專(zhuān)利名稱(chēng)：：在心肌顯像方法期間用于增加患者耐受性的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在心肌顯^f象期間用于增加患者耐受性的方法和組合物，包括給予進(jìn)^f亍心肌顯^f象的哺乳動(dòng)物多次咖啡因和一種或多種腺苷A2A受體激動(dòng)劑。
背景技術(shù)：
：心月幾灌注顯《象(MPI)是一種對(duì)于才企測(cè)和鑒定冠狀動(dòng)脈疾病有用的診斷技術(shù)。灌注顯像用例如放射性核素物質(zhì)確定血流量不足的區(qū)域。在MPI中，在靜息狀態(tài)測(cè)量血流量，并將結(jié)果與在3#車(chē)(心臟負(fù)荷測(cè)試)上運(yùn)動(dòng)期間測(cè)量的血流量比較，這種竭盡全力對(duì)于刺激血流量是必要的。不幸的是，由于例如外周血管疾病，關(guān)節(jié)炎和類(lèi)似的疾病，很多患者不能以提供充足血流量必要的程度運(yùn)動(dòng)。因此，短時(shí)期增加CBF的藥理學(xué)試劑，特別是不引起外周血管擴(kuò)張的藥理學(xué)試劑具有很大的優(yōu)點(diǎn)。許多不同類(lèi)型的血管擴(kuò)張劑現(xiàn)在已知用于灌注顯像。雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole)是這才羊一種有效的血管擴(kuò)張劑，但是例如疼痛和惡心這樣的副作用限制了使用該4匕合物的應(yīng)用。另一種目前上市的血管擴(kuò)張劑是AdenoScan(AstellasPharmaUS,Inc.),它是天然腺苷的組成。腺苷，一種天然的核香，通過(guò)與分為A,,A2A，Am和A3亞型的腺苷受體家族的相互作用發(fā)揮其生物學(xué)作用。不幸的是，由于例如面紅、胸部不適、急切地深呼吸、頭痛、咽喉、頸、和頜骨疼痛這些副作用限制了腺苷的使用。腺苷的這些不良作用是由于激活了除A2A之外的其它Ai苷受體亞型，這介導(dǎo)了腺苷的血管擴(kuò)張作用。另外，腺苷的半衰期短，在該過(guò)程中需要多次處理，進(jìn)一步限制了其應(yīng)用。其它的對(duì)于A2A腺苷受體有效的和選4奪性的激動(dòng)劑是已知的。例如，MRE-0470(Medco)是一種腺苦A2A受體激動(dòng)劑，它是一種有歲文的和選沖奪性的&泉苦4汙生物。WRC-0470(Medco)是一種用作顯4象輔助劑的腺苷A2A激動(dòng)劑。這些化合物對(duì)A2A受體具有高親和性，因此具有長(zhǎng)期的作用，這是顯像中不希望有的結(jié)果。因此，對(duì)于在不引起相應(yīng)的外周血管擴(kuò)張下，在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生快速和最大的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的方法仍然具有需求，這對(duì)于用》文射性核素試劑進(jìn)行心肌顯像是有用的。優(yōu)選的化合物對(duì)于A2A腺苷受體具有選擇性，并且具有短的作用時(shí)間(盡管比例如腺苷這樣的化合物作用時(shí)間長(zhǎng))，因此避免了多次給藥的需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的各方面如下一種藥物組合物，含有50mg至1000mg的咖啡因，至少10jug的至少一種A2A受體部分〗敫動(dòng)劑，和至少一種藥物f武形劑。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的咖啡因和至少10jUg的至少一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中在給予至少一種A2A受體部分;敫動(dòng)劑之前或同時(shí)鄉(xiāng)合予哺乳動(dòng)物咖啡因。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予哺乳動(dòng)物咖啡因和不多于約1000jag的A^受體部分激動(dòng)劑。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯<象期間增加患者耐受性的方法，包括給予哺乳動(dòng)物咖啡因和用量在約10至約600jug范圍內(nèi)的部分A2A受體激動(dòng)劑。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種i文射性核素和用量在約10至約600yg范圍內(nèi)的一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中八2A受體以單劑量給予。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種方丈射性核素和用量在約10至約600jug范圍內(nèi)的一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中A2A受體部分激動(dòng)劑通過(guò)靜脈推注給藥。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種》文射性核素和用量在約10至約600JUg范圍內(nèi)的一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中A2A受體部分激動(dòng)劑在少于約IO秒內(nèi)給藥。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種放射性核素和用量在約10至約600yg范圍內(nèi)的一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中A2A受體部分激動(dòng)劑的用量多于約10jug。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種》文射性核素和用量在約10至約600JUg范圍內(nèi)的一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中Am受體部分激動(dòng)劑的用量多于約100jug。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種放射性核素和用量在約10至約600jug范圍內(nèi)的一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中A2A受體部分激動(dòng)劑的用量不超過(guò)600jug。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括鄉(xiāng)合予咖啡因和一種力文射性核素和用量在約10至約600JLlg范圍內(nèi)的一種八2A受體部分激動(dòng)劑，其中Am受體部分激動(dòng)劑的用量不超過(guò)500jug。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種方丈射性核素和用量在約10至約600jug范圍內(nèi)的一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中Am受體部分-敫動(dòng)劑的用量在約100jug至約500jug的范圍內(nèi)。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種》文射性核素和用量在約10至約600JUg范圍內(nèi)的一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中Am受體部分激動(dòng)劑選自由CVT-3033，熱加&i苷(Regadenoson)和它們的組合組成的組。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種方文射性核素和用量在約10至約600Mg范圍內(nèi)的一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中在給予放射性核素和A2A受體部分激動(dòng)劑之后，檢測(cè)心肌血流量不足的區(qū)域。9一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯^f象期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種力文射性核素和用量在約10至約600Mg范圍內(nèi)的一種A2A受體部分激動(dòng)劑，其中在^合予》文射性核素和部分a2a受體激動(dòng)劑之后，檢測(cè)心肌血流量不足的區(qū)域，其中在給予部分A2A受體激動(dòng)劑約1分鐘內(nèi)開(kāi)始心肌檢測(cè)。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種方文射性核素和用量在約10至約600jug范圍內(nèi)的一種a2a受體部分激動(dòng)劑，其中給予該a2a受體部分激動(dòng)劑引起冠狀動(dòng)脈血流量增加至少2.5倍。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種》文射性核素和用量在約10至約600jug范圍內(nèi)的一種a2a受體部分激動(dòng)劑，其中鄉(xiāng)合予該a2a受體部分激動(dòng)劑引起冠狀動(dòng)脈血流量增加至少2.5倍，這從給予該部分A2A受體激動(dòng)劑起約1分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種》文射性核素和用量在約10至約600jug范圍內(nèi)的一種a2a受體部分激動(dòng)劑，其中該i文射性核素和該A2A受體部分激動(dòng)劑分開(kāi)給藥。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種方文射性核素和用量在約10至約600jug范圍內(nèi)的一種a2a受體部分激動(dòng)劑，其中該》文射性核素和該a2a受體部分激動(dòng)劑同時(shí)給藥。一種在血管擴(kuò)張劑"i秀導(dǎo)哺乳動(dòng)物心月幾負(fù)荷灌注顯<象期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種放射性核素和用量在約10至約600mg范圍內(nèi)的一種a2a受體部分激動(dòng)劑，其中鄉(xiāng)合予該a2a受體部分激動(dòng)劑引起冠狀動(dòng)脈血流量增加至少2.5倍，持續(xù)少于約5分鐘。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括給予咖啡因和一種放射性核素和用量在約10至約600jug范圍內(nèi)的一種a2a受體部分激動(dòng)劑，其中給予該a2a受體部分激動(dòng)劑引起冠狀動(dòng)脈血流量增加至少2.5倍，持續(xù)少于約3分鐘。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括以單次靜脈推注的方式給予咖啡因和約10至約600mg范圍內(nèi)的熱加&艮苷。一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括以單次靜脈推注的方式給予咖啡因和約100至約500jug范圍內(nèi)的熱加&泉普。。在上述的所有方法中，該哺乳動(dòng)物典型地是人。在上述的所有方法中，*合藥典型地以單獨(dú)地靜脈推注的方式給予。在上述的所有方法中，在主會(huì)予該A2A受體激動(dòng)劑之前，同時(shí)或之后給予至少一種》文射性核素從而幫助心力幾顯^象。圖1描述了顯示給予(兩次)熱加腺苷(5jug/kg,i.v)之后冠狀動(dòng)月永血流量(cbf)時(shí)間過(guò)程的線(xiàn)性圖(虛線(xiàn)表示cbf增加2倍)。數(shù)值是平均值士sem。圖2描繪了給予熱加腺香(5jug/kg,i.v)之后，在沒(méi)有咖啡因和存在咖啡因的情況下，冠狀動(dòng)樂(lè)jc血流量(CBF)的時(shí)間過(guò)禾呈。圖A，B，C和D代表在沒(méi)有咖啡因或存在1,2，4和10mg/kg咖啡因時(shí)的CBF。數(shù)值是平均值士SEM，#P<0.05,與對(duì)照比較。圖3顯示靜脈給藥之后，血漿熱加&泉香(上圖)和咖啡因(下圖)的濃度。數(shù)值是平均值士SEM。圖4代表顯示由熱加腺苦(5jug/kg，IV)引起的CBF的最大值增加的百分凄t變化和CBF增加2倍的持續(xù)時(shí)間的線(xiàn)性圖。在存在咖啡因時(shí)，熱加腺苷引起的CBF的最大值增加沒(méi)有顯著地改變，然而，熱加腺苦？I起CBF增加兩倍的持續(xù)時(shí)間以劑量依賴(lài)方式減少。數(shù)值是平均值士SEM,#P<0.05，與對(duì)照比較。圖5表示實(shí)施例2中討，論的耐受性調(diào)查的結(jié)果。具體實(shí)施例方式有效的A2A部分激動(dòng)劑在'^肌顯像中在顯像試劑給藥之前或與顯像試劑給藥同時(shí)作為輔助劑使用。適宜的顯像試劑是2G1鉈或99m锝-Sestamibi,99mTcteboroxime和99mtc(III)。該組合物可以口月l，靜3永給藥，經(jīng)皮或通過(guò)4壬何其它用于給予治療藥物的本領(lǐng)域已知的方法給予，其中優(yōu)選靜脈推注給藥。增加CBF但是不顯著增加外周血流量的新的和有效的Am部分激動(dòng)劑已被確認(rèn)。a2a部分激動(dòng)劑，且特別是熱加l^苦和CVT-3033，當(dāng)纟會(huì)予時(shí)具有快速的起始作用和短的持續(xù)時(shí)間。這些新4匕合物一個(gè)出乎意料的且新發(fā)現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)以非常少的量單次靜脈注射給藥時(shí)它們是非常有用的。該a2a受體部分激動(dòng)劑可以以至少10jug和12至多600jug或以上的劑量給藥，并且仍然有歲文如有有4壬何副作用也是4艮小的。最佳的靜脈制劑將包括約100至約500jug的至少一種A2A受體部分激動(dòng)劑。當(dāng)與典型的以約140jug/kg/min的速率通過(guò)靜脈連續(xù)給予的腺苷比較時(shí)，該劑量是出乎意料地小。與腺苷不同，相同劑量的A2A受體部分激動(dòng)劑，特別是熱加腺苦和CVT-3033可以癥會(huì)予人類(lèi)患者而不用考慮患者體重。因此，與^會(huì)予時(shí)間和體重依賴(lài)的腺苷相比較，通過(guò)靜脈推注給藥單次地給予統(tǒng)一量的A2A受體部分激動(dòng)劑用于心肌顯像大大地簡(jiǎn)化了且更少出錯(cuò)。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在心肌顯像期間咖啡因改善了患者對(duì)于A2A受體部分激動(dòng)劑給藥的耐受性。特別是，在給予A2A受體部分激動(dòng)劑之前或同時(shí)給予患者咖啡因時(shí)增強(qiáng)了患者的耐受性?；颊吣褪苄愿倪M(jìn)通過(guò)以下i正明例如CBF的減少和/或給予咖啡因改進(jìn)了它們對(duì)A2A受體部分激動(dòng)劑熱加腺苷的耐受性的人類(lèi)患者的報(bào)告?？Х纫蚩梢越o予哺乳動(dòng)物，且優(yōu)選是^合予A2A受體部分激動(dòng)劑之前的人類(lèi)患者。之前給予是指在給予該A2A受體部分激動(dòng)劑之前的一個(gè)時(shí)間給予從而使在給予A2A受體部分激動(dòng)劑時(shí)在哺乳動(dòng)物血液中保留治療有效量的咖啡因。更優(yōu)選地，之前給予是指給予A2A受體部分激動(dòng)劑之前不超過(guò)約120分鐘給予咖啡因，且甚至更優(yōu)選地，在給予A2A受體部分激動(dòng)劑之前不超過(guò)30分鐘?？商鎿Q地，咖啡因可以與A2A受體部分激動(dòng)劑同時(shí)給予。對(duì)于這個(gè)結(jié)果，咖啡因可以整合到含有A2A受體部分激動(dòng)劑的藥物組合物中或它可以作為單獨(dú)的藥物組合物主合予。才艮據(jù)本發(fā)明的方法和組合物，咖啡因可以治療有效量鄉(xiāng)會(huì)予哺乳動(dòng)物。該治療有效量是對(duì)給予了A2A受體部分激動(dòng)劑的哺乳動(dòng)物的耐受性產(chǎn)生改進(jìn)的足夠咖啡因的量。一般地，治療有效量可以是在約50mg至約lOOOmg范圍內(nèi)的咖啡因。更優(yōu)選地，咖啡因的劑量是在約lOOmg至約500mg的范圍內(nèi)。最優(yōu)選地，咖啡因的劑量是在約200mg至約400mg的范圍內(nèi)?？Х纫蚩梢砸砸后w或固體藥物制劑的形式鄉(xiāng)合予哺乳動(dòng)物。如上述討_論的，咖啡因可以與A2A受體部分激動(dòng)劑同時(shí)或單獨(dú)立地主合藥。如果咖啡因與A2A受體部分激動(dòng)劑同時(shí)給予，則優(yōu)選該組合以單次的靜脈推注給藥的方式給予。如果咖啡因與A2A受體部分激動(dòng)劑獨(dú)立地即分開(kāi)給藥，則咖啡因以任何已知的方式給藥包括通過(guò)固體口月良給藥形式-片劑-的方式，通過(guò)靜脈輸注或靜脈推注的方式，或通過(guò)液體例如摻入咖啡因的液體方式，或通過(guò)含有天然存在的咖啡因的、液體例^?？Х然虿璧姆绞?。包括本發(fā)明的化合物，和/或其衍生物的藥物組合物可以制成溶液或凍干粉末用于非腸道給藥。在j吏用前通過(guò)加入適宜的稀釋劑或其它藥物學(xué)可4妄受的載體可以重新構(gòu)成粉末。如果用于液體形式，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地整合到緩沖的，等滲的水溶液中。適宜的稀釋液的例子是自然的等滲鹽溶液，標(biāo)準(zhǔn)5%葡萄糖溶于水，和緩沖的乙酸鈉或銨的纟容液。這種液體配方適合于非腸道鄉(xiāng)合藥，l旦也可用于口服給藥。向包括本發(fā)明的化合物的藥物組合物中加入賦形劑例如聚乙烯吡咯烷酮，凝膠，羥基纖維素，阿拉伯樹(shù)膠，聚乙二醇，甘露醇，氯化鈉，碎科蒙酸鈉或?qū)τ诒绢I(lǐng)域熟練人員已知的任《可其它賦形劑是理想的。本發(fā)明的方法中有用的對(duì)于A2A腺苷受體是有效的和選擇性的激動(dòng)劑的第一類(lèi)化合物是具有如下結(jié)構(gòu)式的2-腺苷N-吡唑化合物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R^CHzOH,-CONR5R6;!^和R"選自由H，d—6烷基和芳基組成的組，其中烷基和芳基取代基選擇性地用囟素、CN、CF3、OR加和N(R2o)2取代，附加條件是當(dāng)W不是氫則W是氫，且當(dāng)W不是氫則W是氫。R3獨(dú)立地選自由d.5烷基、卣素、N02、CF3、CN、OR2°、SR2°、,20N(R20)2、S(O)R22S02R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22SO2NR20CO2R22SO2NR20CON(R20)2N(R20)2NR20COR22NR20CO2R22、NR2°CON(Rzu)2、NR』C(NR，NHR"、COR"、C02R"、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(0)OCH2OC(0)R2。和OCON(R20)2,-CONR7R8、C2.15烯基、C2.15炔基、雜環(huán)、芳基和雜芳基組成的組中，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)和雜芳基取代基選擇性地用l至3個(gè)獨(dú)立地選自由鹵素、烷基、N02、雜環(huán)、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、,20、>20,,20、,20,20n(r2u)2nr2UCOR22、NR2"C02R"、nr"con(r,2、nr20c(nr2())nhr23、cor20、co2r20、con(r20)2、conr20so2r22、nr20so2r22、so2nr20co2r22、oconr20so2r22、oc(o)r20、c(0)OCH20C(0)r^和ocon(r,2組成的組中的取代基取代，且其中選擇性取代的雜芳基、芳基和雜環(huán)取代基選擇性地用卣素、N02、烷基、cf3、氨基、單或二烷基胺、烷基或芳基或雜芳基酰胺、ncor22、nr20so2r22、cor20、co2r20、con(r20)2、nr20con(r20)2、oc(o)r20、oc(0)n(r20)2、sr20、s(o)r22、S02r22、so2n(r20)2、cn或OR2g取代。R5和R6各自獨(dú)立地選自h和c廣d5烷基，c廣d5烷基可選地用1至2個(gè)獨(dú)立地選自由囟素、N02、雜環(huán)、芳基、雜芳基、cf3、cn、or2。、sr2°、n(r20)2、s(o)r22、S02r22、so2n(r20)2、s02nr2°cor22、s02nr2°c02r22、s02nr2°con(r2°)2、n(r20)2nr20cor22、nr20co2r22、nr20con(r20)2、nr20c(nr20)nhr23、cor20、co2r20、con(r20)2、conr20so2r22、nr20so2r22、so2nr20co2r22、oconr20so2r22、oc(o)r20、c(0)OCH20C(0)R2。和ocon(r2q)2的組成的組中的取代基，其中各選擇性取代的雜芳基、芳基和雜環(huán)取代基選擇性地用卣素、N02、烷基、cf3、氨基、單烷基氨、二烷基氨、烷基酰胺、芳基酰胺、雜芳基酰胺、ncor22、nr20so2r22、cor20、C02r2。、con(r20)2、nr20con(r20)2、oc(o)r20、oc(0)n(r20)2、sr20、s(o)r22、so2r22、S02n(r2())2、cn和OR2Q取代。R7和R8各自獨(dú)立地選自由氫、Cw5烷基、(:2-15烯基、c^5炔基、雜環(huán)、芳基和雜芳基組成的組，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)和雜芳基取代基可選地用1至3個(gè)獨(dú)立地選自由卣素、n02、雜環(huán)、芳基、雜芳基、cf3、cn、or2g、sr2q、n(r2g)2、s(o)r22、s02r22、s02n(r2°)2、s02nr2°cor22、s02nr2°c02r22、16S02NR2UCON(R2U)2、N(R,2NR』COR"、NR2UC02R"、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(0)R2°、C(0)OCH2OC(0)R2()和OCON(R2())2組成的組中的取代基取代，且其中各選擇性取代的雜芳基、芳基和雜環(huán)取代基選擇性地用卣素、N02、烷基、CF3、氨基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR2QS02R22、COR2°、C02R2°、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、S02R22、S02N(R2())2、CN和OR2。取代。R2o選自由H、Cw5烷基、Cws烯基、C^5炔基、雜環(huán)、芳基、和雜芳基組成的組，其中烷基、烯基、炔基、雜環(huán)、芳基和雜芳基取代基可選地用1至3個(gè)獨(dú)立地選自囟素、烷基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、0-d—6烷基、CF3、芳基、和雜芳基的取代基取代；并且R"選自由Cw5烷基、Cws烯基、Cw5炔基、雜環(huán)、芳基和雜芳基組成的組，其中烷基、烯基、炔基、雜環(huán)、芳基和雜芳基取代基可選地用1至3個(gè)獨(dú)立地選自卣素、烷基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、0-(^.6烷基、CF3、芳基和雜芳基中的取代基取代。在與本發(fā)明的化合物相關(guān)的基團(tuán)中，R3選自由d—15烷基、鹵素、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)R22、S02R22、S02N(R2G)2、COR2°、C02R2G、-CONR7R8、芳基和雜芳基組成的組，其中烷基、芳基和雜芳基取代基可選地用l至3個(gè)獨(dú)立地選自由鹵素、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR2Q、SR2°、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、COR20、(:02112°或CON(R2。)2組成的組中的取代基取代，且每個(gè)可選的雜芳基和芳基取代基可選地用囟素、烷基、CF3、CN和OR^取代。R5和R6獨(dú)立地選自由H和包4舌一個(gè)可選的芳基取^基的C廣ds烷基組成的組，并且每個(gè)可選的芳基取^基可選地用卣素或CF3取代。W選自選自由d.u烷基、<:2.15炔基、芳基和雜芳基組成的組，其中烷基、炔基、芳基和雜芳基取代基可選地用l-3個(gè)獨(dú)立地選自由鹵素、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR^組成的組中的取代基取代，且各可選的雜芳基和芳基取代基可選地用囟素、烷基、CF3、CN或OR2o取代。R8選自由氫和Cws烷基組成的組；R^選自由H,CM烷基和芳基組成的組，其中烷基和芳基取代基可選地用一個(gè)垸基取代基取代；且R"選自由各自可選地用1至3個(gè)烷基基團(tuán)取代的d—4烷基和芳基組成的組。然而，在化合物的另一相關(guān)類(lèi)別中，R1是CH2OH;R3選自由C02R2Q、-CONR7R8和芳基組成的組，其中該芳基取代基可選地用1至2個(gè)獨(dú)立地選自由鹵素、d-6烷基、CF3和OR20組成的組中的取代基取代。R"選自由氫、d—8烷基和芳基組成的組，其中該烷基和芳基取代基可選地用一種選自由鹵素、芳基、CF3、CN、OR^組成的組中的取代基取代，且其中各可選的芳基取代基可選地用囟素、烷基、CF3、CN和OR加取代。RS選自由氫和CL8烷基組成的組，且r2g選自氫和CM烷基。然而，在本發(fā)明的化合物的另一類(lèi)中，R^CHzOH;RS選自由C02R、-CONI^R8和芳基組成的組，其中該芳基可選地用一個(gè)選自由卣素、Cw烷基和OR"組成的組中的取代基取代。r7選自氫和Cl3》克基，Rs是氫；且r2g選自氫和CM烷基。在該優(yōu)選實(shí)施方式中，R3最優(yōu)選地選自-C02Et和-CONHEt。然而，在化合物的另一相關(guān)類(lèi)別中，R^-CONHEt;W選自由C02R^，-CONR"RS和芳基組成的組，其中芳基可選地用1至2個(gè)獨(dú)立地選自由卣素、Cw烷基、CF3和OR"組成的組中的取代基取代。117選自由氬和可選地用一個(gè)選自由卣素、CF3、CN或OR^組成的組中的取代基取代的C^烷基組成的組。Rs選自由氫和Cw垸基組成的組；且112()選自由氫和C"烷基組成的組。在該更優(yōu)選的實(shí)施方式中，RS優(yōu)選地是氫，R7優(yōu)選地選自由氫和d.3組成的組，且112()優(yōu)選地選自由氫和CM烷基組成的組。特別有用的化合物選自于l-(9-[(4S,2R,3R,5R)-3，4-二羥基-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-2基]-6-氨基。票呤_2-基}吡唑-4-羧酸乙酯，(4S，2R,3R，5R)-2-(6-氨基-2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]嘌呤-9-基〉-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-3,4-二醇，(4S，2R,3R，5R)-2-(6畫(huà)氨基-2-[4-(4畫(huà)甲氧苯基)他哇基]喋呤畫(huà)9-基}_5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-3,4-二醇，(48,211,311,511)-2曙{6-氨基畫(huà)2-[4匿(4畫(huà)曱苯基^比唑基]噤呤畫(huà)9-基}-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-3，4-二醇，(1畫(huà){9-[(48,211，311,511)-3，4-二羥基-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-2-基]陽(yáng)6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-曱基曱酰胺，1-{9-[(48，211,311，511)-3,4-二羥基-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酸，(l-(9-[(4S，2R，3R,5R)-3，4-二羥基-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N,N-二曱基曱酰胺，(l國(guó)(9-[(4S,2R,3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}p比唑-4-基)-N-乙基曱酰胺，20l-(9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基噪呤-2-基}吡唑-4-曱酰胺，1-(9-[(4S，2R，3R,5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-(環(huán)戊基曱基)曱酰胺，(l-(9-[(4S，2R，3R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-[(4-氯苯基)曱基]曱酰胺，2-[(l-{9-[(4S，2R,3R,5R)-3，4-二羥基-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)羰基氨基]乙酸乙酯，和它們的混合物。本發(fā)明的方法中有用的對(duì)于A2A腺苷受體是有效的和選擇性的激動(dòng)劑的第二類(lèi)化合物是具有如下結(jié)構(gòu)式的2-腺苷C-吡唑化合物其中R1如前定義R"選自由氫、Qw烷基、(22-15烯基、Cw5炔基、雜環(huán)、芳基和雜芳基組成的組，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)和雜芳基取代基可選地用1至3個(gè)獨(dú)立地選自由卣素、N02、雜環(huán)、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、S02NR2°COR22、S02NR2°C02R22、S02NR2°CON(R2°)2、N(R2Q)2NR2°COR22、NR2QC02R22、NR2°CON(R2Q)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR2°S02R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(0)OCH20C(0)R2Q和OCON(R2o)2組成的組中的取代基取代，且其中各可選的雜芳基、芳基和雜環(huán)取代基可選地用卣素、N02、烷基、CF3、氨基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(0)N(R20)2、SR20、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、CN或OR20取代；R3'，R4'各自選自由氫、d—15烷基、0:2.15烯基、C^5炔基、雜環(huán)、芳基和雜芳基、鹵素、N02、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、S02NR2QCON(R2Q)2、N(R2Q)2NR2()COR22、NR2QC02R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、S02NR2°C02R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R2。、C(0)OCH2OC(0)R2G和OCON(R2°)2組成的組，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)和雜芳基取4氣基可選地用l至3個(gè)獨(dú)立地選自由卣素、N02、雜環(huán)、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR2G、SR2G、N(R20)2、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、S02NR2°C02R22、S02NR2°CON(R2Q)2、N(R2Q)2NR2QCOR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR2())NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)222組成的組中的取代基取代，且其中各可選的雜芳基，芳基和雜環(huán)取代基可選地用囟素、N02、烷基、CF3、氨基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR2QS02R22、COR2Q、C02R2()、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR2Q、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、CN或OR2o取代；且R5、R6、R^和R"也如前所定義附加條件是當(dāng)R^CHzOH時(shí)，y是H,y是H，該吡唑環(huán)通過(guò)C4'連4妄，且R"不是H;當(dāng)選出的化合物具有一個(gè)以下的結(jié)構(gòu)式時(shí)則優(yōu)選R^是-CH20H;R"選自由氫、C^烷基組成的組，其中烷基可選地用一個(gè)獨(dú)立地選自由芳基、CF3、CN組成的組中的取代基取代，且其中各可選的芳基取代基可選地用卣素、烷基、CF3、或CN取代；且113'和114'各自獨(dú)立地選自由氫、甲基組成的組，且更優(yōu)選地，y和R"'均是氫。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式時(shí)則優(yōu)選R1是-CH20H;R"選自由氫和可選地用苯基取代的烷基組成的組，更優(yōu)選地，W選自千基和戊基，R'選自由氫、d—6烷基、芳基組成的組，其中該烷基和芳基取代基可選地用l至2個(gè)獨(dú)立地選自由卣素、芳基、CF3、CN組成的組中的取代基取代，且其中各可選的芳基取代基可選地用鹵素、烷基、CF3或CN取代；且R"'選自由氫和Q-6烷基組成的組，且更優(yōu)選地，R"'選自氫和曱基。更特異的一類(lèi)化合物選自以下組中(48,211,311，511)-2-{6-氨基-2-[1-千基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-3,4-二醇(48,211，311，511)-2-{6-氨基-2-[1-戊基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-3,4-二醇(48,211,311，511)-2-{6-氨基-2-[1-甲基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-3，4-二醇(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(曱基乙基)吡唑-4-基]噤呤-9-基}-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-3，4-二醇(48,211，311，511)-2-{6-氨基-2-[1-(3-苯基丙基)吡唑-4-基]。票呤-9-基}-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-3，4-二醇(4S，2R，3R,5R)-2-(6-氨基-2-[l-(4-叔丁基千基)吡唑-4-基]噤呤-9-基}-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-3,4-二醇(4S，2R，3R，5R)-2-(6畫(huà)氨基-2-吡唑-4-基噪呤國(guó)9-基)-5畫(huà)(羥甲基)氧雜環(huán)戊-3,4-二醇(4S,2R,3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-戊-4烯基吡唑-4-基]噤呤-9-基}-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-3，4-二醇(4S,2R,3R,5R)-2-(6-氨基-2-[l-癸基吡唑-4-基]噤呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-3,4-二醇(4S,2R,3R,5R)-2-(6-氨基-2-[l-(環(huán)己基甲基)p比唑-4-基]噪呤-9-基}-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-3，4-二醇(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-[l-(2-苯基乙基)吡唑-4-基]。票呤-9-基}-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-3，4-二醇(4S，2R，3R,5R)-2-(6-氨基-2-[l-(3-環(huán)己基丙基)吡唑-4-基]嘌呤一9-基}-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-3，4-二醇(4S,2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-[l-(2-環(huán)己基乙基)吡唑-4-基]噪呤_9-基}-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-3,4-二醇，和它們的組合物。一種非常有用的和有效的并且選擇性的A2A腺苷受體激動(dòng)劑是熱加&袈苷或具有如下結(jié)構(gòu)式的(1-{9-[(4S,2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥曱基)氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基p比唑-4-基)-N-曱基曱酰胺NH2另一個(gè)有用的具有短的作用時(shí)間的作為選擇性的A2A-腺苷受體部分激動(dòng)劑的優(yōu)選化合物是具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物在心臟病理學(xué)顯^f象方面CVT-3033作為輔助劑特別〗吏用上述定義的第一類(lèi)和第二類(lèi)化合物在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,403,567和6，214，807中更詳細(xì)地描述，其說(shuō)明書(shū)通過(guò)引用結(jié)合于此。下面的定義適用于本文中4吏用的術(shù)"i吾"囟"或"卣素"-單獨(dú)地或結(jié)合是指所有鹵素，即氯(C1)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)，"羥基"指-OH基團(tuán)"硫醇"或"巰基"指-SH基團(tuán)"烷基，，-單獨(dú)地或組合地是指含有1至20,優(yōu)選1至15個(gè)碳原子(除非特別地定義)的烷烴衍生基團(tuán)。它是直鏈烷基、支鏈烷基、或環(huán)烷基。優(yōu)選地，含有1-15,更優(yōu)選地1-8，甚至更優(yōu)選地1-6,甚至更優(yōu)選地1-4和最優(yōu)選地1-2個(gè)》灰原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"用以描述緊接上面描述的直鏈烷基基團(tuán)。優(yōu)選地，環(huán)烷基基團(tuán)是每個(gè)環(huán)的環(huán)上成員為3-8,更優(yōu)選地3-6的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛》克基等等。烷基也包括含有或被環(huán)烷部分中斷的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。該直鏈或支鏈烷基基團(tuán)可連接到任何可接近的點(diǎn)從而生成一種穩(wěn)定的化合物。這種例子包括但不限于4-(異丙基)-環(huán)己基乙基或2-曱基-環(huán)丙基戊基。一種取代的烷基是前面定義的獨(dú)立地用1至3個(gè)鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷亞硫?；?、烷磺酰基、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、可選地用烷基、芳基或雜烷基基團(tuán)一元或二元取代的氨基、脒基、可選地用烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)取代的脲基、用烷基、芳基、雜芳基基團(tuán)、烷基磺?；被?、芳基磺27?；被?、雜芳基磺?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基可選地N-—元或N,N-二元取代的氨基磺?；鹊幕鶊F(tuán)或取代基取代的直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基基團(tuán)。"烯基"單獨(dú)地或組合地是指含有2-20，優(yōu)選地2-17，更優(yōu)選;也2-10,甚至更伊乙選;也2-8，最伊乙選i也2-4個(gè)石友原子且至少1個(gè)，優(yōu)選地1-3個(gè)，更優(yōu)選地1-2個(gè)，最優(yōu)選地1個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈，支鏈或環(huán)烴。在環(huán)烷基的情況下，超過(guò)一個(gè)碳-碳雙鍵的共軛并不為環(huán)提供芳香性。碳-碳雙鍵可以包含在除了環(huán)丙基的環(huán)烷基部分中，或直鏈或支鏈部分中。烯基基團(tuán)的例子包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己烯基烷基等等。一種取代的烯基是指前面定義的直《連烯基、支鏈烯基或環(huán)烯基獨(dú)立地用l-3個(gè)鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷亞硫?；⑼榛酋；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基，可選地用烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)一元或二元取代的氨基、脒基、可選地用烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)取代的脲基、可選地用烷基、芳基、雜芳基基團(tuán)、烷基磺?；被?、芳基磺?；被?、雜芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基N-—元或N，N-二元取代的氨基磺酰基等等連接在任何可接近的點(diǎn)從而生成穩(wěn)定化合物的基團(tuán)或取代基。"炔基"單獨(dú)地或組合地是指包含了含有至少一個(gè)，優(yōu)選一個(gè)碳-碳三鍵的2-20,優(yōu)選地2-17,更優(yōu)選地2-10,甚至更優(yōu)選地2-8，最優(yōu)選地2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。一種取代的炔基是指前面定義的直鏈炔基或支鏈烯基獨(dú)立地用l至3個(gè)囟素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷亞硫酰基、烷,黃?；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、可選地用烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)一元或二元取代的氨基、脒基、可選地用烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)取代的脲基、可選地用烷基、芳基、雜芳28基基團(tuán)、烷基磺?；被?、芳基磺?；被㈦s芳基磺?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基N-—元或N，N-二元取代的氨基石黃?；鹊冗B接到任何可接近的點(diǎn)從而生成穩(wěn)定化合物的基團(tuán)或取代基。"烷基烯基，，是指-R-CR，K:R"，R""基團(tuán)，其中R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基，R、R"，、R""可以獨(dú)立地是如下文定義的氫、卣素、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、?；?、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。"烷基炔基，，是指-RCc:CR，基團(tuán)，其中R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基，R，是如下定義的氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。"烷氧基，，指-OR基團(tuán)，其中R是如定義的低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、?；?、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜炕基或取代的環(huán)雜烷基。"烷硫基，，指-SR、-S(0)^-2-R基團(tuán)，其中R是如本文定義的低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。"酰基，，指-C(O)R基團(tuán)，其中R是如本文中定義的氫、低級(jí)烷基取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基等等。"芳氧基"指-OAr基團(tuán)，其中Ar是如本文中定義的芳基、取代芳基、雜芳基或取代的雜芳基基團(tuán)。"氨基"指NRR，基團(tuán)，其中R和R，可以單獨(dú)地是如本文中定義的氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基或?；?酰胺基，，指-C(O)NRR，基團(tuán)，其中R和R，可以獨(dú)立地是如本文中定義的氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基。"羧基，，指-C(O)OR基團(tuán)，其中R是如本文中定義的氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。"芳基"單獨(dú)地或組合地是指苯基或萘基可選地與優(yōu)選地5-7,更優(yōu)選地5-6環(huán)單元和/或可選地用l-3個(gè)卣素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷亞硫酰基、烷磺酰基、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、可選地用烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)一元或二元取代的氨基、脒基、可選地用烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)N-—元或N,N-二元取代的脲基、烷基磺?；被⒎蓟酋；被㈦s芳基磺?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等等的基團(tuán)或取代基取代的環(huán)步克基融合的》灰環(huán)。"取代的芳基，，是指可選地用一個(gè)或多個(gè)例如氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、腈基、巰基、磺氨基等等的官能團(tuán)取代的芳基。"雜環(huán)，，是指一種具有單環(huán)(例如嗎啉代、吡啶基或呋喃基)或多稠環(huán)(例如萘吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、中氮茚基或苯并[b]噻吩基)且環(huán)中具有至少一個(gè)例如N、O或S雜原子且可以可選地用例如卣素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、腈基、巰基、磺氨基等不取代或取代的飽和的、不飽和的或芳香族的環(huán)烴基團(tuán)。"雜芳基"單獨(dú)地或組合地指含有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選地1-4個(gè)，更優(yōu)選地1-3個(gè)，甚至更優(yōu)選地1-2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N組中的雜原子，且可選地用l-3個(gè)鹵素、烷氧基、烷石克基、烷亞硫?；?、烷磺?；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、可選地用烷基、芳基、或雜芳基基團(tuán)一元或二元取代的氨基、脒基、可選地用烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)取代的脲基、可選地用烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)N-—元或N,N-二元取代的氨基磺?；?、烷基磺?；被?、芳基磺?；被?、雜芳基磺?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等基團(tuán)或取代基取代的、含有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)或具有8-10個(gè)原子的雙環(huán)芳香族基團(tuán)。雜芳基也用于包括氧化的S或N、例如亞硫?；?、N-氧化物。碳和氮原子是雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)從而保持穩(wěn)定的芳香環(huán)。雜芳基的例子是吡啶基、噠嗪基、p比。秦基、全哇啉基、"票呤基、卩引咮基、會(huì)啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、草酰參二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三。秦基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基等等。一種取代的雜芳基含有一個(gè)連接到一個(gè)可^妾近的石友或氮上/人而生成一個(gè)穩(wěn)定化合物的取代基。"雜環(huán)，，單獨(dú)地或組合地指一個(gè)具有5-10個(gè)原子其中在環(huán)上的1-3個(gè)碳原子被O、S或N雜原子取代的非芳香族環(huán)烷基團(tuán)，且可選地5-6元環(huán)的苯并稠合或稠合雜芳基和/或如在環(huán)烷基的情況下被可選地取代。雜環(huán)也用于包括氧化的S或N，例如亞石克?；⒒酋；h(huán)上叔氮的N-氧化物。連接的點(diǎn)是碳或氮原子。雜環(huán)基團(tuán)的例子是四氫吹喃基、二氫吡。定基、p底p定基、p比p各夂克基、p底。秦基、二氫苯并呋喃、二氫吲哚基等等。一種取代的雜環(huán)含有連接到一個(gè)可接近的碳或氮上從而生成穩(wěn)定的化合物的取代基氮。"取代的雜芳基"是指一種用例如卣素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、腈基、巰基、磺酰氨基等一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)可選i也一元或多元取^的雜環(huán)。"芳烷基"是指-R-Ar基團(tuán)，其中Ar是芳基基團(tuán)且R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基。芳基基團(tuán)可以可選地用例如卣素、低級(jí)烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、腈基、巰基、磺酰氨基等不取代或取代。"雜烷基"是指-R-Het基團(tuán)，其中Het是雜環(huán)基團(tuán)且R是一種低級(jí)烷基基團(tuán)。雜烷基基團(tuán)可以可選地用例如卣素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、腈基、巰基、磺酰氨基等不取代或取代。"雜芳基烷基"是指-R-HetAr基團(tuán)，其中HetAr是一個(gè)雜芳基基團(tuán)且R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基。雜芳基烷基基團(tuán)可以可選地用例如卣素、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、腈基、巰基、磺酰氨基等不取代或取代。"環(huán)烷基"是指含有3-15個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)或聚環(huán)烷基基團(tuán)。"取代的環(huán)烷基，，是指一種含有例如囟素、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、腈基、巰基、磺酰氨基等一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)烷基基團(tuán)。"環(huán)雜烷基，，是指其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)上碳原子用雜原子(例如N、O、S或P)取^的環(huán)烷基。"取代的環(huán)雜烷基"是指一個(gè)如本文定義的環(huán)雜烷基基團(tuán)，其中含有一個(gè)或多個(gè)例如卣素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、腈基、巰基、磺酰氨基等的取代基。"烷基環(huán)烷基"指-R-環(huán)烷基基團(tuán)，其中環(huán)烷基是環(huán)烷基基團(tuán)且R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基。環(huán)烷基基團(tuán)可以可選地用例如卣素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷疏基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、腈基、巰基、磺酰氨基等不取代或取代。"烷基環(huán)雜烷基"指-R-環(huán)雜烷基基團(tuán)，其中R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基。環(huán)雜烷基基團(tuán)可以可選地用例如卣素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷硫基、氨基、酰氨基、羧基、乙炔基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、腈基、巰基、磺酰氨基等不取代或取代。上面確定的第一類(lèi)化合物可以用方案1-4中所描述的方法制備。具有通式IV的化合物可以如方案I所示的進(jìn)4于制備。33方案1化合物I可以通過(guò)化合物1與適宜取代的1,3-二羰基化合物在AcOH和MeOH混合物中在8(TC下反應(yīng)制備(Holzeretal.,J.Heterocycl.Chem.(l993)30,865)。通過(guò)化合物I與2,2-二曱氧基丙烷在酸存在下反應(yīng)得到的化合物II可以^皮基于結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物用高錳酸鉀或氯4各酸吡啶氧化成為羧酸m(M.Hudlicky,(1990)OxidationsinOrganicChemistry,ACSMonographs,AmericanChemicalSociety,WashingtonD.C.)具有分子式HNR6R7的伯氨或仲氨反應(yīng)，且化合物III使用DCC(M.Fujinoetal.,Chem.Pharm.Bu11.(1974),22,1857)，PyBOP(J.Martinezetal.,J.Med.Chem.(l988)28,1874)或PyBrop(J.Casteetal.Tetrahedron，(1991),32，1967)偶聯(lián)反應(yīng)條件可以生成化合物IV。方案2化合物V可以如方案2所示制備。三TBDMS衍生物4可以通過(guò)化合物2與TBDMSCl和咪唑在DMF中作用隨后通過(guò)用NaOH水解乙酯得到。用分子式HNI^I^的伯氨或仲氨反應(yīng)，且化合物44吏用DCC(M.Fujinoetal.,Chem.Pharm.Bu11.(1974),22，1857),PyBOP(J.Martinezetal.,J.Med.Chem.(1988)28,1874)或PyBrOP(J.Casteetal.Tetrahedron,(1991),32，1967)偶聯(lián)反應(yīng)條件可以生成化合物V。方案3810在方案3中描述了特異性地合成化合物11。商購(gòu)的鳥(niǎo)苷5如前述(M.J.RobinsandB.Uz腿ski,Can丄Chem.(1981)，59,2601-2607)轉(zhuǎn)變?yōu)槿矣萧旨6。按照Cerster等人的文獻(xiàn)中的方法(J.F.Cerster，A.F丄ewis,andR.K.Robins,Org.Synthesis,242-243)制備的化合物7如前述(V.Nairetal.，J.Org.Chem"(1988),53,3051-3057)36在兩個(gè)步艱《中轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?。通過(guò)水合肼與化合物9在乙醇中在80。C反應(yīng)得到化合物1?；衔?與乙氧羰基丙二醛在AcOH和MeOH的混合物中在80。C縮合生成化合物10。在過(guò)量的曱胺下加熱4匕合物10生成4b合物11。方案4中描述了1，3-二醛VII的合成。方案43,3-二乙氧基丙酸酯或3，3-二乙氧基丙腈或1,1-二乙氧基-2-硝基乙》克VI(R3=C02R,CN或N02)與曱酸乙酯或曱酸甲酯在NaOH存在下反應(yīng)可以生成二醛VII(Y.Yamanotoetal."Og.C/2e附.(1989)54,4734)。上面描述的第二類(lèi)化合物可以用方案5-9中描述的方案制備。如方案5中所示，化合物具有通式VIII:37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案6通過(guò)VII與2,2-二曱氧基丙烷在酸存在下反應(yīng)得到的化合物XI可以用基于結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物用高4孟酸鉀或氯4各酸吡，定等纟皮氧化成為羧酸XII(Joneset.al.,J.Am.Chem.Soc.(1949),71，3994;Hudlicky，Oxidationsinorganicchemistry,AmericanChemicalSociety,WashingtonD.C.,1990)。分子式NHR5R6的伯氨或仲氨反應(yīng)，且化合物XII使用DCC(Fujinoet.al"Chem.Pharm.Bu11.(1974)，22，1857)，ByBOP(J.Martinezet.al"J.Med.Chem.(1988),28，1967)或PyBrop(J.Casteet.al.,Tetrahedron,(1991)，32，1967)的偶聯(lián)反應(yīng)條件可以生成化合物XIII。通過(guò)用80%乙酸水溶液加熱實(shí)現(xiàn)化合物XIII去4呆護(hù)(T.W.GreenandRG.M.Wuts,(1991)，ProtectiveGroupinOrganicSynthesis,A，Wiley-Intersciencepubication)或用無(wú)7JCHCl(4N)4f至lJ通式xni的化合物?？蒦^4奐;也，具有通式vm的化合物也可以用方案7中所示的Suzuki類(lèi)型偶4關(guān)反應(yīng)制備。2-石典腺香16可以乂人鳥(niǎo)苷254要照文獻(xiàn)步驟(M丄Robinset,al"Can丄Chem.(1981),59,2601-2607;J.F.Cersteret.al.Org.Synthesis,242-243;V.Nairet.al.,J.Org.Chem.,(1988),53，3051-3057)用四步制備。16與適當(dāng)取4戈的吡唑硼酸在石威存在下4巴介導(dǎo)的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)可以生成最終具有通式VIII的化合物(A.Suzuki,Acc.Chem.Res(1982),15,178)。如果必要在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)之前6上的2，，3，，5'羥基可以用TBDMS醚保護(hù)。具有通式IX的化合物可以商購(gòu)或4安照方案8中所示步驟制備。方案8分子式XV的1,3-二酮化合物與肼在適宜的溶劑中縮合反應(yīng)生成具有通式XVI的吡唑(R.H.Wileyetal.，Org.Synthsis，Coll.VolIV(1963)，351)。這些吡唑可以用各種烷基囟化物N-烷基化生成分子式XVII的化合物，它通過(guò)石輿化生成具有通式IX的4-硪衍生物(R.Huttelet.al.JustusLiebigsAnn.Chem.(1995),593,200)。4安照在方案9中描述的步驟可以制備具有通式XXI的5-碘吡哇。方案9分子式XVIII的1,3-二酮化合物與肼在適宜的溶液中縮合可以生成具有通式XIX的p比哇。這些吡唑可以用各種烷基囟化物N-烷基化生成分子式XX的化合物。用強(qiáng)石咸脫除5-H隨后用石典淬滅可以生成具有通式XXI的5陽(yáng)石典書(shū)亍生物(F.Effenbergeret.al"J.Org.Chem.(1984),49，4687)。如方案10中所示4-或5-石典吡唑可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的硼酸。方案10用n-buLi金屬轉(zhuǎn)移隨后用硼酸三曱酯作用可以生成具有通式XXII的化合物，該化合物水解可以生成具有通式XXIII的硼酸(F.C.Fischeret.al.RECUEIL(1965)，84，439)。如下面方案11中所示，/人商購(gòu)的6-氯噤卩令核苦4安照文獻(xiàn)步驟(K.Katoet.al.，J.Org.Chem.(1997),62,6833隱6841)用3步制備2-甲錫烷基腺苷12。方菜11通過(guò)18與TBDMSC1和咪唑在DMF中作用得到三TBDMS衍生物。用LTMP鋰化隨后用三氯正丁錫淬火主要地生成2-曱錫烷基書(shū)于生物20。在2-丙醇中氨解生成2-曱錫烷基腺苷12。在Pd(PPh3)4和Cul存在下12與l-苯基-4-石與吡唑蒸餾偶聯(lián)生成21(K.Katoet.al.,J.Org.Chem.(1997),62，6833-6841)。用0.5M氟化氨在曱醇中在2，，3，和5，羥基上曱硅烷基基團(tuán)去保護(hù)以高產(chǎn)率生成22。45E〖制備本發(fā)明化合物使用的方法不限于上述這些。在下面文件資源可以發(fā)J見(jiàn)另夕卜的方法且結(jié)合于》匕(J.March,AdvancedOrganicChemistry;ReactionMechanismsandStudies(1992)，AWileyIntersciencePublications;andJ.Tsuji,Palladiumreagentsandcatalysts-Innovationsinorganicsynthesis,JohnWileyandSon,1995)。如果本發(fā)明的最終化合物含有堿基基團(tuán)，可以制備酸加成鹽。該4匕合物的酸加成鹽乂人母體^b合物和過(guò)量的酸例3。鹽酸，氬溴酸，石克酸，磷酸，乙酸，馬來(lái)酸，琥珀酸或曱磺酸在適宜的溶劑中以標(biāo)準(zhǔn)方式制備。這些鹽酸鹽形式特別有用。如果最終化合物含有酸基團(tuán)，可以制備陽(yáng)離子鹽。一4殳地母體化合物用含有適宜陽(yáng)離子的過(guò)量的堿^式劑作用例如氬fU匕物，,友酸鹽或醇鹽。陽(yáng)離子例如Na+,K+,Ca"和NH4+是目前藥物學(xué)可接受鹽中陽(yáng)離子的例子。某些化合物形式的內(nèi)鹽或兩性離子也可以4妄受?，F(xiàn)在已經(jīng)完全地描述了本發(fā)明，4艮顯然本領(lǐng)域的普通4支術(shù)人員在不偏離本發(fā)明的并竒神或范圍下可以對(duì)其作變4b和改進(jìn)。實(shí)施例1咖啡因?qū)跔顒?dòng)脈擴(kuò)張的作用(l-10mg/kg)和熱加腺苷(5jug/kg,IV)在血液動(dòng)力學(xué)方面變4b在清醒的狗上測(cè)定?？Х纫騽┝恳蕾?lài)性地減少冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張周期，但不影響通過(guò)熱加腺苦誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈充血的峰值增加?？Х纫?4和10mg/kg)極大地減少了熱加A，苷對(duì)平均動(dòng)^K壓和心率的作用。該結(jié)果表明在立即用一種A2A胨^苷受體激動(dòng)劑做藥理學(xué)負(fù)荷測(cè)試之前，咖啡因的使用可以減少由藥物引發(fā)的冠狀動(dòng)月永擴(kuò)張持續(xù)時(shí)間。縮寫(xiě)列表CBF:冠狀動(dòng)力永血流量MAP:平均動(dòng)力永壓HR:心律LVSP:左心室收縮壓方法16只長(zhǎng)期測(cè)量的重量22-30kg的雄性雜種狗用于本研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)由紐約醫(yī)學(xué)院動(dòng)物管理和4吏用委員會(huì)批準(zhǔn)并遵守美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院的實(shí)-驗(yàn)動(dòng)物管理和〗吏用指南。外科操作狗用乙酰丙噢(0.3mg/kg，IM)鎮(zhèn)l爭(zhēng)并用戊巴比妥鈉(25mg/kg,IV)麻醉。插管后，狗用室內(nèi)空氣動(dòng)脈擴(kuò)張。在第五肋間隙4吏用消毒4支術(shù)估文胸廓切開(kāi)手術(shù)。Tygen導(dǎo)管(Cardiovascularinstruments，Wakefield,MA)插入胸部降主動(dòng)月永且另一個(gè)插入左心房。在9只狗中，將一個(gè)超聲流量傳感器(TransonicSystem,Ithaca，NY)置于左冠狀動(dòng)月永回^走支附近。固態(tài)壓力計(jì)(P6.5,KonisbergInstruments,Pasadena,CA)穿過(guò)頂點(diǎn)置于左心室中。胸腔依各層去于閉。導(dǎo)管和電線(xiàn)在皮下穿4于且穿過(guò)狗頸部后面的皮膚伸到外面。在試-驗(yàn)完成前狗可以從手術(shù)中恢復(fù)，且訓(xùn)練躺在桌子上。冠狀動(dòng)^jk液j;充量和血液動(dòng)力學(xué)的測(cè)量通過(guò)將動(dòng)^永導(dǎo)管連^妄到應(yīng)變式傳感器測(cè)量階革殳性的動(dòng)力永壓力(P23ID，LDSTestandMeasurement,ValleyView,OH)。用固體壓力傳感器測(cè)量左心室壓力。用超聲流量計(jì)(T206,TransonicSystem，Ithaca,NY)從超聲流量傳感器測(cè)量CBF(mL/min)。兩個(gè)指數(shù)用于描述熱加腺苷誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張l)CBF的最大值增加量禾口2)CBFi曾力口2倍6勺持《賣(mài)時(shí)間(CBFi曾力口^J基纟戔CBF>2倍7Jc平的持續(xù)時(shí)間)。用PonemahSystem(Version3.30or4.20，LDSTestandMeasurement,ValleyView,OH)4尋到和分4斤戶(hù)斤有的壓力和;危量凄史據(jù)。用階^殳性血壓計(jì)算MAP和HR，且/人左心室收縮壓計(jì)算LVdP/dtMax。實(shí)驗(yàn)方法在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將狗至于桌子上，在實(shí)驗(yàn)中狗安靜躺著。導(dǎo)管插入腿的周?chē)o脈中并連接輸液管以在不打擾狗的情況下給藥。MAP,HR和CBF穩(wěn)定后開(kāi)始試-驗(yàn)。咖啡因單獨(dú)地對(duì)MAP和HR的作用，以及血漿咖啡因濃度的測(cè)定(第I部分)在組中的每只狗上進(jìn)行三次實(shí)驗(yàn)。每次試驗(yàn)中，狗以2，4或10mg/kg的劑量靜脈注射(超過(guò)1-3分鐘)咖啡因。各只狗以隨機(jī)的方式4妄受了3種劑量的咖啡因(在不同的天中)。MAP和HR連續(xù)纟己錄120分4中且在纟合予咖叫一因之后在2.5,5，15,30，60，90和120分鐘從動(dòng)脈導(dǎo)管取3mL血，用于測(cè)量血漿咖啡因濃度?？Х纫?qū)峒酉倏?秀導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和血液動(dòng)力學(xué)改變的影響(部分II)每只狗接受靜脈注射5jug/kg的熱加&泉苷。45分鐘后，給予lmg/kg的咖啡因(靜脈給藥)。注射咖啡因后約45分鐘，第二次注射熱加&泉苦。連續(xù)地記錄LVSP,LVdP/dtMax,MAP,HR和CBF。注射熱力口腺普后在1,3,5，15，30，45和60分鐘從左心房導(dǎo)管取血樣。隨后幾天，在相同的狗上用不同劑量的咖啡因(2，4或10mg/kg)反復(fù)進(jìn)4f試-驗(yàn)并取血才羊。在4只狗上，90分鐘間隔(不取血樣)給予兩次劑量的熱加腺苷(5jlig/kg，IV)來(lái)測(cè)定是否有熱加腺苦i秀導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的快速減敏。藥物熱加腺苦是由CVTherapeutics,Inc.提供的無(wú)菌原液(Lot#:803604,0.08mg/mL)，用15%丙二醇(PH7)制成并在注射前用生理鹽水稀釋?？Х纫驈腟igma-Aldrich(St丄ouis，MO)購(gòu)買(mǎi)，并溶于生理鹽水中(10mg/mL)。統(tǒng)計(jì)分才斤在基線(xiàn)參數(shù)值和給藥后指定時(shí)間點(diǎn)之間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義在Tukey，s才企測(cè)之后用One-^VayRepeatedMeasureANOVA測(cè)定。缺少和存在咖啡因?qū)峒?amp;,苷應(yīng)答之間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義在Tukey，s枱r測(cè)之后用Two-WayRepeatedMeasureANOVA測(cè)定。p<0.05的結(jié)果3皮i人為是有意義的。一個(gè)基于計(jì)算才幾的豐欠件包(SigmaStat2.03)用于統(tǒng)計(jì)分析。所有的凄t據(jù)表示為平均值土SEM。結(jié)果咖啡因單獨(dú)地對(duì)MAP和HR的影響，以;Sjk漿咖啡因的濃度49以2mg/kg靜脈注射咖啡因不引起MAP和HR的顯著改變。4mg/kg的咖啡因注射后在2.5和5分鐘引起MAP顯著增加約12mmHg,HR沒(méi)有顯著改變。10mg/kg的咖啡因引起MAP不明顯的i曾力口(在2.5、5和15分4中i曾力口5-9mmHg,p>0.05)，^f旦;主射后從30到120分鐘降低HR16至24次心跳/分鐘。注射咖啡因后30至120分鐘血漿咖啡因濃度保持在相對(duì)窄的范圍內(nèi)(表l)。基于這些結(jié)果，可以得出結(jié)i侖給予咖啡因后45分鐘測(cè)定咖啡因?qū)峒觢泉苷i秀導(dǎo)的CBF和血液動(dòng)力學(xué)的改變的影響是最佳的。表l在清醒的狗身上，咖啡因(IV)對(duì)MAP和HR的影響，以及咖啡因的血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>MAP:平均動(dòng)脈壓。HR:心率。Mean±SEM,r^5(熱加&泉苷水平n=6)?；€(xiàn)是注射咖啡因之前的值*p<0.05,與基線(xiàn)比4交咖啡因?qū)峒酉傧鉯秀導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的影響時(shí)間對(duì)照纟且在4只狗中，靜脈注射熱加腺苷(5jug/kg)引起CBF顯著增加。CBF最大值從基線(xiàn)值37±1增力口到178±17mL/min,且CBF增加2倍的持續(xù)時(shí)間是401±45秒。第二次注射熱加腺苷90分鐘后導(dǎo)致同樣的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張(圖1)。CBF最大值從基線(xiàn)值35±1增加到176±6mL/min,且CBF增加2倍的持續(xù)時(shí)間是395±43秒。在CBF基線(xiàn)，CBF最大值或兩次注射熱加腺苷引起的CBF增加2倍的持續(xù)時(shí)間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異(圖1)?？Х纫?qū)峒酉倏鄆秀導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的影響在沒(méi)有咖啡因時(shí)，靜脈注射熱加腺苷(5jug/kg)，CBF從基線(xiàn)值34±2增加到峰值191±7mL/min,且熱加腺苷引起的CBF增加2倍的持續(xù)時(shí)間是515士71秒(n=8)?？Х纫蛱幚碇盎蛑?給予l、2、4和10mg/kg后45分鐘)CBF基線(xiàn)j直沒(méi)有顯著不同(圖1,時(shí)間0)。在存在1、2、4和10mg/kg咖啡因時(shí)，由熱加腺苦引起的CBF最大值的增加與對(duì)照(缺少咖啡因時(shí))比沒(méi)有顯著減少。由熱加腺苷i秀導(dǎo)的CBF最大值的增加在存在1、2、4和10mg/kg(戶(hù)斤有的p>0.05，圖2)咖叫一因時(shí)分另'H又^f又改變2士3、-0.7±3、-16±5和-13±8%。作為對(duì)比，由熱加&袈苷引起的CBF增加2倍的持續(xù)時(shí)間在所有劑量的咖啡因測(cè)試中顯著減少了。在存在1、2、4和10mg/kg(戶(hù)斤有的p<0.05)(圖4)咖p非因時(shí)，CBF增加2倍的持續(xù)時(shí)間比對(duì)照分別減少17±4、48±8、62±5和82±5%。51然而在存在1、2和4mg/kg咖啡因時(shí)熱加1|>苷增加的CBF仍然在>2倍基線(xiàn)水平上保持>3分鐘(圖2)。熱加腺苦和咖啡因的血漿濃度在沒(méi)有咖啡因時(shí)，靜脈注射熱加腺苷(5jug/kg)引起血漿熱加^>苷濃度的短暫增加，可以在約1分鐘達(dá)到峰值且快速降^f氐。在1、2、4或10mg/kg時(shí)熱加腺苦的藥代動(dòng)力學(xué)概圖沒(méi)有被咖啡因改變(圖3)。在給予1、2、4和10mg/kg咖啡因45分鐘之后緊接著二次注射熱加腺苦之前(在圖21中底部圖形時(shí)間O)血漿咖啡因濃度分別是5±0.2,10±0.6,18±0.8和52±1.8juM。血漿咖啡因濃度乂人注射前的時(shí)間(時(shí)間0)到二次注射熱加腺苷之后30分鐘保持在相對(duì)穩(wěn)定水平(圖3，底部圖形)咖啡因?qū)峒与阇H秀導(dǎo)的血液動(dòng)力學(xué)變4匕的影響表2顯示了在給予熱加腺苷之后，在缺少或存在1、2、4和10mg/kg咖啡因時(shí)，在不同時(shí)間點(diǎn)MAP和HR的值(沒(méi)有包括峰值應(yīng)答)。如表2中所示，在給予咖啡因之后45分鐘后，1、2、4或10mg/kg咖啡因沒(méi)有顯著改變血液動(dòng)力學(xué)(用于對(duì)照的基線(xiàn)和1、2、4禾口10mg/kg咖p非因)。表2咖啡因?qū)υ谇逍压飞砩嫌蔁峒酉佘?5jug/kg，IV)誘導(dǎo)的MAP和HR變化的影響表2<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>MAP:平均動(dòng)月永壓。HR:心率。Mean±SEM,n-6(咖啡因lmg/kgn=7,咖啡因2mg/kg:n=5測(cè)定MAP)?；€(xiàn)是注射熱加腺苷之前的值?；€(xiàn)是注射咖啡因之后45分鐘時(shí)1、2、4和10mg/kg咖啡因的<直。*p<0.05，與基線(xiàn)比豐交。p<0.05,與^J"照比4交。注意在2mg/kg咖啡因存在時(shí)，MAP在所有時(shí)間點(diǎn)的值均明顯高于對(duì)照，然而，在IV注射熱加腺苦之后MAP的增量變化與對(duì)照的那些沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差別。靜脈注射熱加腺普(5jug/kg)引起MAP輕微地減少。在沒(méi)有咖啡因時(shí)(n=9)熱加&泉苷乂人基線(xiàn)值102士2mmHg降<氐MAP(峰值)15±2%。在存在1和2mg/kg咖啡因時(shí)，由熱加&i苷引起的MAP峰值減少?zèng)]有改變(分別地是從基線(xiàn)13±2%對(duì)13±1%)。然而，當(dāng)存在4mg/kg咖啡因時(shí)，熱加腺苷從基線(xiàn)起降低峰值MAP僅4又2±5%。當(dāng)存在10mg/kg咖啡因時(shí)，熱加腺苦增加MAP,^f旦是不顯著，從基線(xiàn)起9±6%。靜脈注射熱加腺普(5jug/kg)引起HR增加持續(xù)8-9分鐘。熱加腺苷從基線(xiàn)值80±4次心跳/分鐘(n=9)增加HR(峰值)114±14%。咖啡因在lmg/kg沒(méi)有顯著改變熱加腺苦誘導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)速。峰值HR從基線(xiàn)增加124±12%?？Х纫蛟?，4或10mg/kg顯著地減緩了劑量依賴(lài)式的熱加腺苷誘導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)速。峰值HR從基線(xiàn)分別增加109士21%,79±20%和74±16%(所有p〈0.05，與乂于照比4交)。熱加腺苷從基線(xiàn)值139士5mmHg(n=8)降低LVSP(峰值)9±1%。當(dāng)存在1和2mg/kg咖啡因時(shí)，熱加腺苷仍顯著地從基線(xiàn)分別降低LVSP9±3%和6±2%。當(dāng)存在4mg/kg咖啡因時(shí)，熱加腺香不引起LVSP顯著減少(乂人對(duì)照減少1±5%，p>0.05),當(dāng)存在10mg/kg咖啡因時(shí)，熱加&，苷顯著;也增加LVSP(乂人只于照增加11±7%)。靜脈注射5jug/kg熱加腺苦引起LVdP/dtMax增加。熱加腺苷從基線(xiàn)值3240±196mmHg/s增加LVdP/dtMax65±7%?？Х纫?qū)峒酉佘照T導(dǎo)的LVdP/dtMax增加的影響是不穩(wěn)定的。熱加腺苷引起的LVdP/dtM狀的增加當(dāng)存在lmg/kg咖啡因時(shí)略孩i增大。當(dāng)存在2和4mg/kg咖啡因時(shí)，熱加腺苷誘導(dǎo)的LVdP/dtMax的增加略微減小。當(dāng)存在10mg/kg咖啡因時(shí)熱加腺苦誘導(dǎo)的LVdP/dtMax的增加不改變。CBF增加的大小和冠狀動(dòng)3永擴(kuò)張的持續(xù)時(shí)間在心月幾灌注顯4象方面對(duì)于準(zhǔn)確診斷是重要的。本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是咖啡因減少了冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張持續(xù)時(shí)間，〗旦不是對(duì)于熱加腺苷應(yīng)答的CBF峰值的增加。因此，A2A受體介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張持續(xù)時(shí)間對(duì)咖啡因拮抗作用比CBF峰4直更壽文感?？Х纫蚴且环N所有腺苷受體亞型的非特異性的和非選擇性的激動(dòng)劑。咖啡因?qū)θ讼佘誂!,A2A,A犯和A3受體的親和性(Ki)分另'J是12、2.4、13和80juM(Freholmetal.(1999).PharmacolRev,51:83-133)。大量的研究顯示咖啡因可以減弱人和狗中由&泉苷(Smitsetal.(1990)ClinPharmacolTher,48:410畫(huà)8;Kuboetal.(2004)JNuclMed,45:730-8;Lapeyreetal.(2004)JNuclCardiol,l1:506-11),由雙嘧p底胺醇(Smitsetal.(1991)JNuclMed,32:l538-41;Kuboetal.(2004)JNuclMed,45:730-8;Lapeyreetal(2004)JNuclCardiol，l1:506-11)和由A2A受體激動(dòng)劑，ATL國(guó)146e(Riouetal.(2002)JAmCollCardiol,40:1687-94)誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。因此，咖啡因的作用能導(dǎo)致這些負(fù)荷試劑研究中假陰性心肌灌注顯像(Smitsetal.(1991)JNuclMed,32:1538-41)。然而，一個(gè)報(bào)告表明通過(guò)測(cè)量具有冠狀動(dòng)脈疾病患者的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)咖啡因不改變&，苷誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)月永充血(Aqeletal.(2004)AmJCardio1,93:343-6)。本結(jié)果第一次表明咖啡因以獨(dú)特的方式減弱了熱加&泉苷誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈充血咖啡因以劑量依賴(lài)的方式選4奪性地減弱了熱加腙_苷i秀導(dǎo)的冠狀動(dòng)^K擴(kuò)張的持續(xù)時(shí)間J旦不明顯改變CBF增加的最大值。l-10mg/kg劑量的咖啡因不減少血漿熱加腺苷的峰值濃度，或改變熱加&泉苦的藥^動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)。A2A受體不同的親和性和熱加腙_苦和咖啡因的藥動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)可能解釋這種當(dāng)存在咖啡因時(shí)由熱加腺苦引起的冠狀動(dòng)脈充血減弱的獨(dú)特方式。注射后立刻出現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈循環(huán)中，熱加腺苷分子可以結(jié)合大多數(shù)A2A受體，從而當(dāng)存在所有劑量的咖啡因時(shí)引起CBF類(lèi)似的最大值增加。注射后不久血漿熱加腺苷濃度快速降低但是血漿咖啡因濃度保持相對(duì)穩(wěn)定。因此，當(dāng)咖啡因分子占用了更多的A2A受體時(shí)，當(dāng)存在咖啡因時(shí)對(duì)熱加腺普峰值應(yīng)答之后CBF的增加將更快速地降^f氐，/人而縮短了由熱加腺苦引起的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的持續(xù)時(shí)間。盡管這些結(jié)果表明在清醒的狗中咖啡因誘導(dǎo)熱加腺苦誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張持續(xù)時(shí)間劑量依55賴(lài)式的減弱，當(dāng)存在l、2和4mg/kg咖啡因時(shí)(相當(dāng)于消耗l-2杯咖啡)熱加腺苷增加的CBF保持在>2倍基線(xiàn)水平持續(xù)>3分鐘。更近一些的報(bào)道給予腺香之前1小時(shí)攝入一杯8盎司一杯的咖啡沒(méi)有掩蓋通過(guò)單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像可逆性缺損研究的存在寸生或重要性(Zoghbietal.(2006)JAmCollCordiol,47:2296-302)。已經(jīng)才艮道在細(xì)胞水平的實(shí)-驗(yàn)才莫型中A2A受體脫每丈(Anand-Srvastavaetal.(1989)Mo1CellEndocrinol，62:273-9，Ramkumaretal.(1991)MolPharmacol，40:639-47)。然而，相關(guān)的研究表明在清醒的狗身上(Trchuetal.(2003)JCardiovascPharmacol,":132-9)3次連續(xù)給1.0昭/kg熱加l袈普(5-10分鐘間隔)引起類(lèi)似的CBF峰值增加。而且，在本研究中，在四只清醒的狗上進(jìn)4亍時(shí)間對(duì)照實(shí)-驗(yàn)來(lái)確定是否有熱加&泉苦i秀導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的快速脫壽文。該結(jié)杲表明在CBF最大值增加或通過(guò)兩次注射熱加腺苷誘導(dǎo)的CBF增加2倍的持續(xù)時(shí)間方面沒(méi)有顯著差別(圖1)。因此，當(dāng)存在咖啡因時(shí)熱加腺苷誘導(dǎo)的減弱的冠狀動(dòng)脈充血最可能是由于A2A受體被咖啡因竟?fàn)幮赞卓?。本研究也表明在清醒的狗中靜脈注射熱加腺苷引起MAP(表2)和LVSP輕微地減少，和HR(表2)和LVdP/dMax適當(dāng)?shù)脑黾?。本研究中熱?amp;泉苷i秀導(dǎo)的MAP和HR的變化與相關(guān)的研究一致(Trochuetal.(2003)JCardiovascPharmacol,":132曙9,Zhaoetal.(2003)JPharmacolExpTher，307:182-9)。這表明由熱加&袈苦i秀導(dǎo)的MAP輕樣么地減少是由于外周血管擴(kuò)張。這被由熱加腺香造成總外周阻力(TPR)減少和下體血管擴(kuò)張所證實(shí)(Zhaoetal.(2003)JPharmacolExpTher,307:182-9)?？Х纫蛟谌梭w中以劑量依賴(lài)方式減弱雙嘧哌胺醇誘導(dǎo)的血壓增加(Smitsetal.(1991)ClinPharmacolTher,50:529-37)。本研究進(jìn)一步i正實(shí)在清醒的狗中咖啡因引起劑量依賴(lài)性的減弱一種新型^_苷A2A受體激動(dòng)劑-熱加腺苷誘導(dǎo)的低血壓。據(jù)才艮道在人體中腺苷可以增力口交感4申經(jīng)活性，乂人而引起快速脫每文(Biaggionietal.(1991)Circulation，83:1668-75)。本結(jié)果表明靜脈注射熱加腺普在清醒的狗中引起顯著的快速脫壽丈，且與相關(guān)的研究一致(Trochuetal.(2003)JCardiovascPharmacol，41:132畫(huà)9,Zhaoetal.(2003)JPharmacolExpTher,307:182-9)。更重要i也，一個(gè)最近的研究表明在清醒的小鼠中熱加腺普誘導(dǎo)的快速脫敏是由交感神經(jīng)興奮介導(dǎo)的(Dhallaetal.(2006)JPharmacolExpTher，316:695-702),其中熱加&泉苷介導(dǎo)的快速脫敏用六甲銨(一種神經(jīng)節(jié)阻斷劑)消除。本研究表明在清醒的狗中咖啡因以劑量依賴(lài)的方式減弱了熱加A泉苦i秀導(dǎo)的快速脫敏。然而，咖啡因減弱熱加腺苦誘導(dǎo)的快速M(fèi)4文的機(jī)制仍需要確定?？傊鲜鰧?shí)施例的結(jié)果表明l-10mg/kg劑量的靜脈注射的咖啡因(1)當(dāng)咖啡因的血漿濃度高至52士2(iM時(shí)，在45分鐘時(shí)不改變CBF基線(xiàn)和血液動(dòng)力學(xué)，(2)沒(méi)有顯著減少熱加腺苷誘導(dǎo)的CBF的峰值增加；(3)在熱加腺苷誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的持續(xù)時(shí)間內(nèi)引起劑量依賴(lài)性的減少；且(4)減弱熱加腺苦誘導(dǎo)的靜脈竇快速脫敏和低血壓。實(shí)施例2目的57首要的目的是評(píng)價(jià)200mg口服劑量的咖啡因?qū)峒酉佘照T導(dǎo)的心月幾血液流量(MBF)增加的作用，才聶取咖啡因后約2小時(shí)測(cè)量。第二個(gè)目的包^舌如下評(píng)^介在之前有和無(wú)咖啡因時(shí)，熱加^^香-"i秀導(dǎo)的心4聿(HR)的反應(yīng)。評(píng)價(jià)熱加腺苦-誘導(dǎo)的MBF增加與HR改變之間的關(guān)系，以及是否是由口月良咖啡因改變的。"i平^f介在之前有和無(wú)咖啡因時(shí)，熱加&泉香-"i秀導(dǎo)的血壓(BP)的反應(yīng)。評(píng)估在之前有和無(wú)咖啡因時(shí)，熱加&泉香的安全性和耐受性。評(píng)估之前咖啡因?qū)峒酉佘找鸬腗BF反應(yīng)的影響在男女志愿者之間是否不同方法學(xué)這是一個(gè)在正常的受試者中隨4幾地4吏用或不4吏用咖啡因，雙盲，交叉的熱加腺苷的研究。給予熱加腺苷后(單次400jug靜脈施藥(IV)劑量，給予IO秒鐘后，隨后用5mL鹽水沖洗)且隨后在2天研究中的每一天服用200mg劑量的咖啡因或安慰劑后進(jìn)行靜息和負(fù)荷正電子發(fā)射型斷層顯像(PET)掃描。在PET掃描中用150水作為放射性同位素。在施藥的日子之間有l(wèi)-14天的洗脫期。研究給予藥物之后至120分鐘收集血液樣品和安全性測(cè)量。受試者數(shù)量(計(jì)劃的和分析的)本研究設(shè)計(jì)召集52名受試者(26個(gè)以各自交叉的順序)從而估計(jì)使40個(gè)受試者完成本研究。有45個(gè)受試者應(yīng)召且隨機(jī)地43個(gè)給予熱加腺普的受試者中41個(gè)受試者完成本研究，40個(gè)受試者可作功效評(píng)估，且兩個(gè)受試者4是前中止。i貪斷和納入的主要標(biāo)準(zhǔn)提供簽字形式的同意書(shū)的健康成年男性或女性(>18歲年齡)，且是非吸煙者和經(jīng)?！┐笥每Х?至少每天1杯)的人在本研究中可以納入。應(yīng)召的受試者在起始沒(méi)有臨床相關(guān)的身體癥狀或心電圖(ECG)癥狀。在每天研究之前24小時(shí)內(nèi)他們也被要求禁絕攝入咖啡因或其它甲基黃噤呤，且在基線(xiàn)評(píng)估之前4小時(shí)內(nèi)禁絕除了水所有的食物和飲料，直到采取最終的血樣為止(負(fù)荷PET掃描后5分鐘)?？赡軕言械呐允茉囌弑仨毦哂胸?fù)基線(xiàn)懷孕測(cè)試且在給予之前和進(jìn)行本研究的1周內(nèi)已使用可接受的節(jié)育方法達(dá)3個(gè)月。在本研究中如果受試者有任何需要繼續(xù)治療的疾病是不適合招募的。有酗酒或吸毒歷史，或已知或懷^^支氣管狹窄和支氣管痙攣肺部疾病，或已知對(duì)茶石咸或氨茶石咸有過(guò)敏性歷史的人員不允許招募。測(cè)試的產(chǎn)品，給藥的劑量和方式，批號(hào)開(kāi)放試驗(yàn)研究的藥物以無(wú)菌原液在一次性使用各自含有5mL熱加腺苦(0.08mg/mL)小瓶裝提供。通過(guò)靜脈導(dǎo)管在超過(guò)約10秒鐘以快速給藥的方式給予400|ug熱加腺苷，隨后立刻用5mL鹽水沖洗。熱加腺苷(研究用藥物)具有如下CVT批號(hào)803604。持續(xù)期間在各自的2天研究中，受試者得到一次性劑量的熱加腺苷，以快速(IO秒鐘)5mL靜脈給藥，隨后用5mL鹽水沖洗。給藥之間有1-14天的洗脫期。參考治療，給藥的劑量和方式，批號(hào)在熱加腺苦之前約105分鐘口服給予200mg的咖啡因或安慰劑膠嚢?？Х纫蚰z嚢的CVT追蹤號(hào)是1341(Leg3)。這些膠嚢含有Bristol-MyersSquibb(NoDoz)的貨號(hào)405542的咖啡因片劑。安慰劑膠嚢CVT追蹤號(hào)是1341(Leg2).評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)功效主要的功效測(cè)量是冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)的對(duì)數(shù)，CFR是熱加腺苷給藥后負(fù)荷MBF與靜息MBF的比率。測(cè)量血漿咖啡因，茶堿，和熱加腺苷的濃度，用于探索性的分析。安全安全性測(cè)量包括不良事件(AE),嚴(yán)重不良事件，生命體征(HR和BP),ECG，合并用藥，和耐受性問(wèn)巻調(diào)查。乂人4妄受單劑量熱加腺苷受試者可得到包括在統(tǒng)計(jì)匯總中的所有數(shù)據(jù)。主要的功效分析是測(cè)試咖啡因是否在給予熱加腺苷之后降低CFR至少10y。，使用順序，受試者中的順序，持續(xù)時(shí)間和治療方法這些項(xiàng)目用于差異分析(ANOVA)。對(duì)治療平均值(咖啡因-安慰劑，對(duì)數(shù)值)差異的95%和90%可信區(qū)間的限定用于指數(shù)化得到中位數(shù)原始值的比率的CIs值。如果后者90%CI的下限超過(guò)0.9,則它可60以95%的可信度地i兌明之前給予的咖啡因減少CFR至少10%。i亥凄史才居也用Wilcoxon，srank-sum須'K式分才斤。在男性和女性受試者中比較咖啡因的效果。初步的藥代動(dòng)力學(xué)分才斤包括咖啡因?qū)R和BP和對(duì)MBF和HR/BP之間關(guān)系的影響，以及CFR和血漿咖啡因濃度之間的關(guān)系的影響。給予熱加腺苷之后AE出現(xiàn)或惡化將^皮歸為嚴(yán)重的，藥物研究的關(guān)系，和之前咖啡因的狀態(tài)。生命體征(HR，收縮和舒張BP，和計(jì)算的平均動(dòng)脈壓)在各自的時(shí)間點(diǎn)匯總，且乂人基線(xiàn)的變化值用于計(jì)算；測(cè)定平均值(咖啡因-安慰劑)差異的CIs值。研究咖啡因和茶石咸血漿濃度與HR和BP之間的關(guān)系。當(dāng)頻率或傳導(dǎo)出現(xiàn)不正常時(shí)，將出現(xiàn)ECG間期和ECG間期相對(duì)基線(xiàn)值的變化?？偨Y(jié)相應(yīng)的藥物-使用方法。耐受性問(wèn)巻調(diào)查表反々責(zé)將用Wilcoxenranksumtest("你感覺(jué)如4可，，問(wèn)題)和4青確的Cochran-Mantel-Haenszeltest(第二天單獨(dú)的問(wèn)題"這個(gè)測(cè)試與第一個(gè)測(cè)試比怎么樣")分析。功效結(jié)果安慰劑組(n=40)CFR士SE的對(duì)數(shù)是1.03±0.06且咖啡因組(n=40)CFR的對(duì)數(shù)是0.95±0.06。安慰劑組的CFR(負(fù)荷/靜息)是2.97士0.16,咖叫卄因纟且的是2.75士0.16。然而，在本研究中測(cè)i式的CFR;殳有變4匕，本研究沒(méi)有4非除也沒(méi)有建立熱加&泉苷和咖啡因在CFR的乂于ft上明顯的相互作用。CFR的對(duì)數(shù)(咖啡因相對(duì)安慰劑的差異)95%和90%可信區(qū)間指數(shù)化的上限和下限分別是1.08與0.78和1.06與0.80。因?yàn)樵撓孪?氐于0.9,4旦上限>1,本研究不能建立或排除一種相互作用。然而，CFR改變不>20%具有95%的可4言度。不同性別之間咖啡因與熱加腺苷在CFR上沒(méi)有明顯的相互作用。安全性結(jié)果4壬何時(shí)候出現(xiàn)AE按照受試者的百分lt歸類(lèi)如下心臟病25/43(58%)，呼吸性，胸部和纟從隔疾病25/43(58%)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病18/43(42%),血管疾病13/43(30%)，骨駱肌和結(jié)締組織疾病12/43(28%)，全身性紊亂和給藥部位疾病11/43(26%)，腸胃疾病2/43(5%)，和耳和迷i各失調(diào)疾病1/43(2%)。最高頻率出現(xiàn)的AE是呼吸困難24/43(56%),心悸21/43(49%),臉紅13/43(30%),頭痛12/43(28%),肢體沉重12/27(28%)和感覺(jué)異常8/43(19%)。40%(17/43)的受試者具有至少一種輕樣i的最嚴(yán)重的AE,49%(21/43)中等，和9%(4/43)嚴(yán)重。95%的受試者(41/43)具有至少一種祐j人為可能相關(guān)的AE且2%(1/43)的患者具有至少一種^^人為可能與熱加&泉苷的治療相關(guān)的AE。熱加&泉苷"i秀導(dǎo)的頭痛嚴(yán)重性^皮咖啡因減弱(p=0.012)。沒(méi)有死亡或SAE的才艮告?？Х纫驕p弱了熱加腺苦引起的HR增力卩(p<0.001)。當(dāng)存在熱加&泉香時(shí)，咖啡因只于收縮或舒張血壓沒(méi)有影響。熱加^苦給藥后，當(dāng)用ECG分析測(cè)量時(shí)，一個(gè)受試者開(kāi)始發(fā)展為一度房室傳導(dǎo)阻滯，且一個(gè)受試者開(kāi)始具有QTc延長(zhǎng)(>500msecJL>60msec變4匕)，這;殳有作為AE才艮告。根據(jù)耐受性問(wèn)巻調(diào)查，在用咖啡因測(cè)試期間受試者感覺(jué)更舒適(pO.OOl),且相比于安慰劑測(cè)試后咖啡因測(cè)試后感覺(jué)更好pO扁)。圖5。然而本研究中才企測(cè)的CFR沒(méi)有變4匕，本研究沒(méi)有4非除也沒(méi)有建立熱加腺苦與咖啡因在CFR的對(duì)數(shù)上明顯的相互作用。指數(shù)化CFR的對(duì)數(shù)的95%和90%可信區(qū)間的上限和下限(咖啡因與安慰劑6勺差異)分另廿是1.08禾口0.78和1.06和0.80。因?yàn)楸鞠孪薜陀?.9,但上限>1,本研究不能建立或排除相互作用。然而，CFR變化不》20。/。具有95。/。的可信度。不同性別在CFR上咖啡因與熱加&泉普沒(méi)有明顯相互作用。安慰劑和咖啡因組之間AE整體發(fā)生率沒(méi)有差別，然而，咖啡因減弱AE的嚴(yán)重性?？Х纫驕p弱了熱加&泉苷i秀導(dǎo)的頭痛嚴(yán)重性。6權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包括至少50mg咖啡因，至少10μg的至少一種A2A受體部分激動(dòng)劑和至少一種藥物賦形劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑的量在約10至約600jig的范圍內(nèi)。3.才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咖啡因的量在約50mg至約1000mg的范圍內(nèi)。4.4艮據(jù)^又利要求1所述的藥物組合物，其中所述咖啡因的量在約100mg至約500mg的范圍內(nèi)。5.才艮據(jù)4又利要求1所述的藥物組合物，其中所述咖啡因的量在約200mg至約400mg的范圍內(nèi)。6.才艮據(jù)一又利要求1所述的藥物組合物，其中所述A2a受體部分激動(dòng)劑選自由CVT-3033、熱加&泉苷和它們的組合組成的組。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑是熱加&,香。8.—種藥物纟且合物，包4舌約200mg至約400mg的咖啡因，約10jug至約600jug的熱加&，苦和至少一種藥物貝武形劑。9.一種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)的哺乳動(dòng)物心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括-纟合予哺乳動(dòng)物治療有右爻量的咖啡因和至少10jug的至少一種a2a受體部分激動(dòng)劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述治療有效量的咖啡因在給予所述至少一種A2A受體部分激動(dòng)劑之前給予。11.才艮據(jù)4又利要求10所述的方法，其中所述治療有效量的咖啡因在纟合予所述至少一種A2A受體部分激動(dòng)劑之前不超過(guò)120分鐘給予。12.才艮據(jù)斥又利要求IO所述的方法，其中所述治療有效量的咖啡因在給予所述至少一種A2A受體部分激動(dòng)劑之前不超過(guò)30分鐘給予。13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述治療有效量的咖啡因與所述至少一種A2A受體部分激動(dòng)劑同時(shí)給予。14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述治療有效量的咖啡因和所述至少一種A2A受體部分激動(dòng)劑作為一種藥物組合物給予。15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑的用量在約10至約600jug的范圍內(nèi)。16.才艮據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑一次給予。17.才艮據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑通過(guò)靜脈推注給藥。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑在少于約IO秒內(nèi)給予。19.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑的用量大于約100jug。20.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑的用量不大于500jug。21.才艮據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑的用量在約100jug至約500jug的范圍內(nèi)。22.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑選自由CVT-3033、熱加&泉苷和它們的組合組成的組。23.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述A2A受體部分激動(dòng)劑是熱加&泉苷。24.才艮據(jù)4又利要求9所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。25.—種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)人心肌負(fù)荷灌注顯像期間增加患者耐受性的方法，包括^合予約50mg至約1000mg的咖啡因，一種放射性核素和用量在約10至約600ng的一種A2A部分受體激動(dòng)劑，其中在給予力文射性核素和A2A受體部分激動(dòng)劑之后4全測(cè)心肌血流量不足的區(qū)域。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中從給予所述A2A受體部分激動(dòng)劑開(kāi)始在約1分鐘內(nèi)開(kāi)始心月幾^r測(cè)。27.才艮據(jù)片又利要求25所述的方法，其中給予所述A2A受體部分激動(dòng)劑引起冠狀動(dòng)脈血液流量增加至少2.5倍。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中從給予所述Am受體部分激動(dòng)劑起約1分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血流量增加至少2.5倍。29.4艮據(jù)4又利要求25所述的方法，其中所述力丈射性核素和所述A2A受體部分激動(dòng)劑分開(kāi)給藥。30.4艮據(jù)4又利要求25所述的方法，其中所述i文射性核素和所述A2A受體部分激動(dòng)劑同時(shí)給藥。31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述咖啡因和所述Am受體部分激動(dòng)劑分開(kāi)纟會(huì)藥。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中在給予所述A2A受體部分激動(dòng)劑之前不超過(guò)120分鐘給予所述咖啡因。33.—種在血管擴(kuò)張劑誘導(dǎo)人心月幾負(fù)荷灌注顯^象期間增加患者耐受性的方法，包括單次靜脈推注給予人約50mg至約1000mg的咖啡因和約10至約600/ag的熱力口&泉香。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述熱加腺苦的用量在約100至約500/ag的范圍內(nèi)。35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述咖啡因的用量在約100mg至約500mg的范圍內(nèi)。全文摘要本申請(qǐng)披露了在心肌顯像期間用于增加患者耐受性的方法和組合物，包括給予進(jìn)行心肌顯像的哺乳動(dòng)物多次咖啡因和一種或多種腺苷A_2A受體激動(dòng)劑。文檔編號(hào)A61K31/7076GK101511366SQ200780031995公開(kāi)日2009年8月19日申請(qǐng)日期2007年8月31日優(yōu)先權(quán)日2006年9月1日發(fā)明者劉曉悌,布倫特·布萊克本,路易斯·貝拉爾迪內(nèi)利申請(qǐng)人:Cv醫(yī)藥有限公司