專利名稱：用于注射給藥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于注射給藥的藥物組合物，其含有在水中溶解度有限的四 價(jià)鉑絡(luò)合物作為活性物質(zhì)，并可以將所述絡(luò)合物全身和局部給藥于有機(jī)體。
背景技術(shù)：
普遍知道鉬絡(luò)合物為具有廣i普抗腫瘤作用的有效物質(zhì)，因此其用來治療 許多種肺瘤疾病。到目前為止，治療實(shí)踐中僅使用二價(jià)鉑絡(luò)合物，特別是順 鉑、卡鉑或奧沙利鉑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些四價(jià)鉑絡(luò)合物與二價(jià)柏絡(luò)合物相比具有 相同或更高的抗腫瘤作用，而且，它們毒性較小。具體的四價(jià)鉑絡(luò)合物在 EP 0328274、 EP0423707和PCT/CZ99/00015中^>開為新的化合物。
然而，通常四價(jià)鉑絡(luò)合物在水中非常難溶，在需要制備其液體(尤其是 注射的)藥物形式時(shí)這是一個(gè)嚴(yán)重問題。順鉑、卡鉑和奧沙利鉑在水中的溶 解度分別為0.3 mg/ml、 17 mg/ml和8 mg/ml，但四價(jià)鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12在水中 的溶解度僅為0.03 mg/ml。四價(jià)鉑絡(luò)合物在水中的溶解度可根據(jù) PCT/CZ99/00015而增加，該專利文件描述了制備與環(huán)糊精的包合絡(luò)合物形 式的特定四價(jià)鉬絡(luò)合物的藥物形式。根據(jù)上述文件，這些包合絡(luò)合物通過將 環(huán)糊精與四價(jià)鉑絡(luò)合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)然后凍干而獲得，且用于口服給 藥。然而，該方法的缺點(diǎn)是使用的環(huán)糊精的量顯著限制了四價(jià)鉑絡(luò)合物在口 服藥物形式中的含量。因此，所得口服藥物形式相對(duì)龐大且難以吞咽，這妨 礙了以單劑量口服給藥更大量的四價(jià)鉑絡(luò)合物。這種情況可通過施用較好水 溶性的以注射形式的環(huán)糊精與四價(jià)鉬絡(luò)合物的包合絡(luò)合物而解決。然而，這 大大增加了這種相對(duì)復(fù)雜和昂貴的環(huán)糊精與四價(jià)鉑絡(luò)合物的包合絡(luò)合物的 制備的復(fù)雜性，到目前為止需要有機(jī)溶劑的存在。
因此，本發(fā)明的目的是尋找簡單的制備環(huán)糊精與四價(jià)鉬絡(luò)合物的包合絡(luò) 合物的方法并提供包含如此制備的包合絡(luò)合物的藥物組合物并以注射形式 給予。
出人意料地是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具體的四價(jià)鉑絡(luò)合物與環(huán)糊精的包合絡(luò)合物可
4僅在水性介質(zhì)中簡單制備，這表示不僅該包合絡(luò)合物的制備顯著簡化而且可 注射藥物組合物的制備也顯著簡化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于注射給藥的藥物組合物，其特征在于其包含通式I的柏 絡(luò)合物和至少 一種環(huán)糊精和/或至少 一種環(huán)糊精衍生物和任選至少 一種藥學(xué) 可接受的賦形劑的混合物
B
A和A，彼此獨(dú)立地為NH3基團(tuán)或含1至18個(gè)碳原子的氨基或二氨基，
B和B'彼此獨(dú)立地為卣素原子或羥基或?yàn)?O-C(O)-R或-O-C(O)-R'基團(tuán)， 其中R和R'彼此獨(dú)立地為氫原子，或含1至IO個(gè)碳原子的烷基、烯基、芳 基、芳烷基、烷基氨基或烷氧基，或這些基團(tuán)的官能衍生物，
X和X'彼此獨(dú)立地為卣素原子或含1至20個(gè)碳原子的單羧酸根 (monocarboxylate)基團(tuán)，或X和X'—起形成含2至20個(gè)碳原子的二羧酸根 (dicarboxylate)基團(tuán)。
本發(fā)明的藥物組合物有利地以水溶液形式制備，其通過將水性介質(zhì)加入 到至少一種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物中，并隨后將通式I的柏絡(luò)合 物加入至所得的至少 一種環(huán)糊精和/或至少 一種環(huán)糊精衍生物在水性介質(zhì)中 的溶液中而形成；或通過將水性介質(zhì)加入至通式I的柏衍生物與至少一種環(huán) 糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物的混合物中而形成；或通過將至少一種環(huán)糊 精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物加入至通式I的鉑衍生物在水性介質(zhì)中的混 懸液中而形成。
本發(fā)明的藥物組合物可有利的以凍干的或噴霧干燥的形式存在，其通過 凍干或噴霧干燥上述水溶液而獲得。
本發(fā)明的藥物組合物可有利的以在上述水性介質(zhì)中的凍干或噴霧干燥
其中形式的溶液形式而存在。
本發(fā)明的藥物組合物有利地包含重量比為0.1:1至1:10、優(yōu)選1:1至1:8
的至少一種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物與通式I的鉑絡(luò)合物。
優(yōu)選地，所述水性介質(zhì)為注射用水或含水無熱源的和無菌等滲乙酸鹽、
檸檬酸鹽或磷酸鹽緩沖液，pH為4至8，優(yōu)選4。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"水性介質(zhì)"表示注射用水或賦形劑在注射用水
中的溶液，其根據(jù)藥典為靜脈給予可接受的。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中優(yōu)
選的水性介質(zhì)可為水或pH 4至8的含水緩沖液，如檸檬酸鹽或乙酸鹽緩沖液。
因此本發(fā)明提供以下劑型(form)的用于注射給藥的藥物組合物
a) 粉針劑(dry injection form),包括至少一種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊 精衍生物以及任選至少 一種藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物，且其加入水性介 質(zhì)后以用于給藥；
b) 液體注射劑型，其用于給藥，且其通過將水性介質(zhì)加入至粉針劑a) 而獲得，或通過將水性介質(zhì)加入到至少一種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生 物并隨后將通式I的鉑絡(luò)合物加入至所得至少一種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán) 糊精衍生物在水性介質(zhì)中的溶液中而獲得，或通過將至少一種環(huán)糊精和/或至 少一種環(huán)糊精衍生物加入至通式I的鉬絡(luò)合物在水性介質(zhì)中的混懸液中而獲
4曰
付；
c) 粉針劑，其通過凍干或噴霧干燥所述液體注射形式b)而獲得，且其 加入水性介質(zhì)后以用于給藥；
d) 液體注射劑型，其用于給藥，且其通過將水性介質(zhì)加入至粉針劑c) 而獲得。
如果藥學(xué)可接受的賦形劑在藥物組合物中使用而這些賦形劑沒有在粉 針劑a)中存在，則這些賦形劑可在制備上述形式b)至d)的任何階段加入。
這些藥學(xué)可接受的賦形劑可為制備可注射藥物形式中常用的那些，例如 等滲添加劑如氯化鈉，或常用的抗微生物添加劑如苯曱酸衍生物(對(duì)羥基苯 曱酸曱酯和對(duì)羥基苯曱酸丙酯)。
作為環(huán)糊精及其衍生物可以優(yōu)選使用a-、 p-和Y-環(huán)糊精及其烷基化衍生 物，例如特別是羥丙基P-環(huán)糊精或羥丙基曱基P-環(huán)糊精。在包合絡(luò)合物中， 四價(jià)鉑絡(luò)合物以部分或完全絡(luò)合的形式鎖定，且這種包合絡(luò)合物幾乎無限地溶于水。以這種方式，能夠制備包合絡(luò)合物的溶液，然后將該溶液通過膜過濾滅菌并隨后凍干或噴霧干燥，或簡單的僅在制備液體注射形式的過程中在無菌條件下將通式I的鉑絡(luò)合物和環(huán)糊精和/或其衍生物"原位"混合以制備包合絡(luò)合物。該用于注射給藥的藥物組合物有利地以輸注形式使用。在各種情況中，這種用于給藥的藥物組合物的所得濃度和體積由主治醫(yī)師決定。
在以下部分，本發(fā)明將使用具體實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)的闡述，這些實(shí)施例僅為解釋性的，而不以任何方式限定本發(fā)明的范圍，該范圍由所附權(quán)利要求明確地限定。
在這些實(shí)施例中，作為通式I的鉑絡(luò)合物的具體代表為(OC-6-43)-雙(乙酸根)-(l-金剛烷胺)-氨合-二氯化鉑(IV)絡(luò)合物，其代號(hào)為LA-12且為如下結(jié)構(gòu)式II:
在實(shí)施例中，該具體的鉬絡(luò)合物用其代號(hào)表示。
實(shí)施例實(shí)施例1
制備鉑絡(luò)合物L(fēng)A- 12的粉針劑
在無菌條件下將鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12 (1重量份)與高純度p-環(huán)糊精(HP-P-環(huán)糊精；3重量份)混合。然后在A級(jí)純度的層流箱中，在無菌條件下將所得混合物填充進(jìn)無菌去熱原的小瓶中。
實(shí)施例2
制備鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12的凍干注射劑型
將HP-(3-環(huán)糊精(3重量份)溶于40重量份注射用水，然后將鉬絡(luò)合物L(fēng)A-12 (1重量份)在恒定攪拌下逐漸添加至該溶液。持續(xù)攪拌直到形成的包合絡(luò)合物完全溶解。然后將該溶液通過膜過濾滅菌(膜孔尺寸0.22|iim),填充進(jìn)小弁瓦并進(jìn)行凍干。
實(shí)施例3
制備鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12的粉針劑
將HP-P-環(huán)糊精(3重量份)溶于注射用水(40重量份)，然后將鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12 (1重量份)在恒定攪拌下逐漸添加至該溶液。持續(xù)攪拌直到形成的包合絡(luò)合物完全溶解。然后將該溶液通過膜過濾滅菌(膜孔尺寸0.22|im)，然后在無菌條件下噴霧干燥。將所得粉末在A級(jí)純度的層流箱中，在無菌條件下填充進(jìn)無菌去熱原的小瓶中。
實(shí)施例4
制備柏絡(luò)合物L(fēng)A- 12的凍干注射劑型
將鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12(1重量份)懸浮于注射用水(40重量份)，然后將HP-P-環(huán)糊精(3重量份)在恒定攪拌下逐漸添加至該混懸液，持續(xù)攪拌直到形成的包合絡(luò)合物完全溶解。然后將所得溶液通過膜過濾滅菌(膜孔尺寸0.22pm),然后將無菌溶液填充進(jìn)小瓶并進(jìn)行凍干。
實(shí)施例5
制備鉑絡(luò)合物L(fēng)A- 12的粉針劑
將鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12 (1重量份)懸浮于注射用水(40重量份)。然后將HP-p-環(huán)糊精(3重量份)在恒定攪拌下添加至所得混懸液，持續(xù)攪拌直到形成的包合絡(luò)合物完全溶解。然后將所得溶液通過膜過濾滅菌(膜孔尺寸0.22fim)，然后在無菌條件下噴霧干燥。將所得粉末在A級(jí)純度的層流箱中，在無菌條件下填充進(jìn)無菌去熱原的小瓶中。
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權(quán)利要求
1. 用于注射給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包含通式I的鉑絡(luò)合物和至少一種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物以及任選至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物其中A和A’彼此獨(dú)立地為NH3基團(tuán)或含1至18個(gè)碳原子的氨基或二氨基，B和B′彼此獨(dú)立地為鹵素原子或羥基或?yàn)?O-C(O)-R或-O-C(O)-R′基團(tuán)，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫原子，或含1至10個(gè)碳原子的烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基氨基或烷氧基，或這些基團(tuán)的官能衍生物，X和X′彼此獨(dú)立地為鹵素原子或含1至20個(gè)碳原子的單羧酸根基團(tuán)，或X和X′一起形成含2至20個(gè)碳原子的二羧酸根基團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其為水溶液形式，其通過將水性介質(zhì) 加入到至少一種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物中，并隨后將通式I的鉑 絡(luò)合物加入至所得的至少一種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物在水性介 質(zhì)中的溶液中而獲得；或通過將水性介質(zhì)加入至通式I的柏衍生物與至少一 種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物的混合物中而獲得；或通過將至少一種 環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物加入至通式I的4自衍生物在水性介質(zhì)中 的混懸液中而獲得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其為凍干或噴霧干燥的形式。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其為在水性介質(zhì)中的凍干或噴霧千 燥形式的溶液形式。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含重量比為0.1:1至1:10、優(yōu)選 1:1至1:8的至少一種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物與通式I的鉑絡(luò)合 物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2和4的藥物組合物，所述水性介質(zhì)為水或含水緩沖液，pH為4至8，優(yōu)選4。
全文摘要
用于注射給藥的藥物組合物，含通式I的鉑絡(luò)合物和至少一種環(huán)糊精和/或至少一種環(huán)糊精衍生物和任選至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物，其中A和A’彼此獨(dú)立地為NH₃基團(tuán)或含1至18個(gè)碳原子的氨基或二氨基，B和B’彼此獨(dú)立地為鹵素原子或羥基或?yàn)?O-C(O)-R或-O-C(O)-R’基團(tuán)，其中R和R’彼此獨(dú)立地為氫原子，含1至10個(gè)碳原子的烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基氨基或烷氧基，或這些基團(tuán)的官能衍生物，X和X’彼此獨(dú)立地為鹵素原子或含1至20個(gè)碳原子的單羧酸根基團(tuán)，或X和X’一起形成含2至20個(gè)碳原子的二羧酸根基團(tuán)。
文檔編號(hào)A61K47/48GK101505799SQ200780030876
公開日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2007年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者皮特爾·索瓦, 阿勒斯·弗朗克 申請(qǐng)人:普利瓦-拉徹馬公司