專利名稱：針對未分化型胃癌的抗腫瘤劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述針對未分化型胃癌的治療劑、治療方法、FGFR2抑制
述針對未分化型胃癌的治療劑中含有具有抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體 2(Fibroblast growth factor receptor2、以下也稱"FGFR2，，)的激酶活性的物質(zhì) (以下也稱"FGFR2抑制物質(zhì)")。
此外，本發(fā)明還涉及用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和 表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體的、含有FGFR2抑制物質(zhì) 的藥物組合物、以對所述生物體施用有效量的FGFR2抑制物質(zhì)為特征的疾 病治療方法、FGFR2抑制物質(zhì)在制造所述藥物組合物中的用途和用于所述 藥物組合物的FGFR2抑制物質(zhì)。
而且，本發(fā)明還涉及FGFR2抑制劑。
此外，本發(fā)明還涉及以選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有 無中的至少 一種為指標(biāo)的、預(yù)測FGFR2抑制物質(zhì)對患者的效果的方法。
背景技術(shù)：
在因癌死亡原因方面，胃癌是主要的癌種類之一。胃癌在病理組織學(xué) 上分為分化型胃癌(differentiated gastric cancer)和未分化型胃癌 (undifferentiated gastric cancer),而未分化型胃癌包括低分化腺癌(poorly differentiated adenocarcinoma)、 印戒纟田胞癌(signet-ring cell carcinoma)、 粘液 癌(mucinous carcinoma)等。
在未分化型胃癌腫，癌細(xì)胞容易擴(kuò)散，此外還容易纖維化形成胃硬癌 (scirrhous gastric cancer)。而且，已知特別是在青年人群中觀察到未分化型 胃癌，且發(fā)生浸潤性增殖和轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良(Clinical Cancer Research. 2(8)， 1373-1381, 1996)。
已知FGFR2(也稱K-sam)與彌漫型胃癌(diffuse-type gastric cancer)相關(guān)， 即，其在未分化型胃癌中擴(kuò)增，與癌的惡性化相關(guān)(Clinical Cancer Research.2(8)， 1373-1381， 1996, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 127， 207-216,2001)。而且，有報(bào)告稱FGFR2基因在33%的未分化型胃癌患者 中存在擴(kuò)增(Joumal of Cancer Research and Clinical Oncology. 127， 207-216， 2001);還有報(bào)告稱FGFR2在約50%的未分化型胃癌患者中為陽性(Clinical Cancer Research. 2(8)， 1373-1381， 1996)。
有報(bào)告稱FGFR2基因能夠轉(zhuǎn)染NIH3T3細(xì)胞，而且轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在棵 鼠中顯現(xiàn)出致肺瘤性(Cancer Research. 54， 3237-3241， 1994)。此外，有報(bào)告 稱FGFR2的C末端缺失體的轉(zhuǎn)染活性強(qiáng)，而且主要在未分化型胃癌細(xì)胞 林中表達(dá)(Clinical Cancer Research. 2(8), 1373-1381, 1996, Cancer Research. 54, 3237-3241, 1994)。例如，有報(bào)告稱缺失了第769位的酪氨酸以后的 FGFR2具有高轉(zhuǎn)染活性(Cancer Research. 54, 3237-3241, 1994)。
此外，由報(bào)告稱FGFR2基因在低分化型胃癌、特別是胃硬癌中擴(kuò)增， 而缺失了包含酪氨酸殘基780、 784、 813的C末端的FGFR2蛋白質(zhì)特別是 在胃硬癌中表達(dá)(Cancer Research. 59(24)， 6080-6086, 1999)。而且，有報(bào)告稱 活化的FGFR2的擴(kuò)增對胃硬癌的腫瘤增殖有貢獻(xiàn)(Cancer Research. 59(24), 6080-6086， 1999)。
有報(bào)告稱作為FGFR2抑制物質(zhì)的二苯基胺衍生物劑量依賴地抑制人 胃硬癌細(xì)胞株的細(xì)胞增殖，在人胃硬癌細(xì)胞林皮下移植模型中顯示了抗腫 瘤效果(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 14(4), 875-879, 2004)。
此外，有提示說作為FGFR2抑制物質(zhì)的4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基) 氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉對過量表達(dá)K-sam的胃癌有 效(Proceeding of the American Association for Cancer Research. 47, 890, 2006)。
這樣，提示FGFR2抑制物質(zhì)對未分化型胃癌優(yōu)選低分化腺癌、印戒細(xì) 胞癌、粘液癌和胃硬癌，顯示出增殖抑制作用和抗腫瘤效果。
此處，作為血管新生抑制物質(zhì)，已知有通式(I)所表示的化合物(國際公 開第02/32872號小冊子、國際公開第2004/080462號小冊子和國際公開 第2005 /063713號小冊子)。然而，關(guān)于通式(I)所表示的化合物具有FGFR2 抑制活性尚無任何報(bào)道
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題
鑒于以上狀況，本發(fā)明所要解決的問題是提供針對未分化型胃癌的治
療劑和治療方法，以及提供針對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突 變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體更有效地發(fā)揮效果的藥物組合物 和治療方法。
此外，本發(fā)明所要解決的問題是，提供預(yù)測FGFR2抑制物質(zhì)的效果的 方法。
解決問題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明人等為解決上述問題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通式(I)所表 示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物具有 FGFR2抑制活性。而且發(fā)現(xiàn)通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理 學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物對未分化型胃癌更有效地發(fā)揮效果。 此外還發(fā)現(xiàn)通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、 或者它們的溶劑合物對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型 FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體更有效地發(fā)揮效果。而且還發(fā)現(xiàn)通 式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑 合物的效果可以通過以選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無 中的至少 一種為指標(biāo)來進(jìn)行預(yù)測。
即，本發(fā)明涉及以下方面。
(1) 含有通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或 者它們的溶劑合物的針對未分化型胃癌的治療劑。
(2) 用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2 的細(xì)胞中的至少一種的生物體的、含有通式(I)所表示的化合物、或該化合 物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物的藥物組合物。
(3) 以對患者施用有效量的通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理 學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物為特征的未分化型胃癌的治療方法。
(4) 以對患者施用有效量的通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理 學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物為特征的FGFR2活化抑制方法。
(5) 以對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞 中的至少一種的生物體施用有效量的通式(I)所表示的化合物、或該化合物 的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物為特征的疾病治療方法。(6) 通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它 們的溶劑合物在制造針對未分化型胃癌的治療劑中的用途。
(7) 通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它 們的溶劑合物在制造用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突 變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體的藥物組合物中的用途。
(8) 用于針對未分化型胃癌的治療劑的通式(I)所表示的化合物、或該化 合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物。
(9) 用于用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型 FGFR2的細(xì)胞中的至少 一種的生物體的藥物組合物的通式(I)所表示的化合 物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物。
(10) 含有通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或 者它們的溶劑合物的FGFR2抑制劑。
(11) 以選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種 為指標(biāo)、來預(yù)測患者對通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接 受的鹽、或者它們的溶劑合物是否為高敏感性的方法。
(12) 分析細(xì)胞對通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的 鹽、或者它們的溶劑合物的敏感性的方法，該方法包括測定選自細(xì)胞中的 FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種。
(13) 選擇對通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、 或者它們的溶劑合物顯示高敏感性的細(xì)胞的方法，該方法包括測定選自細(xì) 胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種。
(14) 選擇對通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、 或者它們的溶劑合物顯示高敏感性的患者的方法，該方法包括測定選自細(xì) 胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少 一種。
(15) 通過測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至 少一種，來分析對通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的 鹽、或者它們的溶劑合物的敏感性，并根據(jù)所得結(jié)果來對患者進(jìn)行分類的 方法。
(16) 選擇作為通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的 鹽、或者它們的溶劑合物的施用對象的患者的方法，該方法包括測定選自 細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種、并根據(jù)所得測定結(jié)果來選擇具有選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì) 胞中的至少一種的患者。
(17) 預(yù)測通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或 者它們的溶劑合物對患者的治療效果的方法，該方法包括測定選自細(xì)胞中 的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種。
(18) 為預(yù)測患者對通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受 的鹽、或者它們的溶劑合物的敏感性程度，而測定選自該患者來源的細(xì)胞 中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種的方法。
所述通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者 它們的溶劑合物如下。所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的
鹽、 或者它們的溶劑合物。
此外，本發(fā)明優(yōu)選涉及以下方面。
(19) 含有4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹 啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物的針對未分化 型胃癌的治療劑。
(20) 用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2 的細(xì)胞中的至少一種的生物體的、含有4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯 氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們 的溶劑合物的藥物組合物。
Y'為式(21) 以對患者施用有效量的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑 合物為特征的未分化型胃癌治療方法。
(22) 以對患者施用有效量的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑 合物為特征的FGFR2活化抑制方法。
(23) 以對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞 中的至少一種的生物體施用有效量的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧 基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的 溶劑合物為特征的疾病治療方法。
(24) 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、 或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物在制造針對未分化 型胃癌的治療劑中用途。
(25) 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物在制造用于施用于 包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一 種的生物體的藥物組合物中的用途。
(26) 用于針對未分化型胃癌的治療劑的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨 基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰p奎啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者 它們的溶劑合物。
(27) 用于用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型 FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體的藥物組合物的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨 基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受 的鹽、或者它們的溶劑合物。
(28) 含有4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹 啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物的FGFR2抑制 劑。
(29) 以選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種 為指標(biāo)。來預(yù)測患者對4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰會啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是否 為高敏感性的方法。(30)分析細(xì)胞對4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨 甲酰p奎啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物的敏感 性的方法，該方法包括測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有 無中的至少一種。
(31 )選擇對4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰 壹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物顯示高敏感 性的細(xì)胞的方法，該方法包括測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2 突變的有無中的至少一種。
(32) 選擇對4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰 喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物顯示高敏感 性的患者的方法，該方法包括測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2 突變的有無中的至少一種。
(33) 通過測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至 少一種來分析對4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲 酰壹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物的敏感性， 并根據(jù)所得結(jié)果對患者進(jìn)行分類的方法。
(34) 選擇作為4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲 酰壹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物的施用對 象的患者的方法，該方法包括測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2 突變的有無中的至少 一種，并根據(jù)所得測定結(jié)果來選擇具有選自過量表達(dá) FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少 一種的患者。
(35) 預(yù)測4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹 啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物對患者的治療 效果的方法，該方法包括測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的 有無中的至少一種。
(36) 為了預(yù)測患者對4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基 -6-氨曱酰喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物的 敏感性的程度，而測定選自該患者來源的細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2 突變的有無中的至少一種的方法。
此外，本發(fā)明涉及以下方面。
(37) 含有FGFR2抑制物質(zhì)的針對未分化型胃癌的治療劑。(38) 用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2 的細(xì)胞中的至少一種的生物體的、含有FGFR2抑制物質(zhì)的藥物組合物。
(39) 以對患者施用有效量的FGFR2抑制物質(zhì)為特征的未分化型胃癌治 療方法。
(40) 以對患者施用有效量的FGFR2抑制物質(zhì)為特征的FGFR2活化抑制方法。
(41) 以對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞 中的至少 一 種的生物體施用有效量的FGFR2抑制物質(zhì)為特征的疾病治療方法。
(42) FGFR2抑制物質(zhì)在制造針對未分化型胃癌的治療劑中的用途。
(43) FGFR2抑制物質(zhì)在制造用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì) 胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體的藥物組合物中的用途。
(44) 用于針對未分化型胃癌的治療劑的FGFR2抑制物質(zhì)。
(45) 用于用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型 FGFR2的細(xì)胞中的至少 一種的生物體的藥物組合物的FGFR2抑制物質(zhì)。
(斗6)含有FGFR2抑制物質(zhì)的FGFR2抑制劑。
(47) 以選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種 為指標(biāo)，預(yù)測患者對FGFR2抑制物質(zhì)是否為高敏感性的方法。
(48) 分析細(xì)胞對FGFR2抑制物質(zhì)的敏感性的方法，該方法包括測定選 自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少 一種。
(49) 選擇對FGFR2抑制物質(zhì)顯示高敏感性的細(xì)胞的方法，該方法包括 測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種。
(50) 選擇對FGFR2抑制物質(zhì)顯示高敏感性的患者的方法，該方法包括 測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種。
(51) 通過測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至 少一種來分析對FGFR2抑制物質(zhì)的敏感性，并根據(jù)所得結(jié)果對患者進(jìn)行分 類的方法。
(52) 選擇作為FGFR2抑制物質(zhì)的施用對象的患者的方法，該方法包括 測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種，并根 據(jù)所得測定結(jié)果來選擇具有選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的患者。
(53) 預(yù)測患者對FGFR2抑制物質(zhì)的治療效果的方法，該方法包括測定 選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種。
(54) 為了預(yù)測患者對FGFR2抑制物質(zhì)的敏感性的程度，而測定選自該 患者來源的細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種的 方法。
作為所述FGFR2抑制物質(zhì)，可以列舉出上述通式(I)所表示的化合物、 或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物。
此外，作為所述FGFR2抑制物質(zhì)，可以列舉出選自下組中的至少一種 化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物
N-(:3-三氟甲基4-氯苯基)-N'-(4-0曱基氨基曱?；拎?4-基)氧苯基)
脲、
6-[2-(曱基氨基曱酰基)苯基對氨基苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]
口引峻、
5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺 和N-(2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基卜N，-(5-曱基-3-異噁唑基)
脲。 ' 發(fā)明的效果
本發(fā)明能夠提供含有FGFR2抑制物質(zhì)的針對未分化型胃癌的治療劑、 治療方法、FGFR2抑制物質(zhì)在制造所述治療劑中的用途和用于所述治療劑 的FGFR2抑制物質(zhì)。
此外，本發(fā)明提供用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表 達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體的、含有FGFR2抑制物質(zhì)的 藥物組合物、以對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2 的細(xì)胞中的至少一種的生物體施用有效量的FGFR2抑制物質(zhì)為特征的疾病 治療方法、FGFR2抑制物質(zhì)在制造所述藥物組合物中的用途和用于所述藥 物組合物的FGFR2抑制物質(zhì)。
而且，本發(fā)明提供FGFR2抑制劑。
此外，本發(fā)明提供預(yù)測FGFR2抑制物質(zhì)的效果的方法。更具體地，F(xiàn)GFR2抑制物質(zhì)的效果可以通過以選自細(xì)胞中的FGFR2表 達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少 一 種為指標(biāo)來預(yù)測。
通過本發(fā)明的預(yù)測方法，能夠在不對患者施用化合物的情況下對效果 進(jìn)行預(yù)測，因此能夠選擇出該化合物有望更具效果的患者，能夠?qū)颊叩?QOL有所貢獻(xiàn)。


圖l顯示了 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰 喹啉對人未分化型胃癌細(xì)胞林培養(yǎng)中的FGFR2的活化(以磷酸化為指標(biāo))的 效果。(A) KATO-III， (B) SNU-16, (C) HSC-39
圖2顯示了 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰 喹啉對人未分化型胃癌細(xì)胞抹HSC-39培養(yǎng)中的細(xì)胞凋亡(以PARP或胱天 蛋白酶-3 (caspase-3)的片段化為指標(biāo))的效果。
圖3顯示了人未分化型胃癌細(xì)胞林皮下移植模型中的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基 氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉的抗腫瘤效果。(A) KATO-m, (B) SNU-16， (C) HSC-39
圖4顯示了 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰 會啉對人未分化型胃癌細(xì)胞林皮下移植模型中腫瘤組織內(nèi)的FGFR2的活化 (以磷酸化為指標(biāo))的效果。(A) SNU-16， (B)HSC-39
發(fā)明的
具體實(shí)施例方式
以下對本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行說明。以下的實(shí)施方式僅為用于說明本 發(fā)明的示例，并不意味本發(fā)明限于這些實(shí)施方式。本發(fā)明只要不脫離其要 旨，可以以各種方式加以實(shí)施。
而且，本說明書中引用的文獻(xiàn)、以及公開公報(bào)、專利公報(bào)和其它專利 文獻(xiàn)均并入本說明書作為參考。此外，本說明書中包括作為本申請優(yōu)先權(quán) 基礎(chǔ)的特愿2006-230816號說明書的內(nèi)容。
1.本發(fā)明的藥物組合物、治療劑和治療方法 (1)FGFR2
在本發(fā)明中，F(xiàn)GFR2包含下述多肽，所述多肽包含與SEQ IDNO:2(GenBank登錄號NP—075259)所表示的氨基酸序列的第22位~第822位的氨基酸序列相同或?qū)嵸|(zhì)上相同的氨基酸序列。此外，包含SEQIDNO:2所表示的氨基酸序列的多肽由例如包含SEQ ID NO:l(GenBank登錄號NM一022970的第648位 3116位的堿基序列)所表示的堿基序列的多核苷酸編碼。而且，由SEQ ID NO:2所表示的氨基酸序列構(gòu)成的多肽通常經(jīng)加工而成為成熟體(SEQ ID NO:2所表示的氨基酸序列的第22位~第822位的氨基酸序列)。
作為具有與SEQIDNO:2所表示的氨基酸序列(第22位 第822位的氨基酸序歹")實(shí)質(zhì)上相同的氨基酸序列的多肽，可以列舉出例如從下述(a) (d)中選擇的多肽
(a) 包含SEQ ID NO:2所表示的氨基酸序列(第22位~第822位的氨基酸序列)的多肽；
(b) 包含下述氨基酸序列、且與FGFR2具有實(shí)質(zhì)上相同的活性的多肽，所述氨基酸序列是因在SEQ ID NO:2所表示的氨基酸序列(第22位 第822位的氨基酸序列)中，發(fā)生1或多個(gè)(例如、1個(gè)或數(shù)個(gè))氨基酸的缺失、取代或增加、或這些的組合而突變得到的氨基酸序列；
(c) 由在嚴(yán)格條件下與由SEQ ID NO:l所表示的堿基序列的主補(bǔ)堿基序列構(gòu)成的多核苷酸雜交的多核苷酸編碼、且具有與FGFR2實(shí)質(zhì)上相同的活性的多肽；
(d) 由與SEQIDNO:2所表示的氨基酸序歹'](第22位~第822位的氨基酸序列)具有90%以上、優(yōu)選約95%以上、更優(yōu)選約98%以上的同一性(也稱同源性)的氨基酸序列構(gòu)成、且具有與FGFR2實(shí)質(zhì)上相同的活性的多肽。
這里，"具有與FGFR2實(shí)質(zhì)上相同的活性"是指在配體(例如FGF等)結(jié)合時(shí)引起的細(xì)胞內(nèi)信號中至少有一種與歸因于由SEQ ID NO:2所述的氨基酸序列(第22位~第822位的氨基酸序列)構(gòu)成的蛋白質(zhì)所的信號之一相
22位~第822位的氨基酸序列)構(gòu)成的蛋白質(zhì)相比較為同等程度。此外，"同等程度"是指例如，配體(例如、FGF等)結(jié)合時(shí)引起的細(xì)胞內(nèi)信號的活化程度是由SEQIDNO:2所表示的氨基酸序歹'J(第22位 第822位的氨基酸序列)構(gòu)成的蛋白質(zhì)所具有的細(xì)胞內(nèi)信號的活化程度的10%以上、優(yōu)選30%以上的情況，此時(shí)可以說具有實(shí)質(zhì)上相同的活性。作為配體結(jié)合時(shí)引起的細(xì)胞內(nèi)信號，可以列舉出例如FGFR2的磷酸化、起因于FGFR2磷酸化的Raf、 MEK、 ERK1和ERK2的磷酸化、磷脂酰肌醇-3-激酶的磷酸化、Akt的磷酸化、磷脂酶C-Y(phospholipase C-力的磷酸化、肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)的增加、二酰甘油(DAG)的增加等。
配體結(jié)合時(shí)引起的細(xì)胞內(nèi)信號的活性的測定方法，可以按照免疫沉淀法、western印跡等常用方法來測定。
作為因在SEQIDNO:2所表示的氨基酸序列(第22位~第822位的氨基酸序列)中，發(fā)生1或多個(gè)(例如1個(gè)或數(shù)個(gè))氨基酸的缺失、取代或增加或這些的組合而突變得到的氨基酸序列，可以列舉出例如
(i )在SEQ ID NO:2所表示的氨基酸序列(第22位 第8"位的氨基酸序列)中缺失1~9個(gè)(例如1~5個(gè)、優(yōu)選1 3個(gè)、更優(yōu)選1~2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))氨基酸而成的氨基酸序列；
(ii) 在SEQ ID NO:2所表示的氨基酸序歹'J(第22位~第822位的氨基酸序歹寸)中增加1 9個(gè)(例如1 5個(gè)、優(yōu)選1~3個(gè)、更優(yōu)選1~2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))氨基酸而成的氨基酸序列；
(iii) SEQIDN02所表示的氨基酸序歹'K第22位~第822位的氨基酸序列)中的1~9個(gè)(例如1~5個(gè)、優(yōu)選1 3個(gè)、更優(yōu)選1~2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))氨基酸被其它氨基酸取代而成的氨基酸序列；
'(iv)通過上述(i) (iii)的組合而突變得到的氨基酸序列；等等。這里，氨基酸的"缺失"是指缺失序列中的一個(gè)以上氨基酸殘基的突變，缺失包括從氨基酸序列末端起缺失氨基酸殘基、以及缺失氨基酸序列中間的氨基酸殘基。
這里，氨基酸的"增加，，是指在序列中增加一個(gè)以上氨基酸殘基的突變，增加包括在氨基酸序列末端增加氨基酸殘基、以及在氨基酸序列中間增加氨基酸殘基。而且，在中間增加氨基酸殘基也稱作"插入"。
這里，氨基酸的"取代，，是指序列中的一個(gè)上氨基酸殘基改變?yōu)椴煌N類的氨基酸殘基的突變。當(dāng)通過這樣的取代改變FGFR2的氨基酸序列時(shí)，為了保持蛋白質(zhì)的功能，優(yōu)選進(jìn)行保守取代。保守取代是指對序列進(jìn)行改變，并使得其編碼與取代前的氨基酸性質(zhì)相近的氨基酸。氨基酸的性質(zhì)可以分為例如非極性氨基酸(Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Trp， Val)、不帶電氨基酸(Asn， Cys, Gln， Gly， Ser, Thr， Tyr)、酸性氨基酸(Asp, Glu)、堿基性氨基酸(Arg,His, Lys)、中性氨基酸(Ala， Asn, Cys， Gin, Gly， Ile， Leu， Met， Phe， Pro， Ser, Thr，Trp，Tyr, Val)、脂肪族氨基酸(Ala, Gly)、支鏈氨基酸(Ile, Leu, Val)、羥基氨基酸(Ser，Thr)、酰胺型氨基酸(Gln, Asn)、含硫氨基酸(Cys, Met)、芳香族氨基酸(His, Phe， Trp， Tyr)、雜環(huán)氨基酸(His, Trp)、亞氨基酸(Pro, 4Hyp)等。
因此，例如優(yōu)選非極性氨基酸之間、或者不帶電氨基酸之間的取代。這其中，Ala、 Val、 Leu和lie之間、Ser和Thr之間、Asp和Glu之間、Asn和Gln之間、Lys和Arg之間、Phe和Tyr之間的取代作為保持蛋白質(zhì)性質(zhì)的取代是優(yōu)選的。對于突變氨基酸的數(shù)目和部位沒有特殊限制。
作為具有與SEQIDNO:2所表示的氨基酸序列(第22位~第822位的氨基酸序列)實(shí)質(zhì)上相同的氨基酸序列的多肽，如上述，可以列舉出在嚴(yán)格條件下與由SEQ ID NO:l所表示的堿基序列的互補(bǔ)堿基序列構(gòu)成的多核苷酸雜交的多核苷酸編碼的多肽，并且該多肽具有與FGFR2實(shí)質(zhì)上相同的活性。
在本說明書中，在嚴(yán)格條件下雜交的多核苷酸是指包含下述堿基序列的多核苷酸，在具體地通過FASTA、 BLAST、 Sm他-Waterman〔Meth. Enzym.,164, 765 (1988)〕等同源性檢索軟件采用缺省(初始設(shè)定)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算時(shí)，所述堿基序列與例如SEQ ID NO:l所表示的堿基序列具有至少90%以上、優(yōu)選95%以上、更優(yōu)選97%以上、更優(yōu)選98%以上、更更優(yōu)選99%以上的同一性。此外，這里嚴(yán)格條件可以列舉出例如"2xSSC、 0.1%SDS、 50°C，，、"2xSSC、 0.1%SDS、 42。C"、 "lxSSC、 0.1%SDS、 37°C，，，更嚴(yán)格條件可以列舉出例如"2x SSC 、 0.1 %SDS 、 65 。C ，， 、 "0.5 x SSC 、 0.1 %SDS 、 42 。C ，， 、 "0.2x SSC 、0.1%SDS、 65。C"等條件。
雜交可以按照公知方法進(jìn)行。此外，在利用市售的文庫時(shí)，可以按照附帶的使用說明書所述的方法進(jìn)行。
作為在嚴(yán)格條件下與由SEQ ID NO:l所表示的堿基序列的互補(bǔ)的堿基序列構(gòu)成的多核苦酸雜交的多核苷酸，可以列舉出例如包含與SEQ IDNO:l所表示的堿基序列具有90%以上、優(yōu)選95°/。以上、更優(yōu)選9^/。以上的同 一 性的堿基序列的多核苷酸。
作為在嚴(yán)格條件下與由SEQ ID NO:l所表示的堿基序列的互補(bǔ)的堿基序列構(gòu)成的多核苷酸雜交的多核苷酸，可以列舉出例如在SEQ ID NO:l所表示的堿基序列中，1個(gè)或多個(gè)(例如1個(gè)或數(shù)個(gè))核酸中發(fā)生缺失、取代或增加等突變而得到的堿基序列。
作為在嚴(yán)格條件下與由SEQ ID NO:l所表示的堿基序列的互補(bǔ)的堿基序列構(gòu)成的多核苷酸雜交的多核香酸，可以列舉出例如
(i) SEQ ID NO:l所表示的堿基序列中的卜9個(gè)(例如1~5個(gè)、優(yōu)選1~3個(gè)、更優(yōu)選1 2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))核酸發(fā)生缺失而得的堿基序列，
(ii) 在SEQIDNO:l所表示的堿基序列中增加1 9個(gè)(例如1 5個(gè)、優(yōu)選1~3個(gè)、更優(yōu)選1~2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))核酸而得的堿基序列，
(iii) SEQ ID NO:l所表示的堿基序列中的1~9個(gè)(例如、1~5個(gè)、優(yōu)選1~3個(gè)、更優(yōu)選1~2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))核酸被其它核酸取代而得到的堿基序列，
(iv) 因上述(i卜(iii)的組合而突變得到的堿基序列，等等。在本發(fā)明中，F(xiàn)GFR2還包括下述多肽，所述多肽包含與SEQ ID
NO:4(GenBank登錄號NP _000132)所表示的氨基酸序列的第22位~第821位氨基酸序列相同或?qū)嵸|(zhì)上相同的氨基酸序列。此外，包含SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序列的多肽例如由包含SEQ ID NO:3(GenBank登錄號NM一000141的第648位 第3113位堿基序列)所表示的堿基序列的多核普酸編碼。而且，由SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序列構(gòu)成的多肽通常經(jīng)過加工而成為成熟體(SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序列的第22位 第821位氨基酸序列)。
作為具有與SEQIDNO:4所表示的氨基酸序列(第22位 第821位的氨基酸序列)實(shí)質(zhì)上相同的氨基酸序列的多肽，可以列舉出例如選自下述(a) (d:中的多肽
(a) 包含SEQIDN04所表示的氨基酸序列(第22位~第821位的氨基酸序列)的多肽；
(b) 包含下述氨基酸序列、且與FGFR2具有實(shí)質(zhì)上相同的活性的多肽，所述氨基酸序列是因在SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序列(第22位~第821位的氨基酸序列)中，發(fā)生l或多個(gè)(例如、1個(gè)或數(shù)個(gè))氨基酸的缺失、取代或增加、或這些的組合而突變得到的氨基酸序列；
(c) 由在嚴(yán)格條件下與由SEQ ID NO:3所表示的堿基序列的互補(bǔ)堿基序列構(gòu)成的多核苷酸雜交的多核苷酸編碼、且具有與FGFR2實(shí)質(zhì)上相同的活性的多肽；
(d) 由與SEQIDNO:4所表示的氨基酸序歹'j(第22位~第821位的氨基酸序列)具有90°/。以上、優(yōu)選約95%以上、更優(yōu)選約98%以上的同一性(也稱同源性)的氨基酸序列構(gòu)成、且具有與FGFR2實(shí)質(zhì)上相同的活性的多肽。
這里，"具有與FGFR2實(shí)質(zhì)上相同的活性"是指在配體(例如FGF等)結(jié)合時(shí)引起的細(xì)胞內(nèi)信號中至少有一種與歸因于由SEQ ID NO:4所述的氨基酸序列(第22位~第821位的氨基酸序列)構(gòu)成的蛋白質(zhì)所的信號之一相同，并且該細(xì)胞內(nèi)信號的活化程度與由SEQIDNO:4所述的氨基酸序歹'j(第22位~第821位的氨基酸序列)構(gòu)成的蛋白質(zhì)相比較為同等程度。此外，"同等程度"是指例如，配體(例如、FGF等)結(jié)合時(shí)引起的細(xì)胞內(nèi)信號的活化程度是由SEQIDNO:4所表示的氨基酸序歹ll(第22位~第821位的氨基酸序列)構(gòu)成的蛋白質(zhì)所具有的細(xì)胞內(nèi)信號的活化程度的10%以上、優(yōu)選30%以上的情況，此時(shí)可以說具有實(shí)質(zhì)上相同的活性。作為配體結(jié)合時(shí)引起的細(xì)胞內(nèi)信號，可以列舉出例如FGFR2的磷酸化、起因于FGFR2磷酸化的Raf、 MEK、 ERK1和ERK2的磷酸化、磷脂酰肌醇-3-激酶的磷酸化、Akt的磷酸化、磷脂酶C-y(phospholipase C-力的磷酸化、肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)的增加、二酰甘油(DAG)的增加等。
配體結(jié)合時(shí)引起的細(xì)胞內(nèi)信號的活性的測定方法，可以按照免疫沉淀
法、western印跡等常用方法來測定。
作為因在SEQ IDNO:4所表示的氨基酸序列(第22位~第821位的氨基酸序列)中，發(fā)生1或多個(gè)(例如1個(gè)或數(shù)個(gè))氨基酸的缺失、取代或增加或這些的組合而突變得到的氨基酸序列，可以列舉出例如
(i )在SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序歹'J(第22位~第位的氨基酸序列)中缺失1~9個(gè)(例如1~5個(gè)、優(yōu)選1~3個(gè)、更優(yōu)選1 2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))氨基酸而成的氨基酸序列；
(ii) 在SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序列(第22位 第821位的氨基酸序列)中增加1~9個(gè)(例如1~5個(gè)、優(yōu)選1~3個(gè)、更優(yōu)選1 2個(gè)、更我選1個(gè))氨基酸而成的氨基酸序列；
(iii) SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序列(第22位 第821位的氨基酸序列)中的1~9個(gè)(例如1~5個(gè)、優(yōu)選1~3個(gè)、更優(yōu)選1~2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))氨基酸被其它氨基酸取代而成的氨基酸序列；
(iv) 通過上述(i) (iii)的組合而突變得到的氨基酸序列；等等。
這里，氨基酸的"缺失"是指缺失序列中的一個(gè)以上氨基酸殘基的突變，缺失氨基酸殘基、以及缺失氨基酸序列中間 的氨基酸殘基。
這里，氨基酸的"增加，，是指在序列中增加一個(gè)以上氨基酸殘基的突變， 增加包括在氨基酸序列末端增加氨基酸殘基、以及在氨基酸序列中間增加 氨基酸殘基。而且，在中間增加氨基酸殘基也稱作"插入"。
這里，氨基酸的"取代"是指序列中的一個(gè)上氨基酸殘基改變?yōu)椴煌N類 的氨基酸殘基的突變。當(dāng)通過這樣的取代改變FGFR2的氨基酸序列時(shí)，為 了保持蛋白質(zhì)的功能，優(yōu)選進(jìn)行保守取代。保守取代是指對序列進(jìn)行改變， 并使得其編碼與取代前的氨基酸性質(zhì)相近的氨基酸。氨基酸的性質(zhì)可以分 為例如非極性氨基酸(Ala, lie, Leu， Met， Phe, Pro， Trp， Val)、不帶電氨基酸 (Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, Tyr)、酸性氨基酸(Asp, Glu)、堿基性氨基酸(Arg， His, Lys)、中性氨基酸(Ala， Asn, Cys, Gin, Gly, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Ser， Thr: Trp, Tyr， Val)、脂肪族氨基酸(Ala, Gly)、支鏈氨基酸(Ile, Leu, Val)、羥基氨 基酸(Ser,Thr)、酰胺型氨基酸(Gln, Asn)、含硫氨基酸(Cys, Met)、芳香族氨 基酸(His，Phe,Trp,Tyr)、雜環(huán)氨基酸(His, Trp)、亞氨基酸(Pro， 4Hyp)等。
因此，優(yōu)選例如非極性氨基酸之間、或者不帶電氨基酸之間的取代。 這其中，Ala、 Val、 Leu和Ile之間、Ser和Thr之間、Asp和Glu之間、Asn 和Gin之間、Lys和Arg之間、Phe和Tyr之間的取代作為保持蛋白質(zhì)性質(zhì) 的取代是優(yōu)選的。對于突變氨基酸的數(shù)目和部位沒有特殊限制。
作為具有與SEQIDNO:4所表示的氨基酸序列(第22位~第821位的氨 基酸序列)實(shí)質(zhì)上相同的氨基酸序列的多肽，如上述，可以列舉出在嚴(yán)格 條件下與由SEQ ID NO:3所表示的石威基序列的互補(bǔ)石咸基序列構(gòu)成的多核苷 酸雜交的多核苷酸編碼的多肽，并且該多肽具有與FGFR2實(shí)質(zhì)上相同的活 性。
在本說明書中，在嚴(yán)格條件下雜交的多核苷酸是指包含下述堿基序列 的多核苷酸，在具體地通過FASTA、 BLAST、 Smith-Waterman〔Meth. Enzym., 164, 765 (1988)〕等同源性檢索軟件采用缺省(初始設(shè)定)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算時(shí)， 所述堿基序列與例如SEQ ID NO:3所表示的堿基序列具有至少90%以上、 優(yōu)選95%以上、更優(yōu)選97%以上、更優(yōu)選98%以上、更更優(yōu)選99%以上的 同一性。此外，這里嚴(yán)格條件可以列舉出例如"2xSSC、 0.1%SDS、 50。C"、 "2xSSC、 0.1%SDS、 42°C，，、 "lxSSC、 0.1%SDS、 37。C，，,更嚴(yán)格條件可以列舉出例如"2xSSC、0.1。/oSDS、65。C，，、"0.5xSSC、0.P/oSDS、42。C，，、"0.2xSSC、 0.1%SDS、 65。C"等條件。
雜交可以按照公知方法進(jìn)行。此外，在利用市售的文庫時(shí)，可以按照 附帶的使用說明書所述的方法進(jìn)行。
作為在嚴(yán)格條件下與由SEQ ID NO:3所表示的堿基序列的互補(bǔ)的堿基 序列構(gòu)成的多核苷酸雜交的多核苷酸，可以列舉出例如包含與SEQ ID NO:3所表示的堿基序列具有90%以上、優(yōu)選95%以上、更優(yōu)選98%以上的 同 一 性的堿基序列的多核香酸。
作為在嚴(yán)格條件下與由SEQ ID NO:3所表示的堿基序列的互補(bǔ)的堿基 序列構(gòu)成的多核苷酸雜交的多核苷酸，可以列舉出例如在SEQ ID NO:3 所表示的堿基序列中，1個(gè)或多個(gè)(例如1個(gè)或數(shù)個(gè))核酸中發(fā)生缺失、取代 或增加等突變而得到的堿基序列。
作為在嚴(yán)格條件下與由SEQ ID NO:3所表示的4^基序列的互補(bǔ)的堿基 序列構(gòu)成的多核苦酸雜交的多核苷酸，可以列舉出例如
(i) SEQ ID NO:3所表示的堿基序列中的1~9個(gè)(例如1 5個(gè)、優(yōu)選1 3 個(gè)、更優(yōu)選1~2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))核酸發(fā)生缺失而得的堿基序列，
(ii) 在SEQ ID NO:3所表示的堿基序列中增加1~9個(gè)(例如1~5個(gè)、優(yōu)選 1 3個(gè)、更優(yōu)選1 2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))核酸而得的堿基序列，
(iii) SEQ ID NO:3所表示的堿基序列中的1~9個(gè)(例如、1 5個(gè)、優(yōu)選1~3 個(gè)、更優(yōu)選1 2個(gè)、更優(yōu)選1個(gè))核酸被其它核酸取代而得到的堿基序列，
(iv) 因上述(i) (iii)的組合而突變得到的堿基序列，等等。 在本說明書中，氨基酸序列的"同一性"(也稱同源性)是指在所比較的
序列間，構(gòu)成各個(gè)序列的氨基酸殘基的一致程度。在計(jì)算相對于比較對照 氨基酸序列而言的指定氨基酸序列所具有的同 一性時(shí)，要考慮空位的存在 和氨基酸的性質(zhì)(Wilbur, Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:726-730 (1983))。同一性 的計(jì)算中可以使用市售軟件即BLAST(Altschul: J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990))、 FASTA(Peasron: Methods in Enzymology 183:63-69 (1990))等。
"同 一性"的數(shù)值均可以為使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的同源性檢索程序 計(jì)算出的數(shù)值，例如，可以在全美生物技術(shù)信息中心(NCBI)的同源性算法 BLAST(Basic local alignment search tool)
http:〃www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/中通過使用缺省(初始設(shè)定)的參數(shù)來計(jì)算。
在本發(fā)明中，F(xiàn)GFR2包含后述的突變型FGFR2。 P)過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞
在本發(fā)明中，作為過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞，可以列舉出例如與正常 細(xì)胞相比，以相當(dāng)多的量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞。此外，在本發(fā)明中，作為過 量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞可以列舉出例如與正常細(xì)胞相比，F(xiàn)GFR2的表達(dá)為 1.5倍以上、優(yōu)選2倍以上、更優(yōu)選3倍以上、更優(yōu)選4倍以上的細(xì)胞。這 里，在本發(fā)明中，"正常細(xì)胞，，可以列舉出例如癌(例如未分化型胃癌等)細(xì)胞 以外的細(xì)胞。
在本發(fā)明中，過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞優(yōu)選為未分化型胃癌的細(xì)胞，更 優(yōu)選為選自低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一種的細(xì)胞。
FGFR2表達(dá)量可以通過例如測定細(xì)胞中表達(dá)的FGFR2的蛋白質(zhì)和/或 mRNA來分析。
蛋白質(zhì)的測定可以列舉出例如免疫化學(xué)方法(例如免疫組織化學(xué)方法、 免疫沉淀法、western印跡、流式細(xì)胞術(shù)、ELISA、 RIA等)、基于質(zhì)量分析 的方法等，優(yōu)選免疫化學(xué)方法，特別優(yōu)選流式細(xì)胞術(shù)。這些方法可以按常 頭見方式進(jìn)4亍。
另 一 方面，mRNA的測定可以列舉出例如原位(in situ)雜交、Northen 印跡分析、DNA微陣列、RT-PCR、定量RT-PCR等方法，優(yōu)選RT-PCR或 定量RT-PCR。這些方法可以按常規(guī)方式進(jìn)行。
("表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞
在本發(fā)明中，作為突變型FGFR2可以列舉出包含下述氨基酸序列的多 肽所述氨基酸序列是因野生型FGFR2氨基酸序列、例如SEQ ID NO:2所 表示的氨基酸序歹'j(第22位~第822位的氨基酸序列)或SEQIDNO:4所表示 的氨基酸序列(第22位~第821位的氨基酸序歹i])中、發(fā)生一或數(shù)個(gè)氨基酸的 缺失、取代或增加或者這些得組合而突變得到的氨基酸序列。此外，作為 突變型FGFR2,優(yōu)選可以列舉出包含下述氨基酸序列、并且具有與FGFR2 實(shí)質(zhì)上相同的活性的多肽，所述氨基酸序列是因野生型FGFR2氨基酸序列、 例如SEQ ID NO:2所表示的氨基酸序列(第22位 第822位的氨基酸序列) 或SEQIDNO:4所表示的氨基酸序歹'J(第22位~第821位的氨基酸序歹'J)中、發(fā)生一或數(shù)個(gè)氨基酸的缺失、取代或增加或者這些得組合而突變得到的氨
基酸序列。在本發(fā)明中，作為表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞，可以列舉出表達(dá) 上述多肽的細(xì)胞。
作為突變型FGFR2，可以列舉出例如包含下述氨基酸序列所表示的 序列的多肽，所述氨基酸序列是SEQ ID N0:2所表示的氨基酸序列(第22 位~第822位的氨基酸序歹'J)或SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序歹'J(第22位~ 第821位的氨基酸序列)中、第267位的絲氨酸被其它氨基酸優(yōu)選脯氨酸取 代而得到的氨基酸序列(Cancer Research. 61, 3541-3543, 2001.)。
此外，作為突變型FGFR2,可以列舉出包含下述突變部位的多肽，所 述突變部位是野生型FGFR2氨基酸序列例如SEQ ID NO:2所表示的氨基酸 序列中、第22位~第822位的氨基酸序列中缺失C末端側(cè)的數(shù)個(gè)氨基酸而 形成的，或者是SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序列的第22位~第821位氨 基酸序列中缺失C末端側(cè)的數(shù)個(gè)氨基酸而形成的。作為突變型FGFR2，可 以列舉出例如包含下述氨基酸序列的多肽，所述氨基酸序列是SEQ ID NO:2所表示的氨基酸序列(第22位~第822位的氨基酸序列)中缺失至少第 813位的Tyr(第22位 第822位的氨基酸序列中為第792位的Tyr)、優(yōu)選至 少第784位的Tyr(第22位 第822位的氨基酸序列中為第763位的Tyr)、 更優(yōu)選至少第780位的Tyr(第22位~第822位的氨基酸序列中為第759位 的Tyr)、更優(yōu)選至少770位的Tyr(第22位 第822位的氨基酸序列中為第 749位的Tyr)以后的氨基酸序列而得到的氨基酸序列。此外，包含下述氨基 酸序列的多肽，所述氨基酸序列是SEQIDNO:4所表示的氨基酸序歹'J(第22 位~第821位的氨基酸序列)中缺失至少第812位的Tyr(第22位~第821位的 氨基酸序列中為第791位的Tyr)、優(yōu)選至少第783位的Tyr(第22位~第821 位的氨基酸序列中為第762位的Tyr)、更優(yōu)選至少第779位的Tyr(第22位 ~第821位的氨基酸序列中為第758位的Tyr)、更優(yōu)選至少第769位的Tyr(第 22位~第821位的氨基酸序列中為第748位的Tyr)以后的氨基酸序列而得到 的氨基酸序列。
此外，突變型FGFR2優(yōu)選為活化突變型FGFR2?；罨蛔冃虵GFR2 是指配體非依賴性地引起自磷酸化、活化細(xì)胞內(nèi)信號的突變型FGFR2。
FGFR2突變的有無可以通過分析FGFR2基因序列或作為FGFR2轉(zhuǎn)錄 產(chǎn)物的mRNA的序列來考察。作為序列的分析方法，.可以列舉出例如雙脫氧核普酸鏈終止法(Sanger et al. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 5463) 等。也可以使用合適的DNA測序儀對序列進(jìn)行分析。
此外，F(xiàn)GFR2突變的有無也可以采用例如in situ雜交、Northen印跡分 析、DNA微陣歹'J 、 RT-PCR 、 SSCP-PCR(Single-Strand Conformation Polymorphism-PCR)等方法來分析。這些方法可以按照常規(guī)方式進(jìn)行。
此外，F(xiàn)GFR2突變的有無也可以采用例如免疫化學(xué)方法(例如、免疫組 織化學(xué)方法、免疫沉淀法、western印跡、流式細(xì)胞術(shù)、ELISA、 RIA等)來 分析。這些方法可以按照常規(guī)方式進(jìn)行。
在本發(fā)明中，表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞優(yōu)選為未分化型胃癌的細(xì)胞， 更優(yōu)選為選自低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一種的 細(xì)胞。
(4)本發(fā)明的FGFR2抑制物質(zhì)
在本說明書中，"卣素原子"指氟原子、氯原子、溴原子或石典原子。 作為"卣素原子，，的優(yōu)選例子，可以列舉出氟原子、氯原子。 在本說明書中、"C^烷基"是指碳原子數(shù)為1 6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷 基，作為具體的例子，可以列舉出曱基、乙基、l-丙基(正丙基)、2-丙基(異 丙基)、2-曱基-l-丙基(異丁基)、2-曱基-2-丙基(叔丁基)、l-丁基(正丁基)、 2-丁基(仲丁基)、l-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-l-丁基、 2-曱基-2-丁基、3-曱基-2-丁基、2,2-二曱基-1-丙基、l-己基、2-己基、3-己 基、2-曱基-l-戊基、3-甲基-l-戊基、4-曱基-l-戊基、2-曱基-2-戊基、3-甲基 -2-戊基、4-曱基-2-戊基、2-曱基-3-戊基、3-曱基-3-戊基、2，3-二曱基-1-丁基、 3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、3，3-二曱基-2-丁基、 2，3-二甲基-2-丁基等。
作為"C^烷基"的優(yōu)選例，可以列舉出甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、 2-甲基—"丙基、2-曱基-2-丙基、l-丁基、2-丁基。
在本說明書中，"C,_6亞烷基"是指在上述定義的"C^烷基，，中再去掉任 意1個(gè)氫原子而衍生出的二價(jià)基團(tuán)，作為具體的例子，可以列舉出亞曱 基、1，2-亞乙基、1,1-亞乙基、1,3-亞丙基、四亞曱基、五亞曱基、六亞曱基 等。
在本說明書中，"(^2.6烯基"是指具有1個(gè)雙鍵的、碳原子數(shù)為2 6個(gè)的 直鏈狀或支鏈狀烯基，作為具體的例子，可以列舉出乙烯基、l-丙烯基、
572-丙烯基(烯丙基)、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在本說明書中，"C2—6炔基"是指具有1個(gè)三鍵的、碳原子數(shù)為2 6個(gè)的 直鏈狀或支鏈狀炔基，作為具體的例子，可以列舉出乙炔基、l-丙炔基、 2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
在本說明書中，"C3-8環(huán)烷基"是指碳原子數(shù)為3 8個(gè)的單環(huán)或二環(huán)飽和 脂肪族烴基，作為具體的例子，可以列舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.1.0]戊基、雙環(huán)[3.1.0]己基、雙環(huán)[2.U] 己基、雙環(huán)[4.1.0]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基(降冰片烷基)、雙環(huán)[3.3.0]辛基、雙 環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基等。
作為"C3—8環(huán)烷基"的優(yōu)選例，可以列舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基。 在本說明書中，"Cwo芳基"是指碳原子數(shù)為6 10個(gè)的芳香性環(huán)烴基， 作為具體的例子，可以列舉出苯基、l-萘基、2-萘基、茚基、萸基等。 作為"Cwo芳基"的優(yōu)選例，可以列舉出苯基。 在本說明書中，"雜原子"是指氮原子、氧原子或硫原子。 在本說明書中，"5 10元雜芳基，，是指成環(huán)原子數(shù)為5 10個(gè)、且成環(huán)原 子中包含1 5個(gè)雜原子的芳香性環(huán)基，作為具體的例子，可以列舉出呋 喃基、漆吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁 唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡 嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、異喹啉基、 萘啶基、全喔啉基、口普啉基、壹唑啉基、酞嗪基、咪唑并吡咬基、咪唑 噻唑基、咪唑噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、 異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡咬基、苯并 p塞二唑基、苯并噁二唑基、吡咬并嘧咬基、苯并呔喃基、苯并p塞吩基、噻 吩并呋喃基等。
作為"5~10元雜芳基"的優(yōu)選例，可以列舉出呋喃基、噻吩基、吡咯 基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、
嘧啶基。
在本說明書中、"3~10元非芳香族雜環(huán)基"是指滿足下述條件的非芳香 性環(huán)基
(a) 成環(huán)原子數(shù)為3 10個(gè)
(b) 成環(huán)原子中包含1 2個(gè)雜原子(C)環(huán)中任選包含1~2個(gè)雙鍵
(d) 環(huán)中任選包含1~3個(gè)羰基、亞磺?；蚧酋；?br> (e) 單環(huán)或二環(huán)，
當(dāng)成環(huán)原子中含有氮原子時(shí)，氮原子上也可以有半鍵(結(jié)合手)。
作為具體的例子，可以列舉出氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯 烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、哌溱基、二氮雜環(huán)庚烷基、 二氮雜環(huán)辛烷基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二氧 代硫代嗎啉基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷 基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫噻吩基、四氫瘞喃基、噁唑烷基、 p塞唑烷基等。
作為"3 10元非芳香族雜環(huán)基"優(yōu)選例，可以列舉出氮雜環(huán)丙烷基、 氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚 烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、l，l-二氧代硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基。
在本說明書中，"Q-6烷氧基，，是指在上述定義的"Q-6烷基"的末端鍵合
氧原子后所成的基團(tuán)，作為具體的例子，可以列舉出曱氧基、乙氧基、
1- 丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(異丙氧基)、2-曱基-l-丙氧基(異丁氧基)、2-曱基-2-丙氧基(叔丁氧基)、l-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、2-曱基-l-丁氧基、3-甲基-l-丁氧基、 2_曱基一2_丁氧基、3-曱基-2-丁氧基、2，2-二曱基-1-丙氧基、l-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、2-曱基-l-戊基氧基、3-曱基-l-戊基氧基、4-甲基-1-戊基氧基、2-曱基-2-戊基氧基、3-曱基-2-戊基氧基、4-曱基-2-戊基氧基、
2- 曱基-3-戊基氧基、3-曱基-3-戊基氧基、2，3-二曱基-1-丁氧基、3,3-二曱基 -l-丁氧基、2,2-二曱基-1-丁氧基、2-乙基-l-丁氧基、3,3-二甲基-2-丁氧基、 2,3-二曱基，2-丁氧基等。
作為"CL6烷氧基，，的優(yōu)選例，可以列舉出曱氧基、乙氧基、l-丙氧基、 2-丙氧基、2-曱基-l-丙氧基、2-曱基-2-丙氧基、l-丁氧基、2-丁氧基。
在本說明書中，"C,-6烷硫基"是指在上述定義的"C"烷基"的末端鍵合 硫原子后所成的基團(tuán)，作為具體的例子，可以列舉出曱基硫基、乙基硫 基、l-丙基硫基(正丙基硫基)、2-丙基硫基(異丙基硫基)、2-曱基-l-丙基硫 基(異丁基硫基)、2-甲基-2-丙基硫基(叔丁基硫基)、l-丁基硫基(正丁基硫基)、2- 丁基硫基(仲丁基硫基)、l-戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、2-曱基-1-丁基硫基、3-曱基-l-丁基硫基、2-曱基-2-丁基硫基、3-曱基-2-丁基硫基、 2，2-二曱基-1-丙基硫基、l-己基硫基、2-己基硫基、3-己基硫基、2-曱基-1-戊基硫基、3-曱基-l-戊基硫基、4-曱基-l-戊基硫基、2-曱基-2-戊基硫基、
3- 曱基—2-戊基硫基、4-曱基-2-戊基硫基、2-曱基-3-戊基硫基、3-曱基-3-戊 基硫基、2,3-二曱基-1-丁基硫基、3，3-二曱基-1-丁基硫基、2,2-二曱基-1-丁 基硫基、2-乙基-l-丁基硫基、3,3-二甲基-2-丁基硫基、2,3-二曱基-2-丁基硫 基等。
作為"Cw烷硫基"的優(yōu)選例，可以列舉出曱基硫基、乙基硫基、1-丙 基硫基(正丙基硫基)、2-丙基硫基(異丙基硫基)、2-曱基-l-丙基硫基(異丁基 硫基)、2-曱基-2-丙基硫基(叔丁基硫基)、l-丁基硫基(正丁基硫基)、2-丁基 硫基(仲丁基硫基)。
在本說明書中，"C^環(huán)烷氧基"是指在上述定義的"C3.8環(huán)烷基，，的末端 鍵合氧原子后所成的基團(tuán)，作為具體的例子，可以列舉出環(huán)丙氧基、環(huán) 丁氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基、環(huán)辛基氧基、雙環(huán)[2丄0] 戊基氧基、雙環(huán)[3丄0]己基氧基、雙環(huán)[2.1.1]己基氧基、雙環(huán)[4.1.0]庚基氧基、 雙環(huán)[2.2.1]庚基氧基(降冰片烷基氧基)、雙環(huán)[3.3.0]辛基氧基、雙環(huán)[3.2.1]辛 基氧基、雙環(huán)[2.2.2]辛基氧基等。
作為"<:3.8環(huán)烷氧基"的優(yōu)選例，可以列舉出環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊
基氧基。
在本說明書中，"單CL6烷基氨基"是指將氨基中的1個(gè)氫原子用上述定
義的"d-6烷基"取代后而成的基團(tuán)，作為具體的例子，可以列舉出曱基氨 基、乙基氨基、l-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(異丙基氨基)、2-曱基 -l-丙基氨基(異丁基氨基)、2-曱基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、l-丁基氨基(正 丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)、l-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨 基、2-曱基-l-丁基氨基、3-曱基-l-丁基氨基、2-曱基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、2,2-二曱基-1-丙基氨基、l-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、 2-曱基-l-戊基氨基、3-曱基-l-戊基氨基、4-曱基-l-戊基氨基、2-曱基-2-戊 基氨基、3-曱基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-曱基-3-戊基氨基、3-曱基-3-戊基氨基、2，3-二曱基-1-丁基氨基、3,3-二曱基-1-丁基氨基、2,2-二 曱基-l-丁基氨基、2-乙基-l-丁基氨基、3,3-二曱基-2-丁基氨基、2,3-二甲基-2-丁基氨基等。
在本說明書中，"二 C,-6烷基氨基"是指將氨基中的2個(gè)氬原子分別用相 同或不同的上述定義的"d-6烷基"取代后而成的基團(tuán)，作為具體的例子，可
以列舉出N， N-二曱基氨基、N, N-二乙基氨基、N, N-二-正丙基氨基、 N， N-二-異丙基氨基、N, N-二-正丁基氨基、N， N-二-異丁基氨基、N, N-二-仲丁基氨基、N, N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-曱基氨基、N-正丙基-N-曱基氨基、N-異丙基-N-曱基氨基、N-正丁基-N-曱基氨基、N-異丁基-N-曱 基氨基、N-仲丁基-N-曱基氨基、N-叔丁基-N-曱基氨基等。
在本說明書中，"C2-7?；?是指鍵合有上述定義的"C,-6烷基"的羰基，
作為具體的例子，可以列舉出例如乙?；?、丙?；?、異丙?；?、丁?；?、 異丁酰基、戊?；?、異戊酰基、三曱基乙?；取?br> 在本說明書中，"C2_7烷氧基羰基"是指鍵合有上述定義的"d-6烷氧基" 的羰基，作為具體的例子，可以列舉出例如曱氧基羰基、乙氧基羰基、 1-丙基氧羰基、2-丙基氧羰基、2-曱基-2-丙氧基羰基等。
在本說明書中，"任選具有取代基的"是指"任選在可取代的部位上以任 意組合的形式具有1個(gè)或數(shù)個(gè)取代基"，作為取代基的具體例子，可以列舉 出例如卣素原子、羥基、疏基、硝基、氰基、曱?；Ⅳ然?、氨基、曱
硅烷基、曱磺酰基、CN6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3,8環(huán)烷基、C6-1()芳基、
5 10元雜芳基、3 10元非芳香族雜環(huán)基、Cw烷氧基、C!-6烷硫基、Cw環(huán)
烷氧基、單d-6烷基氨基、二Q-6烷基氨基、Cw酰基或Cw烷氧基羰基等。 這里，C，—6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、C3—8環(huán)烷基、C6.1Q芳基、5 10元雜 芳基、3~10元非芳香族雜環(huán)基、C,—6烷氧基、C,-6烷硫基、C^環(huán)烷氧基、 單C,-6烷基氨基、二C^烷基氨基、C2-7酰基以及C2-7烷氧基羰基彼此獨(dú)立， 任選具有選自下述取代基群中的1 3個(gè)基團(tuán)。 <取代基群>
卣素原子、羥基、巰基、硝基、氰基、C6烷基、C3-s環(huán)烷基、(:2.6烯
基、C2-6炔基、C6-H)芳基、5~10元雜芳基、3 10元非芳香族雜環(huán)基、C" 烷氧基以及Q—6烷硫基。
在本發(fā)明中，作為FGFR2抑制物質(zhì)，可以列舉出例如 通式(I)
61、 (I)
、cr v 、n' 所表示的化合物。 (i)R'
R1為用式-VLv、V、式中，V'表示任選具有取代基的Q—6亞烷基；V2 表示單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；?、磺酰基、式-CONR、表示的 基團(tuán)、式-S02NI^-表示的基團(tuán)、式-服6802-表示的基團(tuán)、式-NRSCO-表示的 基團(tuán)或式-NR、表示的基團(tuán)(式中，W表示氫原子、任選具有取代基的d_6 烷基或任選具有取代基的(:3-8環(huán)烷基)；V表示氫原子、任選具有取代基的
C卜6烷基、任選具有取代基的(32.6烯基、任選具有取代基的C2—6炔基、任選
具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw。芳基、任選具有取代基 的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基)表示的基團(tuán)。 作為R'的優(yōu)選例，可以列舉出C,-6烷基。而且，該情況下，R'任選具 有選自任選具有C,，6烷基的3~10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、C,—6烷氧基、
氨基、單C,.6烷基氨基及二d.6烷基氨基中的取代基。
作為R'的更優(yōu)選例，可以列舉出曱基或式
R
a1
(式中，R"表示曱基；1131表示氫原子或羥基；R"表示甲氧基、乙氧基、 l-吡咯烷基、l-哌啶基、4-嗎啉基、二曱基氨基或二乙基氨基)中的任何一個(gè) 所表示的基團(tuán)。
作為R'的更優(yōu)選例，可以列舉出曱基或2-曱氧基乙基。
2
(ii)R'
W為氰基、任選具有取代基的C卜6烷氧基、羧基、任選具有取代基的 Cw烷氧基羰基或式-CONVa"V^(式中，Va"表示氪原子、任選具有取代基 的C卜6烷基、任選具有取代基的Cw烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任 選具有取代基的C3，8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-,o芳基、任選具有取代
基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；V^表示
氬原子、任選具有取代基的d—6烷基、任選具有取代基的C2—6烯基、任選具有取代基的C2.6炔基、任選具有取代基的C3.8環(huán)烷基、任選具有取代基的
Q.io芳基、任選具有取代基的5~10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元 非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cw烷氧基或任選具有取代基的
C3—8環(huán)烷氧基)表示的基團(tuán)。
作為112的優(yōu)選例，可以列舉出氰基或式-CONVa"Vau(式中，V"和
V^同前述定義)表示的基團(tuán)。
作為W的更優(yōu)選例，可以列舉出氰基或式-CONHVa"(式中，V^表
示氫原子、d—6烷基、C3-s環(huán)烷基、C!-6烷氧基或C3-8環(huán)烷氧基，而且V"6 任選具有選自鹵素原子、氰基、羥基及d-6烷氧基中的取代基)表示的基團(tuán)。 作為R"的更優(yōu)選例，可以列舉出式-CONHV^(式中，V^表示氬原子、 Cw烷基或C,—6烷氧基)表示的基團(tuán)。
作為W的最優(yōu)選例，可以列舉出式-CONHV"s(式中，V^表示氫原子、
曱基或曱氧基)表示的基團(tuán)。
(式中，r7和rs彼此獨(dú)立，表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、
任選具有取代基的d-6烷基、任選具有取代基的C^環(huán)烷基、任選具有取代 基的C,一6烷氧基、任選具有取代基的d'6烷硫基、曱酰基、任選具有取代基
的C2.7?；?、任選具有取代基的C2.7烷氧基羰基或式-CONV"V，式中，Vdl 和V"彼此獨(dú)立，表示氫原子或任選具有取代基的d.e烷基)表示的基團(tuán)； W'和W"彼此獨(dú)立，表示任選具有取代基的碳原子或氮原子)表示的基團(tuán)。
作為Y、々優(yōu)選例，可以列舉出式
(iii)Y' Y'為式
(式中，R"表示氫原子或卣素原子)表示的基團(tuán)。 (iv)R3和R4RS和R"彼此獨(dú)立，表示氬原子、任選具有取代基的Q-6烷基、任選具 有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3—8 環(huán)烷基、任選具有取代基的C^酰基或任選具有取代基的C2—7烷氧基羰基。
作為RS和K"的優(yōu)選例，可以列舉出氪原子。
(v)R5
RS表示氫原子、任選具有取代基的C,—6烷基、任選具有取代基的C2-6
烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具
有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基 的3~10元非芳香族雜環(huán)基。
作為RS的優(yōu)選例，可以列舉出氫原子、任選具有取代基的C,-6烷基、
任選具有取代基的C2—6烯基、任選具有取代基的C2—6炔基、任選具有取代基
的Cw環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的3~10元非 芳香族雜環(huán)基。
作為RS的更優(yōu)選例，可以列舉出氫原子、C,-6烷基、(:3.8環(huán)烷基或 Cwo芳基(而且，RS任選具有選自卣素原子和曱磺?；械闹辽僖环N取代 基)。
作為RS的更優(yōu)選例，可以列舉出曱基、乙基或環(huán)丙基。 此外，作為通式(I)所表示的化合物的優(yōu)選例子，可以列舉出 1^-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-(4-氟苯基)
脲、
^(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-1^，-環(huán)丙基脲、
N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羥基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯 基)-N，-(4-氟苯基)脲、
N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(l-p比咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯 基)-N，-(4-氟苯基)脲、
4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、
4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰 p奎啉、
N6-環(huán)丙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨 曱酰喹啉、N6-(2-曱氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧 基-6-氨曱酰喹啉、
N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、
N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨 甲酰p奎啉、
N6-曱基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲 酰會啉、
N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱 酰p奎啉、
4-(3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰 p奎啉、
4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羥基乙氧基)-6-氨曱酰喹
啉、
4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2， 3-二羥基丙基)氧-6-氨曱酰p奎啉、
4-(3 -氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱
酰喹啉、
4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨曱酰
查啉、
4_(4_((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹
啉、
N-(2-氟-4-((6-氨基甲?；?7-曱氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-環(huán)丙基脲、 N6-(2-羥基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基 -6-氨曱酰喹啉、
4-(3-氯-4-( 1 -丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3_氯_4-(順-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹
啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、
N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰 p奎淋、
4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-嗎啉代)乙氧基)-6-氨曱
酰p奎。林、
4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、
N6-((2R)四氫-l呋喃基曱基)4-(3-氯4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧 基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、
4—(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(l-吡咯烷 基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、
N6-曱基_4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、
N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰p查啉、
則-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((211)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、
N6-曱基—4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(( 1 -甲基-4-哌啶基) 甲氧基)-6-氨曱酰喹啉、
N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((l-甲基-4-哌啶基) 曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、
N-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N'-環(huán)丙基脲、
N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉代)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N'-(3-(曱基磺酰 基)苯基)脲、
4_(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基 -6-氨曱酰p奎啉、
4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-曱氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺和
N—(4-(6-(2-氰基乙基)氨基曱?；?7-曱氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N'-
環(huán)丙基脲。
而且，作為通式(I)所表示的化合物的更優(yōu)選的例子，可以列舉出 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨 曱酰p奎啉、
4-(3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉
和
N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱
酰p套啉。
此外，作為通式(I)所表示的化合物的更優(yōu)選的例子，可以列舉出4-(3-氯_4_(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉(參照式(II))。
作為FGFR2抑制物質(zhì)的最優(yōu)選例子，可以列舉出4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨 基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉的曱磺酸鹽。
通式(I)所表示的化合物可以采用公知方法制造，例如可以采用國際公 開第02/32872號小冊子(WO02/32872)和國際公開第2005 / 063713號小冊 子(WO2005/063713)的任意一個(gè)中記載的方法制造。
此外，在本發(fā)明中，作為FGFR2抑制物質(zhì)，可以列舉出例如 5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2- 二乙基氨基乙基)酰胺(以下也稱"SU11248" , Journal of Medicinal Chemistry" 46: 1116-9,2003.、 WO01/060814)(參照式(HI》、N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-:^-(4-(2-曱基氨基曱酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲 (以下也稱"BAY43-9006"和"sorafenib", WO00/42012)(參照式(IV))、
6-[2-(曱基氨基甲酰基)苯基對氨基笨磺?；鵠-3-E-[2-(p比啶-2-基)乙烯基] 口引唑(以下也稱"AG013736", WO01/002369)(參照式(V))、
N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基卜N，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲
(以下也稱"KRN951", WO02/0881 IO)(參照式(VI))、<formula>formula see original document page 68</formula>SU11248、 BAY 43-9006、 AG013736和KRN951可以采用公知方法制造，例如采用各文獻(xiàn)中記載的方法制造。
在本發(fā)明中，有些情況下，F(xiàn)GFR2抑制物質(zhì)也會與酸或堿形成藥理學(xué) 可接受的鹽。在本發(fā)明中，F(xiàn)GFR2抑制物質(zhì)也包括這些藥理學(xué)可接受的鹽。 作為與酸形成的鹽可以列舉出例如與鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽等形成的無機(jī)酸鹽以及與甲酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、 檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、安息香酸、曱磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸酸、 三氟乙酸等形成的有機(jī)酸鹽等。此外，作為與堿形成的鹽，可以列舉出 鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鉀鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，三曱基胺、三乙基胺、 吡啶、曱基吡啶、二環(huán)己基胺、N， N，-二卡基亞乙基二胺、精氨酸、賴氨 酸等有機(jī)堿鹽，氨鹽等。
此外，在本發(fā)明中，有些情況下FGFR2抑制物質(zhì)以這些溶劑合物的形 式存在，而且有些情況下存在光學(xué)異性體。在本發(fā)明中，F(xiàn)GFR2抑制物質(zhì) 中包括這些溶劑合物和光學(xué)異性體。溶劑合物可以列舉出例如水合物、非 水合物等，優(yōu)選可以列舉出水合物。溶劑可以列舉出例如水、醇(例如、 曱醇、乙醇、正丙醇)、二曱基曱酰胺等。
而且，在本發(fā)明中，F(xiàn)GFR2抑制物質(zhì)可以是晶體也可以是非晶體，此 外，當(dāng)存在晶體同質(zhì)多晶時(shí)，可以是它們之中任意一種晶形的單一物純品， 也可以是這些晶形的混合物。
此外，在本發(fā)明中，F(xiàn)GFR2抑制物質(zhì)還包括FGFR2抑制物質(zhì)在生物體 內(nèi)受到氧化、還原、水解、結(jié)合(抱合)等代謝而生成的代謝物。此外，在本 發(fā)明中，F(xiàn)GFR2抑制物質(zhì)還包括在生物體內(nèi)受到氧化、還原、水解等代謝 而生成FGFR2抑制物質(zhì)的化合物。
而且，本發(fā)明的FGFR2抑制物質(zhì)優(yōu)選具有抑制FGFR2的激酶活性的活 性(以下也稱"FGFR2抑制活性，，)的物質(zhì)。在本說明書中，"FGFR2的激酶活 性"是指FGFR2磷酸化其自身或其它蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基的活性。
FGFR2抑制物質(zhì)所具有的FGFR2抑制活性的測定方法，可以列舉出例 如無細(xì)胞(Cellfree)激酶試驗(yàn)、western印跡、細(xì)胞增殖試驗(yàn)、生存試驗(yàn)等。 細(xì)胞增殖試驗(yàn)可以列舉出例如氣胸苷(卜'J f々厶f S v爻)攝入法、MTT 法、XTT法(cell counting kit-8(同仁化學(xué)公司》、阿拉瑪藍(lán)(7 ， t 一 7V"— ) 法、中性紅法、BrdU法、Ki67染色法、PCNA染色法等。生存試驗(yàn)可以列 舉出例如TUNNEL染色法、胱天蛋白酶-3切割檢測法、PARP切割檢測法等。這些方法可以按常規(guī)進(jìn)行(Blood.2005, 105, 2941-2948., Molecular Cancer Therapeutics.2005, 4， 787-798.)。
以下，描述FGFR2抑制活性測定方法的一個(gè)例子。
FGFR2抑制活性可以通過無細(xì)胞激酶試驗(yàn)來測定。
FGFR2可以按常規(guī)通過基因工程方法來制備。例如，采用桿狀病毒表 達(dá)系統(tǒng)(Baculovirus Expression System)方法，可以使昆蟲細(xì)胞(草地夜蛾 (Spo"cfo; fea/rwg^eWa)9 (Sf9))以人重組體GST融合蛋白質(zhì)、人重組體組氨 酸標(biāo)簽融合蛋白質(zhì)等的形式來表達(dá)。此外，表達(dá)出的重組體蛋白質(zhì)可以采 用親合柱層析(例如、GSH-瓊脂糖(SIGMA公司制)或Ni-NTH-瓊脂糖 (QIAGEN公司制)等)進(jìn)行純化。蛋白質(zhì)的純度以及鑒定可以采用 SDS-PAGE、4艮染色以及使用針對FGFR2的特異抗體的western印跡來確認(rèn)。
無細(xì)胞激酶試驗(yàn)可以如下述地進(jìn)行。
首先，可以在板(例如、96孔、384孔等)的各孔中添加包含ATP溶液、 受試物質(zhì)、FGFR2重組體蛋白質(zhì)5-10mU以及0.1mg/ml的Poly(Glu, Tyr)4: ,的溶液25(il。可以向混合溶液中添加MgATP來開始反應(yīng)。
該混合溶液25^1中可以含有8 mM MOPS(pH 7.0)、 0.2 mM EDTA、 2.5 mMMnCl2、 10mM乙酸鎂等。此時(shí)，ATP可以使用[y-32P]-ATP、 [y-33P]-ATP 等用放射性同位體標(biāo)記的ATP。
反應(yīng)液在溫育一定時(shí)間后，可以通過添加3%磷酸5pL來停止反應(yīng)。
可以對各孔進(jìn)行適宜的清洗操作。
通過測定ATP攝入量，可以評價(jià)FGFR2抑制活性。當(dāng)使用上述放射性 同位素標(biāo)記ATP時(shí)，ATP的攝入量可以通過用閃爍計(jì)數(shù)器測定板上捕捉的 放射活性來評價(jià)。此外，可以將一定量的反應(yīng)液點(diǎn)樣在濾膜上、通過使用 閃爍計(jì)數(shù)器測定點(diǎn)樣部分的放射活性來進(jìn)行評價(jià)?？梢詫V膜進(jìn)行適宜的 清洗操作。
通過上述方法可以評價(jià)化合物的FGFR2抑制活性。 (5)藥物組合物、治療劑、治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的治療劑是含有FGFR2抑制物質(zhì)的、針對未分化型胃癌的治療 劑。本發(fā)明的治療劑可以對優(yōu)選包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突 變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體加以應(yīng)用。
這里，未分化型胃癌包括低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、粘液癌(胃癌操作規(guī)程(第13版))。此外，未分化型胃癌中，癌細(xì)胞容易擴(kuò)散，并且容易纖維
化而形成胃硬癌(scirrhous gastric cancer)。因此，本發(fā)明的治療劑對于選自 低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一種胃癌是有效的。
本發(fā)明的治療劑可以施用于哺乳動物(例如人、大鼠、兔、羊、豬、牛、 貓、狗、猴等)。
此外，本發(fā)明的藥物組合物是用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的 細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體的、含有FGFR2 抑制物質(zhì)的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以作為針對以包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞 和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種為特征的疾病的治療劑應(yīng)用。作 為所述疾病，可以列舉出例如未分化型胃癌等。
本發(fā)明的藥物組合物可以針對生物體即哺乳動物(例、人、大鼠、兔、 羊、豬、牛、貓、狗、猴等)來施用。在本發(fā)明中，該生物體可以具有過量 表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的任何一種，也可以具有 這兩種。
在本發(fā)明中，治療劑包括預(yù)后改善劑和復(fù)發(fā)預(yù)防劑等。當(dāng)作為針對癌 的治療劑時(shí)，治療劑包括抗腫瘤劑和癌轉(zhuǎn)移抑制劑等。
治療的效果可以通過放射線照片、CT等的觀察結(jié)果、活檢的病理組織 診斷來確認(rèn)，或者通過疾病標(biāo)志物的值來確認(rèn)。
當(dāng)使用本發(fā)明的治療劑或藥物組合物時(shí)，F(xiàn)GFR2抑制物質(zhì)的施用量因 癥狀程度、患者年齡、性別、體重、敏感性差異、施用方法、施用時(shí)期、 施用間隔、藥物制劑的性質(zhì)、調(diào)劑、種類、有效成分的種類等而異，并非 特殊限制，但通常成人(體重60Kg)每日為0.1 1000mg、優(yōu)選0.5 100mg、 更優(yōu)選1 30mg,這些通常1日分1~3次施用。
含有本發(fā)明的FGFR2抑制物質(zhì)作為有效成分的治療劑或藥物組合物可 以直接使用，通常，可以使用混合了適當(dāng)添加劑的制劑化后的制品。
作為上述添加劑，可以列舉出一般在藥物中使用的賦形劑、粘合劑、 滑潤劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、乳化劑、表面活性劑、增溶劑、懸助 劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑等，根據(jù) 需要，它們可以適宜地組合使用。以下舉出上述添加劑的例子。
賦形劑乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、a化淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鋁、硅酸鈣、偏硅酸鋁 酸鎂、磷酸氫鉤
粘合劑例如聚乙烯醇、曱基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍
膠、明膠、紫膠、羥基丙基曱基纖維素、羥基丙基纖維素、羧曱基纖維素 鈉、聚乙蜂基吡咯烷酮、聚乙二醇
滑潤劑硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂基鈉、滑石、聚乙二醇、 膠體二氧化硅
崩解劑結(jié)晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸4丐、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、 糊精、果膠、低取代度羥基丙基纖維素、羧基曱基纖維素、羧基曱基纖維 素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧基曱基淀粉、羧基曱基淀粉鈉
著色劑氧化鐵、黃色氧化鐵、肌苷、焦糖、p-胡蘿卜素、氧化鈦、滑 石、磷酸核黃素鈉、黃色鋁色淀等允許在藥品中添加的著色劑
矯味劑可可粉、薄荷腦、芳香粉、薄荷油、龍腦、桂皮粉
乳化劑或表面活性劑硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基 氨基丙酸、卯磷脂、單硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯
增溶劑聚乙二醇、丙二醇、苯曱酸苯曱酯、乙醇、膽固醇、三乙醇 胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酯80、煙酰胺
懸濁劑除所述表面活性劑之外，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、 曱基纖維素、羥基曱基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等親水 性高分子
等滲劑葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇 緩沖劑磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖液 防腐劑尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、芐醇、苯乙醇、脫 氫乙酸、山梨酸
抗氧化劑硫酸鹽、抗壞血酸、a-生育酚 穩(wěn)定劑 一般用于藥物的 吸收促進(jìn)劑 一般用于藥物的
此外，根據(jù)需要，還可以配合維生素類、氨基酸等成分。 此外，作為上述制劑，可以列舉出'.片劑、散劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、 膠嚢劑、糖漿劑、含片劑、吸入劑等口服劑；栓劑、軟膏劑、眼軟膏劑、 帶劑(r—7°劑)、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、罨劑、洗劑等外用劑或注射上述口服劑可以與上述添加劑適宜組合而制劑化。而且，視需要，可 以對它們的表面進(jìn)行包衣。
上述外用劑可以與上述添加劑中的、特別是賦形劑、粘合劑、矯味矯 臭劑、乳化劑、表面活性劑、增溶劑、懸助劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化 劑、穩(wěn)定劑或吸收促進(jìn)劑適宜組合而制劑化。
上述注射劑可以與上述添加劑中的、特別是乳化劑、表面活性劑、增 溶劑、懸助劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或吸收促進(jìn) 劑適宜組合而制劑化。注射劑可以以點(diǎn)滴、月幾肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注 射、靜脈注射等方法使用。
本發(fā)明包括以對患者施用有效量的FGFR2抑制物質(zhì)為特征的、針對未 分化型胃癌的治療方法。
此外，本發(fā)明包括以對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型 FGFR2的細(xì)胞中的至少 一種的生物體施用有效量的FGFR2抑制物質(zhì)為特征 的、疾病治療方法。在本發(fā)明中，上述疾病優(yōu)選為未分化型胃癌。
在本發(fā)明的治療方法中，對FGFR2抑制物質(zhì)的施用途徑和施用方法沒 有特殊限制，可以參照上述本發(fā)明的藥物組合物或治療劑中的記載。
本發(fā)明包括FGFR2抑制物質(zhì)在制造針對未分化型胃癌的治療劑中的用途。
達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體的藥 物組合物中的用途。在本發(fā)明的用途中，上述藥物組合物作為針對未分化 型胃癌的治療劑是有用的。
本發(fā)明包括用于針對未分化型胃癌的治療劑的FGFR2抑制物質(zhì)。 此外，本發(fā)明包括用于用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和 表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體的藥物組合物的FGFR2 抑制物質(zhì)。在本發(fā)明中，上述藥物組合物作為針對未分化型胃癌的治療劑 是有用的。
而且，本發(fā)明提供含有通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué) 可接受的鹽、或者它們的溶劑合物的FGFR2抑制劑。FGFR2抑制劑具有抑 制FGFR2的激酶活性的作用。
通式(I)所表示的化合物如上述，其中，優(yōu)選4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉。本發(fā)明更優(yōu)選提供含有4-(3-氯-4-(環(huán) 丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p套啉的曱磺酸鹽的FGFR2抑制劑。
而且，本發(fā)明提供含有選自下組中的至少一種化合物、或該化合物的 藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物的FGFR2抑制劑
N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)-^-(4-(2-曱基氨基曱酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲 (BAY 43-9006)、
6-[2-(甲基氨基曱酰基)苯基對氨基苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基] 口引唑(AG013736)、
5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺(SU11248) 和
N-p-氯-4—[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲 (KRN951)。
述的適當(dāng)添加劑混和而制劑化的制品。
本發(fā)明FGFR2抑制劑的用法、用量可以參照上述對治療劑或藥物組合 物的描述。
此外，本發(fā)明包括選自通式(I)所表示的化合物、SU11248、 BAY 43-9006、 AG013736和KRN951中的至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的 鹽、或者它們的溶劑合物在制造FGFR2抑制劑中的用途。
而且，本發(fā)明包括用于FGFR2抑制劑的選自通式(I)所表示的化合物、 SU11248、 BAY 43-9006、 AGO 13736和KRN951中的至少一種化合物、或 該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物。
此外，本發(fā)明包括利用選自通式(I)所表示的化合物、SU11248、 BAY 43-9006、 AGO 13736和KRN951中的至少一種化合物、或該化合物的藥理 學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物的、FGFR2抑制方法優(yōu)選FGFR2的激 酶活性抑制方法。在本發(fā)明的方法中，對于該化合物等的用法、用量沒有 特殊限制，可以參照上述對于藥物組合物或治療劑的描述。2.預(yù)測壽文感性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供以選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至 少一種為指標(biāo)、來預(yù)測患者對本發(fā)明的FGFR2抑制物質(zhì)是否為高敏感性的 方法。對FGFR2抑制物質(zhì)敏感性高的患者是該物質(zhì)的治療效果更令人期待 的患者。
在本發(fā)明的方法中，患者優(yōu)選為未分化型胃癌患者，更優(yōu)選為選自低 分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一種的患者。
(1) 測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一 種的步驟
在本步驟中，細(xì)胞優(yōu)選為取自患者的細(xì)胞。而且，例如，細(xì)胞可以通 過采用外科的處置(例如，活組織檢查等)從患者取出而得到。
細(xì)胞優(yōu)選為腫瘤細(xì)胞。此外，在起因于遺傳學(xué)突變的未分化型胃癌中， 細(xì)月包優(yōu)選卩吏用血液細(xì)月包。
這里，過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞或表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞的含義如 "1.本發(fā)明的藥物組合物、治療劑和治療方法"中所述。FGFR2表達(dá)量和 FGFR2突變的有無可以按照"l.本發(fā)明的藥物組合物、治療劑和治療方法，， 中描述的方法來測定。
在本步驟中，可以測定FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的任意一 個(gè)，或者也可以測定這兩者。
(2) 預(yù)測患者對FGFR2抑制物質(zhì)是否為高敏感性的步驟 在本步驟中，優(yōu)選以(l)中測定的選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2
突變的有無中的至少一種為指標(biāo)、來預(yù)測患者對FGFR2抑制物質(zhì)是否為高 敏感性。即，當(dāng)相當(dāng)于下述情況中的至少一種時(shí)，判定患者對FGFR2抑制 物質(zhì)為高敏感性，所述情況為測定的細(xì)胞中過量表達(dá)FGFR2,和，測定 的細(xì)胞中表達(dá)突變型FGFR2。
作為本發(fā)明的其它實(shí)施方式，可以列舉出使用(l)的測定結(jié)果為指標(biāo)， 來分析細(xì)胞對FGFR2抑制物質(zhì)的敏感性的方法。當(dāng)根據(jù)(l)的測定結(jié)果，細(xì) 胞相當(dāng)于下述兩者中的至少一種時(shí)，判定該細(xì)胞與下述情況均未出現(xiàn)的細(xì) 胞相比對FGFR2抑制物質(zhì)顯示高敏感性，所述兩者為過量表達(dá)FGFR2 的細(xì)胞，和，表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞。
此外，作為本發(fā)明的其它實(shí)施方式，可以列舉出使用(l)的測定結(jié)果為指標(biāo)，來選擇對FGFR2抑制物質(zhì)顯示高敏感性的細(xì)胞或患者的方法。當(dāng) 根據(jù)(l)的測定結(jié)果，細(xì)胞相當(dāng)于下述兩者中的至少一種時(shí)，如上述，判定 該細(xì)胞或具有該細(xì)胞的患者對FGFR2抑制物質(zhì)顯示高敏感性，所述兩者為 過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞，和，表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞。因此，可以選擇 這樣的細(xì)胞或患者作為對FGFR2抑制物質(zhì)顯示高敏感性的細(xì)胞或患者。
此外，作為本發(fā)明的其它實(shí)施方式，可以列舉出使用(l)的測定結(jié)果 為指標(biāo)，來分析對FGFR2抑制物質(zhì)的敏感性、并根據(jù)分析結(jié)果對患者進(jìn)行 分類的方法。即，在本發(fā)明的方法，可以根據(jù)(l)的測定結(jié)果如上述地分析 對FGFR2抑制物質(zhì)的敏感性，并基于該分析結(jié)果對患者進(jìn)行分類。例如， 可以將患者分為包含過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞 中的至少一種的組群、和不包含上述中的任何一種的組群?；蛘?，可以將 患者分為對FGFR2抑制物質(zhì)顯示高敏感性的組群、和其它組群。
此外，作為本發(fā)明的其它實(shí)施方式，可以列舉出 一種選擇作為FGFR2 抑制物質(zhì)的惡施用對象的患者的方法，該方法包括根據(jù)(l)的測定結(jié)果，來 選擇具有選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至 少一種的患者。具有選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì) 胞中的至少 一種的患者可以成為FGFR2抑制物質(zhì)的施用對象。
此外，作為本發(fā)明的其它實(shí)施方式，可以列舉出根據(jù)(l)的測定結(jié)果， 來預(yù)測FGFR2抑制物質(zhì)對患者的治療效果的方法。在本發(fā)明的方法中，根 據(jù)(l)的測定結(jié)果，當(dāng)細(xì)胞相當(dāng)于過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型 FGFR2的細(xì)胞中的至少一種時(shí)，判定對FGFR2抑制物質(zhì)顯示高敏感性，因 此，可以預(yù)測，該細(xì)胞或具有該細(xì)胞的患者中、該物質(zhì)的治療效果好。
此外，本發(fā)明包括為了預(yù)測患者對FGFR2抑制物質(zhì)的敏感性的程度， 而測定選自該患者來源的細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中 的至少一種的方法。該測定方法如上述(l)所示。
通過測定FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的任一個(gè)或這兩者，能 夠預(yù)測患者對FGFR2抑制物質(zhì)的敏感性的程度。
在本步驟中，F(xiàn)GFR2抑制物質(zhì)如前述，優(yōu)選為4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰 基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、 或者它們的溶劑合物。
本發(fā)明的方法可以用于在給患者施用FGFR2抑制物質(zhì)前、預(yù)測該患者中FGFR2抑制物質(zhì)的有效性的程度。而且，能夠選4奪出FGFR2抑制物質(zhì) 所具有的效果更令人期待的患者，來進(jìn)行疾病的治療。因此，本發(fā)明在臨 床上是非常有用的。
本發(fā)明提供用于本發(fā)明的方法的、用于測定選自FGFR2表達(dá)量和 FGFR2突變的有無中的至少一種的檢測用試劑盒。本發(fā)明的檢測用試劑盒 中包含可在測定中使用的上述試劑。使用本發(fā)明的^r測用試劑盒，能夠測 定患者對FGFR2抑制物質(zhì)是否為高敏感性。
此外，本發(fā)明包括該檢測用試劑盒在上述預(yù)測中的用途。
實(shí)施例
以下以具體例子揭示本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些具體例子的限制。FGFR2抑制物質(zhì)的FGFR2激酶抑制活性的測定
受試物質(zhì)的FGFR2激酶抑制活性委托給Upstate公司(英國)實(shí)施測試。 FGFR2激酶抑制活性具體而言是如下述測定的。
向含有FGFR2重組體蛋白質(zhì)5-10 mU、 8 mM MOPS(pH 7.0)、 0.2 mM EDTA、 2.5 mM MnCl2、 0.1 mg/ml poly (Glu, Tyr)4:l 、 10 mM乙酸鎂、500 cpm/pmol [y-33P]-ATP和受試物質(zhì)的溶液25 [iL中加入MgATP,開始反應(yīng)。
作為受試物質(zhì)使用了 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基 -6-氨曱酰喹啉(甲磺酸鹽)、l-(4-氯苯胺基)-4-(4-p比啶基曱基)酞溱(以下也稱 "PTK787/ZK222584")、 SU11248、 BAY 43-9006、 AGO 13736或KRN951 。
而且，PTK787/ZK222584是已知的作為VEGF受體激酶抑制物質(zhì)的化 合物。
4—(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉按照 國際公開第02/32872號小冊子(WO02/32872)和國際公開第2005 /063713 號小冊子(WO2005/063713)的記載制造。
此外，PTK787/ZK222584按照國際公開第98 / 035958號小冊子的記載 制造。SU11248按照國際公開第01 /060814號小冊子的記載制造。BAY 43-9006按照國際公開第00/42012號小冊子的記載制造。AG013736按照 國際公開第01 /002369號小冊子的記載制造。KRN951按照國際公開第02 / 088110號小冊子的記載制造。在室溫下反應(yīng)40分鐘后，添加3%磷酸5pL終止反應(yīng)。將反應(yīng)液中的 l(VL點(diǎn)樣于Filtermat A,將Filtermat A用75 mM磷酸清洗5次、用乙醇清 洗l次，然后干燥。測定其點(diǎn)樣部分的放射活性。
利用各濃度下的33P比放射活性計(jì)算出抑制50 %的FGFR2激酶活性所 必需的受試物質(zhì)濃度(ICso)。
此時(shí)，將僅加入不含F(xiàn)GFR2重組體蛋白質(zhì)的底物Poly(Glu, Tyr)4:,時(shí) 的值設(shè)定為0%值，將未加入受試物質(zhì)但加入了 FGFR2重組體蛋白質(zhì)和底 物Poly(Glu， Tyr)4: !時(shí)的值設(shè)定為100%值。
通過如下計(jì)算算出各濃度的受試物質(zhì)存在下的激酶活性計(jì)算出從各
分之多少。通過該比率(％)計(jì)算出了抑制50%的FGFR2激酶活性所必需的 受試物質(zhì)的濃度(ICso)。
其結(jié)果可知4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲 酰喹啉具有FGFR2激酶抑制活性(1(35()<10 nM)。此外，可知SU11248、 BAY 43-9006、 AG013736、 KRN951具有FGFR2激酶抑制活性(各IC5。 = 83, 168， 17， 124 nM)。 PTK787/ZK222584的IC50 = 54200 nM。FGFR2抑制物質(zhì)對人未分化型胃癌細(xì)胞抹(KATO-III 、 HSC-39、 SNU-16)中FGFR2磷酸化的效果 1.細(xì)胞提取液的制備
將人未分化型胃癌細(xì)胞抹(KATO-III(購自ATCC)、 SNU-16(購自 ATCC)、 HSC-39(購自免疫生物研究所))懸浮于含10 % FBS(fetal bovine semm，胎牛血清)的RPMI1640培養(yǎng)基(購自Sigma公司)。而且，KATO-III, SNU-16和HSC-39為出現(xiàn)FGFR2基因擴(kuò)增(FGFR2 gene amplification)的細(xì) 胞(Labomtory Investigation, 78, 1143-1153, 1998.),其為已知的人胃硬癌細(xì)胞 抹。將各細(xì)胞懸浮液(5x105個(gè)/ mL)10 mL加入到細(xì)胞培養(yǎng)用75cm2培養(yǎng)瓶 (購自FALCON公司)中，在5。/。C02培養(yǎng)箱中(37。C)培養(yǎng)一夜。這里，對于 KATO-m，更換為含1。/。FBS的RMPI1640培養(yǎng)基。向其中加入用含1 % 或10 % FBS的RPMI1640培養(yǎng)基稀釋的受試物質(zhì)4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰 基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉(曱磺酸鹽)10mL,在5 。/。C02培養(yǎng) 箱中(37 。C)培養(yǎng)1小時(shí)?；厥张囵B(yǎng)液，將各培養(yǎng)瓶用PBS5mL清洗，將回收的培養(yǎng)液與清洗液合并，將合并所得的液體于4°C、 1,000 rpm離心5分 鐘。向沉淀加入可溶化緩沖液(50 mMHepes (pH7.4)、 150mMNaCl、 10% (v/v)甘油、1 % Triton X-IOO、 1.5 mM MgCl2、 1 mM EDTA (pH 8.0)、 100 mM NaF、 lmMPMSF、 10嗎/mL抑肽酶、50|ig/mL亮抑酶肽、lpg/mL胃蛋白 酶抑制劑A、 1 mMNa3VO4)100 jliL，使細(xì)胞可溶化?；厥赵撊芤海?°C 、 15,000 rpm處理 15分鐘，將上清制備成 1000pg/1000|iL(KATO-III)、 800昭/500iliL(SNU-16)、 1000jag/500pL(HSC-39),作為細(xì)胞提取液。
2. 免疫沉淀
在所述細(xì)胞提取液中加入抗FGFR2抗體(購自Sigma公司)lOpL和蛋白 A瓊脂糖(購自Upstate公司)100iLiL, 4。C攪拌一夜。將該溶液用磷酸緩沖液 lmL清洗3次，加入SDS緩沖液，然后于94 。C處理5分鐘，使蛋白質(zhì)可 溶化，將其制備為細(xì)胞樣品液。
3. 電泳和Western印跡
用4-20%梯度聚丙烯酰胺凝膠(購自第一化學(xué)藥品公司)對所述所述細(xì)胞 樣品液15pL進(jìn)行電泳。電泳后，按常規(guī)方法轉(zhuǎn)印至PVDF膜(購自Amersham pharmacia biotech公司)。然后，對于轉(zhuǎn)印后的膜，使用抗FGFR2抗體或抗 酪氨酸磷酸化抗體(4G10,購自Upstate公司)作為第一抗體、使用辣#^過氧 化物酶標(biāo)記抗兔IgG抗體(anti-rabbit IgG， HRP-linked Antibody(購自Cell Signaling ^>司))或辣才艮過氧化物酶標(biāo)記抗小鼠IgG抗體(anti-mouse IgG， HRP-linked Antibody(購自Cell Signaling公司))作為第二抗體進(jìn)行了免疫印 跡。對膜進(jìn)行清洗后，使用SuperSignal(購自PIERCE公司)進(jìn)行了顯色。
其結(jié)果，在任一種細(xì)胞中，4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉均以lpM的量基本完全地抑制了 FGFR2的磷酸化(圖1)。FGFR2抑制物質(zhì)對人未分化型胃癌細(xì)胞林(KATO-III 、 HSC-39、 SNU-16)的細(xì)胞增殖的效果
將人未分化型胃癌細(xì)胞抹(KATO-III(購自ATCC) 、 SNU-16(購自 ATCC)、 HSC-39(購自免疫生物研究所))懸浮于含10%FBS的RPMI1640培 養(yǎng)基(購自Sigma公司)中。但是，對于KATO-ni,是將其懸浮于含1。/。FBS 的RMPI1640培養(yǎng)基中。將該細(xì)胞懸浮液(KATO-III, 6xl04個(gè)/ mL、 SNU-16,HSC-39, 2xl()4個(gè)/mL)以0.1 mL/孔加入細(xì)胞培養(yǎng)用96孔板(購自NUNC公 司)中，在5。/。C02培養(yǎng)箱中(37。C)培養(yǎng)一夜。培養(yǎng)后，向各孔中加入用含l %或10 %FBS的RPMI1640培養(yǎng)基稀釋的受試物質(zhì)4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰 基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉(曱磺酸鹽)0.1 mL，再于5。/oC02培 養(yǎng)箱中(37 。C)培養(yǎng)3天。培養(yǎng)后，向各孔中加入Cell Counting Kit-8(購自 DOJINDO公司)20 ^L,在5 0/。C02培養(yǎng)箱中(37 。C)進(jìn)行顯色后，以450 nm 為測定波長、以660 nm為對照波長，使用讀板器MTP-500(KORONA電氣 公司制造)測定了各孔的吸光度。求出相對于未加受試物質(zhì)的孔的吸光度的、 添加了受試物質(zhì)的各孔的吸光度的比率(％),由該比率計(jì)算出抑制50%的細(xì) 胞增殖所必需的受試物質(zhì)濃度(ICso)。
其結(jié)果可知4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱 酰p套啉對人未分化型胃癌細(xì)胞林(KATO-m, SNU-16， HSC-39)的增殖分別具 有抑制活性，其中，各ICso-141,251， 157nM。FGFR2抑制物質(zhì)在人未分化型胃癌細(xì)胞抹(HSC-39)的細(xì)胞凋 亡中的效果
1. 細(xì)胞提取液的制備
將人未分化型胃癌細(xì)胞抹HSC-39(購自免疫生物研究所)懸浮于含10 %FBS的RPMI1640培養(yǎng)基(購自Sigma公司)。將細(xì)胞懸浮液(4x 105個(gè)/ mL)5 mL加入到細(xì)胞培養(yǎng)用75cm2培養(yǎng)瓶(購自FALCON公司)中。向其中加入用 含10 % FBS的RPMI1640培養(yǎng)基稀釋的受試物質(zhì)4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰 基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉(曱磺酸鹽)5 mL，在5 % 0)2培養(yǎng)箱 中(37 。C)培養(yǎng)1天或3天?；厥张囵B(yǎng)液，將各培養(yǎng)瓶用PBS5mL清洗，將 回收的培養(yǎng)液與清洗液合并，將合并所得的液體于4°C、 1,000 rpm離心5 分鐘。向沉淀加入可溶化緩沖液(50mMHepes(pH7.4)、 150mMNaCl、 10% (v/v)甘油、1 % Triton X陽100、 1.5 mM MgCl2、 1 mM EDTA (pH 8.0)、 100 mM NaF、 lmMPMSF、 10昭/mL抑肽酶、5(Vg/mL亮抑酶肽、l嗎/mL胃蛋白 酶抑制劑A、 1 mM Na3VO4)100 pL,使細(xì)胞可溶化?；厥赵撊芤?，4°C 、 15,000 rpm處理15分鐘，加入SDS緩沖液將上清制備成25|ag/15pL，然后94。C處 理5分鐘，從而使蛋白質(zhì)可溶化，將其制備為細(xì)胞樣品液。
2. 電泳和Western印跡
80用4-20%梯度聚丙烯酰胺凝膠(購自第一化學(xué)藥品公司)對所述細(xì)胞樣品 液15jiL進(jìn)行電泳。電泳后，按常規(guī)方法轉(zhuǎn)印至PVDF膜(購自Amersham pharmacia biotech公司)。然后，對于轉(zhuǎn)印后的膜，使用抗PARP抗體(購自 Cell Signaling公司)或抗切斷的胱天蛋白酶-3(Cleaved-caspase-3)抗體(購自 Cell Signaling公司)作為第一抗體，使用辣根過氧化物酶標(biāo)記抗兔IgG抗體 (anti-rabbit IgG， HRP-linked Antibody(購自Cell Signaling公司))作為第二抗 體，進(jìn)行了免疫印跡。這里，PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase,多ADP腸 核糖-聚合酶)在細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)時(shí)能夠被胱天蛋白酶片段化，因此其為已知 的作為細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的蛋白質(zhì)。此外，已知胱天蛋白酶-3也在細(xì)胞凋亡 的誘導(dǎo)時(shí)片段化。
對膜進(jìn)行清洗后，使用Super Signal(P正RCE公司購自)進(jìn)行了顯色。 其結(jié)果，使用l^M的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基 -6-氨曱酰喹啉時(shí)，明確地檢測出了切斷的PARP(Cleaved-PARP)、切斷的胱 天蛋白酶-3(圖2)。因此，這顯示4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用 。人未分化型胃癌細(xì)胞株(KATO-m、 HSC-39、 SNU-16)皮下移 植模型中FGFR2抑制物質(zhì)的抗腫瘤效果
將人未分化型胃癌細(xì)胞抹(KATO-in(購自ATCC)、 SNU-16(購自 ATCC)、 HSC-39(購自免疫生物研究所))于37 。C下在5 % 二氧化碳培養(yǎng)箱 內(nèi)用RPMI1640(含10 % FBS)進(jìn)行培養(yǎng)，按常規(guī)方法使用胰蛋白酶-EDTA回 收了細(xì)胞。將細(xì)胞懸浮于磷酸緩沖液，制備了 5xlO、田胞/mL的懸浮液。而 且，將所得細(xì)胞懸浮液以每只O.lmL的量移植到了棵鼠(購自CHARLES RIVER公司)體側(cè)皮下。
移植后，當(dāng)腫瘤體積為約100 200mm3時(shí)，按下述方案口服施用了用注 射用蒸餾水(購自大塚制藥)溶解的受試物質(zhì)4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨 基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉(曱磺酸鹽) 一次施用1、 3、 10、 30或 100 mg/kg, 1日1次，施用4周(但對于KATO-III，方案是 一次施用30 或100mg/kg, 1日1次，施用2周)。使用數(shù)字式測徑儀(f ^ t千少夕弋 卩 )(Mitsutoyo)測定腫瘤長徑和短徑，用下式計(jì)算出肺瘤體積。
腫瘤體積(TV^腫瘤長徑(mm)x肺瘤短徑2(mm2)/2其結(jié)果表明在人未分化型胃癌細(xì)胞抹(KATO-III， SNU-16， HSC-39)皮 下移植模型中，4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰 喹啉具有劑量依賴性的抗腫瘤效果(圖3)。人未分化型胃癌細(xì)胞抹(HSC-39、 SNU-16)皮下移植模型中、 FGFR2抑制物質(zhì)對FGFR2磷酸化的效果
1. 肝瘤的制作及腫瘤的可溶化
將人未分化型胃癌細(xì)胞抹(SNU-16(購自ATCC)、 HSC-39(購自免疫生物 研究所))于37 。C下在5 % 二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)RPMI1640(含10 % FBS), 按常規(guī)方法使用胰蛋白酶-EDTA回收了細(xì)胞。將細(xì)胞懸浮于磷酸緩沖液， 制備了 5xlO"田胞/mL的懸浮液。而且，將所得細(xì)胞懸浮液以每只O.lmL的 量移植到了棵鼠(購自CHARLES RIVER公司)體側(cè)皮下。
移植后，在腫瘤體積為約400 800mm3時(shí)，以10mg/kg、 30mg/kg或 100mg/kg的量口服施用了用注射用蒸餾水(購自大塚制藥)溶解的受試物質(zhì) 4_(3_氯—4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)—7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉(甲磺酸 鹽)。施用后，在第2小時(shí)摘取腫瘤，向摘取的腫瘤加入可溶化緩沖液(50mM Hepes(pH7.4), 150mMNaCl， 10。/。(v/v)甘油、l%Triton X-100, 1.5mMMgCl2， lmMEDTA(pH8.0)， 100mMNaF， lmMPMSF， 10(ig/mL抑肽酶，50昭/mL 亮抑酶肽，l|ig/mL胃蛋白酶抑制劑A， lmMNa3V04)、 25mM卩-磷酸甘油， 磷酸酶抑制劑雞尾酒II(SIGMA))，進(jìn)行了勻漿。4°C、 15,000rpm處理15分 鐘，將上清制備成1000|ig/500|_iL,作為腫瘤提取液。
2. 免疫沉淀
向所述腫瘤提取液中加入抗FGFR2抗體(購自Sigma公司)IOjiL與蛋白 A瓊脂糖(購自Upstate公司)100pL， 4。C攪拌一夜。將該溶液用磷酸緩沖液 1 mL清洗3次，添加SDS緩沖液后于94 。C處理5分鐘，使蛋白質(zhì)可溶化， 將其制備為腫瘤樣品液。
3. 電泳和Western印跡
用4-20%梯度聚丙烯酰胺凝膠(購自第一化學(xué)藥品公司)對所述所述肺瘤 樣品液15^iL進(jìn)行電泳。電泳后，按常規(guī)方法轉(zhuǎn)印至PVDF膜(購自Amersham pharmacia biotech公司)。然后，對于轉(zhuǎn)印后的膜，使用抗FGFR2抗體或抗 酪氨酸磷酸化抗體(4G10,購自Upstate公司)作為第一抗體、使用辣根過氧化物酶標(biāo)記抗兔IgG抗體(anti-rabbit IgG, HRP-linked Antibody(購自Cell Signaling 乂^司))或辣對艮過氧化物酶標(biāo)記抗小鼠IgG抗體(anti-mouse IgG， HRP-linked Antibody(購自Cell Signaling公司))作為第二抗體，進(jìn)行了免疫 印跡。對膜進(jìn)行清洗后，使用Super Signal(購自P正RCE公司)進(jìn)行了顯色。
其結(jié)果可知在人未分化型胃癌細(xì)胞抹(SNU-16， HSC-39)皮下移植模型 中，確認(rèn)具有抗腫瘤效果的施用量的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧 基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉，抑制FGFR2的磷酸化(圖4)。
以上結(jié)果顯示本發(fā)明的FGFR2抑制物質(zhì)對于未分化型胃癌可以期待 更有效的效果。
此外還顯示本發(fā)明的FGFR2抑制物質(zhì)對于包含選自過量表達(dá)FGFR2 的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體可以期待更有效 的效果。
此外，通過測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的 至少 一種、并以測定的細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的任 一種或它們的組合為指標(biāo)，可以預(yù)測本發(fā)明的化合物的效果，而無需對患
待的患者，而無需對患者施用化合物，其能夠?qū)颊叩腝OL有所貢獻(xiàn)。
以下，作為參考例，說明FGFR2抑制物質(zhì)之一即4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨 基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的制劑的制造方法。 (藥物組合物的制造) (l)lmg片
將4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉曱 磺酸鹽的晶體(C)(以下也稱"晶體(C)",而且晶體(C)是按照WO2005/063713 的實(shí)施例7中記載的方法制造的)24g與無水輕質(zhì)硅酸(防凝膠化劑、商品名 AEROSIL(注冊商標(biāo))200、日本AEROSIL公司)192g在20L的超級混合器混 合，然后再添加D-甘露醇(賦形劑，東和化成工業(yè)公司)1236g、結(jié)晶纖維素 (賦形劑，商品名AVICELPHIOI，旭化成工業(yè)公司)720g、羥基丙基纖維素 (粘合劑，商品名HPC-L，日本曹達(dá)公司)72g并混合。其后，添加適量的無 水乙醇，得到了含有晶體(C)的制粒物(造粒物)。將該制粒物用架式干燥機(jī)
83(6(TC)干燥，然后，使用動力磨(乂《7— S A)進(jìn)行整粒，得到了顆粒。將該 顆粒與交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(崩解劑、商品名Ac-Di-Sol、 FMC International Inc.)U0g、富馬酸硬脂基鈉(滑潤劑、JRS Pharma LP)36g —起裝入20L的轉(zhuǎn) 鼓混合機(jī)并進(jìn)行混合，然后用制片機(jī)進(jìn)行制片，得到了每1片總質(zhì)量為 lOOmg的片劑。然后，使用片劑包衣機(jī)，用作為包衣液的10%歐巴代 YELLOW(才A卜'，^f4工口一 )(OPADRY 03F42069 YELLOW 、日本 COLORCON公司)水溶液對片劑進(jìn)行包衣，得到了每l片總質(zhì)量為105mg 的包衣片。
(2) 10mg片
晶體(C)60g和無水輕質(zhì)硅酸(防凝膠化劑，商品名AEROSIL(注冊商 標(biāo))200、日本AEROSIL公司)192g在20L的超級混合器中混合，然后再添 加D-甘露醇(賦形劑，東和化成工業(yè)公司)1200g、結(jié)晶纖維素(賦形劑，商品 名AVICELPH101、旭化成工業(yè)公司)720g、羥基丙基纖維素(粘合劑，商品 名HPC-L,日本曹達(dá)公司)72g并混合。其后，添加適量的無水乙醇，得到 了含有晶體(C)的制粒物。將該制粒物用架式干燥機(jī)(6(TC)干燥，然后使用 動力磨進(jìn)行整粒，得到了顆粒。將該顆粒與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑， 商品名Ac-Di-Sol， FMCInternationalInc.)120g、富馬酸硬脂基鈉(滑潤劑，JRS PharmaLP)36g—起在20L的轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)中混合，然后用制片機(jī)制片，得到 了每1片總質(zhì)量為400mg的片劑。然后，使用片劑包衣機(jī)，用作為包衣液 的10%歐巴代YELLOW(OPADRY 03F42069 YELLOW、日本COLORCON 公司)水溶液對片劑進(jìn)行包衣，得到了每1片總質(zhì)量為411 mg的包衣片。
(3) 100mg片
將晶體(C)31.4g與無水輕質(zhì)硅酸(防凝膠化劑、商品名AEROSIL(注冊商 標(biāo))200、日本AEROSIL公司)4g在1L的超級混合器中混合，然后，再添加 無水磷酸氪鈣(賦形劑，協(xié)和化學(xué)工業(yè)公司)40.1g，低取代度羥基丙基纖維素 (粘合劑，商品名L-HPC(LH-21),信越化學(xué)工業(yè)公司)10g、羥基丙基纖維素 (粘合劑，商品名HPC-L,日本曹達(dá)公司)3g并混合。其后，添加適量的無 水乙醇，得到了含有晶體(C)的制粒物。將該制粒物用架式干燥機(jī)(60。C)干 燥后，使用動力磨進(jìn)行整粒，得到了顆粒。將該顆粒與交聯(lián)羧曱基纖維素 鈉(崩解劑，商品名Ac-Di-Sol， FMC International Inc.) 10g、富馬酸硬脂基鈉 (滑潤劑、JRS Pharma LP)1.5g—起混合，然后，用制片機(jī)制片，得到了每1片總質(zhì)量為400mg的片劑。 工業(yè)實(shí)用性
本發(fā)明能夠提供含有FGFR2抑制物質(zhì)的針對未分化型胃癌的治療劑、 治療方法、FGFR2抑制物質(zhì)在制造所述治療劑中的用途和用于所述治療劑 的FGFR2抑制物質(zhì)。
此外，本發(fā)明能夠提供用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞 和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體的、含有FGFR2抑制物 質(zhì)的藥物組合物、以對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型 FGFR2的細(xì)胞中的至少 一種的生物體施用有效量的FGFR2抑制物質(zhì)為特征 的疾病治療方法、FGFR2抑制物質(zhì)在制造所述藥物組合物中的用途和用于 所述藥物組合物的FGFR2抑制物質(zhì)。
而且，本發(fā)明提供FGFR2抑制劑。
此外，本發(fā)明提供預(yù)測FGFR2抑制物質(zhì)的效果的方法。
達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少 一種為指標(biāo)來預(yù)測。
通過本發(fā)明的預(yù)測方法，能夠在不對患者施用化合物的情況下對效果 進(jìn)行預(yù)測，因此能夠選擇出該化合物有望更具效果的患者，能夠?qū)颊叩?QOL有所貢獻(xiàn)。
8權(quán)利要求
1. 針對未分化型胃癌的治療劑，該治療劑含有用下面的通式(I)表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物通式(I)通式(I)中，R1為用式-V1-V2-V3表示的基團(tuán)；該式中，V1為任選具有取代基的C1-6亞烷基；V2為單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；蚧酋；?，或者為用式-CONR6-表示的基團(tuán)、用式-SO2NR6-表示的基團(tuán)、用式-NR6SO2-表示的基團(tuán)、用式-NR6CO-表示的基團(tuán)或用式-NR6-表示的基團(tuán)——這些式中，R6為氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基或任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基；V3為氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-10芳基、任選具有取代基的5～10元雜芳基或任選具有取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基；R2為氰基、任選具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2-7烷氧基羰基或者用式-CONVa11Va12表示的基團(tuán)，該式中，Va11為氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-10芳基、任選具有取代基的5～10元雜芳基或任選具有取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基，而Va12為氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-10芳基、任選具有取代基的5～10元雜芳基、任選具有取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的C1-6烷氧基或任選具有取代基的C3-8環(huán)烷氧基；Y1為用式或所表示的基團(tuán)，該式中R7和R8彼此獨(dú)立，表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C1-6烷氧基、任選具有取代基的C1-6烷硫基、甲?；?、任選具有取代基的C2-7酰基或任選具有取代基的C2-7烷氧基羰基，或者表示用式-CONVd1Vd2表示的基團(tuán)——該式中，Vd1和Vd2彼此獨(dú)立，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基；W1和W2彼此獨(dú)立，表示任選具有取代基的碳原子或氮原子；R3和R4彼此獨(dú)立，表示氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C2-7?；蛉芜x具有取代基的C2-7烷氧基羰基；R5為氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-10芳基、任選具有取代基的5～10元雜芳基、任選具有取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基。
2. 權(quán)利要求l所述的治療劑，其中，R'是任選具有下述取代基的Cw烷基，所述取代基為選自任選具有C,-6烷基的3-10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、Cw烷氧基、氨基、單d-6烷氨基和二C,-6烷氨基中的至少一種。
3. 權(quán)利要求l所述的治療劑，其中，R'為曱基或用下述式中的任一個(gè)表示的基團(tuán)這些式中，R"表示曱基；R"表示氫原子或羥基；R"表示曱氧基、乙氧基、l-吡咯烷基、l-哌啶基、4-嗎啉基、二曱基氨基或二乙基氨基。
4. 權(quán)利要求l所述的治療劑，其中，Ri為曱基或2-曱氧基乙基。
5. 權(quán)利要求l所述的治療劑，其中，RS為氰基或式-CONVa"Va"所表示的基團(tuán)，該式中，V岀表示氫原子、任選具有取代基的C,-6烷基、任選具有取代基的(32.6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C^環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；V^表示氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2一6炔基、任選具有取代基的C3—8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw()芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的C,，6烷氧基或任選具有取代基的C3-8環(huán)烷氧基。
6. 權(quán)利要求l所述的治療劑，其中，R"為氰基或式-CONHV^所表示的基團(tuán)，該式中，Va"表示任選具有選自卣素原子、氰基、羥基以及C,-6烷氧基中的至少一種取代基的氫原子、d-6烷基、Q-8環(huán)烷基、Q-6烷氧基或C3—8環(huán)烷氧基。
7. 權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，R"為式-CONHVa"所表示的基團(tuán)，該式中，V^表示氫原子、C,-6垸基或d-6烷氧基。
8. 權(quán)利要求l所述的治療劑，其中，R"為式-CONHV"s所表示的基團(tuán)，該式中，Va'S為氫原子、甲基或曱氧基。
9. 權(quán)利要求l所述的治療劑，其中，Y'為式所表示的基團(tuán)，該式中，R"表示氫原子或鹵素原子。
10. 權(quán)利要求l所述的治療劑，其中，113和114為氫原子。
11. 權(quán)利要求l所述的治療劑，其中，RS為任選具有選自鹵素原子和曱磺?；械闹辽僖环N取代基的氫原子、d-6烷基、(:3-8環(huán)烷基或Q-,o芳基。
12. 權(quán)利要求l所述的治療劑，其中，RS為曱基、乙基或環(huán)丙基。
13. 權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是選自下述化合物中的至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物!^-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、N—(2-氯-4-((6-氰基-7-((l-曱基4-哌啶基)曱氧基M-喹啉基)氧)苯基)-N，-環(huán)丙基脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)J-羥基丙基)氧M-喹啉基)氧)苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-!3-(l-p比咯烷基)丙基)氧M-喹啉基)氧)苯基)-N，-(肛氟苯基)脲、4_(3_氯_4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4_(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰p奎啉、N6-環(huán)丙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、N6-(2-曱氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰"^啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羥基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2， 3-二羥基丙基)氧-6-氨曱酰喹啉、4_(3_氯_4_(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰p奎啉、4_(4_((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N-(2-氟-4-((6-氨基曱?；?7-曱氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-環(huán)丙基脲、N6-(2-羥基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、4-(3 -氯-4-( 1 -丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(順-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)笨氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-嗎啉代)乙氧基)-6-氨曱酰查啉、4_(3_氯_4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-((2R)四氫-2-呋喃基曱基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(l-p比咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-鞋基-3-(l-吡咯烷基) 丙氧基)-6-氨曱酰查啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(( 1 -曱基-4-哌啶基)曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3 -氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(( 1 -曱基-4-哌啶基)曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、>1_(4_(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N'-環(huán)丙基脲、N-(4—(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉代)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N'-(3-(曱基磺?；?苯基)脲、4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺和N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基曱?；?7-曱氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N'-環(huán)丙基脲。
14. 權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是選自下述化合物中的至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物4_(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰會啉、4-(3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉和N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p套啉。
15. 權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物。
16. 權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉的曱磺酸鹽。
17. —種針對未分化型胃癌的治療劑，其含有選自下述化合物中的至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物 N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N'-(4-(2-甲基氨基曱?；拎?4-基)氧苯基)脲、6-[2-(曱基氨基曱酰基)苯基對氨基苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基] 口引唑、5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2_二乙基氨基乙基)酰胺 和N-p-氯4-[(6/7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲。
18. 權(quán)利要求1 17中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述未分化型胃癌 是包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少 一種的未分化型胃癌。
19. 權(quán)利要求18所述的治療劑，其中，所述突變型FGFR2包含下述突 變部位，所述突變部位是在SEQ ID NO:2所表示的氨基酸序列的第22位 第822位氨基酸序列中缺失至少第813位以后的氨基酸序列而形成的，或 者是在SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序列的第22位 第821位氨基酸序列 中缺失至少第812位以后的氨基酸序列而形成的。
20. 權(quán)利要求1 17中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述未分化型胃癌 是選自低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一種胃癌。
21. —種藥物組合物，其用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞 和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體，其含有用下面的通式 (I)表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物通式(I)<formula>formula see original document page 8</formula>通式(I)中，R'為用式-Vi-V、vs表示的基團(tuán)；該式中，￥1為任選具有取代基的d-6 亞烷基；V2為單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；蚧酋；蛘邽?用式-CONR氣表示的基團(tuán)、用式-S02NR、表示的基團(tuán)、用式-NI^S02-表示的 基團(tuán)、用式-NI^CO-表示的基團(tuán)或用式-NE"-表示的基團(tuán)——這些式中，R6 為氫原子、任選具有取代基的C,.6烷基或任選具有取代基的Q-8環(huán)烷基； W為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的(32-6烯基、任選具有取代基的C2—6炔基、任選具有取代基的(:3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的<36.1()芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3~10 元非芳香族雜環(huán)基；R"為氰基、任選具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2.7烷氧基羰基或者用式-CONVaUV^表示的基團(tuán)，該式中，V"為氫原子、 任選具有取代基的d-6烷基、任選具有取代基的C2—6烯基、任選具有取代基 的C2，6炔基、任選具有取代基的(^.8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3~10元非芳香族雜環(huán)基，而Va"為氫原子、任選具有取代基的d-6烷基、任選具有取代基的 C2—6烯基、任選具有取代基的Cw炔基、任選具有取代基的C3—8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取 代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的C"6烷氧基或任 選具有取代基的(:3-8環(huán)烷氧基； Y'為用式r7 r7表示的基團(tuán)，該式中117和118彼此獨(dú)立，表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的d—6烷基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、 任選具有取代基的C，-6烷氧基、任選具有取代基的Cw烷硫基、曱?；?、任 選具有取代基的Cw酰基或任選具有取代基的C^烷氧基羰基，或者表示用式-CONVd'V"表示的基團(tuán)——該式中，VdJ和V"彼此獨(dú)立，表示氫原子或 任選具有取代基的C,-6烷基；W'和W^皮此獨(dú)立，表示任選具有取代基的 碳原子或氮原子；R 和R"皮此獨(dú)立，表示氫原子、任選具有取代基的C卜6烷基、任選具 有取代基的(:2.6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8 環(huán)烷基、任選具有取代基的C2.7酰基或任選具有取代基的Cw烷氧基羰基；RS為氫原子、任選具有取代基的C^烷基、任選具有取代基的Cw烯 基、任選具有取代基的C2，6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cs.,o芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的 3 10元非芳香族雜環(huán)基。
22. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，R'是任選具有下述取代基 的d-6烷基，所述取代基為選自任選具有Q，6烷基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、Cw烷氧基、氨基、單C,.6烷氨基和二Q.6烷氨基中的至少一種。
23. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，R'為曱基或下述各式中的 任一個(gè)所表示的基團(tuán)<formula>formula see original document page 10</formula>這些式中，R"表示曱基；Ra'表示氫原子或羥基；R"表示甲氧基、乙 氧基、1-吡咯烷基、l-哌啶基、4-嗎啉基、二曱基氨基或二乙基氨基。
24. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，R'為曱基或2-甲氧基乙基。
25. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，RS為氰基或式-CONVa"Va12所表示的基團(tuán)，該式中，Va"表示氫原子、任選具有取代基的d-6烷基、任 選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2，6炔基、任選具有取代基的 C3，8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-H)芳基、任選具有取代基的5~10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；V^表示氫原子、任選具有取代基的C,—6烷基、任選具有取代基的Cw烯基、任選具有取代基的C2-6 炔基、任選具有取代基的C3-s環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的d-6烷氧基或任選具有取代基的Q-8環(huán)烷氧基。
26. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，R"為氰基或式-CONHVa'6所表示的基團(tuán)，該式中，V^表示任選具有選自鹵素原子、氰基、羥基以及 C,—6烷氧基中的至少一種取代基的氬原子、d-6烷基、C3-8環(huán)烷基、Cw烷氧 基或C3-8環(huán)烷氧基。 _
27. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，R"為式-CONHVa"所表示的基團(tuán)，該式中，Va口表示氫原子、d-6烷基或d—6烷氧基。
28. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，le為式-CONHV^所表示 的基團(tuán)，該式中，V"s為氫原子、曱基或曱氧基。
29. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，丫]為式所表示的基團(tuán)，該式中，R"表示氫原子或卣素原子。
30. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，113和114為氫原子。
31. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，115為任選具有選自卣素原 子和曱磧?；械闹辽僖环N取代基的氫原子、Cw烷基、(:3.8環(huán)烷基或(:6_10芳基。
32. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，RS為曱基、乙基或環(huán)丙基。
33. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，通式(I)所表示的化合物、 或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物為選自下述化合物 中的至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑 合物N-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、^(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-^-環(huán)丙基脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羥基丙基)氧M-喹啉基)氧)苯 基)-N，-(4-氟苯基)脲、]^-(4-((6-氰基-7-(((211)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯 基)-N，-(4-氟苯基)脲、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基笨氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰 喹啉、N6-環(huán)丙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨 甲酰會啉、N6-(2-曱氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰會啉、N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨 曱酰p奎啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰p奎啉、N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱 酰p奎啉、4-(3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰 p金啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羥基乙氧基)-6-氨曱酰喹淋、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2, 3-二羥基丙基)氧-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱 酰p奎啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨曱酰p奎啉、4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N-(2-氟-4-((6-氨基曱?；?7-曱氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-環(huán)丙基脲、 N6-(2-羥基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基 -6-氨曱酰喹啉、4-(3 -氯-4-( 1 -丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(順-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹淋、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧 基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰 喹啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-嗎啉代)乙氧基)-6-氨甲 酰p奎淋、4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-((2R)四氫-2-呋喃基曱基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧 基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4_(3_氟_4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(l-p比咯烷 基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(1 -吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(l-p比咯烷基)丙 氧基)-6-氨 曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((l-曱基-4-哌啶基) 曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-曱基-4-哌啶基) 曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、^(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N'-環(huán)丙基脲、N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉代)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N'-(3-(曱基磺酰 基)苯基)脲、4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 4—(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基 -6-氨曱酰喹啉、4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-曱氧基喹啉-6-羧酸 (2-氰基乙基)酰胺和N-(4-(6-(t氰基乙基)氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N'-環(huán)丙基脲。
34. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，通式(I)所表示的化合物、 或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物為選自下述化合物 中的至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑 合物4_(3—氯_4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨 曱酰p查啉、4- (3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉和N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉。
35. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，通式(I)所表示的化合物、 或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物為4-(3-氯-4-(環(huán)丙基 氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接 受的鹽、或者它們的溶劑合物。
36. 權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，通式(I)所表示的化合物、 或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物為4-(3-氯-4-(環(huán)丙基 氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉的曱磺酸鹽。
37. —種藥物組合物，其用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞 和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體，其含有選自下組中的 至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)-N'-(4-(2-曱基氨基曱?；拎?4-基)氧苯基)脲、6-[2-(曱基氨基曱酰基)苯基對氨基苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]P引口坐、5- (5-氟-2-氧代-l,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺N-(2-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基}^，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲。
38. 權(quán)利要求21 37中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述突變型 FGFR2包含下述突變部位，所述突變部位是在SEQ ID NO:2所表示的氨基 酸序列的第22位~第822位氨基酸序列中缺失至少第813位以后的氨基酸 序列而形成的，或者是在SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序列的第22位~第 821位氨基酸序列中缺失至少第812位以后的氨基酸序列而形成的。
39. 權(quán)利要求21 37中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述生物體 為未分化型胃癌患者。
40. 權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中，所述未分化型胃癌為選自 低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一種胃癌。
41. 一種未分化型胃癌的治療方法，其中，對患者施用有效量的用下 面的通式(I)表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的 溶劑合物<formula>formula see original document page 15</formula>通式(I)中，R"為用式-V、V、VS表示的基團(tuán)；該式中，V'為任選具有取 代基的C,—6亞烷基；￥2為單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；蚧酋?基，或者為用式-CONR、表示的基團(tuán)、用式-S02NR、表示的基團(tuán)、用式 -NI^S02-表示的基團(tuán)、用式-NI^CO-表示的基團(tuán)或用式-NR、表示的基團(tuán) ——這些式中，W為氫原子、任選具有取代基的Cm烷基或任選具有取代 基的(:3.8環(huán)烷基；V為氫原子、任選具有取代基的C,-6烷基、任選具有取代基的(32.6烯基、任選具有取代基的(^_6炔基、任選具有取代基的(33.8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-,。芳基、任選具有取代基的5-10元雜芳基或任選 具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；R"為氰基、任選具有取代基的d—6烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2.7烷氧基羰基或者用式-CONVa"V^表示的基團(tuán)，該式中，V" 1為氫原子、 任選具有取代基的d—6烷基、任選具有取代基的C^烯基、任選具有取代基 的C2-6炔基、任選具有取代基的C3—8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、 任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜 環(huán)基，而V^為氫原子、任選具有取代基的d—6烷基、任選具有取代基的 C2—6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3、8環(huán)烷基、任 選具有取代基的C6—,。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cw烷氧基或任 選具有取代基的C^環(huán)烷氧基；所表示的基團(tuán)，該式中W和rS彼此獨(dú)立，表示氫原子、鹵素原子、氰基、 硝基、氨基、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的C^環(huán)烷基、任選具有取代基的CL6烷氧基、任選具有取代基的C"烷硫基、曱?；?、任 選具有取代基的C2_7?；蛉芜x具有取代基的Cw烷氧基羰基，或者表示用式-CONV"V"表示的基團(tuán)——該式中，V^和V"彼此獨(dú)立，表示氫原子或 任選具有取代基的d-6烷基；W'和W^皮此獨(dú)立，表示任選具有取代基的 碳原子或氮原子；RS和R"皮此獨(dú)立，表示氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的C2—6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3.8 環(huán)烷基、任選具有取代基的C2.7酰基或任選具有取代基的Cw烷氧基羰基； RS為氫原子、任選具有取代基的d-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯 基、任選具有取代基的C2一6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw()芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的 3 10元非芳香族雜環(huán)基。
42. —種未分化型胃癌的治療方法，其中，對患者施用有效量的選自 下組中的至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的 溶劑合物N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)->^-(4-(2-曱基氨基甲?；拎?4-基)氧苯基)Y'為式脲、6-[2-(曱基氨基曱?；?苯基對氨基苯磺酰基]-3-E-[2-(p比啶-2-基)乙烯基] 口引哇、5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺 和N-(2-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基卜N，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲。
43.疾病的治療方法，其中，對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表 達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體施用有效量的用下面的通式 (I)表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物通式(I)<formula>formula see original document page 17</formula>通式(I)中，R^為用式-VLV、V表示的基團(tuán)；該式中，V'為任選具有取 代基的Cw亞烷基；V"為單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺酰基或磺酰 基，或者為用式-CONR、表示的基團(tuán)、用式-S02NI^-表示的基團(tuán)、用式 ^尺6502-表示的基團(tuán)、用式-服600-表示的基團(tuán)或用式-NR、表示的基團(tuán) ——這些式中，W為氫原子、任選具有取代基的d.6烷基或任選具有取代 基的C^環(huán)烷基；V為氫原子、任選具有取代基的d-6烷基、任選具有取 代基的(:2.6烯基、任選具有取代基的<:2_6炔基、任選具有取代基的Q-s環(huán)烷 基、任選具有取代基的Q.,o芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選 具有取代基的3-10元非芳香族雜環(huán)基；W為氰基、任選具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2-7烷氧基羰基或者用式-CONVa"V^表示的基團(tuán)，該式中，V"'為氫原子、 任選具有取代基的Q-6烷基、任選具有取代基的C2—6烯基、任選具有取代基 的C2，6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3~10元非芳香族雜環(huán)基，而V^為氫原子、任選具有取代基的C,-6烷基、任選具有取代基的 C2—6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C^環(huán)烷基、任 選具有取代基的C6-,o芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取 代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cw烷氧基或任選具有取代基的<:3.8環(huán)烷氧基；所表示的基團(tuán)，該式中117和118彼此獨(dú)立，表示氫原子、鹵素原子、氰基、 硝基、氨基、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的Cw環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw烷氧基、任選具有取代基的C!-6烷硫基、曱?；?、任 選具有取代基的Cw?；蛉芜x具有取代基的C2.7烷氧基羰基，或者表示用式-CONV"V"表示的基團(tuán)——該式中，V"和V"彼此獨(dú)立，表示氫原子或任選具有取代基的d—6烷基，W!和W"皮此獨(dú)立，表示任選具有取代基的碳原子或氮原子；R 和R"皮此獨(dú)立，表示氫原子、任選具有取代基的d—6烷基、任選具有取代基的C^烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8 環(huán)烷基、任選具有取代基的C2.7?；蛉芜x具有取代基的C2—7烷氧基羰基；RS為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的Cw烯基、任選具有取代基的C^炔基、任選具有取代基的C3—8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的 3 10元非芳香族雜環(huán)基。
44.疾病的治療方法，其中，對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表 達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體施用有效量的選自下組中的 至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)-!^'-(4-(2-曱基氨基曱?；拎?4-基)氧苯基)脲、6-[2-(曱基氨基曱?；?苯基對氨基苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]口引口坐、5_(5-氟-2-氧代-l,2-二氬吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸Y'為式(2-二乙基氨基乙基)酰胺 和N-(2-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-異噁唑基) 脲。 .
45.用下面的通式(I)表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、 或者它們的溶劑合物在制造針對未分化型胃癌的治療劑中的用途通式(I)<formula>formula see original document page 19</formula>通式(I)中，W為用式-V'-V、vs表示的基團(tuán)；該式中，V"為任選具有取代基的C,-6 亞烷基；V2為單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；蚧酋；?，或者為 用式-CONR、表示的基團(tuán)、用式-S02NR、表示的基團(tuán)、用式-NI^S02-表示的 基團(tuán)、用式-NRSC0-表示的基團(tuán)或用式-NR、表示的基團(tuán)——這些式中，R6 為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基或任選具有取代基的(33-8環(huán)烷基；^為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的C2—6烯基、 任選具有取代基的Q—6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Q-,。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3~10 元非芳香族雜環(huán)基；R"為氰基、任選具有取代基的C,—6烷氧基、羧基、任選具有取代基的 C2—7烷氧基羰基或者用式-CONVa"V^表示的基團(tuán)，該式中，V"為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基 的C^6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-H)芳基、任選具有取代基的5~10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基，而V^為氫原子、任選具有取代基的Q—6烷基、任選具有取代基的 C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5-10元雜芳基、任選具有取 代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cw烷氧基或任 選具有取代基的(:3.8環(huán)烷氧基；Y'為式<formula>formula see original document page 20</formula>所表示的基團(tuán)，該式中W和RS彼此獨(dú)立，表示氫原子、卣素原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的C,-6烷基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、 任選具有取代基的Cw烷氧基、任選具有取代基的C,-6烷硫基、曱?；?、任 選具有取代基的Cw?；蛉芜x具有取代基的C2—7烷氧基羰基，或者表示用式-CONV"V"表示的基團(tuán)——該式中，V"和V"彼此獨(dú)立，表示氫原子或 任選具有取代基的Cw烷基，Wi和W^皮此獨(dú)立，表示任選具有取代基的 碳原子或氮原子；R 和R"皮此獨(dú)立，表示氫原子、任選具有取代基的C"6烷基、任選具有取代基的C2—6烯基、任選具有取代基的C2—6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C2.7?；蛉芜x具有取代基的Cw烷氧基羰基；RS為氪原子、任選具有取代基的C^烷基、任選具有取代基的C2—6烯 基、任選具有取代基的C2—6炔基、任選具有取代基的C3-s環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的 3 10元非芳香族雜環(huán)基。
46. 選自下組中的至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、 或者它們的溶劑合物在制造針對未分化型胃癌的治療劑中的用途N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)-N'-(4-(2-曱基氨基曱?；拎?4-基)氧苯基)脲、6-[2-(曱基氨基甲?；?苯基對氨基苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基] 口引唾、5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺 和N-P-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲。
47. 用下面的通式(I)表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、 或者它們的溶劑合物在制造用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體的藥物組合物中的用途:<formula>formula see original document page 21</formula>通式(I)中，R'為用式-V'-V、vs表示的基團(tuán)；該式中，V'為任選具有取代基的Q—6 亞烷基；V"為單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；蚧酋；?，或者為 用式-CONR、表示的基團(tuán)、用式-S02NR、表示的基團(tuán)、用式-NRSS02-表示的 基團(tuán)、用式-NRSCO-表示的基團(tuán)或用式-NR、表示的基團(tuán)——這些式中，R6 為氫原子、任選具有取代基的烷基或任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基； V為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的(:2-6烯基、任選具有取代基的C2—6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3~10 元非芳香族雜環(huán)基；R"為氰基、任選具有取代基的C"烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2-7烷氧基羰基或者用式-CONVa"V^表示的基團(tuán)，該式中，V"為氫原子、 任選具有取代基的Q-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基 的C:6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5~10元雜芳基或任選具有取代基的3~10元非芳香族雜環(huán)基，而V^為氫原子、任選具有取代基的d—6烷基、任選具有取代基的 C^烯基、任選具有取代基的C2—6炔基、任選具有取代基的C^環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取 代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的C^烷氧基或任 選具有取代基的(:3.8環(huán)烷氧基；通式(I)<formula>formula see original document page 21</formula>所表示的基團(tuán)，該式中R 和r8彼此獨(dú)立，表示氬原子、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的C"6烷基、任選具有取代基的C^環(huán)烷基、 任選具有取代基的Cw烷氧基、任選具有取代基的d—6烷硫基、曱?；?、任 選具有取代基的C2—7?；蛉芜x具有取代基的C2.7烷氧基羰基，或者表示用式-CONV"V"表示的基團(tuán)——該式中，Vd'和V"彼此獨(dú)立，表示氫原子或任選具有取代基的Q—6烷基，W'和W2彼此獨(dú)立，表示任選具有取代基的碳原子或氮原子；W和R"皮此獨(dú)立，表示氬原子、任選具有取代基的d-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C2.7?；蛉芜x具有取代基的C^烷氧基羰基； RS為氫原子、任選具有取代基的d-6烷基、任選具有取代基的C^烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的 3 10元非芳香族雜環(huán)基。
48. 選自下組中的至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、 或者它們的溶劑合物在制造用于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和 表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少 一種的生物體的藥物組合物中的用途N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)-N'-(4-(2-曱基氨基曱?；拎?4-基)氧苯基)脲、6-[2-(曱基氨基曱?；?苯基對氨基苯磺酰基]-3-E-[2-(p比啶-l基)乙烯基] 口引唑、5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氫p引哚-3-亞基曱基)-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺和N-口-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-^-(5-曱基-3-異噁唑基)脲。
49. 用于針對未分化型胃癌的治療劑的用下面的通式(I)表示的化合物、 或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物通式(I)通式(I)中，R^為用式-VLV、VS表示的基團(tuán)；該式中，V"為任選具有取 代基的Cw亞烷基；V 為單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；蚧酋?基，或者為用式-CONR、表示的基團(tuán)、用式-S02NRS-表示的基團(tuán)、用式 -NI^S02-表示的基團(tuán)、用式-NR忙0-表示的基團(tuán)或用式-NR、表示的基團(tuán) ——這些式中，W為氫原子、任選具有取代基的d-6烷基或任選具有取代 基的C3—8環(huán)烷基；V為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的C^烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷 基、任選具有取代基的C6-h)芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；<formula>formula see original document page 23</formula>W為氰基、任選具有取代基的C^烷氧基、羧基、任選具有取代基的 Cw烷氧基羰基或者用式-CONVa"V^表示的基團(tuán)，該式中，V"為氫原子、任選具有取代基的C,-6烷基、任選具有取代基的C2—6烯基、任選具有取代基 的C2，6炔基、任選具有取代基的C3，8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw()芳基、任選具有取代基的5~10元雜芳基或任選具有取代基的3~10元非芳香族雜環(huán)基，而V^為氫原子、任選具有取代基的Cl6坑基、任選具有取代基的 (32.6烯基、任選具有取代基的C2—6炔基、任選具有取代基的C3—8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取 代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cw烷氧基或任 選具有取代基的(:3-8環(huán)烷氧基； Y'為式所表示的基團(tuán)，該式中117和118彼此獨(dú)立，表示氫原子、鹵素原子、氰基、 硝基、氨基、任選具有取代基的C,—6烷基、任選具有取代基的<:3.8環(huán)烷基、 任選具有取代基的Cw烷氧基、任選具有取代基的C"6烷硫基、曱酰基、任選具有取代基的C2—7?；蛉芜x具有取代基的C2—7烷氧基羰基，或者表示用式-CONVdV"表示的基團(tuán)——該式中，v"和v"彼此獨(dú)立，表示氬原子或任選具有取代基的d-6烷基，W'和WM皮此獨(dú)立，表示任選具有取代基的碳原子或氮原子；E 和Rh皮此獨(dú)立，表示氫原子、任選具有取代基的C^烷基、任選具有取代基的C2-6蜂基、任選具有取代基的(32.6炔基、任選具有取代基的C3.8環(huán)烷基、任選具有取代基的(:2.7酰基或任選具有取代基的Cw烷氧基羰基；RS為氳原子、任選具有取代基的C"烷基、任選具有取代基的C2-6烯 基、任選具有取代基的(:2.6炔基、任選具有取代基的(:3.8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的 3 10元非芳香族雜環(huán)基。
50.用于針對未分化型胃癌的治療劑的選自下組中的至少一種化合物、 或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)-N'-(4-(2-曱基氨基曱?；拎?4-基)氧苯基)脲、6-[2-(曱基氨基曱?；?苯基對氨基苯磺?；鵠-3-E-[2-(p比啶-2-基)乙烯基] p引唑、5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基}^，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲。
51.用于下述藥物組合物的用下面的通式(I)表示的化合物、或該化合 物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物，其中，所述藥物組合物用 于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中 的至少一種的生物體通式(I)<formula>formula see original document page 24</formula>通式(i)中，<formula>formula see original document page 25</formula>R'為用式-V1-V、V表示的基團(tuán)；該式中，Vi為任選具有取代基的d.6 亞烷基；V2為單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；蚧酋；?，或者為 用式-CONR氣表示的基團(tuán)、用式-s02ne乂表示的基團(tuán)、用式-NRSsCV表示的 基團(tuán)、用式-NRSC0-表示的基團(tuán)或用式-NRS-表示的基團(tuán)——這些式中，R6 為氫原子、任選具有取代基的Q_6烷基或任選具有取代基的<:3.8環(huán)烷基； W為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的Cw烯基、 任選具有取代基的C2—6炔基、任選具有取代基的C3—8環(huán)烷基、任選具有取代 基的Cw。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3~10 元非芳香族雜環(huán)基；W為氰基、任選具有取代基的d—6烷氧基、羧基、任選具有取代基的 C2.7烷氧基羰基或者用式-CONVa"V^表示的基團(tuán)，該式中，V"為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的Q-6烯基、任選具有取代基 的C2—6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-u)芳基、任選具有取代基的5~10元雜芳基或任選具有取代基的3~10元非芳香族雜環(huán)基，而V^為氫原子、任選具有取代基的Q，6烷基、任選具有取代基的 C2—6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取 代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cw烷氧基或任選具有取代基的C3—8環(huán)烷氧基；<formula>formula see original document page 25</formula>所表示的基團(tuán)，該式中R"和RS彼此獨(dú)立，表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、 任選具有取代基的Cw烷氧基、任選具有取代基的d-6烷硫基、曱酰基、任 選具有取代基的C2.7?；蛉芜x具有取代基的C2.7烷氧基羰基，或者表示用式-CONVdV"表示的基團(tuán)——該式中，vd'和v"彼此獨(dú)立，表示氫原子或任選具有取代基的Cw烷基，w'和w"彼此獨(dú)立，表示任選具有取代基的碳原子或氮原子；RS和R"皮此獨(dú)立，表示氫原子、任選具有取代基的d、6烷基、任選具 有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8 環(huán)烷基、任選具有取代基的C2—7?；蛉芜x具有取代基的C^烷氧基羰基；RS為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的C2-6烯 基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Q-,。芳基、任選具有取代基的5-10元雜芳基、任選具有取代基的 3 10元非芳香族雜環(huán)基。'
52.用于下述藥物組合物的選自下組中的至少一種化合物、或該化合 物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物，其中，所述藥物組合物用 于施用于包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中 的至少一種的生物體N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)-N'-(4-(2-甲基氨基曱?；拎?4-基)氧苯基)脲、6-[2-(曱基氨基曱?；?苯基對氨基苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基] 口引哇、5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺N-口—氯-4—[(6,7_二曱氧基—4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲。
53. —種FGFR2抑制劑，其含有下述通式(I)所表示的化合物、或該化 合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物通式(I)中，R'為用式-V'-V、vs表示的基團(tuán)；該式中，V'為任選具有取代基的C,-6通式(I)亞烷基；vz為單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；蚧酋；蛘邽?用式-CONR、表示的基團(tuán)、用式-s02nr、表示的基團(tuán)、用式-NI^s02-表示的 基團(tuán)、用式-NRtO-表示的基團(tuán)或用式-NR、表示的基團(tuán)——這些式中，R6 為氫原子、任選具有取代基的d_6烷基或任選具有取代基的(:3.8環(huán)烷基；V為氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、 任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3，8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10 元非芳香族雜環(huán)基；R"為氰基、任選具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2-7烷氧基羰基或者用式-CONVaUV^表示的基團(tuán)，該式中，V"為氫原子、 任選具有取代基的d-6烷基、任選具有取代基的Cw歸基、任選具有取代基 的C^6炔基、任選具有取代基的C3—8環(huán)烷基、任選具有取代基的CV,()芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3~10元非芳香族雜環(huán)基，而V^為氬原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的 C^烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C^環(huán)烷基、任選具有取代基的C^。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取 代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的d—6烷氧基或任選具有取代基的(:3.8環(huán)烷氧基；所表示的基團(tuán)，該式中W和rS彼此獨(dú)立，表示氫原子、卣素原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的d-6烷基、任選具有取代基的C3.8 環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw烷氧基、任選具有取代基的Q-6烷硫基、曱酰基、任選具有取代基的Cw?；蛉芜x具有取代基的Cw烷氧基羰基，或 者表示用式-CONV"V"表示的基團(tuán)——該式中，V"和V"彼此獨(dú)立，表示 氬原子或任選具有取代基的d—6烷基，W"和W"彼此獨(dú)立，表示任選具有 取代基的碳原子或氮原子；RS和R"皮此獨(dú)立，表示氫原子、任選具有取代基的C^烷基、任選具有取代基的Q-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8Y'為式環(huán)烷基、任選具有取代基的C^?；蛉芜x具有取代基的C^烷氧基羰基；W為氫原子、任選具有取代基的Q-6烷基、任選具有取代基的C2—6烯 基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的 3 10元非芳香族雜環(huán)基。
54. —種FGFR2抑制劑，其含有選自下組中的至少一種化合物、或該 化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)射-(4-(2-曱基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲、6-[2-(曱基氨基曱?；?苯基對氨基苯磺?；鵠-3-E-[2-(p比啶-2-基)乙烯基] p引唑、5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氫吲咮-3-亞基甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺 和N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基}^，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲。
55. —種預(yù)測患者對用下面的通式(I)表示的化合物、或該化合物的藥 理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是否為高敏感性的方法，該方法以 選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少一種為指標(biāo)通式(I)<formula>formula see original document page 28</formula>通式(I)中，Ri為用式-V'-V、VS表示的基團(tuán)；該式中，VJ為任選具有取代基的Cw 亞烷基；vz為單鍵、氧原子、硫原子、羰基、亞磺酰基或磺?；?，或者為 用式-CONRS-表示的基團(tuán)、用式-S02NR、表示的基團(tuán)、用式-Nf^SOr表示的 基團(tuán)、用式-NRSC0-表示的基團(tuán)或用式-NR、表示的基團(tuán)——這些式中，R6 為氫原子、任選具有取代基的C,—6烷基或任選具有取代基的C3—8環(huán)烷基；V為氫原子、任選具有取代基的C,，6烷基、任選具有取代基的C^烯基、 任選具有取代基的C2—6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代 基的C6—K)芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3~10元非芳香族雜環(huán)基；f為氰基、任選具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2—7烷氧基羰基或者用式-CONVa"V^表示的基團(tuán)，該式中，V"'為氫原子、 任選具有取代基的C,L6烷基、任選具有取代基的C2—6歸基、任選具有取代基 的C2，6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6，,o芳基、任選具有取代基的5~10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基，而V^為氬原子、任選具有取代基的d—6烷基、任選具有取代基的 C2—6烯基、任選具有取代基的C^6炔基、任選具有取代基的CV8環(huán)烷基、任選具有取代基的Cw。芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取 代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cu6烷氧基或任 選具有取代基的Q-8環(huán)烷氧基；所表示的基團(tuán)，該式中R"和RS彼此獨(dú)立，表示氫原子、卣素原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的Q-6烷基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、 任選具有取代基的d'6烷氧基、任選具有取代基的Cw烷硫基、曱酰基、任 選具有取代基的Cw酰基或任選具有取代基的Cw烷氧基羰基，或者表示用式-CONVdV"表示的基團(tuán)——該式中，Vd'和V"彼此獨(dú)立，表示氫原子或任選具有取代基的d-6烷基，X^和W"皮此獨(dú)立，表示任選具有取代基的碳原子或氮原子；re和R"皮此獨(dú)立，表示氫原子、任選具有取代基的c,-6烷基、任選具有取代基的C2—6烯基、任選具有取代基的C2，6炔基、任選具有取代基的C3—8環(huán)烷基、任選具有取代基的C2.7?；蛉芜x具有取代基的Cw烷氧基羰基；W為氫原子、任選具有取代基的Q—6烷基、任選具有取代基的C2—6烯 基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-s環(huán)烷基、任選具有取代基的Cwo芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的Y'為式3 10元非芳香族雜環(huán)基。
56. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，Ri是任選具有下述取代基的Ci.6 烷基，所述取代基為選自任選具有d-6烷基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、Cw烷氧基、氨基、單Q-6烷氨基和二C,—6烷氨基中的至少一種。
57. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，R'為曱基或下述各式所表示的基團(tuán)這些式中，R"表示甲基；R"表示氫原子或羥基；R"表示曱氧基、乙 氧基、l-吡咯烷基、l-哌啶基、4-嗎啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。
58. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，R'為曱基或2-曱氧基乙基。
59. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，P^為氰基或式-CONVa"V^所表 示的基團(tuán)——該式中，Va"表示氫原子、任選具有取代基的d，6烷基、任選具有取代基的Cw烯基、任選具有取代基的C^炔基、任選具有取代基的 C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-H)芳基、任選具有取代基的5~10元雜芳基或任選具有取代基的3~10元非芳香族雜環(huán)基；V^表示氫原子、任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的<:2_6烯基、任選具有取代基的C2-6 炔基、任選具有取代基的C3一8環(huán)烷基、任選具有取代基的C^o芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的d-6烷氧基或任選具有取代基的C3-8環(huán)烷氧基。
60. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，R"為氰基或式-CONHV^所表示的基團(tuán)——該式中，V^表示任選具有選自鹵素原子、氰基、羥基以及Q-6 烷氧基中的至少一種取代基的氫原子、d-6烷基、C3-8環(huán)烷基、Cw烷氧基 或C3.8環(huán)烷氧基。
61. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，RZ為式-CONHV^所表示的基團(tuán)—一該式中，V^表示氫原子、Cw烷基或d-6垸氧基。
62. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，R"為式-CONHVa"所表示的基團(tuán) ——該式中，V^為氫原子、曱基或曱氧基。
63. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，丫1為式所表示的基團(tuán)，該式中、R"表示氫原子或卣素原子。
64. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，113和114為氬原子。
65. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，RS為任選具有選自囟素原子和曱磺酰基中的至少一種取代基的氫原子、Cw烷基、<:3.8環(huán)烷基或<:6.1()芳基。
66. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，W為曱基、乙基或環(huán)丙基。
67. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，通式(I)所表示的化合物、或該化 合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種 化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物>^-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)曱氧基M-喹啉基)氧)苯基)-N，-環(huán)丙基脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羥基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯 基)-N'-(4-氟苯基)脲、N-(^((6-氰基；((pR)-:羥基-Hl-吡咯烷基)丙基)氧M-喹啉基)氧)苯 基)-N，-(4-氟苯基)脲、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨曱酰 p奎啉、N6-環(huán)丙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨 曱酰奮啉、N6-(2-曱氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧 基-6-氨曱酰喹啉、N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨 曱酰全啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲 酰p奎啉、4-(3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基笨氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰 p套啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羥基乙氧基)-6-氨曱酰喹淋、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2， 3-二羥基丙基)氧-6-氨曱酰咬啉、4-(3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰*淋、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨曱酰 p查淋、4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹淋、N-(2-氟-4-((6-氨基曱酰基-7-甲氧基-4-喹淋基)氧)苯基)-N，-環(huán)丙基脲、 N6-(2-羥基乙基)-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基 -6-氨曱酰喹啉、4_(3_氣_4-( i _丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 4-(3-氯-4-(順-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧 基)-6-氨甲酰p奎啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰 p套啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-嗎啉代)乙氧基)-6-氨曱 酰唾啉、4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 N6-(pR)四氫-l呋喃基曱基)-4-(3-氯4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(l-吡咯烷 基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-曱基-4_(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-t羥基-3-( 1 -吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(( 1 -曱基-4-哌啶基) 曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((l-曱基-4-哌啶基) 曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N'-環(huán)丙基脲、N-(^(6-氰基-;(3-0嗎啉代)丙氧基)4-喹啉基)氧苯基)-N'-P-(甲基磺酰 基)苯基)脲、4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 4-(3_氟—4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基 -6-氨曱酰喹啉、4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-曱氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺和N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基曱?；?7-曱氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N'-環(huán)丙基脲。
68.權(quán)利要求55所述的方法，其中，通式(I)所表示的化合4勿、或該化 合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種 化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、 N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨 曱酰壹啉、4- (3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉和N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉。
69. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，通式(I)所表示的化合物、或該化 合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰 基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、 或者它們的溶劑合物。
70. 權(quán)利要求55所述的方法，其中，通式(I)所表示的化合物、或該化 合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰 基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉的甲磺酸鹽。
71. —種預(yù)測患者對選自下組中的至少一種化合物、或該化合物的藥 理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物是否為高敏感性的方法，該方法以 選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少 一種為指標(biāo)N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)-N'-(4-(2-曱基氨基曱酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲、6-[2-(曱基氨基曱?；?苯基對氨基苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]口引口坐、5- (5-氟-2-氧代-l，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺和N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲。
72. 權(quán)利要求55 71中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述FGFR2的突變 是因在SEQ ID NO:2所表示的氨基酸序列的第22位 第822位氨基酸序列 中、缺失至少第813位以后的氨基酸序列所引起的，或者是因在SEQ ID NO:4所表示的氨基酸序列的第22位 第821位氨基酸序列中、缺失至少第，8 12位以后的氨基酸序列所引起的。
73. 權(quán)利要求55~71中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述患者為未分化 型胃癌患者。
74. 權(quán)利要求73所述的方法，其中，所述未分化型胃癌為選自低分化 腺癌、印戒細(xì)胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一種胃癌。
75. 權(quán)利要求55所述的方法，其中所述預(yù)測方法包括下述步驟測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少 一種的步驟；和當(dāng)該細(xì)胞中FGFR2過量表達(dá)時(shí)和/或表達(dá)突變型FGFR2時(shí)，預(yù)測為患 者對通式(I)所表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們 的溶劑合物為高敏感性的步驟。
76. 權(quán)利要求71所述的方法，其中，預(yù)測方法包括下述步驟測定選自細(xì)胞中的FGFR2表達(dá)量和FGFR2突變的有無中的至少 一種的 步驟；和當(dāng)該細(xì)胞中過量表達(dá)FGFR2時(shí)和/或表達(dá)突變型FGFR2時(shí)，預(yù)測為患 者對選自下組中的至少一種化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或 者它們的溶劑合物為高敏感性的步驟N-(3-三氟曱基-4-氯苯基)-^-(4-(2-曱基氨基曱酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲、6-[2-(曱基氨基甲?；?苯基對氨基苯磺?；鵠-3-E-[2-(p比啶-2-基)乙烯基] 口引唑、5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基)酰胺 和N^2-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-異噁唑基)脲。
77. 權(quán)利要求75或76所述的方法，其中，細(xì)胞中FGFR2突變的有無 的測定是采用雙脫氧核苷酸鏈終止法進(jìn)行的。
78. 權(quán)利要求75或76所述的方法，其中，細(xì)胞中FGFR2突變的有無 的測定是采用RT-PCR進(jìn)行的。
79. 權(quán)利要求75或76所述的方法，其中，細(xì)胞中FGFR2表達(dá)量的測定或細(xì)胞中FGFR2突變的有無的測定是采用免疫化學(xué)方法進(jìn)行的。
全文摘要
用下面的通式(I)表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物可以對未分化型胃癌更有效地發(fā)揮效果。此外，用上面的通式(I)表示的化合物、或該化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、或者它們的溶劑合物可以對包含選自過量表達(dá)FGFR2的細(xì)胞和表達(dá)突變型FGFR2的細(xì)胞中的至少一種的生物體更有效地發(fā)揮效果。
文檔編號A61P35/00GK101511793SQ20078003207
公開日2009年8月19日 申請日期2007年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月28日
發(fā)明者中川學(xué)之, 尾葉石浩, 山本裕之, 松嶋知廣, 鶴岡明彥 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司