專利名稱：6-(雜環(huán)取代的芐基)-4-氧代喹啉化合物和其作為hiv整合酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的4-氧代喹啉化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其用作抗HIV藥劑。另外，本發(fā)明涉及包括4-氧代喹啉化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物和可藥用載體的藥物組合物；抗HIV藥劑、HIV整合酶抑制劑等，其包括作為活性成分的4-氧代喹啉化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物；抗HIV藥劑，其包括4-氧代喹啉化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物與一種或多種其它類型的抗HIV活性物質(zhì)的組合；等。

背景技術(shù)：
屬于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的HIV(人類免疫缺陷性病毒(I型))是引起AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥)的病毒。
HIV以CD4陽性細(xì)胞群比如輔助T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞為目標(biāo)，并且破壞這些免疫活性細(xì)胞而導(dǎo)致免疫缺陷。
因此，根除活體內(nèi)HIV或抑制其生長的藥劑可有效地治療或預(yù)防AIDS。
HIV的外殼(shell)中具有雙分子RNA基因，且其覆蓋有包膜蛋白。RNA編碼特征為病毒等的幾種酶(蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶)。翻譯的逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶存在于外殼中，蛋白酶存在于外殼內(nèi)和外殼外。
HIV接觸并侵襲宿主細(xì)胞，引起脫殼，并將RNA和整合酶等的復(fù)合物釋放到細(xì)胞質(zhì)中。逆轉(zhuǎn)錄酶由RNA轉(zhuǎn)錄DNA，并產(chǎn)生全長的雙鏈DNA。DNA被引入宿主細(xì)胞核，并通過整合酶整合到宿主細(xì)胞的DNA中。整合的DNA被宿主細(xì)胞的聚合酶轉(zhuǎn)化成mRNA，HIV蛋白酶等由該mRNA合成形成病毒所需的各種蛋白質(zhì)，并最終形成病毒顆粒，然后進(jìn)行該病毒顆粒的出芽和釋放。
這些病毒特異酶被認(rèn)為是HIV生長所必需的。這些酶作為開發(fā)抗病毒藥的目標(biāo)吸引了人們的注意力，而且已經(jīng)開發(fā)出幾種抗HIV藥劑。
例如，已經(jīng)作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑出售的齊多夫定、去羥肌苷、拉米夫定等，及作為蛋白酶抑制劑出售的印地那韋、那非那韋等。
另外，已經(jīng)采用同時使用這些藥劑的多種藥物聯(lián)合療法(通常也稱為HAART(高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法))。例如，臨床上已經(jīng)使用“兩種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(齊多夫定和去羥肌苷，或泰諾福韋和恩曲他濱)”，和“非核苷轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(依法韋侖)”或“蛋白酶抑制劑(洛匹那韋、福沙那韋或阿扎那韋)與利托那韋的組合”的三種藥劑的聯(lián)合使用。這種多種藥物聯(lián)合療法正在變?yōu)锳IDS療法的主流。
然而，已知這些藥劑中的某些會導(dǎo)致比如肝功能衰竭、中樞神經(jīng)錯亂(如眩暈)等副作用。另外，獲得對藥劑的耐藥性也是問題。更糟糕的是，已知HIV突出體在多種藥物聯(lián)合療法中表現(xiàn)出多重耐藥性。
在這種情況下，需要進(jìn)一步地開發(fā)新的藥劑，特別是開發(fā)基于新機制的抗HIV藥劑，其中期望開發(fā)具有整合酶抑制活性的抗HIV藥劑，因為逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的整合酶是HIV生長所必需的酶。
然而，至今尚未發(fā)現(xiàn)有效的整合酶抑制劑。
下面描述具有整合酶抑制活性的化合物。
WO2004/046115(專利同族US2005/239819)描述了下述化合物[A]等，其作為抗HIV藥劑，具有整合酶抑制活性(參見專利文獻(xiàn)1)。


化合物[A] 其中環(huán)Cy為任選地取代的C3-10碳環(huán)基或任選地取代的雜環(huán)基；R1為任選地取代的C1-10烷基、任選地取代的C3-10碳環(huán)基等；R2為氫原子等；R31為氫原子等；X為C-R32或氮原子；和Y為C-R33或氮原子(其中R32和R33獨立地為氫原子等)。
WO2004/046115也描述了下述化合物[B]等，其作為抗HIV藥劑，具有整合酶抑制活性。


化合物[B] WO2005/087759描述了下述化合物[C]等，其作為抗HIV藥劑，具有逆轉(zhuǎn)錄病毒整合酶抑制活性(參見專利文獻(xiàn)2)。


化合物[C] 其中R1為H、C1-6烷基或取代的C1-6烷基；Z為-C(O)OR2或-C(O)CH2C(O)X；X為5或6-元芳環(huán)或雜環(huán)或-C(O)OR2；R2為H或C1-6烷基；R3、R4、R5和R6各自為H、鹵素、C1-6烷氧基、-N(R8)(R9)，-C(O)CH3、-C(O)CH2C(O)X、-S(O)n-R10其中n為0、1或2、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；R8和R9各自為H或C1-2烷基；和R10為C1-6烷基等，條件是如果Z為-C(O)OR2，那么R3、R4、R5和R6中至少一個為-C(O)CH2C(O)X。
另外，WO2005/113509(專利同族US2006/019906)描述了下述化合物[D]等，其作為抗HIV藥劑，具有整合酶抑制活性(參見專利文獻(xiàn)3)。


化合物[D] 其中環(huán)Cy為選自下述的基團
R為氫原子等；R1為
其中R11為-(CmH2m)-OR12、-(CmH2m)-SR12、-(CmH2m)-SO2R12(其中R12為C1-4烷基和m為1至4的整數(shù))，飽和的雜環(huán)基、異丙基或叔丁基等；R32為氫原子、乙基、甲氧基等；R33為氫原子等；和R7為氫原子或羥基。
然而，這些出版物沒有公開在4-氧代喹啉環(huán)的6-位具有被雜環(huán)基取代的芐基的化合物，或者甚至沒有其的暗示性描述。
另外，WO2006/033422(專利同族US2006/084665)描述了下述化合物[E]等，其作為抗HIV藥劑，具有整合酶抑制活性(參見專利文獻(xiàn)4)。


化合物[E] 其中環(huán)Cy為任選地取代的C3-10碳環(huán)基或任選地取代的雜環(huán)基；R1為氫原子、任選地取代的C1-10烷基等；R2為氫原子等；Z為C-R31或氮原子，其中R31為氫原子等；X為C-R32或氮原子；和Y為C-R33或氮原子，其中R32和R33各自為氫原子等。
然而，該出版物沒有包括本發(fā)明說明書中公開4-氧代喹啉化合物，或者甚至沒有其暗示性描述。
專利文獻(xiàn)1WO2004/046115(第133頁，實施例1-88) 專利文獻(xiàn)2WO2005/087759 專利文獻(xiàn)3WO2005/113509 專利文獻(xiàn)4WO2006/033422

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題 根據(jù)迄今所得的藥理研究和臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗HIV藥劑可以有效地預(yù)防或治療AIDS，特別是具有整合酶抑制作用的化合物可能是有效的抗HIV藥劑。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有抗HIV活性的化合物，特別是具有整合酶抑制活性的化合物。
解決問題的方式 本發(fā)明人在努力發(fā)現(xiàn)具有抗HIV活性的化合物，特別是具有整合酶抑制活性的化合物方面進(jìn)行了認(rèn)真的研究，完成了本發(fā)明。
即就是，本發(fā)明涉及具有整合酶抑制活性的下式[I]代表的化合物(有時在本說明書中縮寫為化合物[I])、其可藥用鹽、其溶劑化物及其用途。
[1]下式[I]代表的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物
其中 環(huán)A為任選地被1至5個選自下述組A的取代基取代的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基包含除了碳原子之外的至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子； 組A為由鹵原子、C1-4烷基、-(CH2)n-ORa1、-NRa3Ra4、-CORa2和-CONRa3Ra4組成的組，其中Ra1、Ra2、Ra3和Ra4相同或不同，各自為氫原子或C1-4烷基，和n為0或1至4的整數(shù)； R1為氫原子， 任選地被1至3個選自下述組B的取代基取代的C1-6烷基， 任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基，或 任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基包含除了碳原子之外的至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子； 組B為由下述組成的組 任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基， 任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基為如上定義的， 鹵原子、氰基， -ORb1、-SRb1、-NRb2Rb3， -CONRb2Rb3、-SO2NRb2Rb3、-CORb1， -NRb2CORb1、-SO2Rb1、-NRb2SO2Rb1， -COORb1、-NRb2COORb1和-NRb4CO-NRb2Rb3 其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4相同或不同，各自為氫原子、C1-4烷基、任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基，或任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基為如上定義的； R2為氫原子、C1-4烷基或-OR11，其中R11為氫原子或C1-4烷基； R3和R4相同或不同，各自為氫原子、鹵原子、C1-4烷基或-OR12，其中R12為氫原子或C1-4烷基； R5各自獨立地為鹵原子、C1-4烷基或-OR13，其中R13為氫原子或C1-4烷基； m為0、1或2；和 R6為氫原子，或者R1和R6與其鍵合的碳原子一起形成任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的C3-10環(huán)烷基。
[2]上述[1]的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中環(huán)A為包含至少一個氮原子的單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基任選地被1至5個選自組A的取代基取代，并經(jīng)由氮原子鍵合至苯環(huán)。
[3]上述[2]的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中環(huán)A為選自下述的雜環(huán)基1-吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶-1-基、1-哌嗪基、嗎琳子基、硫代嗎啉子基、3-氧代嗎啉-4-基、1，1-二氧異噻唑烷-2-基、2-氧代噁唑烷-3-基和3-氧代吡唑烷-1-基，其中所述雜環(huán)基任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代。
[4]上述[1]的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中R1為任選地被1至3個選自下述組B的取代基取代的C1-6烷基，并且R6為氫原子。
[5]上述[1]的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中R2為C1-4烷基或-OR11，其中R11為氫原子或C1-4烷基。
[6]上述[1]的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中R2氫原子。
[7]上述[1]的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中R3和R4相同或不同，各自為鹵原子。
[8]上述[1]的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中m為1，并且R5為鹵原子。
[9]上述[1]的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中m為0。
[10]上述[1]的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其選自 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羥基乙基)-7-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例1)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例2)， 6-[3-氯-2-氟-5-(吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例3)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例4)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例5)， 6-[3-氯-2-氟-5-(哌啶-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例6)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例7)， 6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-羥基吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例8)， 6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例9)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-甲基-3-氧代吡唑烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例10)， 6-[5-(4-乙?；哙?1-基)-3-氯-2-氟芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例11)， 6-[3-氯-5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例12)， 6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例13)， 6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例14)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例15)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例16)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例17)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例18)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例19)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-[(R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例20)， 6-[3-氯-5-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-2-氟芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例21)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-[(R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例22)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例23)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例24)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例25)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例26)， 6-[3-氯-2-氟-5-(硫代嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例27)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((1R，2S)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例28)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-3-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例29)， 6-[3-氯-2-氟-5-(4-羥基哌啶-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例32)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例34)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((1R，2S)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例35)， 6-[3-氯-2-氟-5-(吡啶-2-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例36)， 6-[3-氯-2-氟-5-(噻唑-2-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例37)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羥基甲基)丙基]-7-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例38)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例39)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羥基甲基)丙基]-7-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例40)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例41)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-羥基甲基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例42)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((R)-1-羥基甲基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例43)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例44)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例45)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例46)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-3-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例47)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例48)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例49)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羥基甲基)丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例50)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例51)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例52)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例53)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例54)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例55)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例56)， 6-[3-氯-2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例57) 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(3-氧代嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例58)，和 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例59)。
[11]一種藥物組合物，其包含上述[1]至[10]中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物和可藥用載體。
[12]一種抗HIV藥劑，其包含作為活性成分的上述[1]至[10]中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
[13]一種HIV整合酶抑制劑，其包含作為活性成分的上述[1]至[10]中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
[14]一種抗HIV藥劑，其包含上述[1]至[10]中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物與一種或多種其它類型的抗HIV活性物質(zhì)的組合。
[15]上述[1]至[10]中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物在制備抗HIV藥劑中的用途 [16]上述[1]至[10]中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物在制備HIV整合酶抑制劑中的用途。
[17]一種用于預(yù)防或治療哺乳動物中HIV傳染病的方法，其包括給所述哺乳動物施用有效量的上述[1]至[10]中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
[18]上述[17]的方法，其進(jìn)一步包括給哺乳動物施用有效量的一種或多種其它類型的抗HIV活性物質(zhì)。
[19]一種用于抑制哺乳動物中HIV整合酶的方法，其包括給所述哺乳動物施用有效量的上述[1]至[10]中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
[20]一種抗HIV組合物，其包括上述[1]至[10]中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物和可藥用載體。
[21]一種用于抑制HIV整合酶的藥物組合物，其包括上述[1]至[10]中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物和可藥用載體 本發(fā)明的化合物顯示出抗HIV整合酶的高抑制活性。
因此，這些化合物可以是具有HIV整合酶抑制活性，用于例如預(yù)防或治療AIDS、作為整合酶抑制劑、抗病毒藥、抗HIV藥劑等有效的藥劑。另外，通過與其它們抗HIV藥劑比如蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等組合使用，它們可以是更有效的抗HIV藥劑。而且，由于對整合酶具有高抑制活性特異性，它們可以是用于人體安全、副作用很少的藥劑。
實施本發(fā)明的最佳方式 在本說明書中所使用的各取代基、各符號和各部分的定義如下。
所述“鹵原子”為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子。
所述“C1-4烷基”為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別地可以提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
所述“C1-6烷基”為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別地可以提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、叔戊基、己基、異己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基等。
所述“C3-10環(huán)烷基”為具有3至10個碳原子，優(yōu)選3至6個碳原子的環(huán)烷基，特別地可以提及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。
所述“C3-10碳環(huán)”為具有3至10個碳原子的飽和的或不飽和的環(huán)烴基，指芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或其稠環(huán)。
對于所述“芳基”，特別地可以提及苯基、萘基、并環(huán)戊二烯基(pentalenyl)、薁基(azulenyl)等，優(yōu)選苯基和萘基，特別優(yōu)選苯基。
對于所述“環(huán)烷基”，特別地可以提及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、降莰烷基等，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
所述“環(huán)烯基”包含至少一個，優(yōu)選地1或2個雙鍵，特別地可以提及環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基(2，4-環(huán)己二烯-1-基、2，5-環(huán)己二烯-1-基等)、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。
對于這些“芳基”、“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”的稠環(huán)，特別地可以提及茚基、茚滿基、1，4-二氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基(1，2，3，4-四氫-2-萘基、5，6，7，8-四氫-2-萘基等)、全氫萘基等。優(yōu)選地苯基和另一個環(huán)的稠環(huán)，更優(yōu)選茚基、茚滿基、1，4-二氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基等，特別優(yōu)選茚滿基。
所述“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基”為上述定義的“任選地被1至5個，優(yōu)選1至3個選自下述組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基”，其包括未取代的“C3-10碳環(huán)基”。
所述“組A”為由上述定義的“鹵原子”、上述定義的“C1-4烷基”、-(CH2)n-ORa1、-NRa3Ra4、-CORa2和-CONRa3Ra4組成的組，其中Ra1、Ra2、Ra3和Ra4相同或不同，各自為氫原子或上述定義的“C1-4烷基”，和n為0或1至4的整數(shù)。
對于所述“-(CH2)n-ORa1”，特別地可以提及羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、羥基甲基、甲氧基甲基、2-(甲氧基)乙基等。
對于所述“-NRa3Ra4”，特別地可以提及氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基等。
對于所述“-CORa2”，特別地可以提及甲?；⒁阴；⒈；⒍□；?、異丁酰基、2，2-二甲基丙?；?。
對于所述“-CONRa3Ra4”，特別地可以提及氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲酰基、叔-丁基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；⒍一被柞；?、N-乙基-N-甲基氨基甲?；?。
對于所述“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基”，特別地可以提及苯基、萘基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、3-丙氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、2-(甲基氨基)苯基、3-(甲基氨基)苯基、2-(二甲基氨基)苯基、3-(二甲基氨基)苯基、2-(二乙基氨基)苯基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基、2-(N-異丙基-N-甲基氨基)苯基、2-乙?；交?、3-乙?；交?、2-(氨基甲?；?苯基、3-(氨基甲?；?苯基、2-(甲基氨基甲?；?苯基、3-(甲基氨基甲酰基)苯基、2-(二甲基氨基甲酰基)苯基、3-(二甲基氨基甲?；?苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-氯-3-羥基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、2-氯-3-氨基苯基、2-氯-5-氨基苯基、2-氯-3-(甲基氨基)苯基、2-氯-5-(甲基氨基)苯基、2-氯-3-(二甲基氨基)苯基、2-氯-5-(二甲基氨基)苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-3，4-二氟苯基、2-氯-3，5-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氯-4，5-二氟苯基、2-氯-4，6-二氟苯基、3-氯-2，4-二氟苯基、3-氯-2，5-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2，3-二氯-4-氟苯基、2-氯-3，5，6-三氟苯基、3-氯-2，4，5-三氟苯基、3-氯-2，4，6-三氟苯基、2，3-二氯-4，5，6-三氟苯基、3，5-二氯-3，4，6-三氟苯基、2，6-二氯-3，4，5-三氟苯基、全氟苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-羥基環(huán)丙基、2-羥基環(huán)丁基、3-羥基環(huán)丁基、2-羥基環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、2-羥基環(huán)己基、3-羥基環(huán)己基、4-羥基環(huán)己基、4-茚滿基、1H-茚-4-基等。
所述“雜環(huán)基”是包含除碳原子之外至少一個，優(yōu)選1至4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和的或不飽和的(包括部分不飽和的和完全不飽和的)單環(huán)4至6-元(優(yōu)選5-元或6-元)雜環(huán)基、這些雜環(huán)的稠環(huán)、或這些雜環(huán)和選自苯、環(huán)戊烷和環(huán)己烷的C3-10碳環(huán)的稠環(huán)。
對于所述“飽和的單環(huán)雜環(huán)基”，可以提及氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-氧硫雜環(huán)戊基(oxathiolanyl)、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二噁烷基、嗎啉基、3-氧代嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氧代氮雜環(huán)丁烷基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吡唑烷基、2-氧代噁唑烷基、1，1-二氧代異噻唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基，2，6-二氧代哌啶基等。
對于所述“不飽和的單環(huán)雜環(huán)基”，可以提及吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、1，2-二氫-2-氧代咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、吡啶基、嘧啶基、3，4-二氫-4-氧代嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基(2-噁唑啉基、3-噁唑啉基、4-噁唑啉基)、異噁唑啉基、噻唑啉、異噻唑啉基、吡喃基、2-氧代吡喃基、2-氧代-2，5-二氫呋喃基、1，1-二氧代-1H-異噻唑基等。
對于所述“稠合的雜環(huán)基”，可以提及吲哚基(例如2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基等)、異吲哚基、1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚基、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基等)、吲唑基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基等)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基等)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基等)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基、4苯并噻唑基、7-苯并噻唑基等)、吲嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氫-2-氧代喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹嗪基、嘌呤基、蝶呤基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、5，6，7，8-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、3，4-亞甲基二氧代吡啶基、4，5-亞乙基二氧代嘧啶基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基等。優(yōu)選單環(huán)5-元或6-元雜環(huán)和苯環(huán)的稠環(huán)。
所述“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的雜環(huán)基”為上述定義的“任選地被1至5個，優(yōu)選1至3個選自上述定義的組A的取代基取代的雜環(huán)基”，包括未取代的“雜環(huán)基”。
對于所述“雜環(huán)基”，優(yōu)選包含1或2個雜原子的單環(huán)雜環(huán)基，或者其與苯環(huán)稠合成環(huán)的雜環(huán)基。
對于所述“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的雜環(huán)基”，特別地可以提及1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、嗎啉子基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4，5-二氯硫代苯-3-基、2-氧代-2，5二氫呋喃-3-基、1，1-二氧代-1H-異噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噁唑基、3-異噁唑基、2-噻唑基、3-異噻唑基、2-吡啶基、3-氟吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-氯-4-氟吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基、3-吡啶基、2-氟吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯-4-氟吡啶-3-基、2-氯-5-氟吡啶-3-基、2，5-二氯吡啶-3-基、2-氯-6-氟吡啶-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、4-吡啶基、2-氟吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、2-氯-3-氟吡啶-4-基、2，3-二氟吡啶-4-基、2，3-二氯吡啶-4-基、2，5-二氯吡啶-4-基、2-氯-6-氟吡啶-4-基、2，6-二氯吡啶-4-基、2-氯-3，6-二氟吡啶-4-基、2-氯-3，5-二氟吡啶-4-基、2，3，6-三氟吡啶-4-基、2，3，5，6-四氟吡啶-4-基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、2-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、7苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、7苯并噻吩基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃-2-基等。
所述“任選地被1至3個選自組B的取代基取代的C1-6烷基”為上述定義的的“任選地被1至3個選自下述定義的組B的取代基取代的C1-6烷基”，包括未取代的“C1-6烷基”。
所述“組B”為由下述組成的組上述定義的“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基”、上述定義的“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的雜環(huán)基”、上述定義的“鹵原子”、氰基， -ORb1、-SRb1、-NRb2Rb3， -CONRb2Rb3、-SO2NRb2Rb3、-CORb1， -NRb2CORb1、-SO2Rb1、-NRb2SO2Rb1， -COORb1、-NRb2COORb1和-NRb4CO-NRb2Rb3。
Rb1、Rb2、Rb3和Rb4相同或不同，各自為氫原子、上述定義的“C1-4烷基”、上述定義的“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基”或上述定義的“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的雜環(huán)基”。
對于所述“-ORb1”，特別地可以提及羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、吡啶-2-基氧基、四氫吡喃-2-基甲基等。
對于“-SRb1”，特別地可以提及氫硫基、甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、異丙基硫烷基、叔-丁基硫烷基等。
對于所述“-NRb2Rb3”，特別地可以提及氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基、苯基氨基、吡啶-2-基氨基、N-甲基-N-苯基氨基等。
對于所述“-CONRb2Rb3”，特別地可以提及氨基甲?；⒓谆被柞；?、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；⒍一被柞；-乙基-N-甲基氨基甲?；?、苯基氨基甲?；取?br> 對于所述“-SO2NRb2Rb3”，特別地可以提及氨磺?；?、甲基氨磺?；?、乙基氨磺?；⒈被酋；惐被酋；?、叔丁基氨磺?；⒍谆被酋；⒍一被酋；?、N-乙基-N-甲基氨磺?；⒈交被酋；?。
對于所述“-CORb1”，特別地可以提及甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、2，2-二甲基丙?；⒈郊柞；?、吡咯烷-1-基羰基、2-氟吡咯烷-1-基羰基、2-氧代吡咯烷-1-基羰基、哌啶子基羰基、4-氧代哌啶-1-基羰基、2，6-二甲基哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、嗎啉子基羰基等。
對于“-NRb2CORb1”，特別地可以提及甲?；被⒁阴；被?、丙?；被?、丁?；被惗□；被?，2-二甲基丙酰基氨基、N-乙?；?N-甲基氨基、苯甲酰基氨基、吡咯烷-1-基羰基氨基、2-氟吡咯烷-1-基羰基氨基、2-氧代吡咯烷-1-基羰基氨基、哌啶子基羰基氨基、4-氧代哌啶-1-基羰基氨基、2，6-二甲基哌啶-1-基羰基氨基、哌嗪-1-基羰基氨基、嗎啉子基羰基氨基等。
對于“-SO2Rb1”，特別地可以提及甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺?；惐酋；⑹宥』酋；?。
對于所述“-NRb2SO2Rb1”，特別地可以提及甲基磺?；被⒁一酋；被?、丙基磺?；被?、異丙基磺?；被?、叔丁基磺?；被?、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基等。
對于所述“-COORb1”，特別地可以提及羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
對于“-NRb2COORb1”，特別地可以提及甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基等。
對于所述“-NRb4CO-NRb2Rb3”，特別地可以提及脲基、3-甲基脲基、3-乙基脲基、1，3-二甲基脲基等。
對于所述“任選地被1至3個選自下述組B的取代基取代的C1-6烷基”，特別地可以提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、叔戊基、己基、異己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、氟甲基、三氟甲基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、2-氯丙基、2，2，2-三氟乙基、羥基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、異丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、苯氧基甲基、吡啶-2-基氧代甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、2-丙氧基乙基、2-異丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-異丁氧基乙基、2-仲丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-苯氧基乙基、2-(吡啶-2-基氧基)乙基、2-羥基丙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、1-(羥基甲基)丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、4-羥基丁基、2-羥基戊基、5-羥基戊基、2，3-二羥基-丙基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-(羥基甲基)乙基、2-羥基-2-甲基丙基、1-(羥基甲基)丁基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丁基、2-羥基-1-苯基乙基、2-羥基-2-苯基乙基、1-(羥基甲基)-2-苯基乙基、1-(羥基甲基)-3-甲基丁基、3-羥基-1-甲基丙基、1，1-二甲基-3-羥基丙基、1，2-二甲基-3-羥基丙基、1-異丙基-3-羥基丙基、1-乙基-3-羥基丙基、2-羥基-1-異丙基丙基、1-乙基-1-(羥基甲基)丙基、1，1-二甲基-2-羥基丙基、1，2-二甲基-2-羥基丙基、1-乙基-2-羥基丙基、4-羥基-1-甲基丁基、1-(羥基甲基)戊基、氨基甲基、(甲基氨基)甲基、(乙氨基)甲基、(二甲基氨基)甲基、(N-乙基-N-甲基氨基)甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(甲基氨基)乙基、2-(甲基氨基)乙基、1-(乙基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、甲基硫烷基甲基、2-(甲基硫烷基)乙基、羧基甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、氨基甲?；谆?、2-(氨基甲酰基)乙基、甲基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基、2-(苯基氨基甲?；?乙基、2-氧代丙基、甲基磺?；谆?-(甲基磺?；?乙基、氨磺?；谆⒓谆被酋；谆?、二甲基氨磺酰基甲基、叔丁基氨磺酰基甲基、2-(乙酰基氨基)乙基、2-(甲基磺?；被?乙基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、芐基、苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、3，4-二氯芐基、2-羥基-2-苯基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、1-環(huán)己基-2-羥基乙基、1-環(huán)己基甲基-2-羥基乙基、苯基氨基甲?；谆?、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(苯并苯硫-2-基)乙基、2-嗎琳子基乙基、2-(4-甲基噻唑啉-5-基)乙基、1-羧基乙基、1-(氨基甲?；?乙基、1-羧基-2-甲基丙基、1-(氨基甲?；?-2-甲基丙基、2-羥基-1-(羥基甲基)丙基、1-(羥基甲基)-2-巰基乙基、1-(羥基甲基)-3-(甲基硫烷基)丙基、2-羧基-1-(羥基甲基)乙基、2-氨基甲?；?1-(羥基甲基)乙基、2-(吲哚-3-基)-1-(羥基甲基)乙基、2-(咪唑-4-基)-1-(羥基甲基)乙基、2-(4-羥基苯基)-1-(羥基甲基)乙基、3-氨基甲酰基-1-(羥基甲基)丙基、5-氨基-1-(羥基甲基)戊基、2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基、乙?；被谆⒓谆酋；被谆⒓籽趸驶被谆?、氨磺?；谆?、(叔丁氧基羰基氨基)甲基、(2，2-二甲基丙?；被?甲基、(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)甲基、丙?；被谆?、丁?；被谆?、異丁酰基氨基甲基、苯甲?；被谆?、乙氧基羰基氨基甲基、(嗎啉子基羰基氨基)甲基、(3-甲基脲基)甲基、(3-乙基脲基)甲基等。
對于R1，優(yōu)選地可以提及甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基等。
所述“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的C3-10環(huán)烷基”，其由R1和R6與其鍵合的碳原子形成，為上述定義的任選地被1至5個，優(yōu)選1至3個選自上述定義的“組A”的取代基取代的“C3-10環(huán)烷基”，且包括未取代的“C3-10環(huán)烷基”。
對于所述“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的C3-10環(huán)烷基”，特別地可以提及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基等。
所述“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的單環(huán)雜環(huán)基”的“單環(huán)雜環(huán)基”為包含除了碳原子之外至少一個，優(yōu)選1至4個選自氮原子、氧原子和硫原子的飽和的或不飽和的(包括部分不飽和的和完全不飽和的)單環(huán)4-至6-元(優(yōu)選地5-元或6-元)雜環(huán)基。
對于所述“單環(huán)雜環(huán)基”，特別地可以提及下述雜環(huán)基。


所述“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的單環(huán)雜環(huán)基”為上述定義的任選地被1至5個，優(yōu)選1至3個選自上述定義的“組A”的取代基取代的“單環(huán)雜環(huán)雜環(huán)基”，包括未取代的“單環(huán)雜環(huán)基”。
對于環(huán)A的所述“任選地被1至5個選自組A的取代基取代的單環(huán)雜環(huán)基”，特別地可以提及1-吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶-1-基，4-羥基哌啶-1-基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、嗎啉子基、3-氧代嗎啉-4-基、硫代嗎啉子基、1，1-二氧代異噻唑烷-2-基、2-氧代噁唑烷-3-基、3-氧代吡唑烷-1-基、2-甲基-3-氧代吡唑烷-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基等。
環(huán)A優(yōu)選地為包含至少一個氮原子的單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基任選地被1至5個選自組A的取代基取代，并經(jīng)由氮原子鍵合至在式[1]中由下式代表的苯環(huán)
對于環(huán)A，選自下述的雜環(huán)基是更優(yōu)選的1-吡咯烷基，2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶-1-基、1-哌嗪基、嗎啉子基、3-氧代嗎啉-4-基、硫代嗎啉子基、1，1-二氧代異噻唑烷-2-基、2-氧代噁唑烷-3-基和3-氧代吡唑烷-1-基，其中所述雜環(huán)基任選地被1至5個選自組A的取代基取代。對于環(huán)A，選自下述的雜環(huán)基是進(jìn)一步更優(yōu)選的2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、嗎琳子基和3-氧代嗎啉-4-基，其中所述雜環(huán)基任選地被1至5個選自組A的取代基取代。
對于環(huán)A，最優(yōu)選的實施方案之一為2-氧代吡咯烷-1-基，另一個最優(yōu)選的實施方案是嗎琳子基。
對于環(huán)A的另一個優(yōu)選的實施方案，可以提及選自下述的雜環(huán)基1-吡咯烷基，2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶-1-基、1-哌嗪基、嗎啉子基、3-氧代嗎啉-4-基、硫代嗎啉子基、1，1-二氧代異噻唑烷-2-基、2-氧代噁唑烷-3-基、3-氧代吡唑烷-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基和1，2，4-噁二唑-3-基，其中所述雜環(huán)基任選地被1至5個選自組A的取代基取代。
對于用于環(huán)A的組A，鹵原子、C1-4烷基、-ORa1和-CORa2是優(yōu)選的，其中Ra1和Ra2相同或不同，各自為氫原子或C1-4烷基。
優(yōu)選地，R1為任選地被1至3個選自組B的取代基取代的C1-6烷基，R6為氫原子。更優(yōu)選地，R1為任選地被1至3個-ORb1取代的C1-6烷基，其中Rb1為氫原子或C1-4烷基，和R6為氫原子。
R2優(yōu)選地為C1-4烷基或-OR11，其中R11為氫原子或C1-4烷基。對于R2的另一個優(yōu)選的實施方案，可以提及氫原子。
優(yōu)選地，R3和R4相同或不同，各自為鹵原子，更優(yōu)選地，R3為氟原子和R4為氯原子。
m優(yōu)選地為0或1，更優(yōu)選1。當(dāng)m為1時，則R5優(yōu)選地為鹵原子，更優(yōu)選氟原子。
對于下式代表的基團
優(yōu)選地可以提及
等。當(dāng)R1不是氫原子時，則R1優(yōu)選地為具有下式代表的構(gòu)型的基團
對于式[I]代表的化合物或其可藥用鹽，下述化合物是優(yōu)選的。
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羥基乙基)-7-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例1)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例2)， 6-[3-氯-2-氟-5-(吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例3)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例4)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例5)， 6-[3-氯-2-氟-5-(哌啶-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例6)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例7)， 6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-羥基吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例8)， 6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例9)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-甲基-3-氧代吡唑烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例10)， 6-[5-(4-乙?；哙?1-基)-3-氯-2-氟芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例11)， 6-[3-氯-5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例12)， 6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例13)， 6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例14)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例15)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例16)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例17)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例18)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例19)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-[(R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例20)， 6-[3-氯-5-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-2-氟芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例21)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-[(R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例22)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例23)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例24)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例25)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例26)， 6-[3-氯-2-氟-5-(硫代嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例27)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((1R，2S)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例28)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-3-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例29)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-[(R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(參考實施例30)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-[(R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(參考實施例31)， 6-[3-氯-2-氟-5-(4-羥基哌啶-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例32)， 6-[3-氯-2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(參考實施例33)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例34)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((1R，2S)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例35)， 6-[3-氯-2-氟-5-(吡啶-2-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例36)， 6-[3-氯-2-氟-5-(噻唑-2-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例37)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羥基甲基)丙基]-7-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例38)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例39)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羥基甲基)丙基]-7-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例40)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例41)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-羥基甲基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例42)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((R)-1-羥基甲基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例43)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例44)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例45)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例46)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-3-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例47)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例48)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例49)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羥基甲基)丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例50)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例51)， 6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例52)， 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例53)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例54)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例55)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例56)， 6-[3-氯-2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例57) 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(3-氧代嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例58)， 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(實施例59)。
所述“可藥用鹽”可以是任何鹽，只要其是與上述式[I]代表的化合物形成無毒鹽。其實例包括與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、與無機堿的鹽、與有機堿的鹽、與氨基酸的鹽等。
對于與無機酸的鹽，可以提及例如與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等的鹽。
對于與有機酸的鹽，可以提及例如與草酸、丙二酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等的鹽。
對于與無機堿的鹽，可以提及例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。
對于與有機堿的鹽，可以提及例如與甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥基甲基)甲胺、二環(huán)己胺、N，N’-二芐基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、膽堿、辛可寧、嗎啉、葡甲胺等的鹽。
對于與氨基酸的鹽，可以提及例如與賴氨酸、精氨酸、門冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
每種鹽可以根據(jù)本身已知的方法通過由式[I]代表的化合物與無機堿、有機堿、無機酸、有機酸或氨基酸反應(yīng)獲得。
在本發(fā)明中，式[I]代表的化合物的可藥用鹽優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽。
所述“溶劑化物”為其中溶劑的分子與其配位的式[I]代表的化合物或其可藥用鹽，其也包括水合物(也稱為含水化合物)。所述溶劑化物優(yōu)選地為可藥用溶劑化物，比如式[I]代表的化合物的一水合物、1/2水合物、二水合物、鈉鹽的一水合物、一甲醇化物、一乙醇化物、一乙腈化物、二鹽酸化物的2/3乙醇化物等。
式[I]代表的化合物或其可藥用鹽的溶劑化物可以根據(jù)本身已知的方法獲得。
另外，上述式[I]代表的化合物具有各種異構(gòu)體。例如，當(dāng)存在不對稱的碳原子時，可以存在對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，如基于其的立體異構(gòu)體。因此，所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對于本發(fā)明的化合物，從各種異構(gòu)體、副產(chǎn)物、代謝物或前藥中分離出來并純化的是優(yōu)選的，具有不少于90％的純度的是優(yōu)選的，具有不少于95％的純度的是更優(yōu)選的。
式[I]代表的化合物可以是晶體或非晶形形式。
另外，式[I]代表的化合物可以用同位素(例如3H、14C、35S等)標(biāo)記。
在本發(fā)明中，式[I]代表的化合物的前藥也可以是有用的藥劑。
所述“前藥”是指本發(fā)明的化合物的衍生物，其具有可化學(xué)或代謝分解的基團，并且在給藥至體內(nèi)之后回復(fù)到原始的化合物，以顯示其固有的功效，包括不含共價鍵的絡(luò)合物和鹽。
所述前藥用于例如改善口服給藥的吸收和靶向目標(biāo)位點。
作為要改性的位點，在本發(fā)明的化合物中高度反應(yīng)性的官能基可以提及比如羥基、羧基、氨基、硫醇基等。
羥基改性的基團的實例包括乙?；?、丙?；?、異丁酰基、新戊?；⒈郊柞；?-甲基苯甲?；?、二甲基氨甲酰基、磺基等。羧基改性的基團的實例包括乙基、新戊酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基、羧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代1-4-基)甲基、苯基、鄰甲苯基等。氨基改性的基團的實例包括己基氨甲?；?、3-甲硫基-1-(乙酰氨基)丙基羰基、1-磺基-1-(3-乙氧基-4-羥基苯基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基)甲基等。
本發(fā)明的化合物可以作為抗HIV藥劑或組合物、整合酶抑制劑、抗病毒藥劑等給藥于哺乳動物(人、小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴子等)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用作藥物組合物或藥物制劑時，其通常與可藥用載體、賦形劑、稀釋劑、增量劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、緩沖劑、乳化劑、調(diào)味劑、著色劑、甜味劑、增稠劑、矯正劑、增溶劑及其它添加劑混合，所述其它添加劑本身是已知的，比如水、植物油、醇(例如乙醇或芐醇等)、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、糖類(如乳糖、淀粉等)、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、礦脂等，并通過常規(guī)方法形成片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、栓劑、注射劑、滴眼劑、液體、膠囊、錠劑、氣霧劑、酏劑、混懸劑、乳劑、糖漿等，且經(jīng)口或非經(jīng)胃腸全身或局部給藥。
盡管劑量隨年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法等而變化，但是對于成人，其通常為每次0.01mg至1g，其經(jīng)口服或以注射劑型比如靜脈注射等每日給藥一次至多次。
抗HIV藥劑通常需要長時間保持其作用，以便不僅可以有效地暫時抑制病毒生長，而且可以有效地抑制病毒再生長。這意味著需要長期給藥，也意味著為了整夜保持較長時間的作用常常不可避免地使用高的單劑量。這種長期高劑量的給藥增加了導(dǎo)致副作用的危險。
鑒于此，本發(fā)明的化合物的優(yōu)選的實施方案之一是這樣的化合物允許口服給藥的高吸收，并且這樣的化合物能夠長時間保持給藥化合物的血藥濃度。
除了上述之外，作為本發(fā)明的化合物的優(yōu)選的實施方案，可以提及具有良好的藥理學(xué)活性的化合物(例如，具有強HIV整合酶抑制活性的化合物具有高抗HIV活性的化合物)、具有良好的生物利用度的化合物(例如，具有高細(xì)胞膜滲透性的化合物、對代謝酶穩(wěn)定的化合物、具有低的結(jié)合蛋白能力的化合物)、高度安全的化合物(例如，顯示出低P450(CYP)-抑制活性的化合物等)。
在本發(fā)明的化合物中，具有高藥理學(xué)活性(具體地，HIV整合酶抑制活性的IC50低于0.1μM，優(yōu)選低于0.01μM)和高口服吸收的化合物是更優(yōu)選的，其血藥濃度在給藥后保持很長時間。
使用上述化合物，預(yù)期可減少給藥人類本發(fā)明的化合物的劑量和/或頻率。優(yōu)選的給藥頻率不超過一天兩次，更優(yōu)選地一天一次(例如一天一次、兩天一次等)。
本發(fā)明的新的4-氧代喹啉可用于改善由HIV引起的病毒血癥和/或保持其改善的狀況、治療病毒感染特別是HIV傳染病和/或保持其改善的狀況。
作為“治療”、“改善”或“影響”的指數(shù)，可以采用體內(nèi)特別是血液內(nèi)病毒水平或HIV RNA水平的減少。
“預(yù)防AIDS”是指例如將藥劑給藥于試驗HIV陽性但尚未發(fā)展AIDS疾病狀態(tài)的個體；將藥劑給藥于治療后表現(xiàn)出改善的AIDS疾病狀態(tài)但仍然攜帶需要根除的HIV、擔(dān)心AIDS復(fù)發(fā)的個體；由于擔(dān)心可能的感染而將藥劑在感染HIV之前給藥；等。
用于多種藥物聯(lián)合療法的“其它抗HIV藥劑”及“其它抗HIV活性物質(zhì)”的實例包括抗HIV抗體或其它抗體、HIV疫苗或其它疫苗、免疫刺激劑比如干擾素、干擾素激動劑等、抗HIV的核酶、HIV反義藥物、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、病毒識別的宿主細(xì)胞的結(jié)合受體(CD4，CXCR4，CCR5等)與該病毒之間的結(jié)合抑制劑(CCR5拮抗劑等)、DNA聚合酶抑制劑或DNA合成抑制劑、作用于HIVp24的藥劑、HIV融合抑制劑、IL-2激動劑或拮抗劑、TNF-α拮抗劑、α-糖苷酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、細(xì)胞凋亡激動劑或抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等。
所述HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的具體實例包括Retrovir(R)(齊多夫定)、Epivir(R)(拉米夫定)、Zerit(R)(sanilvudine)、Videx(R)(去羥肌苷)、Hivid(R)(扎西他濱)、Ziagen(R)(硫酸阿巴卡韋)、Viramune、(R)(奈韋拉平)、Stocrin、(R)(依法韋侖)、Rescriptor(R)(地拉韋定甲磺酸鹽)、Combivir(R)(齊多夫定+拉米夫定)、Trizivir(R)(硫酸阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定)、Coactinon(R)(乙米韋林)、Phosphonovir(R)、Coviracil(R)、阿洛夫定(3′-氟-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷)、Thiovir(硫代磷酰甲酸)、Capravirin(5-[(3，5-二氯苯基)硫代]-4-異丙基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑-2-甲醇氨基甲酸)、富馬酸替諾福韋disoproxil(富馬酸(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二(異丙氧基羰氧基甲基)酯)、DPC-083((4S)-6-氯-4-[(1E)-環(huán)丙基乙烯基]-3，4-二氫-4-三氟甲基-2(1H)-喹唑啉酮)、DPC-961((4S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-3，4-二氫-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮)、DAPD((-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊環(huán))、Immunocal、MSK-055、MSA-254、MSH-143、NV-01、TMC-120、DPC-817、GS-7340、TMC-125、SPD-754、D-A4FC、卡普韋林、UC-781、恩曲他濱、阿洛夫定、Phosphazid、BCH-10618、DPC-083、Etravirine、BCH-13520、MIV-210、硫酸阿巴卡韋/拉米夫定、GS-7340、GW-5634、GW-695634等，其中(R)是指注冊商標(biāo)(下同)，其它藥劑的名稱為通用名稱。
所述HIV蛋白酶抑制劑的具體實例包括Crixivan(R)(硫酸乙醇酸茚地那韋)、沙奎那韋、Invirase(R)(甲磺酸沙喹那韋)、Norvir(R)(利托那韋)、Viracept(R)(甲磺酸那非那韋)、洛匹那韋、Prozei(R)(安潑那韋)、Kaletra(R)(利托那韋+洛匹那韋)、二甲磺酸mozenavir([4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氫-5，6-二羥基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮雜庚因-2-酮二甲磺酸鹽)、替拉那韋(3′-[(1R)-1-[(6R)-5，6-二氫-4-羥基-2-氧代-6-苯基乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺)、拉西那韋(N-[5(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-(2，3，4-三甲氧基芐基)己?；鵠-L-纈氨酸2-甲氧基乙烯酰胺)、KNI-272((R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙?；?氨基-3-甲基硫代丙酰基]氨基-4-苯基丁?；鵠-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺)、GW-433908、TMC-126、DPC-681、球烯(buckminsterfullerene)、MK-944A(MK944(N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-[4-(2-苯并[b]呋喃甲基)-2(S)-(叔丁基氨甲?；?哌嗪-1-基]戊酰胺)+硫酸茚地那韋)、JE-2147([2(S)-氧代-4-苯基甲基-3(S)-[(2-甲基-3-氧基)苯基羰基氨基]-1-氧雜丁基]-4-[(2-甲基苯基)甲氨基]羰基-4(R)-5，5-二甲基-1，3-噻唑)、BMS-232632((3S，8S，9S，12S)-3，12-二(1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧代-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮雜十四烷二羧酸二甲酯)、DMP-850((4R，5S，6S，7R)-1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基甲基)-4，7-二芐基-3-丁基-5，6-二羥基全氫-1，3-二氮雜庚因-2-酮)、DMP-851、RO-0334649、Nar-DG-35、R-944、VX-385、TMC-114、替拉那韋、福沙那韋鈉、福沙那韋鈣、Darunavir、GW-0385、R-944、RO-033-4649、AG-1859等。
所述HIV整合酶抑制劑的示例性實例為S-1360、L-870810等，所述DNA聚合酶抑制劑或DNA合成抑制劑的實例為Foscavir(R)、ACH-126443(L-2′，3′-二脫氫-二脫氧-5-氟胞啶)、恩替卡韋((1S，3S，4S)-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]鳥嘌呤)、胡桐素(calanolide)A([10R-(10α，11β，12α)]-11，12-二氫-12-羥基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-2H，6H，10H-苯并[1，2-b3，4-b′5，6-b”]三吡喃-2-酮)、胡桐素B、NSC-674447(1，1′-偶氮二甲酰胺)、Iscador(槲寄生(viscum alubm)提取物)、Rubutecan等，所述HIV反義藥物的示例性實例為HGTV-43、GEM-92等，所述抗HIV抗體或其它抗體的示例性實例為NM-01、PRO-367、KD-247、Cytolin(R)、TNX-355(CD4抗體)、AGT-1、PRO-140(CCR5抗體)、抗-CTLA-4MAb等，所述HIV疫苗或其它疫苗的示例性實例為ALVAC(R)、AIDSVAX(R)、Remune(R)、HIV gp41疫苗、HIV gp120疫苗、HIV gp140疫苗、HIV gp160疫苗、HIV p17疫苗、HIVp24疫苗、HIV p55疫苗、AlphaVax Vector System、canarypox gp160疫苗、AntiTat、MVA-F6Nef疫苗、HIV rev疫苗、C4-V3多肽、p2249f、VIR-201、HGP-30W、TBC-3B、PARTICLE-3B等、Antiferon(干擾素-α疫苗)等，所述干擾素或干擾素激動劑的示例性實例為Sumiferon(R)、MultiFeron(R)、干擾素-τ、Reticulose、人白細(xì)胞干擾素α等，所述CCR5拮抗劑的示例性實例為SCH-351125等，所述作用于HIV p24的藥劑的示例性實例為GPG-NH2(甘氨酰-脯氨酰-甘氨酰胺)等，所述HIV融合抑制劑的示例性實例為FP-21399(1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二鈉磺?；鵠萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙)、T-1249、SyntheticPolymeric Construction No3、噴他夫西、FP-21399、PRO-542、Enfuvirtide等，所述IL-2激動劑或拮抗劑的示例性實例為白細(xì)胞介素-2、Imunace(R)、Multikine(R)、Ontak(R)，Ontak(R)等，所述TNF-α拮抗劑的示例性實例為Thalomid(R)(沙利度胺)、Remicade(R)(英夫利昔單抗)、硫酸凝膠多糖等，所述α-葡萄糖苷酶抑制劑的示例性實例為Bucast(R)等，所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑的示例性實例為peldesine(2-氨基-4-氧代-3H，5H-7-[(3-吡啶基)甲基]吡咯并[3，2-d]嘧啶)等，所述細(xì)胞凋亡激動劑或抑制劑的示例性實例為Arkin Z(R)、Panavir(R)、輔酶Q10(2-十(3-甲基-2-亞丁烯基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-對苯醌)等，所述乙酰膽堿酯酶抑制劑的示例性實例為Cognex(R)等，所述免疫調(diào)節(jié)劑的示例性實例為Imunox(R)、Prokine(R)、Met--腦啡肽(6-de-L-精氨酸-7-de-L-精氨酸-8-de-L-valinamide-adrenorphin)、WF-10(10-倍稀釋的tetrachlorodecaoxide溶液)、Perthon、PRO-542、SCH-D、UK-427857、AMD-070、AK-602等。
另外，其它示例性的實例為Neurotropin(R)、Lidakol(R)、Ancer20(R)、Ampligen(R)、Anticort(R)、Inactivin(R)、PRO-2000、Rev M10基因、HIV特異性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL免疫療法、ACTG規(guī)程080療法、CD4-ζ基因療法)、SCA結(jié)合蛋白、RBC-CD4復(fù)合物、莫特沙芬釓、GEM-92、CNI-1493、(±)-FTC、Ushercell、D2S、BufferGel(R)、VivaGel(R)、Glyminox陰道凝膠、月桂基硫酸鈉、2F5、2F5/2G12、VRX-496、Ad5gag2、BG-777、IGIV-C、BILR-255等。
作為與本發(fā)明的化合物一起使用的多種藥物聯(lián)合療法的“其它抗HIV藥劑”和“其它抗HIV活性物質(zhì)”，優(yōu)選其為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。兩種或三種甚至更多種藥劑可以組合使用，其中組合使用具有不同作用機理的藥劑是優(yōu)選的實施方式之一。另外，優(yōu)選選擇無加倍副作用的藥劑。
所述藥劑組合的具體實例包括下列組合依法韋侖、替諾福韋、恩曲他濱、茚地那韋、那非那韋、阿扎那韋(atazanavir)、利托那韋+茚地那韋、利托那韋+洛匹那韋、利托那韋+沙奎那韋、去羥肌苷+拉米夫定、齊多夫定+去羥肌苷、司他夫定+去羥肌苷、齊多夫定+拉米夫定、司他夫定+拉米夫定和替諾福韋+恩曲他濱及本發(fā)明的化合物[I](Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adultsand Adolescents.August 13，2001)。特別優(yōu)選的是與依法韋侖、茚地那韋、那非那韋、替諾福韋、恩曲他濱、齊多夫定及拉米夫定的兩種藥劑的組合使用，以及與齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定、替諾福韋+齊多夫定、替諾福韋+依法韋侖、替諾福韋+那非那韋、替諾福韋+茚地那韋、替諾福韋+恩曲他濱、恩曲他濱+拉米夫定、恩曲他濱+齊多夫定、恩曲他濱+依法韋侖、恩曲他濱+那非那韋、恩曲他濱+茚地那韋、那非那韋+拉米夫定、那非那韋+齊多夫定、那非那韋+依法韋侖、那非那韋+茚地那韋、依法韋侖+拉米夫定、依法韋侖+齊多夫定或依法韋侖+茚地那韋的三種藥劑的組合使用。
在組合給藥的情況下，本發(fā)明的化合物可以與組合(下文稱為組合藥物)中要使用的藥劑同時給藥或按一定的時間間隔給藥。在組合給藥的情況下，可以給藥包含本發(fā)明的化合物和組合藥物的藥物組合物?？蛇x地，可以分別給藥包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物和包含組合藥物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物與所述組合藥物的的給藥途經(jīng)可以相同或不同。
在組合給藥的情況下，本發(fā)明的化合物可以按0.01mg至1g的單劑量給藥一天一次或一天幾次，或者可以按最小最小劑量給藥。所述組合藥物可以按通常用于預(yù)防或治療HIV傳染病的劑量給藥，例如0.01mg至0.3g的單劑量。可選地，可以按最小劑量給藥。
下面給出本發(fā)明實施方案所用化合物的制備方法的一些實例。然而，本發(fā)明化合物的制備方法并不限于這些實例。
即使在制備方法中沒有說明，也可以在需要時比如引入下列方法進(jìn)行有效的制備將保護(hù)基引入到官能團中，接著在后續(xù)步驟中去保護(hù)；使官能團作為前體進(jìn)行每個步驟，并在適當(dāng)?shù)牟襟E中將該基團轉(zhuǎn)化成所需的官能團；交換相應(yīng)制備方法和步驟的順序；等。
每一步驟中中的處理均可應(yīng)用常規(guī)方法進(jìn)行，其中分離和純化是根據(jù)需要通過選擇或組合常規(guī)方法，比如結(jié)晶、重結(jié)晶、蒸餾、分配、硅膠色譜、制備HPLC等來進(jìn)行的。
制備方法1
其中Hal1為鹵原子，優(yōu)選溴原子或碘原子，Hal2為鹵原子，優(yōu)選氟原子或氯原子，RC1和RC2相同或不同，各自為C1-4烷基，比如甲基、乙基等，R7A為羧基-保護(hù)基比如C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)、芐基等，RP1為羥基-保護(hù)基比如乙?；⒓籽趸驶?、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基等，其它符號為如上定義的。
步驟1 可以通過常規(guī)鹵化從化合物[2]得到化合物[3]。
例如，可以通過在溶劑比如三氟甲烷磺酸、乙酸、濃硫酸、二甲基甲酰胺等中，在冷卻至加熱下，用化合物[2]與鹵化劑比如溴、N-溴代琥珀酰亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺等反應(yīng)，得到化合物[3]。
步驟2 可以根據(jù)常規(guī)方法從化合物[3]得到?；u，例如，通過在溶劑比如烴熔劑(例如甲苯、二甲苯等)；鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等)；酯溶劑(例如乙酸乙酯等))等中，在冷卻至加熱下，化合物[3]與鹵化劑比如草酰氯、亞硫酰氯等反應(yīng)。
例如，當(dāng)亞硫酰氯用作鹵化劑時，可以加入催化量的二甲基甲酰胺。
可以通過在室溫至加熱下，在堿比如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、吡啶等的存在下，在溶劑中?；u與化合物[4]反應(yīng)，并在室溫至加熱下，將得到的化合物與化合物[5]反應(yīng)，得到化合物[6]?；衔颷6]可以是E形式、Z形式或其混合物。
作為溶劑，可以提及烴熔劑比如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑比如1，4-二噁烷、乙醚、1，2、二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑比如乙腈等；酯溶劑比如乙酸乙酯等；其混合溶劑等。
可選地，也可以通過?；u與在兩個步驟中代替化合物[4]的丙二酸二乙酯和二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)，將得到的化合物與化合物[5]反應(yīng)，得到化合物[6]。
步驟3 可以通過在溶劑中，在堿比如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等的存在下，環(huán)化化合物[6]，得到化合物[7]。
作為優(yōu)選的制備方法之一，可以通過在溶劑中，在1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，在室溫至加熱下環(huán)化化合物[6]，得到化合物[7]。
作為溶劑，可以提及烴熔劑比如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑比如1，4-二噁烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑比如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈等；其混合溶劑等。
步驟4 可以根據(jù)常規(guī)方法通過烷氧基化化合物[7]以引入R2，得到化合物[8]。
例如，當(dāng)R2為-OR11’(其中R11’為C1-4烷基)時，可以通過在加熱下，在溶劑比如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等中，使化合物[7]與金屬醇鹽反應(yīng)，得到化合物[8]。
選擇與期望的烷氧基對應(yīng)的溶劑和金屬醇鹽。當(dāng)R2為甲氧基時，反應(yīng)可以在甲醇溶劑中用甲醇鈉或甲醇鉀進(jìn)行。當(dāng)R2為乙氧基時，反應(yīng)可以在乙醇溶劑中用乙醇鈉或乙醇鉀進(jìn)行。
也可以不用該步驟，通過使用其中化合物[2]或化合物[3]的氟原子被R2取代的化合物，得到化合物[8]。
步驟5 可以根據(jù)常規(guī)方法通過向化合物[8]的羥基引入保護(hù)基得到化合物[9]。
可選地，也可以根據(jù)常規(guī)方法按如下步驟得到化合物[9]通過向化合物[6]的羥基引入保護(hù)基，使得到的化合物按照與步驟3相同的方法進(jìn)行環(huán)化，使得到的化合物按照與步驟4相同的方法進(jìn)行烷氧基化。
例如，當(dāng)RP1為叔-丁基二甲基甲硅烷基時，化合物[8]可以在室溫下，在咪唑存在下，在二甲基甲酰胺或甲苯溶劑中與氯化叔丁基二甲基甲硅烷基反應(yīng)。
當(dāng)RP1為甲氧基羰基時，化合物[8]可以在冷卻至室溫下，在吡啶存在下，于氯仿溶劑中與氯甲酸甲酯反應(yīng)。
在本發(fā)明的制備方法中，也可以使用其中化合物[2]的氟原子被氫原子或甲氧基取代的化合物代替化合物[2]得到其中R2為氫原子或甲氧基的化合物[3]、化合物[6]、化合物[7]、化合物[8]和化合物[9]。
制備方法2
其中Hal為鹵原子比如氯原子、溴原子等，-B(ORC3)(ORC4)為-B(OH)2、-B(OCH3)2、-B(OCH(CH3)2)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基、5，5-二甲基-1，3，2-dioxaborinan-2-基等，其它符號為如上定義的。
步驟1 可以通過在氬氣或氮氣氛及加熱下，在堿和催化劑存在下，由化合物[9]與頻哪醇硼烷、硼酸酯或二硼酯反應(yīng)，得到化合物[10]。
作為所述的二硼酯，可以提及二(neopentylglycolato)二硼、二(頻哪醇基(pinacolato))二硼等。
作為所述的催化劑，可以提及鈀催化劑比如Pd(PPh3)4、PdCl2(dppb)、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)CH2Cl2、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2、鈀黑、鈀碳等。
作為所述的堿，通?？梢蕴峒耙叶?、碳酸鈉、氫氧化鋇、磷酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、乙酸鉀等。
作為配體，可以加入三苯基膦、三(2-甲苯?；?膦、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基等。
可選地，化合物[9]可以在正丁基鋰存在下與硼酸酯比如硼酸三異丁酯、硼酸三甲酯等反應(yīng)。
作為所述的溶劑，可以提及二甲亞砜、1，4-二噁烷、四氫呋喃、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、水等。
步驟2 可以通過化合物[10]和化合物[11]進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，得到化合物[12]。
例如，可以在加熱下，在溶劑比如二甲基甲酰胺、乙腈、醇溶劑(例如甲醇、乙醇等)、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、甲苯、水、其混合溶劑等中，在催化劑比如鈀催化劑(例如四(三苯基甲基膦)合鈀、二氯二(三苯基甲基膦)合鈀(II)、乙酸鈀-三苯基膦等)、鎳催化劑例如氯化鎳、氯化1，3-雙(二苯膦基)丙烷鎳(II)等)和堿比如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、三乙胺、磷酸氫鈉、碳酸銫等存在下，使化合物[10]與化合物[11]反應(yīng)，得到化合物[12]。
該反應(yīng)可以通過加入氯化鋰等增強。
步驟3 可以根據(jù)常規(guī)方法通過消去化合物[12]的羥基保護(hù)基得到化合物[I-1]。
例如，當(dāng)RP1為乙酰基或甲氧基羰基時，可以通過用濃鹽酸處理比如加熱化合物[12]；在濃氨水中加熱化合物[12]等進(jìn)行去保護(hù)。
例如，當(dāng)RP1為叔丁基二甲基甲硅烷基時，可以通過如下方法進(jìn)行去保護(hù)在室溫下在四氫呋喃中用氟化四丁基銨處理化合物[12]；在四氫呋喃中用氫氧化鈉處理化合物[12]；在室溫至加熱下用乙酸-水-四氫呋喃處理化合物[12]等。
當(dāng)RP1為乙?；蚣籽趸驶鶗r，可以通過在加熱下，使化合物[12]與堿比如氫氧化鈉、氫氧化鉀等反應(yīng)，得到化合物[I-2]。
步驟4 可以通過在室溫至加熱下，在溶劑中，在堿性條件比如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、等或在酸性條件比如鹽酸、硫酸等下使化合物[I-1]進(jìn)行水解，得到化合物[I-2]。
作為所述溶劑，可以提及醇溶劑比如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴熔劑比如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；醚溶劑比如1，4-二噁烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；水；其混合溶劑等。
步驟5 可以通過如下方法得到化合物[46]在加熱下，在溶劑中使1，2-二溴乙烷與反應(yīng)，使得到的化合物與三甲基氯硅烷反應(yīng)，并向該反應(yīng)混合物中加入化合物[11]的水溶液進(jìn)行反應(yīng)。
作為所述的溶劑，可以提及醚溶劑比如1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；烴熔劑比如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；等。
步驟6 可以通過在冷卻至加熱下，在溶劑中，在催化劑和當(dāng)需要時在配體比如三苯基膦、三(2-呋喃基)膦等的存在下，使化合物[46]與化合物[9]反應(yīng)，得到化合物[12]。
作為所述的催化劑，可以提及鈀催化劑比如二(二亞芐基丙酮)合鈀、三(二亞芐基丙酮)合二鈀、二氯二(三苯基膦)合鈀、二氯二(芐腈)合鈀、二氯乙二胺合鈀、乙酸鈀、四(三苯基膦)合鈀等；鎳催化劑等。
作為所述的溶劑，可以提及醚溶劑比如1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；烴熔劑比如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；等。
制備方法3 化合物[11]的制備實施例
其中Hal3為鹵原子，優(yōu)選溴原子或碘原子，RP2為羥基-保護(hù)基比如乙酰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等，環(huán)A’為含NH作為環(huán)組成部分的環(huán)A，比如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、異噻唑烷、噁唑烷、吡唑烷等；其它符號為如上定義的，條件是取代基R5不能鍵合到*位。
步驟1 按照與制備方法1的步驟1相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過鹵化化合物[13]得到化合物[14]。
步驟2 可以根據(jù)常規(guī)方法通過還原化合物[14]得到化合物[15]。
例如，可以在溶劑比如四氫呋喃等中，在還原劑比如氫化鋁鋰、四氫化硼鈉、硼烷-四氫呋喃復(fù)合物等存在下，在冷卻至加熱下使化合物[14]反應(yīng)，得到化合物[15]。
該還原也可以通過經(jīng)由經(jīng)由混合酸酸酐的方法或經(jīng)由?；u的方法進(jìn)行。
步驟3 按照與制備方法1的步驟5相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過向化合物[15]的羥基引入保護(hù)基得到化合物[16]。
步驟4 可以通過使化合物[16]與化合物[17]反應(yīng)得到化合物[18]。
例如，可以通過在氬氣或氮氣氛下，在冷卻至加熱下，在溶劑中，在催化劑和堿存在下，使化合物[16]與化合物[17]反應(yīng)，得到化合物[18]。
作為所述的催化劑，可以提及鈀催化劑比如Pd2(dba)3●CHCl3、四(三苯基膦)合鈀、二氯二(三苯基膦)合鈀(II)、乙酸鈀、等；銅催化劑比如銅、氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)等；等。
作為所述的堿，可以提及碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、氟化銫、磷酸氫鈉、碳酸銫等。
當(dāng)使用鈀催化劑時，可以加入三苯基膦、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)二萘等作為配體。作為所述的溶劑，可以提及二甲基甲酰胺、乙腈、醇溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、甲苯、水、其混合溶劑等。
當(dāng)使用銅催化劑時，可以使用乙二醇(CH3)2N-(CH2)2-OH；二胺比如(CH3)2N-(CH2)2-NH2、(CH3)2N-(CH2)2-N(CH3)2、CH3NH-(CH2)2-NHCH3等作為配體。作為所述的溶劑，可以提及二甲基甲酰胺、乙腈、醇溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等)、甲苯、二甲苯等。
步驟5 按照與制備方法2的步驟3相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過消去化合物[18]的羥基-保護(hù)基得到化合物[19]。
步驟6 可以根據(jù)常規(guī)方法通過鹵化化合物[19]的羥基得到化合物[20]。
例如，可以通過在冷卻至室溫下，在溶劑中，使化合物[19]與鹵化劑比如亞硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷、四溴化碳-三苯基膦、N-溴代琥珀酰亞胺等反應(yīng)，得到化合物[20]。
作為所述的溶劑，可以提及鹵化烴溶劑比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑比如1，4-二噁烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；等。
制備方法4 化合物[11]的制備實施例
其中各個符號為如上定義的。
步驟1 按照與制備方法2的步驟2相同的方法，可以使化合物[16]和化合物[21]進(jìn)行Suzuki反應(yīng)得到化合物[22]。
步驟2 按照與制備方法2的步驟3相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過消去化合物[22]的羥基-保護(hù)基得到化合物[23]。
步驟3 按照與制備方法3的步驟6相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過鹵化化合物[23]的羥基得到化合物[24]。
制備方法5 其中R2為乙基的化合物[9]的制備實施例
其中RC5為羧基-保護(hù)基比如C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)等，RP3為保護(hù)基比如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等，其它符號為如上定義的。
步驟1 可以根據(jù)常規(guī)方法通過向化合物[25]的羧基引入保護(hù)基得到化合物[26]。
例如，可以通過在溶劑比如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯等中，在堿比如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀等存在下，使化合物[25]與烷化劑比如碘代甲烷等反應(yīng)，得到化合物[26]。
步驟2 可以通過在室溫至加熱下，在溶劑比如二甲基甲酰胺、乙腈、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、甲苯、水等中，在催化劑比如鈀催化劑(例如四(三苯基膦)合鈀、二氯二(三苯基膦)合鈀(II)、乙酸鈀-三苯基膦等)、銅催化劑(例如碘化銅(I)等)或其混合物和堿比如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、三乙胺等存在下，使化合物[26]與化合物[27]反應(yīng)，得到化合物[28]。
步驟3 可以根據(jù)常規(guī)方法通過消去化合物[28]的保護(hù)基RP3得到化合物[29]。
例如，當(dāng)RP3為三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基時，可以通過如下方法得到化合物[29]在冷卻至室溫下，在四氫呋喃中用氟化四丁基銨處理化合物[28]；在四氫呋喃中用氫氧化鈉處理化合物[28]；在室溫至加熱下，用乙酸-水-四氫呋喃處理化合物[28]等。
步驟4 可以根據(jù)常規(guī)方法比如在氫氣氛下催化還原等通過還原化合物[29]得到化合物[30]。
例如，可以通過在室溫下，在氫氣氛下，在溶劑比如四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯、其混合溶劑等中，在催化劑比如鈀-碳等存在存在下，使化合物[29]反應(yīng)得到化合物[30]。
步驟5 按照與制備方法1的步驟1相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過鹵化化合物[30]得到化合物[31]。
步驟6 按照與制備方法2的步驟4相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過消去化合物[31]的羧基保護(hù)基得到化合物[32]。
步驟7 按照與制備方法1的步驟2相同的方法，可以使化合物[32]和化合物[4]反應(yīng)，并使得到的化合物與化合物[5]反應(yīng)，得到化合物[33]。
步驟8 按照與制備方法1的步驟3相同的方法，可以通過環(huán)化化合物[33]得到化合物[34]。
步驟9 按照與制備方法1的步驟5相同的方法，可以通過向化合物[34]的羥基引入保護(hù)基得到化合物[35]。
制備方法6
其中RP4為氨基-保護(hù)基比如苯甲?；?、叔丁基、叔丁基羰基、叔丁氧基羰基等，其它符號為如上定義的，條件是取代基R5不能鍵合到*位。
步驟1 可以根據(jù)常規(guī)方法通過硝化化合物[13]得到化合物[36]。
例如，可以通過在冷卻至室溫下，用硝化劑(例如硝酸、發(fā)煙硝酸、濃硝酸和濃硫酸的混合酸等)硝化化合物[13]得到化合物[36]。
步驟2 按照與制備方法3的步驟2相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過還原化合物[36]得到化合物[37]。
步驟3 可以根據(jù)如下常規(guī)方法得到化合物[38]比如通過在中性或堿性條件下用鋅或鐵；用鐵和酸；用錫或氯化(II)和濃鹽酸；用硫化堿；在堿性條件下用亞硫酸氫鹽等還原化合物[37]，在氫氣氛下使化合物[37]進(jìn)行催化還原等。
例如，可以通過在室溫至加熱下，在溶劑比如乙醇、四氫呋喃、水、其混合溶劑等中，使化合物[37]與還原鐵和氯化銨反應(yīng)。得到化合物[38]?？蛇x地，可以通過在冷卻下向化合物[37]中加入乙酸和鋅粉末使在室溫下反應(yīng)，得到化合物[38]?？蛇x地，可以通過在室溫下，在氫氣氛下，在溶劑比如四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯、其混合溶劑等中，在催化劑比如鈀-碳等存在存在下，使化合物[37]反應(yīng)，得到化合物[38]。
步驟4 可以根據(jù)常規(guī)方法通過向化合物[38]的氨基引入保護(hù)基得到化合物[39]。
例如，當(dāng)RP4為叔丁氧基羰基時，可以通過在室溫至加熱下，在溶劑比如四氫呋喃等使化合物[38]與二叔丁基碳酸氫鈉反應(yīng)，得到化合物[39]。
步驟5 按照與制備方法3的步驟6相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過鹵化化合物[39]的羥基得到化合物[40]。
制備方法7
其中Q為-CO-、-COO-或-SO2-，p為2至4的整數(shù)，其它符號為如上定義的。
步驟1 按照與制備方法2的步驟2相同的方法，可以使化合物[10]和化合物[40]進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，得到化合物[41]。
步驟2 可以根據(jù)常規(guī)方法通過消去化合物[41]的氨基-保護(hù)基得到化合物[42]。
例如，當(dāng)RP4為叔丁氧基羰基時，可以通過如下方法進(jìn)行去保護(hù)比如在室溫下，用在鹽酸在乙酸乙酯中的溶液處理在乙酸乙酯中的化合物[41]；在室溫下，用在四氫呋喃中的鹽酸處理化合物[41]；在室溫下，用在鹽酸在1，4-二噁烷中的溶液處理在1，4-二噁烷中的化合物[41]；用三氟乙酸處理化合物[41]在氯仿中的溶液，等。
步驟3 可以通過在冷卻至加熱下，在溶劑比如二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯等中，在堿比如三乙胺、碳酸鈉、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶等存在下，使化合物[42]與化合物[43]反應(yīng)，得到化合物[44]。
步驟4 可以通過在冷卻至加熱下，在溶劑比如二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、甲苯等中，在堿比如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等存在下，使化合物[44]進(jìn)行環(huán)化，得到化合物[45]。
步驟5 按照與制備方法2的步驟3相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過消去化合物[45]的羥基-保護(hù)基得到化合物[I-3]。
步驟6 按照與制備方法2的步驟4相同的方法，可以根據(jù)常規(guī)方法通過消去化合物[I-3]的羧基保護(hù)基得到化合物[I-4]。
實施例 現(xiàn)在，舉例詳細(xì)闡述本發(fā)明的式[I]代表的4-氧代喹啉化合物、其可藥用鹽或其溶劑化物及其制備方法，其不應(yīng)當(dāng)被解釋為是限制性的。
實施例1 步驟1
將3-氯-2-氟苯甲酸(25.00g，143.21mmol)溶于濃硫酸(100ml)中，并在5℃或更低溫度下滴加N-碘代琥珀酰亞胺(32.20g，143.21mmol)。在加入完成后，在相同溫度下攪拌該混合物3小時，并在室溫下攪拌13小時。將該反應(yīng)混合物傾入加入硫酸鈉(14.90g，143.19mmol)的冰水(約500ml)中，在攪拌后，過濾收集沉淀的固體，并用水洗滌。在65℃下，減壓干燥得到的固體8小時，得到呈淡褐色(pale-brown)固體的目標(biāo)化合物(41.02g，產(chǎn)率95％)。
1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm8.06(1H，dd，J＝6.1，2.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝6.4，2.2Hz) MS(ESI)M-299 步驟2
將在步驟1中得到的化合物(2.00g，6.66mmol)溶于四氫呋喃(10ml)中。在氮氣流下，在0℃下滴加硼烷-四氫呋喃復(fù)合物在四氫呋喃(20.00ml，20.00mmol)中的1.0M溶液。在滴加完成后，加熱該混合物至室溫，攪拌2小時，并加熱回流2小時。在冰冷卻下，向該反應(yīng)混合物中滴加2N鹽酸(11ml)，在攪拌后，用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝6:1至5:1)純化得到的殘余物，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(1.70g，產(chǎn)率89％)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm1.83-1.84(1H，m)，4.74-4.76(2H，m)，7.65-7.70(2H，m) 步驟3
將在步驟2中得到的化合物(1.70g，5.93mmol)溶于二甲基甲酰胺(17ml)中，加入咪唑(606mg，8.90mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.07g，7.10mmol)，并在室溫下攪拌該混合物3小時。將水加入到該反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用水和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(單獨的己烷)純化得到的殘余物，得到呈無色油狀的目標(biāo)化合物(2.31g，產(chǎn)率97％)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，4.74(2H，s)，7.60-7.62(1H，m)，7.68-7.69(1H，m) 步驟4
將乙酸鈀(II)(448mg，2.00mmol)、(±)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)二萘(2.49g，4.00mmol)和碳酸銫(9.76g，29.96mmol)加入到1，4-二噁烷(40ml)中，在氬氣流下，向前述混合物(用1，4-二噁烷(40ml)洗滌的)中滴加在步驟3中得到的化合物(8.00g，19.96mmol)和嗎啉(2.62ml，29.95mmol)在叔丁醇(40ml)中的溶液。加熱回流該混合物24小時。在使其冷卻后，將水加入該反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用水和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝8:1)純化得到的殘余物，得到目標(biāo)化合物(4.29g，產(chǎn)率60％)。 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，3.08-3.10(4H，m)，3.84-3.86(4H，m)，4.76(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝5.9，3.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝5.4，3.1Hz) 步驟5
將在步驟4中得到的化合物(537mg，1.49mmol)溶于四氫呋喃(1ml)中，加入氟化四丁銨在四氫呋喃(2.99ml，2.99mmol)中的1.0M溶液，并在室溫下攪拌該混合物2小時。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，用飽和鹽水洗滌有機層并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:1)純化得到的殘余物，得到呈淺褐色固體的目標(biāo)化合物(308mg，產(chǎn)率84％)。
1H NMR(CDCl3 300MHz)(δ)ppm1.90(1H，t，J＝6.0Hz)，3.08-3.12(4H，m)，3.83-3.86(4H，m)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，6.83(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝5.3，3.0Hz) MS(ESI)M+246 步驟6
將在步驟5中得到的化合物(1.00g，4.07mmol)溶于氯仿(10ml)中，加入3mmol/g的三苯基膦樹脂(2.04g，6.11mmol)。而且，在冰冷卻下加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.03g，6.11mmol)，并在室溫下攪拌該混合物40分鐘。過濾該反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮濾液。通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝4:1)純化得到的殘余物，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(1.10g，產(chǎn)率88％)。1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm3.09-3.11(4H，m)，3.83-3.86(4H，m)，4.46(2H，d，J＝1.2Hz)，6.79(1H，dd，J＝5.4，3.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz) 步驟7
將Boc-D-Ser(Bzl)-ol(Boc-O-芐基-D-絲氨醇)(10.00g，35.54mmol)溶于甲苯(50ml)中，加入四-正-丁基硫酸氫銨(1.28g，3.56mmol)、8N的氫氧化鈉水溶液(50ml)和溴乙烷(7.96ml，106.65mmol)，并在室溫下攪拌該混合物20小時。加入溴乙烷(2.65ml，35.54mmol)，并在室溫下進(jìn)一步攪拌該混合物3.5小時。用甲苯萃取該反應(yīng)混合物，用飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝4:1)純化得到的殘余物，得到目標(biāo)化合物(10.49g，產(chǎn)率95％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，3.49-3.57(6H，m)，3.90-3.92(1H，m)，4.53(2H，s)，4.92-4.94(1H，m)，7.27-7.37(5H，m) 步驟8
將在步驟7中得到的化合物(10.49g，33.90mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入4.5％的鈀-碳(1.10g)，在標(biāo)準(zhǔn)壓力下加入氫，并在室溫下攪拌該混合物1.5小時。用硅藻土(celite)過濾該反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物(8.06g)。1H NMR(CDCl3 300MHz)(δ)ppm1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，2.76-2.78(1H，m)，3.47-3.84(7H，m)，5.17-5.22(1H，m) 步驟9
將在步驟8中得到的粗產(chǎn)物(8.06g)溶于1，4-二噁烷(20ml)中，加入4N鹽酸-1，4-二噁烷(34ml，136mmol)，并在室溫下攪拌該混合物3.5小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物(5.86g)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，3.53-3.61(2H，m)，3.69-3.71(3H，m)，3.89-3.94(2H，m)，8.04(3H，br s) MS(ESI)M+120(游離化合物) 步驟10
將4-溴-2-氟苯甲酸(25.24g，115.24mmol)溶于二甲基甲酰胺(300ml)中，加入碳酸鉀(23.89g，172.86mmol)，在冰冷卻下進(jìn)一步加入碘代甲烷(9.33ml，149.81mmol)，并在室溫下攪拌該混合物4小時。將該反應(yīng)混合物加入含乙酸的水中(15)，并用乙酸乙酯萃取該混合物三次。依次用水(四次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色固體的粗產(chǎn)物(24.90g)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm3.93(3H，s)，7.33-7.38(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝7.7，8.6Hz) 步驟11
將在步驟10中得到的粗產(chǎn)物(2.50g)溶于1，4-二噁烷(20ml)中，依次加入三乙胺(20ml)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.97ml，13.95mmol)、二氯二(三苯基膦)合鈀(II)(377mg，0.537mmol)和碘化銅(I)(61mg，0.322mmol)，并在60℃的加熱下進(jìn)一步攪拌該混合物1小時。在使其冷卻后，用硅藻土過濾該反應(yīng)混合物，用乙醚洗滌，并在減壓下濃縮濾液。將乙酸乙酯和水加入得到的殘余物中，分離層，用乙酸乙酯萃取水層。依次用水和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝15:1)純化得到的殘余物，得到呈黃色油狀的目標(biāo)化合物(3.04g，產(chǎn)率定量，2步)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm0.26(9H，s)，3.93(3H，s)，7.20-7.28(2H，m)，7.87(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz) 步驟12
將在步驟11中得到的化合物(2.46g，9.81mmol)溶于四氫呋喃(25ml)中。在0℃下，加入水(353μl，9.61mmol)和氟化四丁銨在四氫呋喃(490μl，0.490mmol)中的1.0M，并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應(yīng)混合物中，并分離層。依次用水(兩次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝10:1)純化得到的殘余物，得到呈淡褐色固體的目標(biāo)化合物(1.52g，產(chǎn)率91％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm3.26(1H，s)，3.94(3H，s)，7.24-7.33(2H，m)，7.90(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz) 步驟13
將在步驟12中得到的化合物(2.23g，12.53mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中，加入5％的鈀-碳(wet)(200mg)，在標(biāo)準(zhǔn)壓力下加入氫，，并在室溫下攪拌該混合物22小時。用硅藻土過濾該反應(yīng)混合物，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝20:1至15:1)純化得到的殘余物，得到呈無色油狀的目標(biāo)化合物(1.94g，產(chǎn)率85％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，3.92(3H，s)，6.95-7.04(2H，m)，7.85(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz) 步驟14
將在步驟13中得到的化合物(1.94g，10.65mmol)溶于濃硫酸(15ml)中，在冰冷卻下滴加N-碘代琥珀酰亞胺(2.40g，10.67mmol)。在冰冷卻下，攪拌該混合物20分鐘，并在室溫下攪拌2小時。加入N-碘代琥珀酰亞胺(120mg，0.532mmol)，并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入包含硫酸鈉(2.0g，15.87mmol)的冰水中，并在攪拌后，用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷至己烷:乙酸乙酯＝15:1)純化得到的殘余物，得到呈無色固體的目標(biāo)化合物(3.20g，產(chǎn)率98％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，3.92(3H，s)，7.02(1H，d，J＝11.8Hz)，8.35(1H，d，J＝7.2Hz) 步驟15
將在步驟14中得到的化合物(3.20g，10.39mmol)溶于四氫呋喃(10ml)和甲醇(10ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(5.20ml，20.77mmol)，并在室溫下攪拌該混合物14小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，將6N鹽酸和乙酸乙酯加入該殘余物中，并分離層。用乙酸乙酯萃取水層。依次用水和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體的粗產(chǎn)物(3.03g)。1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，7.06(1H，d，J＝11.8Hz)，8.44(1H，d，J＝7.2Hz) 步驟16
將在步驟15中得到的粗產(chǎn)物(2.84g)溶于甲苯(30ml)中，加入亞硫酰氯(1.06ml，14.49mmol)和二甲基甲酰胺(催化量)，并在100℃的加熱下攪拌該混合物2小時。在使其冷卻后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，使其與甲苯進(jìn)行共沸蒸餾兩次。將得到的殘余物溶于甲苯(15ml)中，將該溶液滴加至3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(1.45g，10.14mmol)和二異丙基乙胺(2.19ml，12.56mmol)在甲苯(15ml)的中溶液中，在90℃的加熱下攪拌該混合物14小時。在使其冷卻后，將水加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。依次用水(兩次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:1至1:2)純化得到的殘余物，得到呈黃褐色油狀的目標(biāo)化合物(2.85g，產(chǎn)率70％，2步)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，2.88(3H，br s)，3.29(3H，br s)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(1H，d，J＝11.4Hz)，7.76(1H，s)，8.02(1H，br s) 步驟17
將三乙胺(349μl，2.51mmol)和在步驟9中得到的粗產(chǎn)物(312mg)溶于氯仿中，加入在步驟16中得到的化合物(700mg，1.67mmol)，并在室溫下攪拌該混合物1.5小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物。將得到的殘余物溶于乙酸乙酯中，依次用水(兩次)和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀的粗產(chǎn)物(898mg)。
步驟18
將在步驟17中得到的粗產(chǎn)物(898mg)溶于二甲基甲酰胺(8ml)中，加入碳酸鉀(692mg，5.01mmol)，并在80℃的加熱下攪拌該混合物21小時。在使其冷卻后，將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體的粗產(chǎn)物(758mg)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.17(3H，t，J＝6.9Hz)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.84-3.01(2H，m)，3.50-3.62(2H，m)，3.97-4.08(2H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.26-4.41(3H，m)，4.81-4.88(1H，m)，5.62(1H，t，J＝6.9Hz)，7.37(1H，s)，7.98(1H，s)，8.61(1H，s) 步驟19
將在步驟18中得到的粗產(chǎn)物(758mg)溶于二甲基甲酰胺(8ml)中，加入咪唑(171mg，2.51mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(302mg，2.00mmol)，并在室溫下攪拌該混合物1小時。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝2:3)純化得到的殘余物，得到呈無色油狀的目標(biāo)化合物(820mg，產(chǎn)率84％，3步)。 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.02(3H，s)，-0.01(3H，s)，0.82(9H，s)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，3.54(2H，q，J＝7.0Hz)，3.89(2H，d，J＝5.3Hz)，4.04(2H，d，J＝4.9Hz)，4.34-4.42(2H，m)，4.75-4.81(1H，m)，7.38(1H，s)，8.74(1H，s)，8.95(1H，s) 步驟20
將在步驟19中得到的化合物(100mg，0.170mmol)溶于1，4-二噁烷(1ml)中，依次加入乙酸鈀(II)(2mg，0.0085mmol)、2-(二環(huán)己基瞵)聯(lián)苯基(12mg，0.034mmol)、三乙胺(95μl，0.68mmol)和頻哪醇硼烷(pinacolborane)在四氫呋喃(511μl，0.511mmol)中的1M溶液，并在80℃的加熱下攪拌該混合物1小時。在使其冷卻后，將飽和的氯化銨水溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:2)純化得到的殘余物，得到呈無色油狀的目標(biāo)化合物(70mg，產(chǎn)率70％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.02(6H，s)，0.83(9H，s)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(12H，s)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，3.03(2H，dq，J＝1.6，7.4Hz)，3.54(2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(2H，d，J＝5.6Hz)，4.00-4.08(2H，m)，4.37(2H，dq，J＝2.0，7.2Hz)，4.79-4.85(1H，m)，7.28(1H，s)，8.70(1H，s)，8.95(1H，s) 步驟21
將在步驟20中得到的化合物(70mg，0.119mmol和在步驟6中得到的化合物(44mg，0.143mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)中，加入四(三苯基膦)合鈀(0)(7mg，0.006mmol)和2M碳酸鈉水溶液(240μl，0.480mmol)，并在80℃的加熱下攪拌該混合物50分鐘。在使其冷卻后，將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，并分離層。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過制備薄層色譜(PTLC)(己烷:乙酸乙酯＝1:3)純化得到的殘余物，得到呈無色油狀的目標(biāo)化合物(66mg，未純化(crudely purified)的產(chǎn)物)。 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.03(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.82(9H，s)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.96(4H，t，J＝4.9Hz)，3.56(2H，q，J＝7.0Hz)，3.76(4H，t，J＝4.9Hz)，3.91(2H，d，J＝5.3Hz)，4.05(2H，d，J＝4.9Hz)，4.09(2H，s)，4.35-4.42(2H，m)，4.80-4.87(1H，m)，6.40-6.42(1H，m)，6.74-6.76(1H，m)，7.36(1H，s)，8.31(1H，s)，8.74(1H，s) 步驟22
將在步驟21中得到的化合物(66mg)溶于四氫呋喃(1ml)中，加入氟化四丁銨在四氫呋喃(144μl，0.144mmol)中的1.0M溶液，并在室溫下攪拌該混合物40分鐘。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過PTLC(氯仿:甲醇＝15:1)純化得到的殘余物，得到呈無色油狀的目標(biāo)化合物(53mg，產(chǎn)率77％，2步)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63-2.81(2H，m)，2.88(4H，t，J＝4.7Hz)，3.56-3.63(2H，m)，3.72(4H，t，J＝4.7Hz)，3.98-4.02(1H，m)，4.06-4.18(4H，m)，4.28-4.43(3H，m)，4.54-4.69(1H，m)，4.86-4.92(1H，m)，6.15-6.18(1H，m)，6.71-6.73(1H，m)，7.37(1H，s)，7.66(1H，s)，8.68(1H，s) 步驟23
將在步驟22中得到的化合物(53mg，0.092mmol)溶于四氫呋喃(1ml)和水(0.2ml)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(8mg，0.2mmol)，并在室溫下攪拌該混合物3小時。用棕檬酸水溶液酸化該反應(yīng)混合物。過濾收集沉淀的固體，用水洗滌，并在減壓下干燥，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(46mg，產(chǎn)率91％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.91(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(4H，t，J＝4.9Hz)，3.46(2H，q，J＝7.0Hz)，3.71(4H，t，J＝4.9Hz)，3.85-4.01(4H，m)，4.20(2H，s)，5.27(1H，t，J＝5.4Hz)，5.33-5.41(1H，m)，6.91-6.93(1H，m)，7.03-7.05(1H，m)，7.96(1H，s)，8.02(1H，s)，8.90(1H，s)，15.21(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例2 步驟1
將3-氯-2-氟苯甲酸(5.00g，28.64mmol)溶于濃硫酸(15ml)中，在冰冷卻下滴加硝酸(1.50ml，31.50mmol)，并在室溫下攪拌該混合物19小時。將該反應(yīng)混合物傾入冰水(約200ml)中，在攪拌后，過濾收集沉淀的固體，并用水洗滌。將得到的固體溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈淺橙色固體的目標(biāo)化合物(4.81g，產(chǎn)率76％)。
1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm8.54(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，8.74(1H，dd，J＝5.8，2.8Hz)，14.25(1H，br s) 步驟2
將在步驟1中得到的化合物(500mg，2.28mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中，在氬氣流下，在冰冷卻下滴加三乙胺(0.317ml，2.28mmol)和氯甲酸異丁酯(0.296ml，2.28mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物25分鐘。過濾該反應(yīng)混合物，并用四氫呋喃(5ml)洗滌。用冰冷卻濾液，加入四氫化硼鈉(129mg，3.42mmol)和水(1.5ml)，并在相同溫度下攪拌該混合物25分鐘。將飽和的氯化銨水溶液和飽和鹽水加入該反應(yīng)混合物中，分離層，用飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝4:1)純化得到的殘余物，得到呈淡褐色油狀的目標(biāo)化合物(357mg，產(chǎn)率76％)。 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm2.06(1H，t，J＝6.4Hz)，4.88(2H，d，J＝6.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝6.2，2.9Hz)，8.36(1H，dd，J＝5.5，2.9Hz) 步驟3
向乙醇(10ml)和水(5ml)的混合物中加入還原鐵(486mg，8.70mmol)和氯化銨(465mg，8.70mmol)。在80℃下，滴加在步驟2中得到的化合物(357mg，1.74mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，并在相同溫度的加熱下攪拌該混合物20分鐘。在使其冷卻后，用硅藻土過濾該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯洗滌。依次用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌濾液，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體的粗產(chǎn)物(287mg)。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm4.44(2H，d，J＝5.8Hz)，5.20(2H，br s)，5.23(1H，t，J＝5.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，6.61(1H，dd，J＝5.6，2.8Hz) 步驟4
將在步驟3中得到的粗產(chǎn)物(287mg)溶于四氫呋喃(3ml)中，加入二-叔丁基碳酸氫鈉(418mg，1.91mmol)，并加熱回流該混合物6小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝4:1)純化得到的殘余物，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(320mg，產(chǎn)率67％，2步)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm1.53(9H，s)，1.89(1H，t，J＝6.3Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，6.46(1H，s)，7.26-7.28(4H，m)，7.51(1H，dd，J＝6.3，2.6Hz) 步驟5
將在步驟4中得到的化合物(608mg，2.21mmol)溶于氯仿(12ml)中，在冰冷卻下，依次加入3mmol/g三苯基膦樹脂(1.11g，3.32mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(471mg，2.65mmol)，并在室溫下攪拌該混合物1.5小時。將乙醇(26μl)加入該反應(yīng)混合物中，過濾該混合物，并用氯仿洗滌。在減壓下濃縮該濾液。將得到的殘余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝4:1)純化得到的殘余物，得到呈淺黃色固體的目標(biāo)化合物(369mg，產(chǎn)率49％)。 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.52(9H，s)，4.46(2H，d，J＝1.2Hz)，6.45(1H，br s)，7.31(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝6.1，2.4Hz) 步驟6
將2，4-二氟苯甲酸(600.00g，3.80mol)溶于濃硫酸(2400ml)中，并在5℃或更低溫度下滴加N-碘代琥珀酰亞胺(854.40g，3.60mol)。在加入完成后，在相同溫度下攪拌該混合物3小時。將該反應(yīng)混合物傾入冰水(約10L)中，加入10％的硫酸鈉水溶液(40ml)，并攪拌該混合物30分鐘。過濾收集沉淀的固體，將其懸浮在水(約3L)中，反復(fù)洗滌漿液直到pH變成3或更高。從50％的EtOH/水(3000ml)中重結(jié)晶得到的濕晶體(1677g)，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(824.70g，產(chǎn)率76％)。
1H NMR(CDCl3 300MHz)(δ)ppm6.94(1H，dd，J＝10.3，10.3Hz)，8.46(1H，d，J＝7.5Hz) 步驟7
將在步驟6中得到的化合物(650.57g，2.29mol)溶于甲苯(1300ml)中，加入亞硫酰氯(184ml，2.52mol)和二甲基甲酰胺(催化量)，并在90℃下攪拌該混合物2小時。在使其冷卻后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，使其與甲苯(330ml)進(jìn)行共沸蒸餾兩次。將得到的殘余物溶于甲苯(690ml)中，將該溶液滴加至3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(361.52g，2.525mol)和二異丙基乙胺(480ml，2.75mol)在甲苯(690ml)中的溶液中，在90℃的加熱下攪拌該混合物3小時。在使其冷卻后，將(S)-(+)-纈氨醇(260.00g，2.52mol)加入該反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌該混合物1小時。將水(2600ml)加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用甲苯(680ml)萃取水層。用水(2000ml次)洗滌有機層兩次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色油狀的粗產(chǎn)物(1180g)。
步驟8
將在步驟7中得到的粗產(chǎn)物(1180g)溶于二甲基甲酰胺(2500ml)中，加入碳酸鉀粉末(292.00g，1.06mol)，并在室溫下攪拌該混合物22小時。將該反應(yīng)混合物加入冰水(約10L)中，并攪拌該混合物30分鐘。過濾收集沉淀的固體，并用水(2000ml)洗滌。在減壓下干燥得到的固體，將其懸浮在乙酸乙酯(5000ml)中，并進(jìn)行漿液-洗滌(slurry-washing)。在過濾后，在減壓下干燥濾液，得到呈黃白色固體的目標(biāo)化合物(774.63g，產(chǎn)率82％)。
1H NMR(DMSO-d6300MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.27(1H，br)，3.77(1H，br)，3.86(1H，br)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.56(1H，br)，5.12(1H，t，J＝4.9Hz)，8.09(1H，d，J＝11.1Hz)，8.62(1H，d，J＝7.5Hz)，8.68(1H，s) 步驟9
將在步驟8中得到的化合物(25.00g，55.90mmol)溶于甲醇(250ml)中，加入甲醇化鈉在甲醇(12.5ml，61.49mol)中的28％的溶液，并加熱回流該混合物3小時。在使其冷卻后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物。將得到的殘余物溶于二甲基甲酰胺(125ml)中，加入碳酸鉀(7.72g，55.90mmol)和碘代甲烷(3.48ml，55.90mmol)，并在室溫下攪拌該混合物2小時。將該反應(yīng)混合物傾入包含6N鹽酸的冰水(12ml)中，并用乙酸乙酯萃取兩次。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到黃色非晶形的粗產(chǎn)物(24.94g)。
步驟10
將在步驟9中得到的粗產(chǎn)物(24.94g)溶于二甲基甲酰胺(125ml)中，加入咪唑(4.95g，72.66mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(10.10g，67.07mmol)，并在室溫下攪拌該混合物15小時。將水加入到該反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。用飽和鹽水洗滌有機層四次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:1至1:2)純化得到的殘余物，得到呈淺黃色固體的目標(biāo)化合物(21.86g，產(chǎn)率70％，2步)。
1H NMR(CDCl3 300MHz)(δ)ppm-0.07(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.78(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.8Hz)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)，2.38-2.49(1H，m)，3.91(3H，s)，3.99-4.16(6H，m)，6.76(1H，s)，8.66(1H，s)，8.95(1H，s) 步驟11
將在步驟10中得到的化合物(3.50g，6.26mmol)懸浮在二甲亞砜(25ml)中，在氬氣流下加入二(頻哪醇基)二硼(1.75g，6.89mmol)、乙酸鉀(1.84g，18.78mmol)和[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)二氯甲烷(1:1)復(fù)合物(153mg，0.188mmol)，并在80℃的加熱下攪拌該混合物1.5小時。在使其冷卻后，將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到褐色非晶形的粗產(chǎn)物(3.45g)。
1H NMR(CDCl3 300MHz)(δ)ppm-0.07(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.78(9H，s)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，1.18(3H，d，J＝6.4Hz)，1.35(12H，s)，2.36-2.51(1H，m)，3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，4.03-4.23(3H，m)，6.73(1H，s)，8.64(1H，s)，8.85(1H，s) 步驟12
將在步驟11中得到的粗產(chǎn)物(1.07g)和在步驟5中得到的化合物(433mg，1.28mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷中，加入四(三苯基膦)合鈀(0)(44mg，0.038mmol)和2M碳酸鈉水溶液(2.60ml，5.12mmol)，并在80℃的加熱下攪拌該混合物30分鐘。在使其冷卻后，將飽和的氯化銨水溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，并分離層。依次用水和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:1)純化得到的殘余物，得到黃色非晶形的目標(biāo)化合物(1.21g，產(chǎn)率71％)。 1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm0.00(6H，s)，0.77(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，1.47(9H，s)，2.40-2.50(1H，m)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝11.0，2.7Hz)，4.02(2H，s)，4.03-4.06(1H，m)，4.16-4.21(1H，m)，6.29(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝5.4，2.7Hz)，6.78(1H，s)，7.53-7.58(1H，m)，8.29(1H，s)，8.65(1H，s) 步驟13
將在步驟12中得到的化合物(200mg，0.289mmol)溶于氯仿(1ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并將得到的殘余物溶于乙酸乙酯中。向該溶液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并分離層。用乙酸乙酯萃取水層，用飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到黃色非晶形的粗產(chǎn)物(167mg)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm0.00(6H，s)，0.77(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，2.42-2.48(1H，m)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，3.93-3.96(1H，m)，3.98(2H，s)，4.03-4.07(1H，m)，4.15-4.21(1H，m)，6.24(1H，dd，J＝5.4，2.9Hz)，6.54(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，6.78(1H，s)，8.31(1H，s)，8.65(1H，s) 步驟14
將在步驟13中得到的化合物(167mg)溶于氯仿(1.7ml)中，加入吡啶(46μl，0.564mmol)和4-氯丁酰氯(38μl0.338mmol)，并在室溫下攪拌該混合物15小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并將得到的殘余物溶于乙酸乙酯中。向該溶液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并分離層。用乙酸乙酯萃取水層，依次用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(氯仿:甲醇＝95:5)純化得到的殘余物，得到呈淺黃色樹膠狀的目標(biāo)化合物(164mg，產(chǎn)率82％，2步)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm0.00(6H，s)，0.77(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20(3H，d，J＝6.5Hz)，2.11-2.18(1H，m)，2.49(2H，t，J＝7.1Hz)，3.61(2H，t，J＝6.1Hz)，3.89(3H，s)，3.92(3H，s)，3.93-3.96(1H，m)，4.03(2H，s)，4.04-4.08(1H，m)，4.16-4.22(1H，m)，6.79(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝5.3，2.6Hz)，7.36(1H，br s)，7.73(1H，dd，J＝6.5，2.8Hz)，8.28(1H，s)，8.67(1H，s) 步驟15
將在步驟14中得到的化合物(164mg，0.236mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.7ml)中，在0℃下加入氫化鈉(14mg，0.354mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物2小時。將氯化銨水溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，并分離層。用乙酸乙酯萃取水層，依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色樹膠狀的粗產(chǎn)物(152mg)。 1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm0.00(6H，s)，0.77(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，2.08-2.15(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.55(2H，t，J＝8.1Hz)，3.74(2H，t，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，3.91-3.96(1H，m)，3.94(3H，s)，4.03-4.07(1H，m)，4.07(2H，s)，4.15-4.21(1H，m)，6.78(1H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，8.28(1H，s)，8.65(1H，s) 步驟16
將在步驟15中得到的粗產(chǎn)物(152mg)溶于四氫呋喃(3ml)中，加入氟化四丁銨在四氫呋喃(700μl，0.699mmol)中的1.0M溶液，并在室溫下攪拌該混合物1小時。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。依次用水和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過PTLC(氯仿:甲醇＝9:1)純化得到的殘余物，得到呈淺黃色油狀的目標(biāo)化合物(98mg，產(chǎn)率76％，2步)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm0.76(3H，d，J＝6.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，2.08-2.15(2H，m)，2.43-2.51(1H，m)，2.55(2H，t，J＝8.1Hz)，3.56-3.61(1H，m)，3.69-3.74(3H，m)，3.85(3H，s)，4.03(3H，s)，4.12-4.27(3H，m)，4.79-4.90(1H，m)，6.92(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝5.7，2.7Hz)，7.43(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，7.58(1H，br s)，8.57(1H，br s) 步驟17
將在步驟16中得到的化合物(98mg，0.18mmol)溶于四氫呋喃(1ml)和水(0.5ml)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(15mg，0.36mmol)，并在室溫下攪拌該混合物3小時。用1N的鹽酸酸化該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層兩次，用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，從丙酮-己烷中重結(jié)晶得到的殘余物，得到呈淺黃色固體的目標(biāo)化合物(61mg，產(chǎn)率64％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.6Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，1.99-2.07(2H，m)，2.31-2.41(1H，m)，2.46-2.50(2H，m)，3.75-3.82(3H，m)，3.95-4.01(1H，m)，4.05(3H，s)，4.11(2H，s)，4.87(1H，br s)，5.19(1H，t，J＝5.2Hz)，7.46(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝6.0，2.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝6.4，2.6Hz)，8.03(1H，s)，8.88(1H，s)，15.42(1H，s) MS(ESI)M+531 實施例5 步驟1
向在實施例1的步驟6中得到的化合物(67mg，0.22mmol)、在實施例2的步驟11中得到的化合物(182mg，0.33mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(7.5mg，0.0065mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2.1ml)的溶液中加入2M的碳酸鈉水溶液(434μl，0.87mmol)，并在80℃的加熱下攪拌該混合物20分鐘。在反應(yīng)完成后，將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌混合的有機層兩次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過PTLC(氯仿:丙酮＝6:1，展開兩次)純化得到的殘余物，得到呈淡褐色非晶形固體的未純化的產(chǎn)物(68mg)。
步驟2
在室溫下，在四氫呋喃(0.7ml)中攪拌在步驟1中得到的未純化的產(chǎn)物(68mg)與氟化四丁銨在四氫呋喃(154μl，0.15mmol)中的1.0M溶液1.5小時。將乙酸乙酯和鹽水加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌混合的有機層四次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，用乙酸乙酯處理得到的殘余物，過濾收集沉淀的固體并過濾，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(30mg，產(chǎn)率25％，2步)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm0.76(3H，d，J＝6.7Hz)，1.24(3H，d，J＝6.5Hz)，2.42-2.52(1H，m)，2.92-2.98(4H，m)，3.57(1H，d，J＝15.0Hz)，3.73-3.78(4H，m)，3.87(3H，s)，3.97(3H，s)，4.07(1H，d，J＝15.0Hz)，4.13-4.30(3H，m)，4.80-4.89(1H，m)，6.42-6.46(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，6.84(1H，s)，7.61(1H，s)，8.56(1H，s) 步驟3
在室溫下，在四氫呋喃(300μl)和水(150μl)的混合溶劑中，攪拌在步驟2中得到的化合物(30mg，0.055mmol)和氫氧化鋰一水合物(3.5mg，0.082mmol)4小時。向該反應(yīng)混合物中加入5％的硫酸氫鉀水溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。用飽和鹽水洗滌混合的有機層兩次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，用己烷-乙酸乙酯的混合溶劑處理得到的殘余物，過濾收集沉淀的固體并在減壓下干燥，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(28mg，產(chǎn)率96％)。
1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，2.31-2.43(1H，m)，3.04-3.10(4H，m)，3.68-3.73(4H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.94-4.03(1H，m)，4.04(2H，s)，4.06(3H，s)，4.83-4.92(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，7.46(1H，s)，7.95(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，br s) MS(ESI)M+533 實施例16 步驟1
將3-氯-2，4-二氟苯甲酸(25g，130mmol)溶于濃硫酸(250ml)中，并在冰浴中的冷卻下，經(jīng)10分鐘滴加N-碘代琥珀酰亞胺(30.6g，136mmol)。在加入完成后，在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘，并在室溫下攪拌3.5小時。將該反應(yīng)混合物傾入包含硫酸鈉(14.2g，136mmol)的冰水(約1000ml)中，在攪拌后，過濾收集沉淀的固體，并用水洗滌。在減壓下干燥得到的固體，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(40.4g，產(chǎn)率98％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm8.21-8.27(1H，m) 步驟2
將在步驟1中得到的化合物(40.4g，127mmol)溶于四氫呋喃(200ml)中，并在氬氣氛下，在0℃下，經(jīng)20分鐘滴加硼烷四氫呋喃復(fù)合物在四氫呋喃(190ml，190mmol)中的1.0M溶液。在滴加完成后，在室溫下攪拌該混合物20分鐘，然后在50℃的加熱下攪拌1小時。在使其冷卻后，在冰冷卻下，經(jīng)5分鐘將硼烷四氫呋喃復(fù)合物在四氫呋喃(100ml，100mmol)中的1.0M溶液滴加至該反應(yīng)混合物中，在滴加完成后，在室溫下攪拌該混合物15分鐘，然后在50℃的加熱下攪拌1小時。在反應(yīng)完成后，在冰冷卻下滴加1N的鹽酸(300ml)。將乙酸乙酯和飽和鹽水加入該混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。依次用飽和鹽水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌混合的有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色固體的粗產(chǎn)物(40.0g)。
步驟3
將在步驟2中得到的粗產(chǎn)物(40.0g)溶于二甲基甲酰胺(200ml)中，加入咪唑(11.2g，165mmol)。在冰浴中冷卻下，加入叔丁基二甲基氯硅烷(23.0g，152mmol)，并在室溫下攪拌該混合物1.3小時。進(jìn)一步加入咪唑(1.3g，7.9mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.91g，12.5mmol)，并在室溫下攪拌該混合物0.7小時。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌混合的有機層四次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(單獨的己烷)純化得到的殘余物，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(50.6g，產(chǎn)率95％，2步)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，4.70-4.74(2H，m)，7.74-7.79(1H，m) 步驟4
將1，4-二噁烷(200ml)加入到三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)氯仿(1∶1)復(fù)合物(12.5g，12.1mmol)、(±)-2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(15.3g，26.6mmol)碳酸銫(66.9g，205mmol)中，并在室溫下，在氬氣氛下攪拌該混合物50分鐘。將嗎啉(14.8ml，169mmol)加入到該混合物中，加入在步驟3中得到的化合物(50.6g，121mmol在1，4-二噁烷(300ml)中的溶液，并加熱回流該混合物20小時。在使其冷卻后，將己烷(400ml)加入該反應(yīng)混合物中，并攪拌該混合物。用硅藻土濾出得到的不溶性物質(zhì)，并用乙酸乙酯洗滌該不溶性物質(zhì)。依次用水和飽和鹽水(兩次)洗滌混合的濾液，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝50:1至30:1，進(jìn)一步20:1)純化得到的殘余物，得到呈淺黃色油狀的目標(biāo)化合物(22.8g，產(chǎn)率50％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，3.02-3.06(4H，m)，3.84-3.89(4H，m)，4.74(2H，s)，6.99-7.05(1H，m) 步驟5
將在步驟4中得到的化合物(22.8g，60.2mmol)溶于四氫呋喃(220ml)中，加入氟化四丁銨在四氫呋喃(90.3ml，90.3mmol)中的1.0M溶液，并在室溫下攪拌該混合物1小時。將鹽水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。依次用鹽水和飽和鹽水洗滌混合的有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝2:1至1:2)純化得到的殘余物，得到呈淺黃色固體的目標(biāo)化合物(15.2g，產(chǎn)率96％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.79-1.84(1H，m)，3.03-3.09(4H，m)，3.84-3.89(4H，m)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，6.92-6.99(1H，m) 步驟6
將在步驟5中得到的化合物(2g，7.6mmol)溶于氯仿(20ml)中，在冰冷卻下加入三苯基膦(2.39g，9.10mmol)和四溴化碳(3.02g，9.10mmol)，并在室溫下攪拌該混合物20分鐘。加入三苯基膦(0.597g，2.28mmol)和四溴化碳(0.754g，2.27mmol)，并在室溫下攪拌該混合物5分鐘。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮該混合物，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝50:1至2:1)純化得到的殘余物，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(2.20g，產(chǎn)率89％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm3.02-3.08(4H，m)，3.83-3.89(4H，m)，4.46(2H，s)，6.82-6.88(1H，m) 步驟7
向在步驟6中得到的化合物(55mg，0.17mmol)和在實施例2的步驟11中得到的化合物(141mg，0.25mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.7ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(0)(6mg，0.005mmol)和2M的碳酸鈉水溶液(337μl，0.67mmol)，并在80℃的加熱下攪拌該混合物20分鐘。在反應(yīng)完成后，將乙酸乙酯和鹽水加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌混合的有機層兩次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(氯仿:丙酮＝5:1)純化得到的殘余物，得到呈黃色非晶形固體的目標(biāo)化合物(96mg，產(chǎn)率84％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.09(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.76(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.7Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，2.39-2.50(1H，m)，2.93-2.98(4H，m)，3.79-3.83(4H，m)，3.89-4.08(10H，m)，4.15-4.22(1H，m)，6.60-6.66(1H，m)，6.79(1H，s)，8.27(1H，s)，8.65(1H，s) 步驟8
在四氫呋喃(1ml)中攪拌在步驟7中得到的化合物(96mg，0.14mmol)與氟化四丁銨在四氫呋喃(212μl，0.21mmol)中的1.0M溶液，并在室溫下攪拌該混合物1.8小時。將乙酸乙酯和鹽水加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌混合的有機層兩次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(氯仿:丙酮＝10:1至氯仿:甲醇＝10:1)純化得到的殘余物，得到呈淺黃色固體的目標(biāo)化合物(73mg，產(chǎn)率91％)。 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm0.77(3H，d，J＝6.7Hz)，1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，2.40-2.51(1H，m)，2.88-2.93(4H，m)，3.62(1H，d，J＝14.2Hz)，3.76-3.81(4H，m)，3.87(3H，s)，3.96-4.04(4H，m)，4.15-4.28(3H，m)，4.52-4.61(1H，m)，6.49-6.56(1H，m)，6.86(1H，s)，7.66(1H，s)，8.56(1H，s) 步驟9
在室溫下，在四氫呋喃(740μl)和水(370μl)的混合溶劑中攪拌在步驟8中得到的化合物(73mg，0.13mmol)和氫氧化鋰一水合物(11mg，0.26mmol)2.3小時。將乙酸乙酯和5％的硫酸氫鉀水溶液加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌混合的有機層兩次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并用己烷-乙酸乙酯的混合溶劑處理得到的殘余物。過濾收集沉淀的固體并干燥，得到呈淡褐色的目標(biāo)化合物(60mg，產(chǎn)率84％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，2.31-2.45(1H，m)，2.93-3.00(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.06(3H，s)，4.07(2H，s)，4.83-4.92(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.46(1H，s)，8.01(1H，s)，8.88(1H，s)，15.44(1H，br s) MS(ESI)M+551 實施例17 步驟1
將2-氟-4-甲氧基苯甲酸(25.0g，147mmol)溶于濃硫酸(175ml)中，并在冰冷卻下，經(jīng)30分鐘滴加N-碘代琥珀酰亞胺(31.4g，140mmol)。在加入完成后，除去冰浴，并在室溫下攪拌該混合物過夜。將該反應(yīng)混合物傾入包含硫酸鈉(1.9g，15mmol)的冰水中，并攪拌該混合物1小時。過濾收集沉淀的固體，并用水洗滌。風(fēng)干得到的固體，并在90℃下，在乙醇(250ml)中攪拌1小時。在使其冷卻后，過濾收集固體，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(21.4g，產(chǎn)率49％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm3.92(3H，s)，7.03(1H，d，J＝13.2Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)，13.12(1H，br s) 步驟2
將在步驟1中得到的化合物(21.4g，72.2mmol)懸浮在甲苯(42ml)中，加入亞硫酰氯(15.8ml，217mmol)和二甲基甲酰胺(56μl，0.72mmol)，并在氮氣氛下，在75℃的加熱下攪拌該混合物2.8小時。在使其冷卻后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，使其與甲苯進(jìn)行共沸蒸餾兩次，得到殘余物。
向乙基丙二酸鉀(24.6g，145mmol)和四氫呋喃(125ml)的混合物中加入三乙胺(30.2ml，217mmol)和氯化鎂(1.45g，10.14mmol)，并在室溫下，在氬氣氛下攪拌該混合物1小時，和在70℃下攪拌3.3小時。在相同的溫度下，經(jīng)15分鐘，向該混合物中滴加如上獲得的殘余物在四氫呋喃(50ml)中的溶液，然后，在加熱下攪拌30分鐘。在使其冷卻后，向在冰浴中的該反應(yīng)混合物中滴加2N的鹽酸(175ml)。將甲苯加入到該混合物中，并分離層。依次用水、碳酸氫鈉水溶液(兩次)和水洗滌有機層。在減壓下濃縮該混合物，并與甲苯進(jìn)行共沸蒸餾兩次，得到呈淺黃色固體的目標(biāo)化合物(26.0g，產(chǎn)率98％)。 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.94(3H，s)，4.00(2H，d，J＝3.3Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，7.09(1H，d，J＝13.7Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz) 步驟3
將在步驟2中得到的化合物(26.0g，71.0mmol)懸浮在甲苯(125ml)中，加入二甲基甲酰胺二甲基縮醛(11.3ml，85.1mmol)，并在85℃的加熱下攪拌該混合物3.8小時。在使其冷卻后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:1至1:2)純化得到的殘余物，得到呈淺黃色固體的目標(biāo)化合物(25.0g，產(chǎn)率83％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.95(3H，t，J＝7.1Hz)，2.73(3H，br s)，3.29(3H，br s)，3.84-3.96(5H，m)，6.93(1H，d，J＝12.8Hz)，7.70(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz) 步驟4
在室溫下，在氯仿(7ml)中攪拌在步驟3中得到的化合物(700mg，1.66mmol)和L-叔-亮氨醇(234mg，1.99mmol)2.7小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，將乙酸乙酯和水加入該殘余物中，并分離層。依次用水(兩次)和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到白色非晶形的粗產(chǎn)物(873mg)。
步驟5
在80℃的加熱下，攪拌在步驟4中得到的粗產(chǎn)物(873mg)與在二甲基甲酰胺(8ml)中的碳酸鉀(689mg，4.99mmol)過夜。在反應(yīng)完成后，將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用水洗滌有機層兩次。再次用乙酸乙酯萃取水層，混合所有的有機層并用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機層。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀的粗產(chǎn)物(931mg)。
步驟6
在室溫下，在二甲基甲酰胺(5ml)中攪拌在步驟5中得到的粗產(chǎn)物(931mg)、咪唑(170mg，2.49mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(301mg，1.99mmol)1小時。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，依次用水(兩次)和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝2:3)純化得到的殘余物，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(798mg，產(chǎn)率82％，3步)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.09(3H，s)，0.00(3H，s)，0.68(9H，s)，1.06(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.99(3H，s)，4.09-4.20(2H，m)，4.36-4.44(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.7，4.5Hz)，6.86(1H，s)，8.62(1H，s)，8.94(1H，s) 步驟7
在80℃的加熱下，攪拌在步驟6中得到的化合物(200mg，0.340mmol)、二(頻哪醇基)二硼(95mg，0.37mmol)、乙酸鉀(100mg，1.02mmol)和[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯合鈀(II)二氯甲烷(1:1)復(fù)合物(8mg，0.01mmol)在二甲亞砜(2ml)中的混合物1小時。在使其冷卻后，將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)混合物中，分離層，依次用水(兩次)和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到黑色-褐色非晶形的粗產(chǎn)物(241mg)。
步驟8
將在步驟7中得到的粗產(chǎn)物(241mg)、在實施例1的步驟6中得到的化合物(126mg，0.408mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(20mg，0.017mmol)與二甲氧基乙烷(4ml)混合，加入2M的碳酸鈉水溶液(0.7ml，1.4mmol)，并在80℃的加熱下攪拌該混合物30分鐘。在使其冷卻后，將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)混合物中，分離層，依次用水(兩次)和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(氯仿:丙酮＝5:1)純化得到的殘余物，得到呈棕色油狀的目標(biāo)化合物(217mg，產(chǎn)率93％，2步)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.10(3H，s)，0.00(3H，s)，0.67(9H，s)，1.06(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.96-3.01(4H，m)，3.76-3.80(4H，m)，3.91(3H，s)，3.99(1H，d，J＝15.5Hz)，4.04(1H，d，J＝15.5Hz)，4.09-4.20(2H，m)，4.35-4.43(2H，m)，4.54(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，6.51(1H，dd，J＝5.5，2.9Hz)，6.75(1H，dd，J＝5.8，2.9Hz)，6.89(1H，s)，8.28(1H，s)，8.62(1H，s) 步驟9
在室溫下，在四氫呋喃(2ml)中攪拌在步驟8中得到的化合物(217mg，0.315mmol)與氟化四丁銨在四氫呋喃(0.47ml，0.47mmol)中的1.0M溶液過夜。將水加入該反應(yīng)混合物中，進(jìn)一步加入乙酸乙酯，并分離層。依次用水(兩次)和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過PTLC(第一次展開；己烷:乙酸乙酯＝1:5，第二次展開氯仿:甲醇＝20:1)純化得到的殘余物，得到呈無色油狀的目標(biāo)化合物(166mg，產(chǎn)率92％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.00(9H，s)，1.40(3H，t，J＝6.8Hz)，2.91-2.97(4H，m)，3.62(1H，d，J＝14.4Hz)，3.72-3.80(4H，m)，3.95(3H，s)，4.03(1H，d，J＝14.4Hz)，4.20-4.43(4H，m)，4.54-4.65(2H，m)，6.39-6.43(1H，m)，6.67-6.72(1H，m)，6.94(1H，s)，7.77(1H，s)，8.61(1H，s) 步驟10
在室溫下，在四氫呋喃(3ml)和水(0.6ml)的混合溶劑中攪拌在步驟9中得到的化合物(166mg，0.289mmol)和氫氧化鋰一水合物(24mg，0.58mmol)4小時。將棕檬酸水溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，并分離層。依次用水(兩次)和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(146mg，產(chǎn)率92％)。 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.99(9H，s)，3.08(4H，t，J＝4.8Hz)，3.71(4H，t，J＝4.8Hz)，4.03-4.11(2H，m)，4.05(2H，s)，4.08(3H，s)，5.13(1H，t，J＝4.9Hz)，5.17-5.20(1H，m)，6.90-6.92(1H，m)，7.01-7.03(1H，m)，7.54(1H，s)，7.96(1H，s)，8.79(1H，s)，15.39(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例25 步驟1
將3-氯-2，4-二氟苯甲酸(5.0g，26mmol)溶于濃硫酸(5.00ml)中，并在冰冷卻下，滴加發(fā)煙硝酸(1.43ml，33.8mmol)。在滴加完成后，在室溫下攪拌該混合物1小時。將該反應(yīng)混合物傾入冰水中，并在冰冷卻下攪拌該混合物。過濾收集沉淀的固體，并用水洗滌。在50℃下，在減壓下干燥得到的固體過夜，得到目標(biāo)化合物(5.54g，產(chǎn)率90％)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm8.78(1H，dd，J＝8.1，7.2Hz) 步驟2
將在步驟1中得到的化合物(5.0g，21mmol)溶于四氫呋喃(50ml)中，在冰冷卻后，加入三乙胺(3.08ml，22.1mmol)。滴加氯甲酸異丁酯(2.87ml，22.1mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物40分鐘。將四氫化硼鈉(1.19g，31.6mmol)加入得到的混合物中，并經(jīng)15分鐘滴加水(5ml)。在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘，將水加入該反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。在分配后，用乙酸乙酯萃取水層。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌混合的有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物(2.97g)。
步驟3
向乙醇(15ml)和水(5ml)的混合物中加入還原鐵(3.56g，63.7mmol)和氯化銨(3.41g，63.7mmol)。在70℃下，向該混合物中滴加在步驟2中得到的粗產(chǎn)物(2.85g)在四氫呋喃(15ml)中的溶液，并在80℃的加熱下攪拌該混合物30分鐘。在使其冷卻后，用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，將乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液加入濾液中，并分離層。用乙酸乙酯萃取水層，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌混合的有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝2:1)純化得到的殘余物，得到目標(biāo)化合物(1.50g，產(chǎn)率38％，2步)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm1.75(1H，br s)，3.69(2H，br s)，4.68(2H，d，J＝3.7Hz)，6.76(1H，dd，J＝9.3，7.0Hz) 步驟4
加熱回流在步驟3中得到的化合物(1.5g，7.8mmol)和二叔丁基碳酸氫鈉(2.54g，11.6mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液48小時。將二叔丁基碳酸氫鈉(508mg，2.32mmol)和四氫呋喃(2ml)加入反應(yīng)混合物中，并加熱回流該混合物30.5小時。加入二-叔丁基碳酸氫鈉(2.0g，9.2mmol)，并加熱回流該混合物16.5小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝5:1、4:1、3:1至2:1)純化得到的殘余物，得到目標(biāo)化合物(2.4g，產(chǎn)率95％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.53(9H，s)，1.98(1H，t，J＝6.4Hz)，4.73(2H，d，J＝6.4Hz)，6.60(1H，br s)，8.08(1H，t，J＝7.8Hz) 步驟5
將在步驟4中得到的化合物(2.14g，7.29mmol)溶于氯仿(20ml)中，加入三苯基膦(2.06g，7.87mmol)和四溴化碳(2.66g，8.02mmol)，并在室溫下攪拌該混合物。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，通過硅膠色譜(己烷:氯仿＝1:1)純化得到的殘余物，并進(jìn)一步用己烷處理。過濾收集沉淀的固體，并在減壓下干燥，得到呈固體的目標(biāo)化合物(1.54g，產(chǎn)率59％)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm1.53(9H，s)，4.46(2H，d，J＝1.4Hz)，6.61(1H，br s)，7.88(1H，t，J＝7.9Hz) 步驟6
將氬氣通入在步驟5中得到的化合物(497mg，1.39mmol)、在實施例2的步驟11中得到的化合物(600mg，1.07mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(62mg，0.054mmol)和碳酸鈉(340mg，3.21mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4ml)和水(2ml)的混合物中的溶液中2分鐘，并在氬氣氛下，在100℃的加熱下，攪拌該溶液0.5小時。將乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌混合的有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝2:1至1:1)純化得到的殘余物，得到目標(biāo)化合物(649mg，產(chǎn)率85％)。 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.08(3H，s)，-0.06(3H，s)，0.77(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.7Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，1.48(9H，s)，2.38-2.50(1H，m)，3.89(3H，s)，3.92-3.97(4H，m)，4.00-4.08(3H，m)，4.14-4.21(1H，m)，6.50(1H，br s)，6.73(1H，s)，7.87(1H，br s)，8.18(1H，s)，8.64(1H，s) 步驟7
在室溫下，在三氟乙酸(2.5ml)和氯仿(5ml)的混合溶劑中攪拌在步驟6中得到的化合物(645mg，0.909mmol)0.5小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并將乙酸乙酯加入得到的殘余物中。依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液(兩次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(氯仿:甲醇＝10:1)純化得到的殘余物，得到目標(biāo)化合物(454mg，產(chǎn)率82％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.08(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.77(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，2.40-2.51(1H，m)，3.52(2H，s)，3.88-3.98(9H，m)，4.01-4.09(1H，m)，4.14-4.22(1H，m)，6.34-6.40(1H，m)，6.78(1H，s)，8.30(1H，s)，8.65(1H，s) 步驟8
向在步驟7中得到的化合物(197mg，0.323mmol)和吡啶(53μl，0.65mmol)在氯仿(2ml)中的溶液中加入4-氯丁酰氯(44μl，0.39mmol)，并在室溫下攪拌該混合物4.3小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，將乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液加入得到的殘余物中，并分離層。用飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物(233mg)。
步驟9
將在步驟8中得到的粗產(chǎn)物(233mg)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，在0℃下加入氫化鈉(60％，19.4mg，0.485mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物15分鐘。將硫酸氫鉀水溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，并分離層。依次用水和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。
步驟10
在室溫下，在四氫呋喃(3ml)中攪拌在步驟9中得到的粗產(chǎn)物與氟化四丁銨在四氫呋喃(485μl，0.485mmol)和乙酸(55μl，0.97mmol)中的1.0M溶液5小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，通過硅膠色譜(氯仿:甲醇＝15:1)純化得到的殘余物，得到目標(biāo)化合物(178mg，產(chǎn)率98％，3步)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm0.76(3H，d，J＝6.7Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，2.12-2.21(2H，m)，2.43-2.53(2H，m)，3.54(1H，d，J＝14.8Hz)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，3.86(3H，s)，3.99(3H，s)，4.08(1H，d，J＝14.8Hz)，4.14-4.30(3H，m)，6.87(1H，s)，6.96-7.02(1H，m)，7.58(1H，s)，8.56(1H，s) 步驟11
在室溫下，在在四氫呋喃(2ml)和水(0.6ml)的混合溶劑中攪拌在步驟10中得到的化合物(175mg，0.311mmol)和氫氧化鋰一水合物(26.1mg，0.622mmol)1小時。用2N的鹽酸中和該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并用己烷-乙酸乙酯的混合溶劑處理得到的殘余物。過濾收集沉淀的固體，并在減壓下干燥，得到呈固體的目標(biāo)化合物(92mg，產(chǎn)率54％)。1H NMR(DMSO-d6300MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.10(2H，tt，J＝7.4，7.4Hz)，2.42(2H，t，J＝7.4Hz)，2.31-2.44(1H，m)，3.74(2H，t，J＝7.4Hz)，3.73-3.83(1H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.03(3H，s)，4.10(2H，s)，4.83-4.91(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.45(1H s)，8.12(1H，s)，8.88(1H，s)，15.45(1H，s) MS(ESI)M+549 實施例49 步驟1
在氬氣氛下，在80℃的加熱下，攪拌在實施例17的步驟6中得到的化合物(217mg，0.369mmol)、二(頻哪醇基)二硼(103mg，0.406mmol)、乙酸鉀(109mg，1.11mmol)和[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯合鈀(II)二氯甲烷(1:1)復(fù)合物(60mg，0.074mmol)在二甲亞砜(1.6ml)中的混合物2小時。在使其冷卻后，將乙酸乙酯和鹽水加入該反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌該混合物。用硅藻土濾出得到的不溶性物質(zhì)。分離濾液層，用飽和鹽水洗滌有機層四次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到褐色非晶形的粗產(chǎn)物(230mg)。
步驟2
將在步驟1中得到的粗產(chǎn)物(230mg)、在實施例16的步驟6中得到的化合物(100mg，0.306mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(10.6mg，0.0092mmol)與1，2-二甲氧基乙烷(2ml)混合。加入2M碳酸鈉水溶液(612μl，1.22mmol)，并在80℃的加熱下攪拌該混合物25分鐘。在使其冷卻后，將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌混合的有機層兩次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:2至氯仿:丙酮＝5:1)純化得到的殘余物兩次，得到褐色非晶形的未純化的產(chǎn)物(40mg)。
步驟3
在室溫下，在四氫呋喃(0.4ml)中攪拌在步驟2中得到的未純化的產(chǎn)物(40mg)與氟化四丁銨在四氫呋喃(85μl，0.085mmol)中的1.0M溶液5分鐘。將乙酸乙酯和鹽水加入該反應(yīng)混合物中，分離層，并用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌混合的有機層兩次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過PTLC(氯仿:丙酮＝2:1)純化得到的殘余物，得到呈淺褐色非晶形固體的目標(biāo)化合物(24mg，產(chǎn)率13％，3步)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm1.02(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，2.89-2.93(4H，m)，3.72(1H，d，J＝14.8Hz)，3.76-3.82(5H，m)，3.94-4.00(4H，m)，4.20-4.44(4H，m)，4.63(1H，dd，J＝9.4，3.6Hz)，6.49-6.55(1H，m)，6.95(1H，s)， 7.89(1H，s)，8.60(1H，s) 步驟4
向在步驟3中得到的化合物(24mg，0.040mmol)、四氫呋喃(240μl)和水(120μl)的混合物中加入氫氧化鋰一水合物(3.4mg，0.081mmol)，并在室溫下攪拌該混合物2.3小時。將5％的硫酸氫鉀水溶液加入反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。用飽和鹽水洗滌混合的有機層兩次，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，用己烷-乙酸乙酯的混合溶劑處理得到的殘余物，過濾收集沉淀的固體并干燥，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(20mg，產(chǎn)率87％)。 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.98(9H，s)，2.93-2.98(4H，m)，3.70-3.74(4H，m)，4.00-4.14(7H，m)，5.11(1H，t，J＝4.8Hz)，5.13-5.19(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.52(1H，s)，8.01(1H，s)，8.78(1H，s)，15.37(1H，s) MS(ESI)M+565 實施例51 步驟1
向2-氟-5-碘苯甲酸(4.79g，18.0mmol)和二甲基甲酰胺(69μl，0.90mmol)在甲苯(20ml)中的懸浮液中加入亞硫酰氯(1.57ml，21.6mmol)，并在110℃的加熱下攪拌該混合物1小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，使其與甲苯進(jìn)行共沸蒸餾兩次。將得到的殘余物溶于甲苯(15ml)中，在60℃下，經(jīng)5分鐘將該溶液加入3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(2.83g，19.8mmol)和二異丙基乙胺(4.07ml，23.4mmol)在甲苯(15ml)中的溶液中，并在100℃的加熱下攪拌該混合物16小時。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，攪拌該混合物，分離層。依次用水和飽和鹽水洗滌得到的有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝3:2至1:2)純化得到的殘余物，得到呈褐色油狀的目標(biāo)化合物(6.48g，產(chǎn)率85％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm0.95(3H，t，J＝7.1Hz)，2.89(3H，br s)，3.32(3H，br s)，3.99(2H，q，J＝7.1Hz)，6.79(1H，dd，J＝10.0，8.5Hz)，7.66(1H，ddd，J＝8.5，4.6，2.4Hz)，7.78(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝6.6，2.4Hz) 步驟2
將在步驟1中得到的化合物(3.20g)溶于四氫呋喃中，加入L-叔-亮氨醇(977mg，8.34mmol)，并在室溫下攪拌該混合物15.5小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并將乙酸乙酯和水加入殘余物中。攪拌該混合物，并分離層。依次用水和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并與甲苯進(jìn)行共沸蒸餾兩次，得到呈褐色油狀的粗產(chǎn)物(4.41g)，其為E形式/Z形式的混合物。
1H NMR(CDCl3300MHz)(δ)ppm0.87-0.94(1.6H，m)，0.99-1.06(10.4H，m)，3.05-3.16(1H，m)，3.64-3.73(1H，m)，3.93-4.08(3H，m)，6.74-6.84(1H，m)，7.59-7.74(2H，m)，8.09-8.18(1H，m) 步驟3
在80℃的加熱下，攪拌在步驟2中得到的粗產(chǎn)物(4.41g)和碳酸鉀(1.57g，11.4mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的懸浮液6小時。在冰冷卻下，將水加入反應(yīng)混合物中，過濾收集沉淀的固體，并用水洗滌。在室溫下風(fēng)干得到的固體，并在60℃下，在減壓下干燥，得到呈褐色固體的粗產(chǎn)物(3.23g)。 1H NMR(CDCl3 300MHz)(δ)ppm0.98(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.22-4.45(4H，m)，4.68(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，5.14(1H，br s)，7.46(1H，d，J＝9.3Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.3，2.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.69(1H，s) 步驟4
向在步驟3中得到的粗產(chǎn)物(3.23g)和咪唑(645mg，9.48mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.32g，8.75mmol)，并在氬氣氛下，在室溫下攪拌攪拌該混合物1小時。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，分離層，依次用水(兩次)和飽和鹽水洗滌有機層。用乙酸乙酯萃取水層，用水和飽和鹽水洗滌得到的有機層。用硫酸鈉干燥混合的有機層。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝3:2至2:1)純化得到的殘余物，得到呈淺黃色非晶形固體的目標(biāo)化合物(3.81g，產(chǎn)率90％，3步)。
1H NMR(CDCl3 300MHz)(δ)ppm-0.10(3H，s)，-0.01(3H，s)，0.66(9H，s)，1.04(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.06-4.19(2H，m)，4.36-4.45(2H，m)，4.60(1H，dd，J＝8.7，4.5Hz)，7.39(1H，d，J＝9.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.4，2.3Hz)，8.67(1H，s)，8.88(1H，d，J＝2.3Hz) 步驟5
在80℃的加熱下，攪拌在步驟4中得到的化合物(300mg，0.538mmol)、二(頻哪醇基)二硼(150mg，0.592mmol)、[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)二氯甲烷(1:1)復(fù)合物(22mg，0.027mmol)和乙酸鉀(158mg，1.61mmol)在二甲亞砜(3ml)中的溶液20分鐘。在使其冷卻后，將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，用硅藻土濾出得到的不溶性物質(zhì)。分離濾液層，依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色非晶形固體狀的粗產(chǎn)物(366mg)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.10(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.65(9H，s)，1.03(9H，s)，1.35(12H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09-4.19(2H，m)，4.36-4.45(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝8.2，5.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.8，1.63Hz)，8.67(1H，s)，9.03(1H，d，J＝1.6Hz) 步驟6
向在步驟5中得到的粗產(chǎn)物(366mg)、在實施例2的步驟5中得到的化合物(200mg，0.592mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(31mg，0.027mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(6ml)中的溶液中加入2M碳酸鈉水溶液(1.1ml，2.2mmol)，并在80℃下攪拌該混合物。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻，并加入乙酸乙酯。分離層，依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝3:2)純化得到的殘余物，得到呈白色非晶形固體的目標(biāo)化合物(301mg，產(chǎn)率81％，2步)。1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.64(9H，s)，1.05(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(9H，s)，4.02-4.18(4H，m)，4.36-4.44(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)，6.34(1H，s)，6.84(1H，dd，J＝5.6，2.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.9，2.1Hz)，7.52-7.59(2H，m)，8.41(1H，d，J＝2.1Hz)，8.69(1H，s) 步驟7
在室溫下，攪拌在步驟6中得到的化合物(301mg，0.437mmol)在三氟乙酸(3ml)和氯仿(3ml)的混合物中的溶液1小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，使其與甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。將碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入得到的殘余物中，并分離層。依次用水(二次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:3至氯仿:甲醇＝10:1)純化得到的殘余物，得到呈非晶形固體的目標(biāo)化合物(196mg，產(chǎn)率76％)。1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.64(9H，s)，1.05(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50(2H，brs)，3.96-4.18(4H，m)，4.36-4.45(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝8.2，4.9Hz)，6.32(1H，dd，J＝5.4，2.8Hz)，6.56(1H，dd，J＝5.6，2.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.56(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)，8.69(1H，s) 步驟8
向在步驟7中得到的化合物(100mg，0.170mmol)和吡啶(27μl，0.34mmol)在氯仿(1ml)中的溶液中加入4-氯丁酰氯(44μl，0.39mmol)，并在室溫下攪拌該混合物20分鐘。將乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中，依次用水(兩次)和飽和鹽水洗滌該混合物。用硫酸鈉干燥有機層。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到白色非晶形的粗產(chǎn)物(122mg)。
步驟9
將在步驟8中得到的粗產(chǎn)物(122mg)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中，在0℃下加入氫化鈉(60％，10mg，0.25mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物40分鐘。將氯化銨水溶液加入反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，開用硫酸鎂干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:9至氯仿:甲醇＝10:1)純化得到的殘余物，得到呈作為白色晶形固體的目標(biāo)化合物(98mg，產(chǎn)率88％)。 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.64(s，9H)，1.05(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.09-2.18(2H，m)，2.57(2H，t.J＝8.2Hz)，3.73-3.79(2H，m)，4.07-4.18(4H，m)，4.36-4.44(2H，m)，4.61-4.67(1H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝6.3，2.8Hz)，8.40(1H，d，J＝2.2Hz)，8.68(1H，s) 步驟10
在四氫呋喃(1ml)中攪拌在步驟9中得到的化合物(98mg，0.15mmol)與氟化四丁銨在四氫呋喃(224μl，0.224mmol)中的1.0M溶液，并在室溫下攪拌該混合物10分鐘。將水加入到該反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，通過PTLC(氯仿:甲醇＝15:1)純化得到的殘余物，定量地得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(88mg)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm1.00(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.08-2.19(2H，m)，2.57(2H，t.J＝8.1Hz)，3.76(2H，t，J＝7.5Hz)，3.83(1H，d，J＝14.4Hz)，3.96(1H，d，J＝14.4Hz)，4.16-4.27(2H，m)，4.27-4.43(3H，m)，4.69-4.76(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝5.8，2.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.60-7.66(2H，m)，7.89(1H，d，J＝2.3Hz)，8.68(1H，s) 步驟11
在室溫下，在四氫呋喃(1.5ml)和水(0.3ml)的混合溶劑中攪拌在步驟10中得到的化合物(83mg，0.15mmol)和氫氧化鋰一水合物(13mg，0.31mmol)2.7小時。將棕檬酸水溶液加入反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并用己烷-乙酸乙酯的混合溶劑處理得到的殘余物。過濾收集沉淀的固體，并在減壓下干燥，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(60mg，產(chǎn)率76％)。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.96(9H，s)，2.05(2H，quint.，J＝7.5Hz)，2.45-2.55(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，4.00-4.12(2H，m)，4.26(2H，s)，5.06-5.13(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝6.1，2.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝9.2Hz)，8.82(1H，s)，15.17(1H，brs) MS(ESI)M+515 實施例53 步驟1
在油浴中，在80℃的加熱下，向鋅粉末(0.793g，12.1mmol)在四氫呋喃(10ml)的懸浮液中加入1，2-二溴乙烷(0.09ml，1.0mmol)和三甲基氯硅烷(0.27ml，2.1mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。在使其冷卻后，在水浴中冷卻下，經(jīng)10分鐘加入在實施例1的步驟6中得到的化合物(2.88g，9.33mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物20分鐘。向該混合物中依次加入二(三苯基膦)二氯合鈀(II)(252mg，0.359mmol)和在實施例51的步驟4中得到的化合物(4.0g，7.2mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，并在80℃的加熱下攪拌該混合物15分鐘。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻，并加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯。用硅藻土濾出得到的不溶性物質(zhì)。分離濾液層，依次用水(兩次)和飽和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝2:3至1:2)純化得到的殘余物，得到呈淺黃白色(pale yellowish-white)非晶形固體的目標(biāo)化合物(4.71g，產(chǎn)率99％)。 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.64(9H，s)，1.05(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.99-3.05(4H，m)，3.77-3.83(4H，m)，4.02-4.18(4H，m)，4.34-4.46(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝8.5，4.8Hz)，6.59(1H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，6.76(1H，dd，J＝6.0，3.1Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.1Hz)，7.57(1H，d，J＝9.1Hz)，8.42(1H，d，J＝2.1Hz)，8.68(1H，s) 步驟2
將在步驟1中得到的化合物(5.51g，8.35mmol)溶于乙醇(16ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(8ml，32mmol)，并在80℃的加熱下攪拌該混合物2小時。在使其冷卻后，將10％的棕檬酸水溶液加入反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機層，加入硫酸鈉和活性碳，并用氯仿稀釋該混合物。在45℃的加熱下攪拌該混合物15分鐘。在使其冷卻后，用硅藻土過濾該該混合物，并在減壓下濃縮。用己烷-乙酸乙酯的混合溶劑處理得到的殘余物，過濾收集沉淀的固體并在減壓下干燥，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(3.86g，產(chǎn)率89％)。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.96(9H，s)，3.07-3.12(4H，m)，3.69-3.74(4H，m)，4.00-4.12(2H，m)，4.18(2H，s)，5.05-5.13(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.2，2.1Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.36(1H，d，J＝9.2Hz)，8.82(1H，s)，15.18(1H，br s) MS(ESI)M+517 實施例56 步驟1
在氬氣氛下，在油浴中，在80℃的加熱下，向鋅粉末((0.572g，8.76mmol)在四氫呋喃(7.5ml)的懸浮液中加入1，2-二溴乙烷(65μl，0.75mmol)和三甲基氯硅烷(195μl，1.54mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物5分鐘。在使其冷卻后，在水浴中冷卻下，經(jīng)10分鐘加入在實施例16的步驟6中得到的化合物(2.20g，6.74mmol)在四氫呋喃(15ml)中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物15分鐘。向該混合物中依次加入二(三苯基膦)二氯合鈀(II)(182mg，0.259mmol)和在實施例51的步驟4中得到的化合物(2.89g，5.18mmol)在四氫呋喃(7.5ml)中的溶液，并在80℃的加熱下攪拌該混合物15分鐘。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻，并加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯。用硅藻土濾出得到的不溶性物質(zhì)。分離濾液層，并用乙酸乙酯萃取水層。依次用鹽水和飽和鹽水洗滌混合的有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝3:4至3:5，進(jìn)一步為1:2)純化得到的殘余物，得到呈淺黃色非晶形固體的目標(biāo)未純化的產(chǎn)物(3.39g)。 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.63(9H，s)，1.05(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.94-2.99(4H，m)，3.79-3.84(4H，m)，4.02-4.18(4H，m)，4.34-4.46(2H，m)，4.65(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)，6.60-6.65(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.9，2.1Hz)，7.58(1H，d，J＝8.9Hz)，8.40(1H，d，J＝2.1Hz)，8.69(1H，s) 步驟2
將在步驟1中得到的未純化的產(chǎn)物(3.39g)溶于四氫呋喃(34ml)中，加入氟化四丁銨在四氫呋喃(7.5ml，7.5mmol)中的1.0M溶液，并在室溫下攪拌該混合物5分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入鹽水，并用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。依次用鹽水(兩次)和飽和鹽水洗滌混合的有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并通過硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:3至氯仿:丙酮＝3:2)純化得到的殘余物，得到呈淺褐色非晶形固體的目標(biāo)化合物(2.81g，產(chǎn)率96％，2步)。
1H NMR(CDCl3400MHz)(δ)ppm1.00(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.93-3.00(4H，m)，3.78-3.86(6H，m)，3.95(1H，d，J＝15.3Hz)，4.20-4.45(4H，m)，4.73(1H，dd，J＝9.4，4.1Hz)，6.54-6.60(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝8.9，1.9Hz)，7.63(1H，d，J＝8.9Hz)，7.96(1H，d，J＝1.9Hz)，8.67(1H，s) 步驟3
將在步驟2中得到的化合物(2.81g，4.99mmol)溶于四氫呋喃(1.5ml)和水(0.3ml)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(418mg，9.98mmol)，并在室溫下攪拌該混合物2小時。將5％的硫酸氫鉀水溶液加入反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。依次用鹽水(兩次)和飽和鹽水洗滌混合的有機層，并用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液，并用己烷-乙酸乙酯的混合溶劑處理得到的殘余物。過濾收集沉淀的固體，并在減壓下干燥，得到呈白色固體的目標(biāo)化合物(2.43g，產(chǎn)率91％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.96(9H，s)，2.97-3.01(4H，m)，3.71-3.76(4H，m)，4.00-4.12(2H，m)，4.21(2H，s)，5.06-5.13(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.2，2.1Hz)，8.24(1H，d，J＝1.9Hz)，8.36(1H，d，J＝9.3Hz)，8.81(1H，s)，15.19(1H，br s) MS(ESI)M+535 按照與上述實施例中相同的方法和當(dāng)需要時根據(jù)其它常規(guī)方法，得到實施例3、4、6-15、18-24、26-29、32、34-37、38-48、50、52、54、55和57-59的化合物。這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式顯示表1-7中。另外，也可以按照與上述實施例相同的方法和當(dāng)需要時根據(jù)其它常規(guī)方法制備顯示在表4中的參考實施例30、31和33化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
實施例化合物的NMR和MS數(shù)據(jù)描述如下。
實施例3 1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm0.73(3H，d，J＝6.5Hz)，1.17(3H，d，J＝6.5Hz)，1.94(4H，t，J＝6.6Hz)，2.33-2.42(1H，m)，3.16-3.20(4H，m)，3.76-3.83(1H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.03(2H，s)，4.08(3H，s)，4.90(1H，s)，5.20(1H，t，J＝5.0Hz)，6.45(1H，dd，J＝5.4，2.9Hz)，6.53(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，7.47(1H，s)，7.97(1H，s)，8.89(1H，s)，15.44(1H，s) MS(ESI)M+517 實施例4 1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.4Hz)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，2.33-2.37(1H，m)，3.78-3.80(1H，m)，3.96-4.04(6H，m)，4.11(2H，s)，4.42(2H，dd，J＝8.8，7.1Hz)，4.85-4.87(1H，m)，5.19-5.20(1H，m)，7.45(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝6.1，2.8Hz)，8.04(1H，s)，8.86(1H，s)，15.43(1H，s) MS(ESI)M+533 實施例5 1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，2.31-2.43(1H，m)，3.04-3.10(4H，m)，3.68-3.73(4H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.94-4.03(1H，m)，4.04(2H，s)，4.06(3H，s)，4.83-4.92(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，7.46(1H，s)，7.95(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，br s) MS(ESI)M+533 實施例6 1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，1.16(3H，d，J＝6.7Hz)，1.46-1.63(6H，m)，2.31-2.44(1H，m)，3.05-3.12(4H，m)，3.75-3.83(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.02(2H，s)，4.06(3H，s)，4.83-4.92(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，6.86-6.90(1H，m)，6.93-6.97(1H，m)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，br s) MS(ESI)M+531 實施例7 1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，1.80-1.83(4H，m)，2.33-2.39(3H，m)，3.57(2H，t，J＝5.6Hz)，3.77-3.80(1H，m)，3.98-3.99(1H，m)，4.03(3H，s)，4.10(2H，s)，4.86-4.88(1H，m)，5.20(1H，t，J＝5.1Hz)，7.23(1H，dd，J＝6.1，2.4Hz)，7.45-7.47(2H，m)，8.09(1H，s)，8.88(1H，s)，15.46(1H，s) MS(ESI)M+545 實施例8 1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82-1.91(1H，m)，1.96-2.07(1H，m)，2.31-2.43(1H，m)，2.98-3.03(1H，m)，3.17-3.38(3H，m)，3.75-3.83(1H，m)，3.94-4.02(1H，m)，4.02(2H，s)，4.07(3H，s)，4.33-4.40(1H，m)，4.84-4.92(1H，m)，4.96(1H，d，J＝3.7Hz)，5.17-5.23(1H，m)，6.39-6.44(1H，m)，6.48-6.52(1H，m)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，br s) MS(ESI)M+533 實施例9 1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82-1.91(1H，m)，1.96-2.07(1H，m)，2.30-2.43(1H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.17-3.38(3H，m)，3.74-3.83(1H，m)，3.94-4.02(1H，m)，4.02(2H，s)，4.07(3H，s)，4.33-4.40(1H，m)，4.84-4.92(1H，m)，4.96(1H，d，J＝3.9Hz)，5.17-5.23(1H，m)，6.40-6.44(1H，m)，6.48-6.52(1H，m)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，br s) MS(ESI)M+533 實施例10 1H NMR(DMSO-d6300MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(3H，d，J＝6.4Hz)，2.43-2.53(3H，m)，2.89(3H，s)，3.75-3.80(3H，m)，3.96-4.03(4H，m)，4.10(2H，s)，4.85-4.87(1H，m)，5.18-5.19(1H，m)，6.87(1H，dd，J＝5.5，2.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)，7.45(1H，s)，8.09(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，s) MS(ESI)M+546 實施例11 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，2.02(3H，s)，2.31-2.46(1H，m)，3.04-3.10(2H，m)，3.11-3.16(2H，m)，3.51-3.58(4H，m)，3.75-3.83(1H，m)，3.94-4.03(1H，m)，4.04(2H，s)，4.06(3H，s)，4.84-4.92(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，6.92-6.97(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.88(1H，s)，15.44(1H，br s) MS(ESI)M+574 實施例121H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34-2.37(1H，m)，2.49-2.52(2H，m)，3.44(2H，t，J＝7.1Hz)，3.67(2H，t，J＝13.2Hz)，3.77-3.80(1H，m)，3.99-4.04(3H，m)，4.07(3H，s)，4.87-4.89(1H，m)，5.20(1H，t，J＝5.2Hz)，6.57(1H，dd，J＝5.6，3.0Hz)，6.69(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，7.46(1H，s)，7.95(1H，s)，8.88(1H，s)，15.43(1H，s) MS(ESI)M+553 實施例13 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18-2.35(3H，m)，3.28-3.58(4H，m)，3.75-3.81(1H，m)，3.97-4.02(3H，m)，4.07(3H，s)，4.86-4.89(1H，m)，5.20(1H，t，J＝5.1Hz)，5.33-5.51(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.8，2.8Hz)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.87(1H，s)，15.43(1H，s) MS(ESI)M+535 實施例14 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.20-2.31(3H，m)，3.34-3.51(4H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.96-4.03(3H，m)，4.07(3H，s)，4.88-4.89(1H，m)，5.20(1H，t，J＝4.7Hz)，5.34-5.52(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝5.5，2.8Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.8，3.2Hz)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.87(1H，s)，15.43(1H，s) MS(ESI)M+535 實施例151H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm1.18(3H，d，J＝6.0Hz)，3.07(4H，t，J＝4.7Hz)，3.21(3H，s)，3.71(4H，t，J＝4.7Hz)，3.85-4.04(8H，m)，5.18-5.23(2H，m)，6.91(1H，dd，J＝5.8，2.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，7.44(1H，s)，7.95(1H，s)，8.94(1H，s)，15.41(1H，s) MS(ESI)M+549 實施例16 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，2.31-2.45(1H，m)，2.93-3.00(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.06(3H，s)，4.07(2H，s)，4.83-4.92(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.46(1H，s)，8.01(1H，s)，8.88(1H，s)，15.44(1H，br s) MS(ESI)M+551 實施例171H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.99(9H，s)，3.08(4H，t，J＝4.8Hz)，3.71(4H，t，J＝4.8Hz)，4.03-4.11(2H，m)，4.05(2H，s)，4.08(3H，s)，5.13(1H，t，J＝4.9Hz)，5.17-5.20(1H，m)，6.90-6.92(1H，m)，7.01-7.03(1H，m)，7.54(1H，s)，7.96(1H，s)，8.79(1H，s)，15.39(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例18 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.98(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.88-2.99(2H，m)，3.08(4H，t，J＝4.8Hz)，3.71(4H，t，J＝4.8Hz)，4.03-4.13(2H，m)，4.19(2H，s)，5.14(1H，t，J＝4.9Hz)，5.18-5.21(1H，m)，6.89-6.91(1H，m)，7.03-7.06(1H，m)，7.94(1H，s)，8.18(1H，s)，8.80(1H，s)，15.22(1H，s) MS(ESI)M+545 實施例19 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，3.07(4H，t，J＝4.7Hz)，3.45(2H，q，J＝6.9Hz)，3.70(4H，t，J＝4.7Hz)，3.88-4.00(9H，m)，5.25(1H，t，J＝5.3Hz)，5.34-5.39(1H，m)，6.91(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，7.00(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)，7.45(1H，s)，7.97(1H，s)，8.85(1H，s)，15.39(1H，s) MS(ESI)M+549 實施例20 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，q，J＝7.5Hz)，3.07(4H，t，J＝4.8Hz)，3.26(3H，s)，3.70(4H，t，J＝4.8Hz)，3.80-3.96(4H，m)，4.18(2H，s)，5.26(1H，t，J＝5.4Hz)，5.35-5.42(1H，m)，6.90-6.92(1H，m)，7.01-7.04(1H，m)，7.95(1H，s)，8.00(1H，s)，8.86(1H，s)，15.19(1H，s) MS(ESI)M+533 實施例21 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，1.15(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34-2.41(3H，m)，3.50-3.54(2H，m)，3.70-3.73(2H，m)，3.74-3.81(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.04(3H，s)，4.10(2H，s)，4.87(1H，br s)，5.18-5.20(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，7.25(1H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，7.45(1H，s)，8.08(1H，s)，8.88(1H，s)，15.44(1H，s) MS(ESI)M+567 實施例22 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm3.07(4H，t，J＝4.7Hz)，3.26(3H，s)，3.70(4H，t，J＝4.7Hz)，3.83-3.94(4H，m)，4.02-4.04(5H，m)，5.27(1H，t，J＝5.5Hz)，5.38-5.42(1H，m)，6.91(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，7.00(1H，dd，J＝5.8，3.2Hz)，7.45(1H，s)，7.97(1H，s)，8.83(1H，s)，15.40(1H，s) MS(ESI)M+535 實施例23 1H NMR(CDCl3 400MHz)(δ)ppm0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，2.41-2.52(1H，m)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，3.00(4H，t，J＝4.9Hz)，3.07(1H，br s)，3.77(4H，t，J＝4.9Hz)，4.12-4.27(4H，m)，4.54-4.62(1H，m)，6.44-6.49(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝2.8，6.0Hz)，7.58(1H，s)，8.24(1H，s)，8.86(1H，s)，15.25(1H，br s) MS(ESI)M+531 實施例24 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝7.0Hz)，1.15(3H，d，J＝7.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.03(2H，tt，J＝7.0，7.0Hz)，2.31-2.43(1H，m)，2.47(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，q，J＝7.4Hz)，3.75-3.79(1H，m)，3.79(2H，t，J＝7.0Hz)，3.95-4.03(1H，m)，4.26(2H，s)，4.88-4.95(1H，m)，5.20(1H，t，J＝5.1Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.8，6.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.8，6.2Hz)，7.95(1H，s)，8.09(1H，s)，8.91(1H，s)，15.23(1H，s) MS(ESI)M+529 實施例25 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.10(2H，tt，J＝7.4，7.4Hz)，2.42(2H，t，J＝7.4Hz)，2.31-2.44(1H，m)，3.74(2H，t，J＝7.4Hz)，3.73-3.83(1H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.03(3H，s)，4.10(2H，s)，4.83-4.91(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.45(1H，s)，8.12(1H，s)，8.88(1H，s)，15.45(1H，s) MS(ESI)M+549 實施例26 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.71(3H，d，J＝6.5Hz)，1.14(3H，d，J＝6.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)，2.09(2H，tt，J＝7.4，7.4Hz)，2.31-2.43(3H，m)，2.87(2H，q，J＝7.4Hz)，3.72(2H，t，J＝7.4Hz)，3.75-3.81(1H，m)，3.94-4.02(1H，m)，4.24(2H，s)，4.90(1H，brs)，5.16-5.22(1H，m)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，8.01(1H，s)，8.08(1H，s)，8.90(1H，s)，15.23(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例27 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.36-2.43(1H，m)，2.63-2.66(4H，m)，3.47-3.49(4H，m)，3.76-3.83(1H，m)，3.97-3.98(1H，m)，4.03(2H，s)，4.06(3H，s)，4.85-4.90(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.1Hz)，6.90(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)，7.46(1H，s)，7.97(1H，s)，8.88(1H，s)，15.43(1H，s) MS(ESI)M+549 實施例28 1H NMR(CDCl3 300MHz)(δ)ppm1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，2.76-2.98(1H，m)，3.03(4H，t，J＝4.5Hz)，3.43(3H，s)，3.80(4H，t，J＝4.7Hz)，3.83-3.93(1H，m)，3.98(3H，s)，4.04(2H，s)，4.19-4.36(2H，m)，4.64(1H，br s)，6.57-6.64(1H，m)，6.74-6.81(1H，m)，6.98(1H，s)，8.21(1H，s)，8.84(1H，s)，15.25(1H，br s) MS(ESI)M+549 實施例29 1H NMR(CDCl3 300MHz)(δ)ppm2.07-2.21(1H，m)，2.22-2.37(1H，m)，3.03(4H，t，J＝4.7Hz)，3.22-3.31(5H，m)，3.45-3.54(1H，m)，3.79(4H，t，J＝4.7Hz)，3.99(3H，s)，4.04(2H，s)，4.08-4.20(2H，m)，5.09(1H，br s)，6.56-6.63(1H，m)，6.75-6.80(1H，m)，7.22(1H，s)，8.18(1H，s)，8.86(1H，s)，15.46(1H，br s) MS(ESI)M+549 實施例32 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，1.39-1.49(2H，m)，1.78-1.80(2H，m)，2.36-2.41(1H，m)，2.83-2.87(2H，m)，3.42-3.82(4H，m)，3.97-3.99(1H，m)，4.03(2H，br s)，4.06(3H，s)，4.84-4.90(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，6.97-7.02(1H，m)，7.46(1H，br s)，7.97(1H，br s)，8.87(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例341H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm1.17(3H，d，J＝6.2Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，q，J＝7.4Hz)，3.06-3.08(4H，m)，3.19(3H，s)，3.69-3.72(4H，m)，3.83-3.90(1H，m)，3.93-4.01(2H，m)，4.18(2H，s)，5.18-5.23(2H，m)，6.90(1H，dd，J＝5.6，3.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)，7.93(1H，s)，8.02(1H，s)，8.96(1H，s)，15.21(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例35 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.92(2H，q，J＝7.4Hz)，3.07(4H，t，J＝4.8Hz)，3.25(3H，s)，3.70(4H，t，J＝4.8Hz)，3.78-3.80(1H，br m)，3.98-4.07(2H，m)，4.18(2H，s)，5.12-5.19(1H，m)，5.17(1H，t，J＝5.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.94(1H，s)，8.04(1H，s)，8.90(1H，s)，15.18(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例36 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm0.73(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.34-2.39(1H，m)，3.78-3.80(1H，m)，3.98-4.00(1H，m)，4.05(3H，s)，4.21(2H，s)，4.86-4.89(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.1Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.47(1H，br s)，7.89(1H，td，J＝7.7，1.5Hz)，8.01(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，t，J＝3.2Hz)，8.09(1H，br s)，8.19(1H，dd，J＝7.0，2.1Hz)，8.63-8.66(1H，m)，8.88(1H，s)，15.41(1H，br s) MS(ESI)M+525 實施例37 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm0.73(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，2.33-2.41(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.99(1H，t，J＝7.7Hz)，4.05(3H，s)，4.21(2H，s)，4.84-4.90(1H，m)，5.19(1H，t，J＝4.7Hz)，7.48(1H，br s)，7.84(1H，d，J＝3.0Hz)，7.90(1H，dd，J＝6.4，2.3Hz)，7.93(1H，d，J＝3.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝6.4，2.3Hz)，8.13(1H，s)，8.89(1H，s)，15.41(1H，s) MS(ESI)M+531 實施例38 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.90(3H，t，J＝6.9Hz)，1.18(3H，d，J＝6.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，3.05-3.08(4H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.68-3.72(4H，m)，3.84-3.91(1H，m)，3.94-4.08(2H，m)，4.18(2H，s)，5.15-5.24(2H，m)，6.88(1H，dd，J＝5.6，3.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.93(1H，s)，8.02(1H，s)，9.01(1H，s)，15.21(1H，s) MS(ESI)M+561 實施例39 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，2.03(2H，tt，J＝7.8，7.5Hz)，2.48(2H，t，J＝7.8Hz)，3.41-3.50(2H，m)，3.79(2H，t，J＝7.5Hz)，3.83-4.02(4H，m)，4.03(3H，s)，4.11(2H，s)，5.26(1H，dd，J＝5.1，5.1Hz)，5.34-5.40(1H，br m)，7.45(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝6.1，2.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝6.1，2.8Hz)，8.04(1H，s)，8.86(1H，s)，15.39(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例40 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18(3H，d，J＝6.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.02(2H，tt，J＝7.5，7.7Hz)，2.47(2H，t，J＝7.7Hz)，2.88(2H，q，J＝7.4Hz)，3.20-3.29(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.78(2H，t，J＝7.5Hz)，3.84-4.09(3H，m)，4.26(2H，s)，5.16-5.21(1H，m)，5.23(1H，t，J＝5.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝6.2，2.7Hz)，7.86(1H，dd，J＝6.2，2.7Hz)，7.95(1H，s)，8.03(1H，s)，9.01(1H，s)，15.21(1H，s) MS(ESI)M+559 實施例41 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm1.16-1.19(3H，m)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，2.03(2H，tt，J＝7.3，7.3Hz)，2.45-2.51(2H，m)，2.89(2H，q，J＝7.5Hz)，3.20(3H，s)，3.79(2H，t，J＝7.3Hz)，3.83-3.90(1H，m)，3.93-4.01(2H，m)，4.25(2H，s)，5.18-5.25(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，7.85(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，7.95(1H，s)，8.03(1H，s)，8.96(1H，s)，15.20(1H，br s) MS(ESI)M+545 實施例421H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.91(3H，s)，1.45(3H，s)，3.04-3.10(4H，m)，3.14(3H，s)，3.66-3.75(4H，m)，3.94-4.05(1H，m)，4.03(2H，s)，4.06(3H，s)，4.11-4.19(1H，m)，4.95-5.01(1H，m)，5.17-5.24(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，7.49(1H，s)，7.94(1H，s)，9.09(1H，s)，15.38(1H，br s) MS(ESI)M+563 實施例43 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.89(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45(3H，s)，2.85-2.98(2H，m)，3.04-3.10(4H，m)，3.14(3H，s)，3.67-3.74(4H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.18(2H，s)，4.97-5.02(1H，m)，5.21-5.27(1H，m)，6.88-6.93(1H，m)，7.01-7.05(1H，m)，7.91(1H，s)，8.14(1H，s)，9.08(1H，s)，15.21(1H，br s) MS(ESI)M+561 實施例441H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.11-2.27(2H，m)，2.90(2H，q，J＝7.4Hz)，3.06(4H，t，J＝4.7Hz)，3.11(3H，s)，3.19-3.22(2H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.70(4H，t，J＝4.7Hz)，3.81-3.93(2H，m)，4.18(2H，s)，5.19-5.31(1H，m)，5.23(1H，t，J＝5.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝5.8，2.7Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.8，2.7Hz)，7.94(1H，s)，7.98(1H，s)，8.91(1H，s)，15.25(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例45 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.98(9H，s)，2.03(2H，tt，J＝8.2，7.2Hz)，2.46(2H，t，J＝8.2Hz)，3.79(2H，t，J＝7.2Hz)，4.02-4.16(4H，m)，4.05(3H，s)，5.10(1H，t，J＝4.7Hz)，5.14-5.18(1H，m)，7.52(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝6.0，2.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝6.4，2.6Hz)，8.03(1H，s)，8.78(1H，s)，15.36(1H，br s) MS(ESI)M+545 實施例46 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.98(9H，s)，2.10(2H，tt，J＝8.0，7.1Hz)，2.41(2H，t，J＝8.0Hz)，3.73(2H，t，J＝7.1Hz)，4.03(3H，s)，4.05-4.11(4H，m)，5.11(1H，t，J＝4.5Hz)，5.13-5.17(1H，m)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.51(1H，s)，8.11(1H，s)，8.79(1H，s)，15.38(1H，br s) MS(ESI)M+563 實施例47 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm1.99-2.07(2H，m)，2.09-2.26(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.6Hz)，3.14(3H，s)，3.21-3.29(1H，m)，3.33-3.41(1H，m)，3.79(2H，t，J＝7.6Hz)，3.79-3.97(2H，m)，4.03(3H，s)，4.12(2H，s)，5.17-5.26(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.3Hz)，7.46(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝6.2，2.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝6.2，2.7Hz)，8.03(1H，s)，8.90(1H，s)，15.42(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例481H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm1.18(3H，d，J＝6.5Hz)，1.99-2.07(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.9Hz)，3.21(3H，s)，3.79(2H，t，J＝7.1Hz)，3.84-3.91(1H，m)，3.93-4.00(2H，m)，4.03(3H，s)，4.11(2H，s)，5.17-5.22(1H，m)，5.21(1H，t，J＝5.3Hz)，7.45(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝6.2，2.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝6.2，2.8Hz)，8.03(1H，s)，8.94(1H，s)，15.40(1H，s) MS(ESI)M+547 實施例49 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.98(9H，s)，2.93-2.98(4H，m)，3.70-3.74(4H，m)，4.00-4.14(7H，m)，5.11(1H，t，J＝4.8Hz)，5.13-5.19(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.52(1H，s)，8.01(1H，s)，8.78(1H，s)，15.37(1H，s) MS(ESI)M+565 實施例50 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.0Hz)，3.04-3.10(4H，m)，3.21-3.31(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.67-3.73(4H，m)，3.84-4.10(3H，m)，4.04(5H，s)，5.14-5.25(2H，m)，6.88-6.92(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.44(1H，s)，7.95(1H，s)，8.97(1H，s)，15.40(1H，br s) MS(ESI)M+563 實施例51 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.96(9H，s)，2.05(2H，quint.，J＝7.5Hz)，2.45-2.55(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，4.00-4.12(2H，m)，4.26(2H，s)，5.06-5.13(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝6.1，2.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝9.2Hz)，8.82(1H，s)，15.17(1H，br s) MS(ESI)M+515 實施例52 1H NMR(DMSO-d6400MHz)(δ)ppm0.97(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.50Hz)，2.03(2H，tt，J＝7.5，7.5Hz)，2.45-2.51(2H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.78(2H，t，J＝7.5Hz)，4.03-4.11(2H，m)，4.26(2H，s)，5.12(1H，t，J＝5.0Hz)，5.16-5.22(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，7.86(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，7.95(1H，s)，8.17(1H，s)，8.80(1H，s)，15.18(1H，br s) MS(ESI)M+543 實施例53 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.96(9H，s)，3.07-3.12(4H，m)，3.69-3.74(4H，m)，4.00-4.12(2H，m)，4.18(2H，s)，5.05-5.13(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.2，2.1Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.36(1H，d，J＝9.2Hz)，8.82(1H，s)，15.18(1H，br s) MS(ESI)M+517 實施例54 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.96(9H，s)，2.12(2H，tt，J＝7.9，6.9Hz)，2.43(2H，t，J＝7.9Hz)，3.75(2H，t，J＝6.9Hz)，4.00-4.11(2H，m)，4.24(2H，s)，5.07-5.12(2H，m)，7.62(1H，t，J＝7.9Hz)，7.82(1H，dd，J＝9.1，2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，8.37(1H，d，J＝9.1Hz)，8.82(1H，s)，15.16(1H，br s) MS(ESI)M+533 實施例551H NMR(CHCl3 400MHz)(δ)ppm1.06(9H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(2H，tt，J＝7.5，7.9Hz)，2.49(2H，t，J＝7.9Hz)，2.77-2.84(2H，m)，3.75(2H，t，J＝7.5Hz)，4.14(2H，dd，J＝16.5，19.3Hz)，4.28-4.35(2H，m)，4.95(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，6.94(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(1H，s)，8.25(1H，s)，8.84(1H，s)，15.14(1H，s) MS(ESI)M+561 實施例561H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.96(9H，s)，2.97-3.01(4H，m)，3.71-3.76(4H，m)，4.00-4.12(2H，m)，4.21(2H，s)，5.06-5.13(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.2，2.1Hz)，8.24(1H，d，J＝1.9Hz)，8.36(1H，d，J＝9.3Hz)，8.81(1H，s)，15.19(1H，br s) MS(ESI)M+535 實施例571H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm0.73(1H，d，J＝6.4Hz)，1.16(1H，d，J＝6.4Hz)，2.30-2.46(1H，m)，2.65(3H，s)，3.74-3.85(1H，m)，3.93-4.08(4H，m)，4.22(2H，s)，4.82-4.94(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.3Hz)，7.47(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝6.4，2.3Hz)，8.01(1H，dd，J＝6.8，2.3Hz)，8.16(1H，s)，8.89(1H，s)，15.41(1H，s) MS(ESI)M+530 實施例58 1H NMR(DMSO-d6 300MHz)(δ)ppm0.96(9H，s)，3.70(2H，t，J＝4.9Hz)，3.98(2H，t，J＝5.3Hz)，4.01-4.11(2H，m)，4.24(4H，s)，5.06-5.15(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.83(1H，d，J＝9.4Hz)，8.27(1H，s)，8.34(1H，d，J＝9.4Hz)，8.82(1H，s)，15.19(1H，br s) MS(ESI)M+549 實施例59 1H NMR(DMSO-d6 400MHz)(δ)ppm0.96(9H，s)，2.96-3.02(4H，m)，3.70-3.76(4H，m)，4.00-4.12(2H，m)，4.21(2H，s)，5.07-5.12(2H，m)7.22(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.24(1H，d，J＝2.0Hz)，8.36(1H，d，J＝9.0Hz)，8.82(1H，s)，15.18(1H，br s) MS(ESI)M+535 試驗實施例1 下面說明評價本發(fā)明的化合物的HIV整合酶抑制活性的方法。
(i)重組整合酶基因表達(dá)系統(tǒng)的構(gòu)建 將其中在密碼子185的苯丙氨酸苯丙氨酸被組氨酸代替的HIV整合酶全長基因(J.Virol.，67，425-437(1993))嵌入到質(zhì)粒pET21a(+)(Novagen)的限制酶的NdeI和XhoI位點，由此構(gòu)建了整合酶表達(dá)載體pET21a-IN-F185H。
(ii)整合酶蛋白的制備和純化 將用得自(i)的質(zhì)粒pET21a-IN-F185H轉(zhuǎn)化的大腸桿菌重組體BL21(DE3)在包含氨芐青霉素的液體培養(yǎng)基中于30℃下?lián)u動培養(yǎng)。當(dāng)培養(yǎng)物達(dá)到對數(shù)生長階段時，加入異丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷，以促進(jìn)整合酶基因的表達(dá)。繼續(xù)培養(yǎng)3小時，以促進(jìn)整合酶蛋白的積聚。通過離心分離收集顆粒狀的重組大腸桿菌，并保藏在-80℃下。
將大腸桿菌懸浮在包含1M氯化納的裂解緩沖液(20mM HEPES(pH 7.5)，5mM DTT，10mM CHAPS，10％甘油)中，進(jìn)行重復(fù)的增壓和減壓以使之破裂，并在4℃以40000×g離心分離60分鐘，以回收水溶性的部分(上清液)。將其用不含氯化納的裂解緩沖液稀釋10倍，與SP-Sepharose(Pharmacia Corporation)混合，并在4℃下攪拌60分鐘，以使整合酶蛋白吸附在樹脂上。用含100mM氯化納的裂解緩沖液洗滌樹脂，且用含1M氯化納的裂解緩沖液洗脫整合酶蛋白。
使洗脫的整合酶蛋白溶液用于Superdex75(Pharmacia Corporation)柱子進(jìn)行凝膠過濾。用含1M氯化納的裂解緩沖液洗脫蛋白質(zhì)。
收集得到的整合酶蛋白餾分，并保藏在-80℃下。
(iii)DNA溶液的制備 將下列通過Greiner或FASMAC合成的DNA溶于TE緩沖液(10mMTris-鹽酸(pH8.0)，1mM EDTA)中，并與供體DNA、目標(biāo)DNA和各互補鏈(+和-鏈)混合至1μM。在95℃下，加熱該混合物5分鐘，在80℃下加熱10分鐘，在70℃下加入10分鐘，在60℃下加熱10分鐘，在50℃下加熱10分鐘，在40℃下加熱10分鐘，并保藏于25℃下，得到用于試驗的雙鏈DNA。
供體DNA(-鏈，具有連接在5′端的生物素) 供體+鏈5’-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTCTAG CA-3’(SEQ ID NO1) 供體-鏈5’-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAAG-3’(SEQ ID NO2) 目標(biāo)DNA(+，-鏈，二者均具有加在3′端的毛地黃毒苷) 目標(biāo)+鏈5’-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3’(SEQ IDNO3) 目標(biāo)-鏈5’-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3’(SEQ IDNO4) (iv)酶(HIV整合酶)抑制活性的測定 將供體DNA用TE緩沖液稀釋至10nM，取50μl加入涂有抗生蛋白鏈菌素的微量滴定板(Roche)的各孔中，并使其在37℃下吸附60分鐘。含0.1％吐溫20的磷酸鹽緩沖液(Dulbecco PBS，Sanko Junyaku Co.，Ltd.)和磷酸鹽緩沖液洗滌該板。然后，將酶反應(yīng)反應(yīng)混合物(70μl)、用該酶反應(yīng)混合物稀釋的試驗物質(zhì)(10μl)及100μg/ml(或64μg/ml(2μM))的整合酶蛋白(10μl)加到各孔中，并在37℃下反應(yīng)60分鐘。
酶反應(yīng)混合物的組成30mM MOPS(嗎啉丙烷磺酸)、5mM氯化鎂、mM DTT(二硫蘇糖醇)、0.1mg/ml BSA(牛血清白蛋白)、5％甘油、10％10％DMSO(二甲亞砜)、0.01％吐溫20。
然后，加入50nM(或25nM)的目標(biāo)DNA(10μl)，在37℃下反應(yīng)10分鐘，并用含0.1％吐溫20的磷酸鹽緩沖液洗滌來終止反應(yīng)。
然后，加入100mU/ml過氧化物酶標(biāo)記的抗-毛地黃毒苷抗體溶液(Roche，100μl)，在37℃下使該混合物反應(yīng)60分鐘，然后用含0.1％吐溫20的磷酸鹽緩沖液洗滌。
加入過氧化物酶顯色溶液(Bio Rad，100μl)，使其在室溫下反應(yīng)4分鐘或(或3分鐘)。通過加入1N硫酸(100μl)終止顯色反應(yīng)。測量在450nm處的吸光度。
根據(jù)下式，由抑制率計算本發(fā)明的化合物的HIV整合酶抑制活性(IC50)。
抑制率(％)＝[1-(目標(biāo)-空白)/(對照-空白)]×100 目標(biāo)；存在試驗化合物的孔的吸光度 對照；不存在試驗化合物的孔的吸光度 空白；不存在試驗化合物也不存在整合酶蛋白的孔的吸光度 結(jié)果顯示在表8和9中其中每個符號指IC50落入下述范圍內(nèi)。
A1μM≤IC50<10μM B0.1μM≤IC50<1μM C0.01μM≤IC50<0.1μM DIC50<0.01μM 表8 表9 試驗實施例2 抗病毒活性的評價 可以按下述方法測定本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有的抗HIV藥劑組合使用的效果。
例如，可以根據(jù)XTT方法，利用HIV-1IIIB-感染的CEM-SS細(xì)胞來評價現(xiàn)有的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(齊多夫定、拉米夫定、替諾福韋)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(依法韋侖)或蛋白酶抑制劑(茚地那韋、那非那韋)及試驗物質(zhì)A等兩種藥劑組合使用的效果。
另外，評價試驗物質(zhì)A、齊多夫定和拉米夫定，或者試驗物質(zhì)A、替諾福韋和拉米夫定等三種藥劑組合使用的效果。
在組合使用試驗之前，測定各藥劑單獨的IC50和CC50。組合5種濃度的藥劑A與9種濃度的藥劑B來評價兩種藥劑的組合使用的效果，其是基于這些結(jié)果測定的。對于三種藥劑的組合使用，將高濃度的藥劑B與藥劑C混合，并將所獲得的各濃度物與藥劑A組合來進(jìn)行評價。
基于Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01和Delta graphversion1.5d程序，分析單獨或組合使用的試驗物質(zhì)和組合藥物的試驗數(shù)據(jù)。以95％(或68％99％)的置信限度，由各組合藥劑濃度下的抑制百分?jǐn)?shù)繪制三維曲線圖，所述抑制百分?jǐn)?shù)是由三次試驗得到，并根據(jù)從中計算出來的μM2％的數(shù)值，評價組合使用的效果。評價的標(biāo)準(zhǔn)顯示如下。
相互作用的定義 μM2％ 強協(xié)同作用 >100 弱協(xié)同作用 +51-+100 相加作用+50--50 弱拮抗作用 -51--100 強拮抗作用 <-100 試驗實施例3 代謝穩(wěn)定性試驗 在肝微體中的代謝穩(wěn)定性試驗將人類或動物類(大鼠或猴子)肝微體(Xenotech LLC(Lenexa，KS，USA)，20mg蛋白/mL，2.5μL)和NADPH制備體系輔酶溶液(β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸5.2mM，D-葡萄糖-6-磷酸鹽13.2mM，氯化鎂13.2mM，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶∶1.8U/mL)(50μL)懸浮在100mM的磷酸鉀緩沖液(pH7.4，147.5μL)中，將其與溶于含0.5％DMSO的乙腈中的試驗物質(zhì)(2μL)的混合。在37℃下培養(yǎng)該混合物0、10和60分鐘，向其中加入含甲酸(最終濃度0.1％)的乙腈，并離心該混合物。通過高效液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)測量在上清液中的試驗物質(zhì)(無變化的化合物)。使用得到的測量值，按照下式計算殘留率(％) 殘留率(％)＝培養(yǎng)后試驗物質(zhì)的量(0、10或60分鐘)/在培養(yǎng)0分鐘時試驗物質(zhì)的量×100 本發(fā)明的化合物在60分鐘優(yōu)選地顯示出不低于40％的殘留率，更優(yōu)選地不低于60％，更進(jìn)一步優(yōu)選地不低于80％。
制劑實施例如下。該實施例僅僅是示例的目的，而不限制本發(fā)明。
制劑實施例 (a)實施例1的化合物 10g (b)乳糖50g (c)玉米淀粉15g (d)羧甲基纖維素鈉 44g (e)硬脂酸鎂1g 捏和全部量的(a)、(b)和(c)及30g的(d)與水，在真空中干燥并制粒。將得到的顆粒與14g的(d)和1g的(e)混合，將其用壓片機壓片加工成片劑，得到1000片，各自包含10mg的(a)。
工業(yè)實用性 本發(fā)明的化合物顯示出抗HIV整合酶的高抑制活性。
因此，這些化合物可以是有效地用于例如預(yù)防或治療AIDS的藥劑、整合酶抑制劑、抗病毒藥、抗HIV藥劑等，其具有HIV整合酶抑制活性。另外，通過與其它們抗HIV藥劑比如蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等組合使用可以成為更有效的抗HIV藥劑。而且，由于對整合酶具有高抑制活性特異性，它們可以是用于人體安全、副作用很少的藥劑。
本申請是基于在日本申請的專利申請Nos.2006-174331、2006-220082和2006-274143，將其內(nèi)容引入本文作為參考。
序列表(非文本)
SEQ ID NO1供體+鏈，用于HIV整合酶活性測定
SEQ ID NO2供體-鏈，用于HIV整合酶活性測定
SEQ ID NO3目標(biāo)+鏈，用于HIV整合酶活性測定
SEQ ID NO4目標(biāo)-鏈，用于HIV整合酶活性測定
序列表
<110>日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會社
<120>6-(雜環(huán)取代的芐基)-4-氧代喹啉化合物及其作為HIV整合酶抑制劑的用途
<130>091080
<150>JP 2006-174331
<151>2006-06-23
<150>JP 2006-220082
<151>2006-08-11
<150>JP 2006-274143
<151>2006-10-05
<160>4
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>32
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于HIV整合酶活性測定的供體+鏈
<400>1
<210>2
<211>31
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于HIV整合酶活性測定的供體-鏈
<400>2
<210>3
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于HIV整合酶活性測定的目標(biāo)+鏈
<400>3
<210>4
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于HIV整合酶活性測定的目標(biāo)-鏈
<400>權(quán)利要求
1.下式[I]代表的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物
其中
環(huán)A為任選地被1至5個選自下述組A的取代基取代的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基包含除了碳原子之外的至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子；
組A為由鹵原子、C1-4烷基、-(CH2)n-ORa1、-NRa3Ra4、-CORa2和-CONRa3Ra4組成的組，其中Ra1、Ra2、Ra3和Ra4相同或不同，各自為氫原子或C1-4烷基，和n為0或1至4的整數(shù)；
R1為氫原子，
任選地被1至3個選自下述組B的取代基取代的C1-6烷基，
任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基，或
任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基包含除了碳原子之外的至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子；
組B為由下述組成的組
任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基，
任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基為如上定義的，
鹵原子、氰基，
-ORb1、-SRb1、-NRb2Rb3、
-CONRb2Rb3、-SO2NRb2Rb3、-CORb1、
-NRb2CORb1、-SO2Rb1、-NRb2SO2Rb1、
-COORb1、-NRb2COORb1和-NRb4CO-NRb2Rb3
其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4相同或不同，各自為氫原子、C1-4烷基、任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的C3-10碳環(huán)基，或任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基為如上定義的；
R2為氫原子、C1-4烷基或-OR11，其中R11為氫原子或C1-4烷基；
R3和R4相同或不同，各自為氫原子、鹵原子、C1-4烷基或-OR12，其中R12為氫原子或C1-4烷基；
R5各自獨立地為鹵原子、C1-4烷基或-OR13，其中R13為氫原子或C1-4烷基；
m為0、1或2；和
R6為氫原子，或者R1和R6與其鍵合的碳原子一起形成任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代的C3-10環(huán)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中環(huán)A為包含至少一個氮原子的單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)基任選地被1至5個選自組A的取代基取代，并經(jīng)由氮原子鍵合至苯環(huán)。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中環(huán)A為選自下述的雜環(huán)基1-吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶-1-基、1-哌嗪基、嗎琳子基、硫代嗎啉子基、3-氧代嗎啉-4-基、1，1-二氧異噻唑烷-2-基、2-氧代噁唑烷-3-基和3-氧代吡唑烷-1-基，其中所述雜環(huán)基任選地被1至5個選自上述組A的取代基取代。
4.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中R1為任選地被1至3個選自下述組B的取代基取代的C1-6烷基，并且R6為氫原子。
5.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中R2為C1-4烷基或-OR11，其中R11為氫原子或C1-4烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中R2為氫原子。
7.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中R3和R4相同或不同，各自為鹵原子。
8.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中m為1，并且R5為鹵原子。
9.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中m為0。
10.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其選自
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羥基乙基)-7-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(哌啶-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-羥基吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-甲基-3-氧代吡唑烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[5-(4-乙?；哙?1-基)-3-氯-2-氟芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-[(R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-5-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-2-氟芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-[(R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(硫代嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((1R，2S)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-3-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(4-羥基哌啶-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((1R，2S)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(吡啶-2-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(噻唑-2-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羥基甲基)丙基]-7-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羥基甲基)丙基]-7-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-羥基甲基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((R)-1-羥基甲基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-3-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羥基甲基)丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-7-乙基-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，
6-[3-氯-2，4-二氟-5-(3-氧代嗎啉-4-基)芐基]-1-((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，和
6-[3-氯-2，4-二氟-5-(嗎啉-4-基)芐基]-1-((R)-1-羥基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸。
11.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物和可藥用載體。
12.一種抗HIV藥劑，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
13.一種HIV整合酶抑制劑，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
14.一種抗HIV藥劑，其包含權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物與一種或多種其它類型的抗HIV活性物質(zhì)的組合。
15.權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物在制備抗HIV藥劑中的用途。
16.權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物在制備HIV整合酶抑制劑中的用途。
17.一種用于預(yù)防或治療哺乳動物中HIV傳染病的方法，其包括給所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
18.權(quán)利要求17的方法，其進(jìn)一步包括給哺乳動物施用有效量的一種或多種其它類型的抗HIV活性物質(zhì)。
19.一種用于抑制哺乳動物中HIV整合酶的方法，其包括給所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
20.一種抗HIV組合物，其包含權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物和可藥用載體。
21.一種用于抑制HIV整合酶的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物和可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式[I]代表的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。其中各個符號為如在說明書中定義的，和包含這樣的化合物的藥物組合物、抗HIV藥劑和HIV整合酶抑制劑。本發(fā)明的化合物具有HIV整合酶抑制活性，用作抗HIV藥劑或用作預(yù)防或治療AIDS的藥劑。另外，通過與其它抗HIV藥劑比如蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等組合使用可以成為更有效的抗HIV藥劑。因為其顯示出整合酶-特異性高抑制活性，所述化合物可以是對人體安全的藥劑，其僅引起很少的副作用。
文檔編號A61K31/5377GK101506170SQ20078003116
公開日2009年8月12日 申請日期2007年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月23日
發(fā)明者佐藤元秀, 荒卷久晃, 山下正樹, 井上昌文, 川上浩, 新海久, 中村洋, 松崎裕兒, 和卷修一 申請人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會社