專利名稱：作為免疫調制劑的吡啶-4-基衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明關于式(I)的S1P1/EDG1受體催動劑，及其在醫(yī)藥組合物制備上作為活性成份的用途。本發(fā)明亦關于相關方面，包括制備此等化合物的方法，含有式(I)化合物的醫(yī)藥組合物，及其作為改善血管功能的化合物與作為免疫調制劑的用途，無論單獨或并用其它活性化合物或療法。本發(fā)明的進一步方面關于新穎式(II)化合物，其充作制備式(I)化合物的中間物。

背景技術：
人類免疫系統(tǒng)經設計以防御身體抵抗外來微生物及會造成感染或疾病的物質。復雜調節(jié)機制確保免疫響應以抵抗突入物質或生物體，而非以抵抗宿主作為標的。在一些情況中，此等控制機制未經調節(jié)，且自身免疫響應可展開。未經控制炎性響應的結果為嚴重器官、細胞、組織或關節(jié)傷害。在現(xiàn)行治療下，整體免疫系統(tǒng)經常被壓抑，且身體對感染反應的能力亦嚴重地被危害。在此種類中的典型藥物包括硝基咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素或胺甲喋呤。會降低發(fā)炎與壓抑免疫響應的皮質類固醇，當被使用于長期治療時，可造成副作用。非類固醇消炎藥物(NSAID)可降低疼痛與發(fā)炎，但是，其顯示大量的副作用。替代治療藥品包括會活化或阻斷細胞活素發(fā)出訊息的藥劑。
具有免疫調制性質、不會危害免疫響應及具有減少副作用的口服活性化合物，將顯著地改善未經控制炎性疾病的現(xiàn)行治療法。
在器官移植領域中，宿主免疫響應必須被壓抑以防止器官排斥。器官移植接受者可能歷經若干排斥，即使當其服用免疫抑制藥物時亦然。排斥最頻繁地發(fā)生于移植后的最初數周內，但排斥偶發(fā)事件亦可在移植后數個月或甚至數年發(fā)生。經常使用高達三種或四種藥物的組合，以獲得最高保護以抵抗排斥，同時使副作用降至最低。用以治療經移植器官排斥的現(xiàn)行標準藥物，會干擾T型或B型白血球活化作用中的分立胞內途徑。此種藥物的實例為環(huán)孢素、達可利諸伯(daclizumab)、巴西利馬伯(basiliximab)、約洛利莫斯(everolimus)或FK506，其會干擾細胞活素釋出或發(fā)出訊息；硝基咪唑硫嘌呤或列弗諾酰胺(leflunomide)，其會抑制核苷酸合成；或15-去氧史伯加林(deoxyspergualin)，一種白血球分化的抑制劑。
廣義免疫抑制療法的有利作用關于其作用；但是，此等藥物所產生之一般化免疫抑制，會減少免疫系統(tǒng)抵抗感染與惡性病癥的防御。再者，標準免疫抑制藥物經常在高劑量下使用，且可能造成或加速器官傷害。


發(fā)明內容
本發(fā)明提供新穎式(I)化合物，其為G蛋白質偶合受體S1P1/EDG1的催動劑，并具有強力且長效免疫調制作用，其藉由降低循環(huán)與浸潤T-與B-淋巴細胞的數目而達成，不會影響其成熟、存儲或擴張。由于S1P1/EDG1催動作用所造成循環(huán)T-/B-淋巴細胞的降低，且可能伴隨著與S1P1/EDG1活化作用有關聯(lián)內皮細胞層功能的所發(fā)現(xiàn)改善，使得此種化合物可用以治療未經控制炎性疾病，及改善血管功能性。
本發(fā)明化合物可單獨使用或并用會抑制T-細胞活化作用的標準藥物，以提供新穎免疫調制療法，當與標準免疫抑制療法比較時，具有降低感染的傾向。再者，本發(fā)明化合物可并用降低劑量的傳系統(tǒng)免疫抑制療法，一方面提供有效免疫調制活性，同時另一方面降低與較高劑量的標準免疫抑制藥物有關聯(lián)的末端器官傷害。與S1P1/EDG1活化作用有關聯(lián)的經改善內皮細胞層功能的觀察，提供化合物改善血管功能的附加利益。
關于人類S1P1/EDG1受體的核苷酸順序與胺基酸順序，為此項技技術中已知，且被發(fā)表于例如Hla，T.與Maciag，T.J.BiolChem.265(1990)，9308-9313；1991年10月17日公告的WO 91/15583；1999年9月16日公告的WO 99/46277中。式(I)化合物的藥效與功效，在大白鼠中，于口服投藥后，使用GTP γS檢測以測定EC50值，及藉由度量循環(huán)淋巴細胞個別評估(參閱實例)。
于前文與后文所使用之一般術語，在本揭示內容內，較佳具有下述意義，除非另有指明 在對化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病等使用復數形式的情況下，其亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。
前文或后文對式(I)化合物的任何指稱，應明了亦指稱鹽，尤其是式(I)化合物的藥學上可接受鹽，按適當與權宜方式。
C1-5-烷基一詞，單獨或與其它基團并用，意謂飽和、分枝狀或直鏈基團，具有一至五個碳原子。C1-5-烷基的實例為甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、異丁基、正-戊基、3-戊基及異戊基。
C1-4-烷基一詞，單獨或與其它基團并用，意謂飽和、分枝狀或較佳為直鏈基團，具有一至四個碳原子。C1-4-烷基的實例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基及異丁基。
C1-3-烷基一詞，單獨或與其它基團并用，意謂飽和、分枝狀或較佳為直鏈基團，具有一至三個碳原子，且包括甲基、乙基、正-丙基及異-丙基；較佳為甲基與乙基。
C2-5-烷基一詞，單獨或與其它基團并用，意謂飽和、分枝狀或較佳為直鏈基團，具有二至五個碳原子。C2-5-烷基的實例為乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、正-戊基、3-戊基及異戊基。
C2-4-烷基一詞，單獨或與其它基團并用，意謂飽和、分枝狀或較佳為直鏈基團，具有二至四個碳原子。C2-4-烷基的實例為乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基及異丁基。
C1-4-烷氧基一詞，單獨或與其它基團并用，意謂R-O基團，其中R為C1-4-烷基。C1-4-烷氧基的實例為乙氧基、丙氧基、異丙氧基及異丁氧基。
C2-5-烷氧基一詞，單獨或與其它基團并用，意謂R-O基團，其中R為C2-5-烷基。C2-5-烷氧基的實例為乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基及異戊氧基。
C1-3-烷氧基一詞，單獨或與其它基團并用，意謂R-O基團，其中R為C1-3-烷基。C1-3-烷氧基的實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
C3-6-環(huán)烷基一詞，單獨或與其它基團并用，意謂飽和碳環(huán)，具有三至六個碳原子。C3-6-環(huán)烷基的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基；較佳為環(huán)戊基。
鹵素一詞意謂氟基、氯基、溴基或碘基，較佳為氟基或氯基，最佳為氯基。
鹽較佳為式(I)化合物的藥學上可接受鹽。
″藥學上可接受的鹽″一詞，指無毒性、無機或有機酸及/或堿加成鹽，文獻例如″堿性藥物的鹽選擇″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)化合物可含有一或多個立體原或不對稱中心，譬如一或多個不對稱碳原子。于雙鍵或環(huán)上的取代基可以順式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非另有指明。因此，式(I)化合物可以是立體異構物的混合物，或較佳以純立體異構物存在。立體異構物的混合物可以熟諳此技術者已知的方式分離。
i) 在第一項具體實施例中，本發(fā)明關于式(I)吡啶化合物，
式(I) 其中 A表示*-CONH-CH2-、*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、


或
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵； R1表示C1-4-烷基或氯基； R2表示C1-5-烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-環(huán)烷基； R3表示氫、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或鹵素； R4表示氫、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基； R5表示2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)n CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)n CH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷)-2-乙?；?、1-2-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷)-3-丙?；?-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?、-(CH2)n CH(OH)-CH2-NR51R52、羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54； R51表示氫、C1-3-烷基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2，3-二羥基丙基、羧甲基、1-(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基； R52表示氫、甲基或乙基； R53表示C1-3-烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基； R54表示羥甲基、羥乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2-甲胺基-乙基或2-二甲胺基-乙基； k表示整數1，2或3； m表示整數1或2； n表示0，1或2；且 R6表示氫、C1-4-烷基或鹵素。
ii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)的吡啶衍生物，其中A表示


或
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵。
iii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)的吡啶衍生物，其中A表示


或
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵。
iv)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)的吡啶衍生物，其中A表示


或
(尤其是A表示

或
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵。
v)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)的吡啶衍生物，其中A表示

或
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵。
vi)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)的吡啶衍生物，其中A表示
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵。
vii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)的吡啶衍生物，其中A表示
viii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至vii)的任一項的吡啶衍生物，其中R1表示C1-4-烷基。
ix) 本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至vii)的任一項的吡啶衍生物，其中R1表示甲基或乙基。
x) 本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至vii)的任一項的吡啶衍生物，其中R1表示甲基。
xi) 本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至x)的任一項的吡啶衍生物，其中R2表示C1-5-烷基、C1-3-烷氧基或環(huán)戊基。
xii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至x)的任一項的吡啶衍生物，其中R2表示C1-5-烷基。
xiii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至x)的任一項的吡啶衍生物，其中R2表示C2-5-烷基(尤其是C2-4-烷基)。
xiv)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至x)的任一項的吡啶衍生物，其中R2表示乙基、正-丙基、異丙基、異丁基或3-戊基(尤其是乙基、正-丙基、異丙基或異丁基)。
xv)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至x)的任一項的吡啶衍生物，其中R2表示正-丙基或異丁基。
xvi)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至x)的任一項的吡啶衍生物，其中R2表示C1-4-烷氧基。
xvii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至x)的任一項的吡啶衍生物，其中R2表示C3-6-環(huán)烷基。
xviii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xvii)的任一項的吡啶衍生物，其中R3、R4及R6的至少一個表示氫以外的基團。
xix)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xviii)的任一項的吡啶衍生物，其中R3表示甲基或甲氧基(尤其是甲氧基)，且R4與R6表示氫。
xx)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xviii)的任一項的吡啶衍生物，其中R3表示氫。
xxi)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xviii)的任一項的吡啶衍生物，其中R3表示氫；且R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；及R6表示C1-4-烷基或鹵素。
xxii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xviii)的任一項的吡啶衍生物，其中R3表示氫；且R4表示C1-3-烷基或甲氧基；及R6表示甲基、乙基或氯基。
xxiii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xviii)的任一項的吡啶衍生物，其中R3表示氫，且R4表示甲基、乙基、正-丙基或甲氧基(尤其是甲基、乙基或甲氧基)，及R6表示甲基、乙基或鹵素(尤其是氯基)。
xxiv)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xviii)的任一項的吡啶衍生物，其中R3表示氫，且R4與R6表示甲基。
xxv)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xviii)的任一項的吡啶衍生物，其中R3表示氫，R4表示甲基，且R6表示乙基。
xxvi)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xviii)的任一項的吡啶衍生物，其中R3表示氫，R4表示甲氧基，且R6表示氯基。
xxvii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xviii)的任一項的吡啶衍生物，其中R3表示氫，R4表示甲基，且R6表示氯基。
xxviii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xxvii)的任一項的吡啶衍生物，其中R5致使其含有至少一個氧原子，其直接連接至母分子的苯環(huán)。
xxix)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xxvii)的任一項的吡啶衍生物，其中R5表示2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。
xxx)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xxvii)的任一項的吡啶衍生物，其中R5表示2，3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(尤其是R5表示2，3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54)。
xxxi)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xxvii)的任一項的吡啶衍生物，其中R5表示羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。
xxxii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xxvii)的任一項的吡啶衍生物，其中R5表示3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(尤其是R5表示2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54，其中R54表示羥甲基)。
xxxiii)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xxvii)的任一項的吡啶衍生物，其中R5表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54，其中R54表示羥甲基。
xxxiv)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)至xxvii)的任一項的吡啶衍生物，其中R5表示2，3-二羥基-丙氧基。
xxxv)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)的吡啶衍生物，其中 A表示

或
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵； R1表示甲基、乙基或氯基(尤其是甲基或乙基)； R2表示乙基、正-丙基、異丙基、異丁基、3-戊基、環(huán)戊基或異丙氧基(尤其是正-丙基或異丁基)； R3表示氫、甲基或甲氧基(尤其是氫或甲氧基)； R4表示氫、甲基、乙基、正-丙基或甲氧基(尤其是氫、甲基、乙基或甲氧基)； R5表示3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54； R54表示羥甲基、甲胺基甲基或2-甲胺基-乙基；且 R6表示氫、甲基、乙基或氯基； 其中關于本發(fā)明具體實施例，一或多個取代基或基團的意義可被關于該具體實施例v)至vii)、ix)、x)、xiv)、xv)、xviii)、xx)、xxiv)至xxvii)及xxxii)至xxxiv)的任一項中的取代基或基團所予的意義置換。
xxxvi)本發(fā)明的另一項具體實施例關于根據具體實施例i)的吡啶衍生物，其中 A表示


或
(尤其是A表示
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵； R1表示C1-4-烷基或氯基； R2表示C1-5-烷基C1-4-烷氧基或C3-6-烷基(尤其是C1-5-烷基或C1-4-烷氧基)； R3表示氫； R4表示C1-4-烷基； R5表示羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、-OCH9-(CH2)、-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54； R51表示氫或C1-3-烷基； R52表示氫或甲基； R54表示羥甲基或羥乙基； m表示整數1；且 R6表示C1-4-烷基； 其中關于本發(fā)明具體實施例，一或多個取代基或基團的意義可被關于該具體實施例v)至xvii)、xxiv)、xxv)及xxxii)至xxxiv)的任一項中的取代基或基團所予的意義置換。
xxxvii)根據式(I)的吡啶化合物的實例選自 N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚； (R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇； 2-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇； 3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-1-醇； N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-{4-[5-(2，6-二異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚； (R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羥基-丙I)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-酚； 2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-酚 (R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 3-{2-溴基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 1-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-3-(2-羥基-乙胺基)-丙-2-醇； 2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-酚； (S)-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{2-乙基-4-[3-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-酚； (R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(R)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； 3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((S)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；及 (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇。
xxxviii)于另一項具體實施例中，式(I)吡啶化合物的實例選自 N-((R)-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； (R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚； (R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇； 2-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇； 3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-1-醇； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{4-[5-(2，6-二異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2，6-二異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚； (R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-酚； 2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-酚； (R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{2-溴基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-溴基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-1-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-3-(2-羥基-乙胺基)-丙-2-醇； (S)-1-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-3-(2-羥基-乙胺基)-丙-2-醇； 2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-酚； (S)-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{2-乙基-4-[3-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-酚； (R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； )-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(R)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((S)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；及 (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-惡唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇。
xxxix)本發(fā)明的進一步方面關于式(II)化合物
式(II) 其中A，R1，R2，R3，R4，R6及n均如權利要求1中的定義。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可作為藥劑使用，例如呈醫(yī)藥組合物形式，供經腸或非經腸投藥。
醫(yī)藥組合物的制造可以任何熟諳此技術者所熟悉的方式達成(參閱，例如Mark Gibson編輯的醫(yī)藥預調配與配方，IHS保健集團，Englewood，CO，USA，2001；Remington，制藥科學與實務，第20版，Philadelphia藥學與科學學院)，其方式是致使所述的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，視情況并用其它治療上有價值的物質，成為蓋倫投藥形式，伴隨著適當無毒性惰性治療上可兼容固體或液體載劑物質，及若需要則包含常用醫(yī)藥佐劑。
包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物可用于預防及/或治療與經活化免疫系統(tǒng)有關聯(lián)的疾病或病癥。
此種疾病或病癥選自包括經移植器官、組織或細胞的排斥；因移植所導致的移植物-對-宿主疾病；自身免疫征候簇，包括風濕性關節(jié)炎；系統(tǒng)紅斑狼瘡；抗磷脂征候簇；橋本氏??；淋巴球甲狀腺炎；多發(fā)性硬化；重癥肌無力；第I型糖尿?。黄咸涯ぱ?；上鞏膜炎；鞏膜炎；Kawasaki氏疾病、葡萄膜-視網膜炎；后葡萄膜炎；與Behcet氏疾病有關聯(lián)的葡萄膜炎；葡萄膜腦膜炎征候簇；過敏性腦脊髓炎；慢性同種移植脈管病；感染后自身免疫疾病，包括風濕熱與感染后絲球體性腎炎；炎性與過高增生性皮膚病；牛皮癬；牛皮癬關節(jié)炎；異位性皮炎；肌??；肌炎；骨髓炎；接觸性皮膚炎；濕疹性皮膚炎；皮脂漏皮炎；扁平苔蘚；天皰瘡；大泡類天皰瘡；大泡性表皮松懈；蕁麻疹；血管神經性水腫；脈管炎；紅斑；皮膚嗜伊紅血球過多；粉刺；硬皮病；簇狀禿發(fā)；角膜結膜炎；春季結合膜炎；角膜炎；疹角膜炎；營養(yǎng)不良上皮角膜；角膜白斑?。谎劬μ彀挴?；Mooren氏潰瘍；潰瘍角膜炎；鞏膜炎；格雷武司(Graves)氏眼??；Vogt-Koyanagi-Harada征候簇；肉狀瘤??；花粉過敏反應；可逆阻塞氣道疾??；枝氣管性氣喘；過敏性氣喘；內因性氣喘；外因性氣喘；粉塵氣喘；慢性或痼疾氣喘；晚期氣喘與氣道高響應性；細枝氣管炎；枝氣管炎；子宮內膜組織異位形成；睪丸炎；胃潰瘍；絕血性腸疾??；炎性腸疾??；壞死性小腸結腸炎；與熱灼傷有關聯(lián)的腸損傷；腹腔疾病；直腸炎；嗜伊紅胃腸炎；著色性蕁麻疹；克隆氏病；潰瘍性結腸炎；因絕血性疾病與血栓形成所造成的血管傷害；動脈粥瘤硬化；多脂肪心臟；心肌炎；心梗塞形成；主動脈炎征候簇；由于病毒疾病所致的惡病質；血管血栓形成；偏頭痛；鼻炎；濕疹；組織間隙腎炎；IgA-所引致的腎病；Goodpasture氏征候簇；溶血-尿毒癥征候簇；糖尿病患者的腎病；向管球硬化；絲球體性腎炎；管狀組織間隙腎炎；間質性膀胱炎；多發(fā)性肌炎；Guillain-Barre征候簇；Meniere氏疾??；多發(fā)性神經炎；多發(fā)性神經炎；脊髓炎；單神經炎；神經根??；甲狀腺機能亢進；巴塞杜氏?。患谞钕俣景Y；純紅血球發(fā)育不全；再生障礙性貧血；發(fā)育不全貧血；原發(fā)性血小板減少紫癜病；自身免疫溶血性貧血；自身免疫血小板減少癥；粒性白血球缺乏癥；惡性貧血癥；巨胚紅血球貧血；紅血球成形不能；骨質疏松癥；纖維性肺；自發(fā)性間質性肺炎；皮肌炎；尋常白斑??；尋常魚鱗癬；敏感光過敏性；皮膚T細胞淋巴瘤；節(jié)結性多動脈炎；亨丁頓氏舞蹈癥；Sydenham氏舞蹈?。恍募∽冃圆?；心肌炎；硬皮病；Wegener氏肉芽腫；Sjogren氏征候簇；肥胖病；嗜伊紅筋膜炎；齒齦、齒周膜、齒槽骨、齒骨質的損害；雄性型式禿發(fā)或老年禿發(fā)；肌肉營養(yǎng)不良；膿皮病；發(fā)音異常征候簇；腦垂體炎；慢性腎上腺機能不全；阿狄森氏??；發(fā)生在保存時的器官絕血-再灌注損傷；內毒素休克；假膜性結腸炎；因藥物或輻射所造成的結腸炎；絕血性急性腎機能不全；慢性腎機能不全；肺癌；淋巴樣起源的惡性病癥；急性或慢性淋巴球白血??；淋巴瘤；肺氣腫；白內障；鐵質沉著；色素性視網膜炎；老年斑點變性；玻璃狀體傷疤；角膜堿灼傷；皮炎紅斑；大泡性皮炎；泥狀皮炎；齒齦炎；齒周膜炎；敗血??；胰腺炎；末梢動脈疾?。恢掳┳饔茫还虘B(tài)癌癥腫瘤；癌瘤轉移；低氣壓??；自身免疫肝炎；原發(fā)性膽硬化；硬化性膽管炎；部份肝臟切除；急性肝臟壞死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴發(fā)性肝衰竭；晚期展開肝衰竭；及″慢性外延急性″肝衰竭。
欲使用式(I)化合物治療或預防的較佳疾病或病癥選自包括經移植器官的排斥，譬如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟、角膜及皮膚；因干細胞移植所導致的移植物-對-宿主疾病；自身免疫征候簇，包括風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化，炎性腸疾病，譬如克隆氏病與潰瘍性結腸炎，牛皮癬、牛皮癬關節(jié)炎，甲狀腺炎，譬如橋本氏病、葡萄膜-視網膜炎；異位疾病，譬如鼻炎、結合膜炎、皮膚炎；氣喘；第I型糖尿??；感染后自身免疫疾病，包括風濕熱與感染后絲球體性腎炎；固態(tài)癌癥與腫瘤轉移。
欲使用式(I)化合物治療及/或預防的特佳疾病或病癥選自包括經移植器官的排斥，選自腎臟、肝臟、心臟及肺臟；因干細胞移植所導致的移植物-對-宿主疾病；自身免疫征候簇，選自風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、牛皮癬關節(jié)炎、克隆氏病及橋本氏病；及異位性皮炎。
本發(fā)明亦關于預防或治療本文中所提及疾病或病癥的方法，其包括對病患投予醫(yī)藥活性量的式(I)化合物。
再者，式(I)化合物亦可并用一或數種免疫調制劑，用于預防及/或治療本文中所提及的疾病與病癥。根據本發(fā)明的一項較佳具體實施例，該藥劑選自包括免疫抑制劑、皮質類固醇、NSAID、細胞毒性藥物、粘連分子抑制劑、細胞活素、細胞活素抑制劑、細胞活素受體拮抗劑及重組細胞活素受體。
本發(fā)明亦關于利用式(I)化合物以制備醫(yī)藥組合物，視情況與一或數種免疫調制劑合并使用，以預防或治療本文中所提及的疾病與病癥。
式(I)化合物可藉由下文所予的方法，藉由實例中所予的方法，或藉由類似方法制造。最適宜反應條件可隨著所使用的特定反應物或溶劑而改變，但此種條件可由熟諳此技術者，藉由例行最佳化程序測定。
本發(fā)明的式(I)化合物可根據下文所概述反應之一般順序制備。只有少數會導致式(I)化合物的合成可能性經描述。

結構1 結構2 若A表示-CO-CH＝CH-，則式(I)化合物可經由使結構1化合物與結構2化合物，于堿或酸存在下反應而制成。存在于殘基R3至R6中的官能基可能需要暫時保護，或甚至可在縮合反應后的其它步驟中引進。式(I)化合物，其中A表示-CO-CH2-CH2-，可經由使式(I)化合物，其中A表示-CO-CH＝CH-，與氫，于觸媒存在下，譬如Pd/C、Pt/C、PtO2等，在溶劑譬如EtOH、MeOH、THF等或其混合物中反應而制成。

結構3結構4 結構1的化合物可經由使結構3化合物與甲基Grignard試劑反應，或藉由以2當量的甲基鋰，在溶劑中，譬如醚、THF等，于-20與50℃間的溫度下處理結構4化合物而制成。結構3的Weinreb酰胺化合物經由以N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽處理結構1化合物，于偶合試劑譬如EDC、DCC等存在下而制成(M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann，于現(xiàn)代有機合成中的N-甲氧基N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)Journal fuerPraktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997)，517-524；J.Singh，N.Satyamurthi，I.S.Aidhen，Weinreb酰胺的成長中合成利用性，Journal fuerPraktische Chemie(Weinheim，Germany)342(2000)340-347；V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin，N，O-二烷基羥基胺類于有機化學應用上的最近進展，現(xiàn)代有機化學7(2003)，967-993)。

式(I)化合物，其中A表示-CO-NH-CH2-，可經由使結構5化合物與具有結構4的化合物，利用偶合試劑譬如EDC、DCC、TBTU、PyBOP等偶合，或經由使結構5化合物與結構4化合物的相應氯化?；蜾寤Ｅ己隙瞥伞?br> 式(I)化合物，其表示5-吡啶-4-基-[1，2，4]惡二唑衍生物，經由使結構6化合物，于溶劑中，譬如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、THF、二惡烷、DME、二氯甲烷、醋酸、三氟醋酸等，在室溫或經提高的溫度下，于輔助劑存在或不存在下反應而制成，該輔助劑譬如酸類(例如TFA、醋酸、HCl等)、堿類(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NEt3等)、四烷基銨鹽或水移除劑(例如氯化草酰、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子篩、Burgess試劑等)(文獻例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y. Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122； R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P.Deprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498； R.M.Srivastava，F(xiàn).J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M. Souto-Maior，Synthetic Commun. 29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，無機化學27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。

結構6化合物可經由使結構4化合物與結構7化合物，在溶劑中，譬如DMF、THF、DCM等，于一或多種偶合劑存在或不存在下，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、CDI等，且于堿譬如NEt3、DIPEA、NaH、K2CO3等存在或不存在下反應而制成(文獻例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及上文引述的文獻)。

式(I)化合物，其表示3-吡啶-4-基-[1，2，4]惡二唑衍生物，以類似方式制成(文獻，例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrachedron Lett.40(1999)3275-3278)，其方式是使結構8化合物與結構9化合物反應，及其相應的羥基脒酯中間物的后續(xù)環(huán)化。

結構8 結構9 結構7與8的化合物可經由使結構10與11的化合物，個別與羥胺或其鹽之一，在溶劑中，譬如MeOH、EtOH、吡啶等，于堿譬如Na2CO3、K2CO3、第三-丁醇鉀、NEt3等存在或不存在下反應而制成(文獻例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905，WO 2004/035538(Merck公司，USA))。

依存在于結構2、5、6、7、9及10中的殘基R3至R6中的官能基性質而定，此等官能基可能需要暫時保護。適當保護基為熟諳此技術者所已知，且包括例如芐基或三烷基硅烷基以保護醇，縮酮以保護二醇等。此等保護基可根據標準操作法(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有機合成的保護基，第3版，Wiley，New York，1991；P.J.Kocienski，保護基，Thieme Stuttgart，1994)采用。或者，所要的殘基R3至R5，特別是R5，亦可在結構1、4、8或11的吡啶化合物與結構2、5、7、9或10的苯基衍生物，利用結構2、5、7、9及10化合物的適當先質偶合后，于稍后步驟中引進。結構2、5、7、9及10的苯基化合物或其先質為無論是市購可得，或根據熟諳此技術者已知的程序制成。

式(I)化合物，其表示2-吡啶-4-基-[1，3，4]惡二唑或2-吡啶-4-基-[1，3，4]惡二唑衍生物，以類似方式制成，經由使結構4化合物與反應(利用偶合試劑，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PvBOP、CDI等)，以形成結構12化合物，然后，使其與結構9化合物偶合，獲得結構13化合物。結構13化合物亦可按照逆反應順序制成，意即首先經由使結構9化合物與肼偶合，接著使其相應的酰肼中間物與結構4化合物反應。結構13化合物的脫水作用以形成所要的2-吡啶-4-基-[1，3，4]惡二唑衍生物，經由以試劑譬如POCl3、CCl4或CBr4，且并用PPh3、P2O5、Burgess試劑等，于溶劑中，譬如甲苯、MeCN、二惡烷、THF、CHCl3等，在20與120℃間的溫度下，于微波照射存在或不存在下，處理結構13化合物而達成(文獻，例如M.A.Garcia，S.Martin-Santamaria，M.Cacho，F(xiàn).Moreno de la Llave，M.Julian，A.Martinez，B.De Pascual-Teresa，A.Ramos，J.Med.Chem.48(2005)4068-4075，C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tertahedron Lett.40(1999)3275-3278)。同樣地，2-吡啶-4-基-[1，3，4]惡二唑衍生物經由使結構13化合物以Lawesson氏試劑，視情況并用P2S5，于溶劑存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、MeCN等，在高溫下，使用或未使用微波照射，進行環(huán)化而獲得(文獻，例如A.A.Kiryanov，P.Sampson，A.J.Seed，J.Org Chem.66(2001)7925-7929)。

式(I)化合物，其表示5-吡啶-4-基-惡唑或5-吡啶-4-基-噻唑衍生物，以下述方式制成，將結構14化合物無論是以POCl3、PCl5、I2，且并用PPh3與NEt3、Burgess試劑、三氟醋酸酐等，在溶劑中，譬如甲苯、苯、二惡烷、THF等，于20與120℃間的溫度下，或以Lawesson氏試劑，視情況并用P2S5，于溶劑存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、MeCN等，在高溫下，使用或未使用如上文所提及的微波照射進行處理(文獻，例如N.Sato，T.Shibata，M.Jitsuoka，T.Ohno，T.Takahashi，T.Hirohashi，T.Kanno，H.Iwaasa，A.Kanatani，T.Fukami，Takehiro Bioorg.& Med.Chem.Lett.14(2004)1761-1764)。結構14化合物經由使結構15化合物與結構9化合物反應而制成。結構15的胺基酮基可制自結構1化合物，藉由文獻上所予的程序(例如J.L.LaMattina，J.Heterocyclic Chem.20(1983)533-538；M.Pesson，M.Antoine，P.Girard，J.L.Benichon，S.Chabassier，P.DeLajudie，S.Patte，F(xiàn).Roquet，G.Montay，Eur.J.Med.Chem.15(1980)263-268)。式(I)化合物，其表示2-吡啶-4-基-惡唑或2-吡啶-4-基-噻唑衍生物，以類似方式制自結構16化合物與結構4化合物。

結構15 結構16 或者，在吡啶或苯環(huán)與中心5-員雜芳族環(huán)間的鍵亦可藉由施加鈀催化交叉偶合反應而形成。
會達成結構4化合物轉變成結構11化合物或相反的方法，為熟諳此技術者所已知。
結構4化合物可經由使2，6-二氯-異煙堿酸酯與烷基Grignard試劑，于Fe(acac)3存在下，在溶劑中，譬如THF、二惡烷、DMF、NMP等或其組合，于溫度范圍為-78至25℃下反應而制成(Furstner條件，文獻例如A.Furstner，A.Leitner，M.Mendez，H.Krause J.Am.Chem.Soc.124(2002)13856-13863；A.Furstner，A.Leitner Angew.Chem.114(2002)632-635)。反應條件可經選擇，以致獲得無論是2-氯基-6-烷基-異煙堿酸酯或2，6-二烷基-異煙堿酸酯，為主產物。在2，6-二氯-異煙堿酸酯中的兩個氯原子亦可無論是相繼地或在單步驟中，被兩個可為相同或不同的烷-1-烯基取代，其方式是將2，6-二氯-異煙堿酸酯以適當烯基硼衍生物，于熟諳此技術者已知的Suzuki偶合條件下處理。使所獲得的2，6-二-烯基-異煙堿酸酯氫化成其相應的2，6-二烷基-異煙堿酸酯。此外，可設想到其中Furstner與Suzuki條件相繼地被采用的程序。2，6-二氯-異煙堿酸酯類或2-氯基-6-烷基-異煙堿酸酯類亦可以醇或醇化物，在高溫下處理，以獲得其相應的2-氯基-6-烷氧基-異煙堿酸酯類或2-烷氧基-6-烷基-異煙堿酸酯類(文獻，例如N.Wild，U.Groth Eur.J.Org.Chem.2003，4445-4449)。最后，酯官能基的分裂釋出結構4化合物。
無論何時式(I)化合物以手性異構物的混合物形式獲得，該手性異構物可使用熟諳此技術者已知的方法分離例如藉由非對映異構鹽的形成與分離，或藉由手性固定相上的HPLC，譬如Regis Whelk-O1(R，R)(10微米)管柱、Daicel Chiralcel OD-H(5-10微米)管柱或Daicel ChiralPak IA(10微米)或AD-H(5微米)管柱。手性HPLC的典型條件為溶離劑A(EtOH，于胺存在或不存在下，譬如NEt3、二乙胺)與溶離劑B(己烷)的恒定組成混合物，在0.8至150毫升/分鐘的流率下。
實施方式 實驗部份 I)化學 下述實例說明本發(fā)明，但絕非限制其范圍。
所有溫度均以攝氏度數敘述?；衔锝逵?H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化學位移以相對于所使用溶劑的ppm表示；多重性s＝單重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝寬廣，偶合常數以Hz表示)；藉LC-MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵與DAD，管柱4.6x50毫米，ZorbaxSB-AQ，5微米，

，梯度液水中的5-95％乙腈，1分鐘，具有0.04％三氟醋酸，流量4.5毫升/分鐘)，tR以分鐘表示；(以*或以LC-MS*標示的滯留時間指在堿性條件下的LC操作，意即以MeCN在含有13mM氫氧化銨的水中的梯度液溶離，在其它方面相同條件)；藉TLC(TLC-板，得自Merck，硅膠60F254)；或藉由熔點表現(xiàn)其特征。化合物藉預備的HPLC(管柱X-terra RP18，50x19毫米，5微米，梯度液水中的10-95％MeCN，含有0.5％甲酸)，或藉MPLC(LabomaticMD-80-100泵，線性UVIS-201偵測器，管柱350x18毫米，Labogel-RP-18-5s-100，梯度液水中的10％ MeOH至100％ MeOH)純化。
縮寫(當于本文中使用時) aq. 水溶液 atm 大氣壓 BSA 牛血清白蛋白 Burgess試劑 甲氧羰基胺磺?；一鶜溲趸@ CC 管柱層析 CDI 羰基二咪唑 DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烷 DEAD重氮基二羧酸二乙酯 DIPEA Hunig氏堿，二乙基異丙胺 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO二甲亞 dppf1，1′-雙(二苯基膦基)二環(huán)戊二烯鐵 EA 醋酸乙酯 EDC N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基-碳化二亞胺 ether 乙醚 EtOH乙醇 Fe(acac)3 鐵(III)乙酰丙酮-復合物 h 小時 HBTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽 HOBt1-羥基-苯并三唑 HPLC高性能液相層析法 HV 高真空條件 Lawesson氏試劑 2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3，2，4-二硫二磷四環(huán) (dithia diphosphetane)-2，4-二硫化物 LC-MS 液相層析法-質量光譜法 MeCN 乙 MeOH 甲醇 min分鐘 MPLC 中壓液相層析法 NaOAc 醋酸鈉 NEt3 三乙胺 NMON-甲基-嗎啉-N-氧化物 NMP1-甲基-2-吡咯烷酮 OAc醋酸鹽 org. 有機 Ph 苯基 PPh3 三苯膦 PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯烷-鏻 prep. 預備 rac外消旋 rt 室溫 sat. 飽和 S1P神經鞘胺醇1-磷酸鹽 TBME 第三-丁基甲基醚 TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基 tert. 第三 TFA三氟醋酸 THF四氫呋喃 TLC薄層層析法 tR 滯留時間 中間物的制備 異煙堿酸1
2-氯基-6-甲基-異煙堿酸為市購可得。
異煙堿酸2
a)將2，6-二氯異煙堿酸(5.23克，27.24毫摩爾)在甲苯(100毫升)中的懸浮液加熱至80℃，然后以N，N-二甲基甲酰胺二-第三-丁基縮醛(19.94克，98.0毫摩爾)慢慢處理?；旌衔镒兂缮晕ⅫS色且透明。持續(xù)加熱并攪拌3小時，然后，使溶液冷卻至室溫，以醚稀釋，及以飽和Na2CO3水溶液洗滌。使有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，并蒸發(fā)溶劑，而得2，6-異煙堿酸第三-丁酯(6.97克)，其固化成米黃色微細針狀物。1H NMR(CDCl3)δ 1.60(s，6H)，7.73(s，1H). b)于2，6-二氯-異煙堿酸第三-丁酯(1.74克，7.0毫摩爾)、Fe(acac)3(706毫克，2.0毫摩爾)及NMP(1.0克，10毫摩爾)在THF(250毫升)中的溶液內，在-77℃下，慢慢添加異丁基氯化鎂(1.15克，9.8毫摩爾)在THF中的溶液。褐色溶液轉變成混濁與黑色。于-72℃下持續(xù)攪拌1小時，然后，使其溫熱至室溫。使混合物再一次冷卻至-40℃，接著攪拌16小時。以0.5N HCl水溶液(100毫升)小心地使反應淬滅，并以醚稀釋。分離有機層，并將水相再以醚萃取五次。使合并的有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。使粗產物于硅膠上藉MPLC純化，而得2-氯基-6-異丁基異煙堿酸第三-丁酯，為淡黃色油(1.70克)，其含有2，6-二-異丁基異煙堿酸第三-丁酯，為不純物；LC-MStR＝1.12分鐘，[M+1]+＝270.07. c)將2-氯基-6-異丁基異煙堿酸第三-丁酯(1.70克，6.3毫摩爾)在二惡烷中的4N HCl(50毫升)中的溶液于60℃下攪拌30小時。溶劑蒸發(fā)，并使粗產物于硅膠上藉MPLC純化(庚烷EA梯度液)，而得2-氯基-6-異丁基異煙堿酸鹽酸鹽(0.81克)，為米黃色樹脂；LC-MStR＝0.89分鐘，[M+1]+＝214.02. 異煙堿酸3
a)于2，6-二氯-異煙堿酸第三-丁酯(3.35克，13.5毫摩爾)、Fe(acac)3(512毫克，1.45毫摩爾)及NMP(1.58克，16.0毫摩爾)在THF(400毫升)中的溶液內，在-77℃下，慢慢添加甲基碘化鎂(11.67克，70.2毫摩爾)在THF中的溶液。褐色溶液轉變成綠灰色。于添加約一半的Grignard試劑后，使深褐色懸浮液溫熱至室溫，并攪拌30分鐘，然后，使其再一次冷卻至-70℃。添加另一半的Grignard試劑，混合物轉變成深綠褐色，并溫熱至室溫，且攪拌16小時。使混合物冷卻至-50℃，并添加另一份Grignard試劑(2.24克，13.5毫摩爾)。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌16小時，接著以1N HCl水溶液(100毫升)小心地使反應淬滅，并以醚稀釋。分離有機層，且以醚萃取水相。使合并的有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。使粗產物于硅膠上藉MPLC純化，而得2，6-二甲基異煙堿酸第三-丁酯(2.37克)，為淡黃色油；LC-MStR＝0.65分鐘，[M+1]+＝208.29. b)將2，6-二甲基異煙堿酸第三-丁酯(2.37克，11.44毫摩爾)在異丙醇中的5N HCl(40毫升)中的溶液于80℃下攪拌3小時。溶劑蒸發(fā)，并使粗產物于硅膠上藉MPLC純化(庚烷EA梯度液)，而得2，6-二甲基異煙堿酸鹽酸鹽，為米黃色樹脂；1H NMR(CD3OD)δ 8.16(s，2H)，2.84(s，6H). 異煙堿酸4
a)將2-氯基-6-甲基-異煙堿酸(7.0克，40.9毫摩爾)在甲苯(100毫升)中的懸浮液加熱至80℃，然后以N，N-二甲基甲酰胺二-第三-丁基縮醛(21.2克，104.3毫摩爾)慢慢處理。混合物變得透明。持續(xù)加熱并攪拌20小時，接著添加另一份N，N-二甲基甲酰胺二-第三-丁基縮醛(8.32克，40.9毫摩爾)。于80℃下持續(xù)攪拌72小時。使反應混合物冷卻至室溫，以醚稀釋，及以飽和Na2CO3水溶液洗滌。使有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，并小心地蒸發(fā)溶劑。收集所形成的結晶性物質，小心地以冷庚烷洗滌，并干燥，而得2-氯基-6-甲基-異煙堿酸第三-丁酯(6.29克)，為無色微細針狀物；LC-MStR＝1.01分鐘，[M+1]+＝228.11；1H NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.56(s，1H)，2.59(s，3H)，1.29(s，9H). b)于2-氯基-6-甲基-異煙堿酸第三-丁酯(2.95克，13.0毫摩爾)、Fe(acac)3(512毫克，1.45毫摩爾)及NMP(1.58克，16.0毫摩爾)在THF(400毫升)中的紅色溶液內，在-77℃下慢慢添加溴化乙基鎂(1.81克，13.6毫摩爾)在THF中的溶液。褐色溶液轉變成綠灰色。使此懸浮液溫熱至室溫，攪拌30分鐘，然后，使黃色溶液再一次冷卻至-70℃，并添加另一份Grignard試劑(1.38克，10.4毫摩爾)。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌16小時，接著以1N HCl水溶液(100毫升)小心地使反應淬滅，并以醚稀釋。分離有機層，且以醚萃取水相。使合并的有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。使粗產物于硅膠上藉MPLC純化，而得2-乙基-6-甲基-異煙堿酸第三-丁酯，為黃色油，使其溶于二惡烷中的4N HCl(50毫升)內。將溶液于50℃下攪拌16小時，然后蒸發(fā)溶劑，獲得2-乙基-6-甲基異煙堿酸鹽酸鹽，為米黃色粉末；LC-MStR＝0.28分鐘，[M+1]+＝166.25；1H NMR(CDCl3)δ 8，19(s，2H)，3.12(q；J＝7.6Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H). 異煙堿酸5
a)將2-氯基-6-甲基異煙堿酸(15.5克，90.3毫摩爾，1當量)在EtOH(200毫升)與數滴濃硫酸中的溶液于75℃下攪拌24小時。溶劑蒸發(fā)，并使殘留物溶于醋酸乙酯(200毫升)中，且以飽和NaHCO3水溶液(70毫升)與水(2x70毫升)洗滌。使有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，并蒸發(fā)，而得2-氯基-6-甲基異煙堿酸乙酯(16.3克)，為粉紅色粉末；LC-MStR＝0.92分鐘，[M+1]+＝200.17. b)于2-氯基-6-甲基異煙堿酸乙酯(2.0克，10.0毫摩爾)與反式-丙烯基二羥基硼烷(1.30克，15.13毫摩爾)在DME(20毫升)中的溶液內，添加2M K2CO3水溶液(3毫升)，接著為Pd(PPh3)4(150毫克，0.205毫摩爾)與PPh3(265毫克，0.99毫摩爾)。將混合物于100℃下攪拌15小時，然后，使其冷卻至室溫，以醚稀釋，及以飽和Na2CO3水溶液(2x30毫升)洗滌。使有機萃液以Na2SO4脫水干燥，過濾，并蒸發(fā)。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 41溶離，獲得2-丙烯基-6-甲基異煙堿酸乙酯(2.25克)，為無色油；LC-MStR＝0.65分鐘，[M+1]+＝206.33. c)使2-丙烯基-6-甲基異煙堿酸乙酯(2.25克，10.9毫摩爾)溶于THF(100毫升)中，添加Pd/C(300毫克，10％Pd)，并將混合物于1大氣壓H2及室溫下攪拌15小時。濾出觸媒，并蒸發(fā)濾液，而得2-丙基-6-甲基異煙堿酸乙酯(2.30克)，為無色油；LC-MStR＝0.65分鐘，[M+1]+＝208.12 d)將2-丙基-6-甲基異煙堿酸乙酯(2.30克，11.0毫摩爾)在6NHCl水溶液(40毫升)中的溶液于65℃下攪拌24小時，然后，使其冷卻至室溫，及以醚(2x50毫升)萃取。蒸發(fā)水相，并使殘留物在HV下干燥，獲得2-丙基-6-甲基異煙堿酸鹽酸鹽(2.0克)，為無色固體，LC-MStR＝0.44分鐘；[M+1]+＝180.09；1H NMR(D6-DMSO)δ8.02(s，1H)，7.99(s，1H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(s，3H)，1.82-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H). 異煙堿酸6
a)于2-氯基-6-甲基異煙堿酸乙酯(9.92克，49.7毫摩爾)、2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-環(huán)硼氧烷吡啶復合物(13.0克，49.7毫摩爾，類似由F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org Chem.67(2002)4968-4971所予的程序制成)與PPh3(1.39克，8.60毫摩爾)在DME(120毫升)中的溶液內，添加2M K2CO3水溶液(40毫升)。使混合物脫氣，并以N2沖洗，然后添加Pd(PPh3)4(580毫克，0.793毫摩爾)。將混合物于100℃下攪拌20小時，然后，使其冷卻至室溫，以EA稀釋，及以飽和NaHCO3水溶液(2x200毫升)洗滌。使有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA151溶離，獲得2-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-異煙堿酸乙酯(9.90克)，為黃色油；LC-MStR＝0.44分鐘，1H NMR(CDCl3)δ 1.43(m，3H)，1.98(s，3H)，2.09(s，3H)，2.63(s，3H)，4.34-4.46(m，2H)，6.39(s，1H)，7.50(s，1H)，7.56(s，1H). b)使2-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-異煙堿酸乙酯(9.90克，45.2毫摩爾)溶于THF(100毫升)與MeOH(100毫升)中，添加Pd/C(800毫克，10％Pd)，并將混合物在1大氣壓H2及室溫下攪拌5小時。濾出觸媒，及蒸發(fā)濾液。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以己烷EA 11溶離，獲得2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-異煙堿酸乙酯(9.78克)，為無色油；LC-MStR＝0.71分鐘。
c)將2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-異煙堿酸乙酯(9.78克，45.1毫摩爾)在6N HCl水溶液(20毫升)中的溶液于95℃下攪拌20小時，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物在HV下干燥，而得2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-異煙堿酸鹽酸鹽(9.56克)，為無色固體，LC-MStR＝0.52分鐘。
異煙堿酸7
a)于2，6-二氯-異煙堿酸第三-丁酯(780毫克，3.14毫摩爾)與2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復合物(640毫克，2.66毫摩爾，根據F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971制成)在DME(12毫升)中的溶液內，添加2M K2CO3水溶液(3毫升)，接著為Pd(PPh3)4(30毫克，0.041毫摩爾)與PPh3(50毫克，0.187毫摩爾)。將混合物于100℃下攪拌15小時，然后，使其冷卻至室溫，以醚稀釋，及以1N NaOH水溶液(3x30毫升)洗滌。以醚再一次萃取水相，并使合并的有機萃液以Na2SO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 51溶離，獲得2，6-二乙烯基-異煙堿酸第三-丁酯(703毫克)，為無色油；LC-MStR＝1.03分鐘，[M+1]+＝232.01. b)于2，6-二乙烯基-異煙堿酸第三-丁酯(703毫克，3.04毫摩爾)在MeOH(15毫升)中的溶液內，添加Pd/C(50毫克，10％Pd)，并將混合物在1大氣壓的H2及室溫下攪拌15小時。濾出觸媒，及蒸發(fā)濾液。使其余殘留物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 51溶離，獲得2，6-二乙基-異煙堿酸第三-丁酯(635毫克)，為無色油；LC-MStR＝1.05分鐘，[M+1]+＝236.13. c)將2，6-二乙基-異煙堿酸第三-丁酯(635毫克，2.70毫摩爾)在6N HCl水溶液(10毫升)中的溶液于95℃下攪拌15小時，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物在HV下干燥，而得2，6-二乙基-異煙堿酸鹽酸鹽(523毫克)，為無色固體，LC-MStR＝0.42分鐘，[M+1]+＝180.31；1H NMR(D6-DMSO)δ 7.95(s，2H)，3.05(q，J＝7.5Hz，4H)，1.31(t，J＝7.5Hz，6H). 異煙堿酸8
2，6-二異丁基-異煙堿酸鹽酸鹽類似異煙堿酸7，自2，6-二氯-異煙堿酸第三-丁酯與2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-環(huán)硼氧烷吡啶復合物開始而制成；LC-MStR＝0.68分鐘；[M+1]+＝236.40；1H NMR(D6-DMSO)δ 7.90(s，2H)，2.92(d，J＝6.3Hz，4H)，2.10(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，0.90(t，J＝6.5Hz，6H). 異煙堿酸9
a)于2，6-二氯-異煙堿酸第三-丁酯(500毫克，2.02毫摩爾)與2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復合物(170毫克，0.706毫摩爾)在DME(12毫升)中的溶液內，添加2M K2CO3水溶液(3毫升)，接著為Pd(PPh3)4(30毫克，0.041毫摩爾)與PPh3(50毫克0.187毫摩爾)。將混合物于45℃下攪拌15小時。然后，將2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-環(huán)硼氧烷吡啶復合物(594毫克，1.83毫摩爾)添加至混合物中，并在100℃下持續(xù)攪拌15小時。使混合物冷卻至室溫，以1N NaOH水溶液稀釋，且以醚萃取兩次。將有機萃液以1N NaOH水溶液(2x30毫升)與鹽水洗滌，以Na2SO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。使其余殘留物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 51溶離，獲得2-(2-甲基-丙烯基)-6-乙烯基-異煙堿酸第三-丁酯(780毫克)，為無色油，含有2，6-二-(2-甲基-丙烯基)-異煙堿酸第三-丁酯作為不純物；LC-MStR＝1.01分鐘，[M+1]+＝260.14. b)于上文2-(2-甲基-丙烯基)-6-乙烯基-異煙堿酸第三-丁酯(444毫克，1.71毫摩爾)在MeOH(15毫升)中的溶液內，添加Pd/C(50毫克，10％ Pd)，并將混合物在1大氣壓的H2及室溫下攪拌15小時。濾出觸媒，及蒸發(fā)濾液。使其余殘留物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 51溶離，獲得2-乙基-6-異丁基-異煙堿酸第三-丁酯(391毫克)，為無色油；LC-MStR＝1.15分鐘，[M+1]+＝264.11. c)將2-乙基-6-異丁基-異煙堿酸第三-丁酯(391毫克，1.49毫摩爾)在6N HCl水溶液(15毫升)中的溶液于65℃下攪拌2天，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物在HV下干燥，而得2-乙基-6-異丁基-異煙堿酸鹽酸鹽(334毫克)，為無色固體，LC-MStR＝0.58分鐘，[M+1]+＝208.04. 異煙堿酸10
于第三-丁基化鉀(3.72克，33.1毫摩爾)在異丙醇(20毫升)中的溶液內，添加2，6-二氯-異煙堿酸。將透明無色溶液在80℃下攪拌24小時。使混合物冷卻至室溫，以1N HCl水溶液稀釋，并以醚(6x50毫升)萃取。將有機萃液合并，以Na2SO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使殘留物懸浮于MeOH中，過濾，并蒸發(fā)濾液，而得2-氯基-6-異丙氧基-異煙堿酸(380毫克)，為米黃色固體，LC-MStR＝0.92分鐘，[M+1]+＝215.89. 異煙堿酸11
于第三-丁基化鉀(1.99克，17.7毫摩爾)在EtOH(25毫升)中的溶液內，添加2-氯基-6-甲基-異煙堿酸。將反應混合物于90℃下攪拌7天。使混合物冷卻至室溫，以水稀釋，及以醚(3x50毫升)萃取。藉由添加1N HCl水溶液使水相酸化，然后以醚(3x30毫升)再萃取三次。將有機萃液合并，以Na2SO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 11溶離，獲得2-乙氧基-6-甲基-異煙堿酸(237毫克)，為白色粉末，LC-MStR＝0.60分鐘；[M+1]+＝182.24；1H NMR(CD3OD)δ 7.27(s，1H)，7.04(s，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H). 異煙堿酸12
2-異丙氧基-6-甲基-異煙堿酸類似異煙堿酸11，自2-氯基-6-甲基-異煙堿酸開始，使用異丙醇作為溶劑而制成；LC-MStR＝0.70分鐘，[M+1]+＝196.04. 異煙堿酸13
標題化合物類似2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-異煙堿酸，使用2，4，6-三異丙烯基-環(huán)三硼氧烷制成；LC-MStR＝0.23分鐘；[M+1]+＝180.44. 異煙堿酸14
a) 于2-氯基-6-甲基-異煙堿酸(20.0克，117毫摩爾)在異丙醇(80毫升)中的懸浮液內，逐滴添加H2SO4(5毫升)。混合物變得溫熱(40℃)。將混合物在室溫下攪拌24小時，然后于90℃下28小時，接著在真空中移除溶劑。使殘留物溶于醚(200毫升)中，以飽和NaHCO3水溶液(3x50毫升)，接著以鹽水(3x50毫升)洗滌，以Na2SO4脫水干燥，過濾，及濃縮，而得2-氯基-6-甲基-異煙堿酸異丙酯(21.0克)，為無色油，其慢慢地結晶；LC-MStR＝0.97分鐘，[M+1]+＝214.05. b) 使2-氯基-6-甲基-異煙堿酸異丙酯(2.0克，9.36毫摩爾)在二惡烷(75毫升)中的溶液脫氣，并放置于氬氣下，然后添加Pd(dppf)(229毫克，0.281毫摩爾)。在室溫下，將1-乙基-丙基溴化鋅在THF(46.8毫升，23.4毫摩爾)中的0.5M溶液逐滴添加至混合物中。將混合物于80℃下攪拌16小時，接著，藉由添加冰冷水(200毫升)使反應淬滅。形成沉淀物，并將混合物以EA(200毫升)稀釋，且經過硅藻土過濾。將濾液轉移至分液漏斗。收集有機相，并以EA(120毫升)萃取水相。使合并的有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 91至41溶離，獲得2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-異煙堿酸異丙酯(1.6克)，為黃色油；LC-MStR＝0.79分鐘，[M+1]+＝250.14； 1H NMR(D6-DMSO)δ 0.70(t，J＝7.3Hz，6H)，1.33(d，J＝6.3Hz，6H)，1.58-1.70(m，4H)，2.51(s，3H)，2.55-2.63(m，1H)，5.15(七重峰，J＝5.8Hz)，7.39(s，1H)，7.49(s，1H). c)將2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-異煙堿酸異丙酯(1.54克，6.18毫摩爾)在25％HCl水溶液(60毫升)中的溶液于65℃下攪拌16小時。在真空中移除溶劑，并使殘留物溶于二惡烷中，及再一次濃縮，而得2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-異煙堿酸鹽酸鹽(1.70克)，為褐色固體；LC-MStR＝0.62分鐘，[M+1]+＝208.52. 異煙堿酸15
a)于2-氯基-6-甲氧基-異煙堿酸(2.00克，10.7毫摩爾)在MeOH(100毫升)中的懸浮液內，添加H2SO4(2毫升)。將混合物于65℃下攪拌20小時。使溶液冷卻至室溫。形成沉淀物。收集固體物質，以MeOH洗滌，并干燥，而得2-氯基-6-甲氧基-異煙堿酸甲酯(1.66克)，為白色固體；LC-MStR＝1.29分鐘；[M+1]+＝202.00. b)于2-氯基-6-甲氧基-異煙堿酸甲酯(1.66克，8.23毫摩爾)在無水THF(50毫升)中的溶液內，添加NMP(1.1毫升，11.5毫摩爾)。使混合物冷卻至-74℃，然后添加異丁基氯化鎂(7毫升，14.0毫摩爾)在THF中的2M溶液。于-75℃下持續(xù)攪拌1小時，接著，使混合物溫熱至0℃。藉由小心添加水使反應淬滅。將混合物以EA稀釋，以水，然后以鹽水洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮，而得粗制2-異丁基-6-甲氧基-異煙堿酸甲酯(1.20克)，為油狀物；LC-MStR＝1.37分鐘；[M+1]+＝224.12. c)將2-異丁基-6-甲氧基-異煙堿酸甲酯(1.20克，5.38毫摩爾)在25％HCl水溶液(60毫升)中的溶液于65℃下攪拌16小時。在真空中移除溶劑，并使殘留物于HV下干燥，而得2-異丁基-6-甲氧基-異煙堿酸鹽酸鹽(1.20克)，為固體；LC-MS*tR＝0.48分鐘，[M+1]+＝210.1. 異煙堿酸16
a)于氬氣下，將Pd(dppf)(200毫克，0.245毫摩爾)添加至2-氯-異煙堿酸乙酯(4.80克，24.0毫摩爾)在二惡烷(60毫升)中的溶液內。逐滴添加環(huán)戊基氯化鋅的溶液(50毫升，24.0毫摩爾，在THF中的～2M溶液)。將混合物于75℃下攪拌2小時，然后，使其冷卻至室溫，小心地以水稀釋，并以EA萃取兩次。使合并的有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 91溶離，獲得2-環(huán)戊基-6-甲基-異煙堿酸乙酯(3.96克)，為油狀物；LC-MStR＝0.72分鐘，[M+1]+＝234.11. b)將2-環(huán)戊基-6-甲基-異煙堿酸乙酯(3.96克，17.0毫摩爾)在25％ HCl水溶液(50毫升)中的溶液于75℃下攪拌16小時。在真空中移除溶劑，并使其余殘留物于HV下干燥，而得2-環(huán)戊基-6-甲基-異煙堿酸鹽酸鹽(4.12毫克)，為白色固體；LC-MStR＝0.54分鐘，[M+1]+＝206.08. 2-乙基-N-羥基-6-甲基-異煙堿脒
標題化合物類似制備3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯的步驟e)至g)，制自異煙堿酸4；LC-MStR＝0.23分鐘；[M+1]+＝180.07；1H NMR(D6-DMSO)δ 1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，5.89(s，2H)，7.31(s，2H)，9.88(s，1H). N-羥基-2-異丁基-6-甲基-異煙堿脒
標題化合物類似制備3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯的步驟e)至g)，制自異煙堿酸6；LC-MStR＝0.52分鐘；[M+1]+＝208.12；1H NMR(CDCl3)δ 0.94(d，J＝6.5Hz，6H)，2.06-2.17(m，1H)，2.59(s，3H)，2.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.91(s br，2H)，7.17(s，1H)，7.22(s，1H)，8.97(s br，1H). 4-烯丙氧基-N-羥基-苯甲脒
標題化合物類似4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒，經由使市購可得的4-羥基-苯甲腈烯丙基化，接著使腈轉變成羥基脒而制成；LC-MStR＝0.59分鐘，[M+1]+＝193.58. 4-烯丙氧基-N-羥基-2-甲基-苯甲脒
標題化合物類似4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒，自市購可得的4-羥基-2-甲基-苯甲醛開始而制成；LC-MStR＝0.62分鐘，[M+1]+＝207.10；13CNMR(CDCl3)δ 20.72，68.91，104.72，112.75，116.45，118.32，118.53，132.25，134.19，144.09，161.71. 4-烯丙氧基-N-羥基-2-甲氧基-苯甲脒
標題化合物按照文獻程序(關于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引述的參考資料)，制自市購可得的4-羥基-2-甲氧基-苯甲醛；LC-MStR＝0.64分鐘；[M+1]+＝223.24；1H NMR(D6-DMSO)δ 9.33(s br，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.10-5.94(m，1H)，5.50(s，2H)，5.40(d，J＝17.0Hz，1H)，5.24(d，J＝10.6Hz，1H)，4.57(d，J＝4.7Hz，2H)，3.76(s，3H). 4-烯丙氧基-N-羥基-3-甲氧基-苯甲脒
標題化合物類似4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒，經由使市購可得的4-羥基-3-甲氧基-苯甲腈烯丙基化，接著使腈轉變成羥基脒而制成；LC-MStR＝0.59分鐘，[M+1]+＝223.18. 4-烯丙氧基-3-氯-N-羥基-5-甲基-苯甲脒
標題化合物類似4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒，自市購可得的3-氯基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛開始而制成；LC-MStR＝0.69分鐘，[M+1]+＝241.10. 4-烯丙氧基-3-氯-N-羥基-5-甲氧基-苯甲脒
標題化合物類似4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒，經由使市購可得的3-氯基-4-羥基-5-甲氧基-苯甲腈烯丙基化，接著使腈轉變成羥基脒而制成；LC-MStR＝0.69分鐘，[M+1]+＝257.26，1H NMR(CDCl3)δ 3.92(s，3H)，4.65(dt，J＝6.0，1.3Hz，2H)，5.26-5.30(m，1H)，5.36-5.42(m，1H)，6.04-6.15(m，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H). 4-烯丙氧基-3-溴-N-羥基-苯甲脒
標題化合物類似4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒，經由使市購可得的3-溴-4-羥基-苯甲腈烯丙基化，接著使腈轉變成羥基脒而制成；LC-MStR＝0.68分鐘，[M+1]+＝270.96. 4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒
標題化合物經由于NaOH存在下，在異丙醇中，于室溫下，使市購可得的4-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒以3-溴丙烯進行烯丙基化而制成。然后根據文獻程序，使轉變成羥基脒(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；1H NMR(CD3OD)δ7.27(s，2H)，6.10(m，1H)，5.42(m，1H)，5.26(m，1H)，4.31(dt，J＝5.6，1.5Hz，2H)，2.29(s，6H). 4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒
標題化合物經由使3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛烯丙基化而制成，該苯甲醛按照文獻程序制自2-乙基-6-甲基-酚(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)。然后根據文獻程序，使醛轉變成其相應的羥基脒(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)；LC-MStR＝0.72分鐘；[M[+1]+＝235.09；1H NMR(CD3OD)δ 7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，6.10(m，1H)，5.43(dd，J＝17.0，1.5Hz，1H)，5.27(dd，J＝10.3，1.2Hz，1H)，4.81(s br，3H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，4H). 4，N-二羥基-2-甲氧基-苯甲脒
標題化合物類似3-氯基-4，N-二羥基-5-甲氧基-苯甲脒，制自市購可得的4-羥基-2-甲氧基-苯甲醛；LC-MStR＝0.42分鐘；[M+1]+＝183.04. 4，N-二羥基-3，5-二甲基-苯甲脒
標題化合物根據文獻程序(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.GallardoSynthesis 2003，899-905)，制自市購可得的4-羥基-3，5-二甲基-苯甲腈；1H NMR(CD3 OD)δ 7.20(s，2H)，2.20(s，6H). 3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒
標題化合物按照文獻程序(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，Altomare，E.Sanuna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo Synthesis 2003，899-905)，制自市購可得的2-乙基-6-甲基-酚；LC-MStR＝0.55分鐘；1H NMR(D6-DMSO)δ 9.25(s br，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H). 4，N-二羥基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒
標題化合物類似文獻程序(例如B.Roth等人，J.Med.Chem.31(1988)122-129；及關于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒 所引述的文獻)，制自市購可得的2-甲基-6-丙基-酚；LC-MStR＝0.54分鐘；[M+1]+＝209.43；1H NMR(D6-DMSO) δ 0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.48-1.59(m，3H)，2.19(s，3H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.40(s，1H)，9.34(s，1H). 3，5-二乙基-4，N-二羥基-苯甲脒
標題化合物按照文獻程序(G.G.Ecke，J.P.Napolitano，A.H.Filbey，A.J.Kolka，J.Org Chem.22(1957)639-642；及關于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引述的文獻)，制自市購可得的2，6-二乙基苯胺；LC-MStR＝0.60分鐘；[M+1]+＝209.46. 3-氯基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒
標題化合物類似文獻程序(例如B.Roth等人，J.Med Chem.31(1988)122-129；及關于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引述的文獻)，制自市購可得的2-氯基-6-甲基-酚；3-氯基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛LC-MStR＝0.49分鐘；[M+1]+＝201.00；1H NMR δ 2.24(s，2H)，2.35(s，4H)，5.98(s br，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，9.80(s，1H)；3-氯基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒1H NMR(D6-DMSO)δ 2.21(s，3H)，5.72(s br，2H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H)，9.29(sbr，1H)，9.48(s br，1H). 3-氯基-4，N-二羥基-5-甲氧基-苯甲脒
標題化合物類似關于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引述的文獻，制自市購可得的3-氯基-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛；LC-MStR＝0.49分鐘；[M+1]+＝216.96；1H NMR(D6-DMSO)δ 3.84(s，3H)，5.79(s，2H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，9.52(s，1H)，9.58(s br，1H). 4，N-二羥基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒
標題化合物類似文獻程序(例如B.Roth等人，J.Med.Chem.31(1988)122-129；及關于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引述的文獻)，制自市購可得的2-甲氧基-6-甲基-酚；LC-MStR＝0.50分鐘；[M+1]+＝197.23. [4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-苯基]-醋酸
a)于(4-氰基苯基)醋酸甲酯(4.00克，27.8毫摩爾)在MeOH(20毫升)中的溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(3.17克，45.7毫摩爾)與NaHCO3(3.84克，45.7毫摩爾)。將此懸浮液于60℃下攪拌18小時，然后，將其過濾，并濃縮濾液。使殘留物溶于DCM中，以水，接著以鹽水洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，濃縮，及干燥，而得[4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-苯基]-醋酸甲酯(3.67克)，為無色油；LC-MStR＝0.50分鐘，[M+1]+＝209.05. b)將[4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-苯基]-醋酸甲酯(3.67克，17.6毫摩爾)在25％ HCl水溶液(15毫升)中的溶液于65℃下攪拌4小時。在真空中移除溶劑，并使殘留物于高真空下干燥，而得[4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-苯基]-醋酸(3.80克，假定為鹽酸鹽)，為黃色固體；LC-MStR＝0.34分鐘，[M+1]+＝195.05. {4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-醋酸
標題化合物類似實例10，自異煙堿酸6與[4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-苯基]-醋酸開始而制成；LC-MStR＝0.81分鐘，[M+1]+＝351.12. 3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸
a)于H2SO4(150毫升)在水(250毫升)中的冰冷溶液內，添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0克，111毫摩爾)。將溶液以冰(150克)處理，然后逐滴添加NaNO2(10.7克，155毫摩爾)在水(150毫升)與冰(50克)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時。添加50％ H2SO4水溶液(200毫升)，并于室溫下持續(xù)攪拌18小時。以DCM萃取混合物，將有機萃液以MgSO4脫水干燥，及蒸發(fā)。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 91溶離，獲得2-乙基-6-甲基-酚(8.6克)，為深紅油；LC-MStR＝0.89分鐘；1H NMR(CDCl3)δ 7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H). b)將2-乙基-6-甲基-酚(8.40克，61.7毫摩爾)與六亞甲基四胺(12.97克，92.5毫摩爾)在醋酸(60毫升)與水(14毫升)中的溶液加熱至115℃。于117℃下蒸餾出水，并以Dean-Stark裝置收集。然后以回流冷凝器置換水分離器，并使混合物回流3小時。使混合物冷卻至室溫，以水(100毫升)稀釋，及以EA萃取。將有機萃液以飽和NaHCO3水溶液洗滌，以MgSO4脫水干燥，且蒸發(fā)。使殘留固體溶于EA中，并以庚烷處理，以引發(fā)結晶化作用。收集固體物質，并干燥，而得3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(3.13克)，為無色結晶性粉末，1H NMR(CDCl3)δ 9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(s br，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H). c)于3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(78.8克，0.48摩爾)在DMSO(585毫升)中的溶液內，添加NaH2PO4二水合物(17.3克，0.144摩爾)在水(160毫升)中的溶液，歷經13分鐘期間。將混合物在室溫下攪拌，并添加NaClO2(65.17克，0.577摩爾)在水(160毫升)中的溶液，同時使混合物以冰浴冷卻。將混合物攪拌1小時，然后添加第二份水(100毫升)中的NaClO2(43.44克，0.480摩爾)，同時以冰浴使溫度保持在25與40℃之間。將黃色懸浮液于室溫下攪拌24小時，接著，使其以32％ HCl水溶液酸化至pH 2-3。以TBME(250毫升)萃取混合物，以水洗滌有機萃液，并將洗液以TBME逆萃取。使合并的有機萃液的溶劑蒸發(fā)，而得粗制3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸(80.3克)，為黃色固體。
3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯
a)于3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸(80.3克，0.446摩爾)在DMF(500毫升)中的溶液內，添加KHCO3(53.5克，0.535摩爾)，接著為溴化(114.3克，0.668摩爾)。將混合物于50℃下攪拌18小時，然后，使其冷卻至室溫，以水(250毫升)稀釋，并以TBME(2x250毫升)萃取。以水洗滌有機萃液，接著濃縮。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 191至91溶離，獲得3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸芐基酯(108.5克)，為米黃色固體；1H NMR(CDCl3)δ 1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.68(q，J＝7.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，5.37(s，2H)，7.33-7.45(m，3H)，7.45-7.50(m，2H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H). b)于3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸芐基酯(97.5克，0.361摩爾)與吡啶(57.1克，0.721摩爾)在DCM(1000毫升)中的溶液內，在0℃下，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(122.1克，0.433摩爾)在DCM(100毫升)中的溶液。在添加完成后，將混合物在室溫下攪拌2小時，然后，將其以2N HCl水溶液(500毫升)，接著以水(500毫升)洗滌。使有機萃液濃縮，并干燥，而得3-乙基-5-甲基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸(140.5克)，為橘色油；1H NMR δ 1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.46(s，3H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.35-7.50(m，5H)，7.87(s，1H)，7.91(s，1H). c)于3-乙基-5-甲基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸(10.0克，25毫摩爾)、丙烯酸第三-丁酯(6.37克，50毫摩爾)、NEt3(5.03克，50毫摩爾)及DPPP(0.82克，2毫摩爾)在DMF(100毫升)中的溶液內，在N2大氣下，添加Pd(OAc)2(0.45克，2毫摩爾)。將混合物于115℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫，在硅藻土墊上過濾。將墊片以TBME(250毫升)洗滌，并將水(500毫升)添加至濾液中。分離液層，并將有機層以水(2x500毫升)洗滌兩次，以MgSO4脫水干燥，并蒸發(fā)至干涸。于粗產物中，添加EtOH(100毫升)。形成濃稠懸浮液。收集固體物質，以冰冷EtOH(10毫升)洗滌，而得4-(2-第三-丁氧羰基-乙烯基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸芐基酯(3.8克)，為灰白色固體。
d) 于4-(2-第三-丁氧羰基-乙烯基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸芐基酯(10.0克，26毫摩爾)在THF(100毫升)中的溶液內，在氮氣下添加Pd/C(0.5克，20％ Pd)。將混合物于1巴的H2及室溫下攪拌48小時。于硅藻土墊上濾出觸媒，并使濾液濃縮至干涸，獲得4-(2-第三-丁氧羰基-乙基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(7.64克)，為白色固體；1H NMR δ 1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.36-2.41(m，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.99-3.05(m，2H)，7.77(s，1H)，7.80(s，1H). e) 于4-(2-第三-丁氧羰基-乙基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(36.0克，123毫摩爾)在異丙醇(400毫升)中的溶液內，添加HOBt(18.3克，135毫摩爾)，接著為EDC HCl(27.1克， 142毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后添加氨水溶液(69毫升，25％溶液)。持續(xù)攪拌1小時，然后，將混合物以DCM(500毫升)稀釋，并以半飽和NaHCO3水溶液(3x400毫升)，接著以水(400毫升)洗滌。使有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。將粗產物以TBME(8250毫升)研制。收集固體物質， 以另外的TBME(50毫升)洗滌，及在高真空下干燥，而得3-(4-胺甲?；?2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(31.91克)，為白色固體。
f) 于3-(4-胺甲?；?2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(30.0克， 103毫摩爾)與NEt3(31.3克，309毫摩爾)在DCM(300毫升)中的溶液內，慢慢添加三氟醋酸酐(23.8克，113毫摩爾)。以冷卻使放熱反應保持低于5℃。在添加完成后，將混合物于室溫下攪拌1小時。將混合物以水(2x300毫升)洗滌兩次，并使有機萃液蒸發(fā)至干涸，而得3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(28.4克)，為淡黃色油；1H NMR δ 1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.48(s，9H)，2.32-2.37(m，2H)，2.38(s，3H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，2.95-3.02(m，2H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H). g) 將3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(37.0克，135毫摩爾)、羥胺鹽酸鹽(14.1克，203毫摩爾)及NEt3(27.4克，271毫摩爾)在MeOH(400毫升)中的溶液加熱至回流，歷經7小時，然后，使其冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物溶于醋酸異丙酯(500毫升)中，且以水(500毫升)洗滌兩次。使有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，蒸發(fā)，并干燥，而得3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯(40.8克)，為淡黃色固體；1H NMR δ 1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.33-2.41(m，5H)，2.66-2.74(m，2H)，2.93-3.01(m，2H)，4.85(s，1H)，7.28(s，2H). {2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸
a)于異煙堿酸4(100毫克，0.496毫摩爾)與DIPEA(193毫克，1.49毫摩爾)在DMF(2毫升)中的溶液內，在0℃下添加PyBOP(273毫克，0.525毫摩爾)。將混合物于0℃下攪拌15分鐘，然后，添加3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯(152毫克，0.496毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著，將其以水與NaHCO3水溶液稀釋。以醚萃取兩次混合物。使合并的有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮，而得粗制羥基脒酯中間物(420毫克)；LC-MStR＝0.90分鐘，[M+1]+＝454.47。使此物質溶于二惡烷中，然后在80℃下攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑，而得粗制3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸第三-丁酯；LC-MStR＝1.07分鐘，[M+1]+＝436.25. b)將上述3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸第三-丁酯在6N HCl水溶液(10毫升)中的溶液于65℃下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物懸浮于MeCN中。收集固體物質，以另外的MeCN洗滌，及在高真空下干燥，而得3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸(135毫克)，為白色粉末；LC-MStR＝0.86分鐘，[M+1]+＝380.13. 3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸
標題化合物類似3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸，自異煙堿酸6與3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯開始而制成；LC-MStR＝0.93分鐘，[M+1]+＝408.22. 3-[4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯
標題化合物按照制備3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯的步驟b)、c)、d)及g)，自3，5-二甲基-4-羥基苯甲脒開始而制成；LC-MStR＝0.75分鐘，[M+1]+＝293.09. 3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸
標題化合物類似3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸，自3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸與異煙堿酸6開始而制成；LC-MStR＝0.89分鐘，[M+1]+＝394.11；1H NMR(D6-DMSO)δ 0.94(d，J＝6.5Hz，6H)，2.11-2.22(m，1H)，2.40(s，6H)，2.76(s，3H)，2.87-2.97(m，4H)，3.65-3.74(m，2H)，7.75(s，2H)，8.09(s，1H)，8.15(s，1H). 4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼
標題化合物類似4-芐氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼制成；LC-MStR＝0.71分鐘，[M+1]+＝221.20；1H NMR(D6-DMSO)(52.22(s，6H)，4.28-4.33(m，2H)，4.39(s br，2H)，5.20-5.27(m，1H)，5.37-5.46(m，1H)，6.00-6.14(m，1H)，7.49(s，2H)，9.55(s，1H). 4-芐氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼
于4-芐氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(10.9克，42.5毫摩爾)在CHCl3(140毫升)中的溶液內，添加二氯化亞硫酰(33.1克，278毫摩爾)，并將混合物在回流下加熱2小時。蒸發(fā)混合物，并使殘留物溶于THF(300毫升)中，然后添加至1M 在THF中的已冷卻(-78℃)溶液(175毫升)內。在15小時期間，使混合物慢慢溫熱至室溫，以醚(150毫升)稀釋，及以1M HCl水溶液(5x50毫升)洗滌。將合并的有機萃液以33％KOH水溶液洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。使粗產物于逆相硅膠上藉MPLC純化，以水/MeOH溶離，而得標題化合物(2.97克)，為白色固體；LC-MStR＝0.81分鐘；[M+1]+＝271.41. 4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼
a)于3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(34.9克，0.213摩爾，根據關于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引述的文獻，制自2-乙基-6-甲基-酚)在MeCN(350毫升)中的溶液內，添加K2CO3(58.7克，0.425摩爾)與溴化(36.4克，0.213摩爾)。將混合物于60℃下攪拌2小時，然后，使其冷卻至室溫，以水稀釋，及以EA萃取兩次。將有機萃液以水洗滌，及濃縮，而得粗制4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45克)，為橘色油。1H NMR(CDCl3)δ 1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.77(q，J＝7.8Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.31-7.52(m，5H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，9.94(s，1H). b)于4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132克，0.519摩爾)與2-甲基-2-丁烯(364克，5.19摩爾)在第三-丁醇(1500毫升)中的混合物內，添加NaH2PO4二水合物(249克，2.08摩爾)在水(1500毫升)中的溶液。于此混合物中，分次添加NaClO2(187.8克，2.08摩爾)。反應混合物的溫度保持低于30℃，且發(fā)現(xiàn)氣體釋出。于添加完成時，將橘色兩相混合物充分攪拌3小時，然后，將其以TBME(1500毫升)稀釋。分離有機層，并以20％ NaHS水溶液(1500毫升)與水(500毫升)洗滌。接著，將有機相以0.5N NaOH水溶液(1000毫升)萃取三次，以25％ HCl水溶液(500毫升)使水相酸化，及以TBME(1000毫升)萃取兩次。將此等有機萃液合并，并蒸發(fā)至干涸，而得4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸；1H NMR(D6-DMSO)δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，7.34-7.53(m，5H)，7.68(s，2H)，12.70(s，1H). c)按照制備4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼的步驟c)，使4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸轉化成4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼；LC-MStR＝0.82分鐘，[M+1]+＝285.44. 4-芐氧基-3-氯基-5-甲氧基-苯甲酸酰肼
標題化合物類似4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼，制自3-氯基-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛；LC-MStR＝0.82分鐘，[M+1]+＝307.01. 甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二惡烷-5-基甲酯
標題化合物按照B.Xu，A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709中所示的程序制成。
實例的制備 實例1
a)將2-氯基-6-甲基-異煙堿酸(227毫克，1.33毫摩爾)、PyBOP(700毫克，1.34毫摩爾)、DIPEA(860毫克，6.64毫摩爾)及4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒(410毫克，1.86毫摩爾)在DCM(7毫升)中的溶液于室溫下攪拌1小時。將混合物以醚稀釋，以1N HCl水溶液(2x25毫升)、1N KHSO4水溶液(2x25毫升)及鹽水(25毫升)洗滌，以Na2SO4脫水干燥，過濾，且濃縮。使粗產物于硅膠上藉MPLC純化，以EA在庚烷中的梯度液溶離，而得2-氯基-6-甲基-異煙堿酸(4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(142毫克)，為無色樹脂；LC-MStR＝1.04分鐘，[M+1]+＝374.10. b)將2-氯基-6-甲基-異煙堿酸(4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(142毫克，0.38毫摩爾)在二惡烷(6毫升)中的溶液于90℃下攪拌16小時。使溶劑蒸發(fā)，獲得4-[3-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-2-氯基-6-甲基-吡啶(137毫克)，為米黃色固體；LC-MStR＝1.22分鐘，[M+1]+＝356.35. c)于4-[3-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-2-氯基-6-甲基-吡啶(137毫克，0.385毫摩爾)在丙酮(6毫升)與水(1毫升)中的溶液內，添加NMO(385毫克，2.80毫摩爾)，接著為OsO4(48毫克，0.189毫摩爾，2.5％，在第三-丁醇中)。將混合物在室溫下攪拌16小時，然后，將其以1N KHSO4-水溶液稀釋，并以醚(3x50毫升)萃取。將合并的有機萃液以Na2SO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物(146毫克)的試樣(10毫克)于預備的TLC板上藉層析純化，使用庚烷EA 13，而得(RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(5毫克)，為無色樹脂；LC-MStR＝0.95分鐘，[M+1]+＝390.10. 實例2
于(RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(134毫克，0.345毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液內，在0℃下，添加DIPEA(89毫克，0.69毫摩爾)，接著為氯化甲烷磺酰(43毫克，0.379毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后添加MeOH中的7M NH3(1.2毫升)。將混合物于65℃下攪拌16小時，接著于真空中移除溶劑，而得(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇，為米黃色樹脂；LC-MStR＝0.80分鐘，[M+1]+＝388.96. 實例3
于(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇(134毫克，0.345毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液內，添加乙醇酸(54毫克，0.707毫摩爾)與DIPEA(132毫克，1.02毫摩爾)。使混合物冷卻至0℃，并添加TBTU(134毫克，0.416毫摩爾)。將混合物于0℃下攪拌1小時，然后在室溫下16小時，接著，將其以EA(250毫升)稀釋，以1N NaOH水溶液(3x25毫升)、1N KHSO4水溶液(25毫升)及鹽水(25毫升)洗滌，以Na2SO4脫水干燥，過濾，且濃縮。使粗產物藉預備的HPLC純化，而得N-((RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺(23毫克)，為無色樹脂；LC-MStR＝0.91分鐘，[M+1]+＝447.44. 實例4
(RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例1制成；LC-MStR＝1.06分鐘，[M+1]+＝432.15. 實例5
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實例2制成；LC-MStR＝0.91分鐘，[M+1]+＝431.38. 實例6
N-((RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺類似實例3制成；LC-MStR＝1.01分鐘，[M+1]+＝489.26. 實例7
(RS)-3-{4-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例1制成；LC-MStR＝1.01分鐘，[M+1]+＝489.26. 實例8
(RS)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例1制成；LC-MStR＝0.73分鐘；[M+1]+＝383.45；1H NMR(CDCl3)δ 7.87(s，1H)，7.86(s，1H)，7.75(s，1H)，(7.73(s，1H)，4.12-4.21(m，1H)，3.81-3.98(m，4H)，2.98-2.91(m，2H)，2.78(sbr，1H)，2.69(s，3H)，2.41(s，6H)，2.15(s br，1H)，1.42-1.36(m，3H). 實例9
(RS)-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例1制成；LC-MStR＝0.81分鐘；[M+1]+＝412.15；1H NMR(CD3OD)δ 7.85(s，1H)，7.83(s，2H)，7.79(s，1H)，4.00-4.08(m，1H)，3.92-3.99(m，1H)，3.83-3.91(m，1H)，3.67-3.80(m，2H)，2.78(d，J＝7.3Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.40(s，6H)，2.14(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，1.00(d，J＝6.5Hz，6H). 實例10
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實例2制成；LC-MStR＝0.72分鐘，[M+1]+＝411.20. 實例11
2-羥基-N-((RS)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺類似實例3制成；LC-MStR＝0.79分鐘，[M+1]+＝469.32. 實例12
(RS)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例1制成；LC-MStR＝0.84分鐘；[M+1]+＝426.16；13CNMR(CDCl3)δ 14.8，16.4，22.4，22.9，24.6，29.2，47.5，63.7，71.0，73.8，118.1，118.2，122.4，126.6，128.3，131.4，131.7，137.7，157.4，159.4，162.7，168.9，174.3. 實例13
于2-異丁基-6-甲基-異煙堿酸鹽酸鹽(2.18克，9.53毫摩爾)與DIPEA(3.69克，28.6毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液內，添加TBTU(3.67克，11.44毫摩爾)。將混合物攪拌5分鐘，然后添加3，5-二乙基-4，N-二羥基-苯甲脒(1.85克，9.53毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物以DCM稀釋，以飽和NaHCO3水溶液洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗制2-異丁基-6-甲基-異煙堿酸(3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)酯(LC-MStR＝0.79分鐘，[M+1]+＝370.06)溶于二惡烷(50毫升)中，并加熱至100℃，歷經4小時。蒸發(fā)溶劑，并使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 91溶離，獲得2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚(1.97克)，為無色油；LC-MStR＝0.93分鐘；[M+1]+＝352.16；1H NMR(CDCl3)δ 7.85(s，2H)，7.75(s，1H)，7.70(s，1H)，5.05(s br，1H)，2.78(d，J＝7.5Hz，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.37(s，3H)，2.19(七重峰，J＝7.5Hz，1H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.00(d，J＝6.5Hz，6H). 實例14
于2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚(200毫克0.569毫摩爾)在異丙醇(10毫升)與3N NaOH水溶液(3毫升)中的溶液內，添加(R)-3-氯基-1，2-丙二醇(252毫克，2.28毫摩爾)。將混合物于60℃下攪拌24小時，然后添加另一份(R)-3-氯基-1，2-丙二醇(252毫克，2.28毫摩爾)。在60℃下持續(xù)攪拌6天。將混合物以EA稀釋，并以飽和NaHCO3水溶液洗滌。使有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。使粗產物于預備的TLC板上藉層析純化，使用EA，而得3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-(R)-丙烷-1，2-二醇(40毫克)，為淡黃色油；LC-MStR＝0.84分鐘；[M+1]+＝426.16；1H NMR(CDCl3)δ 7.90(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.70(s，1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.95-3.85(m，4H)，2.80-2.74(m，4H)，2.70(s，3H)，2.42(s，3H)，2.24-2.16(m，1H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.00(d，J＝6.5Hz，6H). 實例15
3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-(S)-丙烷-1，2-二醇類似實例14，使用(S)-3-氯基-1，2-丙二醇作為烷基化劑而制成；LC-MStR＝0.84分鐘，[M+1]+＝426.13. 實例16
于2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚(200毫克，0.569毫摩爾)在異丙醇(10毫升)與3N NaOH水溶液(3毫升)中的溶液內，添加甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二惡烷-5-基甲酯(290毫克，1.71毫摩爾)。將混合物于60℃下攪拌24小時。以EA稀釋混合物，并以飽和NaHCO3水溶液洗滌。使有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。使粗產物于預備的TLC板上藉層析純化，使用庚烷EA 31，獲得4-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二惡烷-5-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]惡二唑-5-基}-2-異丁基-6-甲基-吡啶，使其溶于THF(5毫升)、水(0.5毫升)及TFA(0.25毫升)中。將溶液在室溫下攪拌1小時，然后蒸發(fā)溶劑。使其余殘留物于預備的TLC板上藉層析分離，使用含有10％ MeOH的DCM，而得2-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇(20毫克)，為無色油；LC-MStR＝0.86分鐘，[M+1]+＝440.12. 實例17至19
下列實例類似實例14，經由以適當烷基化劑使2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚烷基化而制成。

實例20
a)類似實例14，以環(huán)氧氯丙烷使2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚烷基化，而得(RS)-4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-2-異丁基-6-甲基-吡啶，為無色油；LC-MStR＝1.00分鐘，[M+1]+＝408.18. b)將上述環(huán)氧化物(60毫克，0.147毫摩爾)與乙醇胺(36毫克，0.589毫摩爾)在EtOH(5毫升)中的溶液于60℃下攪拌20小時。將混合物以EA稀釋，并以飽和NaHCO3水溶液洗滌。蒸發(fā)有機萃液，并使殘留物于預備的TLC板上藉層析純化，使用含有5％ MeOH的DCM，而得(RS)-1-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-3-(2-羥基-乙胺基)-丙-2-醇(61毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝0.72分鐘，[M+1]+＝469.64. 實例21
(RS)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實例2制成；LC-MStR＝0.74分鐘，[M+1]+＝425.21. 實例22
N-((RS)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺類似實例3，制自實例21；LC-MStR＝0.81分鐘，[M+1]+＝483.21； 實例23
(RS)-3-{4-[5-(2，6-二異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例1制成；LC-MStR＝0.93分鐘，[M+1]+＝454.21. 實例24
(RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例1制成；LC-MStR＝1.12分鐘，[M+1]+＝434.46. 實例25
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實例2制成；LC-MStR＝0.94分鐘，[M+1]+＝433.36. 實例26
N-((RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺類似實例3制成；LC-MStR＝1.04分鐘；[M+1]+＝491.18；1H NMR(CD3OD)δ7.76(s，2H)，7.58(d，J＝1.0Hz，1H)，7.31(d，J＝1.0Hz，1H)，5.33(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.16-4.10(m，1H)，4.04(s，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.66(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，3.46(dd，J＝13.6，7.0Hz，1H)，2.37(s，6H)，1.40(t，J＝6.0Hz，6H). 實例27
(RS)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例1制成；LC-MStR＝1.03分鐘，[M+1]+＝400.48，1H NMR(CDCl3)7.85(s，2H)，7.47(s，1H)，7.29(s，1H)，4.65(s br，2H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，4.19-4.13(m，1H)，3.96-3.82(m，4H)，2.57(s，3H)，2.39(s，6H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H). 實例28
(RS)-3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例1制成；LC-MStR＝1.05分鐘，[M+1]+＝414.04. 實例29
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實例2制成；LC-MStR＝0.87分鐘，[M+1]+＝413.10. 實例30
2-羥基-N-((RS)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺類似實例3制成；LC-MStR＝1.00分鐘；[M+1]+＝471.21；1H NMR(CD3OD)δ7.80(s，2H)，7.46(s，1H)，7.19(s，1H)，5.37(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.04(s，2H)，3.91-3.84(m，2H)，3.66(dd，J＝13.8，4.5Hz，1H)，3.47(dd，J＝13.6，7.0Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.38(s，6H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H). 實例31至36
下列實例類似實例10自異煙堿酸4與適當N-羥基苯甲脒開始而制成。

實例34 1H NMR(CDCl3)δ 1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.68(s，3H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，6.20(s br，1H)，7.73(s，2H)，7.89(s，1H)，8.03(s，1H). 實例37至44
下列實例類似實例14，使用無論是(R)-或(S)-3-氯基-1，2-丙二醇制成。


實例44 1H NMR(D6-DMSO)δ 1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，2.60(s，3H)，2.88(q，J＝7.3Hz，2H)，3.42-3.56(m，2H)，3.78-3.85(m，1H)，3.97(s，3H)，3.99-4.10(m，2H)，4.60(t br，J＝5.5Hz)，4.85(dbr，J＝4.0Hz)，7.65(s，1H)，7.74(s，1H)，7.80(s，1H)，7.82(s，1H). 實例45
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實例2，自異煙堿酸4與4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒開始而制成；LC-MStR＝0.65分鐘. 實例46
a)于2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚(150毫克，0.464毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液內，添加PPh3(146毫克，0.557毫摩爾)與(S)-縮水甘油(52毫克，0.696毫摩爾)。使混合物冷卻至0℃，然后添加DEAD(303毫克，0.696毫摩爾，320微升，在甲苯中的40％溶液)。使混合物溫熱至室溫，并攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物于預備的TLC板上藉層析純化，使用庚烷EA 11，獲得(R)-2-乙基-4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(201毫克)，為白色固體；LC-MS*tR＝1.10*分鐘；[M+1]+＝380.42. b)將(R)-2-乙基-4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(201毫克，0.531毫摩爾)在MeOH中的7N NH3(20毫升)內的溶液于65℃下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物在HV下干燥，而得(R)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(183毫克)，為淡黃色油；LC-MStR＝0.69分鐘；[M+1]+＝397.18. 實例47
a)于2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚(89毫克，0.276毫摩爾)在3N NaOH水溶液(1毫升)與異丙醇(4毫升)中的溶液內，添加(R)-環(huán)氧氯丙烷(142毫克，1.53毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌24小時，然后添加另一份(R)-環(huán)氧氯丙烷(142毫克；1.53毫摩爾)。于室溫下再持續(xù)攪拌24小時。將混合物以EA(50毫升)稀釋，并以1M NaOH水溶液(10毫升)與鹽水(10毫升)洗滌。使有機相以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)，而得粗制(S)-2-乙基-4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；LC-MS*tR＝1.11*分鐘；[M+1]+＝380.24. b)將(S)-2-乙基-4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-吡啶按實例46步驟b)中所述，以氨在MeOH中處理，而得(R)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇。
實例48至54
下列實例類似實例46或47制成。

實例52 1H NMR(CDCl3)δ 1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，2.70(s，3H)，2.91-3.01(m，4H)，3.94-4.00(m，1H)，4.02(s，3H)，4.05-4.18(m，1H)，4.24-4.31(m，1H)，7.65(s，1H)，7.75(s，2H)，7.89(s，1H). 實例55至64
下列實例類似實例3，經由將其相應的胺類以乙醇酸處理而制成。


實例57 1H NMR(D6-DMSO)δ 1.19-1.32(m，6H)，2.35(s，3H)，2.60(s，3H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，2.87(q，J＝7.5Hz，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.93-4.00(m，1H)，5.31(d，J＝5.0Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(t br，J＝5.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.80(s，3H). 實例65
于3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸(26毫克，69微摩爾)與DIPEA(27毫克，207微摩爾)在DMF(3毫升)中的溶液內，在0℃下，添加PyBOP(40毫克，76微摩爾)。將混合物于0℃下攪拌15分鐘，然后添加甲胺(2.4毫克，76微摩爾，38微升，在THF中的2M溶液)。在0℃下持續(xù)攪拌1小時。以水(2毫升)使反應淬滅，并以飽和NaHCO3水溶液稀釋混合物。將混合物以醚萃取兩次。使合并的有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物于預備的TLC板上純化，使用庚烷EA 14，而得3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-甲基-丙酰胺(21毫克)，為白色固體；LC-MStR＝0.90分鐘；[M+1]+＝393.45；1H NMR δ 1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40(t，J＝7.8Hz，3H)，2.34-2.41(m，2H)，2.45(s，3H)，2.69(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，2.95(q，J＝7.8Hz，2H)，3.07-3.13(m，2H)，5.41(s br，1H)，7.76(s，2H)，7.84(s，1H)，7.86(s，1H). 實例66
3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺類似實例65，使用乙醇胺制成；LC-MStR＝0.83分鐘；[M+1]+＝423.36. 實例67
3-(3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙?；坊?-丙酸類似實例65，經由使3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸與3-胺基-丙酸第三-丁酯偶合，接著在室溫下使第三-丁酯以二惡烷中的4N HCl分裂而獲得；LC-MStR＝0.80分鐘；[M+1]+＝451.20. 實例68
2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-酚類似實例10，經由使2-乙基-N-羥基-6-甲基-異煙堿脒與3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸偶合及環(huán)化而制成；LC-MStR＝0.83分鐘；[M+1]+＝324.15. 實例69至74
下列實例類似先前實例，自2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-酚開始而制成。

實例74 1H NMR(D6-DMSO)δ 1.24(t，J＝8.0Hz，3H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.58(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，3.19-3.30(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.73-3.82(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.93-4.01(m，1H)，5.32(d，J＝5.3Hz，1H)，5.54(t，J＝5.5Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，7.92(s，2H). 實例75
于異煙堿酸4(150毫克，0.744毫摩爾)、4-芐氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼(200毫克，0.740毫摩爾)及DIPEA(302毫克，2.34毫摩爾)在DCM(15毫升)中的溶液內，在0℃下，分次添加PyBOP(420毫克，0.807毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌3小時，然后添加吡啶(295毫克，3.73毫摩爾)，接著為三氟甲烷磺酸酐(214毫克，1.17毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌15小時，然后添加另一份吡啶(295毫克，3.73毫摩爾)與三氟甲烷磺酸酐(214毫克，1.17毫摩爾)。于攪拌2小時后，再添加另一份吡啶(295毫克，3.73毫摩爾)與三氟甲烷磺酸酐(214毫克，1.17毫摩爾)，并持續(xù)攪拌2小時。添加二甲胺基丙胺(0.25毫升)，且將混合物攪拌30分鐘，接著，將其以醚(100毫升)稀釋，以1M NaH2PO4水溶液(2x30毫升)與飽和Na2CO3水溶液洗滌。將洗液以EA(2x75毫升)逆萃取。使合并的有機萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，并蒸發(fā)，而得粗制4-[5-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-吡啶；LC-MStR＝1.12分鐘；[M+1]+＝400.22。于此物質在甲酸(0.125毫升)、MeOH(5毫升)及THF(10毫升)中的溶液內，添加Pd/C(50毫克，10％Pd)，并將混合物在室溫下，于1巴的H2下攪拌15小時。藉過濾移除觸媒，并使濾液的溶劑蒸發(fā)。使殘留物溶于EA(100毫升)中，以飽和NaHCO3水溶液洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以EA溶離，而得4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-酚(209毫克)，為米黃色泡沫物；LC-MStR＝0.74分鐘；[M+1]+＝310.11. 實例76
2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-酚類似實例75， 自異煙堿酸4與4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼開始而制成；LC-MStR＝0.74分鐘；[M+1]+＝324.27；1H NMR(D6-DMSO)δ 1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.55(s，3H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，2.82(q，J＝7.5Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.69(s，1H)，7.72(s，2H)，9.15(s，1H). 實例77至84
下列實例類似先前實例自實例75或76開始而制成。


實例79 1H NMR δ 1.39(t，J＝7.8Hz，3H)，2.41(s，6H)，2.67(s，3H)，2.93(q，J＝7.8Hz，2H)，2.96-3.02(m，1H)，3.06-3.13(m，1H)，3.88-3.91(m，2H)，4.04-4.09(m，1H)，7.67(s，1H)，7.83(s，2H). 實例84 1H NMR(D6-DMSO)δ 1.19-1.32(m，6H)，2.37(s，3H)，2.60(s，3H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，2.87(q，J＝7.5Hz，2H)，3.10-3.19(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，3.70-3.82(m，2H)，3.84(s，2H)，3.92-4.01(m，1H)，7.70(t，J＝5.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)，7.88(s，2H). 實例85-105
下列實例類似先前實例自異煙堿酸5開始而制成。


實例87 1H NMR(D6-DMSO)δ 0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68-1.81(m，2H)，2.60(s，3H)，2.78-2.86(m，2H)，3.94(s，3H)，7.52(s，1H)，7.68(s，1H)，7.76(s，1H)，7.80(s，1H). 實例89 1H NMR δ 0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.68-1.80(m，2H)，2.34(s，6H)，2.59(s，3H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，3.50(t，J＝5.3Hz，2H)，3.72-3.78(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，4.65(t，J＝5.8Hz，1H)，4.97(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.77(s，3H). 實例103 1H NMR(D6-DMSO)δ 0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.70-1.79(m，2H)，2.60(s，3H)，2.80-2.86(m，2H)，3.17-3.27(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，3.83(d，J＝5.0Hz，2H)，3.88-3.95(m，2H)，3.97(s，3H)，3.99-4.05(m，1H)，5.19(d br，J＝3.3Hz，1H)，5.55(t br，J＝5.8Hz，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.75(s，1H)，7.78(s，1H)，7.82(s，1H). 實例106至115
下列實例類似先前實例自異煙堿酸5開始而制成。


實例109 1H NMR(D6-DMSO)δ 0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.75(h，J＝7.3Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.58(s，3H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，3.50(t，J＝5.5Hz，2H)，3.73-3.79(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.86-3.92(m，1H)，4.66(t，J＝5.8Hz，1H)，4.99(d，J＝5.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.75(s，1H)，7.86(s，2H). 實例113 1H NMR(D6-DMSO)δ 0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26(t，J＝6.0Hz，3H)，1.71-1.81(m，2H)，2.37(s，3H)，2.60(s，3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，3.10-3.19(m，2H)，3.57-3.67(m，1H)，3.72-3.82(m，2H)，3.84(s，2H)，3.93-4.01(m，1H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)，7.88(s，2H). 實例116至123
下列實例類似先前實例自異煙堿酸13開始而制成。


實例123 1H NMR δ 1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)，1.67-1.79(m，2H)，2.40(s，3H)，2.65-2.72(m，5H)，2.99-3.04(m，1H)，3.18(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.45-3.57(m，2H)，3.76-3.83(m，1H)，3.83-3.93(m，2H)，4.18-4.24(m，3H)，7.08(t，J＝5.5Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.87(s，2H). 實例124
a)在0℃下，于異煙堿酸13(900毫克，4.73毫摩爾)、4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼(2848毫克，5.00毫摩爾)及DIPEA(1.73克，13.4毫摩爾)在DCM(50毫升)中的溶液內，添加PyBOP(3257毫克，6.26毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后，將其以EA稀釋，以飽和NaHCO3水溶液洗滌。使有機萃液以Na2SO4脫水干燥，過濾，及濃縮，而得粗制二-?；ｋ?；LC-MStR＝0.74分鐘，[M+1]+＝446.09。使此物質與Lawesson試劑(1.86克，4.59毫摩爾)溶于THF(15毫升)中，并將混合物于微波中，在110℃下加熱5分鐘。以EA稀釋混合物，以飽和Na2CO3水溶液洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 91溶離，獲得4-[5-(4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2-異丙基-6-甲基-吡啶(837毫克)，為黃色油；LC-MStR＝1.00分鐘，[M+1]+＝444.23. b)于4-[5-(4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2-異丙基-6-甲基-吡啶(837毫克，1.88毫摩爾)在EA(30毫升)中的溶液內，添加醋酸中的33％ HBr(1毫升)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后，將其以EA稀釋，以飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 41溶離，獲得2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-酚(540毫克)，為淡黃色油；LC-MStR＝0.92*分鐘，[M+1]+＝354.14. 實例125至130
下列實例類似先前實例自實例124開始而制成。


實例126 1H NMR δ 1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，1.39(d，J＝7.0Hz，6H)，2.13(s br，1H)，2.41(s，3H)，2.68(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.22(s br，1H)，3.81-3.99(m，4H)，4.14-4.22(m，1H)，7.57(s，1H)，7.61(s，1H)，7.73(s，1H)，7.76(s，1H). 實例131至136
下列化合物類似實例1自異煙堿酸開始而制成。

實例136 1H NMR(CDCl3)δ 1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，2.14-2.25(m，1H)，2.69(s，3H)，2.78(d，J＝7.5Hz，2H)，3.86-3.98(m，3H)，4.18-4.30(m，4H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.74(s，1H)，8.12(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，8.41(d，J＝1.5Hz，1H). 實例137與138
下列實例類似實例20制自先前實例。

實例139至142
下列實例類似實例2制自先前實例。

實例143至146++
下列實例類似實例3制自先前實例。

實例144 1H NMR(CDCl3)δ 1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，2.18-2.30(m，1H)，2.46(s，3H)，2.79(d，J＝7.3Hz，2H)，3.50-3.59(m，1H)，3.69-3.82(m，3H)，3.99(s，3H)，4.05-4.27(m，5H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(t，J＝5.5Hz)，7.68(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz)，8.21(s，1H)，9.19(s，1H). 實例147至150
下列實例類似實例10自異煙堿酸6與適當4，N-二羥基苯甲脒開始而制成。


實例151
(S)-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例15制自實例148；LC-MStR＝0.87分鐘，[M+1]+＝440.19. 實例152
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙-2-醇類似實例47制自實例147；LC-MStR＝0.65分鐘，[M+1]+＝413.12. 實例153
(S)-1-胺基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙-2-醇類似實例47制自實例148；LC-MStR＝0.76分鐘，[M+1]+＝439.28. 實例154
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實例46制自實例149；LC-MStR＝0.71分鐘，[M+1]+＝427.08. 實例155與156
下列實例類似實例46制自實例150。

實例157
(RS)-2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺類似實例3制自實例152；LC-MStR＝0.71分鐘，[M+1]+＝471.21. 實例158
(S)-2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡-二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺類似實例3自實例152開始而制成；LC-MStR＝0.94分鐘，[M+1]+＝497.14. 實例159
(RS)-2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺類似實例3自實例154開始而制成；LC-MStR＝0.77分鐘，[M+1]+＝485.21. 實例160與161
下列實例類似實例3制自先前實例。


實例162
2-乙基-4-[3-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-酚制自N-羥基-2-異丁基-6-甲基-異煙堿脒與3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸；LC-MStR＝0.90分鐘，[M+1]+＝352.17. 實例163與164
下列實例類似實例14制自實例162。

實例164 1H NMR(CDCl3)δ 0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，2.10(s br，1H)，2.14-2.25(m，1H)，2.43(s，3H)，2.67(s，3H)，2.72-2.84(m，5H)，3.81-3.99(m，4H)，4.16-4.22(m，1H)，7.68(s，1H)，7.74(s，1H)，7.94(s，1H)，7.95(s，1H). 實例165至184
下列實例類似先前實例自異煙堿酸6與其相應的4-芐氧基苯甲酸酰肼開始而制成。


實例167 1H NMR(D6-DMSO)δ 0.92(d，J＝6.5Hz，6H)，2.07-2.19(m，1H)，2.59(s，3H)，2.70(d，J＝7.3Hz，2H)，3.98(s，3H)，7.63(s，1H)，7.74(s，1H)，7.81(s，2H)，10.49(s，1H). 實例170 1H NMR(CDCl3)δ 1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.34(t，J＝7.8Hz，3H)，2.16-2.25(m，1H)，2.44(s，3H)，2.69(s，3H)，2.77(d，J＝7.3Hz，2H)，2.81(q，J＝7.8Hz，2H)，3.98-4.06(m，4H)，7.64(s，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H). 實例180 1H NMR(CDCl3)δ 1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.15-2.24(m，1H)，2.42(s，3H)，2.69(s，3H)，2.77(q，J＝8.0Hz，2H)，3.34(d，J＝4.5Hz，1H)，3.51-3.59(m，1H)，3.76-3.95(m，3H)，4.19-4.26(m，3H)，7.00(t，J＝5.5Hz)，7.64(s，1H)，7.69(s，1H)，7.86(s，1H)，7.88(s，1H). 實例185
(RS)-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例1，使用如實例124中所述二唑的環(huán)化作用步驟中的Lawesson試劑， 自異煙堿酸6與4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼開始而制成；LC-MStR＝0.73分鐘，[M+1]+＝428.47. 實例186至192
下列實例類似先前實例，自異煙堿酸6與4-芐氧基-3-乙基-5-甲基苯甲酸酰肼開始而制成。

實例192 1H NMR(CDCl3)δ 0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.12-2.22(m，1H)，2.39(s，3H)，2.65(s，2H)，2.71-2.79(m，4H)，3.43-3.58(m，3H)，3.76-3.93(m，3H)，4.19-4.25(m，3H)，7.08(t br，J＝6.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.56(s，1H)，7.71(s，1H)，7.73(s，1H). 實例193至206
下列實例類似先前實例，自異煙堿酸14與3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒開始而制成。


實例194 1H NMR(CDCl3)δ 0.85(t，J＝7.3Hz，6H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，1.69-1.84(m，6H)，2.37(s，3H)，2.65-2.73(m，7H)，5.04(s，1H)，7.67(s，1H)，7.74(s，1H)，7.84(s，1H)，7.85(s，1H). 實例195 1H NMR δ 0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，1.79(五重峰，J＝7.3Hz，4H)，2.22(t，J＝5.8Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.69(s，3H)，2.71-2.86(m，3H)，3.81-4.03(m，4H)，4.14-4.21(m，1H)，7.67(s，1H)，7.74(s，1H)，7.88(s，1H)，7.90(s，1H). 實例207至210
下列實例類似先前實例，自異煙堿酸14與4-芐氧基-3-乙基-5-甲基苯甲酸酰肼開始而制成。

實例210 1H NMR(CDCl3)δ 0.85(t，J＝7.3Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.78(五重峰，J＝7.5Hz，4H)，2.39(s，3H)，2.61-2.69(m，4H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，3.50-3.58(m，1H)，3.75-3.93(m，3H)，4.18-4.25(m，3H)，7.07(s br，1H)，7.50(s，1H)，7.54(s，1H)，7.72(s，1H)，7.74(s，1H). 實例211與212
下列實例類似實例1，自異煙堿酸7與適當烯丙氧基-N-羥基-苯甲脒開始而制成。

實例213至215
下列實例類似先前實例，自異煙堿酸7與4-芐氧基-3，5-二甲基苯甲酸酰肼開始而制成。

實例215 1H NMR δ 1.30(t，J＝7.5Hz，6H)，2.36(s，6H)，2.86(q，J＝7.8Hz，4H)，3.58-3.67(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，3.92-3.99(m，1H)，5.31(d，J＝5.3Hz，1H)，5.56(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.87(s，2H). 實例216與217
下列實例自實例23開始而制成。

實例218
S)-1-胺基-3-{4-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實例2制自實例27；MS[M+1]+＝399.52. 實例219
(RS)-2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺類似實例3制自實例218；LC-MStR＝0.96分鐘，[M+1]+＝457.25. 實例220至226
下列實例自異煙堿酸15與3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基苯甲脒開始而制成。

實例226 1H NMR(CDCl3)δ 1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.18-2.29(m，1H)，2.40(s，3H)，2.51(s br，1H)，2.70(d，J＝7.0Hz，2H)，2.76(q，J＝7.3Hz，2H)，3.33(sbr，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.76-3.94(m，3H)，4.02(s，3H)，4.18-4.26(m，3H)，6.99(s br，1H)，7.33(s，1H)，7.46(s，1H)，7.87(s，1H)，7.89(s，1H). 實例227至233
下列實例類似先前實例自異煙堿酸16開始而制成。

實例228 1H NMR(CDCl3)δ 1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.73-1.95(m，6H)，2.03-2.09(m，1H)，2.12-2.21(m，2H)，2.42(s，3H)，2.68(s，3H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.51(s br，1H)，3.81-3.98(m，4H)，4.14-4.21(m，1H)，7.73(s，1H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，7.90(s，1H). 實例234
a)于異煙堿酸6(3.80克，16.5毫摩爾)在DCM(50毫升)中的溶液內，添加DIPEA(10.7克，82.7毫摩爾)，接著為TBTU(6.37克，19.9毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后添加N，O-二甲基羥基胺(1.94克，19.9毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌1小時，接著，將其以DCM稀釋，以飽和NaHCO3水溶液，然后以水洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 11溶離，獲得2-異丁基-N-甲氧基-6，N-二甲基-異煙堿酰胺(3.37克)，為無色油；LC-MStR＝0.61分鐘。
b)于2-異丁基-N-甲氧基-6，N-二甲基-異煙堿酰胺(410毫克，1.74毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液內，在5℃下，添加溴化甲基鎂(1.17毫升，在醚中的3M溶液，3.47毫摩爾)。將混合物于5℃下攪拌1.5小時。藉由添加NH4Cl使反應淬滅。以EA(50毫升)稀釋混合物，以飽和NaHCO3水溶液洗滌，以Na2SO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 41溶離，獲得1-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(280毫克)，為無色油。LC-MStR＝0.84分鐘。
c)將羥胺鹽酸鹽(120毫克，1.732毫摩爾)在水(0.5毫升)與1NNaOH水溶液(1.2毫升)中的溶液添加至1-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(276毫克，1.44毫摩爾)中。將溶液于80℃下攪拌2小時，添加MeOH以保持混合物的均一性。使混合物冷卻至室溫，并收集所形成的沉淀物，以水洗滌，并在真空中干燥，而得1-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(258毫克)，為白色固體；1H NMR(D6-DMSO)δ 0.88(d，J＝6.5Hz，6H)，1.98-2.10(m，1H)，2.13(s，3H)，2.45(s，3H)，2.56(d，J＝7.0Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.27(s，1H)，11.54(s，1H). d)于1-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟(125毫克，0.606毫摩爾)在吡啶(0.4毫升)中的溶液內，在5℃下，添加氯化對-甲苯磺酰(127毫克，0.667毫摩爾)。將混合物于5℃下攪拌15小時，然后添加另一份氯化對-甲苯磺酰(63毫克，0.334毫摩爾)。持續(xù)攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑，使其余殘留物在水(15毫升)與EA(25毫升)之間作分液處理。分離有機相，以水洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA31至21溶離，獲得1-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟對-甲苯磺酸酯(177毫克)，為淡黃色油；LC-MStR＝0.99*，[M+1]+＝361.04. e)于5℃下，將乙醇化鉀(24％，在水中，0.3毫升)的溶液添加至1-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟對-甲苯磺酸酯(500毫克，1.39毫摩爾)在EtOH(1.7毫升)中的溶液內。將混合物在室溫下攪拌1小時。以醚稀釋混合物，并攪拌30分鐘，然后，使其經過硅藻土過濾。濃縮濾液，且溶于醚(25毫升)中。添加2N HCl水溶液(15毫升)，將混合物在室溫下攪拌1小時。分離有機相，及以2N HCl水溶液(3x20毫升)萃取。合并含水萃液，并濃縮，而得粗制2，2-二乙氧基-2-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙胺二鹽酸鹽(453毫克)，為黃色樹脂；LC-MStR＝0.84*，[M+1]+＝281.23. f)于4-芐氧基-3-乙基-5-甲基苯甲酸(115毫克，0.425毫摩爾)在DMF(1.5毫升)中的溶液內，添加EDC HCl(46毫克，0.467毫摩爾)，接著為HOBt(63毫克，0.467毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后添加DIPEA(219毫克，1.70毫摩爾)與2，2-二乙氧基-2-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙胺二鹽酸鹽(150毫克，0.425毫摩爾)在DMF(0.5毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌4.5小時，然后添加另一份EDC HCl(20毫克)與HOBt(30毫克)。在室溫下持續(xù)攪拌16小時。以EA(30毫升)稀釋混合物，以飽和NaHCO3水溶液(15毫升)、水(15毫升)及鹽水(15毫升)洗滌，以Na2SO4脫水干燥，過濾，且濃縮。使粗產物于預備的TLC上純化，使用庚烷EA 11，獲得4-芐氧基-N-[2，2-二乙氧基-2-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-3-乙基-5-甲基-苯甲脒酰胺(137毫克)，為淡黃色蠟；LC-MStR＝1.13，[M+1]+＝533.15. g)于上述4-芐氧基-N-[2，2-二乙氧基-2-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-3-乙基-5-甲基-苯甲脒酰胺(112毫克，0.210毫摩爾)在丙酮(5毫升)中的溶液內，添加1N HCl水溶液(5.5毫升)，并將混合物于70℃下攪拌5小時。蒸發(fā)丙酮，且使其余混合物冷卻至0℃，然后，使其以NaOH水溶液中和，及以EA(2x20毫升)萃取兩次。使合并的有機萃液以Na2SO4脫水干燥，過濾，及濃縮。將粗產物藉預備的TLC純化，使用庚烷EA 12，獲得4-芐氧基-3-乙基[2-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-2-酮基-乙基]-5-甲基-苯甲脒酰胺(35毫克)，為黃色蠟；LC-MStR＝1.03*，[M+1]+＝458.91. h) 于4-芐氧基-3-乙基-N-[2-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-2-酮基-乙基]-5-甲基-苯甲脒酰胺(70毫克，0.153毫摩爾)在THF(2毫升)中的溶液內，添加Burgess試劑(95毫克，0.377毫摩爾)，并使混合物回流2小時。添加另一份Burgess試劑(50毫克，0.231毫摩爾)，并在室溫下持續(xù)攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，及使粗產物于預備的TLC上純化，使用庚烷EA 12，獲得4-[2-(4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-惡唑-5-基]-2-異丁基-6-甲基-吡啶(24毫克)，為黃色油；LC-MStR＝1.33*，[M+1]+＝441.04. i) 于4-[2-(4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-惡唑-5-基]-2-異丁基-6-甲基-吡啶(29毫克，66微摩爾)在THF(0.5毫升)與EtOH(0.5毫升)中的溶液內，添加Pd/C(10毫克，10％ Pd)。將混合物在室溫及1巴H2下攪拌16小時。濾出觸媒，并使濾液濃縮。如先前所述，將殘留物以Pd/C與H2于室溫下再一次處理24小時。濾出觸媒，及蒸發(fā)濾液。使粗產物于預備的TLC上純化，使用庚烷EA 11，獲得2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-惡唑-2-基]-6-甲基-酚(11毫克)，為淡黃色玻璃物質；LC-MStR＝0.97*，[M+1]+＝351.11；1H NMR(CDCl3)δ 0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.12-2.22(m，1H)，2.37(s，3H)，2.63(s，3H)，2.66-2.79(m，4H)，5.35(s br，1H)，7.21(s，1H)，7.29(s，1H)，7.58(s，1H)，7.80(s，2H). 實例235
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-惡唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例14制自實例234；LC-MStR＝0.88*，[M+1]+＝424.92；1H NMR δ 0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.13-2.23(m，1H)，2.42(s，3H)，2.63(s，3H)，2.71(d，J＝7.3Hz，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.50-3.71(m，1H)，3.82-3.98(m，4H)，4.15-4.21(m，1H)，7.21(s，1H)，7.29(s，1H)，7.60(s，1H)，7.83(s，1H)，7.85(s，1H). 實例236
4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚類似實例10自異煙堿酸1與4，N-二羥基-3，5-二甲基-苯甲脒開始而制成；LC-MStR＝1.03，[M+1]+＝316.20. 實例237
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例14制自實例150；LC-MStR＝0.82，[M+1]+＝448.13. 實例238
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實例14制自實例150；LC-MStR＝0.82，[M+1]+＝448.10. 實例239
{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基)-3-甲氧基-酚類似實例10自異煙堿酸14與4，N-二羥基-2-甲氧基-苯甲脒開始而制成；LC-MStR＝0.80，[M+1]+＝354.13. 實例240
4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲氧基-酚類似實例10自異煙堿酸4與4，N-二羥基-2-甲氧基-苯甲脒開始而制成；LC-MStR＝0.80，[M+1]+＝354.13. 實例241
N-(2-羥基-乙基)-2-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-乙酰胺類似實例65，制自{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-醋酸與乙醇胺；LC-MStR＝0.77，[M+1]+＝395.19. 實例242
N-(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-2-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-乙酰胺類似實例65，制自{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-醋酸與2-胺基-丙烷-1，3-二醇；LC-MStR＝0.73，[M+1]+＝425.06. 實例243
(RS)-1-(2-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-乙?；?-吡咯烷-3-羧酸類似實例65，制自{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-醋酸與(RS)-吡咯烷-3-羧酸鹽酸鹽；LC-MStR＝0.82，[M+1]+＝448.10. 實例244
1-(2-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-乙?；?-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯類似實例65，制自{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-醋酸與氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯；將此物質在3N NaOH水溶液/二惡烷中，于室溫下攪拌20小時，獲得1-(2-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-乙?；?-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；LC-MStR＝0.80，[M+1]+＝435.02. II)生物學 i)GTP γS檢測以測定EC50值 GTP γS結合檢測在96井微滴定板(Nunc，442587)中，于最后體積200微升中，使用表現(xiàn)重組人類S1P1受體的CHO細胞的細胞膜制劑進行。檢測條件為20mMHepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1％ BSA(Calbiochem，126609)，1μMGDP(Sigma，G-7127)，2.5％DMSO(Fluka，41644)，50pM35S-GTP γS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值為7.4。使待測化合物溶解，并稀釋于100％ DMSO中，及在150微升上述檢測緩沖劑中，于35S-GTP γS不存在下，在室溫下預培養(yǎng)30分鐘。于添加50微升35S-GTP γS后，使檢測物在室溫下培養(yǎng)1小時。經由反應混合物轉移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)使檢測終止，使用得自Packard Bioscience的細胞采集器，并將板以冰冷10mMNa2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗滌，干燥，于底部密封，并于添加25微升Microscint20(Packard Bioscience，訂單#6013621)后，于頂部密封。細胞膜結合的35S-GTP γS以得自Packard Bioscience的TopCount度量。
EC50為引致最高專一35S-GTP γS結合的50％的催動劑濃度。專一性結合經由從最高結合減去非專一性結合而測得。最高結合為于10μM S1P存在下，結合至Multiscreen板的化合物量。非專一性結合為在此檢測中，于催動劑不存在下的結合量。
得自244種舉例化合物中的163種的催動劑活性(EC50值)已被度量。161種化合物的EC50值在0.1至2480nM的范圍內，具有平均為73nM。經選擇化合物的催動劑活性顯示于表1中。
表1 活體內功效的評估 式(I)化合物的功效在口服投予3至30毫克/公斤式(I)化合物至血壓正常雄性Wistar大白鼠的后，藉由度量循環(huán)淋巴細胞進行評估。動物被飼養(yǎng)在氣候控制條件中，具有12小時-亮/暗循環(huán)，且具有自由獲取的大白鼠食物與飲用水。于藥物投藥的前及3、6及24小時后，收集血液。使全血液接受血液學檢測，使用Advia血液學系統(tǒng)(Bayer診斷劑，Zurich，Switzerland)。
所有數據均以平均值±SEM呈現(xiàn)。系統(tǒng)計分析藉由方差分析(ANOVA)，使用Statistica(StatSoft)與Student-Newman-Keuls程序進行，供多重比較。當p<0.05時，解消假設被舍棄。
作為實例，表2顯示在口服投予10毫克/公斤本發(fā)明化合物至血壓正常雄性Wistar大白鼠后6小時，當與僅以媒劑處理的動物組群比較時，對于淋巴細胞計數的作用。在口服投藥后6小時的淋巴細胞計數，已針對得自244種舉例化合物中的51種進行度量(一種在3毫克/公斤下服藥)，且在-78％至-53％的范圍內，具有平均為-67％。
表權利要求
1.一種式(I)化合物
式(I)
其中
A表示*-CONH-CH2-、*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、
或
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵；
R1表示C1-4-烷基或氯基；
R2表示C1-5-烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-環(huán)烷基；
R3表示氫、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或鹵素；
R4表示氫、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5表示2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷)-2-乙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙?；?、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；
R51表示氫、C1-3-烷基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2，3-二羥基丙基、羧甲基、1-(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基；
R52表示氫、甲基或乙基；
R53表示C1-3-烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基；
R54表示羥甲基、羥乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2-甲胺基-乙基或2-二甲胺基-乙基；
k表示整數1，2或3；
m表示整數1或2；
n表示0，1或2；且
R5表示氫、C1-4-烷基或鹵素；
及此種化合物的鹽。
2.如權利要求1的化合物，其中A表示
或
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵；及此種化合物的鹽。
3.如權利要求1的化合物，其中A表示
或
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵；及此種化合物的鹽。
4.如權利要求1的化合物，其中A表示
其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團的鍵，及此種化合物的鹽。
5.如權利要求1至4中任一項的化合物，其中R1表示C1-4-烷基；
及此種化合物的鹽。
6.如權利要求1至4中任一項的化合物，其中R1表示甲基或乙基；
及此種化合物的鹽。
7.如權利要求1至4中任一項的化合物，其中R1表示甲基；
及此種化合物的鹽。
8.如權利要求1至7中任一項的化合物，其中R2表示C1-5-烷基、C1-3-烷氧基或環(huán)戊基；
及此種化合物的鹽。
9.如權利要求1至7中任一項的化合物，其中R2表示C2-5-烷基；
及此種化合物的鹽。
10.如權利要求1至7中任一項的化合物，其中R2表示乙基、正-丙基、異丙基、異丁基或3-戊基；
及此種化合物的鹽。
11.如權利要求1至10中任一項的化合物，其中R3、R4及R6的至少一個表示氫以外的基團；
及此種化合物的鹽。
12.如權利要求1至11中任一項的化合物，其中R3表示氫；
及此種化合物的鹽。
13.如權利要求1至11中任一項的化合物，其中R3表示氫；且R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；及R6表示C1-4-烷基或鹵素；
及此種化合物的鹽。
14.如權利要求1至11中任一項的化合物，其中R3表示氫；且R4表示C1-3-烷基或甲氧基；及R6表示甲基、乙基或氯基；
及此種化合物的鹽。
15.如權利要求1至14中任一項的化合物，其中R5表示2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；
及此種化合物的鹽。
16.如權利要求1至14中任一項的化合物，其中R5表示2，3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)nCONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；
及此種化合物的鹽。
17.如權利要求1至14中任一項的化合物，其中R5表示3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；
及此種化合物的鹽。
18.如權利要求1的化合物，其選自包括
N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
3-{2-乙基斗[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚；
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇；
2-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇；
3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-1-醇；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-{4-[5-(2，6-二異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-異丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚；
(R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-酚；
2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-酚；
(R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶斗基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
2-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{2-氯基斗[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{2-溴基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
1-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-3-(2-羥基-乙胺基)-丙-2-醇；
2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{2-氯基斗[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-酚；
(S)-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
(R)-3-{2-乙基-4-[3-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基H1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-酚；
(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(R)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶斗基]-[1，2，4]惡二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((S)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
(R)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-環(huán)戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；及
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-惡唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
及此種化合物的鹽。
19.一種式(II)化合物
式(II)
其中A，R1，R2，R3，R4，R6及n均如權利要求1中的定義；
及此種化合物的鹽。
20.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權利要求1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載劑。
21.如權利要求1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或如權利要求20的醫(yī)藥組合物，其作為藥劑使用。
22.一種如權利要求1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽于醫(yī)藥組合物制備上的用途，該組合物用于預防或治療與經活化免疫系統(tǒng)有關聯(lián)的疾病或病癥。
23.如權利要求22的用途，其用于預防或治療疾病或病癥，選自包括經移植器官的排斥，該器官譬如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟、角膜及皮膚；因干細胞移植所導致的移植物-對-宿主疾??；自身免疫征候簇，包括風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化，炎性腸疾病，譬如克隆氏病與潰瘍性結腸炎，牛皮癬、牛皮癬關節(jié)炎，甲狀腺炎，譬如橋本氏病，葡萄膜-視網膜炎；異位疾病，譬如鼻炎、結合膜炎、皮膚炎；氣喘；第I型糖尿?。桓腥竞笞陨砻庖呒膊。L濕熱與感染后絲球體性腎炎；固態(tài)癌癥及腫瘤轉移。
24.一種如權利要求1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽于醫(yī)藥組合物制備上的用途，該組合物并用一或數種藥劑，選自包括免疫壓抑劑、皮質類固醇、NSAID、細胞毒性藥物、粘連分子抑制劑、細胞活素、細胞活素抑制劑、細胞活素受體拮抗劑及重組細胞活素受體，以預防或治療與經活化免疫系統(tǒng)有關聯(lián)的疾病或病癥。
全文摘要
本發(fā)明關于式(I)吡啶衍生物，式(I)其中A，R1，R2，R3，R4，R5及R6均如說明文中所描述，其制備，及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。該化合物特別充作免疫調制劑。
文檔編號A61K31/4439GK101511827SQ200780033152
公開日2009年8月19日 申請日期2007年9月6日 優(yōu)先權日2006年9月7日
發(fā)明者馬丁·博利, 大衛(wèi)·萊曼, 博里斯·馬蒂斯, 克勞斯·米勒, 奧利弗·內勒, 比特·斯蒂內, 約爾格·韋爾克 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司