專利名稱：治療代謝病、心血管病和其他病癥的作為硬脂酰輔酶a脫飽和酶(scd)抑制劑的2-(吡嗪-2 ...的制作方法
專利說明治療代謝病、心血管病和其他病癥的作為硬脂酰輔酶A脫飽和酶(SCD)抑制劑的2-(吡嗪-2-基)-噻唑和2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑衍生物及相關(guān)化合物 一般而言，本發(fā)明涉及硬脂酰輔酶A脫飽和酶抑制劑例如雜環(huán)衍生物的領(lǐng)域，以及此類化合物在治療和/或預(yù)防多種人類疾病中的用途，所述疾病包括那些由硬脂酰輔酶A脫飽和酶(SCD)、優(yōu)選SCD1所介導(dǎo)的疾病，特別是與脂質(zhì)水平升高、心血管病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、皮膚病等有關(guān)的疾病。

背景技術(shù)：
?；擄柡兔复呋瘉碜燥嬍郴蛟诟闻K中重新合成的脂肪酸中雙鍵的形成。在哺乳動(dòng)物中，至少存在三種各自具有不同特異性的脂肪酸脫飽和酶δ-9、δ-6和δ-5，其分別在9-10、6-7和5-6位引入雙鍵。
當(dāng)與輔酶A(CoA)偶聯(lián)時(shí)，硬脂酰輔酶A脫飽和酶(SCD)與輔因子(其它試劑)例如NADPH、細(xì)胞色素b5、細(xì)胞色素b5還原酶、Fe和分子O2一起發(fā)揮作用，在飽和脂肪酸的C9-C10位(δ-9)引入雙鍵。優(yōu)選的底物是棕櫚酰-CoA(16:0)和硬脂酰CoA(18:0)，其分別轉(zhuǎn)化為棕櫚油酰-CoA(16:1)和油酰-CoA(18:1)。所得的單不飽和脂肪酸是脂肪酸延長酶進(jìn)一步代謝的底物或者摻入到磷脂、甘油三酯和膽固醇酯中。很多哺乳動(dòng)物SCD基因已被克隆。例如，已經(jīng)鑒定了人類的兩種基因(hSCD1和hSCD5)并且已經(jīng)分離了小鼠的四種SCD基因(SCD1、SCD2、SCD3和SCD4)。雖然從19世紀(jì)70年代就已經(jīng)知道SCD在大鼠和小鼠中的基本生物化學(xué)作用(Jeffcoat，R等人，Eur.J.Biochem.(1979)，卷101，第2期，439-445頁；de Antueno，R等人，Lipids(1993)，卷28，第4期，285-290頁)，但直到最近才發(fā)現(xiàn)其直接牽涉于人類的疾病過程。
這兩種人類SCD基因以前已有描述hSCD1由Brownlie等人，PCT公開的專利申請(qǐng)書，WO 01/62954描述，其內(nèi)容在此處整體引入作為參考，以及hSCD2由Brownlie，PCT公開的專利申請(qǐng)書，WO 02/26944描述，其在此處整體引入作為參考。
迄今為止，已知僅有特異性地抑制或調(diào)節(jié)SCD活性的小分子的藥物類化合物在下述PCT公開專利申請(qǐng)書中發(fā)現(xiàn) WO 06/034338、WO 06/034446、WO 06/034441、WO 06/034440、WO 06/034341、WO 06/034315、WO 06/034312、WO 06/034279、WO06/014168、WO 05/011657、WO 05/011656、WO 05/011655、WO 05/011654、WO 05/011653、WO 06/130986、WO 07/009236、WO 06/086447、WO06/101521、WO 06/125178、WO 06/125179、WO 06/125180、WO 06/125181、WO 06/125194、WO 07/044085、WO 07/046867、WO 07/046868、WO07/050124和WO 07/056846。SCD抑制劑還在下述出版物中有描述Zhao等人，“Discovery of 1-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-arylaminoethanonestearoyl CoA desaturase 1 inhibitors”，Biorg.Med.Chem.Lett.，(2007)，17(12)，3388-3391和Liu等人“Discovery of potent，orally bioavailablestearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors”，J.Med.Chem.，(2007)，50(13)，3086-3100。在發(fā)現(xiàn)上述化合物之前，僅有某些長鏈烴類、底物硬脂酸的類似物被用于研究SCD的活性。已知的實(shí)例包括硫雜脂肪酸、環(huán)丙烯型脂肪酸和某些共軛的亞油酸異構(gòu)體。具體而言，認(rèn)為順-12、反-10共軛亞油酸抑制SCD酶活性并減少SCD1 mRNA的豐度，而順-9、反-11共軛亞油酸不行。還已知環(huán)丙烯型脂肪酸，例如那些在蘋婆屬和棉花籽中發(fā)現(xiàn)的環(huán)丙烯型脂肪酸可抑制SCD活性。例如，蘋婆酸(8-(2-辛基環(huán)丙烯基)辛酸)和錦葵酸(7-(2-辛基環(huán)丙烯基)庚酸)分別是蘋婆?；湾\葵酰基脂肪酸的C18和C16衍生物，在它們的C9-C10位有環(huán)丙烯環(huán)。這些藥物必須與CoA偶聯(lián)來用作抑制劑，并且認(rèn)為其通過直接與酶復(fù)合物相互作用來抑制SCD酶活性，從而抑制δ-9脫飽和作用。其它可以抑制SCD活性的藥物包括硫雜脂肪酸，例如9-硫雜脂肪酸(也稱為8-壬基硫基辛酸)和其它脂肪酸。
仍然很需要SCD酶活性的小分子抑制劑，因?yàn)楫?dāng)前有令人注目的證據(jù)表明SCD活性直接牽涉到常見的人類疾病過程中參見例如Attie，A.D等人，＂Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasmatriglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia＂，J.Lipid Res.(2002)，卷43，第11期，1899-907頁；Cohen，P等人，＂Role forstearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss＂，Science(2002)，卷297，第5579期，240-3頁，Ntambi，J.M等人，＂Loss of stearoyl-CoAdesaturase-1 function protects mice against adiposity＂，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2002)，卷99，第7期，11482-6頁。
本發(fā)明通過提供新的藥物類的化合物而解決了該問題，所述化合物用于調(diào)節(jié)SCD活性并調(diào)控脂質(zhì)水平、特別是血漿脂質(zhì)水平，其用于治療SCD介導(dǎo)的疾病，例如與血脂異常和脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)的疾病、尤其是與脂質(zhì)水平升高有關(guān)的疾病、心血管病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等。
發(fā)明簡(jiǎn)述 本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)硬脂酰輔酶A脫飽和酶活性的雜環(huán)衍生物。還包括了使用此類衍生物調(diào)節(jié)硬脂酰輔酶A脫飽和酶活性的方法和包含此類衍生物的藥物組合物。
因此，本發(fā)明一方面提供了式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其可藥用鹽、其藥物組合物或其前藥，
X是N或CH； Y是NH、O、S或N-CH3； Q是

或
其中當(dāng)Q是

時(shí)， W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵； V選自N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、OC(O)N(R5)、N(R5)C(O)O、N(R5)C(O)N(R5)、O、N(R5)、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)2N(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CR5C(O)N(R5)-、-(CR52)nC(O)-、-(CR52)nO-、-(CR52)nN(R6)-、-(CR52)nN(R5)C(O)-、-(CR52)nN(R5)C(O)O-、-(CR52)nN(R5)S(O)t-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、-(CR5)nCR5＝CR5、亞炔基、亞鏈烯基、炔基、亞烷基或直鍵； t是1或2； p是0、1或2； n是1-6； R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； 或者R1是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合； R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； 或者R2是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠和； R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和-N(R6)2； R4選自烷基、鹵素、-N(R6)2、鹵代烷基、羥基、烷氧基、-N(R2)2、環(huán)烷基烷基和芳烷基； R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基； R5a和R6a獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基烷基和氰基； 和 其中當(dāng)Q是

或

時(shí)， W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵； V選自-C(O)N(R5)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R5)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-CR52C(O)N(R5)-、-(CR52)nC(O)-、-(CR52)nO-、-(CR52)nN(R6)-、-(CR52)nN(R5)C(O)-、-(CR52)nN(R5)C(O)O-、-(CR52)nN(R5)S(O)t-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵； t是1或2； q是0、1或2； r是0、1或2； n是1-6； R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； 或者R1是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合； R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； 或者R2是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合； R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和-N(R6)2； R4選自烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、-N(R2)2、環(huán)烷基烷基和芳烷基； R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基； R5a和R6a獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基烷基和氰基。
另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類的SCD介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其中該方法包括向需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如上所述的本發(fā)明化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療、預(yù)防和/或診斷與SCD生物學(xué)活性相關(guān)的疾病或病癥，例如包括心血管病和/或代謝綜合征(包括血脂異常、胰島素抵抗和肥胖癥)的化合物或藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了在患有這類脂質(zhì)水平升高的患者中預(yù)防或治療與脂質(zhì)水平升高(例如血漿脂質(zhì)水平、特別是甘油三酯和/或膽固醇水平升高)有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量或預(yù)防有效量的如本文所公開的組合物。本發(fā)明還涉及具有降低動(dòng)物體內(nèi)脂質(zhì)水平、特別是甘油三酯和膽固醇水平的治療作用的新化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了包含如上所述的本發(fā)明化合物和可藥用賦形劑的藥物組合物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含在可藥用載體中的本發(fā)明化合物，并且所述化合物為當(dāng)施用于動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、最優(yōu)選人類患者時(shí)對(duì)調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異?；蛑|(zhì)代謝紊亂有關(guān)的疾病有效的量。在該組合物的實(shí)施方案中，患者在施用本發(fā)明的化合物之前具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的甘油三酯或膽固醇，并且本發(fā)明的化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在。
另一方面，本發(fā)明提供了治療患者或保護(hù)患者避免發(fā)生由硬脂酰輔酶A脫飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括向罹患此類疾病或病癥的患者或者有發(fā)生此類疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者施用治療有效量的化合物，所述化合物在施用時(shí)抑制患者的SCD活性。
另一方面，本發(fā)明提供了使用本文所公開的方法鑒定的化合物來治療多種涉及脂類代謝和/或脂類穩(wěn)態(tài)平衡的疾病的方法。由此，根據(jù)從試驗(yàn)化合物庫中進(jìn)行鑒別的篩選實(shí)驗(yàn)，本文公開了一系列具有所述活性的化合物，調(diào)節(jié)所述SCD生物活性和用于治療人類的與血脂水平如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或總膽固醇水平有關(guān)的疾病或病癥的治療劑。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)涉及式(I)化合物時(shí)，本發(fā)明范圍不包括已知的化合物，所述的已知化合物包括但不限于在以下出版物中公開和/或要求保護(hù)的任何具體化合物 PCT公開的專利申請(qǐng)，WO 00/25768； PCT公開的專利申請(qǐng)，WO 99/47507； PCT公開的專利申請(qǐng)，WO 01/60458； PCT公開的專利申請(qǐng)，WO 01/60369； PCT公開的專利申請(qǐng)，WO 94/26720； 歐洲公開的專利申請(qǐng)，0 438 230； 歐洲公開的專利申請(qǐng)，1 184 442； CA 2,114,178；和美國專利號(hào)5,334,328； 美國專利號(hào)5,310,499；和 美國公開的專利申請(qǐng)，2003/0127627。
發(fā)明詳述 定義 本文命名的某些化學(xué)基團(tuán)優(yōu)先通過表示碳原子總數(shù)的速記記號(hào)來命名，該記號(hào)可在所述的化學(xué)基團(tuán)中見到。例如，C7-C12烷基表示具有總共7-12個(gè)碳原子的如下文所定義的烷基基團(tuán)，而C4-C12環(huán)烷基烷基表示具有總共4-12個(gè)碳原子的如下文所定義的環(huán)烷基烷基基團(tuán)。在速記記號(hào)中的碳原子總數(shù)不包括可能存在于所述基團(tuán)的取代基中的碳原子。
因此，如本說明書和所附權(quán)利要求中所用，除非有相反的說明，否則以下術(shù)語具有下述含義 “烷基”是指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，其不含不飽和鍵，具有1-12個(gè)碳原子，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子或者1-6個(gè)碳原子，并且其通過單鍵與分子的其他部分相連，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非在本說明書中另有特別說明，否則烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代烷基、鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、氰基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中R14各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且R16各自是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
“鏈烯基”是指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，其包含至少一個(gè)雙鍵，具有2-12個(gè)碳原子，優(yōu)選2-8個(gè)碳原子或者2-6個(gè)碳原子，并且其通過單鍵與分子的其他部分相連，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非在本說明書中另有特別說明，否則鏈烯基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代烷基、鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)，其中R14各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且R16各自是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
“炔基”是指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，其包含至少一個(gè)三鍵，具有2-12個(gè)碳原子，優(yōu)選2-8個(gè)碳原子或者2-6個(gè)碳原子，并且其通過單鍵與分子的其他部分相連，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本說明書中另有特別說明，否則炔基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代烷基、鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中R14各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且R16各自是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
“亞烷基”和“亞烷基鏈”是指直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈，其將分子的剩余部分與基團(tuán)連接，其僅由碳和氫原子組成、不含不飽和鍵并且具有1-12個(gè)碳原子，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子或者1-6個(gè)碳原子，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等。亞烷基鏈可以通過鏈內(nèi)的一個(gè)碳原子或通過鏈內(nèi)的任意兩個(gè)碳原子將分子的剩余部分與基團(tuán)相連。亞烷基鏈可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代烷基、鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、氰基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中R14各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且R16各自是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
“亞鏈烯基”和“亞鏈烯基鏈”是指直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈，其將分子的剩余部分與基團(tuán)連接，其僅由碳和氫原子組成、包含至少一個(gè)雙鍵并且具有2-12個(gè)碳原子或者2-6個(gè)碳原子，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基等。除非在本說明書中另有特別說明，否則亞鏈烯基鏈可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代烷基、鏈烯基、鹵素、氰基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR14、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中R14各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且R16各自是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
“亞炔基”和“亞炔基鏈”是指直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈，其將分子的剩余部分與基團(tuán)連接，其僅由碳和氫原子組成、包含至少一個(gè)三鍵并且具有2-12個(gè)碳原子或者2-6個(gè)碳原子，例如亞丙炔基、亞正丁炔基等。除非在本說明書中另有特別說明，否則亞炔基鏈可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代烷基、鏈烯基、鹵素、氰基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中R14各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且R16各自是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
“烷氧基”是指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是如上文所一般定義的烷基基團(tuán)。烷氧基基團(tuán)的烷基部分可以如上文烷基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。
“烷氧基烷基”是指式-Ra-O-Ra的基團(tuán)，其中Ra各自獨(dú)立地是如上文所定義的烷基基團(tuán)。氧原子可以連接兩個(gè)烷基基團(tuán)的任一個(gè)碳原子。烷氧基烷基的每個(gè)烷基部分都可以如上文烷基基團(tuán)定義的那樣任選地被取代。
“芳基”是指僅由氫和碳組成的芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，其包含6-19個(gè)碳原子，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子，其中所述環(huán)系統(tǒng)可以是部分飽和的。芳基基團(tuán)包括但不限于例如芴基、苯基和萘基的基團(tuán)。除非在本說明書中另有特別說明，否則術(shù)語“芳基”或前綴“芳-”(例如在“芳烷基”中)的含義是包括任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基所取代的芳基基團(tuán)烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、-R15-S(O)tOR16、-R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中R14各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R15各自獨(dú)立地是直鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基鏈；且R16各自是烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基團(tuán)，其中Ra是如上文所定義的烷基且Rb是一個(gè)或多個(gè)如上文所定義的芳基，例如芐基、二苯基甲基等。芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以如上文芳基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以如上文烷基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。
“芳氧基”是指式-ORb的基團(tuán)，其中Rb是如上文所定義的芳基。芳氧基基團(tuán)的芳基部分可以如上文所定義的那樣任選地被取代。
“環(huán)烷基”是指穩(wěn)定的非芳香族單環(huán)或雙環(huán)烴基，其僅由碳和氫原子組成，具有3-15個(gè)碳原子，優(yōu)選具有3-12個(gè)碳原子或3-7個(gè)碳原子，且其是飽和或不飽和的并且通過單鍵與分子的剩余部分相連，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、萘烷基等。除非在本說明書中另有特別說明，否則術(shù)語“環(huán)烷基”的含義是包括任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基所取代的環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R15)(S(O)tR16)、-R15-S(O)tOR16、-R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中R14各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R15各自獨(dú)立地是直鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基鏈；且R16各自是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
“環(huán)烷基烷基”是指式-RaRd的基團(tuán)，其中Ra是如上文所定義的烷基且Rd是如上文所定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分可以如上文環(huán)烷基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。環(huán)烷基基團(tuán)的烷基部分可以如上文烷基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。
“鹵素”是指溴、氯、氟或碘。
“鹵代烷基”是指如上文所定義的烷基基團(tuán)，其被一個(gè)或多個(gè)如上文所定義的鹵素基團(tuán)所取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。鹵代烷基的烷基部分可以如上文烷基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。
“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的3-18元非芳香族環(huán)基團(tuán)，其包含碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。為了本發(fā)明的目的，所述雜環(huán)基可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其可以包含稠環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)，其可以是部分不飽和的；并且雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被烷基化/取代；且所述雜環(huán)基可以是部分或全部飽和的。雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于二氧戊環(huán)基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫嗎啉基、1-氧代-硫嗎啉基和1，1-二氧代-硫嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基和奎寧環(huán)基。除非在本說明書中另有特別說明，否則術(shù)語“雜環(huán)基”是包括如上文所定義的的雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基所取代烷基、鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、-R15-S(O)tOR16、-R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中R14各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R15各自獨(dú)立地是直鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基鏈；且R16各自是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中上述取代基各自是未被取代的。
“雜環(huán)基烷基”是指式-RaRe的基團(tuán)，其中Ra是如上文所定義的烷基且Re是如上文所定義的雜環(huán)基，并且如果雜環(huán)基是含氮的雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以在氮或碳原子上與烷基相連。雜環(huán)基烷基基團(tuán)的烷基部分可以如上文烷基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。雜環(huán)基烷基基團(tuán)的雜環(huán)基部分可以如上文雜環(huán)基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。
“雜芳基”是指包含碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-18元芳香族環(huán)基團(tuán)。為了本發(fā)明的目的，所述雜芳基可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其可以包含稠環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)，其可以是部分飽和的；并且雜芳基中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被烷基化/取代。雜芳基的實(shí)例包括但不限于氮雜卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜卓基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非在本說明書中另有特別說明，否則術(shù)語“雜芳基”的含義是包括如上文所定義的雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、-R15-S(O)tOR16、-R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中R14各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R15各自獨(dú)立地是直鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基鏈；且R16各自是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
“雜芳基烷基”是指式-RaRf的基團(tuán)，其中Ra是如上文所定義的烷基且Rf是如上文所定義的雜芳基。雜芳基烷基基團(tuán)的雜芳基部分可以如上文雜芳基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。雜芳基烷基基團(tuán)的烷基部分可以如上文烷基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。
“羥基烷基”是指式-Ra-OH的基團(tuán)，其中Ra是如上文所定義的烷基。羥基基團(tuán)可以連接在烷基基團(tuán)中的任何碳原子上。羥基烷基基團(tuán)的烷基部分可以如上文烷基基團(tuán)所定義的那樣任選地被取代。
“多環(huán)結(jié)構(gòu)”是指包含2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述的環(huán)獨(dú)立地選自如上文所定義的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基。每個(gè)環(huán)烷基都可以如上文環(huán)烷基所定義的那樣任選地被取代。每個(gè)芳基都可以如上文芳基所定義的那樣任選地被取代。每個(gè)雜環(huán)基都可以如上文雜環(huán)基所定義的那樣任選地被取代。每個(gè)雜芳基都可以如上文雜芳基所定義的那樣任選地被取代。這些環(huán)可以通過直鍵彼此連接或者部分或全部的環(huán)可以彼此稠合。
“前藥”的含義是指可以在生理?xiàng)l件下或通過溶劑解作用轉(zhuǎn)化為生物學(xué)活性的本發(fā)明化合物的化合物。因此，術(shù)語“前藥”是指本發(fā)明化合物的可藥用的代謝前體。當(dāng)向需要治療的個(gè)體施用時(shí)，前藥可以是無活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的活性化合物。前藥一般通過例如在血液中水解或在腸或肝臟中轉(zhuǎn)化來迅速地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化獲得本發(fā)明的母體化合物。前藥化合物經(jīng)常提供在哺乳動(dòng)物有機(jī)體中溶解度、組織相容性或延遲釋放方面的優(yōu)點(diǎn)(參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，7-9，21-24頁(Elsevier，阿姆斯特丹))。
在Higuchi，T.等人，＂Pro-drugs as Novel Delivery Systems，＂A.C.S.Symposium Series，卷14和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編輯，Anglican Pharmaceutical Association aridPergamon Press，1987中提供了前藥的討論，二者全部引入本文作為參考。
術(shù)語“前藥”還包括任何在向哺乳動(dòng)物個(gè)體施用前藥時(shí)在體內(nèi)釋放本發(fā)明活性化合物的共價(jià)結(jié)合的載體。本發(fā)明化合物的前藥可以通過修飾本發(fā)明化合物中的官能團(tuán)來進(jìn)行制備，由此在常規(guī)操作中或在體內(nèi)裂解所述修飾部分以獲得本發(fā)明的母體化合物。前藥包括其中羥基、氨基或巰基或酸基團(tuán)與任何基團(tuán)結(jié)合的本發(fā)明化合物，所述的任何基團(tuán)是指當(dāng)向哺乳動(dòng)物個(gè)體施用本發(fā)明化合物的前藥時(shí)，該基團(tuán)能分別脫去而形成游離羥基、游離氨基或游離巰基或游離的酸基團(tuán)。前藥的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物的醇官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能團(tuán)的酰胺等。
“穩(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指在從反應(yīng)混合物中分離至有效純度以及配制為有效的治療劑的過程中足夠穩(wěn)定的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員能識(shí)別不穩(wěn)定的取代基組合。
“任選的”或“任選地”意指隨后所述的事件可能發(fā)生或者不發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情況發(fā)生和不發(fā)生的實(shí)例。例如“任選地被取代的芳基”意指可能被取代或未被取代的芳基基團(tuán)，并且該描述包括取代的芳基基團(tuán)和未取代的芳基基團(tuán)。
“可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限于已被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于人類或家養(yǎng)動(dòng)物的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
“可藥用鹽”包括酸或堿加成鹽。
“可藥用的酸加成鹽”是指那些保留了游離堿的生物功效和特性的鹽，其在生物學(xué)或其它方面沒有不希望的作用，并且是與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機(jī)酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、肥酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、羥乙酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“可藥用的堿加成鹽”是指那些保留了游離酸的生物功效和特性的鹽，其在生物學(xué)或其它方面沒有不希望的作用。這些鹽是從對(duì)游離酸進(jìn)行無機(jī)堿或有機(jī)堿加成來制備。來自無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優(yōu)選的無機(jī)鹽是銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。來自有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然產(chǎn)生的取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、地阿諾、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、苯乙芐胺、芐星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤類、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等的鹽。特別優(yōu)選的有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿和咖啡因。
結(jié)晶法經(jīng)常產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。如本文所用的術(shù)語“溶劑化物”是指包含一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物分子與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的聚合體。所述溶劑可以是水，在該情況下所述溶劑化物是水合物?；蛘?，所述溶劑可以是有機(jī)溶劑。因此，本發(fā)明化合物可以以水合物(包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等)以及對(duì)應(yīng)的溶劑化物形式存在。本發(fā)明化合物可以是真正的溶劑化物，而在其它情況下，本發(fā)明化合物可能僅保留偶然的水或水與某些偶然的溶劑的混合物。
“藥物組合物”是指本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域通常所接受的用于向哺乳動(dòng)物、例如人類遞送生物活性化合物的介質(zhì)的制劑。所述介質(zhì)包括其所有可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
“治療有效量”是指當(dāng)向哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類給藥時(shí)，足以有效治療哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類中如下文所定義的SCD介導(dǎo)的疾病或病癥的本發(fā)明化合物的量。構(gòu)成“治療有效量”的本發(fā)明化合物的量將根據(jù)化合物、病癥及其嚴(yán)重性以及所治療的哺乳動(dòng)物的年齡和體重而有所不同，但是可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)其自身知識(shí)和本文內(nèi)容按常規(guī)來確定。
本文所用的“治療”包括治療具有目的病癥或疾病的哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類的目的疾病或病癥，并且包括(i)預(yù)防哺乳動(dòng)物發(fā)生疾病或病癥，特別是當(dāng)所述哺乳動(dòng)物容易罹患該病癥但還未診斷為患病時(shí)；(ii)抑制疾病或病癥，即阻止其發(fā)展；或者(iii)減輕疾病或病癥，即造成疾病或病癥的消退。
如本文所用的術(shù)語“疾病”和“病癥”可以互換使用，或者在特定疾病或病癥還不知道致病物質(zhì)(還未研究出病因?qū)W)并因此還未被視為疾病而僅作為不期望的病癥或綜合征時(shí)可以是不同的，其中臨床醫(yī)生已經(jīng)或多或少地鑒定了特定類型的癥狀。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可導(dǎo)致對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式的出現(xiàn)，其可以用立體化學(xué)的絕對(duì)構(gòu)型定義為(R)-或(S)-，或者就氨基酸而言用(D)-或(L)-構(gòu)型來定義。本發(fā)明包括所有這類可能的異構(gòu)體，以及它們的外消旋形式或光學(xué)純形式。光學(xué)活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性試劑或者使用常規(guī)技術(shù)拆分(例如使用手性柱的HPLC法)來制備。當(dāng)本文所述的化合物包含烯族的雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除非另有說明，否則意味著所述化合物包含E和Z型幾何異構(gòu)體。同樣，也包括所有的互變異構(gòu)形式。
“立體異構(gòu)體”是指由相同原子經(jīng)相同的鍵結(jié)合而組成但具有不同三維結(jié)構(gòu)的化合物，其不能互換。本發(fā)明預(yù)期了多種立體異構(gòu)體及其混合物，并且包括“對(duì)映異構(gòu)體”，其是指分子互相為不能重疊的鏡像的兩個(gè)立體異構(gòu)體。
式(I)化合物的中間體及上述各類的多晶形物及其晶體習(xí)性也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文所用的化學(xué)命名方法及結(jié)構(gòu)圖采用并依賴如ISIS Draw 2.5版(可從MDL Information Systems公司獲得)所提供的化學(xué)命名特征。
本發(fā)明的實(shí)施方案 本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案是式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其可藥用鹽、其藥物組合物或其前藥
其中， X是N或CH； Y是NH、O、S或N-CH3； Q是

或
其中當(dāng)Q是

時(shí)， W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、 -N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵； V選自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)2N(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CR5C(O)N(R5)-、-(CR52)nC(O)-、-(CR52)nO-、-(CR52)nN(R6)-、-(CR52)nN(R5)C(O)-、-(CR52)nN(R5)C(O)O-、-(CR52)nN(R5)S(O)t-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、-(CR5)nCR5＝CR5、亞炔基、亞鏈烯基、炔基、亞烷基或直鍵； t是1或2； p是0、1或2； n是1-6； R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； 或者R1是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合； R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； 或者R2是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合； R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和-N(R6)2； R4選自烷基、鹵素、-N(R6)2、鹵代烷基、羥基、烷氧基、-N(R2)2、環(huán)烷基烷基和芳烷基； R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基； R5a和R6a獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基烷基和氰基； 和 其中當(dāng)Q是

或

時(shí)， W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵； V選自-C(O)N(R5)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R5)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-CR52C(O)N(R5)-、-(CR52)nC(O)-、-(CR52)nO-、-(CR52)nN(R6)-、-(CR52)nN(R5)C(O)-、-(CR52)nN(R5)C(O)O-、-(CR52)nN(R5)S(O)t-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵； t是1或2； q是0、1或2； r是0、1或2； n是1-6； R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； 或者R1是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合； R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； 或者R2是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合； R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和-N(R6)2； R4選自烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、-N(R2)2、環(huán)烷基烷基和芳烷基； R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基； R5a和R6a獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基烷基和氰基。
一項(xiàng)更加優(yōu)選的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 Q是
V選自芳基、-N(R5)-、-O-、亞烷基或直鍵； W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直鍵； X是N或CH； Y是S； p是0、1或2； R1選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； R2選自氫、烷基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； R3是氫或烷基；且 R6是氫或烷基。
一項(xiàng)更加優(yōu)選的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 Q是
V選自芳基、-N(R5)-、亞烷基或直鍵； W選自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-； X是N或CH； Y是S； p是0、1或2； R1選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和雜芳基烷基； R2選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和芳烷基； R3是氫或烷基；且 R6是氫或烷基。
一項(xiàng)更加優(yōu)選的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 Q是
V是亞烷基或直鍵； W是-N(R6)C(O)-； X是N或CH； Y是S； p是0、1或2； R1選自烷基、芳基、芳烷基和雜芳基； R2選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和芳烷基； R3是烷基；且 R6是氫。
一項(xiàng)更加優(yōu)選的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 Q是
V選自-(CR52)nO-、芳基、亞烷基或直鍵； W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直鍵； X是N或CH； Y是S； q是0、1或2； R1選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； R2選自氫、烷基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； R3是氫或烷基； R5是氫或烷基；且 R6是氫或烷基。
一項(xiàng)更加優(yōu)選的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 Q是
V選自-(CR52)nO-、芳基、亞烷基或直鍵； W選自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-； X是N或CH； Y是S； q是0、1或2； R1選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和雜芳基烷基； R2選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和芳烷基； R3是氫或烷基； R5是氫或烷基；且 R6是氫或烷基。
一項(xiàng)更加優(yōu)選的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 Q是
V是-(CR52)nO-或直鍵； W是-N(R6)C(O)-； X是N或CH； Y是S； q是0、1或2； R1選自烷基、芳基、芳烷基和雜芳基； R2選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和芳烷基； R3是烷基；且 R6是氫。
一項(xiàng)更加優(yōu)選的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 Q是
V選自-(CR52)nO-、芳基、亞烷基或直鍵； W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直鍵； X是N或CH； Y是S； r是0、1或2； R1選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； R2選自氫、烷基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； R3是氫或烷基； R5是氫或烷基；且 R6是氫或烷基。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法涉及通過施用有效量的本發(fā)明化合物來治療和/或預(yù)防由硬脂酰輔酶A脫飽和酶(SCD)、特別是人類SCD(hSCD)所介導(dǎo)的疾病，優(yōu)選與血脂異常和脂類代謝紊亂有關(guān)的疾病，并且特別是與血漿脂質(zhì)水平升高、心血管病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、皮膚病等有關(guān)的疾病。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含在可藥用載體中的本發(fā)明化合物，并且所述化合物為當(dāng)施用于動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、最優(yōu)選人類患者時(shí)對(duì)調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異?；蛑|(zhì)代謝紊亂有關(guān)的疾病有效的量。在該組合物的實(shí)施方案中，患者在施用本發(fā)明化合物之前具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的甘油三酯或膽固醇，并且本發(fā)明的化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在。
本發(fā)明化合物的應(yīng)用和測(cè)試 本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物以及使用所述化合物和藥物組合物來治療和/或預(yù)防由硬脂酰輔酶A脫飽和酶(SCD)、特別是人類SCD(hSCD)所介導(dǎo)的疾病的方法，優(yōu)選與血脂異常和脂類代謝紊亂有關(guān)的疾病，并且特別是與血漿脂質(zhì)水平升高有關(guān)的疾病、特別是心血管病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、皮膚病等，該方法通過向需要此種治療的患者施用有效量的SCD調(diào)節(jié)劑、特別是抑制劑來實(shí)現(xiàn)。
一般而言，本發(fā)明提供了治療患者或保護(hù)患者避免發(fā)生與血脂異常和/或脂類代謝紊亂有關(guān)的疾病的方法，其中動(dòng)物(特別是人類)的脂質(zhì)水平超出正常范圍之外(即異常的脂質(zhì)水平，例如血漿脂質(zhì)水平升高)，特別是高于正常值的水平，其中所述的脂質(zhì)優(yōu)選脂肪酸(例如游離或復(fù)合脂肪酸)、甘油三酯、磷脂或膽固醇，例如LDL-膽固醇水平升高或者HDL-膽固醇水平降低，或者任何它們的組合，其中所述的脂質(zhì)相關(guān)病癥或疾病是SCD介導(dǎo)的疾病或病癥，該方法包括向動(dòng)物、例如哺乳動(dòng)物、特別是人類患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物或者包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其中該化合物調(diào)節(jié)SCD、優(yōu)選人類SCD1的活性。
本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)(優(yōu)選抑制)人類SCD酶、特別是人類SCD1的活性。
本發(fā)明化合物在調(diào)節(jié)(特別是抑制)SCD活性中的普遍價(jià)值可以使用下文實(shí)施例97中所述的試驗(yàn)來確定。
或者，所述化合物在治療病癥和疾病中的普遍價(jià)值可以在工業(yè)化的動(dòng)物模型中確定，所述模型用于證明化合物在治療肥胖癥、糖尿病或高甘油三酯或膽固醇水平或者改善葡萄糖耐量中的效能。此類模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(可獲自Harlan Sprague Dawley股份有限公司(印第安納波利斯，印第安納州))或Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(可獲自Charles River Laboratories(蒙特利爾，魁北克))以及斯普拉格-道利(SD)大鼠(Charles Rivers)，用于飲食誘導(dǎo)的肥胖癥模型中(Ghibaudi，L等人，(2002)，Obes.Res.卷10，956-963頁)。小鼠和Lewis大鼠也建立了類似的模型。
本發(fā)明化合物是δ-9脫飽和酶的抑制劑，用于治療人類和其它有機(jī)體的疾病或病癥，包括所有那些由于δ-9脫飽和酶生物學(xué)活性異常所致的或者可以通過調(diào)節(jié)δ-9脫飽和酶生物學(xué)活性而改善的人類疾病和病癥。
如本文所定義，SCD介導(dǎo)的疾病或病癥被定義為其中SCD活性升高和/或其中抑制SCD活性可以被證明對(duì)所治療的個(gè)體帶來癥狀改善的任何疾病或病癥。如本文所定義，SCD介導(dǎo)的疾病或病癥包括但不限于下述的或與下述相關(guān)的疾病或病癥心血管病、血脂異常(包括但不限于血清的甘油三酯、高甘油三酯血癥、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸脫飽和指數(shù)(例如，18:1/18:0脂肪酸的比例或本文其他地方所定義的其他脂肪酸的比例)、膽固醇和總膽固醇水平紊亂、高膽固醇血癥以及膽固醇紊亂(包括特征為膽固醇的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的病癥))、家族性復(fù)合高脂血癥、冠狀動(dòng)脈病、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病、腦血管病(包括但不限于中風(fēng)、缺血性中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA))、外周血管病和缺血性視網(wǎng)膜病。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括代謝綜合征(包括但不限于血脂異常、肥胖癥和胰島素抵抗、高血壓、微白蛋白血癥、高尿酸血癥和高凝性)、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、非胰島素依賴型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重紊亂(包括但不限于肥胖、超重、惡病質(zhì)和厭食癥)、體重減輕、體重指數(shù)和瘦素相關(guān)的疾病。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療糖尿病和/或肥胖癥。
本文所用的術(shù)語“代謝綜合征”是公認(rèn)的臨床術(shù)語，用于描述包括II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗、高血壓、肥胖癥、腹圍增加、高甘油三酯血癥、低HDL、高尿酸血癥、高凝性和/或微白蛋白血癥的組合的病癥。美國心臟協(xié)會(huì)出版了診斷代謝綜合征的指南，Grundy，S.，等人，(2006)Cardiol.Rev.卷13，第6期，322-327頁。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括脂肪肝、肝脂肪變、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、藥物誘發(fā)性肝炎、紅細(xì)胞肝性原卟啉癥、鐵超負(fù)荷病、遺傳性血色病、肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞瘤及其相關(guān)病癥。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括但不限于下述的疾病或與下述疾病有關(guān)的疾病或病癥原發(fā)性高甘油三酯血癥、或繼發(fā)于另一種疾病或病癥如高脂蛋白血癥、家族性組織細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增多、脂蛋白脂酶缺乏、載脂蛋白缺乏(例如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等的高甘油三酯血癥，或者未知或未說明病因?qū)W的高甘油三酯血癥。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括多不飽和脂肪酸(PUFA)紊亂或皮膚病，包括但不限于濕疹、痤瘡、銀屑病、瘢痕疙瘩形成或預(yù)防、與來自粘膜的產(chǎn)物或分泌物例如單不飽和脂肪酸類、蠟酯等有關(guān)的疾病等。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物通過減少皮脂的過度生成來預(yù)防或減弱瘢痕疙瘩的形成，而所述的這種皮脂過度生成通常是導(dǎo)致瘢痕疙瘩形成的原因。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括炎癥、鼻竇炎、哮喘、胰腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化和經(jīng)前期綜合征。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括但不限于下述的疾病或與下述有關(guān)的疾病或病癥癌癥、瘤形成、惡性腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤(良性或惡性的)、致癌作用、肝細(xì)胞瘤等。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括需要增加瘦體重或瘦肌肉重的病癥，例如需要通過肌肉構(gòu)建來增強(qiáng)能力的病癥。此處也包括肌病和脂質(zhì)肌病如肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏(CPT I或CPT II)。這類治療用于人類和畜牧業(yè)，包括施用于牛、豬或鳥類家養(yǎng)動(dòng)物或者任何其它動(dòng)物，以降低甘油三酯的合成和/或提供更瘦的肉制品和/或更健康的動(dòng)物。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括下述的疾病或與下述有關(guān)的疾病或病癥精神異常、多發(fā)性硬化癥、眼病和免疫病。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括神經(jīng)學(xué)的疾病，包括輕度認(rèn)知缺損、抑郁癥、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥和雙相情感障礙。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病、路易體癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥或盧伽雷病、阿爾佩斯病、亞急性壞死性腦病、佩-梅二氏病、橄欖體腦橋小腦萎縮、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥、Rett綜合征、II型拉姆齊-亨特綜合征和唐氏綜合征。
SCD介導(dǎo)的疾病或病癥還包括病毒病或病毒感染、或者與病毒病或病毒感染相關(guān)的疾病或病癥，包括但不限于所有正鏈RNA病毒、冠狀病毒、SARS病毒、SARS相關(guān)的冠狀病毒、披膜病毒類、小核糖核酸病毒、柯薩奇病毒、黃熱病毒、黃病毒科；甲病毒屬(披膜病毒科)，包括風(fēng)疹病毒、東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、辛德畢斯病毒、西門利克森林病毒、切昆貢亞病毒、奧尼永尼永病毒、羅斯河病毒、馬亞羅病毒、甲病毒；星狀病毒科，包括星狀病毒屬、人星狀病毒；嵌杯病毒科，包括豬水皰疹病毒、諾沃克病毒、杯狀病毒、牛杯狀病毒、豬杯狀病毒、戊型肝炎；冠狀病毒科，包括冠狀病毒、SARS病毒、禽傳染性支氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、人冠狀病毒299E、人冠狀病毒OC43、鼠肝炎病毒、豬流行性腹瀉病毒、豬血凝集腦脊髓炎病毒、豬傳播性胃腸炎病毒、大鼠冠狀病毒、火雞冠狀病毒、兔冠狀病毒、伯爾尼病毒、布雷達(dá)病毒；黃病毒科，包括丙型肝炎病毒、西尼羅河病毒、黃熱病毒、圣路易腦炎病毒、登革熱屬、庚型肝炎病毒、流行性乙型腦炎病毒、墨累河谷腦炎病毒、中歐蜱傳腦炎病毒、遠(yuǎn)東蜱傳腦炎病毒、科薩努爾森林病毒、羊跳躍病病毒、波瓦生病毒、鄂木斯克出血熱病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、lTheus病毒、羅氏腦炎病毒、蘭加特病毒、瘟病毒屬、牛病毒性腹瀉、豬霍亂病毒、里約布拉沃病毒、秋列尼病毒、恩他耶病毒、烏干達(dá)S病毒、莫多克病毒；細(xì)小RNA病毒科，包括柯薩奇病毒A、鼻病毒屬、甲型肝炎病毒、腦心肌炎病毒、門哥病毒、麻疹病毒、人脊髓灰質(zhì)炎病毒1型、柯薩奇病毒B；馬鈴薯Y病毒科，包括馬鈴薯Y病毒屬、黑麥草花葉病毒屬S、大麥黃化花葉病毒屬。此外，其可以是由肝炎病毒屬、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)等造成的或與其相關(guān)的疾病或感染?？芍委煹牟《靖腥景ㄆ渲胁《臼褂肦NA中間體作為復(fù)制周期的一部分(肝炎或HIV)的那些感染；此外，它可以是由RNA負(fù)鏈病毒例如流感病毒和副流感病毒造成的或與其相關(guān)的疾病或感染。
在本說明書中確認(rèn)的化合物能抑制多種脂肪酸的脫飽和作用(例如硬脂酰輔酶A的C9-C10脫飽和)，所述脫飽和作用是由δ-9脫飽和酶如硬脂酰輔酶A脫飽和酶1(SCD1)完成的。由此，這些化合物抑制了多種脂肪酸及其下游代謝物的形成。這可以導(dǎo)致硬脂酰輔酶A或棕櫚酰輔酶A以及多種脂肪酸的其他上游前體的蓄積；其有可能造成負(fù)反饋回路，導(dǎo)致脂肪酸代謝的總體改變。任何這類結(jié)果都可以最終歸結(jié)為由這些化合物所提供的總體治療效益。
通常，成功的SCD抑制性治療劑應(yīng)符合以下的部分或全部標(biāo)準(zhǔn)?？诜枚葢?yīng)等于或大于20％。動(dòng)物模型效能低于約10mg/Kg、2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，并且人類靶點(diǎn)劑量為10-250mg/70Kg，但是超出該范圍也可接受(“mg/Kg”是指被給藥個(gè)體的每公斤體重的化合物毫克數(shù))。所需劑量應(yīng)當(dāng)優(yōu)選不超過每日一次或兩次或者在進(jìn)餐時(shí)間給藥。治療指數(shù)(或中毒劑量與治療劑量的比例)應(yīng)當(dāng)大于10。IC50(“抑制濃度-50％”)是在SCD生物學(xué)活性試驗(yàn)中，經(jīng)過特定時(shí)間后達(dá)到SCD活性的50％抑制所需的化合物量的量度。任何測(cè)定SCD酶(優(yōu)選小鼠或人的SCD酶)活性的方法都可用于測(cè)試在本發(fā)明的抑制所述SCD活性方法中有效的化合物的活性。本發(fā)明化合物表明在15分鐘的微粒體試驗(yàn)中的IC50(“50％抑制的濃度”)優(yōu)選低于10μM、低于5μM、低于2.5μM、低于1μM、低于750nM、低于500nM、低于250nM、低于100nM、低于50nM，和最優(yōu)選低于20nM。本發(fā)明化合物可以顯示出可逆的抑制作用(即，競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用)，并且優(yōu)選不抑制其他的鐵結(jié)合蛋白。
本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒定是使用SCD酶和Shanklin J.和Summerville C.，ProC.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，卷88，2510-2514頁所述的微粒體測(cè)定方法來容易地完成的。當(dāng)在該測(cè)定法中檢驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明化合物在10μM的測(cè)試化合物濃度下具有低于50％的剩余SCD活性，優(yōu)選在10μM的測(cè)試化合物濃度下具有低于40％的剩余SCD活性，更優(yōu)選在10μM的測(cè)試化合物濃度下具有低于30％的剩余SCD活性，甚至更優(yōu)選在10μM的測(cè)試化合物濃度下具有低于20％的剩余SCD活性，從而證明了本發(fā)明化合物是SCD活性的有效抑制劑。
這些結(jié)果提供了分析待測(cè)化合物和SCD之間的構(gòu)效關(guān)系(SAR)的基礎(chǔ)。某些組有助于提供更有效的抑制性化合物。SAR分析是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用的工具之一，用來鑒定用作治療劑的本發(fā)明化合物的優(yōu)選實(shí)施方案。檢測(cè)本文所公開的化合物的其他方法也可容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員獲得。因此，此外，化合物抑制SCD的能力測(cè)定可以在體內(nèi)完成。在一項(xiàng)該實(shí)施方案中，其是通過以下方法來完成的向患有甘油三酯(TG)-或極低密度脂蛋白(VLDL)-相關(guān)病癥的動(dòng)物施用所述化學(xué)藥物，隨后檢測(cè)所述動(dòng)物的血漿甘油三酯水平的改變，從而鑒定出用于治療甘油三酯(TG)-或極低密度脂蛋白(VLDL)-相關(guān)病癥的治療劑。在該實(shí)施方案中，所述動(dòng)物可以是人，例如患有這類病癥和需要治療所述病癥的人類患者。
在這類體內(nèi)方法的具體實(shí)施方案中，在所述動(dòng)物中SCD1活性的改變是活性的降低，其中優(yōu)選SCD1調(diào)節(jié)藥物沒有實(shí)質(zhì)性地抑制δ-5脫飽和酶、δ-6脫飽和酶或脂肪酸合成酶或在活性位點(diǎn)上含鐵的其他酶的生物學(xué)活性。
用于化合物評(píng)價(jià)的模型體系可以包括但不限于肝臟微粒體的應(yīng)用，所述肝臟微粒體例如來自在高碳水化合物膳食喂養(yǎng)下的小鼠或者來自人類捐獻(xiàn)者，包括患有肥胖癥的個(gè)體。也可以使用永生化的細(xì)胞系例如HepG2(來自人的肝臟)、MCF-7(來自人的乳腺癌)和3T3-L1(來自小鼠的脂肪細(xì)胞)。原代細(xì)胞系例如小鼠的原代肝細(xì)胞也可用于測(cè)試本發(fā)明化合物。在使用整體動(dòng)物時(shí)，也可以使用小鼠作為原代肝細(xì)胞的來源，其中該小鼠已經(jīng)用高碳水化合物膳食喂養(yǎng)，以增加微粒體中SCD活性和/或提高血漿甘油三酯的水平(即，18:1/18:0比例)；或者可以使用正常膳食喂養(yǎng)的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠。還可以使用設(shè)計(jì)為高甘油三酯血癥的轉(zhuǎn)基因小鼠的小鼠模型。兔和倉鼠也可用作動(dòng)物模型，特別是那些表達(dá)CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)的模型。
測(cè)定本發(fā)明化合物的體內(nèi)效能的另一種合適方法是在施用化合物后通過測(cè)定個(gè)體的脫飽和指數(shù)來間接測(cè)定其對(duì)于抑制SCD酶的效果。
本說明書中所用的“脫飽和指數(shù)”是指從所給的組織樣品中測(cè)定的SCD酶的產(chǎn)物與底物比例。該數(shù)值可以使用三種不同的方程進(jìn)行計(jì)算，18:1n-9/18:0(油酸硬脂酸)；16:1n-7/16:0(棕櫚油酸棕櫚酸)；和/或16:1n-7+18:1n-7/16:0(測(cè)定所有16:0脫飽和的反應(yīng)產(chǎn)物與16:0底物的比例)。
脫飽和指數(shù)主要在肝臟或血漿甘油三酯中測(cè)定，但是也可以在其他來自各種組織的所選的脂質(zhì)部分中進(jìn)行測(cè)定。一般而言，脫飽和指數(shù)是用于描述血漿脂質(zhì)的工具。
許多人類疾病和病癥是SCD1生物學(xué)活性異常的結(jié)果，可以通過使用本發(fā)明的治療劑調(diào)節(jié)SCD1生物學(xué)活性而改善。
抑制SCD的表達(dá)還可以影響膜磷脂的脂肪酸成分，以及甘油三酯和膽固醇酯的生成或水平。磷脂的脂肪酸成分最終決定了膜的流動(dòng)性并隨后調(diào)節(jié)膜中存在的多種酶的活性，而對(duì)甘油三酯和膽固醇酯成分的作用可以影響脂蛋白代謝和肥胖。
在實(shí)施本發(fā)明的方法中，當(dāng)然應(yīng)當(dāng)理解，涉及到特定的緩沖液、介質(zhì)、試劑、細(xì)胞、培養(yǎng)條件等時(shí)并不意味著受其限制，而應(yīng)理解為包括本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為在該討論所提供的特定背景中有興趣或有價(jià)值的所有相關(guān)物質(zhì)。
例如，經(jīng)常能夠以一種緩沖體系或培養(yǎng)基來替代另一種，并且仍然達(dá)到(如果不相等的話)類似的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員具有對(duì)于這類體系或方法學(xué)的足夠知識(shí)，因此能夠在不必付出過度試驗(yàn)的情況下進(jìn)行這類替代，這類替代將最佳地服務(wù)于其使用本文所公開的方法和流程的目的。
本發(fā)明的藥物組合物和給藥 本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含本文所公開的本發(fā)明化合物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含在可藥用載體中的本發(fā)明化合物，并且所述化合物為當(dāng)施用于動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、最優(yōu)選人類患者時(shí)對(duì)調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異?；蛑|(zhì)代謝紊亂有關(guān)的疾病有效的量。在該組合物的實(shí)施方案中，患者在施用本發(fā)明的化合物之前具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的甘油三酯或膽固醇，并且本發(fā)明的化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在。
本文所用的藥物組合物還包含可藥用的載體，其包括任何適宜的稀釋劑或賦形劑，包括自身不誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)接受該組合物的個(gè)體有害的抗體的任何藥用成分，并且其可以施用而不產(chǎn)生過度的毒性?？伤幱玫妮d體包括但不限于液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇等。對(duì)可藥用的載體、稀釋劑和其他賦形劑的詳細(xì)討論記載于REMINGTON′S PHARMACEUTICALSCIENCES(Mack出版公司，紐約，現(xiàn)有版本)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉如何確定化合物用于治療本文所述疾病和病癥的適宜劑量。
治療劑量通常通過根據(jù)來自動(dòng)物研究的初步證據(jù)而在人類中進(jìn)行的劑量范圍研究來確認(rèn)。劑量必須有效地引起所需治療效益，但又不對(duì)病人造成不希望的副作用。對(duì)于動(dòng)物，優(yōu)選的劑量范圍為0.001mg/Kg到10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg、2.0mg/Kg、5.0mg/Kg和10mg/Kg，但超出該范圍的劑量也可接受。給藥方案可以是每日一次或兩次，但是更為頻繁或者更少的次數(shù)也可令人滿意。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也熟悉如何確定給藥方法(口服、靜脈內(nèi)、吸入、皮下、經(jīng)皮(局部)等)、劑型、合適的藥用賦形劑以及其他與化合物向需要其的個(gè)體遞送有關(guān)的物質(zhì)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)用途中，本發(fā)明化合物可以作為用于比較目的的參考藥物而用于體外或體內(nèi)研究，以發(fā)現(xiàn)在治療或預(yù)防本文所公開的各種疾病中有效的其他化合物。
本發(fā)明的藥物組合物是適合于對(duì)哺乳動(dòng)物、包括人類進(jìn)行胃腸內(nèi)給藥例如口服或直腸給藥、經(jīng)皮給藥和胃腸外給藥以抑制硬脂酰輔酶A脫飽和酶，并且用于治療與硬脂酰脫飽和酶活性有關(guān)的病癥的組合物。一般來說，該藥物組合物只包含治療有效量的本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物，或者包含所述化合物與一種或多種可藥用的載體。
本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物用于制備藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化合物與適合于胃腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的賦形劑或載體。對(duì)于胃腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用而言，優(yōu)選施用片劑或明膠膠囊劑形式的有效量的本發(fā)明藥物組合物。這些藥物組合物可以包含例如活性成分與稀釋劑(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸)、潤滑劑(例如硅石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇)，對(duì)于片劑而言還包括粘合劑(例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解劑(例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽)或者泡騰合劑和吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
在本發(fā)明的另一方面，所述化合物可以是可注射的組合物形式，例如優(yōu)選水性等滲溶液或混懸液，以及栓劑，其可以有利地從脂肪乳狀劑或混懸劑中制備。組合物可以是無菌的和/或包含輔劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以包含其他有治療價(jià)值的物質(zhì)。這些組合物可以按照常規(guī)的混合、制粒或包衣方法進(jìn)行制備，并且包含約0.1-75％、優(yōu)選約1-50％的活性成分。
適合于經(jīng)皮應(yīng)用的制劑包括治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑，以幫助透過宿主的皮膚。特別的是，經(jīng)皮裝置是繃帶形式，其包含背襯層、貯存層(其包含化合物與任選的載體)、任選的速率控制屏障(以便在較長的時(shí)間內(nèi)以可控的和預(yù)定的速率將化合物遞送至宿主皮膚)以及確保該裝置附著于皮膚的工具。
最合適的途徑取決于所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性。本領(lǐng)域技術(shù)人員也熟悉如何確定給藥方法、劑型、合適的藥用賦形劑和其他與化合物向需要其的個(gè)體遞送有關(guān)的物質(zhì)。
本發(fā)明化合物可以有效地與一種或多種其他治療劑組合，用于治療SCD介導(dǎo)的疾病和病癥。優(yōu)選地，所述其他治療劑選自抗糖尿病藥、降血脂藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥或正性肌力藥。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及包含治療有效量的本發(fā)明化合物與一種或多種其他治療劑的藥物組合物。例如，該藥物組合物可以配制成包含治療有效量的如上文所定義的本發(fā)明化合物和另一種治療劑，它們各自為本領(lǐng)域所報(bào)道的有效劑量。所述治療劑可以包括例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺酰脲類，如格列吡嗪、格列本脲和亞莫利；促胰島素分泌的磺酰脲受體的配體，例如氯茴苯酸類，如那格列奈和瑞格列奈；PPARγ和/或PPARα(過氧化物酶體增殖物激活受體)的配體，例如MCC-555、MK767、L-165041、GW7282或噻唑烷二酮類，例如羅格列酮、吡咯列酮、曲格列酮；胰島素增敏劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955，SB-4195052，SB-216763，NN-57-05441，NN-57-05445.或RXR配體，例如GW-0791，AGN-194204；鈉依賴的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如T-1095，糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAY R3401；雙胍類，例如二甲雙胍；α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物，如Exendin-4，和GLP-1模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如LAF237(維格列丁(Vildagliptin))；降血脂藥，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅舒伐他汀、氟吲哚他汀(fluindostatin)和瑞伐他汀(rivastatin)，鯊烯合酶抑制劑或FXR(法尼基X受體)和LXR(肝X受體)的配體，考來烯胺、貝特類、煙酸和阿司匹林；抗肥胖藥例如奧利司他，抗高血壓藥、正性肌力藥和降血脂藥，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵的抑制劑，例如地高辛；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；β-腎上腺素受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力藥，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米。其它的具體抗糖尿病化合物由Patel Mona(Expert Opin InvestigDrugs.(2003)4月；12(4)623-33，

圖1-7)所描述，其引入本文作為參考。本發(fā)明化合物可以在另一種活性成分的同時(shí)、之前或之后通過相同或不同的給藥途徑分別施用，或者在同一藥物制劑中一起施用。
通過代號(hào)(編號(hào))、通用名或商品名來鑒別的活性成分的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)一覽表“默克索引”的現(xiàn)有版本或數(shù)據(jù)庫如Patents International(例如IMS World Publications)中獲得。其相應(yīng)的內(nèi)容在此引入作為參考。
另一方面是如上所述的藥物組合物在制備治療SCD介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
另一方面是如上所述的藥物組合物或組合在制備治療與硬脂酰輔酶A脫飽和酶活性有關(guān)的病癥的藥物中的用途。
如上所述的用于治療與抑制硬脂酰輔酶A脫飽和酶有關(guān)的病癥的藥物組合物。
化合物的制備 應(yīng)當(dāng)理解，在以下的描述中，取代基的組合和/或所述化學(xué)式的變量?jī)H僅在所述結(jié)果導(dǎo)致穩(wěn)定化合物的情況下才被允許。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，在下文所述的方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可能需要被適宜的保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。這些官能團(tuán)包括羥基、氨基、巰基和羧酸。羥基的合適保護(hù)基團(tuán)包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如，叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、四氫吡喃基、芐基等。氨基、脒基和胍基的合適保護(hù)基團(tuán)包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。巰基的合適保護(hù)基團(tuán)包括-C(o)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳基烷基)、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基等。羧酸的合適保護(hù)基團(tuán)包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
保護(hù)基團(tuán)可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法和按照本文所述進(jìn)行加入或除去。
保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用詳述于Greene，T.W.和P.G.M.Wutz，Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis(2006)，第四版，Wiley。保護(hù)基團(tuán)也可以是聚合物樹脂，例如王氏樹脂或2-氯三苯甲基-氯化物樹脂。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，盡管本發(fā)明化合物的這類被保護(hù)的衍生物可能不具有所述的藥理學(xué)活性，但是可以將其施用于哺乳動(dòng)物并隨后在體內(nèi)代謝形成藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。因此，這類衍生物可以被描述為“前藥”。本發(fā)明化合物的所有前藥都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
以下反應(yīng)流程舉例說明了制備本發(fā)明化合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以通過類似的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備這些化合物。一般來說，起始成分和試劑可以從商業(yè)來源例如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis股份有限公司、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA，Strem等獲得或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的來源進(jìn)行合成(參見，例如Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第5版(Wiley，2000年12月))，或按照本發(fā)明所述進(jìn)行制備。除非有特別定義，否則R1、R2、R3、R4、R5、Q、W和V如說明書中所定義。
一般而言，本發(fā)明的式(I)的吡嗪化合物可以按照流程1所述的通用方法合成，其中Q是
p是0，X是N，Y是S，W是-N(H)C(O)-且R3是甲基。
流程1
上述反應(yīng)流程的原料是商業(yè)上可購得的或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文所公開的方法制備。一般來說，本發(fā)明化合物在上述反應(yīng)流程中制備如下 將2-溴噻唑化合物(101)與胺(102)在標(biāo)準(zhǔn)的酰胺形成條件下反應(yīng)，生成化合物(103)?；衔?103)通過金屬介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)與吡嗪化合物(104)反應(yīng)形成化合物(105)。隨后化合物(105)可以與胺親核體(107)反應(yīng)形成式(I)的化合物(108)，其中V是N，R5是氫或烷基且R2是烷基?；蛘?，化合物(105)可以與醇親核體(109)反應(yīng)形成式(I)的化合物(110)，其中V是O，R5是氫或烷基且R2是烷基?；衔?105)也可以通過金屬介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)與化合物例如(111)反應(yīng)形成化合物(112)?；衔?110)可以經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的氫化反應(yīng)條件，得到本發(fā)明的式(I)化合物(113)，其中V是直鍵或亞烷基且R2是烷基或芳基。
或者，本發(fā)明的式(I)的吡嗪化合物可以按照流程2所述的通用方法合成，其中Q是
p是0，X是N，Y是S，W是-N(H)C(O)-且R3是甲基。
流程2
上述反應(yīng)流程的原料是商業(yè)上可購得的或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文所公開的方法制備。一般來說，本發(fā)明化合物在上述反應(yīng)流程中制備如下 將2-溴噻唑化合物(201)通過金屬介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)與吡嗪化合物(104)反應(yīng)形成化合物(202)。隨后化合物(202)可以與親核體例如胺(107)形成化合物(203)，其在標(biāo)準(zhǔn)的胺鍵形成條件下得到了式(I)的化合物(108)，其中V是-N(R5)-，R5是氫或烷基且R2是烷基?；蛘?，化合物(202)可以通過第二次金屬介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)與化合物例如(109)形成化合物(204)?；衔?204)可以經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的氫化反應(yīng)條件，得到化合物(205)，其在標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成條件下提供了本發(fā)明的式(I)的化合物(111)，其中V是直鍵或亞烷基且R2是烷基或芳基。
一般來說，本發(fā)明的式(I)的吡唑化合物可以按照流程2所述的通用方法合成，其中Q是

X是N，Y是S且R3是甲基。
流程3
上述反應(yīng)流程的原料是商業(yè)上可購得的或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文所公開的方法制備。一般來說，本發(fā)明化合物在上述反應(yīng)流程中制備如下 將2-溴噻唑化合物(101)與胺(102)在標(biāo)準(zhǔn)的酰胺形成條件下生成化合物(103)。化合物(103)通過金屬介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)與吡唑化合物(301)反應(yīng)形成化合物(302)?；衔?302)與烷化劑例如溴化物(303)反應(yīng)形成本發(fā)明的式(I)化合物的化合物(304)，其中V是直鍵或亞烷基且R2是烷基或芳基?；蛘?，化合物(302)可以與烷化劑例如環(huán)氧化物(305)反應(yīng)，生成本發(fā)明的式(I)化合物的化合物(306)，其中V是亞烷基，R2是烷基或芳基且R4是氫、烷基或鹵代烷基。
或者，本發(fā)明的式(I)的吡唑化合物可以按照流程5所述的通用方法合成，其中Q是

X是N，Y是S，W是-N(H)C(O)-且R3是甲基。
流程4
上述反應(yīng)流程的原料是商業(yè)上可購得的或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文所公開的方法制備。一般來說，本發(fā)明化合物在上述反應(yīng)流程中制備如下 將2-溴噻唑化合物(201)通過金屬介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)與吡唑化合物(301)反應(yīng)形成化合物(401)?；衔?401)與烷化劑如溴化物(303)反應(yīng)形成化合物(402)，其經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的水解反應(yīng)生成化合物(403)?；衔?403)與胺(102)在標(biāo)準(zhǔn)的酰胺形成反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到式(I)化合物的化合物(404)，其中V是直鍵或亞烷基，R2是烷基或芳基且R4是氫、烷基或鹵代烷基。
流程5
上述反應(yīng)流程的原料是商業(yè)上可購得的或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文所公開的方法制備。一般來說，本發(fā)明化合物在上述反應(yīng)流程中制備如下 將2-溴噻唑化合物(201)通過金屬介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)與吡唑化合物(501)反應(yīng)形成化合物(502)。將化合物(502)水解，得到化合物例如(403)，其經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成反應(yīng)，生成式(I)化合物的化合物(404)，其中V是直鍵或亞烷基，R2是烷基或芳基且R4是氫、烷基或鹵代烷基。
流程6
上述反應(yīng)流程的原料是商業(yè)上可購得的或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文所公開的方法制備。一般來說，本發(fā)明化合物在上述反應(yīng)流程中制備如下 噻唑-吡唑化合物(302)可以用溴化物(601)烷基化，得到化合物(602)。化合物(602)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護(hù)，得到胺化合物(603)。化合物(603)可以經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成條件，得到式(I)化合物的化合物(604)，其中V是亞烷基，R2是烷基或芳基且R4是氫、烷基或鹵代烷基?；蛘?，化合物(603)可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為磺酰胺化合物(605)，其為式(I)化合物，其中V是直鍵或亞烷基，R2是烷基或芳基且R4是氫、烷基或鹵代烷基。按照類似的方法，化合物(302)也可以用溴化物例如(606)烷基化，得到化合物(607)。化合物(607)可以通過甲磺酸鹽或類似的化學(xué)方法活化得到親電體，其可以與胺親核體或醇親核體反應(yīng)制備式(I)化合物的化合物(608)或(609)，其中V是亞烷基，R2是烷基或芳基且R4是氫、烷基或鹵代烷基。
實(shí)施例 實(shí)施例1 合成2-(6-氯-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
部分A.向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸(10.0g，45.0mmol，1.0當(dāng)量)和二異丙基乙胺(15.6mL，90.0mmol，2.0當(dāng)量)在無水二氯甲烷(400mL)的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑，22.0g，49.5mmol，1.1當(dāng)量)和芐胺(5.4mL，49.5mmol，1.1當(dāng)量)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)物，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，乙酸乙酯/己烷，10:90到35:65，v/v]純化。通過在戊烷中攪拌來進(jìn)一步純化，然后過濾，得到2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(9.0g，64％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.84(bs，1H)，7.23-7.36(m，5H)，4.42(d，J＝8.0Hz，2H)，2.55(s，3H)；MS(M+H)+＝312.1，Rt＝1.32分鐘。
部分B.在密封的試管中向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(350mg，1.13mmol，1.0當(dāng)量)在二甲醚(4mL)的溶液中加入Na2CO3(240mg，2.26mmol，2.0當(dāng)量)、6-氯吡嗪-2-硼酸頻那醇酯(680mg，2.82mmol，2.5當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(83mg，0.11mmol，0.1當(dāng)量)和水(1mL)。將該反應(yīng)浸沒在油浴中預(yù)熱至50℃。三天后，冷卻該反應(yīng)物并在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)純化，得到2-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(90mg，23％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.27(s，1H)，8.93(s，1H)，7.31-7.39(m，4H)，7.23-7.30(m，1H)，4.46(d，J＝8.0Hz，2H)，2.67(s，3H)；MS(M+H)+＝345.1，Rt＝1.46分鐘。
實(shí)施例2 合成2-(6-芐基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
部分A.將2，6-二氯吡嗪(2.5g，16.8mmol，1.0當(dāng)量)、對(duì)甲苯磺酸(6.4g，33.6mmol，2.0當(dāng)量)、碘化鈉(20.0g，133.3mmol，8.0當(dāng)量)、15-冠-5(2.0mL)和環(huán)丁砜(40mL)的混合物在150℃下加熱并在密封的試管中攪拌2小時(shí)。冷卻后，向該反應(yīng)混合物中加入水(100mL)。然后用飽和碳酸氫鈉溶液中和該混合物，并用硫代硫酸鈉飽和溶液洗滌。用乙醚(5×100mL)萃取該混合物。將乙醚萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。用10mL水沉淀出2，6-二碘吡嗪，過濾，用水和戊烷洗滌，凍干后得到淡黃色粉末(2.1g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.74(s，2H)；MS(M+H)+＝332，Rt＝1.29分鐘。
部分B.在烘干的密封試管中裝入2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(800mg，2.57mmol，1.0當(dāng)量)。在該密封試管中通入氮?dú)獠⒓尤隦ieke鋅(10mL，10g鋅溶在100mL四氫呋喃中)。將該反應(yīng)物在微波爐中在100℃下加熱15分鐘。停止攪拌并使剩余的鋅沉降。將含有鋅試劑的上清液經(jīng)注射器轉(zhuǎn)移至2，6-二碘吡嗪(680mg，2.1mmol，0.8當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(236mg，0.2mmol，7mol％)的四氫呋喃(5mL)溶液和二甲基甲酰胺(0.2mL)的溶液中。將氮?dú)馔ㄈ朐摲磻?yīng)混合物中10分鐘，然后在160℃下攪拌16小時(shí)。冷卻后，在真空中除去溶劑并將該粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化[SiO2，乙酸乙酯/庚烷，10:90-40:60，v/v]，得到2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(140mg，13％)。MS(M+H)+＝436，Rt＝1.51分鐘。
部分C.在密封的試管中向2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(70mg，0.16mmol，1.0當(dāng)量)在二甲醚(1mL)的溶液中加入Na2CO3(34mg，0.32mmol，2.0當(dāng)量)、芐基硼酸頻那醇酯(87μL，0.40mmol，2.5當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(11mg，0.02mmol，0.1當(dāng)量)和水(0.1mL)。將該反應(yīng)浸沒在油浴中預(yù)熱至100℃。攪拌4小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)物并在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，甲醇/二氯甲烷，0:100-10:90，v/v]純化并重結(jié)晶(甲醇/戊烷)，得到2-(6-芐基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(41mg，65％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 9.17(s，1H)，8.47(s，1H)，7.22-7.37(m，10H)，6.23(bs，1H)，4.59(d，J＝8.0Hz，2H)，4.19(s，2H)，2.72(s，3H)；HRMS(M+H)+＝401.14。
實(shí)施例3 合成4-甲基-2-[6-((E)-苯乙烯基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
在密封的試管中向2-(6-氯-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(40mg，0.12mmol，1.0當(dāng)量)在二甲醚(0.6mL)的溶液中加入Na2CO3(25mg，0.23mmol，2.0當(dāng)量)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(43mg，0.29mmol，2.5當(dāng)量)、CombiPhos Pd-6(6.0mg，0.01mmol，0.1當(dāng)量)和水(0.2mL)。將該反應(yīng)物在微波爐中在100℃下加熱25分鐘。冷卻后，在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，甲醇/二氯甲烷，0:100-5:95，v/v]純化，得到4-甲基-2-[6-((E)-苯乙烯基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(32mg，67％)。1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ 9.17(s，1H)，8.64(s，1H)，7.83(d，J＝16.0Hz，1H)，7.62-7.64(m，2H)，7.28-7.43(m，8H)，7.19(d，J＝16.0Hz，1H)，6.25(bs，1H)，4.61(d，J＝4.0Hz，2H)，2.74(s，3H)；HRMS(M+H)+＝413.14。
實(shí)施例4 合成4-甲基-2-(6-苯乙基-吡嗪-2-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
向4-甲基-2-[6-((E)-苯乙烯基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(32mg，0.08mmol，1.0當(dāng)量)的乙酸乙酯溶液中加入Pd/C(15mg，10％)。首先在燒瓶中通入氮?dú)?，然后通入氫氣。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)并用LCMS監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土過濾并在真空中濃縮。將該粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，甲醇/二氯甲烷，0:100-5:95，v/v]純化并重結(jié)晶(甲醇)，得到4-甲基-2-(6-苯乙基-吡嗪-2-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(18mg，56％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 9.15(s，1H)，8.36(s，1H)，7.14-7.37(m，10H)，6.21(bs，1H)，4.60(d，J＝8.0Hz，2H)，3.09-3.16(m，4H)，2.73(s，3H)；HRMS(M+H)+＝415.16。
實(shí)施例5 合成4-甲基-2-[6-(3-苯基-丙基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
部分A.在密封的試管中向2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(80mg，0.18mmol，1.0當(dāng)量)的二甲醚(1mL)溶液中加入Na2CO3(38mg，0.36mmol，2.0當(dāng)量)、反式-3-苯基丙烯-1-基硼酸(73mg，0.45mmol，2.5當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(13mg，0.02mmol，0.1當(dāng)量)和水(0.1mL)。將該反應(yīng)器浸入油浴中預(yù)熱至60℃。攪拌3小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物并在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，甲醇/二氯甲烷，0:100-10:90，v/v]純化，得到4-甲基-2-[6-((E)-3-苯基-丙烯基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(39mg，50％)；MS(M+H)+＝427.1，Rt＝1.70分鐘。
部分B.向4-甲基-2-[6-((E)-3-苯基-丙烯基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(39mg，0.09mmol，1.0當(dāng)量)的乙酸乙酯溶液中加入Pd/C(15mg，10％)。首先在燒瓶中通入氮?dú)?，然后通入氫氣。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物60小時(shí)并用LCMS監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)純化，得到4-甲基-2-[6-(3-苯基-丙基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(19mg，60％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 9.14(s，1H)，9.12(s，1H)，7.14-7.36(m，10H)，6.23(bs，1H)，4.59(d，J＝8.0Hz，2H)，2.86(t，J＝8.0Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.69-2.72(m，2H)，2.07-2.15(m，2H)；HRMS(M+H)+＝429.17。
實(shí)施例6 合成2-{6-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
在密封的試管中向2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(100mg，0.23mmol，1.0當(dāng)量)的二甲醚(1mL)溶液中加入Na2CO3(49mg，0.46mmol，2.0當(dāng)量)、反式-2-(4-氟苯基)乙烯基硼酸(95mg，0.57mmol，2.5當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(17mg，0.02mmol，0.1當(dāng)量)和水(0.1mL)。將該反應(yīng)器浸入油浴中預(yù)熱至100℃。攪拌1小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物并在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，甲醇/二氯甲烷，0:100-5:95，v/v]純化并重結(jié)晶(甲醇/戊烷)，得到2-{6-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(59mg，60％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ9.17(s，1H)，8.63(s，1H)，7.81(d，J＝16.0Hz，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.27-7.37(m，5H)，7.09-7.13(m，3H)，6.23(bs，1H)，4.61(d，J＝8.0Hz，2H)，2.74(s，3H)；HRMS(M+H)+＝431.13。
實(shí)施例7 合成2-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
向2-{6-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(40mg，0.09mmol，1.0當(dāng)量)在乙酸乙酯/乙醇(1:1)的溶液中加入Pd(OH)2(10mg，20％)。首先在燒瓶中通入氮?dú)猓缓笸ㄈ霘錃?。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)并用LCMS監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)，得到2-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(24mg，60％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ9.15(s，1H)，8.36(s，1H)，7.28-7.37(m，5H)，7.13-7.17(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)，6.25(bs，1H)，4.60(d，J＝4.0Hz，2H)，3.07-3.16(m，4H)，2.73(s，3H)；HRMS(M+H)+＝433.15。
實(shí)施例8 合成4-甲基-2-{6-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
在密封的試管中向2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(100mg，0.23mmol，1.0當(dāng)量)的二甲醚(1mL)溶液中加入Na2CO3(49mg，0.46mmol，2.0當(dāng)量)、反式-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基硼酸(123mg，0.57mmol，2.5當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(17mg，0.02mmol，0.1當(dāng)量)和水(0.1mL)。將該反應(yīng)器浸入油浴中預(yù)熱至100℃。在攪拌2小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物并在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，甲醇/二氯甲烷，0:100-10:90，v/v]純化并重結(jié)晶(甲醇/戊烷)，得到4-甲基-2-{6-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(77mg，70％)。1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ 9.23(s，1H)，8.68(s，1H)，7.87(d，J＝16.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝12.0Hz，2H)，7.37(d，J＝4.0Hz，4H)，7.28-7.36(m，1H)，7.28(d，J＝16.0Hz，1H)，6.25(bs，1H)，4.62(d，J＝4.0Hz，2H)，2.74(s，3H)；HRMS(M+H)+＝481.13。
實(shí)施例9 合成4-甲基-2-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
向4-甲基-2-{6-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(40mg，0.08mmol，1.0當(dāng)量)在乙酸乙酯/乙醇(1:1)的溶液中加入Pd(OH)2(10mg，20％)。首先在燒瓶中通入氮?dú)?，然后通入氫氣。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)并用LCMS監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)純化，得到4-甲基-2-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(20mg，50％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 9.16(s，1H)，8.39(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.37(m，7H)，6.25(bs，1H)，4.60(d，J＝8.0Hz，2H)，3.19(外觀上為s，4H)，2.72(s，3H)；HRMS(M+H)+＝483.14。
實(shí)施例10 合成2-(5-溴-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
部分A.在0℃下向5-溴吡嗪胺(3.0g，17.2mmol，1.0當(dāng)量)在HI(11.1mL，57％的水溶液)的溶液中歷經(jīng)1小時(shí)緩慢加入I2(3.0g，24.1mmol，0.7當(dāng)量)，隨后在0℃下歷經(jīng)3小時(shí)的時(shí)間加入NaNO2(5.0g，145mmol，4.2當(dāng)量)。通過首先加入10％ Na2S2O5溶液(150mL)，然后加入飽和Na2CO3溶液(90mL)來堿化該反應(yīng)混合物。用乙醚(3×250mL)萃取該混合物。有機(jī)層用10％Na2S2O5溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，乙酸乙酯/己烷，0:100-10:90，v/v]純化，得到2-溴-5-碘-吡嗪(1.6g，32％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.62(s，1H)，8.51(s，1H)。
部分B.在烘干的密封試管中裝入2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(400mg，1.28mmol，1.0當(dāng)量)。向該密封試管中通入氮?dú)獠⒓尤隦ieke鋅(4mL，10g鋅在100mL四氫呋喃中)。將該反應(yīng)物在微波爐中在100℃下加熱15分鐘。停止攪拌并將剩余的鋅沉降。將含有鋅試劑的上清經(jīng)注射器轉(zhuǎn)至2-溴-5-碘-吡嗪(292mg，1.0mmol，0.8當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(59mg，0.05mmol，4mol％)的四氫呋喃(3mL)溶液中。將氮?dú)馔ㄈ朐摲磻?yīng)混合物中10分鐘，然后在160℃下攪拌20小時(shí)。冷卻后，在真空中除去溶劑并將粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)純化，得到2-(5-溴-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(35mg，7％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 9.12(s，1H)，8.63(s，1H)，7.28-7.36(m，5H)，6.22(bs，1H)，4.59(d，J＝8.0Hz，2H)，2.72(s，3H)；HRMS(M+H)+＝389.01。
實(shí)施例11 合成2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
部分A.在密封試管中向2-(5-溴-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(35mg，0.09mmol，1.0當(dāng)量)的二甲醚(1mL)溶液中加入Na2CO3(19mg，0.18mmol，2.0當(dāng)量)、反式-2-(4-氟苯基)乙烯基硼酸(37mg，0.22mmol，2.5當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(3.0mg，5mol％)和水(0.1mL)。在微波爐中在100℃下加熱該反應(yīng)物1小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，甲醇/二氯甲烷，0:100-15:85，v/v]純化，得到2-{5-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(25mg，64％)。MS(M+H)+＝431.1，Rt＝1.66分鐘。
部分B.向2-{5-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(20mg，0.05mmol，1.0當(dāng)量)在乙酸乙酯/乙醇(1:1)的溶液中加入Pd(OH)2(10mg，20％)。首先在燒瓶中通入氮?dú)?，然后通入氫氣。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)并用LCMS監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)純化，得到2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(13mg，65％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 9.27(s，1H)，8.27(s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，7.12-7.15(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)，6.19(bs，1H)，4.58(d，J＝4.0Hz，2H)，3.05-3.16(m，4H)，2.72(s，3H)；HRMS(M+H)+＝433.15。
實(shí)施例12 合成4-甲基-2-[5-(3-苯基-丙基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
部分A.在密封的試管中向2-(5-溴-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(40mg，0.10mmol，1.0當(dāng)量)的二甲醚(1mL)溶液中加入Na2CO3(21mg，0.20mmol，2.0當(dāng)量)、反式-3-苯基丙烯-1-基硼酸(41mg，0.25mmol，2.5當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(3.6mg，5mol％)和水(0.1mL)。將該反應(yīng)浸入油浴中預(yù)熱至100℃。攪拌3小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)物并在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，甲醇/二氯甲烷，0:100-10:90，v/v]純化，得到4-甲基-2-[5-((E)-3-苯基-丙烯基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(20mg，46％)。
部分B.向4-甲基-2-[5-((E)-3-苯基-丙烯基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(20mg，0.05mmol，1.0當(dāng)量)的乙酸乙酯溶液中加入Pd/C(15mg，10％)。首先在燒瓶中通入氮?dú)?，然后通入氫氣。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物60小時(shí)并用LCMS監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)純化，得到4-甲基-2-[5-(3-苯基-丙基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(12mg，60％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 9.25(s，1H)，8.38(s，1H)，7.14-7.35(m，10H)，6.20(bs，1H)，4.58(d，J＝4.0Hz，2H)，2.87(t，J＝8.0Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.69(t，J＝8.0Hz，2H)，2.07-2.13(m，2H)；HRMS(M+H)+＝429.17。
實(shí)施例13 合成2-(6-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
向密封的試管中加入2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(參見實(shí)施例2，50mg，0.11mmol，1.0當(dāng)量)和二甲基甲酰胺(1mL)。在100℃下攪拌該反應(yīng)混合物。18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)，得到2-(6-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(32mg，80％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.51(s，1H)，8.06(s，1H)，7.29-7.36(m，5H)，6.21(bs，1H)，4.59(d，J＝8.0Hz，2H)，3.17(s，6H)，2.71(s，3H)；HRMS(M+H)+＝354.13。
實(shí)施例14 合成2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
部分A.向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸(10g，45.0mmol，1.0當(dāng)量)和二異丙基乙胺(15.6mL，90.0mmol，2.0當(dāng)量)在無水二氯甲烷(400mL)的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑，22g，49.5mmol，1.1當(dāng)量)和4-氟芐胺(5.7mL，49.5mmol，1.1當(dāng)量)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用水、鹽水先后洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，乙酸乙酯/己烷，10:90-40:60，v/v]純化，然后在戊烷中攪拌并濾出固體，得到2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(8.5g，57％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝330.1，Rt＝1.36分鐘。
部分B.在烘干的密封試管中裝入2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(1.0g，3.03mmol，1.0當(dāng)量)。向該密封試管中通入氮?dú)獠⒓尤隦ieke鋅(10mL，10g鋅在100mL四氫呋喃中)。將該反應(yīng)物在微波爐中在100℃下加熱15分鐘。停止攪拌并將剩余的鋅沉降。將含有鋅試劑的上清經(jīng)注射器轉(zhuǎn)移至2，6-二碘吡嗪(704mg，2.1mmol，0.7當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(175mg，0.2mmol，5mol％)在四氫呋喃(2mL)和二甲基甲酰胺(0.1mL)的溶液中。向該反應(yīng)混合物中通入氮?dú)?0分鐘，然后在140℃下攪拌20小時(shí)。冷卻后，在真空中除去溶劑并將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，乙酸乙酯/庚烷，10:90-40:60，v/v]純化，得到2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(100mg，7％)。MS(M+H)+＝455.1，Rt＝1.53分鐘。
部分C.向密封的試管中加入2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(100mg，0.22mmol，1.0當(dāng)量)、4-氟-N-甲基-芐胺(58μL，0.44mmol，2.0當(dāng)量)、二異丙基乙胺(17μL，0.44mmol，2.0當(dāng)量)和二甲基乙酰胺(1mL)。在100℃下攪拌該反應(yīng)混合物。5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用二氯甲烷稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮。將該粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，乙酸乙酯/庚烷，10:90-70:30，v/v]純化并在乙醚/戊烷中重結(jié)晶，得到2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(45mg，44％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.57(s，1H)，8.06(s，1H)，7.24-7.34(m，4H)，6.98-7.05(m，4H)，6.18(bs，1H)，4.80(s，2H)，4.54(d，J＝8.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.70(s，3H)；HRMS(M+H)+＝466.15。
實(shí)施例15 合成4-甲基-2-[6-(3-苯乙基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按照實(shí)施例14中所述的方法，按需要進(jìn)行改變，用3-苯乙基-吡咯烷代替4-氟-N-甲基-芐胺與2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.50(s，1H)，7.89(s，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.14-7.23(m，3H)，7.00-7.09(m，2H)，6.18(bs，1H)，4.55(d，J＝4.0Hz，2H)，3.70-3.78(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.06-3.13(m，1H)，2.70(s，3H)，2.68-2.75(m，2H)，2.27-2.38(m，1H)，2.15-2.26(m，1H)，1.64-1.86(m，3H)；MS(ES+)m/z 502.3(M+1)，Rt＝1.78分鐘。
實(shí)施例16 合成4-甲基-2-{6-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按照實(shí)施例14中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用甲基-(3-苯基-丙基)-胺代替4-氟-N-甲基-芐胺與2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為70％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.49(s，1H)，7.99(s，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.09-7.28(m，5H)，7.00-7.08(m，2H)，6.17(bs，1H)，4.56(d，J＝8.0Hz，2H)，3.57-3.64(m，2H)，3.10(s，3H)，2.69(s，3H)，2.64-2.71(m，2H)，1.91-2.01(m，2H)；MS(ES+)m/z 476.2(M+1)，Rt＝1.69分鐘。
實(shí)施例17 合成2-{6-[(4-二氟甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按照實(shí)施例14中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用(4-二氟甲氧基-芐基)-甲基-胺代替4-氟-N-甲基-芐胺與2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.58(s，1H)，8.07(s，1H)，7.26-7.37(m，4H)，7.00-7.11(m，4H)，6.51(bt，J＝76，64Hz，1H，CH-F信號(hào))，6.16(bs，1H)，4.82(s，2H)，4.54(d，J＝8.0Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.70(s，3H)；MS(ES+)m/z 514.2(M+1)，Rt＝1.63分鐘。
實(shí)施例18 合成2-(6-{[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按照實(shí)施例14中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-甲基-胺代替4-氟-N-甲基-芐胺與2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.50(s，1H)，8.04(s，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，6.72-6.82(m，4H)，6.25(bs，1H)，4.55-4.59(m，2H)，4.18-4.23(m，2H)，4.01-4.08(m，2H)，3.69(s，3H)，3.31(s，3H)，2.71(s，3H)；MS(ES+)m/z508.2(M+1)，Rt＝1.57分鐘。
實(shí)施例19 合成4-甲基-2-{6-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按照實(shí)施例14中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺代替4-氟-N-甲基-芐胺與2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.40-8.52(m，2H)，8.03(s，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.11-7.35(m，3H)，7.00-7.10(m，2H)，4.55(d，J＝4.0Hz，2H)，4.00-4.15(m，2H)，3.15-3.40(m，2H)，3.12(bs，3H)，2.70(s，3H)；MS(ES+)m/z 463.1(M+1)，Rt＝1.39分鐘。
實(shí)施例20 合成4-甲基-2-[6-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按照實(shí)施例14中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用甲基-吡啶-3-基甲基-胺代替4-氟-N-甲基-芐胺與2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為78％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.58-8.65(m，2H)，8.45-8.49(m，1H)，8.11(s，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，6.98-7.08(m，2H)，6.35(bs，1H)，4.84(s，2H)，4.54(d，J＝8.0Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.69(s，3H)；MS(ES+)m/z 449.2(M+1)，Rt＝1.32分鐘。
實(shí)施例21 合成4-甲基-2-[6-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按照實(shí)施例14中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用甲基-吡啶-4-基甲基-胺代替4-氟-N-甲基-芐胺與2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為78％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.63(s，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，2H)，8.14(s，1H)，7.27-7.36(m，4H)，6.99-7.08(m，2H)，6.18(bs，1H)，4.86(s，2H)，4.54(d，J＝4.0Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.68(s，3H)；MS(ES+)m/z 449.2(M+1)，Rt＝1.30分鐘。
實(shí)施例22 合成2-{6-[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按照實(shí)施例14中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用(4-甲氧基-芐基)-甲基-胺代替4-氟-N-甲基-芐胺與2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為72％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，6.99-7.07(m，2H)，6.80-6.87(m，2H)，6.20(bs，1H)，4.75(s，2H)，4.53(d，J＝4.0Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.11(s，3H)，2.70(s，3H)；MS(ES+)m/z 478.2(M+1)，Rt＝1.58分鐘。
實(shí)施例23 合成2-{6-[(3-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按照實(shí)施例14中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用(3-甲氧基-芐基)-甲基-胺代替4-氟-N-甲基-芐胺與2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.55(s，1H)，8.07(s，1H)，7.27-7.37(m，2H)，7.18-7.26(m，1H)，6.90-7.08(m，2H)，6.70-6.88(m，3H)，6.21(bs，1H)，4.79(s，2H)，4.53(d，J＝4.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.15(s，3H)，2.69(s，3H)；MS(ES+)m/z 478.2(M+1)，Rt＝1.58分鐘。
實(shí)施例24 合成2-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
部分A.在密封的試管中向2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(250mg，0.55mmol，1.0當(dāng)量)的二甲醚(3mL)溶液中加入Na2CO3(175mg，1.65mmol，3.0當(dāng)量)、反式-2-(4-氟苯基)乙烯基硼酸(274mg，1.65mmol，3.0當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(40mg，0.06mmol，0.1當(dāng)量)和水(0.4mL)。將該反應(yīng)器浸入油浴中預(yù)熱至100℃。攪拌12小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物并在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜[SiO2，甲醇/二氯甲烷，0:100-10:90，v/v]純化，得到2-{6-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(160mg，65％)。MS(M+H)+＝449.1，Rt＝1.64分鐘。
部分B.向2-{6-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(150mg，0.33mmol，1.0當(dāng)量)在乙酸乙酯/乙醇(1:1)的溶液中加入Pd/C(70mg，10％)。將該燒瓶首先通入氮?dú)猓缓笤赑arr裝置中通入氫氣。在環(huán)境溫度、在50psi下攪拌該反應(yīng)混合物12小時(shí)。經(jīng)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)純化，得到2-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(113mg，75％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 9.15(s，1H)，8.36(s，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.13-7.16(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)，6.20(bs，1H)，4.56(d，J＝4.0Hz，2H)，3.08-3.14(m，4H)，2.72(s，3H)；HRMS(M+H)+＝451.15。
實(shí)施例25 合成2-(6-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
部分A.按照實(shí)施例1(部分B)中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯代替2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺，得到2-(6-氯-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為20％。
部分B.向密封的試管中加入2-(6-氯-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(250mg，0.88mmol，1.0當(dāng)量)、2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-胺(298mg，1.76mmol，2.0當(dāng)量)、二異丙基乙胺(0.3mL，1.76mmol，2.0當(dāng)量)和二甲基乙酰胺(2.5mL)。在100℃下攪拌該反應(yīng)混合物。6小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)柱色譜純化，得到2-(6-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(220mg，60％)。
部分C.向2-(6-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(220mg，0.53mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液中加入1NNaOH(8mL)。將所得反應(yīng)混合物加熱回流14小時(shí)。在真空中除去溶劑，并用10％ HCl將該殘余物中和至pH 4～5。過濾所得沉淀并干燥，得到2-(6-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸，產(chǎn)率為92％。
部分D.按照實(shí)施例1(部分A)中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用2-(6-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸代替2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.55(s，1H)，8.12(s，1H)，7.36(s，4H)，7.27-7.35(m，1H)，6.90-6.97(m，2H)，6.79-6.84(m，2H)，6.18(bs，1H)，4.59(d，J＝8.0Hz，2H)，4.17-4.22(m，2H)，3.97-4.02(m，2H)，3.25(s，3H)，2.71(s，3H)；MS(ES+)m/z 478.2(M+1)，Rt＝1.60分鐘。
實(shí)施例26 合成2-(6-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
按照實(shí)施例1(部分A)中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用3-(氨基甲基)-吡啶代替芐胺與2-(6-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為85％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.51(s，1H)，8.47-8.62(m，2H)，8.12(s，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)，6.90-6.96(m，2H)，6.78-6.84(m，2H)，6.31(bs，1H)，4.59(d，J＝4.0Hz，2H)，4.16-4.21(m，2H)，3.95-4.01(m，2H)，3.23(s，3H)，2.70(s，3H)；MS(ES+)m/z 479.2(M+1)，Rt＝1.36分鐘。
實(shí)施例27 合成2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
部分A.按照實(shí)施例25(部分B)中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用4-氟-N-甲基-芐胺代替2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-胺，得到2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為66％。
部分B.按照實(shí)施例25(部分C)中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(6-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，得到2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸，產(chǎn)率為90％。
部分C.按照實(shí)施例1(部分A)中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用3-(氨基甲基)-吡啶代替芐胺與2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為82％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.55-8.60(m，2H)，8.48(d，J＝4.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.21-7.28(m，3H)，6.95-7.02(m，2H)，6.25(bs，1H)，4.78(s，2H)，4.56(d，J＝4.0Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.69(s，3H)；MS(ES+)m/z449.2(M+1)，Rt＝1.33分鐘。
實(shí)施例28 合成2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺
按照實(shí)施例1(部分A)中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用環(huán)丙烷-甲基-胺代替芐胺與2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.58(s，1H)，8.05(s，1H)，7.25-7.31(m，2H)，6.98-7.05(m，2H)，5.95(bs，1H)，4.82(s，2H)，3.21-3.26(m，2H)，3.15(s，3H)，2.70(s，3H)，1.00-1.10(m，1H)，0.50-0.57(m，2H)，0.22-0.28(m，2H)；MS(ES+)m/z 412.3(M+1)，Rt＝1.52分鐘。
實(shí)施例29 合成2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按照實(shí)施例1(部分A)中所述的方法，根據(jù)需要進(jìn)行改變，用2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸代替2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.57(s，1H)，8.06(s，1H)，7.35(s，5H)，7.22-7.31(m，2H)，6.94-7.04(m，2H)，6.18(bs，1H)，4.80(s，2H)，4.57(d，J＝4.0Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.70(s，3H)；MS(ES+)m/z 448.2(M+1)，Rt＝1.59分鐘。
實(shí)施例30 合成2-(6-芐氧基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
在密封的試管中向苯甲醇(25μL，0.24mmol)的二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液中加入NaH(10.4mg，0.26mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物。30分鐘后，將2-(6-碘-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(100mg，0.22mmol)溶液和二異丙基乙胺(96μL，0.55mmol)加入反應(yīng)混合物。在100℃下攪拌該反應(yīng)混合物。12小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用甲醇猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 8.92(s，1H)，8.29(s，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.31-7.40(m，5H)，7.02-7.08(m，2H)，6.20(bs，1H)，5.44(s，2H)，4.57(d，J＝8.0Hz，2H)，2.72(s，3H)；MS(ES+)m/z 435.2(M+1)，Rt＝1.65分鐘。
實(shí)施例31 合成2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸(3.00g，13.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入芐胺(1.60mL，14.9mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑，6.57g，14.86mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.71mL，27.02mmol)并將該混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。用二氯甲烷(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用水(100mL)和鹽水(2×100mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。該殘余物經(jīng)快速色譜法(己烷:乙酸乙酯，1:1)純化，得到2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(3.50g，83％產(chǎn)率)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.47-7.55(m，5H)，6.25(bs，1H)，4.75(d，J＝8.0Hz，2H)，2.79(s，3H)；MS(M+H)+＝312.1；Rt＝1.31分鐘。
實(shí)施例32 合成4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(2.0g，6.43mmol)在甲苯(30mL)、水(10mL)和乙醇(10mL)的溶液中加入1H-吡唑-5-硼酸(1.44g，12.9mmol)、Pd(PPh3)4(0.74g，0.643mmol)和碳酸鉀(2.67g，19.3mmol)。將所得混合物除氣三次并加熱至100℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用鹽水(2×100mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(乙酸乙酯:己烷，1:1)純化，得到4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(1.25g，66％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.76(t，J＝4.0Hz，1H)，7.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.31-7.36(m，4H)，7.24-7.27(m，1H)，6.78(d，J＝4.0Hz，1H)，4.44(d，J＝4.0Hz，2H)，2.60(s，3H)；MS(M+H)+＝299.1；Rt＝1.06分鐘；HRMS(M+H)+＝299.10。
實(shí)施例33 合成4-甲基-2-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
用2-(2-溴-乙基)-吡啶(0.089g，0.33mmol)和碳酸鉀(0.140g，1.0mmol)處理4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(0.1g，0.33mmol)的二甲基亞砜(5mL)溶液，并將該反應(yīng)混合物加熱至90℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并用鹽水(2×50mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上用(5％甲醇，95％二氯甲烷)洗脫純化，得到4-甲基-2-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(56mg，43％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.56(d，J＝4.0Hz，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.29-7.42(m，5H)，7.21(s，1H)，7.12-7.19(m，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.01(bs，1H)，4.62(d，J＝8.0Hz，2H)，4.61(t，J＝8.0Hz，2H)，3.36(t，J＝8.0Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝404.2；Rt＝1.25分鐘；HRMS(M+H)+＝404.15。
實(shí)施例34 合成4-甲基-2-(1-苯乙基-1H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例33所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和(2-溴-乙基)-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(55mg，40％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22-7.39(m，8H)，7.16(d，J＝4Hz，1H)，7.07-7.09(m，2H)，6.72(d，J＝4Hz，1H)，6.02(bs，1H)，4.62(d，J＝8.0Hz，2H)，4.37(t，J＝8.0Hz，2H)，3.19(t，J＝8.0Hz，2H)，2.76(s，3H)；MS(M+H)+＝403.2；Rt＝1.52分鐘；HRMS(M+H)+＝403.16。
實(shí)施例35 合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例33所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和1-(2-溴-乙基)-4-氟-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(62mg，44％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.31-7.39(m，5H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，6.92-7.03(m，4H)，6.74(d，J＝4.0Hz，1H)，6.01(bs，1H)，4.62(d，J＝4.0Hz，2H)，4.34(t，J＝8.0Hz，2H)，3.16(t，J＝8.0Hz，2H)，2.76(s，3H)；MS(M+H)+＝421.1；Rt＝1.49分鐘；HRMS(M+H)+＝421.15。
實(shí)施例36 合成2-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例33所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和1-(2-溴-乙基)-3-氟-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(56mg，41％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.19-7.39(m，6H)，7.18(d，J＝4.0Hz，1H)，6.91-6.94(m，1H)，6.78-6.84(m，2H)，6.72(d，J＝4.0Hz，1H)，6.03(bs，1H)，4.62(d，J＝8.0Hz，2H)，4.37(t，J＝8.0Hz，2H)，3.19(t，J＝8.0Hz，2H)，2.76(s，3H)；MS(M+H)+＝421.1；Rt＝1.52分鐘；HRMS(M+H)+＝421.15。
實(shí)施例37 合成4-甲基-2-[1-(3-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例33所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和1-(2-溴-乙基)-3-氟-苯)來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(65mg，46％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.28-7.42(m，8H)，7.18-7.24(m，3H)，6.84(d，J＝4.0Hz，1H)，6.05(bs，1H)，4.64(d，J＝4.0Hz，2H)，4.17(t，J＝8.0Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.66(t，J＝8.0Hz，2H)，2.23-2.30(m，2H)；MS(M+H)+＝417.2；Rt＝1.58分鐘；HRMS(M+H)+＝417.17。
實(shí)施例38 合成2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例33所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和1-(2-溴-乙基)-4-甲氧基-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(45mg，32％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.31-7.38(m，5H)，7.14(d，J＝4Hz，2H)，6.96-6.99(m，2H)，6.79-6.81(m，2H)，6.72(d，J＝4.0Hz，1H)，6.02(bs，1H)，4.62(d，J＝8.0Hz，2H)，4.33(t，J＝8.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.12(t，J＝8.0Hz，2H)，2.76(s，3H)；MS(M+H)+＝433.2；Rt＝1.47分鐘；HRMS(M+H)+＝433.17。
實(shí)施例39 合成2-{1-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例33所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和1-(2-溴-乙基)-4-羥基-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(25mg，18％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.30-7.39(m，5H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，6.89-6.92(m，2H)，6.71-6.74(m，3H)，6.01(bs，1H)，4.62(d，J＝8.0Hz，2H)，4.32(t，J＝8Hz，2H)，3.11(t，J＝8.0Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝419.1；Rt＝1.30分鐘；HRMS(M+H)+＝419.15。
實(shí)施例40 合成4-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例33所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和(2-溴-乙氧基)-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(75mg，54％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.25-7.38(m，7H)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，2H)，6.80(d，J＝4.0Hz，1H)，6.02(bs，1H)，4.61(d，J＝8.0Hz，2H)，4.55(t，J＝4.0Hz，2H)，4.35(t，J＝4.0Hz，2H)，2.74(s，3H)；MS(M+H)+＝419.2；Rt＝1.48分鐘；HRMS(M+H)+＝419.15。
實(shí)施例41 合成4-甲基-2-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例33所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和1-溴-3-甲基-丁烷來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(62mg，53％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41(d，J＝4.0Hz，1H)，7.30-7.38(m，5H)，6.80(d，J＝4.0Hz，1H)，6.04(bs，1H)，4.60(d，J＝4.0Hz，2H)，4.16(t，J＝8.0Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.76-1.82(m，2H)，1.58-1.63(m，1H)，0.95(d，J＝8.0Hz，6H)；MS(M+H)+＝369.2；Rt＝1.58分鐘；HRMS(M+H)+＝369.17。
實(shí)施例42 合成4-甲基-2-[1-(2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例33所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和1-溴-3-甲基-丁烷來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(56mg，40％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20-7.39(m，8H)，7.12-7.14(m，2H)，7.04(d，J＝4.0Hz，1H)，6.66(d，J＝4.0Hz，1H)，6.03(bs，1H)，4.62(d，J＝4.0Hz，2H)，4.19-4.30(m，2H)，3.37-3.42(m，1H)，2.75(s，3H)，1.29(d，J＝8.0Hz，3H)；MS(M+H)+＝417.2；Rt＝1.60分鐘；HRMS(M+H)+＝417.18。
實(shí)施例43 合成2-[1-(2-環(huán)己基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例33所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和1-溴-3-甲基-丁烷來制備并分離標(biāo)題化合物，為黃色固體(35mg，27％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42(d，J＝4.0Hz，1H)，7.32-7.40(m，5H)，6.82(d，J＝4.0Hz，1H)，6.07(bs，1H)，4.62(d，J＝4.0Hz，2H)，4.19(t，J＝8.0Hz，2H)，2.77(s，3H)，1.68-1.83(m，7H)，1.18-1.29(m，4H)，0.96-0.99(m，2H)；MS(M+H)+＝409.2；Rt＝1.73分鐘；HRMS(M+H)+＝409.21。
實(shí)施例44 合成2-[1-((R)-2-羥基-2-苯基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
向4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(0.15g，0.50mmol)的三氟甲苯(5mL)溶液中加入R-(t)-苯乙烯氧化物(0.1mL，1.01mmol)、碳酸銫(0.08g，0.25mmol)，并將該混合物在100℃下回流16小時(shí)。冷卻后，過濾該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(50mL)萃取濾液。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(二氯甲烷:甲醇，95:5)純化，得到2-[1-((R)-2-羥基-2-苯基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(17mg，10％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.77(bt，J＝4.0Hz，1H)，7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.29-7.38(m，8H)，7.23-7.28(m，2H)，6.74(d，J＝4.0Hz，1H)，5.74(d，J＝4.0Hz，1H)，4.94-5.06(m，1H)，4.46(d，J＝4.0Hz，2H)，4.31(d，J＝8.0Hz，2H)，2.61(s，3H)；MS(M+H)+＝419.2；Rt＝4.19分鐘；HRMS(M+H)+＝419.15。
實(shí)施例45 合成2-{1-[(R)-2-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例44所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和R-2-(4-氟-苯基)來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(21mg，21％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.78(bt，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.34-7.42(m，6H)，7.26-7.29(m，1H)，7.15-7.21(m，2H)，6.74(d，J＝4.0Hz，1H)，5.80(bs，1H)，5.02(t，J＝8.0Hz，1H)，4.46(d，J＝4.0Hz，2H)，4.31(d，J＝8.0Hz，2H)，2.61(s，3H)；MS(M+H)+＝437.1；Rt＝1.36分鐘；HRMS(M+H)+＝437.14。
實(shí)施例46 合成2-[1-((S)-2-羥基-2-苯基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例44所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和S-(t)-苯乙烯氧化物來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(15mg，21％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.76(bt，J＝4.0Hz，1H)，7.78(d，J＝4.0Hz，1H)，7.32-7.38(m，8H)，7.23-7.29(m，2H)，6.72(d，J＝4.0Hz，1H)，5.72(d，J＝4.0Hz，1H)，4.96-5.00(m，1H)，4.44(d，J＝4.0Hz，2H)，4.30(d，J＝4.0Hz，2H)，2.60(s，3H)；MS(M+H)+＝419.2；Rt＝4.19分鐘；HRMS(M+H)+＝419.16。
實(shí)施例47 合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
部分A.合成4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯 向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(2.0g，7.99mmol)在甲苯(60mL)、水(20mL)和乙醇(20mL)的溶液中加入1H-吡唑-5-硼酸(1.79g，15.99mmol)、Pd(PPh3)4(0.92g，0.80mmol)和碳酸鉀(3.30g，23.98mmol)。將所得混合物除氣三次并加熱至100℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜法(己烷:乙酸乙酯，1:1)純化，得到4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(1.5g，83％產(chǎn)率)，為黃色固體。MS(M+H)+＝238；Rt＝1.2分鐘。
部分B.合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯 用1-(2-溴-乙基)-4-氟-苯(2.10g，10.54mmol)和碳酸鉀(4.30g，31.64mmol)處理4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(2.5g，10.54mmol)的二甲基亞砜(50mL)溶液，并將該反應(yīng)混合物加熱至90℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜法(己烷:乙酸乙酯，1:1)純化，得到2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(1.57g，45％產(chǎn)率)，為白色固體。MS(M+H)+＝360；Rt＝1.65分鐘。
部分C.合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸 將2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(0.5g，1.39mmol)和NaOH(0.22g，5.57mmol)在四氫呋喃(10mL)和水(5mL)中的混合物加熱回流16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用5％ HCl中和至pH 6。將沉淀過濾并干燥，得到2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(0.40g，87％)，為黃色固體。MS(M+H)+＝332；Rt＝1.04分鐘。
部分D.合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺 向2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(0.1g，0.30mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入4-氟芐胺(0.04g，0.33mmol)、苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑，0.146g，0.33mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.60mmol)并將該混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用水(50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(己烷:乙酸乙酯，1:1)純化，得到2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(83mg，62％產(chǎn)率)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.30(m，2H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，6.92-7.07(m，6H)，6.72(d，J＝4.0Hz，1H)，6.06(bs，1H)，4.58(d，J＝4.0Hz，2H)，4.34(t，J＝8.0Hz，2H)，3.16(t，J＝8.0Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝439.1；Rt＝1.55分鐘；HRMS(M+H)+＝439.14。
實(shí)施例48 合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例47所述，從2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯和吡啶-3-基-甲基胺來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(55mg，42％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.53-8.55(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，6.92-7.02(m，4H)，6.72(d，J＝4.0Hz，1H)，6.33(bs，1H)，4.62(d，J＝4.0Hz，2H)，4.34(t，J＝8.0Hz，2H)，3.16(t，J＝8.0Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝422.1；Rt＝1.31分鐘；HRMS(M+H)+＝422.14。
實(shí)施例49 合成2-[1-(4-氯-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
部分A.合成2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺 向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸(10.0g，45.0mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入3-(氨基甲基)吡啶(5.05mL，49.5mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑，21.9g，49.5mmol)和NN-二異丙基乙胺(15.7mL，90.1mmol)。將該混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?6小時(shí)，然后用二氯甲烷(300mL)稀釋，用水(300mL)和鹽水(2×200mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。該殘余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上(二氯甲烷:甲醇，95:5)純化，得到2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，為黃色固體(13.5g，96％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝313；Rt＝1.01分鐘。
部分B.合成4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺 向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(5.0g，16.0mmol)在甲苯(30mL)、水(10mL)和乙醇(10mL)的溶液中加入1H-吡唑-5-硼酸(2.15g，19.2mmol)、Pd(PPh3)4(1.85g，1.60mmol)和碳酸鉀(6.64g，48.1mmol)。將所得混合物除氣三次并加熱至100℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺，為白色固體(4.20g，85％產(chǎn)率)。
部分C.合成2-[1-(4-氯-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺。
向4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.2g，0.67mmol)的二甲基亞砜(5mL)溶液中加入4-氯芐基溴化物(0.14g，0.67mmol)和碳酸鉀(0.30g，2.0mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至90℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并用鹽水洗滌(2×50mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(二氯甲烷:甲醇，95:5)純化，得到2-[1-(4-氯-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺，為白色固體(0.071g，51％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.60(s，1H)，8.54-8.56(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.39(s，1H)7.26-7.33(m，3H)，7.18(d，J＝4Hz，2H)，6.84(d，J＝4Hz，1H)，6.18-6.21(m，1H)，5.31(s，2H)，4.62(d，J＝4Hz，2H)，2.74(s，3H)。MS(M+H)+＝423.9；Rt＝1.29分鐘；HRMS(M+H)+＝424.10。
實(shí)施例50 合成2-[1-(4-氯-2-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-溴甲基-4-氯-2-氟-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.075g，51％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.56-8.58(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝4Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.10-7.17(m，3H)，6.85(s，1H)，6.07-6.15(m，1H)，5.36(s，2H)，4.62(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)。MS(M+H)+＝442.1；Rt＝1.35分鐘；HRMS(M+H)+＝442.09。
實(shí)施例51 合成2-[1-(4-乙基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-溴甲基-4-乙基-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.056g，42％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.52-8.58(m，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.06-7.48(m，6H)，6.80-6.84(m，1H)，6.08-6.15(m，1H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.61-2.70(m，2H)，1.13-1.26(m，3H)；MS(M+H)+＝418.2；Rt＝1.38分鐘；HRMS(M+H)+＝418.17。
實(shí)施例52 合成2-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和4-溴甲基-芐腈來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.065g，46％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.60(s，1H)，8.55-8.57(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.26-7.31(m，3H)，6.90(d，J＝4Hz，1H)，6.11-6.16(m，1H)，5.41(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝415.2；Rt＝1.15分鐘；HRMS(M+H)+＝415.14。
實(shí)施例53 合成2-[1-(3-氯-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和3-氯芐基溴化物來制備并分離標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.07g，50％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.54-8.58(m，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝4Hz，1H)，7.25-7.33(m，4H)，7.09-7.14(m，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.08-6.14(m，1H)，5.33(s，2H)，4.63(d，J＝4Hz，2H)，2.76(s，3H)；MS(M+H)+＝424.1；Rt＝1.36分鐘；HRMS(M+H)+＝424.10。
實(shí)施例54 合成4-甲基-2-[1-(4-吡咯-1-基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-(4-溴甲基-苯基)-1H-吡咯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.08g，52％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.60(s，1H)，8.54-8.57(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.43(m，6H)，7.07(d，J＝8Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.35(d，J＝4Hz，2H)，6.18-6.25(m，1H)，5.36(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝455.2；Rt＝1.38分鐘；HRMS(M+H)+＝455.17。
實(shí)施例55 合成4-甲基-2-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-(4-溴甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(76mg，51％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.62(s，1H)，8.53-8.57(m，1H)，8.54(s，1H)，8.10(s，1H)，7.66-7.71(m，3H)，7.45(bs，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.41(m，1H)，6.88(s，1H)，6.05-6.12(m，1H)，5.41(s，2H)，4.63(d，J＝4Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝457.2；Rt＝1.08分鐘；HRMS(M+H)+＝457.16。
實(shí)施例56 合成4-甲基-2-[1-(4-吡唑-1-基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-(4-溴甲基-苯基)-1H-吡唑來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.075g，50％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.55-8.58(m，1H)，7.91(d，J＝4Hz，1H)7.65-7.73(m，4H)，7.29-7.31(m，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.40(d，J＝4Hz，1H)，6.86(d，J＝2Hz，1H)，6.47(d，J＝2Hz，1H)，6.09-6.14(m，1H)，5.37(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝456.2；Rt＝1.19分鐘；HRMS(M+H)+＝456.16。
實(shí)施例57 合成2-[1-(3-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和3-溴甲基-芐腈來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.054g，40％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.54-8.56(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.28-7.31(m，2H)，6.89(s，1H)，6.17-6.21(m，1H)，5.38(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝415.2；Rt＝1.16分鐘；HRMS(M+H)+＝415.13。
實(shí)施例58 合成2-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-溴甲基-4-氟-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.072g，51％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.54-8.57(m，2H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝4Hz，1H)，7.21-7.32(m，3H)，7.02-7.06(m，2H)，6.84(d，J＝2Hz，1H)，6.12-6.15(m，1H)，5.31(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝408.3；Rt＝1.22分鐘；HRMS(M+H)+＝408.13。
實(shí)施例59 合成4-甲基-2-[1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和溴甲基-4-三氟甲基-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.075g，50％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，2H)，7.70(d，J＝4Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.44(d，J＝4Hz，1H)，7.26-7.36(m，3H)，6.88(d，J＝2Hz，1H)，6.13(t，J＝5Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝458.1；Rt＝1.35分鐘；HRMS(M+H)+＝458.13。
實(shí)施例60 合成4-甲基-2-[1-(3-三氟甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和溴甲基-3-三氟甲基-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.073g，48％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.59(d，J＝4Hz，2H)，7.41-7.53(m，4H)，7.28-7.33(m，3H)，6.88(d，J＝2Hz，1H)，6.06-6.12(bm，1H)，5.41(s，2H)，4.63(d，J＝4Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝457.9；Rt＝1.35分鐘；HRMS(M+H)+＝458.12。
實(shí)施例61 合成4-甲基-2-[1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和溴甲基-4-三氟甲氧基-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.078g，52％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝2Hz，1H)，7.26-7.31(m，3H)，7.17-7.23(m，2H)，6.86(d，J＝2Hz，1H)，6.10-6.16(m，1H)，5.35(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝474.1；Rt＝1.38分鐘；HRMS(M+H)+＝474.12。
實(shí)施例62 合成4-{3-[4-甲基-5-(2-吡啶-3-基-乙?；?-2，5-二氫-噻唑-2-基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸乙酯
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和4-溴甲基-苯甲酸乙酯來制備并分離標(biāo)題化合物，為黃色油狀(0.210g，70％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.26-7.31(m，3H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.10-6.16(m，1H)，5.40(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，4.37(q，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.38(t，J＝8Hz，3H)；MS(M+H)+＝462.2；Rt＝1.30分鐘；HRMS(M+H)+＝462.16。
實(shí)施例63 合成2-[1-(4-叔丁基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-溴甲基-4-叔丁基-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.080g，53％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.40(m，3H)，7.26-7.30(m，1H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，6.82(d，J＝2Hz，1H)，6.09-6.14(m，1H)，5.31(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.30(s，9H)；MS(M+H)+＝445.9；Rt＝1.47分鐘；HRMS(M+H)+＝446.20。
實(shí)施例64 合成2-[1-(3，5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-溴甲基-3，5-二氟-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.071mg，51％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，6.89(d，J＝2Hz，1H)，6.70-6.79(m，3H)，6.12-6.18(m，1H)，5.32(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝425.9；Rt＝1.25分鐘；HRMS(M+H)+＝426.12。
實(shí)施例65 合成2-[1-(3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-溴甲基-3-氟-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.068mg，49％產(chǎn)率)。.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.26-7.35(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，6.86(d，J＝2Hz，1H)，6.05-6.13(m，1H)，5.35(s，2H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝408.2；Rt＝1.25分鐘；HRMS(M+H)+＝408.13。
實(shí)施例66 合成2-[1-(4-甲磺酰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-溴甲基-4-甲磺?；?苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.058mg，45％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.57(d，J＝4Hz，1H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝2Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.26-7.32(m，1H)，6.89(d，J＝4Hz，1H)，6.03-6.12(m，1H)，5.44(s，2H)，4.63(d，J＝4Hz，2H)，3.03(s，3H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝468.1；Rt＝0.99分鐘；HRMS(M+H)+＝468.12。
實(shí)施例67 合成2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-(2-溴-乙基)-4-甲氧基-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.030mg，21％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.55-8.63(bm，2H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，2H)，6.80(d，J＝8Hz，2H)，6.72(d，J＝2Hz，1H)，6.12-6.19(m，1H)，4.64(d，J＝8Hz，2H)，4.33(t，J＝8Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.12(t，J＝8Hz，3H)，2.76(s，3H)；MS(M+H)+＝433.9；Rt＝1.25分鐘；HRMS(M+H)+＝434.16。
實(shí)施例68 合成4-甲基-2-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和(2-氯-1，1-二甲基-乙基)苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.025mg，20％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.65(bs，1H)，8.57(d，J＝4Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.23-7.49(m，6H)6.69(d，J＝2Hz，1H)，6.63(d，J＝2Hz，1H)，6.12-6.18(bm，1H)，4.64(d，J＝4Hz，2H)，4.28(s，2H)，2.75(s，3H)，1.40(s，6H)；MS(M+H)+＝432.2；Rt＝1.39分鐘；HRMS(M+H)+＝432.19。
實(shí)施例69 合成4-甲基-2-[1-(2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和(2-溴-1-甲基-乙基)苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.120mg，45％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.60(s，1H)，8.55(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.18-7.33(m，4H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，7.03(d，J＝2Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.16-6.24(m，1H)，4.63(d，J＝4Hz，2H)，4.18-4.31(m，2H)，3.34-3.44(m，1H)，2.74(s，3H)，1.29(d，J＝4Hz，3H)；MS(M+H)+＝418.2；Rt＝1.31分鐘；HRMS(M+H)+＝418.17。
實(shí)施例70 合成4-甲基-2-[1-((R)-2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和(2-溴-1-甲基-乙基)苯制備，并通過手性分離(80/20庚烷/乙醇)來分離標(biāo)題化合物(0.0033mg，15％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.19-7.32(m，4H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.12-6.19(m，1H)，4.63(d，J＝4Hz，2H)，4.17-4.32(m，2H)，3.35-3.45(m，1H)，2.75(s，3H)，1.30(d，J＝8Hz，3H)；MS(M+H)+＝418.3；Rt＝1.32分鐘；HRMS(M+H)+＝418.17。
實(shí)施例71 合成4-甲基-2-[1-((S)-2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和(2-溴-1-甲基-乙基)苯制備，并通過手性分離(80/20庚烷/乙醇)來分離標(biāo)題化合物(0.0033mg，15％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.18-7.34(m，4H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.12-6.20(m，1H)，4.63(d，J＝4Hz，2H)，4.18-4.38(m，2H)，3.37-3.46(m，1H)，2.75(s，3H)，1.30(d，J＝8Hz，3H)；MS(M+H)+＝418.4；Rt＝1.31分鐘；HRMS(M+H)+＝418.17。
實(shí)施例72 合成2-{1-[(2-苯氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和(2-溴-乙氧基)-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.0032mg，15％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.58(d，J＝2Hz，1H)，8.54(d，J＝4Hz，1H)，7.70(d，J＝4Hz，1H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)，7.22-7.30(m，3H)，6.93-6.99(m，1H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，6.80(d，J＝2Hz，1H)，6.23-6.30(m，1H)，4.61(d，J＝4Hz，2H)，4.54(t，J＝5Hz，2H)，4.35(t，J＝5Hz，2H)，2.73(s，3H)；MS(M+H)+＝420.2；Rt＝1.35分鐘；HRMS(M+H)+＝420.15。
實(shí)施例73 合成2-{1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-(2-溴-乙氧基)-4-氟-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.0032mg，15％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.60(d，J＝2Hz，1H)，8.55(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝4Hz，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，6.76-6.84(m，3H)，6.10-6.17(m，1H)，4.63(d，J＝8Hz，2H)，4.53(t，J＝5Hz，2H)，4.32(t，J＝5Hz，2H)，2.74(s，3H)；MS(M+H)+＝438.0；Rt＝1.27分鐘；HRMS(M+H)+＝438.14。
實(shí)施例74 合成4-甲基-2-{1-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲氧基-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.0032mg，15％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(bs，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.05-7.13(m，4H)，6.74(d，J＝2Hz，1H)，6.07-6.13(m，1H)，4.64(d，J＝4Hz，2H)，4.37(t，J＝8Hz，2H)，3.21(t，J＝8Hz，2H)，2.76(s，3H)；MS(M+H)+＝488.2；Rt＝1.45分鐘；HRMS(M+H)+＝488.14。
實(shí)施例75 合成2-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例49所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和2-碘-乙醇來制備并分離標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(0.11g，55％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.54(d，J＝3Hz，1H)，7.71(d，J＝4Hz，1H)，7.50(d，J＝2Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，6.82(d，J＝2Hz，1H)，6.24-6.28(bm，1H)，4.62(d，J＝8Hz，2H)，4.29(t，J＝4Hz，2H)，4.04(t，J＝4Hz，2H)，2.89-2.95(bm，1H)，2.74(s，3H)；MS(M+H)+＝344.1；Rt＝0.85分鐘；HRMS(M+H)+＝344.12。
實(shí)施例76 合成甲磺酸2-(3-{4-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-噻唑-2-基}-吡唑-1-基)乙基酯
在0℃下在氮?dú)庵邢?-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.16g，0.46mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.04mL，0.51mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用NaHCO3(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。該物質(zhì)，即甲磺酸2-(3-{4-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻唑-2-基}-吡唑-1-基)-乙基酯，為黃色油(0.15g，79％)，其不必進(jìn)一步純化而直接使用。MS(M+H)+＝422。
實(shí)施例77 合成4-甲基-2-[1-(2-苯基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
向甲磺酸2-(3-{4-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻唑-2-基}-吡唑-1-基)-乙基酯(0.19g，0.45mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入苯胺(0.91mL，9.93mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庵性?5℃下加熱16小時(shí)。用乙酸乙酯(50mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用NaHCO3(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(二氯甲烷:甲醇，95:5)純化，得到4-甲基-2-[1-(2-苯基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，為白色固體(0.052g，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.66(s，1H)，8.58(d，J＝4Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝2HZ，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.17-7.23(m，2H)，6.83(d，J＝2Hz，1H)，6.76(t，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝5Hz，2H)，6.18-6.23(m，1H)，4.67(d，J＝8Hz，2H)，4.38(t，J＝4Hz，2H)，3.68(t，J＝4Hz，2H)，2.77(s，3H)；MS(M+H)+＝419.2；Rt＝1.23分鐘；HRMS(M+H)+＝419.17。
實(shí)施例78 合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)氨基-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例77所述，從甲磺酸2-(3-{4-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-噻唑-2-基}-吡唑-1-基)-乙基酯和4-氟-苯胺來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.032g，53％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.63(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝2Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，6.89(t，J＝8Hz，2H)，6.83(d，J＝2Hz，1H)，6.51-6.56(m，2H)，6.09(bs，1H)，4.65(d，J＝8Hz，2H)，4.47(t，J＝6Hz，2H)，3.58-3.63(m，2H)，2.76(s，3H)；MS(M+H)+＝436.9；Rt＝1.20分鐘；HRMS(M+H)+＝437.12。
實(shí)施例79 合成4-甲基-2-{1-[2-(甲基-苯基氨基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例77所述，從甲磺酸2-(3-{4-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻唑-2-基}-吡唑-1-基)-乙基酯和甲基-苯基胺來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.043g，54％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.63(bs，1H)，8.57(d，J＝4Hz，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.29(d，J＝2Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，6.77(d，J＝2Hz，1H)，6.73(t，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，2H)，6.06-6.13(bm，1H)，4.64(d，J＝4Hz，2H)，4.34(t，J＝5Hz，2H)，3.83(t，J＝5Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.74(s，3H)；MS(M+H)+＝432.9；Rt＝1.28分鐘；HRMS(M+H)+＝433.17。
實(shí)施例80 合成2-[1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
向4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.5g，1.67mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入2-(boc-氨基)乙基溴化物(0.37g，1.67mmol)和Cs2CO3(1.08g，3.34mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庵性?5℃下加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)、水(200mL)和鹽水(200mL)稀釋。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(二氯甲烷:甲醇，95:5)純化，得到2-{1-[2-(2-boc-氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺，為黃褐色固體(0.35g，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.62(bs，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)，7.26-7.33(m，1H)，6.81(d，J＝2Hz，1H)，6.09-6.13(bm，1H)，4.75(bs，1H)，4.64(d，J＝4Hz，2H)，4.28(bt，J＝5Hz，2H)，3.58-3.64(m，2H)，2.75(s，3H)，1.43(s，9H)；MS(M+H)+＝443.2；Rt＝1.17分鐘；HRMS(M+H)+＝443.19。
實(shí)施例81 合成2-{1-[2-(4-氟-苯甲?；被?-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
部分A.合成2-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺 向2-{1-[2-(2-boc-氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.48g，1.08mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?小時(shí)。用二氯甲烷(100mL)、水(200mL)和鹽水(200mL)稀釋該反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。該物質(zhì)，即2-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.35g，95％)，為黃色固體，不用進(jìn)一步純化而直接使用。
部分B.合成2-{1-[2-(4-氟-苯甲?；被?-乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺 向2-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.1g，0.29mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入4-氟-苯甲酰氯(0.07mL，0.44mmol)和三乙胺(0.08mL，0.58mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(己烷:乙酸乙酯，1:1)純化，得到2-{1-[2-(4-氟-苯甲?；被?-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，為白色固體(0.56g，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.63(bs，1H)，8.57(d，J＝4Hz，1H)，7.70-7.81(m，3H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.09(t，J＝8Hz，2H)，6.84(d，J＝2Hz，1H)，6.84-6.88(m，1H)，6.10-6.15(bm，1H)，4.65(d，J＝4Hz，2H)，4.42(bt，J＝5Hz，2H)，3.89-3.97(m，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝464.8；Rt＝1.04分鐘；HRMS(M+H)+＝465.15。
實(shí)施例82 合成2-{1-[2-(4-氟-苯磺?；被?-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例81所述，從2-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺和4-氟-苯磺酰氯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.052g，37％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.62(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，7.83-7.87(m，2H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.16(t，J＝8Hz，2H)，6.79(d，J＝2Hz，1H)，6.09-6.14(bm，1H)，5.36(bs，1H)，4.64(d，J＝8Hz，2H)，4.25-4.29(m，2H)，3.47(bs，2H)，2.74(s，3H)；MS(M+H)+＝500.8；Rt＝1.08分鐘；HRMS(M+H)+＝501.12。
實(shí)施例83 合成4-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
部分A.合成2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺 向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸(10.0g，45.0mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入4-氟-芐胺(6.19g，49.5mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(21.9g，49.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(15.7mL，90.1mmol)并將該混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。用二氯甲烷(300mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用水(300mL)和鹽水(2×200mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。該殘余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上(二氯甲烷:甲醇，95:5)純化，得到2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺，為米色固體(13.5g，90％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝330；Rt＝1.36分鐘。
部分B.合成4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺 向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(5.0g，15.0mmol)在甲苯(30mL)、水(10mL)和乙醇(10mL)的溶液中加入1H-吡唑-5-硼酸(1.70g，15.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.75g，1.52mmol)和碳酸鉀(6.3g，45.6mmol)。將所得混合物除氣三次并加熱至100℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。該殘余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上(乙酸乙酯:己烷，50:50)純化，得到4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺，為黃色固體(3.25g，68％)。MS(M+H)+＝317；Rt＝1.13分鐘；HRMS(M+H)+＝317。
部分C.合成4-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺 用(2-溴-乙氧基)苯(0.11g，0.50mmol)和碳酸鉀(0.14g，1.0mmol)處理4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺(0.1g，0.33mmol)的二甲基亞砜(5mL)溶液，并將該反應(yīng)混合物加熱至90℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并用鹽水洗滌(2×50mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(二氯甲烷:甲醇，95:5)純化，得到4-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺，為黃褐色固體(0.061g，43％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.46(s，1H)，7.07-7.19(m，5H)，6.78-6.93(m，3H)，6.70-6.73(m，2H)，5.82-5.88(bm，1H)，4.38-4.44(m，4H)，4.20(t，J＝5Hz，2H)，2.60(s，3H)；MS(M+H)+＝437.1；Rt＝1.51分鐘；HRMS(M+H)+＝437.14。
實(shí)施例84 合成4-甲基-2-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按實(shí)施例83所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺和(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.046g，33％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22-7.35(m，7H)，7.02-7.08(m，1H)，6.69(d，J＝2Hz，1H)，6.62(d，J＝2Hz，1H)，5.96-6.03(bm，1H)，4.57(d，J＝4Hz，2H)，4.28(s，2H)，2.73(s，3H)，1.40(s，6H)；MS(M+H)+＝449.2；Rt＝1.64分鐘；HRMS(M+H)+＝449.18。
實(shí)施例85 合成2-[1-(2-環(huán)丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按實(shí)施例83所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺和(2-溴-乙基)環(huán)丙烷來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.045g，38％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(d，J＝2Hz，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.05(t，J＝8Hz，2H)，6.80(d，J＝2Hz，1H)，5.96-6.01(bm，1H)，4.57(d，J＝4Hz，2H)，4.23(t，J＝7Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.78(q，J＝7Hz，2H)，0.58-0.68(m，1H)，0.40-0.48(m，2H)，0.0-0.04(m，2H)；MS(M+H)+＝385.2；Rt＝1.48分鐘；HRMS(M+H)+＝385.15。
實(shí)施例86 合成2-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按實(shí)施例83所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺和3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚來制備并分離標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.056g，40％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.01(bs，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.10-7.16(m，2H)，6.81(d，J＝2Hz，1H)，6.70(d，J＝2Hz，1H)，5.99-6.04(m，1H)，4.59(d，J＝4Hz，2H)，4.45(t，J＝7Hz，2H)，3.35(t，J＝7Hz，2H)，2.76(s，3H)；MS(M+H)+＝460.2；Rt＝1.47分鐘；HRMS(M+H)+＝460.16。
實(shí)施例87 合成2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按實(shí)施例83所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺和1-(2-溴-乙基)-4-甲氧基-苯來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.045g，38％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.30-7.35(m，2H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，2H)6.97(d，J＝8Hz，2H)，6.80(d，J＝8Hz，2H)，6.71(d，J＝2Hz，1H)，6.03-6.09(m，1H)，4.57(d，J＝4Hz，2H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.12(t，J＝7Hz，2H)，2.75(s，3H)；MS(M+H)+＝451.2；Rt＝1.49分鐘；HRMS(M+H)+＝451.16。
實(shí)施例88 合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)酰胺
部分A.合成4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯 向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(2.0g，7.99mmol)在甲苯(60mL)、水(20mL)和乙醇(20mL)的溶液中加入1H-吡唑-5-硼酸(1.79g，15.99mmol)、Pd(PPh3)4(0.92g，0.80mmol)和碳酸鉀(3.30g，23.98mmol)。將所得混合物除氣三次并加熱至100℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜法(己烷-乙酸乙酯，1:1)純化，得到4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯，為黃色固體(1.5g，83％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝238；Rt＝1.2分鐘。
部分B.合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯。
用1-(2-溴-乙基)-4-氟-苯(2.10g，10.54mmol)和碳酸鉀(4.30g，31.64mmol)處理4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(2.5g，10.54mmol)的二甲基亞砜(50mL)溶液，并將該反應(yīng)混合物加熱至90℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜法(己烷:乙酸乙酯，1:1)純化，得到2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，為白色固體(1.57g，45％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝360；Rt＝1.65分鐘。
部分C.合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸 將2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(0.5g，1.39mmol)和NaOH(0.22g，5.57mmol)在四氫呋喃(10mL)和水(5mL)中的混合物加熱回流16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用5％ HCl中和至pH＝6。過濾該沉淀并干燥，得到2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸，為黃色固體(0.40g，87％)。MS(M+H)+＝332；Rt＝1.04分鐘。
部分D.合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺 向2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(0.1g，0.30mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-吡啶-3-基-乙胺(0.04g，0.33mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽(0.146g，0.33mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.60mmol)，并將該混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用水(50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上用50％乙酸乙酯、50％己烷洗脫純化，得到2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺，為白色固體(0.095g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.50(d，J＝2Hz，2H)，7.58(d，J＝4Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，6.90-7.03(m，4H)，6.70(d，J＝2Hz，1H)，5.96-6.03(m，1H)，4.34(t，J＝7Hz，2H)，3.65-3.73(m，2H)，3.17(t，J＝7Hz，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.68(s，3H)。MS(M+H)+＝436.2；Rt＝1.28分鐘；HRMS(M+H)+＝436.16。
實(shí)施例89 合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸吡啶-3-基酰胺
按實(shí)施例88所述，從2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸和吡啶-3-基胺來制備并分離標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.085g，71％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.63(d，J＝2.27Hz，1H)，8.40(d，J＝4Hz，1H)，8.23(d，J＝4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，6.91-7.05(m，4H)，6.76(d，J＝2Hz，1H)，4.37(t，J＝7Hz，2H)，3.19(t，J＝7Hz，2H)，2.81(s，3H)；MS(M+H)+＝408.1；Rt＝1.32分鐘；HRMS(M+H)+＝408.13。
實(shí)施例90 合成2-{1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
部分A.合成2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺 向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸(3.00g，13.51mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入芐胺(1.60mL，14.86mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(6.57g，14.86mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.71mL，27.02mmol)，并將該混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。用二氯甲烷(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物，并用水(100mL)和鹽水(2×100mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜法(己烷-乙酸乙酯，1:1洗脫液)純化，得到2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺，為黃色固體(3.50g，83％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝312；Rt＝1.31分鐘。
部分B.合成4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺 向2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(2.0g，6.43mmol)在甲苯(30mL)、水(10mL)和乙醇(10mL)的溶液中加入1H-吡唑-5-硼酸(1.44g，12.86mmol)、Pd(PPh3)4(0.74g，0.643mmol)和碳酸鉀(2.67g，19.29mmol)。將所得混合物除氣三次并加熱至100℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上用1:1乙酸乙酯:己烷洗脫純化，得到4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(1.25g，66％產(chǎn)率)，為白色固體。MS(M+H)+＝299；Rt＝1.06分鐘；HRMS(M+H)+＝299。
部分C.合成2-{1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺 用4-氟苯氧基乙基溴化物(0.14g，0.67mmol)和碳酸鉀(0.30g，2.0mmol)處理4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(0.2g，0.67mmol)的二甲基亞砜(5mL)溶液，并將該反應(yīng)混合物加熱至90℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并用鹽水洗滌(2×50mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(二氯甲烷:甲醇，95:5)純化，得到2-{1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(0.071g，51％產(chǎn)率)，為白色固體。
實(shí)施例91 合成4-甲基-2-[1-((R)-2-苯基-丙基)1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例90所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和(2-溴-1-甲基-乙基)-苯制備并通過手性分離(90/10，庚烷/異丙醇)來分離標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.35-7.41(m，5H)，7.20-7.35(m，3H)，7.14(d，J＝4Hz，2H)，7.08(d，J＝2Hz，1H)，6.75-6.82(bs，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，4.60(d，J＝8Hz，2H)，4.20-4.32(m，2H)，3.38-3.46(m，1H)，2.73(s，3H)，1.30(d，J＝4Hz，3H)；MS(M+H)+＝417.2；Rt＝1.32分鐘；HRMS(M+H)+＝417.17。
實(shí)施例92 合成4-甲基-2-[1-((S)-2-苯基-丙基)1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
按實(shí)施例90所述，從4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺和2-(溴-1-甲基-乙基)-苯制備并通過手性分離(90:10，庚烷/異丙醇)來分離標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20-7.39(m，8H)，7.13(d，J＝4Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，6.68(d，J＝2Hz，1H)，5.98-6.04(bm，1H)，4.62(d，J＝8Hz，2H)，4.17-4.32(m，2H)，3.33-3.44(m，1H)，2.75(s，3H)，1.29(d，J＝4Hz，3H)；MS(M+H)+＝417.2；Rt＝1.32分鐘；HRMS(M+H)+＝417.17。
實(shí)施例93 合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
部分A.合成3，4-二碘-5-甲基-1H-吡唑。
用十六烷基三甲基溴化銨(1.10g，3.04mmol)、NaOH(9.74g，243.6mmol)和碘(153g，609mmol)處理3-甲基-1H-吡唑(10.0g，121.8mmol)的水(500mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱回流16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。用乙酸乙酯(500mL)稀釋該殘余物，并用硫代硫酸鈉(200mL)、水(300mL)和鹽水(300mL)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)相并蒸發(fā)。用正戊烷研磨該殘余物，得到3，4-二碘-5-甲基-1H-吡唑，為棕色固體(38.5g，96％)。MS(M+H)+＝334；Rt＝1.21。
部分B.合成3-碘-5-甲基-1H-吡唑 向3，4-二碘-5-甲基-1H-吡唑(6.0g，18.01mmol)溶液中加入三乙胺三氫氟酸鹽(10mL，54.05mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至110℃持續(xù)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300mL)稀釋并用NaHCO3(2×200mL)和鹽水(200mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。該物質(zhì)，即3-碘-5-甲基-1H-吡唑(3.50g，95％產(chǎn)率)，為黃色固體，其不用進(jìn)一步純化而直接使用。
部分C.合成1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-碘-5-甲基-1H-吡唑 用1-(2-溴-乙基)-4-氟-苯(1.41g，6.97mmol)和碳酸鉀(2.89g，20.91mmol)處理3-碘-5-甲基-1H-吡唑(1.45g，6.97mmol)的二甲基亞砜(10mL)溶液，并將該反應(yīng)混合物加熱至95℃持續(xù)16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(己烷:乙酸乙酯，1:1)純化，得到1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-碘-5-甲基-1H-吡唑，為黃色油狀物。MS(M+H)+＝331。
部分D.合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯 向攪拌下的鋅粉(1.30g，1.99mmol)在四氫呋喃(5mL)的混懸液中加入1，2-二溴乙烷(0.05mL，0.54mmol)、三甲基硅基氯(0.03mL，0.24mmol)和2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(0.50g，1.99mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。將該反應(yīng)混合物加熱至67℃持續(xù)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-碘-5-甲基-1H-吡唑(1.0g，2.99mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液和Pd(PPh3)4(0.05g，0.04mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜在硅膠上(己烷:乙酸乙酯，1:1)純化，得到2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，為黃色固體(0.32g，74％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝251。
部分E.合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸 將2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(0.32g，0.86mmol)、NaOH(0.17g，4.29mmol)在四氫呋喃(5mL)和水(5mL)中的混合物加熱回流16小時(shí)。在真空中除去溶劑并用5％ HCl將殘余物中和至pH 5-6。過濾所得固體并干燥，得到2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸，為白色固體(0.21g，70％產(chǎn)率)。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化而直接使用。
部分F.合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基-酰胺) 向2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(0.15g，0.43mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入2-吡啶-3-基-乙基胺(0.05g，0.48mmol)、苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(0.21g，0.48mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.15mL，0.87mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用水(50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法在硅膠上(二氯甲烷:甲醇，98:2)純化，得到2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基-酰胺，為白色固體(0.052g，29％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.62(s，1H)，8.57(d，J＝4Hz，1H)，7.73(d，J＝4Hz，1H)，7.27-7.32(m，1H)，6.90-6.99(m，4H)，6.49(s，1H)，6.05-6.11(bm，1H)，4.64(d，J＝4Hz，2H)，4.23(t，J＝7Hz，2H)，3.13(t，J＝7Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.56(s，3H)；MS(M+H)+＝435.9；Rt＝1.31分鐘；HRMS(M+H)+＝436.16。
實(shí)施例94 合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例93所述，從2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸和2-吡啶-3-基-乙基胺來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.99(t，J＝3Hz，1H)，8.56(d，J＝2Hz，1H)，8.48(d，J＝3Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.06(t，J＝8Hz，2H)，4.89(t，J＝8Hz，2H)，4.48(d，J＝4Hz，2H)，3.10(t，J＝8Hz，2H)，2.67(s，3H)；MS(M+H)+＝489.9；Rt＝1.57分鐘；HRMS(M+H)+＝490.13。
實(shí)施例95 合成4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺
按實(shí)施例93所述，從4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸和2-吡啶-3-基-乙基胺來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.57(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.21(d，J＝4Hz，2H)，6.66(s，1H)6.08-6.14(m，1H)，5.38(s，2H)，4.63(d，J＝4Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.23(s，3H)；MS(M+H)+＝472.1；Rt＝1.41分鐘；HRMS(M+H)+＝472.14。
實(shí)施例96 合成2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺
按實(shí)施例93所述，從4-甲基-2-[5-甲基-2H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺和1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-碘-5-甲基-1H-吡唑來制備并分離標(biāo)題化合物，為白色固體(0.035g，14％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.27(m，2H)，6.98(t，J＝8Hz，2H)，6.82-6.90(m，4H)，6.41(s，1H)，5.92-6.00(bm，1H)，4.50(d，J＝4Hz，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.05(t，J＝6，2H)，2.68(s，3H)，1.84(s，3H)；MS(M+H)+＝452.9；Rt＝1.56分鐘；HRMS(M+H)+＝453.16。
通用LCMS方法 溶劑B 1％乙腈，在5mM甲酸銨中 溶劑D 乙腈 流速(mL/1min) 4.0 終止時(shí)間(min) 2.2 最小壓力(bar) 0.0 最大壓力(bar) 400 箱溫(左)(℃)50.0 箱溫(右)(℃)50.0 HP1100 LC泵梯度時(shí)間表 實(shí)施例97 使用小鼠肝臟微粒體來測(cè)定待測(cè)化合物對(duì)硬脂酰輔酶A脫飽和酶的抑制活性 使用Shanklin J.和Summerville C.，ProC.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，卷88，2510-2514頁所述的SCD微粒體試驗(yàn)方法，容易地完成本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒別，該文獻(xiàn)整體引入本文用作參考。
制備小鼠肝臟微粒體 雄性ICR種群小鼠，在高碳水化合物、低脂飲食下喂養(yǎng)，在高酶活性期間經(jīng)少量氟烷(15％，在礦物油中)麻醉，通過放血處死。迅速用冷的0.9％NaCl溶液清洗肝臟，稱重并用剪刀剪碎。若無其他說明，則所有的操作均在4℃進(jìn)行。將肝臟在含有0.25M蔗糖、62mM磷酸鉀緩沖液(pH7.0)、0.15M KCl、15mM N-乙?；腚装彼帷?mM MgCl2和0.1mM EDTA的溶液中(1/3 w/v)用四沖程的Potter-Elvehjem組織勻漿器進(jìn)行勻漿。將勻漿液在10,400×g下離心20分鐘，以除去線粒體和細(xì)胞碎片。上清液通過3層干酪布(cheesecloth)過濾并在105,000×g下離心60分鐘。將微粒體沉淀物用小型的玻璃/特氟隆勻漿器在相同的勻漿溶液中輕柔懸浮，并儲(chǔ)存在-70℃.通過酶學(xué)方法評(píng)價(jià)是否沒有線粒體的污染。使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。
將小鼠肝臟微粒體與待測(cè)化合物孵育 脫飽和酶活性測(cè)定從[9，10-3H]硬脂酰輔酶A釋放的3H2O。每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)反應(yīng)條件如下2μL 1.5mM硬脂酰輔酶A、0.25μL 1mCi/mL 3H硬脂酰輔酶A、10μL 20mM NADH、36.75μL 0.1M PK緩沖液(K2HPO4/NaH2PO4，pH 7.2)。待測(cè)化合物或?qū)φ杖芤阂?μL的體積加入。通過加入50μL微粒體(1.25mg/mL)來啟動(dòng)反應(yīng)。將板子混合并在熱休克(25℃)條件下孵育15分鐘，隨后通過加入10μL 60％ PCA來終止反應(yīng)。接著將100μL等分試樣轉(zhuǎn)移至用炭預(yù)處理過的過濾板中，并將板子在4000rpm下離心1分鐘。含有通過SCD1脫飽和反應(yīng)釋放的3H2O的液流被加入閃爍液中，在PackardTopCount中測(cè)定放射性。分析數(shù)據(jù)，以確定待測(cè)化合物和參照化合物的IC50。
在該試驗(yàn)中檢測(cè)時(shí)，本發(fā)明的代表性化合物表現(xiàn)出SCD抑制劑的活性。該活性被定義為在待測(cè)化合物的所需濃度下保留的SCD酶活性％或者定義為IC50濃度。實(shí)施例化合物對(duì)硬脂酰輔酶A脫飽和酶的IC50(親和力)為約20μM-0.0001μM、或約5μM-0.0001μM、或約1μM-0.0001μM。
實(shí)施例活性數(shù)據(jù) 本領(lǐng)域技術(shù)人員能認(rèn)識(shí)到有多種對(duì)于該試驗(yàn)的變通方法可以用于測(cè)定待測(cè)化合物對(duì)微粒體或細(xì)胞中硬脂酰輔酶A脫飽和酶活性的抑制。
本說明書中涉及的和/或申請(qǐng)數(shù)據(jù)表中列出的所有美國專利、美國專利申請(qǐng)公開物、美國專利申請(qǐng)、外國專利、外國專利申請(qǐng)和非專利的公開物都整體引入本文用作參考。
根據(jù)上述，應(yīng)當(dāng)理解的是，盡管本文為了說明的目的描述了本發(fā)明的特定實(shí)施方案，但是在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的條件下可以做出各種修改。因此，本發(fā)明僅僅由所附的權(quán)利要求書所限定。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其可藥用鹽、其藥物組合物或其前藥，
X是N或CH；
Y是NH、O、S或N-CH3；
Q是
或
其中當(dāng)Q是
時(shí)，
W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵；
V選自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)2N(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CR5C(O)N(R5)-、-(CR52)nC(O)-、-(CR52)nO-、-(CR52)nN(R6)-、-(CR52)nN(R5)C(O)-、-(CR52)nN(R5)C(O)O-、-(CR52)nN(R5)S(O)t-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、-(CR5)nCR5＝CR5、亞炔基、亞鏈烯基、炔基、亞烷基或直鍵；
t是1或2；
p是0、1或2；
n是1-6；
R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
或者R1是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合；
R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
或者R2是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合；
R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和-N(R6)2；
R4選自烷基、鹵素、-N(R6)2、鹵代烷基、羥基、烷氧基、-N(R2)2、環(huán)烷基烷基和芳烷基；
R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基；
R5a和R6a獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基烷基和氰基；
和
其中當(dāng)Q是
時(shí)，
W選自-N(R6)C(o)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵；
V選自-C(O)N(R5)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R5)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-CR52C(O)N(R5)-、-(CR52)nC(O)-、-(CR52)nO-、-(CR52)nN(R6)-、-(CR52)nN(R5)C(O)-、-(CR52)nN(R5)C(O)O-、-(CR52)nN(R5)S(O)t-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵；
t是1或2；
q是0、1或2；
r是0、1或2；
n是1-6；
R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
或者R1是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合；
R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
或者R2是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合；
R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和-N(R6)2；
R4選自烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、-N(R2)2、環(huán)烷基烷基和芳烷基；
R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基；
R5a和R6a獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基烷基和氰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
Q是
V選自芳基、-N(R5)-、-O-、亞烷基或直鍵；
W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直鍵；
X是N或CH；
Y是S；
p是0、1或2；
R1選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
R2選自氫、烷基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
R3是氫或烷基；且
R6是氫或烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
Q是
V選自芳基、-N(R5)-、亞烷基或直鍵；
W選自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；
X是N或CH；
Y是S；
p是0、1或2；
R1選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和雜芳基烷基；
R2選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和芳烷基；
R3是氫或烷基；且
R6是氫或烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
Q是
V是亞烷基或直鍵；
W是-N(R6)C(O)-；
X是N或CH；
Y是S；
p是0、1或2；
R1選自烷基、芳基、芳烷基和雜芳基；
R2選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和芳烷基；
R3是烷基；且
R6是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
Q是
V選自-(CR52)nO-、芳基、亞烷基或直鍵；
W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直鍵；
X是N或CH；
Y是S；
q是0、1或2；
R1選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
R2選自氫、烷基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
R3是氫或烷基；
R5是氫或烷基；且
R6是氫或烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
Q是
V選自-(CR52)nO-、芳基、亞烷基或直鍵；
W選自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；
X是N或CH；
Y是S；
q是0、1或2；
R1選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和雜芳基烷基；
R2選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和芳烷基；
R3是氫或烷基；
R5是氫或烷基；且
R6是氫或烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
Q是
V是-(CR52)nO-或直鍵；
W是-N(R6)C(O)-；
X是N或CH；
Y是S；
q是0、1或2；
R1選自烷基、芳基、芳烷基和雜芳基；
R2選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和芳烷基；
R3是烷基；且
R6是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自以下
4-甲基-2-[6-((E)-苯乙烯基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-(6-氯-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-(6-苯乙基-吡嗪-2-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{6-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-{6-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-(6-芐基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-[6-(3-苯基-丙基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-(5-溴-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-[5-(3-苯基-丙基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
4-甲基-2-[6-(3-苯乙基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
4-甲基-2-{6-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-{6-[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-{6-[(3-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
4-甲基-2-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-(6-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-(6-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
4-甲基-2-[6-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
4-甲基-2-[6-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-吡嗪-2-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
4-甲基-2-{6-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-吡嗪-2-基}-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
2-{6-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基酰胺；
2-(6-芐氧基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-{6-[(4-二氟甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-(6-{[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
4-甲基-2-(2H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-(1-苯乙基-1H-吡唑-3-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-[1-((R)-2-羥基-2-苯基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{1-[(R)-2-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-[1-(3-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-[1-((S)-2-羥基-2-苯基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{1-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-[1-((R)-2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
4-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-((S)-2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-[1-(2-環(huán)丙基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
4-甲基-2-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸吡啶-3-基酰胺；
4-甲基-2-[1-(2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-((R)-2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-((S)-2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-(3-三氟甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-{1-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-(2-苯基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯基)氨基-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-{1-[2-(甲基-苯基氨基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸4-氟-芐基酰胺；
2-[1-(3，5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(4-叔丁基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(4-氯-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(4-氯-2-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(4-乙基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(4-甲磺酰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-(4-吡唑-1-基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(3-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-甲基-2-[1-(4-吡咯-1-基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(3-氯-芐基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-[1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯甲?；被?-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯磺?；被?-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；
甲磺酸2-(3-{4-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-噻唑-2-基}-吡唑-1-基)乙基酯；
4-{3-[4-甲基-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2，5-二氫-噻唑-2-基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸乙酯；
4-甲基-2-[1-(2-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；
4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-噻唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺；和
2-[1-(2-環(huán)己基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺。
9.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物和可藥用的賦形劑或載體。
10.抑制人類硬脂酰輔酶A脫飽和酶(hSCD)活性的方法，該方法包括將hSCD的來源與式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其可藥用鹽、其藥物組合物或其前藥接觸
X是N或CH；
Y是NH、O、S或N-CH3；
Q是
或
其中當(dāng)Q是
時(shí)，
W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵；
V選自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)2N(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CR5C(O)N(R5)-、-(CR52)nC(O)-、-(CR52)nO-、-(CR52)nN(R6)-、-(CR52)nN(R5)C(O)-、-(CR52)nN(R5)C(O)O-、-(CR52)nN(R5)S(O)t-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、-(CR5)nCR5＝CR5、亞炔基、亞鏈烯基、炔基、亞烷基或直鍵；
t是1或2；
p是0、1或2；
n是1-6；
R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
或者R1是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合；
R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
或者R2是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合；
R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和-N(R6)2；
R4選自烷基、鹵素、-N(R6)2、鹵代烷基、羥基、烷氧基、-N(R2)2、環(huán)烷基烷基和芳烷基；
R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基；
R5a和R6a獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基烷基和氰基；
和
其中當(dāng)Q是
時(shí)，
W選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基、亞烷基或直鍵；
V選自-C(O)N(R5)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R5)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-CR52C(O)N(R5)-、-(CR52)nC(O)-、-(CR52)nO-、-(CR52)nN(R6)-、-(CR52)nN(R5)C(O)-、-(CR52)nN(R5)C(O)O-、-(CR52)nN(R5)S(O)t-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、亞炔基、亞鏈烯基或直鍵；
t是1或2；
q是0、1或2；
r是0、1或2；
n是1-6；
R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
或者R1是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合；
R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
或者R2是具有2-4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中這些環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基并且其中部分或全部的環(huán)可以彼此稠合；
R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和-N(R6)2；
R4選自烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、-N(R2)2、環(huán)烷基烷基和芳烷基；
R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基；
R5a和R6a獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基烷基和氰基。
11.治療哺乳動(dòng)物的硬脂酰輔酶A脫飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括向需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病或病癥是代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、非胰島素依賴型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重紊亂、體重減輕、體重指數(shù)或瘦素相關(guān)的疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中代謝綜合征是血脂異常、肥胖癥、胰島素抵抗、高血壓、微白蛋白血癥、高尿酸血癥和高凝性。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中體重紊亂是肥胖、超重、惡病質(zhì)和厭食癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病或病癥是皮膚病。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中皮膚病是濕疹、痤瘡、銀屑病、或瘢痕疙瘩形成或預(yù)防。
17.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與治療有效量的下述治療劑胰島素、胰島素衍生物或模擬物；胰島素促分泌劑；促胰島素分泌的磺酰脲受體的配體；PPAR的配體；胰島素增敏劑；雙胍；α-葡萄糖苷酶抑制劑；GLP-1、GLP-1類似物或模擬物；DPPIV抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；鯊烯合酶抑制劑；FXR或LXR的配體；考來烯胺；貝特類；煙酸；或阿司匹林。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備治療個(gè)體由抑制硬脂酰輔酶A脫飽和酶所介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。
19.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備治療個(gè)體由抑制硬脂酰輔酶A脫飽和酶所介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。
21.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求9或17的藥物組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求9或17的藥物組合物在制備治療個(gè)體由抑制硬脂酰輔酶A脫飽和酶所介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明一般而言涉及硬脂酰輔酶A脫飽和酶抑制劑例如雜環(huán)衍生物的領(lǐng)域，以及此類化合物在治療和/或預(yù)防多種人類疾病中的用途，所述疾病包括那些由硬脂酰輔酶A脫飽和酶(SCD)、優(yōu)選SCD1所介導(dǎo)的疾病，特別是與脂質(zhì)水平升高、心血管病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、皮膚病等有關(guān)的疾病。本發(fā)明提供了式(I)的化合物X是N或CH；Y是NH、O、S或N-CH3；Q是式(a)、(b)或(c)。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101506203SQ200780031571
公開日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2007年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月24日
發(fā)明者N·達(dá)萊斯, Z·張 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 色諾恩制藥公司