專利名稱：血糖上升預(yù)防/治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血糖上升預(yù)防/治療劑，更詳細(xì)而言，涉及 一種以無機成分作為有效成分的血糖上升預(yù)防/治療劑。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代人因高脂肪飲食、運動不足等生活習(xí)慣而正趨于肥胖 化。這種肥胖雖可認(rèn)為為遺傳因素或環(huán)境因素，但據(jù)稱與人所 具有的遺傳因素即為了預(yù)防饑餓而儲備能量的積蓄原理有關(guān)。 即，在經(jīng)常不能保證由食物供應(yīng)能量的環(huán)境下，當(dāng)攝取過剩的 能量時，其剩余的部分將作為中性脂肪而被儲備，饑餓等的時 候該能量被迅速釋放并利用，這對于生存和種的繁榮是有利的， 但是在現(xiàn)在這種飽食的時代，這種能量效率的好處反而成了壞
處，結(jié)果易于造成脂肪的積蓄和肥胖，與胰島素抵抗2型糖尿病 的發(fā)病有關(guān)。
此外，已知上述那樣的、胰島素分泌降低的遺傳因素即胰 島素敏感性低的患者，以此為共同基礎(chǔ)，會引發(fā)肥胖、糖耐量 異常、高血糖癥、高血壓等疾病，動脈硬化的危險因子變高。
由于上述高脂肪飲食和運動不足等生活習(xí)慣，現(xiàn)在日本糖 尿病患者數(shù)推算已有700萬人以上，但這種生活習(xí)慣并不能容易 地被改變，因此擔(dān)憂糖尿病患者及其潛在患者將進一步增加。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明的目的在于，從一級預(yù)防的觀點，通過飲食來減少 屬于上述生活習(xí)慣病的糖尿病的患者以及其潛在患者，該課題在于找到一種具有血糖上升抑制作用的天然材料，提供一種能 夠預(yù)防/治療糖尿病的方法。 用于解決問題的方案
本發(fā)明人等為解決上述課題進行了專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含 有特定無機成分的化合物能夠有效防止血糖值的上升，對于糖 尿病的預(yù)防及其治療有效，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明為一種血糖上升預(yù)防/治療劑，其以含有可溶性 硅及/或鍶的化合物為有效成分。
發(fā)明效果
本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑，通過一定期間的服用，可 以使因為胰島素抵抗2型糖尿病而上升的血糖、血胰島素、血瘦 蛋白的量等降低。
因此，本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑可以作為藥品或健康 食品等而簡單地給予或攝取，不僅能有效地用于屬于生活習(xí)慣 病的糖尿病，還可以有效地利用于防止肥胖等。


圖1為示出各飼料的飼喂期內(nèi)血糖量的變化的圖。
圖2為示出飼喂結(jié)束時的使用飼料與血糖量的關(guān)系的圖。
圖3為示出飼喂結(jié)束時的使用飼料與血漿胰島素量的關(guān) 系的圖。
圖4為示出飼喂結(jié)束時的使用飼料與血漿瘦蛋白量的關(guān) 系的圖。
圖5為示出飼喂結(jié)束時的使用飼料與血漿脂連蛋白量的 關(guān)系的圖。
圖6為示出使用飼料與胰臟中的PPAR-y mRNA表達量
4的關(guān)系的圖。
圖7為示出使用飼料與胰臟中的脂連蛋白mRNA表達 量的關(guān)系的圖。
圖8為示出使用飼料與胰臟中的PPAR-a mRNA表達量 的關(guān)系的圖。
圖9為示出使用飼料與胰臟中的胰島素mRNA表達量 的關(guān)系的圖。
圖10為示出使用伺料與腎臟中的PPAR-y mRNA表達量 的關(guān)系的圖。
圖11為示出使用飼料與腎臟中的脂連蛋白mRNA表達 量的關(guān)系的圖。
圖12為示出使用伺料與腎臟中的PPAR-a mRNA表達量 的關(guān)系的圖。
具體實施例方式
有可溶性硅或鍶中的 一種的化合物以及含有可溶性硅與鍶兩者 的化合物。
其中，作為含有可溶性硅或鍶中的一種的化合物，可舉出 含有可溶性硅的化合物以及含有鍶的無機化合物和有機化合 物。
其中，作為含有可溶性硅的化合物，不僅可舉出偏硅酸和 珪酸，還可以舉出它們的鈉、鉀、釣、4美鹽等。
另外，作為含有鍶的無機化合物，可舉出氯化鍶、溴酸鍶、 溴化鍶、氫氧化鍶、氧化鍶、碳酸鍶、磷酸鍶、硫酸鍶等，作 為含有鍶的有機化合物，可舉出醋酸鍶、乳酸鍶、草酸鍶等， 以及雷尼酸鍶(Strontium Ranelate / 5-[雙(羧甲基)氨基卜2-羧基-4-氰基-3-"塞吩乙酸二鍶；S12911-PROTOS， Institut de Recherches Internationales Servier, Courbevoie, France)等含有 鍶的有機合成化合物。
此外，作為含有可溶性硅和鍶兩者的化合物，可舉出未燒 成珊瑚鉤等。
上述物質(zhì)中，作為含有可溶性硅和鍶兩者的化合物的未燒 成珊瑚釣(unburned coral calcium),為所謂的風(fēng)4匕造礁珊瑚的 未燒成物，可以細(xì)粉例如平均粒徑為10至5 fx m左右的粉末形式 使用。燒成風(fēng)化造礁珊瑚的時候，可溶性硅由于燒成而失去， 因而無法獲得糖尿病的預(yù)防及治療等效果。
未燒成風(fēng)化造礁珊瑚的粉末(以下，稱作"造礁珊瑚粉")， 為通過將從存在珊瑚礁的地區(qū)例如沖繩縣等得到的風(fēng)化造礁珊 瑚粉碎而獲得的物質(zhì)，作為該物質(zhì)的組成，含有鈣(Ca) 30~ 39質(zhì)量％(以下，僅以"％，，表示)、鎂(Mg) 1.5 ~ 2.5%,鈣與 ^!的重量比為26: 1~12: l左右。另外，該物質(zhì)含有少量例如 0.01 ~ 0.05%左右的珪，其中，含有0.0005 ~ 0.002%可溶性硅(細(xì) 月包膜透過型；bioavailable type )。
該造礁珊瑚粉，例如，可使用Coral Biotech KK市售的"Coral Bio PW"。該"Coral Bio PW"的造礁珊瑚粉的分析例如下表所 示。
釣36.1%
鎂2.03%
硫0.40%
鈉0.32%
鍶0.28%
氟0.075%
鐵0.039%硅 0.025%
本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑，例如，可通過將上述含有 可溶性硅及/或鍶的化合物分散、溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲校驅(qū)⑵?粉碎等之后，以此作為有效成分而制備。
此時，本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑中，作為有效成分的 可溶性硅的調(diào)配量只要在不出現(xiàn)毒性的范圍內(nèi)就無特別的限 制，單獨調(diào)配可溶性硅的情況下，以成人每天的給予量計優(yōu)選 為5|ag ~ 200mg左右，尤其優(yōu)選10 20mg。
另一方面，作為有效成分的鍶也是只要在不出現(xiàn)毒性的范 圍內(nèi)就無特別的限制，單獨調(diào)配的情況下，以成人每天的給予 量計優(yōu)選為1.5mg~ 1500mg左右，尤其優(yōu)選500 ~ 700mg。使用 含有兩者的化合物的情況下，以此為基準(zhǔn)確定調(diào)配量即可。
作為本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑的形態(tài)之一 ，可舉出粉 劑、顆粒劑、片劑、膠嚢等醫(yī)藥劑型。制成該形態(tài)時，根據(jù)需 要可以使用通常使用的各種醫(yī)藥載體。制成該醫(yī)藥劑型時，制 成每天l次~分成數(shù)次攝取上述量的形態(tài)即可。
另外，不僅可調(diào)配上述含有可溶性硅及/或鍶的化合物，還 可以調(diào)配其他的健康食品材料，例如，各種食品添加物類、維 生素類、礦物質(zhì)類等，由此可以制成含有多種有效成分的健康 食品型的血糖上升預(yù)防/治療劑。
此外，本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑還可以制成食品添加 型的物質(zhì)，通過將其添加于各種食品材料，可以獲得具有血糖 上升預(yù)防作用的飲食品。作為該種飲食品的例子，例如，可以 舉出清涼飲料、營養(yǎng)飲料、水果飲料、乳酸飲料等飲料(包括 用于制備這些飲料的濃縮原液及/或調(diào)整粉末)；冰淇淋、果子 露冰淇淋等冷飲；蕎麥面、面條、面包、餅、各種米飯類、各
種西式面條、餃子皮等谷物加工品；糖、糖果、巧克力、點心、餅干、曲奇、咸餅干、果凍、果醬等小食品類；魚糕、魚肉山 芋餅、火腿、香腸等水產(chǎn)畜產(chǎn)加工食品；加工乳、干酪、黃油 等乳制品；人造黃油、豬油、蛋黃醬等油脂及油脂加工食品； 醬油、辣醬油、醬、橙子汁、海帶汁、濃縮固體湯料等調(diào)味品； 各種副食類；咸菜類；其他各種形態(tài)的健康及營養(yǎng)(輔助)食
口ff守o
另 一方面，食品添加型的血糖上升預(yù)防/治療劑的情況下， 最終的攝取量或與上述相同，或添加低于該程度的量到食品中 即可。
本發(fā)明的作用機理雖存在未知的部分，但可以如下進行考 慮。即，過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體(peroxisome proliferator-activated receptor; PPAR ) yA作為酉己4 6勺^元4唐l病 藥物漆哇烷二酮(thiazolidinedione)衍生物的激活耙點(Okuno A， et al. "J. Clin. Invest" ， 101. 1354-1361 ( 1998 )),據(jù)稱該 制劑對長期治療中的患者的骨代謝會造成不良影響。
最近，有報道稱，可降低人的PPAR-y活性的基因多態(tài)性能 夠抑制胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)病(HaraK, etal. "Biochem. Biophys. Res. Comnun." ， 271， 212-216 ( 2000 ))，另夕卜有才艮道 稱，表達野生型小鼠的約50% PPAR-y的PPAR-y雜合缺陷 (hetero-deficient)小鼠，對于高脂肪食品或高碳水化合物食品 負(fù)荷，與野生型相比可抑制肥胖、胰島素4氐抗及糖尿病發(fā)病 (Yamauchi T， et al. " J. Biol. Chem.，' 276, 41245國41254( 2001 )),
門脅等提出脂肪細(xì)胞PPAR-y的中等程度的抑制具有抗肥胖及 抗糖尿病作用，具有通過PPARx/拮抗劑治療2型糖尿病的可能 性。
在本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑中作為有效成分的可溶 性硅及鍶被認(rèn)為是具有將上述PPAR-y表達降低為中等程度的
8作用的物質(zhì)，通過該作用，可以獲得抗糖尿病效果。 實施例
以下舉出實施例對本發(fā)明進行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并 不受該實施例的任何限制。 實施例1
生物化學(xué)試驗
首先，準(zhǔn)備動物試驗用的4種飼料(1)向缺少Ca的精制 飼料(Oriental Yeast Co.， Ltd.生產(chǎn))中添加碳酸釣，使鈣含量 為1%的飼料(CT飼料)；(2)向缺少Ca的精制飼料中添加未燒 成珊瑚4丐(Coral Bio PW; Coral Biotech KK生產(chǎn))，使鈣含量 為1%的飼料(CS飼料)；(3 )向上述(1 )中添加偏硅酸鈉，使 硅含量為50ppm的飼料(Si飼料)；(4)向上述(1 )中添加氯 化鍶，使鍶含量為750ppm的飼料(Sr飼料)。
以8只5周齡的雄性自發(fā)性肥胖胰島素抵抗糖尿病小鼠 (KKAy)為一組，使用上述CT飼料至Sr飼料4種飼料，祠喂2個 月(分別稱為對照組、CS組、Si組及Sr組)。這4組小鼠的飼喂 為單獨飼喂，水可自由攝取。
測定飼喂期中(至第51天)的血糖值并在飼喂結(jié)束時(第 56天)測定血糖量、血胰島素濃度、血瘦蛋白濃度及脂連蛋白 濃度，調(diào)查各成分對小鼠的作用。另外，為了與糖尿病模型小 鼠比較，同樣以13周齡的正常小鼠(雄性8只)作為正常組，采 集其飼喂結(jié)束時的血液，測定上述各濃度。
(血糖量測定)
在2個月的飼喂期中，在飼喂開始時(0天)、飼喂開始后15 天、37天及51天采集小鼠尾部靜脈的血液，測定其血糖量。其 結(jié)果如圖l所示。
由圖l可知，與對照組的平均值的變化(167、 214、 386及339mg/dl)相比，CS組的平均直(163、 206、 285及227mg/dl )、 Si組的平均值(156、 231、 268及235mg/dl)、 Sr組的平均值(150、 200、 288及247mg/dl)均較低，尤其是第37天以后均為對照組 的血糖值的約70%,顯著地抑制了血糖值的上升。
另外，如圖2所示，飼喂結(jié)束時(第56天)的血糖值方面， 相對于對照組的306mg/dl ( 100%)， CS組為83。/Q， Si組為86。/0， Sr組為55。/c)，明顯降低，表面本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑使 血糖值向正常小鼠的水平(34%)降低。
(血漿胰島素濃度測定)
在飼喂結(jié)束時(第56天)測定血漿胰島素濃度。其結(jié)果如 圖3所示。
由圖3可知，血漿胰島素濃度方面，相對于對照組的 7.0ng/ml ( 100% )， CS組為440/。， Si組為680/。， Sr組為700/0，明 顯降低，表明本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑使胰島素抵抗向正 常小鼠的水平(16%)降低。
(血漿瘦蛋白濃度測定)
在脂肪細(xì)胞中合成并被釋放到血液中、且與體脂肪成正相 關(guān)的血漿痩蛋白，主要通過中樞神經(jīng)來促進糖代謝循環(huán)和糖攝 取，作為抗糖尿病因子而作用。在飼喂結(jié)束時(第56天)測定 該瘦蛋白濃度。其結(jié)果如圖4所示。
由圖4可知，血漿瘦蛋白濃度方面，相對于對照組的 7.3ng/ml ( 100% )， CS組為750/。， Si組為760/。， Sr組為710/。，顯 著降低，表明本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑通過體脂肪的減少 (改善肥胖)而使血漿瘦蛋白濃度向正常小鼠的水平(15%)降 低，即與胰島素的情況相同，顯示出改善瘦蛋白抵抗，降低血 糖水平。
(血漿脂連蛋白濃度測定)
10據(jù)報道，作為脂肪組織來源的抗糖尿病/抗動脈硬化因子的 血漿脂連蛋白，其通過在全身肌肉中活化脂肪酸氧化而降低中 性脂肪含量的作用，可進一步提高胰島素敏感性，改善胰島素
抵抗糖尿病(下村伊一郎、舟橋徹、*>澤佑次脂肪組織來源 的抗糖尿病/抗動脈石更化因子血漿脂連蛋白"Molecular Medicine", vol. 39， No. 4， 416-423， 2002 )。才居才艮道，該物質(zhì)與月夷 島素及瘦蛋白同樣，通過特異性受體而發(fā)揮作用(山內(nèi)敏正、 門脅孝脂連蛋白受體"Molecular Medicine", vol. 42， No. 1， 22-29,2005 )，因此陷入如下的惡性循環(huán)胰島素抵抗的血中高 胰島素會使骨骼肌和肝臟的特異性受體的表達降低，引起脂連 蛋白作用不良，產(chǎn)生肥胖中的脂連蛋白抵抗性，從而加重胰島 素抵抗糖尿病。在飼喂結(jié)束時(第56天)測定該脂連蛋白濃度。 其結(jié)果如圖5所示。
由圖5可知，血漿脂連蛋白濃度方面，相對于對照組的 l.lpg/ml ( 100%), CS組為63Q/。， Si組為700/0， Sr組為42。/。，顯 著降低，表明本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑與胰島素或瘦蛋白 的情況相同，使血漿脂連蛋白濃度向正常小鼠的水平(46%) 降低，可改善脂連蛋白抵抗性，降低血糖值。
(安全性)
在上述飼喂條件下，對Si組和CS組小鼠進行6個月的長期 飼喂，結(jié)果為未看到毒性。 實施例2
基因?qū)W試驗(1 )
宰殺上述實施例l中的各組小鼠。按照常規(guī)方法從胰臟、腎 臟的細(xì)胞中提取RNA 。根據(jù)逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)從該RNA中獲得cDNA, 按照以下所述，通過實時定量PCR ( realtime PCR)對與糖尿病 相關(guān)的mRNA表達量進行定量。以下實-驗中，mRNA表達量的定量使用Mx3000P ( STRATAGENE7>司)進行分析。PCR的條 件均為95°C、 IO分鐘，熱啟動；以95。C、 30秒，60°C、 l分鐘， 72°C、 30秒為一個循環(huán)，重復(fù)45個循環(huán)。同時使用濃度為5 ng/pl 的對照RN A制成5級的稀釋隊列，由所得的標(biāo)準(zhǔn)曲線求得RN A 表達量。PCR的試劑使用Brilliant SYBR Green QPCR Master Mix( STRATAGENE公司)，按照其使用說明書的實驗流程進行。 各試驗中使用的引物如下所述。另外，各試驗中的試驗物質(zhì)的 mRNA表達量，以相對于普遍表達的GAPDH酶的mRNA量(內(nèi) 標(biāo))的ng比來表示。
(胰臟的PPAR-y mRNA表達定量) 促進合成分泌胰島素的胰臟(3細(xì)胞葡萄糖感受器的基因表 達的PPAR-y的mRNA表達量，會因糖尿病而降低，由此胰臟中 的高血糖會引起過大的胰島素分泌刺激，成為胰島素抵抗的一 個原 因 (Kim HI, Ahn YH. Role of peroxisome proliferators-activated receptor-y in the glucose-sensing apparatus of liver and (3-cells. Diabetes, 53 (Suppl. 1), S60-S65 (2004))。
該PPAR-y mRNA的表達量通過使用下述引物的PCR進行 測定。其結(jié)果如圖6所示。 PPAR畫y:
(正向引物序列號l)
5， — CGAGCCCTGGCAAAGCATTTGTAT— 3' (反向引物序列號2)
5， 一TGTCTTTCCTGTCAAGATCGCCCT—3'
由圖6可知，PPAR-y mRNA表達量相對于對照組的0.28 (100%), CS組為11P/。， Si組為125。/。， Sr組為18P/。，顯著上升， 表明本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑使PPAR-y mRNA表達量向正常小鼠的水平(161%)提高，可改善糖敏感性即胰島素抵抗， 降低血糖值。
(胰臟的脂連蛋白mRNA表達定量)
據(jù)報道，脂連蛋白通過促進組織內(nèi)脂肪酸燃燒可以解除胰 島素抵抗(Yamauchi T， Kamon J, Waki H, et al. the fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity."Nat. Med."， 7， 941-946 ( 2001 ))。 現(xiàn)在臨床使用的藥物中，可明顯提高血中脂連蛋白的物質(zhì)僅有 作為PPAR畫y西己體的p塞唑烷書亍生物(Maeda N， Takahashi M， funahashi T， et al. PPAR國g ligands increase expression and plasma concentration of adiponectin, an adipose-derived protein. "Diabetes", 50, 2094-2099 ( 2001 )),據(jù)才艮道，其脂連蛋白表達 的提高是PPAR-y介導(dǎo)的(Iwaki M， Mastuda M， Maeda N， et al. Induction of adiponectin, a fat-derived anti-diabetic and anti-athrogenic factor, by nuclear receptors."Diabetes", 52， 1655-1663 ( 2003 ))。
脂連蛋白mRNA表達量通過使用下述引物的PCR進行測 定。其結(jié)果如圖7所示。
脂連蛋白
(正向引物序列號3)
5，—GCACTGGCAAGTTCTACTGCAACA— 3' (反向引物序列號4)
5， 一 AGAGAACGGCCTTGTCCTTCTTGA — 3，
由圖7可知，脂連蛋白mRNA表達量方面，相對于對照組的 1.07 ( 100%), CS組為128Q/。， Si組為128。/。， Sr組為117。/。，顯著 上升，表明本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑通過上述PPAR-y mRNA表達量的顯著提高而使胰臟脂連蛋白表達量向正常小鼠
13的水平(145%)提高，可改善糖敏感性即胰島素抵抗，降低血糖值。
(胰臟的PPAR-a mRNA表達定量)
PPAR-a mRNA表達量一方面在高糖濃度下一皮抑制，(3細(xì)胞 的胰島素分泌被促進，與糖刺激引起的胰島素分泌調(diào)節(jié)有關(guān)， 另 一方面高脂肪酸濃度會提高其表達量，促進脂肪酸的氧化分 解及月旨質(zhì)的胞內(nèi)運輸(Sugden MC， Hol腦s MJ: Potential role of peroxisome proliferators-activated receptor-a in the glucose-stimulated insulin secretion."Diabetes，，53 ( Suppl. 1 ): S71-S81, 2004 )。脂連蛋白促進脂肪酸燃燒作用的機理已被闡 明，即月旨連蛋白通過增加PPAR-amRNA表達量來促進脂肪酸燃 燒(Yamauchi T， Kamon J， Waki H， et al. the fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity."Nat. Med，'7， 941-946 ( 2001 ))。
該PPAR-a mRNA的表達量通過4吏用下述引物的PCR進行 測定。其結(jié)果如圖8所示。
PPAR-a:
(正向引物序列號5)
5' — AAG AAC CTG AGGAAGC CGTTCTGT—3' (反向引物序列號6)
5， 一GCAGCCACAAACAGGGAAATGTCA— 3，
由圖8可知，相對于對照組的0.61 ( 100% )， CS組為950/0， Si組為116。/c), Sr組為104。/。，看不出發(fā)生變化，4皮抑制為正常小 鼠水平(123%)的約80%左右。該結(jié)果表明，本發(fā)明的血糖上 升預(yù)防/治療劑不會生成高脂肪酸濃度。
如實施例l的圖l和圖2所示，本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療 劑可將約為300mg/dl的血糖值抑制約30%,但血糖值仍為約200mg/dl，可預(yù)測由此PPAR-a mRNA的表達提高被抑制。認(rèn)為 如前所述，顯示出能夠增加PPAR-a mRNA表達量的脂連蛋白以 及進一步促進該脂連蛋白表達的PPAR-Y mRNA表達量的顯著 性上升，從而使血糖正趨于正?；?。 (胰臟的胰島素mRNA表達定量)
胰臟中的胰島素mRNA表達量通過使用下述引物的PCR進 行測定。其結(jié)果如圖9所示。 胰島素
(正向引物序列號7)
5， 一 AAAGGCTCTTTACCTGGTGTGTGG — 3' (反向引物序列號8)
5, — ACTGATCCACAATGCCACGCTTCT — 3'
由圖9可知，正常小鼠的情況下，作為合成分泌胰島素的唯 一器官的胰臟的胰島素mRNA表達量相對多(5.5x103),與此相 對，作為對照組的肥胖性胰島素抵抗糖尿病小鼠對照組，合成 分泌了約為其10倍量的5.12x104 ( 100%)的胰島素。與此相對， CS組為對照組的21。/。， Si組為9。/。， Sr組為64。/c),顯著下降，表 明本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑使反映血胰島素濃度的胰臟 的胰島素mRNA表達量向著正常小鼠水平(11%)下降，可改 善胰島素抵抗，降低血糖值。
(腎臟的PPAR-y mRNA表達定量)
糖尿病性腎病發(fā)展為腎病綜合征的話，隨著白蛋白進入尿 中而喪失，肝臟中的VLDL的生成增加，由此中性脂肪及膽固 醇增加。高脂血癥為腎小球功能障礙加重的危險因子，腎組織 中的脂肪處理被認(rèn)為對于腎病發(fā)展的預(yù)防很重要。
對于促進該組織內(nèi)脂肪酸燃燒的脂連蛋白以及調(diào)節(jié)其表達 的PPAR-ymRNA在腎臟中的表達量，通過使用下述引物的PCR進行測定。其結(jié)果如圖10所示。PPAR-y:(正向引物序列號l)5' — CGAGCCCTGGCAAAGCATTTGTAT—3'(反向引物序列號2)5' —TGTCTTTCCTGTCAAGATCGCCCT—3'由圖10可知，腎臟中的PPAR-ymRNA表達量方面，相對于 對照組的0.56( 100% ), CS組為133%， Si組為141%， Sr組為136%, 顯著上升，表明本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑可促進脂肪的氧 化燃燒，保護腎臟以免發(fā)展為腎病。(腎臟的脂連蛋白mRNA表達定量)腎臟的脂連蛋白mRNA表達量通過使用下述引物的PCR進 行測定。其結(jié)果如圖ll所示。 脂連蛋白(正向引物序列號3)5' — GC ACTGGC AAGTTCTACTGC AAC A—3'(反向引物序列號4) 5' _ AGAGAACGGCCTTGTCCTTCTTGA— 3,由圖11可知，脂連蛋白mRNA表達定量方面，相對于對照 組的2.53xl(T3 ( 100% )， CS組為1530/。， Si組為1350/0, Sr組為 123%,顯著上升，表明本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑可促進 脂肪的氧化燃燒，保護腎臟以免發(fā)展為腎病。(腎臟的PPAR-a mRNA表達定量)腎臟中的PPAR-a mRNA表達量通過使用下述引物的PCR 進行測定。其結(jié)果如圖12所示。 PPAR-a:(正向引物序列號5)165' _ AAGAACCTGAGGAAGCCGTTCTGT—3'(反向引物序列號6)5'—GCAGCC AC AAACAGGGAAATGTC A—3'由圖12可知，PPAR-a mRNA表達量方面，相對于對照組的 0.532 ( 100%)， CS組為1600/。， Si組為1710/。， Sr組為1690/。，顯 著上升，表明本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑可促進脂肪的氧化 燃燒，保護腎臟以免發(fā)展為腎病。實施例3基因?qū)W試驗(2):老年糖尿病患者比同齡的非糖尿病者具有更高的骨折危險 性(Schwatz A, Sellmeyer DE, Ensrud Ke， et al. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study."J. clin. Endocrinol. Metab.", 86， 32-38 ( 2001 ))，另外如 上所述，許多報道稱，抗糖尿病藥物蓬唑烷二酮衍生物會對骨 代謝帶來有害的影響(Rzonca SO， Suva LJ, Gaddy D， et al. Bone is a target for the antidiabetic compound rosigltazone. "Endocrinology", 145， 401-406 ( 2004 )),因此還調(diào)查了本發(fā)明 的血糖上升預(yù)防/治療劑對骨代謝的作用。宰殺上述實施例l中的各組小鼠后，根據(jù)常規(guī)方法從股骨的 骨髓細(xì)胞提取RNA 。根據(jù)逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)從該RNA中獲得cDNA, 通過實時定量PCR進行與骨代謝相關(guān)的mRNA表達量的定量。其結(jié)果為，從未分化胚層干細(xì)胞(germ layer stem cells) 分化為造骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞時的、作為向脂肪細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄 因子的核內(nèi)受體PPARy的表達量方面，相對于對照組的 5.05xl0-2(100%)的表達量，CS組、Si組、Sr組分別為460/。、 50%、 65%,顯著地出現(xiàn)中等程度下降，骨代謝與其他各指標(biāo) 同樣地顯示出良好的結(jié)果。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的含有可溶性硅及/或鍶的化合物，通過其具有的可 溶性硅及/或鍶的作用可以顯著地降低生物體內(nèi)的血糖值和胰 島素值，對于胰島素非依賴性2型糖尿病的預(yù)防及治療有效。另外，例如，關(guān)于可溶性硅有報道稱，令健康者飲用半衰期為150年的"Si后，所飲用的Si約50。/。被吸收，排泄的尿中顯 示為二相性，即90%的半壽期為2.7小時的"Si與10%的半壽期為 11.3小時的硅，48小時后被吸收的32Si幾乎完全纟皮除去 (Popplewell JF， et al."J. I麗g Biochem."， 69, 177-180 ( 1998 )), 因此可判斷為無積蓄性且安全性高的物質(zhì)。另外，關(guān)于鍶有報道稱，對32名骨質(zhì)疏松癥患者按照每天 6.4g乳酸鍶(1.7g Sr)的給予量進行給予3個月~3年，84%的 患者觀察到改善例(Janes JM， McCaslin F. The effect of strontium lactate in the treatment of osteoporosis."Mayo. Clin. Proc."， 43, 329-443 ( 1959 )),可判斷為安全性高的物質(zhì)。這樣，本發(fā)明的血糖上升預(yù)防/治療劑，作為新型的胰島素 非依賴性2型糖尿病的預(yù)防/治療藥可以被廣泛利用，特別是在 與使用具有骨質(zhì)疏松傾向問題的噻唑烷二酮衍生物的抗糖尿病 藥物共同使用的情況下，期待可以同時防止骨質(zhì)疏松。
權(quán)利要求
1.一種血糖上升預(yù)防/治療劑，其以含有可溶性硅及/或鍶的化合物作為有效成分。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的血糖上升預(yù)防/治療劑，其中，調(diào) 配以每日的給予量計5pg至200mg的量的可溶性硅。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的血糖上升預(yù)防/治療劑，其中， 含有可溶性珪的化合物為偏硅酸、珪酸或它們的鈉、鐘、4丐或鎂鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的血糖上升預(yù)防/治療劑，其中，調(diào) 配以每日的給予量計1.5mg至1500mg的量的鍶。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l或4所述的血糖上升預(yù)防/治療劑，其中， 含有鍶的化合物為氯化鍶、溴酸鍶、溴化鍶、氫氧化鍶、氧化 鍶、碳酸鍶、磷酸鍶或碌u酸鍶。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l或4所述的血糖上升預(yù)防/治療劑，其中， 含有鍶的化合物為醋酸鍶、乳酸鍶、草酸鍶或含有鍶的有機合 成4匕合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的血糖上升預(yù)防/治療劑，其中，含 有可溶性硅及鍶的化合物為未燒成珊瑚4丐。
全文摘要
目的在于發(fā)現(xiàn)一種具有血糖上升抑制作用的天然材料，提供一種能夠預(yù)防/治療糖尿病的方法并提供一種血糖上升預(yù)防/治療劑，其以含有可溶性硅及/或鍶的化合物作為有效成分。
文檔編號A61K33/00GK101541334SQ200780033279
公開日2009年9月23日 申請日期2007年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月7日
發(fā)明者真榮平房子 申請人:國立大學(xué)法人琉球大學(xué);沖繩珊瑚生技公司