述的加熱是溫度為15(TC至170°C。17.權(quán)利要求ll的方法，其中所述的增溶劑在所述的混合物中以占混合物重量的約10%至約40%存在。18.權(quán)利要求ll的方法，其中所述的混合物進(jìn)一步包含增塑劑。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述的增塑劑是山梨醇。20.制備固體分散體的方法，該方法包括以下步驟將米咮妥林與載體和增溶劑混合以形成混合物；在擠出機(jī)中處理所迷的混合物，同時(shí)將所述的混合物加熱；和將所述的混合物擠出以形成擠出物，其中在所述的擠出物中的所述的米哚妥林是無(wú)定形狀態(tài)。全文摘要本發(fā)明涉及制備高度結(jié)晶的化合物的固體分散體的方法。將高度結(jié)晶或熱不穩(wěn)定的治療化合物與增溶劑和任選增塑劑組合在擠出機(jī)中處理。產(chǎn)生的擠出物以無(wú)定形狀態(tài)的治療化合物為特征。特別用作增溶劑的是表面活性劑，例如泊洛沙姆。文檔編號(hào)A61K9/16GK101516339SQ200780030208公開(kāi)日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年8月14日優(yōu)先權(quán)日2006年8月16日發(fā)明者I·高希,J·斯奈德,S·維帕貢塔,W-Q·童申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司