專利名稱：：硫代芳基取代的鋅蛋白酶抑制劑和它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為創(chuàng)新治療劑的合成化合物，所述化合物被設(shè)計(jì)用于抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整在高度侵染性和轉(zhuǎn)移性腫瘤形式，以及在以炎癥或免疫為基礎(chǔ)的變性過程中過度表達(dá)的鋅蛋白酶的活性。更具體地，本發(fā)明涉及硫代芳基取代的鋅蛋白酶抑制劑(也被稱為蛋白酶抑制劑)諸如芳基硫醚、芳基亞砜和芳基砜，其僅能高作用選擇性抑制在不同屬性的變性組織中過度表達(dá)的細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和蛇毒蛋白酶，諸如ADAM(解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶)和ADAMT(具有I型血小板反應(yīng)蛋白重復(fù)單位的解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶)的某些同工型。本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的抑制劑，以及該抑制劑用于制備能預(yù)防、治療或發(fā)現(xiàn)涉及MMP和/或ADAM和/或ADAMT的活性的狀況，特別是病理狀況的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)代表重要的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)，其中細(xì)胞和它們的突出物在復(fù)雜的三維網(wǎng)絡(luò)中通過物理、化學(xué)和電連接被組織。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，細(xì)胞產(chǎn)生蛋白酶，其在組織的形成、維持和重建，細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞黏附現(xiàn)象中起基本作用。當(dāng)在特定的病理狀況諸如，在變性的腫瘤組織、發(fā)炎組織，在神經(jīng)、心臟、血管、骨關(guān)節(jié)、肺、肝、腎組織，在皮膚、黏液和腺組織中失去控制網(wǎng)絡(luò)的正常機(jī)理時(shí)，經(jīng)常觀察到屬于不同家族的某些鋅蛋白酶的過度表達(dá)。在它們中，MMP、ADAM和ADAMT起基本作用。在生理狀況下，正常組織重建受兩個(gè)基本機(jī)理控制，所述機(jī)理調(diào)節(jié)MMP、ADAM和ADAMT表達(dá)基因表達(dá)和/或蛋白激活。幾種天然的抑制劑，主要是TIMPs(金屬蛋白酶的組織抑制劑)在組織水平上調(diào)節(jié)這些鋅金屬蛋白酶的蛋白質(zhì)水解活性，它們在調(diào)節(jié)MMP以及ADAM和ADAMT的活性中發(fā)揮基本作用。失去能調(diào)節(jié)ECM中這些鋅金屬蛋白酶之一的組織水平的控制機(jī)理之一，通常導(dǎo)致嚴(yán)重變性過程的發(fā)展，其特征除了正常組織形態(tài)學(xué)的變化以外還在于不同類型細(xì)胞的存在和不受控制的增殖。所發(fā)生的形態(tài)學(xué)變化導(dǎo)致組織完全喪失其正常特征并且以非生理方式進(jìn)化。所述變化在高度侵略性腫瘤形式和急性慢性炎癥性或免疫學(xué)病理現(xiàn)象中都是典型的。因此，在快速生長的腫瘤組織和轉(zhuǎn)移瘤中，以及在某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管、胃腸、肌骨骼、呼吸、腎、視覺系統(tǒng)、皮膚和黏膜的病理現(xiàn)象中可以觀察到這些鋅金屬蛋白酶的高水平。證明某些病理作用與一些鋅金屬蛋白酶的蛋白質(zhì)水解活性的失控有關(guān)所針對(duì)的疾病包括，例如，高度轉(zhuǎn)移的腫瘤形式、非單獨(dú)性腫瘤血管生成、醉發(fā)和那些涉及缺氧和大腦缺血的不同程度嚴(yán)重性的形式、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、冠狀動(dòng)脈血栓形成、擴(kuò)張型心肌病、主動(dòng)脈瘤、耳硬化、蛋白尿、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、褥瘡潰瘍、肺纖維化、肺氣腫、牙周病以及某些感染性疾病。在ECM中存在的某些鋅金屬蛋白酶也涉及其它生物學(xué)過程諸如排卵、產(chǎn)后子宮復(fù)舊、在p-淀粉狀前體水平破壞淀粉狀蛋白斑和使蛋白酶al蛋白酶抑制劑(al-PI)失活。因此，抑制這類鋅金屬蛋白酶可能表示控制生育力的機(jī)理，以及能增加al-PI水平用于預(yù)防病理狀況，*諸如肺氣腫和肺病、炎性疾病和年齡相關(guān)疾病的才幾理。大約20年前，認(rèn)為可能在抑制細(xì)胞性治療策略中使用MMP的抑制劑以阻滯肺瘤。自從那時(shí)起，已對(duì)兩代MMP抑制劑進(jìn)行了臨床研究，但是僅僅最近才預(yù)見某些MMP的抑制劑可能真正被用于治療的可能'性[AbbenanteMedicinalChemistry,2005,Vol.1，No,1，72。第一代抑制劑諸如伊洛馬司他或巴馬司他，是非常有效但完全非選擇性的MMP的肽模擬物抑制劑。就它們來說，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^口服15不是生物可利用的，所以它們是不適當(dāng)?shù)?。開發(fā)了后續(xù)一代的抑制劑，分子對(duì)不同的MMP有適度的選擇性；這些抑制劑中的一些已進(jìn)入用于治療非常侵略形式癌癥的III期臨床試驗(yàn)中。然而，盡管用這兩類抑制劑進(jìn)行了顯著的努力，但正如在某些文獻(xiàn)中廣泛報(bào)道的，在癌癥治療中應(yīng)用MMP抑制劑的研究所獲得的結(jié)果令人沮喪[ZuckeR，S.Oncogene,2000,19,6642;CoussensLM，Science,2003，295,2387;OverallCM，等人NatRevCancer,2002，2，657;FingletonB，ExpOpinTherTarget,2003，7,385。現(xiàn)在，僅僅2種屬于這種藥理學(xué)類型的分子正處于開發(fā)之中多西環(huán)素或?？硕辔鳝h(huán)素(Periostat),它們是眾所周知的作為MMP1/MMP2抑制劑被提出用于治療牙周炎的四環(huán)素；以及硫酸葡糖胺(Glucosaminasolfato)，它是目前眾所周知的作為MMP8抑制劑被提出用于骨關(guān)節(jié)炎的藥物。到目前為止，這種藥物類型的藥物不成功的原因之一是缺少對(duì)不同MMP的高度擇性。目前，實(shí)際上，已鑒定了24種不同的MMP。然而，通過使用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和藥物基因組學(xué)的尖端技術(shù)，僅僅在最近可以#>據(jù)不同MMP的單個(gè)功能以及生理和病理學(xué)作用，將它們分類，因此在不同類型的病理現(xiàn)象中將它們再分類為治療靼標(biāo)或抗靶標(biāo)(antitarget)?；谙嗤幕A(chǔ)，可以明確地再分析某些從過去的試驗(yàn)中得到的結(jié)果。不同的MMP作為靶標(biāo)或抗靶標(biāo)的再分類已經(jīng)通過產(chǎn)生可信的第三代抑制劑，再開發(fā)了領(lǐng)域研究。在到目前為止已獲得的知識(shí)的基礎(chǔ)上，實(shí)際上似乎可能設(shè)計(jì)可能真正對(duì)那些MMP具有高度選擇性的藥物，所述MMP代表可靠的細(xì)胞外基質(zhì)變性病理現(xiàn)象的耙標(biāo)，諸如MMP2。更具體地，目前使用MMP2作為靼標(biāo)，可能設(shè)計(jì)和合成新的具有高M(jìn)MP1/MMP2選擇性比率的有效抑制劑，其在高度侵略性肺瘤的細(xì)胞模型中顯示顯著的抗侵襲性和抗生血管成的性質(zhì)。在這些基礎(chǔ)上，目前，我們提及以MMPi靶標(biāo)為基礎(chǔ)的治療。ADAM和ADAMT也在ECM水平上4戈表開發(fā)創(chuàng)新藥物的重要細(xì)16胞靶標(biāo)。這些酶構(gòu)成了一個(gè)非常大的家族已經(jīng)表征了至少40個(gè)ADAM(它們中有20個(gè)在智人物種中)，并且已經(jīng)從人種中分離了近10個(gè)ADAMT并測定了其序列。這些蛇毒蛋白酶通過它們的多種生理作用促進(jìn)組織中很多細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。這些嚴(yán)格地與更已知的MMP相關(guān)的酶是鋅金屬蛋白酶它們本身，并且它們幾乎總是附著在暴露于ECM的膜表面上，就在ECM中發(fā)揮它們大部分蛋白質(zhì)水解作用。鋅金屬蛋白酶的主要功能包括使膜蛋白、生長因子、細(xì)胞因子釋放和排出、激活受體和調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附過程。因?yàn)樗鼈儍H僅在最近才被分離，所以它們的很多作用依然是未知的。然而，因?yàn)樗鼈兊墓δ芎徒Y(jié)構(gòu)特征，它們與MMP相關(guān)，并且它們中的一些被相同的組織抑制劑抑制，所述抑制劑調(diào)節(jié)MMP的蛋白質(zhì)水解作用，也就是說TIMP。這些蛇毒蛋白酶中的一些的過度表達(dá)涉及嚴(yán)重病理現(xiàn)象的發(fā)生。最已知的實(shí)例是ADAM17，(腫瘤壞死因子a轉(zhuǎn)化酶)，它正常激活a-TNF和不同細(xì)胞因子的受體，并且如果被過度表達(dá)，則還導(dǎo)致TNF增加，因此導(dǎo)致不同的病理現(xiàn)象，其中有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫性疾病、多發(fā)性硬化和癌癥。在這種情況下，還需要利用更最近得到的關(guān)于單個(gè)蛇毒蛋白酶的結(jié)構(gòu)特征和生物學(xué)性質(zhì)的知識(shí)，以便設(shè)計(jì)強(qiáng)效的，特別是選擇性的抑制劑，所述抑制劑被認(rèn)為是用于治療疾病諸如，癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、猝發(fā)、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、心肌中風(fēng)和其它心血管疾病的潛在藥物。因此也致力于延伸至蛇毒蛋白酶治療方法，先前說明的以MMPi靶標(biāo)為基礎(chǔ)的治療的治療方法，因此避免了已知由使用MMP抑制劑產(chǎn)生的問題和缺點(diǎn)，所述MMP抑制劑對(duì)于特定的病理現(xiàn)象是非選擇性的。目前，幾種合成的MMP的抑制劑在本
技術(shù)領(lǐng)域：
中是已知的[參見，例如，SkilesJWCurr.Med.Chem.2005，11，2911;Maskos,KBiochim.2005,87，249;Fisher，JF等人CancerMetastasisRev.2006，25，115。這些抑制劑中的一些也已被研究，并且被結(jié)構(gòu)修飾以抑制ADAM[參見，例如，LevinJICurr.Top.Med.Chem.2004，4，1289;SkilesJWCurr.Med.Chem.2005，11，2911和ADAMT[參見，例如，Yao，W等人，J.Med.Chem.2001，44，3347;WO01/87870;WO00/69839;Gavin,J.C.Curr.Pharm.Biotechn.2006，7,25。此外，還有大量關(guān)于鋅金屬蛋白酶抑制劑的專利文獻(xiàn)。大多數(shù)被研究和描述的抑制劑呈現(xiàn)出通常在不同類型之間共享的一般結(jié)構(gòu)特征存在催化性鋅原子的螯合基團(tuán)(ZBG鋅結(jié)合基團(tuán))(其能與靶標(biāo)蛋白主鏈成氫鍵)，以及與S1、Sl'、S2，和S3，(在某些情況下)中識(shí)別底物的附近口袋的疏水性質(zhì)的相互作用。到目前為止，已經(jīng)對(duì)很多類型ZBG進(jìn)行了研究，但是最廣泛已知的是異羥肟基團(tuán)，與其它螯合基團(tuán)比較，它與鋅形成2個(gè)配位鍵，導(dǎo)致非常強(qiáng)效的抑制劑[參見，作為實(shí)例WO95/2982，WO97/24117，WO97/49679,EP0780386，WO90/05719，WO93/20047,WO06074，WO00/46221，WO00/44709，WO99/25687,WO00/50396，WO00/69821，WO04/071384,WO99/41246,US6750228,US2004/0127524,WO2004/052840，WO01/02369，WO2004/000811，US2003/0073845，以及Fisher，JF等人，CancerMetastasisRev.2006，25，115。已經(jīng)報(bào)道了其它螯合基團(tuán)諸如羧酸酯、膦酸酯、硫醇[參見，作為實(shí)例EP1331224;EP107736;WO95/12389;WO96/11209;US6500811;Fisher,JF等人，CancerMetastasisRev.2006,25,115;Breuer,E等人，ExportOpin.Ther.Patents,2005，253和很多其它螯合基團(tuán)[參見，作為實(shí)例Puerta，DT等人,J.AmChem.Soc，2004，126,8388。最近研究這些鋅金屬蛋白酶抑制劑中的工作涉及以機(jī)理為基礎(chǔ)的抑制劑的開發(fā)和變構(gòu)抑制劑的開發(fā)[參見，作為實(shí)例Kruger，A.等人，CancerRes.2005，65，3523;US2003/0129672和US2005/00041771。具有MMP抑制活性的磺?；苌镆惨呀?jīng)公開在WO00/69819和WO98/38859中。在其中舉例說明的化合物中，某些化合物的特征為存在苯基-磺酰基-苯基系統(tǒng)，所述系統(tǒng)具有直接或通過任選被取代的亞甲基與亞苯基部分連接的羧酸酯或異羥肟酸酯基團(tuán)?，F(xiàn)在，清楚的是，為了開發(fā)能夠特異性抑制在ECM的確定的變性病理現(xiàn)象中產(chǎn)生的鋅金屬蛋白酶的藥物，需要得到高度選擇性抑制劑，其以非常特異的方式靶向那些特異的金屬蛋白酶，所述金屬蛋白酶涉及目標(biāo)病理現(xiàn)象。例如，如以前指出的，當(dāng)潛在抑制劑被設(shè)計(jì)用于抗癌癥治療時(shí)，優(yōu)選得到高水平的對(duì)MMP-2和MMP-13的作用選擇性，同時(shí)對(duì)MMP-1、MMP-3、MMP-8和MMP-9具有低抑制性質(zhì)，已知抑制MMP-1導(dǎo)致肌骨骼綜合征和在髕骨中的纖維增生效果[參見，作為實(shí)例Hutchinson,J.W等人，BoneJointSurgery1998，80，907;18;Holmbeck，K.等人，Cell1999，99，81;Steward,W.P.CancerChemother.Pharmacol.1999,43，S56j，最近已經(jīng)將MMP曙3、MMP-8和MMP-9驗(yàn)證為這種治療的抗耙標(biāo)[參見，作為實(shí)例OverallCM,等人，NatureRewCancer,2006,6，227。另一方面，在用于變性非胂瘤性病理現(xiàn)象的鋅金屬蛋白酶抑制劑的領(lǐng)域中，得到對(duì)MMP2、MMP8、MMP9、MMP13和MMP14[參見，作為實(shí)例Ishikawa，T等人，Br.J.Pharm.2005，144，133;Martel-Pelletier,J等人，BestPract.&Res.Clin.Rheum.,2001，805-829]和對(duì)蛇毒蛋白酶例如TACE(ADAM17)和ADAMT-4(聚蛋白多糖酶-l)[參見,作為實(shí)例US2004/0110805;US5770624;WO00/44709;US2004/0110805;US6500811;Martel-Pelletier,J等人BestPract.&Res.Clin.Rheum.，2001，805-829的高水平選擇性是可取的。此外，優(yōu)選用毒性更低、在代謝中更穩(wěn)定、生物利用度更高和口服可充分吸收的不同原子簇代替異羥肟酸酯基團(tuán)(ZBG)[參見，作為實(shí)例Fisher,JF等人，CancerMetastasisRev.2006，25，115;Breuer，E等人Exp.Opin.Ther.Patents2005，15，253;US2005/6953788。最后，最近，強(qiáng)化需要開發(fā)用于非侵襲性技術(shù)諸如PET(正電子發(fā)射體層攝影術(shù))，SPECT(單一光子發(fā)射體層攝影術(shù))，MRI(核磁共振成19像)，OI(光學(xué)成像)和Rx的合適的診斷儀器，其能高特異性地發(fā)現(xiàn)由鋅金屬蛋白酶，例如MMP2、MMP8、MMP9、MMP13、MMP14、TACE、ADAMT1和ADAMT4的高活性引起的變性組織[參見，作為實(shí)例Schafers，M.等人，BasicScienceRep.2004，11,2554;Zheng,Qi-H等人，Nucl.Med.Biol.2002，29，761;Fei,X等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.2003，13，2217;Zheng,Qi畫H等人，Nucl.Med.Biol.2003，30,753;Kopta,K等人，Nucl.Med.Biol.2004，31，257;Li，WP等人，Q.JNucl.Med.2003,47,201;Haumber，RCurr.Pharm.Des.2004，10,1439;WO2005/049005?？紤]到鋅金屬蛋白酶抑制劑在預(yù)防、治療和/或診斷病理狀況(其特征是正常組織形態(tài)學(xué)的破損和由在ECM中喪失生理學(xué)控制機(jī)理引起的不同屬性細(xì)胞的存在和不受控制的增殖)中的相關(guān)性，并且還考慮到在臨床試驗(yàn)中得到的關(guān)于已知鋅金屬蛋白酶抑制劑的知識(shí)，具有新類型的分子是非常重要的，該分子能夠作用于不同病理現(xiàn)象中特異性過度表達(dá)的某些蛋白酶，具有高選擇性和作用效價(jià)。特別地，具有對(duì)MMP2、MMP13或MMP16或?qū)MP2和MMP14(對(duì)MMP)或?qū)ACE(對(duì)ADAM)或?qū)DAMTl和ADAMT4(對(duì)ADAMT)高度選擇性和強(qiáng)效的抑制劑是非常重要的，其盡可能缺乏對(duì)MMP1的抑制活性并且還缺乏對(duì)MMP14(根椐病理現(xiàn)象)的抑制活性。同時(shí)，具有與本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的抑制劑相比，毒性更低、在代謝中更穩(wěn)定、生物利用度更高和經(jīng)口服可充分吸收的抑制劑，將是非常合乎需要的。本發(fā)明的硫代芳基取代的鋅蛋白酶抑制劑，實(shí)現(xiàn)了上述目的和其它目的。實(shí)際上，所述化合物能抑制特定的MMP(諸如MMP2、MMP9、MMP13、MMP14或MMP16)和/或ADAM(諸如TACE)和/或ADAMT(諸如ADAMTl或ADAMT4)的激活，它們在多種變性疾病中過度表達(dá)。本發(fā)明的化合物共有硫代芳基醚型結(jié)構(gòu)。根據(jù)所述化合物它們自身的結(jié)構(gòu)特征，這種類型的結(jié)構(gòu)允許調(diào)整對(duì)不同的鋅蛋白酶的抑制作用的選擇性，所述結(jié)構(gòu)特征包括例如硫醚，亞砜或砜(分別為-S-"SO-或-SOr)的硫原子的氧化態(tài)；鋅螯合基團(tuán)(ZBG)的性質(zhì)以及在P1、Pl，和P2，與其結(jié)合的基團(tuán)性質(zhì)。通常，本發(fā)明的化合物對(duì)某些MMP諸如MMP1、MMP3、MMP8juihti"ij-,,工r7jiLjp,w"ffi.tu女iJtre^Atfci盆jtb脈廟癥碟現(xiàn)象相關(guān)的治療風(fēng)險(xiǎn)，在所述腫瘤病理現(xiàn)象中這些酶被定義為抗靶標(biāo)。式(I)的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱的碳原子(或者被稱為手性碳原子)，因此可以單一對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體和其任何混合物的形式存在，上述形式均被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。23在本說明書中，除非另有說明，在式(I)的化合物中，參數(shù)q可以對(duì)應(yīng)于0、1或2,以便分別產(chǎn)生石充醚、亞砜或砜。關(guān)于參數(shù)n，它可以對(duì)應(yīng)于O或l,以便分別產(chǎn)生其中本申請定義為ZBG的基團(tuán)直接(n-0)或通過任選被取代的亞甲基-C(R0(R2)-基團(tuán)(11=1)與亞苯基環(huán)連接的式(1)的化合物。實(shí)質(zhì)上類似的考慮適用于參數(shù)m;在式(I)中，實(shí)際上，E可以直接(m-O)或通過X(m-l)與亞苯基環(huán)連接。在本說明書中，除非另有說明，ZBG基團(tuán)的含義如上文所述，也可以采用任何如上定義的5或6元雜環(huán)的含義。如前所述，所述雜環(huán)基團(tuán)連接。另外需要注意的是，當(dāng)ZBG代表甲酰胺基-CON(R4)2時(shí)，那些相同的R4基團(tuán)可以彼此獨(dú)立地選擇并因此可以采用上文關(guān)于R4所定義的任意含義。除非另有說明，在R4的含義中，具有1至IO個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中實(shí)例是，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、癸基等。在上述基團(tuán)中，特別優(yōu)選直鏈或支鏈d-Ct烷基；甚至更優(yōu)選甲基和乙基。關(guān)于術(shù)語氟代烷基鏈，除非另有說明，其是指任何上述Crdo烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子代替，以便生成氟取代的或全氟取代的烷基。在上述基團(tuán)中特別優(yōu)選直鏈或支鏈d-C4全氟取代的烷基；甚至更優(yōu)選三氟甲基。關(guān)于術(shù)語芳基或雜芳基，除非另有說明，其是指任何常規(guī)已知的芳香族烴，碳環(huán)的或5或6元雜環(huán)的。因此，本發(fā)明的芳基或雜芳基的典型實(shí)例可以包括苯基和那些芳香族雜環(huán)諸如呋喃、參吩、1H-吡唑、1H-咪唑、1H-l，2，4-三哇、吡咬、嘧啶、噠嗪等。在芳基或雜芳基中，特別優(yōu)選苯基、吡啶基和噻吩基。24如上所述，所述芳基或雜芳基可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基(在下文被稱為Rs基團(tuán))取代。就這一點(diǎn)而論，因此苯基可以是在鄰位，間位和/或?qū)ξ槐粏?、二-或三-取代。類似的考慮適用于雜芳基，其可以被一個(gè)或多個(gè)Rs取代基在雜芳基的任意位置取代。因此所述芳基或雜芳基的合適的取代基可以包括，例如-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2ON02、-(CH2)rC02H、-((:112》(:0、11=烷基、(CH2)rCONH-芳基、(CH2)rCONH-雜芳基、-(CH2)rNH2、-(CH2)rNHCO-烷基、(CH2)rNHCO-芳基、-(CH2)rNHCO-雜芳基、-(CH2)rCH2OH(r=l-8)、-CF3、-N02，OH、F、Cl、Br、I、-OCH3、-OCH(CH3)2、-0(CH2)rCOOH、-0(CH2)rNH2、-0(CH2)rCH2OH(r=l-8)、-SOsCH3、-SOsCH(CH3)2、-SOs(CH2)rCOOH、-SOs(CH2)rNH2、-SOs(CH2)rCH2OH(r=l-8和s=0-2)、-S02NH2、-802]\11-烷基、-S02NH-芳基、-80211-雜芳基、-NH-烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NHCO-烷基、畫NHSOr烷基、-NHSOr芳基、-1^11802-雜芳基等。因此上述芳基或雜芳基的特別優(yōu)選的取代基可以包括d-C4烷氧基、烷硫基和烷基磺?；Ｔ谒鼈冎猩踔粮鼉?yōu)選甲氧基、甲硫基和甲磺?；?。關(guān)于R，的含義，其可以表示如上所定義的烷基或任選被取代的芳基或雜芳基。除非另有說明，在式(I)中，在R的含義中，其為直鏈或支鏈的飽和或不飽和d-d。烴鏈。明顯地，因?yàn)橐阎柡玩湆?duì)應(yīng)于上文所述的CrCj((烷基，因此任何不飽和的鏈包含任何C2-d。烯基或炔基，其實(shí)例是乙烯基、烯丙基、丙炔基、丁烯基、丁炔基、己烯基等。此外，所述飽和的或不飽和的d-do烴鏈可以如上在R的定義中所定義一樣被任選取代。關(guān)于式(I)中R6和R7的含義，也可適應(yīng)任何上文對(duì)烷基、芳基或雜芳基的評(píng)述。除非另有說明，關(guān)于術(shù)語?；涫侵溉魏纬Ｒ?guī)可鑒定為AIk(CO)-基團(tuán)的基團(tuán)，其中Alk殘基僅代表任何直鏈或支鏈CVC6烷基。因此合適的?；膶?shí)例可以包括乙?；?CH3CO-)、丙?；?CH3CH2CO-)、丁酰基CH3(CH2)2CO國、異丁?；鵞(CH3)2CHCO-]、戊?；鵆H3(CH2)3CO-等。除了上述定義以外，R6和R7還可以與它們連接的氮原子共同形成5至6元雜環(huán)。此外，所述雜環(huán)還可以是苯并稠合的和/或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是例如，d-C4烷基或烷氧基或甚至氧代基團(tuán)(例如羰基)。所述-NR6R7雜環(huán)的合適的實(shí)例可以因此包括關(guān)于R，，在式(I)中的含義，在此其是指任何上文關(guān)于烷基、酰基、芳基或雜芳基的定義。從上述的定義中，任何復(fù)合命名的基團(tuán)，諸如芳基烷基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基等，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說應(yīng)該是清楚的。僅作為實(shí)例，并且除非另有說明，術(shù)語烷基芳基的含義是指任何進(jìn)一步被烷基取代的芳基；術(shù)語芳基烷基的含義是指進(jìn)一步被芳基取代的烷基。關(guān)于式(I)中R，4的含義，其可以代表針對(duì)R4所述的任何基團(tuán)，但不是氫。關(guān)于式(I)中Rt和R2的含義，它們可以對(duì)應(yīng)于針對(duì)R所述的任何基團(tuán)或者，可替代地，它們可以同與它們鍵合的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)。26優(yōu)選，所述環(huán)選自C3-C6環(huán)烷基或CrC6雜環(huán)脂肪族環(huán)，諸如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌溱、咪唑啉、六氫嘧啶、氧雜環(huán)丁烷、四氫吹喃、四氫吡喃、"tiano"、四氫噢吩、四氫噢喃等。所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基在下文被簡稱為Rs基團(tuán)，其包括，例如，d-C6飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烴鏈，或選自以下基團(tuán)的基團(tuán)芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-COOH、-coo-烷基、-coo-芳基、-coo-雜烷基、-coo-烷基芳基、-coo-烷基雜芳基、-co-烷基、-co-芳基、-co-雜芳基、-CONH-烷基、-(:01^11-烷基-€^02、-CONH曙?；?CONH-?；?ONO"-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-SOr烷基、-S02NH2、-S02NH-烷基、-80211-芳基或-802>^1-雜芳基。因此所述的(〉CI^R2)環(huán)的優(yōu)選實(shí)例可以包括HiCOR"關(guān)于式(I)中X的含義，其對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說應(yīng)該是清楚的，即，如果X存在(m-l)，它代表通過亞苯基環(huán)與E連接的二價(jià)基團(tuán)。在此提供的X的含義中，也包括C廠C6亞烷基、亞烯基、亞炔基、-O-亞烷基、畫O-亞烯基和-O-亞炔基鏈，諸如、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)6-、CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-C=C-、-CH2-C=C-CH2-、-OCH2-、0-CH2-CH2-CH2-等。關(guān)于式(I)中E的含義，其可以表示任何之前定義的烷基、烯基或炔基，或者可替代地是上文所述的脂肪族的或芳香族的碳環(huán)或5至6元雜環(huán)。此外，所述環(huán)可以在它們的自由位置中的任意位置進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基在下文被簡稱為R3基團(tuán)。因此，所述R3取代基的合適的實(shí)例可以包括直鏈或支鏈d-Cs烷基(其依次任選用羧基、氨基(aminic)或羥基(oxydrilicgroup)取代)、羥基(oxydril)、d-C7烷氧基(其依次任選用羧基、氨基或羥基取代)、苯氧基、三氟曱基(-CF3)，硝基(-N02)、F、Cl、Br、I、-NH2、-NH-烷基、-NH-?；?、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NHCONH2、-NHS02-烷基、誦NH國S02-芳基、-NH-S02畫雜芳基、-S-烷基、畫SO-烷基、-SOr烷基，其中烷基部分依次可以任選被羧基、氨基或羥基取代，或被-S02NH2、-S02NH-烷基、-8021\11-芳基、-80211-雜芳基、任選被取代的苯基、吡啶基、噻吩基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基取代。因此，根據(jù)上文所述的所有基團(tuán)，-(X)m-E系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)例可以包括梡氧基或烷硫基，諸如甲氧基或甲硫基；炔基氧基，諸如2-丁炔基氧基；芳香族的碳環(huán)或5或6元雜環(huán)，所述環(huán)諸如苯基、吡啶基或噻吩基；取代的芳香族環(huán)，諸如曱氧基苯基或甲硫基苯基；任選被取代的芳基氧基，諸如苯氧基或甲氧基苯氧基等。如上文報(bào)道的，本發(fā)明的化合物可以直接使用，或以鹽衍生物的形式使用，使用無機(jī)或有機(jī)酸或堿，得到所述鹽衍生物。以特定的化合物為基礎(chǔ)，指定的鹽可以具有由一種或多種物理性質(zhì)引起的優(yōu)點(diǎn)，諸如在不同溫度和濕度下的增加的藥物穩(wěn)定性或在水性或油性介質(zhì)中的改善的溶解性。在某些情況下，化合物的鹽可以在化合物的分離、純化和/或拆分期間內(nèi)使用。如果鹽被設(shè)計(jì)施用給患者(或者如果它被設(shè)計(jì)用于體外或體內(nèi)試驗(yàn)中)，它必須優(yōu)選以可接受的藥物形式存在。藥學(xué)上可接受的鹽包括堿金屬的鹽和游離的酸或堿的鹽。通常，用常規(guī)的方法將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)乃峄驂A反應(yīng)，可以制備這些鹽。藥學(xué)上可接受的本發(fā)明的化合物的鹽可以從無機(jī)或有機(jī)酸制備。可用于制備鹽的無機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸。有用的有機(jī)酸是，例如曱酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸等。形成本發(fā)明化合物的鹽的藥學(xué)上可接受的堿可以無機(jī)的或有機(jī)的。優(yōu)選金屬鹽可以含有堿金屬或堿土金屬和其它含有生理上可接受的金屬的鹽。也可以用鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備鹽?？梢詮氖灏泛蛷募句@鹽制備優(yōu)選的有機(jī)鹽。28優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)的衍生物，其中q是0、l或2;n是0或1;如果Ri和R2存在，那么&和112都是氫原子或它們中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)選自任選被取代的直鏈或支鏈d-C4烷基或烯基或者R和R2與它們連接的碳原子一起形成任選被取代的4至6元碳環(huán)或雜環(huán)；ZBG是選自以下基團(tuán)的基團(tuán)畫CONHOH、-COOH、-CONHR4、CONR6R7、-CONHS02(R，4)、-S02NHR4、誦SH、-P(=0)(R4)(OH)，其中R4、R，4、R6和R7具有上文所述的含義；或ZBG是如下所示的基團(tuán)，其中，m是0或l;X無論何時(shí)存在，是-O-、-S-或-O-亞烷基；并且E是d-C6烷基、烯基或炔基中的任意基團(tuán)，或如上所述它是任選被取代的和/或苯并稠合的5至6元環(huán)。因此，本發(fā)明的第一優(yōu)選實(shí)施方案由式(I)的化合物表示，其中q、n和m都是0，并且E和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案由式(I)的化合物表示，其中q和n是0，m是l，并且X、E和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案由式(I)的化合物表示，其中q是0，n是l，m是0，并且E、RpR2和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案由式(I)的化合物表示，其中q是0，n和m都是l,并且X、E、Rt、R2和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案因此由式(I)的化合物表示，其中q是l，n和m都是0，并且E和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案由式(I)的化合物表示，其中q是l，n是O,m是l，并且X、E和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案由式(I)的化合物表示，其中q是l，n是l，m是O,并且E、RpR2和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案由式(I)的化合物表示，其中q、n和m都是l，并且X、E、RpRz和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案因此由式(I)的化合物表示，其中q是2，n和m都是0，并且E和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案由式(I)的化合物表示，其中q是2，n是0，m是l，并且X、E和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案由式(I)的化合物表示，其中q是2，n是l,m是0，并且E、RpR2和ZBG是如上所定義的。附加的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案由式(I)的化合物表示，其中q是2，n和m都是l，并且X、E、RpR2和ZBG是如上所定義的。在上述化合物中，更優(yōu)選的是以下式(I)的化合物，其中ZBG選自由以下基團(tuán)組成的組-CONHOH、-COOH、-CONHS02CH3、-CONHS03H、-CONHS02CF3、-P(=0)(OH)2、-CONH2、-S02NH2、-SH、具有下式的基團(tuán)-CONR6R7:30X無論何時(shí)存在，選自畫O-、-S-、-0-CH2-CH2-CH2-;E選自由以下基團(tuán)組成的組甲基、2-丁炔基、甲氧基苯基、甲硫基苯基、甲磺?；交⒓谆勘交?、噻吩基、吡啶基或苯二曱酰亞氨基；Ri和R2無論何時(shí)存在，獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、2-丙烯基、氨基乙基、-CH2-COOH、(CH2)2-NHCOOH、-(CH2)2-COOH或-(CH2)2-苯二甲酰亞氨基，或者與它們鍵合的碳原子一起形成下式的基團(tuán)在上述式(I)的化合物中，甚至更優(yōu)選的是以下式(I)的化合物其中q、E、m，X、n、R！和R2是如上所定義的，ZBG是選自以下基團(tuán)的基團(tuán)-COOH、-CONHS02CH3、-CONHS03H、-CONHS02CF3、-P(=0)(OH)2、-CONH2、-S02NH2、-SH、具有下式的基團(tuán)-CONR6R7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>或者下式的基團(tuán):在下列試驗(yàn)部分，報(bào)道根據(jù)本發(fā)明的鋅蛋白酶抑制劑的特定實(shí)例制備方法根據(jù)本發(fā)明的附加的實(shí)施方案，其為如下所述的制備式(I)的化合物和其鹽的方法。領(lǐng)域中已知的其它方法組合，制備本發(fā)明的其它化合物和鹽。所述已知的方法除了其它方法以外還包括，那些報(bào)道在專利申請WO99/25687、WO00/50396、WO00/69821、WO00/69839、WO02/092588、WO04/000811、EP1515951和US2006/074243中的方法，通過引用將所述申請并入本文。下列描述報(bào)告了通過實(shí)例的方式提供的一般方法，其用于通過化學(xué)轉(zhuǎn)化制備某些示范性的本發(fā)明的化合物。下文所述的一般方案提供一般合成的方法，其適用于合成式(I)的抑制劑。一般方案d，dl,d2,e，el，e2f，fl，f2,g，gl，g2在一般方案中，因?yàn)樗鼘?duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是清楚的，所以使用下列縮寫Alo代表鹵素，優(yōu)選Cl、Br或I;B代表卣素，諸如F、Cl、Br或I,或它是羥基或烴基代硼酸[-B(OH)2J;ZBG，如同任何參數(shù)或基團(tuán)n、q、m，X、E、&和R2—樣具有在通式(I)中描述的含義。特別地，以合適的2-卣代-苯基取代的羧酸(a)為原料，可以通過選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件(例如那些已知用于Ullman反應(yīng)的條件)，用任何合適的對(duì)位取代的苯硫酚替代Alo基團(tuán)，以得到類型(b)的二苯基硫醚。ZBGh，hl，h2i，il，i2,1，11，12m，ml，m2，n，nl，n233以合適的衍生物(b)為原料，其中B代表Br或I或O-三氟甲磺酸酯基團(tuán)(OTf)，通過根據(jù)已知的方法[參見，作為實(shí)例，KotaS等人，7>""/^&0"，2002,5S，9633]，可以得到對(duì)應(yīng)的烴基代硼酸衍生物(bl)。在適當(dāng)?shù)臈l件下，通過用E-B(OH)2或E-Alo代替B，可以將中間產(chǎn)物(b)轉(zhuǎn)化成衍生物(c)[q-O]。因此，疏醚(c)它們自身可以代表可能的式(I)的化合物，其中，ZBG是羧基。此外，根據(jù)已知的方法，通過使用合適的不同性質(zhì)的氧化劑，在適當(dāng)?shù)臈l件下，可以將衍生物(c)氧化成亞砜(cl)[q-l，(它也是光學(xué)活性的)或氧化成砜(c2)[q-2。然后，根據(jù)已知的方法，在合適的反應(yīng)物和縮合劑存在時(shí)，可以將羧酸衍生物(c、cl和c2)轉(zhuǎn)化成其它式(I)的衍生物，其中的ZBG不是羧基。作為實(shí)例，通過將羧酸與合適的羥胺衍生物諸如，O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺反應(yīng)，并且在縮合劑，例如EDC或DCC存在時(shí)，可以將其轉(zhuǎn)化成其中ZBG對(duì)應(yīng)于異羥肟酸基[-CONHOH(d、dl和d2,其中的q分別對(duì)應(yīng)于0、l或2)的衍生物。同樣，也可以將羧酸轉(zhuǎn)化成其中ZBG對(duì)應(yīng)于上文不是羧基的基團(tuán)的衍生物；參見，例如，其中ZBG對(duì)應(yīng)于[-CONHS02R'4(e、el和e2，其中q分別對(duì)應(yīng)于0、l或2)的化合物的制備。根據(jù)已知的方法，也可以將羧酸轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的酰胺，其中ZBG是基團(tuán)[-coNHR4、-(:0(議4)2和-(:0"116議7中的任意基團(tuán)。根據(jù)已知的方法，也可以將這些甲酰胺中的一些依次磺?；善渲衂BG對(duì)應(yīng)于?；被撬醄-CONHSO;jH(f、fl和f2，其中的q分別對(duì)應(yīng)于0、1或2)的化合物。此外，根據(jù)已知的方法，能夠?qū)⑵渲衂BG是羧基并且n是O的式(I)的化合物還原成對(duì)應(yīng)的爺基醇，然后將節(jié)基醇轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的膦酸酯衍生物。在合適的縮合劑存在時(shí)，可以通過將節(jié)基醇自身與合適的烷基亞磷酸酯或磷酸酯反應(yīng)，或通過將其衍生物，如千基卣化物(C1、Br或I)或甲磺酸酯與合適的烷基亞磷酸酯或磷酸酯反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。通過水解膦酸酯，可以得到式(I)的化合物，其中ZBG是膦酸[-P(OH)3](g、gl和g2,其中的q分別對(duì)應(yīng)于0、l或2)。在對(duì)映選擇性條件下，通過使用合適的手性助劑，還可以將羧酸(c、cl和c2，n-l)或其酯烷基化，以提供式(I)的化合物，其具有合適的R！或/和R2取代基(h、hl或h2，q分別對(duì)應(yīng)于0、1或2)。然后，可以將如上這些后者化合物轉(zhuǎn)化以提供ZBG基團(tuán)不是羧基的化合物例如異羥將酸[-CONHOH(1、11或12)、?；谆酋０穂-CONHS02R4(m，ml或m2)、?；被撬醄-CONHS03H(n、nl或n2)，所有這些化合物中的q分別為0、l或2。最后，在對(duì)映選擇性條件下，在適當(dāng)?shù)闹鷦┐嬖跁r(shí)，也可以將膦酸(g、gl，g2)或其適當(dāng)?shù)孽?n-l)適當(dāng)?shù)赝榛?，以提供膦酸衍生物，其中ZBG是-P(OH)3，并且在Ri或/和R2被取代，所述衍生物為(o、0l或o2，q分別為0、l或2)型。下列方案1-7更詳細(xì)地說明了用于制備某些代表性本發(fā)明的化合物的合成方法。方案1在上述的方案1中，描述了用于合成2型4-(X)m-E取代的N-羥基-2-(4-苯基磺?；?-苯曱酰胺化合物的合成途徑。通過2-碘苯甲酸和適當(dāng)?shù)?-(X)m-E-硫醇的微波-輔助的"Ullman"型反應(yīng)，可以得到羧酸l,其能夠通過與O-(叔丁基二曱基甲硅烷基)羥胺進(jìn)行偶合反應(yīng)，然后用三氟乙酸脫保護(hù)，生成對(duì)應(yīng)的異羥肟酸2。在本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知其它用于從羧酸酯制備異羥肟酸酯的方法并且其也可以用于制備本發(fā)明的化合物。此外，根據(jù)上述方案l和其描述，對(duì)技術(shù)人員清楚的是，上述方法也可以用于制備本發(fā)明的異羥肟酸酯，其中ZBG基團(tuán)通過任選被取代的亞甲基(-CR,R2-)基團(tuán)與亞苯基連接，其基本上如下所示C6H4-CRiR2-COOH+^-dCRjRrCONHOH方案2<o〉OXONE,MeOH,THF,H20(S(O)q,q=2)MCPB或其它(S(0)q,q=l)8a,b9a，b10a，bS(0)q其中qi-2圖例:3n=0bn-lR4S02NH2,EDC，DMAP,CHA〇-36如在上述方案2中所指出的，可以使用基本上類似的合成途徑合成苯甲酸衍生物(a)(n-O)和苯基乙酸衍生物(b)(n-l)。按照上述方案1，使用"Ullman"型反應(yīng)，得到羧酸衍生物3a，3b(n分別作為0或1)。通過與適當(dāng)?shù)娜〈呐鹚嵫苌颷E-B(OH)2J或與合適的E-卣化物(Br或Cl)反應(yīng)，可以將上述后者衍生物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的化合物4a和4b，其中E具有描述在式(I)中的含義。當(dāng)E代表芳基或雜芳基時(shí)，它可以進(jìn)一步在任何自由位置被一個(gè)或多個(gè)如上所述的基團(tuán)取代。因此，僅作為實(shí)例，E可以代表任選在鄰位、間位或?qū)ξ恢械囊粋€(gè)或多個(gè)位置上被單-、二-或三-取代的苯基。諸如醋酸銅(II)存在，在碳酸鉀存在和在丙酮/水回流的條件下進(jìn)行。然后可以將因此得到的化合物4a，4b，轉(zhuǎn)化成一系列不同的產(chǎn)物按照上文所述的方案1操作，轉(zhuǎn)化成異羥肟酸6a、6b;通過與烷基磺酰胺[R4S02NH2的偶合反應(yīng)轉(zhuǎn)化成N-?；谆酋０?a、5b;以及通過與芐基溴和碳酸銫反應(yīng)轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的芐基酯衍生物7a、7b。此外，然后可以將后者衍生物7a、7b用發(fā)氧方(Oxone)@氧化成對(duì)應(yīng)的磺酰基化合物8a、8b，其中，關(guān)于式(I)，q=2。式8a、8b的化合物，可以依次水解成衍生物9a、9b，可以從衍生物9a、9b得到對(duì)應(yīng)的N-?；酋０?0a、10b。在另一種備選的方式中，可以通過使用作為氧化劑的間氯過氧苯曱酸(MCPB)，在二氯甲烷或氯仿中；在相轉(zhuǎn)移條件下，例如在不能互溶的溶劑的混合物，諸如水/氯仿或類似物存在時(shí)，使用過碘酸鈉(Nal04);在乙酸中，使用過硼酸鈉(NaB03)或過氧化氫；在甲醇中，使用鈦(III)-過氧化氫；或類似方式，將千基酯7a、7b氧化成亞砜(q-l)。也可以使用微波，通過在本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的方法，促進(jìn)氧化。此外，也可以在Kagan反應(yīng)條件下，例如用鈦(IV)異丙氧化物，諸如鈦(0-iPr)4/二乙基酒石酸酯，并且在適當(dāng)?shù)氖中灾鷦┐嬖跁r(shí)，進(jìn)行對(duì)映選擇性氧化，以產(chǎn)生期望的(/>或0>亞砜[參見，作為參考，37Kagan，H等人，/OrgC&附1995，6。，8086;以及Renaud，P，7V加/^^w/4s，附.1999,1051j。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在上述方案3中，描述了用于制備化合物的合成方法，所述化合物與那些描述在方案2中的相似，但是具有聯(lián)苯基部分，即那些式(I)的化合物，其中n^O和E代表任選被取代的苯基?？梢酝ㄟ^上文所述的方案1得到苯甲酸和苯基乙酸化合物lla、llb[如前所述，"a"和"b"代表式(I)化合物，其中分別11=0或n=l。按照方案2，可以將它們依次轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的節(jié)基酯12a、12b。可以繼之使用這些所述的節(jié)基酯作為Suzuki反應(yīng)中的底物，得到聯(lián)苯衍生物13a、13b。根據(jù)已知的方法，通過使用四(三苯基膦)鈀作為催化劑，在磷酸鉀存在時(shí)，進(jìn)行上述反應(yīng)。然后可以將因此得到的千基酯13a、13b水解成對(duì)應(yīng)的羧酸14a、14b，例如通過與O-節(jié)基羥胺偶合反應(yīng)并且繼之用三氟甲磺酸三甲硅酯脫保護(hù)，能夠?qū)Ⅳ人?4a、14b進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的異羥肟酸酯15a、15b。根據(jù)上文公開的方法，還可以將化合物14a、14b轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的N-酰基甲磺酰胺17a、17b或N-酰基三氟甲磺酰胺16a、16b。按照方案2，還可以將千基酯13a、13b氧化成對(duì)應(yīng)的亞砜或砜18a、18b(分別對(duì)應(yīng)于其中q是1或2的式(I)化合物)。將卡基酯18a、18b水解成化合物19a、19b，然后將化合物19a、19b用烷基磺酰胺偶合，以得到期望的化合物20a、20b。方案4S(O)q其中q=0-2按照方案3制備的14b型羧酸[其中n=l的式(I)化合物，可以通過與卡基胺偶合反應(yīng)，用于合成苯曱酰胺衍生物21，也可以用于合成N-酰基氨基磺酸衍生物24。通過生成酰胺類化合物23，然后將它們與氯磺酸和2-甲基吡咬反應(yīng)，轉(zhuǎn)^:成所述的f汙生物24。2728在方案5中描述了用于合成28型的異羥肟酸的方法。通過Suzuki反應(yīng)，以節(jié)基酯12b為原料，使用碳酸鈉作為堿，可以得到節(jié)基酯25。然后可以將千基酯25水解，生成化合物26，按照上文所述的方法操作，將化合物26進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的異羥將酸28。BnO叫Cl,EDC,剛M，CH2C12Me，'SiOTf,'CH2C12zOH41<image>imageseeoriginaldocumentpage42</image>按照上述方案6，其表示可以合成式(I)的衍生物，其中11=1并且&和R2是烷基或螺環(huán)烷基，ZBG對(duì)應(yīng)于異羥肟酸酯38或N-?；酋０费苌?0和43。現(xiàn)通過曱基取代的衍生物舉例說明這些衍生物的合成。就這一點(diǎn)而論，首先通過已知的方法，用n-BuLi最初生成千基負(fù)碳離子，將芐基酯13b甲基化，生成36，然后與合適的甲基化試劑，例如碟甲烷反應(yīng)。根據(jù)已知的方法，在適當(dāng)?shù)膲A，如n-BuLi、二異丙基氨基鋰(LDA)、六甲基二甲硅烷基氨基鋰(LHMDS)、六甲基二甲硅烷基氨基鈉(NaHMDS)存在時(shí)或用其它適當(dāng)?shù)膲A(B-)，可以得到千基負(fù)碳離子。然后也在合適的從旋光性觀點(diǎn)能夠制備光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體的手性助劑存在時(shí)，將因此得到的負(fù)碳離子與用任何合適的烷基化試劑，例如包括烷基或二烷基卣化物RiAlo或R2Alo反應(yīng)，[參見，作為實(shí)例Fadel,A和.1992，48;Evans，D.A.,等人，/^附.C7^附.5W,1981,肌2127。這種相同的方法也適用于在方案2中描述的結(jié)構(gòu)。此外，這種途徑也用于合成螺環(huán)脂肪族或雜環(huán)系統(tǒng)[參見，作為參考，US2003/0191317;以及VenkatesanA.M.,等人，丄Af^/.C7^附.，2004，47，6255j。一旦得到產(chǎn)物酯36，然后可以將酯36水解成羧酸37,其可以進(jìn)一步用作用于制備異羥肟酸酯38或N-酰基磺酰胺40的常用中間產(chǎn)物。代替地，以千基酯36為原料，可以得到磺酸衍生物43，按照上文所述的方法將其氧化成亞砜或砜衍生物39。按照上文所述的方法，水解衍生物39，得到羧酸42，然后將羧酸42轉(zhuǎn)化成磺酸衍生物43。43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在上述方案7中描述了用于得到具有醚(c化合物)和聯(lián)苯(d化合物)結(jié)構(gòu)的膦酸衍生物的合成途徑。為了得到這些衍生物，可以例如使用在THF中的硼烷，或使用其它合適的還原劑，將羧酸4a[醚化合物，其對(duì)應(yīng)于其中m是i并且x是氧的式(I)化合物和14a[聯(lián)苯化合物，其對(duì)應(yīng)于其中m是0的式(I)化合物還原成對(duì)應(yīng)的醇44c、44d。然后可以通過用在甲苯中的亞硫酰氯處理將醇44c、44d轉(zhuǎn)化成氯化物衍生物45c、45d,繼之與三乙基亞磷酸酯反應(yīng)，得到磷酯46c、46d。然后，在適當(dāng)?shù)倪x擇性氧化條件下，通過上文所述的途徑，可以得到亞砜或砜47c、47d，繼之將其烷基化成化合物50e、50d?？蛇x地，可以首先將46c、46d烷基化成化合物49c、49d，然后進(jìn)一步氧化成化合物50c、50d?？梢园凑辗桨?中所述的方法，也可以根據(jù)備選的已知的方法，通過形成負(fù)碳離子，將選擇的化合物烷基化[參見，作為參考，Bennani，YL等人，Tetrahedron,1996，52，13837-13866;Denmark,S.E.等人，/爿附.C7^附.5W1.,1995,//7，11879-11897;或Goulioukina，NS等人7V/r"A^wi爿5^附附e外，"，319-237j。例如在鹽酸存在時(shí)，水解50c、50d，得到對(duì)應(yīng)的膦酸衍生物48c、48d。明顯地、可以通過直接水解49c、49d，得到對(duì)應(yīng)的膦酸衍生物51c、51d，其對(duì)應(yīng)于其中q=0的式(I)化合物。例如按照上述方案和其變體，用于制備本發(fā)明的式(I)的化合物的原料都是已知的或可以根據(jù)已知的方法制備。最后，通過適當(dāng)?shù)貙⑷魏斡坞x的酸基(例如羧酸基、磺酸基、膦酸基等)或游離的氨基轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽，可以任選使式(I)的化合物成鹽。在這種情況下，用于任選使本發(fā)明的化合物成鹽的有效條件也都在技術(shù)人員的普通知識(shí)內(nèi)。根據(jù)上文所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)清楚，可以通過例如根據(jù)具體情況，選擇適當(dāng)?shù)目s合劑、溶劑和保護(hù)基團(tuán)，便利地調(diào)整適用于制備本發(fā)明的式(I)的適合化合物的上述方法及其任何變體，以便使反應(yīng)條件適于特定需要。就這一點(diǎn)而論，根據(jù)具體情況，在任何合適的原料或其中間產(chǎn)物中，任何指定的殘基或基團(tuán)可以本身的形式存在，或者可選地以任何適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的形式存在。更具體地，在任何原料和/或合適的中間體中存在并且其可能產(chǎn)生不期望的副反應(yīng)和副產(chǎn)物的官能團(tuán)需要在期望的反應(yīng)發(fā)生前被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)。同樣，完成所述反應(yīng)后，可以將那些相同的被保護(hù)的基團(tuán)脫保護(hù)。在本發(fā)明中，除非另有說明，術(shù)語"保護(hù)基，，表示適于保留與其結(jié)合的基團(tuán)的功能的基團(tuán)。具體地說，保護(hù)基用于保留氨基、羥基或羧基功能。因此，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基可以包括，例如千基、千基氧基羰基、烷基或芐基酯，或其它通常用于保護(hù)這類功能的取代基，所述基團(tuán)都是那些本
技術(shù)領(lǐng)域：
技術(shù)人員熟知的[參見，作為一般參考，T.W.Green;ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Wiley，N.Y.1981)。同樣，任何所述基團(tuán)，例如包括羧基、羥基和氨基的選擇性保護(hù)和脫保護(hù)，都可以根據(jù)通常在有機(jī)合成化學(xué)中采用的眾所周知的方法實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明化合物的選擇性根據(jù)本發(fā)明，式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽被賦予對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制活性，并且因此可用于治療中，用于治療病理現(xiàn)象，其中改變了對(duì)所述酶的調(diào)節(jié)。如在關(guān)于生物學(xué)結(jié)果的部分中所證實(shí)的，本發(fā)明的式(I)的化合物和其鹽具有對(duì)選擇的蛋白酶的抑制活性。更具體地說，有利的是，本發(fā)明的某些化合物對(duì)MMP1和/或MMP3和/或MMP8和/或MMP14幾乎無活性。相反地，這些同樣的化合物對(duì)MMP2、MMP9、MMP13或ADAM17、ADAMT1和ADAMT4特別有效。46在本發(fā)明的另一個(gè)有利的實(shí)施方案中，本發(fā)明的某些化合物特別地選擇性抑制MMP2,同時(shí)實(shí)際上對(duì)MMP1、MMP3、MMP8、MMP9、MMP13、MMP14、TACE以及ADAMT1和ADAMT4沒有抑制活性。在這方面，當(dāng)評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物對(duì)MMP2和/或MMP9和/或MMP13和/或ADAM17或ADAMT1和/或ADAMT4的抑制活性時(shí)，以nM或nM表達(dá)的對(duì)應(yīng)的IC50值比對(duì)MMP1和/或MMP14測量的那些值低至少一個(gè)數(shù)量級(jí)。本發(fā)明的化合物或其鹽的IC50值，是通過體外方法確定的，所述方法描述在下文的試驗(yàn)部分。可選地，也可以使用評(píng)價(jià)對(duì)指定酶的抑制活性的已知技術(shù)，諸如，那些描述在下列文獻(xiàn)中的技術(shù)參見，作為對(duì)MMP的抑制活性的評(píng)價(jià)實(shí)例RosselloA.等人，Bioorg.&Med.Chem.,2004,12,2411;RosselloA.等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett,2005，15，1327;RosselloA.等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.2005，15，2311;RosselloA.等人，Bioorg.&Med.Chem.，2006，14，4260;或作為評(píng)價(jià)對(duì)TACE和其它ADAM的抑制活性的實(shí)例Jin，G.等人AnalBio化學(xué)2002，269;Amour，A等人FebsLett.,2000，275;English,WR等人，J.Biol.Chem.2000,14046;Fourie、AM等人J.Biol.Chem.2003，30469;或作為評(píng)價(jià)對(duì)不同的其它ADAMT的抑制活小生的實(shí)例Rodriguez畫Manzaneque、JC等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2002，501;Anderson,PJ等人,J.Biol.Chem,2006，850;Kokame、K等人，Br.JHaem.，2005,93;MillerJA等人、Anal.Biochem.，2003，260;Noe、MC等人，Bioorg.&Med.Chem丄e".，2005，2808;US2006/0014233。本發(fā)明的化合物和它們的鹽的靼標(biāo)病理學(xué)如上文所述，本發(fā)明也涉及作為藥物使用的本發(fā)明的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)附加的實(shí)施方案，式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備適用于治療哺乳動(dòng)物(其實(shí)例是人或?qū)櫸?、家畜、試?yàn)動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物或野生動(dòng)物)中與鋅金屬蛋白酶的異常活性相關(guān)的病理狀況的藥物中的用途也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。因此，病理狀況可以包括，例如那些狀況，其特征為組織破裂、纖維變性疾病、基質(zhì)的病理降解、損傷的不良修復(fù)、心血管疾病或肺病、腎病、肝病、眼科疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。所述狀況的特定的實(shí)例可以包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、腫瘤侵入、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、褥瘡潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍，眼血管生成、斑降解、角膜結(jié)瘢、牙周病、鞏膜炎、AIDS、膿毒癥和膿毒性休克、肝硬化、糖尿病、肺纖維化、耳硬化病、動(dòng)脈粥樣硬化(也包括導(dǎo)致它的破損的斑塊不穩(wěn)定的現(xiàn)象)、多發(fā)性硬化、表皮潰瘍、缺少損傷修復(fù)、黏附現(xiàn)象、損傷的結(jié)瘢、心代償性失調(diào)、擴(kuò)張型心肌病、腦卒中后、冠狀動(dòng)脈血松形成、主動(dòng)脈和大腦動(dòng)脈瘤、再狹窄、骨質(zhì)疏木>、慢性冠狀動(dòng)脈阻塞性疾病、肺氣腫、移植器官排斥的病理現(xiàn)象、津喘過敏反應(yīng)、蛋白尿、骨病理現(xiàn)象、阿爾茨海默病和與亞硝化應(yīng)激和氧化應(yīng)激(作為實(shí)例包括猝發(fā)，大腦缺血、顱創(chuàng)傷、脊髓損傷和其它急性或慢性神經(jīng)變性病理現(xiàn)象)相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫障礙、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、偏頭痛、抑郁、外周神經(jīng)病、疼痛、大腦淀粉狀血管病、親精神性增強(qiáng)或認(rèn)知增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化等。因此，根據(jù)附加的實(shí)施方案，本發(fā)明提供用作治療劑的式(I)的化合物。另外，式(I)的化合物在制備用于治療變性障礙，特別是腫瘤的藥物中的用途也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的作為活性成分的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在另一方面，本發(fā)明提供用于治療變性障礙的方法，其包括將治療有效量的式(I)的化合物給予有此需要的哺乳動(dòng)物。根據(jù)上文所述，可以容易地想到，本發(fā)明的化合物可以在治療中具有廣泛應(yīng)用，并且因此可以根據(jù)常規(guī)的方法;故適當(dāng)配制，以用于下列想要的給藥途徑即局部、經(jīng)口和腸胃外給藥。此外，因?yàn)樗鼈儗?duì)指定的蛋白酶的選擇性，本發(fā)明的化合物可以，例如按照已知的方法，通過與任何合適的治療劑或診斷劑綴合被適當(dāng)?shù)毓δ芑?。在這方面，一旦給予上述的綴合物，本發(fā)明的式(I)的化合物可以因此作為有價(jià)值的載體，以將上述治療或診斷性部分遞送至指定的身體的組織/區(qū)域，其中可以發(fā)生選擇的蛋白酶的過表達(dá)。下列給出的實(shí)例是為了更好地說明本發(fā)明，而不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。在這方面，對(duì)技術(shù)人員來說是顯而易見的進(jìn)一步使用，包括所述制備方法的可能變體因此被認(rèn)為也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。(l)將o-碘苯甲酸(lg，4.03mmo1)、4-甲氧基苯硫酚(565mg，4.03mmol)、KOH(451mg，8.1隨ol)和銅粉(25.6mg，0.403隨ol)在去離子水(2mL)中的懸浮液，以180瓦特的功率，進(jìn)行兩輪微波反應(yīng)，每輪6分鐘(T最大-100。C,P最大-100psi)，在照射期間用壓縮空氣流冷卻樣品。將得到的懸浮液溶在2NKOH水溶液中，并且過濾。用INHC1將濾液酸化并將形成的沉淀過濾，在減壓下干燥(T-50。C)。通過將得到的固體與丙酮研磨，進(jìn)行純化，得到的產(chǎn)物1(850mg,81%,白色固體)。實(shí)施例12-(4-甲氧基苯疏基)苯甲酸(l)和N-羥基-2-(4-甲氧基苯硫基)苯甲酰胺(2)1)TBDMSI，EDCCH2CI22)TFA，CH2C1，49H、NMR(d、DMSO200MHz):83.82(s，3H)，6.63(d，1H)，7.06-7，20(m，3H),7.30國7.40(m，1H)，7.45畫7.49(d，2H)，7.91(dd，1H)。(2)在惰性氣氛下，將EDC(72.2mg，0.38mmol)加入羧酸1(100mg，0.38mmol)和O-叔丁基二甲基曱硅烷基羥胺(TBDMSI,56mg，0.38mmol)的無水CH2Cl2(3mL)溶液。在室溫將反應(yīng)攪拌過夜。將溶液用CH2Ch稀釋，并且用H20和INHC1洗。用Na2S04干燥有機(jī)相，并且在減壓下蒸發(fā)。不經(jīng)過進(jìn)一步純化，在室溫，將得到的粗產(chǎn)物(72mg)與TFA(0.79Hg,57當(dāng)量)在無水CH2Cl2(7.5mL)中反應(yīng)24小時(shí)，進(jìn)行脫保護(hù)。然后，在減壓下蒸發(fā)溶劑和過量TFA，并且通過將得到的粗產(chǎn)物與CHC13和正己烷研磨，進(jìn)行純化。得到18mg的2(17%,白色固體)。H、NMR(d6-DMSO200MHz):83.79(s，3H)，6.78(d，1H),7.00-7.44(m，7H)，9.20(brs,1H)，11.02(s，1H)。實(shí)施例22-(4-(4-曱氧基苯氧基)苯硫基)苯甲酸(4)和N-羥基-2-(4國(4-曱氧基苯氧基)苯硫基)苯甲酰胺(5)(3)按照與所描述的用于制備l的方法類似的方法，以2-碘苯甲50酸(1.5g，6.05mmol)和4-巰基苯酚(763mg，6.05mmol)為原料，合成化合物3。通過與丙酮研磨，進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物3(1.11g，75%,白色固體)。iH國NMR(d6-DMSO200MHz):86.65(d,1H)，6.68(d,2H)，7.09-7，20(m，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.90(d,1H)，9.98(br.s，1H)。(4)將三乙基胺(5當(dāng)量)加入3(400mg，1,63mmol)、對(duì)甲氧基苯基硼酸(494mg,3.26mmol)、Cu(OAc)2(324mg，1.63mmol)和4A粉狀分子篩(650mg)在無水CH2Cl2(16mL)中的懸浮液。在室溫，將懸浮液攪拌過夜，然后過濾，并且將濾液用1NHC1處理。用CH2Cl2提取產(chǎn)物。用Na2S04千燥有機(jī)相，并且在減壓下蒸發(fā)。通過反向急驟色語法(洗脫劑MeOH:H203:7)純化得到的粗產(chǎn)物。得到190mg的4(33%，棕色固體)。iH-NMR(d6-DMSO，200MHz):33.76(s，3H)，6.69(dd，1H)，6.98-7.20(m，7H)，7.32-7.52(m，3H)，7.90(d,1H),13.2(br.s，1H)。(5)按照與所描述的用于制備2的方法類似的方法，以化合物4(130mg，0.37mmol)為原料，合成化合物5。通過急驟色語法(洗脫劑CH2C12:MeOH9:l)純化得到的產(chǎn)物，得到20mg的5(15%，白色固體)。力國NMR(d6-DMSO，200MHz):$3.76(s,3H)，6.85-7.23(m，6H),7.28-7.52(m，6H),9.20(brs，1H)，11.03(s，1H)。實(shí)施例32-(4-(4-甲氧基苯氧基〗苯基亞磺?；?苯甲酸(6)和N-羥基-2-(4-(4-曱氧基苯氧基)苯基亞磺?；?苯曱酰胺(7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>(6)在1小時(shí)的期間內(nèi)，將間氯過氧苯甲酸(1.5mmol)加入酸4(1mmol)的無水DCM(50mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，過濾，并且蒸發(fā)至干燥。將殘余物置于乙酸乙酯中，用NaHC03飽和溶液(2x20mL)和水洗，過濾并且減壓蒸發(fā)，生成黃色油，所迷油基本上由實(shí)際上純的亞砜的(/，5>6的混合物組成。HLNMR(d6-DMSO，200MHz):53.72(s，3H),6.80-7.07(m，6H),7.20-8.01(m,6H)，12.8(br.s，1H)。兩種亞砜的混合物原樣用于下列步驟。(7)以化合物6為原料，按照與描述的制備2的方法類似的方法，合成異羥肟酸酯(及，5>7。通過急驟色傳法(洗脫劑CH2C12:MeOH12:l)純化得到的產(chǎn)物，得到12mg的7(20%,白色固體)。1H-NMR(d6-DMSO,200MHz):S3.73(s，3H)，6.81-7.04(m，6H)，7.21-8.11(m，6H)，11.03(s，1H)。實(shí)施例42-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯硫基)-N-(曱磺?；?苯甲酰胺f8)(8)在惰性氣氛下，將EDC(70.7mg,0.37mmol)加入羧酸4(100mg，0.28mmo1)、甲碌酰胺(34mg，0.37mmol)和N，N-二曱基-4-氨基吡啶(DMAP)(45mg，0.37mmol)的無水CH2C12(2.8mL)溶液。在室溫，將反應(yīng)攪拌4小時(shí)。用CH2Ch稀釋溶液，并且用1NHC1和鹽水洗三次。用Na2S04干燥有機(jī)相，并且在減壓下蒸發(fā)。通過與二乙基醚研磨，純化得到的粗產(chǎn)物，得到41.7mg的8，產(chǎn)率為34%。!H-醒R(d6-DMSO200MHz)63.37(s，3H),3.76(s,3H)，526.92-7.11(m,7H)，7.22國7.30(m，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.64(m，1H),12.30(brs，1H)。實(shí)施例52-(2-(4-(4-甲氣基苯氧基)苯硫基)苯基)乙酸(ll)和N-羥基(2-(2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯硫基)苯基)乙酰胺(13)0\120\13(10)以o-碘苯基乙酸(lg，3.82mmol)和4-巰基苯酚(482mg，3.82mmol)為原料，按照與用于制備1的方法類似的方法，合成化合物10。通過與丙酮研磨，純化得到的粗產(chǎn)物，得到2.5g的10(84°/。，白色固體)。iH-醒R(d6-匿SO200MHz):33.73(s，2H),6.77-6.81(m，2H),6.92-7.00(m，1H)，7.14-7.32(m，5H)，9.80(s,1H)，12.38(s，1H)。(11)以化合物10(1.9g，7.3mmol)和4-曱氧基苯基硼酸(2.2g,7.3mmol)為原料，才艮據(jù)描述的用于制備4的方法，合成化合物11。通過急驟色鐠法(洗脫劑CH2C12:Et209:1、CH2C12:Et208:2、CH2C12:MeOH9:l)純化得到的產(chǎn)物，得到840mg的ll(黃色固體)，產(chǎn)率為31%。iH畫NMR(d6-DMSO200MHz):S3.75(s，5H),6.88-7.06(m，6H)，7.12-7.36(m，6H),12.34(s，1H)。(12)在惰性氣氛下，將O-芐基氧基羥胺鹽酸鹽(383mg，2.40mmol)和NMM(264^tL，2,40mmol)的無水CH2C12(22mL)溶液加入羧酸11(800mg，2.18mmol)和EDC(460mg，2.40mmol)的無7jCCH2C12(44mL)溶液。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將溶液用CH2C12稀釋，并且分別用1NHC1、NaHC03飽和溶液和NaCl飽和溶液洗。用Na2S04干燥有機(jī)相，并至干燥。通過急驟色譜法(洗脫劑正己烷AcOEt2:l)純化得到的產(chǎn)物，得到645mg的12(62%,白色固體)。力誦匪R(CDCl3，200MHz):d3.64(s，2H)，3.80(s,3H)，4.85(s，2H),6.81-7.01(m,6H),7.12國7.31(m，IIH)，8.08(br.s，1H)。(13)在惰性氣氛下，將化合物12(100mg,0.212mmol)和三氟曱碌酸三甲硅酯(384nL,2.12mmol)的無水CH2Cl2(1mL)溶液攪拌下保持36小時(shí)。用1120處理溶液，并且用CH2Cl2提取產(chǎn)物。用Na2S04干燥有機(jī)相，并至干燥。通過與二異丙基醚研磨，純化得到的化合物，得到20mg的13(25%，白色固體)。iH-匪R(d6-DMSO，200MHz):3.51(s，2H)，3.75(s,3H),6.89-7.28(m，12H),8.85(br.s，1H)，10.64(s，1H)。實(shí)施例62-(2-聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)乙酸(19a)、2-(2-(4-甲氧基苯硫基)苯基)乙酸(19b)、2-(2-聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)-N-羥基乙酰胺(21a)、N-羥基-2-(2-(4-甲氧基苯硫基)苯基)乙酰胺(21b)和2-(2-(4-(丁-2-炔氧基)苯硫基)苯基)-N-羥基乙酰胺(21c)。(16)以o-碘苯基乙酸(5g，19.08mmol)和4-溴苯硫酚(2.4g，19.08mmol)為原料，才艮據(jù)描述的用于制備10的方法，合成化合物16，其中將所述原料分成5份，每份1克。收集得到的懸浮液，并且用2NKOH稀釋。過濾得到的懸浮液，并且用1NHC1酸化。在減壓下，在50。C,^使形成的沉淀至干燥?；厥?.37g的16(88%，白色固體)。iH-NMR(d6-DMSO，200MHz):3.74(s，2H)，7.07(d,J=8Hz,2H)，7.30-7.42(m，4H)7.49(d，J=8Hz，2H),12.34(br.s，1H)。(17)在無水和冷卻氣氛下，在0。C,將Cs2C03(3.326g，10.21mmol)加入羧酸16(3.3g，10.21mmol)的無水DMF溶液。將懸浮液持續(xù)攪拌40分鐘，然后加入節(jié)基溴(1.2mL，10.21mmol)，在0。C，將懸浮液持續(xù)攪拌30分鐘，然后在室溫持續(xù)攪拌12小時(shí)。然后將H20加入反應(yīng)混合物，并且用乙醚提取產(chǎn)物。用H20和NaCl飽和溶液洗有機(jī)相，用Na2S04干燥，然后使其干燥。得到4.09g產(chǎn)物17(97%,黃色油)，該產(chǎn)物不經(jīng)過進(jìn)一步純化，用于下列反應(yīng)。55^-NMR(CDC13，200MHz):3.87(s,2H)，5.01(s，2H),6.95國7.00(m，2H)，7.27-7.44(m，IIH)。(18)在惰性氣氛下，將Pd(PPh3)4(171mg，0.148mmol)加入17(4.09g，9.9mmol)的無水曱苯(21mL)溶液，并且在室溫，將溶液攪拌10分鐘，然后加入苯基硼酸(1.45g，11.88mmol)的無水二氧六環(huán)(8mL)溶液和Na2C03(2.15g,20.30mmol)的H20(7.6mL)溶液。使溶液回流5小時(shí)。然后，用INHC1中和，并且用EtOAc提取產(chǎn)物。用NaCl飽和溶液洗有才幾相，用Na2S04干燥，然后4吏其干燥。通過急驟色鐠法(洗脫劑正己烷CH2C126:4)純化得到的粗產(chǎn)物，得到2.95g的18(72%，黃色油)。iH-NMR(CDC13，200MHz):3.93(s，2H)，5.01(s，2H)，7.20國7.56(m,18H)。(19a)使18(500mg,1.13mmol)和KOH(190mg3.39mmol)的H20(3.4mL)懸浮液回流18小時(shí)。然后將反應(yīng)放置冷卻，用INHC1調(diào)至酸性pH。用CH2Ch提取產(chǎn)物。用Na2S04干燥有機(jī)相，然后使其干燥。通過與Et20/正己烷研磨，純化產(chǎn)物。得到292mg的19a(88%白色固體)。tH畫NMR(d6誦DMSO，200MHz):3.95(s,2H)，7.43-7.62(m，8H)，7.86-7.98(m，4H),8.10-8.17(m，1H),12.39(brs.，1H)。(19b)與上述化合物19a的制備相似，通過使用4-甲氧基硫醇代替4-溴苯硫酚，按照上述16的制備，制備2-(2-(4-甲氧基苯硫基)苯基)乙酸19b。H、NMR(CDC13,200MHz):3.78(s，3H)，3.87(s,2H)，6.82-6.86(m，2H),7.16-7.30(m，6H)。(20)根據(jù)用于制備12的所述方法，以化合物19a(200mg，0.62mmol)為原料，合成化合物20。通過急驟色鐠法(洗脫劑正己烷AcOEtl:2)純化得到的粗產(chǎn)物，得到186mg的20(67%，黃色固體)。H、NMR(CDC13,200MHz):3'64(s，2H),4.81(s,2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.12-7.50(m,16H),8.14(brs，1H)。(21a)才艮據(jù)用于制備13的所述方法，以20(180mg，0.41mmol)為原料，合成化合物21a。通過與《12(:12和二異丙基醚研磨，純化得到的產(chǎn)物。得到25mg的21a(17%，白色固體)。H、匪R(d6-DMSO，200MHz):3.55(s,2H)，7.21畫7.49(m,9H)，7.61-7.65(m,4H)，8.85(s,1H)，10.64(s，1H)。(21b)與上文所述21a的制備相似，用4-甲氧基硫醇代替4-溴苯硫酚，制備N-羥基-2-(2-(4-甲氧基苯硫基)苯基)乙酰胺21b。(82%，白色固體)。M.p.-84。C。H、醒R(d6-DMSO，200MHz):3.50(s，2H),3.76(s，3H)，6.95-6.99(m，2H)，7.14-7.34(m，6H)，，8.84(s，1H),10.63(s,1H)。(21c)按照描述的化合物16的制備，通過使用4-(丁-2-炔氧基)苯硫酚代替4-溴苯疏酚，得到對(duì)應(yīng)的羧酸，然后進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的2-(2-(4-(丁-2-炔氧基)苯硫基)苯基)-N-羥基乙酰胺21c(35%,白色固體)。M.p.=105。C。H、NMR(CDCl3，200MHz):1.86(t，/=2.2Hz,3H)，3.69(s，2H),4.63(q,J=2.4Hz，2H)，6.91-6.95(m，2H)，7.12-7.29(m，6H)。實(shí)施例72-(2-(4，-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)乙酸(22)和N-羥基-2-(2-(4，誦甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)乙酰胺(24)57(21)將17(2.60g，6.29mmol)、K3PO4(3.07g,14.47mmol)、^/"f處差苯基硼酸(1.62g，10.7mmol)和Pd(PPh3)4(363mg，0.31mmol)在無水二氧六環(huán)(63mL)/H2O(10mL)中形成的混合物在85°C保持2小時(shí)。然后將其放置冷卻，用NaHC03處理，并且用AcOEt提取產(chǎn)物。用Na2S04干燥有機(jī)相，然后使其干燥。通過急驟色譜法(洗脫劑正己烷AcOEt9:l)純化產(chǎn)物，得到產(chǎn)物21(1.9g,68%,黃色固體)。^-匪R(CDC1"200MHz):3.85(s,3H)，3.93(s,2H),5.10(s.2H)，6.93-6.98(m，2H),7.19-7.50(m，15H)。(22)才艮據(jù)描述的用于制備19a的方法，以節(jié)基酯21(300mg，0.681mmol)為原料，合成化合物22。得到的產(chǎn)物22(214mg，95%,白色固體)不經(jīng)過進(jìn)一步純化，用于隨后的反應(yīng)。H、NMR(d6-DMSO，200MHz):3.77-3.79(m，5H)，6.98-7.03(m，2H)，7.20畫7.25(m，2H),7.30-7.39(m,4H)，7.56誦7.61(m,4H)。(23)才艮據(jù)描述的用于制備12的方法，以羧酸22(200mg，0.57mmol)為原料，合成化合物23。通過急驟色譜法(洗脫劑AcOEt:正己烷1:2)純化得到的產(chǎn)物，得到164mg(63。/。，白色固體)23。H-NMR(CDCl3，200MHz):3.65(s，2H)，3.85(s，3H),4.82(s,2H)，6.94-6.99(m，2H),7.14-7.18(m，2H),7，29-7.50(m，13H),8.08(br58s，1H)0(24)按照制備13的方法，以化合物23(164mg,0.36mmol)為原料，得到異羥肟酸24。通過與CH2Ch和甲苯研磨，純化得到的粗產(chǎn)物，得到26mg的24(20%,白色固體)。1H-NMR(d6-DMSO，200MHz):3.55(s，2H),3.78(s，3H)，6.99-7.03(m,2H)，7.22-7.36(m,6H)，7.57-7.61(m，4H),8.86(s，1H)，10.64(s，1H)。實(shí)施例82-(2-(4，-曱氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)-N-(甲磺?；?乙酰胺(25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(25)以羧酸22(100mg，0.285mmol)為原料，按照描述的用于制備化合物8的方法，合成化合物25。通過與Et20和正己烷研磨，純化得到的產(chǎn)物，得到67mg的25(55%，白色固體)。iH-匪R(d6-DMSO，200MHz):3.16(s，3H)，3.79(s，3H)，3.87(s，2H)，6.99-7.03(m，2H),7.17-7.23(m,2H),7.32-7.41(m，4H)，7.56-7.60(m，4H)，11.88(brs，1H)。實(shí)施例9N-羥基-2-(2-(4-(漆吩-3-基)苯硫基)苯基)乙酰胺(30)(28)按照描述的用于制備23的方法，以酸16(3g，9.28mmo1)為原料，合成化合物28。通過使用預(yù)裝柱SPE的急驟色譜法(洗脫劑正己烷100%,然后正己烷AcOEt5:l)純化得到的產(chǎn)物，回收2.49g產(chǎn)物28(63。/。，白色固體)。H、NMR(CDC13，200MHz):3.59(s,2H)，4.82(s,2H)，6.93-6.97(m,2H),7.27-7.39(m，11H),8.07(brs，1H)。(29)按照描述的用于制備21的方法，以化合物28(400mg,0.934mmol)為原料，合成化合物29。通過急驟色鐠法(洗脫劑正己烷AcOEt3:l)純化得到的粗產(chǎn)物，得到235mg的29(58%,白色固體)。H、NMR(d6-CDC13，200MHz):3.63(s，2H)，4.81(s，3H),7.12國7.16(m,2H),7.28-7.50(m，14H)，8.08(brs,1H)。(30)按照描述的用于制備23的方法，以化合物29(208mg,0.48mmol)為原料，得到異羥肟酸30。通過急驟色鐠法(洗脫劑CH2C12:MeOH:正己烷9:1:7)純化得到的粗產(chǎn)物，得到84mg的30(51%，白色固體)。iH誦匪R(d6-DMSO，200MHz):3.53(s，2H)，7.10-7.36(m，8H)，7.53-7.56(m，1H)，7.62畫7.71(m，2H)，7.87-7.89(m,1H)，8.86(s,1H)，10.64(s,1H)。60實(shí)施例10N-羥基-242-(4，-曱硫基-聯(lián)苯-4-基硫基)-苯基l-乙酰胺(32)(31)按照描述的用于制備29的方法，以為化合物28(400mg,0.934mmol)原料，合成化合物31。通過急驟色譜法(洗脫劑CH2C12100%,然后正己烷EtOAc:CH2CH22:5:7;CH2CH2:MeOH9:l)純化得到的粗產(chǎn)物，得到428mg的31(97%,白色固體)。tH畫NMR(CDCl3，200MHz):2.51(s，3H),3.64(s，2H)，4.81(s，3H),7.14-7.18(m，3H)，7.28-7.48(m，14H)，8.06(brs，1H)。(32)按照描述的用于制備30的方法，以化合物31(208mg,0.48mmol)為原料，合成異羥將酸32。通過急驟色鐠法(洗脫劑CH2C12:MeOH:正己烷9:1:7)純化得到的粗產(chǎn)物，得到84mg的32(51%，白色固體)。^-醒R(d6-謹(jǐn)SO，200MHz):3.53(s,2H)，7.10-7.36(m，8H)，7.53-7.56(m，1H)，7.62-7.71(m，2H),7.87-7.89(m，1H)，8.86(s，1H)，10.64(s,1H)。實(shí)施例11]\-羥基-2-(2-(4-吡啶-4-基-苯硫基)-苯基)-乙酰胺(34)(33)按照描述的用于制備29的方法，以化合物28(350mg，0.817mmol)為原料，合成化合物33。通過急驟色譜法(洗脫劑EtOAc:正己烷2:l)純化得到的粗產(chǎn)物，得到284mg的33(81%，白色固體)。!H-NMR(CDC13，200MHz):3.63(s，2H)，4'81(s,2H)，7.13-7.18(m,2H)，7.28國7.34(m,5H),7.39-7.71(m,9H)，8.29(brs，1H),8.60(brs，1H)。(34)按照描述的用于制備30的方法，以化合物33(260mg，0.61mmol)為原料，得到異羥肟酸34。通過與012<:12/正己烷研磨，純化得到的粗產(chǎn)物，回收60mg34(29%，白色固體)。iH-NMR(d6畫DMSO，200MHz):3.54(s,2H),7.23畫7.42(m,6H),7.67-7.78(m，4H),8.60-8.63(m,2H)，8.84(s，1H)，10.62(s,1H)。實(shí)施例122-(4-(4-曱氧基苯氧基)苯基磺?；?苯曱酸(37)和2-(4-(4-甲氣基苯氧基)苯基磺酰基)-N-(曱磺?；?苯甲酰胺(38)62(35)按照描述的用于制備17的方法，以酸4(162mg,0.46mmol)為原料，得到千基酯35?；厥?83mg的35(91%黃色固體)。力-醒R(CDC13，200MHz):3'82(s，3H)，5.40(s，2H)，6.78-6.82(m，1H)，6.90-7.13(m，7H)，7.21畫7.30(m,1H),7.34畫7.51(m，7H)，8.00畫8.05(m，1H)。(36)將發(fā)氧方⑧(1，5g，2.46mmol)的H20(7mL)溶液加入35(180mg,0.41mmol)的THF/MeOH(l:1，4mL)溶液。將反應(yīng)攪拌一天，再加入38發(fā)氧方@，將反應(yīng)再攪拌5天。然后通過在減壓下蒸發(fā)移除有機(jī)溶劑。用H20稀釋得到的懸浮液，并且用EtOAc提取產(chǎn)物。得到148mg的36(77%，白色固體)。'H國NMR(CDC13,200MHz):3.82(s,3H),5.40(s，2H),6.83畫6.99(m,6H)，7.32-7.46(m,5H)，7.53-7.61(m,3H)，7.84-7.89(m，2H),8.05-8.09(m，1H)。(37)按照描述的用于制備18的方法，以千基酯36(140mg，0.295mmol)為原料，合成羧酸37。得到粗產(chǎn)物不進(jìn)一步純化，回收106mg(94%，黃色油)37。1H-NMR(CDC13，200MHz):3'80(s，3H),6.87-7.00(m，5H)，7.31畫7.42(m，1H),7.63-7,75(m，3H)，7.卯-7.95(m，2H)，8.16-8.20(m，631H)。(38)按照描述的用于制備8的方法，以羧酸37(100mg，0,26mmol)為原料，合成化合物38。通過急驟色譜法(洗脫劑CH2C12:MeOH98:2)純化得到的產(chǎn)物，得到29mg的38(24%,白色固體)。iH-NMR(d6-DMSO，200MHz):3.32(s，3H)，3.77(s，3H)，6.98-7.12(m,6H),7.51畫7.55(m,1H)，7.64-7.76(m，2H)，7.94-8.09(m，3H)，12.50(brs，1H)。實(shí)施例132_(2-(4-(4-曱氣基苯氧基)苯硫基)苯基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺(39)<image>imageseeoriginaldocumentpage64</image>(39)通過描述的用于制備25的方法，以羧酸11(100mg,0.285mmol)為原料，合成化合物39。通過與Et20和正己烷研磨純化得到的產(chǎn)物，得到67mg的39(55%,白色固體)。^-醒R(d6-DMSO,200MHz):3.16(s，3H)，3.79(s，3H)，3.87(s,2H)，6.99-7.03(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，7.32-7.41(m，4H)，7.56-7.60(m，4H)，11.88(brs，1H)。實(shí)施例142-(2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基磺?；?苯基)-N-(甲磺?；?乙酰胺(43)(40)按照描述的用于制備17的方法，以酸11(1.56g，4.267mmol)為原料，得到芐基酯40?；厥?.762g的40(97%黃色固體)。^-醒R(CDCl3，200MHz):3.80(s,3H)，3.90(s，2H)，5.12(s，2H)，6.78-7.00(m，6H),7.17-7.32(m,IIH)。(41)按照描述的用于制備36的方法，以千基酯40(200mg,0.438mmol)為原料，得到產(chǎn)物41?；厥?06mg的41(96%，白色固體)。1H-NMR(CDC13，200MHz):3.81(s，3H)，4.08(s，1H)，5.03(s，2H)，6.87畫6.99(m，6H)，7.30畫7.35(m，5H)，7.43-7.59(m，3H),7.72畫7.78(m，2H)，8.11畫8.16(m，1H)。(42)按照描述的用于制備18的方法，以節(jié)基酯41。00mg,(Mlmmol)為原料，合成產(chǎn)物42。通過與Et20/正己烷研磨，純化得到的粗產(chǎn)物，回收133mg(81%,白色固體)42。力-醒R(d6-DMSO，200MHz):3.76(s，3H),3.91(s,2H)，6.98-7.13(m，6H)，7.41畫7.59(m，3H),7.79國7.83(m，2H)，8.01畫8.05(m,1H)，12.33(s，1H)。(43)按照描述的用于制備8的方法，以羧酸42(80mg，0.201mmol)為原料，合成化合物43。通過與Et20研磨純化得到的產(chǎn)物，回收66mg的43(70%，白色固體)。iH-NMR(d6-DMSO，200MHz):3.18(s，3H)，3.77(s，3H)，4.00(s,2H),6.98畫7.12(m，6H)，7.40-8.06(m，6H)，11.93(brs，1H)。實(shí)施例152誦(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)-N-(曱磺?；?苯曱酰胺(48)和2-(4'-曱氣基聯(lián)苯-4-基-磺?；?-N-(甲磺?；?苯曱酰胺(106)(44)按照用于制備l的方法，以2多典-苯甲酸(3g，16.1mmo1)和4-溴苯硫酚(2.2g,16.1mmol)為原料，合成化合物44。通過與丙酮研磨，純化得到的粗品，回收3.1g的44(82y。，白色固體)。iH-NMR(d6-DMSO200MHz):S6.65(d，1H),6.68(d，2H)，7.09-7,20(m，1H)，7.29畫7.40(m，3H),7.90(d，1H)，9.98(br.s，1H)。(45)按照描述的用于制備17的方法，以酸44(3g，9.7mmol)為原料，合成化合物45?；厥?.7g的45(94%,黃色固體)。1H-NMR(d6-DMSO200MHz):86.65(d,1H),6.68(d,2H)，7.09-7，20(m，1H)，7.29r7.40(m，3H)，7.90(d，1H),9.98(br.s，1H)。66(46)按照描述的用于制備29的方法，以節(jié)基酯45(l.55g，3.9mmol)為原料，合成化合物46。通過急驟色譜法(洗脫劑正己烷CH2C123:7，正己烷CH2C124:6)純化得到的粗品，通過與Et20/正己烷研磨，進(jìn)一步純化得到的產(chǎn)物。得回收1.29g的46(78%，白色固體)。iH-醒R(CDC13，200MHz):3.87(s，3H),5'41(s，2H)，6.89-7.61(m，16H),8.01-8.06(m，1H)。(47)按照描述的用于制備22的方法，以節(jié)基酯46(1.01g,2.37mmol)為原料，合成化合物47。通過與Et20/正己烷研磨，純化得到的產(chǎn)物?；厥?93mg的47(87%，白色固體)。力-NMR(d6-DMSO，200MHz):3.81(s，3H)，6.80-6.84(m,1H)，7.04-7.08(m,2H)，7.18扁7.25(m，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.55-7.60(m,2H),7.67陽7.78(m，4H)，7.92-7.95(m,1H)，13.22(brs，1H)。(48)按照描述的用于制備8的方法，以羧酸47(70mg，0.208mmol)為原料，合成化合物48?；厥?5mg的48(89%，白色固體)。)H-NMR(d6-DMSO200MHz):63.35(s,3H)，3.80(s，3H)，7.01-7.15(m,3H)，7.33-7.49(m,4H),7.63國7.70(m，5H),12.30(brs,1H)。按照基本上相似的方法，以對(duì)應(yīng)的磺酰基衍生物為原料，還得到化合物2-(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基-磺酰基)-N-(甲磺?；?苯曱酰胺(106)(如下式所示)。'H-匪R(d6-DMSO,200MHz):3.35(s,3H)，3.80(s，3H)，7.01-7.15(m，3H)，7.33-7.49(m，4H)，7.63-7.70(m，5H)，12.30(brs，1H)。67實(shí)施例162-(4，-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)-N-(三氟甲基磺酰基)苯曱酰胺(49)(49)按照描述的用于制備8的方法，以羧酸47(80mg,0.228mmol)為原料，使用三氟甲磺酰胺代替甲磺酰胺，合成化合物49。通過急驟色譜法(洗脫劑CH2C12:MeOH98:2，CH2C12:MeOH95:5)純化得到的產(chǎn)物，回收33mg的49(30%，白色固體)。iH-腿R(d6-腿SO，200MHz):3.78(s，5H)，6.99誦7.03(m，2H),7.19-7.36(m，6H)，7.55-7.61(m，4H)。實(shí)施例172-(2-(4'-曱氣基二苯基-4-磺酰基)苯基)-N-(曱磺?；?乙酰胺(52)52(50)按照描述的用于制備36的方法，以千基酯21(306mg，0.695mmol)為原料，得到產(chǎn)物50?；厥?71mg的50(85%,白色固體)。丄H-醒R(CDCl3,200MHz):3.86(s，3H),4.10(s，1H)，4.97(s,2H)，6.96-7.02(m,2H)，7.21國7.35(m，5H)，7.44-7.60(m，7H)，7.85-7.89(m，2H)，8.19國8.24(m，1H)。(51)按照描述的用于制備l8的方法，以千基酯50(250mg，0.53mmol)為原料，合成產(chǎn)物51。通過與Et20/正己烷研磨，純化得到的粗品，得到191mg(94。/。，白色固體)51。力-NMR(d6-DMSO，200MHz):3.80(s，3H),3'94(s，2H),7.04-7.08(m，2H)，7.42-7.71(m，5H),7.81-7.86(m，4H),8.08畫8.13(m，1H)，12.36(s，1H)。(52)按照描述的用于制備8的方法，以羧酸51(80mg，0.209mmol)為原料，合成化合物52。通過與Et20研磨，純化得到的產(chǎn)物，回收68mg的52(71%，白色固體)。iH-NMR(d6-DMSO，200MHz):3.16(s，3H),3.80(s,3H)，4.04(s，2H)，7.04-7.08(m,2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.55-7.71(m，4H)，7.82-7.99(m，4H)，8.09陽9.13(m，1H)，11.88(brs，1H)。實(shí)施例181^-羥基-2-(2-(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)丙酰胺(56a)和類似物(56b)(如下式所示)69(53)在惰性氣氛(氮?dú)?下，在-78。C，在l小時(shí)期間內(nèi)，將二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的1M無水THF(NaHMDS，2.87mL)溶液滴加入節(jié)基西旨50(1.15g，2.61mmol)的無水THF(16mL)溶液。在匪78。C，將溶液攪拌l小時(shí)，然后加入碘曱烷(813jaL，13.06mmol)，并且將溶液在-78。C保持l小時(shí)，然后在-50。C再保持2小時(shí)。然后通過加入CH3COOH(448^L，7.83mmol)的Et2O(10.4mL)溶液，淬滅反應(yīng)混合物。通過Celite⑧過濾形成的沉淀，在減壓下蒸發(fā)濾液。通過過濾色譜法(洗脫劑AcOEt:正己烷8:2)純化得到的粗產(chǎn)物?；厥?50mg的53(80%，黃色固體)。!H-NMR(CDCl3，200MHz):1,48(d，J=7.14Hz,3H)，3.85(s，3H)，4.55(q，J=7.14Hz，1H)，5.06(s,1H)，5.07(s，1H)，6.93-6.98(m,2H)，7.17-7.48(m，15H)。(54)按照用于制備18的方法，以千基酯53(400mg,0.880mmol)為原料，合成產(chǎn)物54。通過與Et20/正己烷研磨，純化得到的粗產(chǎn)物，得到250mg的54(80%,白色固體)。iH-腿R(d6-匪SO，200MHz):1.34(d，J=7.08,3H)，3.79(s，3H)，4.27(q，J=7.08Hz,1H),6.98-7.03(m，2H)，7.22畫7.40(m,6H)，7.57-7，61(m，4H)，12.37(brs，1H)。(55)在惰性氣氛(氮?dú)?下，將EDC(42mg，0.219mmol)加入羧酸54(80mg,0.219mmol)和O-叔丁基二甲基曱硅烷基羥胺(t-BDMS-0-NH2,32mg0.219mmol)的無水CH2C12(11mL)溶液。在室溫，將溶液攪拌18小時(shí)，然后用CH2Ch稀釋，并且用1120和1NHC1洗。回收106mg的55(98%,黃色油)，不經(jīng)過進(jìn)一步純化，將其用于下列反應(yīng)。1H-NMR(CDC13，200MHz):0'04(d，J=2.75Hz，6H),0.85(s,9H)，1，46(d，J=7.14Hz，3H)，3.84(s，3H),4.17(q，J=7.14Hz，1H)，6.94-6.99(m,2H)，7.18畫7.63(m，IOH)。(56a)在惰性氣氛(氮?dú)?下，在0。C，將三氟乙酸(TFA,313jnL)加入55(100mg,0.203mmol)的無水CH2C12(313pL)溶液。將溶液在攪拌保持，使溫度緩慢升至室溫，室溫保持5小時(shí)。然后使溶液至干燥，用乙醚回收殘余物幾次，然后在減壓下使其干燥。通過急驟色鐠法(洗脫劑CH2C12:MeOH97:3)純化粗產(chǎn)物，然后與Et20研磨，回收35mg的56a(45%，白色固體)。1H-NMR(d6-DMSO,200MHz):1.30(d，J=7.08，3H)，3.79(s，3H)，4.10(q，J=7.08Hz，1H)，6.99畫7.03(m，2H)，7.25-7.36(m，6H)，7.58誦7.62(m，4H)，8.12(s，1H)。按照相似的方法，通過使用選擇的閨化物(細(xì)節(jié)如下所示)代替碘曱烷，按照53的制備，也得到了下列化合物通過使用烯丙基溴得到了N-羥基-2-(2-(4^甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)戊-4-烯酰胺(56b)丄H-匪R(CDCl3，200MHz):7.51國7.19(m,10H);6.96(d,/=8.5Hz2H);5.72(m,1H);4.98(m，2H);4.52(t，《/=7.5Hz,1H);3.84(s，3H);2.8(五重峰，/=7Hz，1H);2.45(五重峰，/=7Hz，1H)。C24H23N03S(MW=405.5)的元素分析:C71.09;H5.72;O11.84;S7.91。實(shí)施例192-(2-(4'-曱氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)-N-(曱磺?；?丙酰胺(57)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(57)以羧酸54(80mg,0.219mmol)為原料，照描述的用于制備8的方法，合成化合物57?；厥?4mg的57(80%,白色固體)。iH國NMR(CDCb,200MHz):1.48(d,J=7.00，3H),3,12(s,3H),3.85(s，3H)，4.30(q，J=7.00Hz,1H)，6.95-6.99(m，2H),7.24畫7.40(m，5H)，7.48-7.54(m，5H)。實(shí)施例202-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯硫基)芐基膦酸(70)和2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基磺酰基)芐基膦酸(72)、\o72(67)在0。C，在惰性氣氛下，向固體化合物4(220mg，0.624mmol)中加入BH3的1MTHF(321^L，0.312mmol)溶液。在室溫?cái)嚢柘?，將溶液保?小時(shí)，然后進(jìn)一步加入500nL的BH3(1M)，并且將溶液再攪拌2小時(shí)。然后用MeOH(5mL)淬滅反應(yīng)，攪拌過夜。然后使溶液干燥，用CH2Ch回收殘余物。然后將溶液用飽和NaHC03溶液處理，并且用CH2Cl2提取產(chǎn)物。用Na2S04干燥有機(jī)相，并且在減壓下蒸發(fā)?；厥?60mg的67(97%,黃色油)。力-NMR(CDC13,200MHz):3'81(s，3H)，4.80(s，2H),6.86-7.02(m，6H)，7.20-7.29(m，5H)，7.44-7.48(m，1H)。(68)將亞石危酰氯和一滴吡咬逐滴加入67(190mg，0.561mmol)的無水CH2Cl2溶液。將溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后用1120淬滅反應(yīng)，并且用Et20提取產(chǎn)物。然后用鹽水洗有機(jī)相，用Na2S04干燥，并且在減壓下蒸發(fā)。回收185mg68(93%,黃色油)。ifi-NMR(CDC13,200MHz):3,81(s，3H)，4.80(s，2H)，6.86-7.03(m,6H),7.12-7.35(m，5H),7.42-7.47(m，1H)。(69)在-18。C，在配有與汽水分離器連接的冷凝裝置的兩頸燒瓶中，將化合物68(180mg，0.504mmol)溶在三乙基亞磷酸酯(216^L，1.26mmol)中，并且保持在140。C。2小時(shí)之后，再加入三乙基亞磷酸酯(216jiL，1.26mmol)，然后將反應(yīng)混合物在140。C攪拌下再保持2小時(shí)。然后蒸餾(Te^l60。C)除去過量的亞磷酸酯，并且用乙醚回收殘余物，然后再使其千燥。回收225mg的69(97%黃色油)。^畫匪R(CDC13,200MHz):1.26(t，J=6.9Hz，6H)，3'48(d，J=22.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.98-4.12(m，4H)，6.85-7.00(m，6H),7.13-7.25(m，5H)，7.41畫7.47(m，1H)。(70)將69(200mg，0.408mmol)的HC137%(12.2mL)溶液回流一夜，得到期望的膦酸酯70。^-NMR(d6-DMSO200MHz)S3'46(d，J=22.22H)，3.76(s，3H)，7，01-7.12(m,6H)，7.40畫8.02(m，6H)。(71)以69為原料，按照描述的用于制備36的方法，得到化合物71。通過急驟色鐠法(洗脫劑AcOEt:正己烷6:4)純化得到的粗產(chǎn)物?；厥?00mg的71(87%,黃色固體)。iH-NMR(CDCb，200MHz)8:1.19(t，J=7.1Hz，6H)，3.69(d，J=22.7Hz，2H)，3.82(s,3H)，3.91國4.07(m，4H)，6.88-7.00(m，6H)，7.37-7.57(m，2H)，7.69-7.85(m，3H),8.08-8.12(m，1H)。(72)以化合物71為原料，按照描述的用于制備70的方法，得到化合物72。iH-NMR(d6-DMSO200MHz)S:.3.39(d,J=22.22H)，3.79(s，3H)，7.06國7.12(m，6H),7.45-8.12(m，6H)。實(shí)施例212-(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)芐基膦酸(85);2-(4，-甲氣基聯(lián)苯-4-基磺酰基)芐基膦酸(86)-OH、0H(85，86)在實(shí)施例15中制備合成這一系列化合物所需的2-(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯甲酸47，并且在已經(jīng)在實(shí)施例20中描述的條件下處理，得到衍生物85和86。(85):力國NMR(d6誦DMSO，200MHz):2.60(s,2H)，3.83(s，3H)，4.80(brs，2H),6.80-6.84(m,1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.18國7.25(m，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.67畫7.78(m，4H)，7.92-7.95(m，1H)。(86):iH-醒R(d6畫DMSO，200MHz):2.58(s，2H),3.81(s,3H)，4，80(brs，2H),7.02-7.24(m，5H)，7.65(m，2H)，7.77(m，2H)，7.96(m,2H)。實(shí)施例22化合物(5-bis)、(7a-bis)和(7b-bis)為了避免與任何上文制備的化合物混淆，現(xiàn)將下列衍生物鑒定為化合物"-bis"。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>(l畫bis)使2-碘苯基乙酸(lg，3.82mmol)、4-溴苯硫酚(0.722g,3.82mmol)、KOH(0.427g，7.63mmol)和銅粉(24mg，0.38mmol)在2mL水中的懸浮液在微波(條件2x6分鐘、180W、T最大-100。C，P最大-100psi)中反應(yīng)。將得到的懸浮液溶在2NKOH水溶液中，然后過濾。將濾液用INHC1水溶液酸化；過濾白色沉淀物，在真空干燥，通過與丙酮研磨進(jìn)行純化，得到純酸l-bis，為白色固體(1.16g，94%)。'H畫醒R(CDCl3，200MHz):7'44(d，《/=7Hz，1H);7.36-7.26(m，5H);7.01(d，/=8.4Hz，2H);3.86(s，2H)。C14HBr02S(MW-323.2)的元素分析C52.03;H3.43;Br24.72;O"0;S9.92。(2-bis)將l-bis(3g，9.28mmol)的EtOH(30ml)溶液和40。/。HC1的乙醇溶液(20ml)回流3小時(shí)。使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，然后倒入水(30ml)中，用CH2Ch提取。合并提取液，用水和鹽水洗；然后干燥(Na2SO》，在真空濃縮。通過急驟色譜法(己烷/EtOAc)純化粗產(chǎn)物，得到乙基酯2-bis，為無色油(2.8g，86%)。iH國NMR(CDCl3，200MHz):7.44-7.24(m，6H);7.02(m，2H);4.08(q,/=7.1Hz,2H);3.81(s，2H);1.21(t，/=7.1Hz)。C16H15Br02S(MW:351.3)的元素分析C54.71;H4.30;Br22.75;09.11;S9.13。(3-bis)將Pd(PPh3)4(130mg，0.113mmol)加入在兩頸圓底燒瓶中的2-bis(2.65g，7.5mmol)的甲苯(14ml)溶液，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入溶解在曱苯(6ml)的苯基硼酸(l.lg，9mmol)和Na2C03水溶液(1.63g在6.5ml水中)。將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)，然后溫至室溫，用1NHC1中和。用EtOAc提取產(chǎn)物。用水和鹽水洗有機(jī)相，然后干燥(Na2S04)，在真空濃縮。通過急驟色語法(己烷/EtOAc)純化粗產(chǎn)物，得到化合物3-bis,為白色固體(2.27g，87%)。iH-NMR(CDC13，200MHz):7.57-7.22(m，13H);4'l(q，/=7.1Hz,2H);3.87(s,2H);1.21(t，/=7.1Hz,6H)。C22H2()02S(MW-348.5)的元素分析C75.83;H5.79;O9.18;S9.20。(4誦bis)在-78。C,將1M的NaHMDS(0.63ml，0.63mmol)溶液逐滴加入3-bis(200mg，0.574mmol)的無7KTHF(3ml)溶液。在-78。C攪拌1小時(shí)后，一次性加入所有BrCH2COOEt(0.32ml,2.87mmol)。在-78。C，將混合物攪拌l小時(shí)，然后在-40。C攪拌2小時(shí)，然后用乙酸(0.1ml水醋酸酸在3mlEt20中)淬滅，用Celite過濾。濃縮濾液，通過急驟色譜法(己烷/EtOAc)純化得到的殘余物，得到化合物4-bis，為黃色油(243mg，98%)。^-匪R(CDCl3，200MHz):7.57-7.23(m,13H);4.12(m，4H);3.10(dd，/=9.9Hz,1H);2.56(dd，/=9.9Hz,1H);1.20(m，6H)。C25H2504S(MW-421.5)的元素分析C71.23;H5.98;O15.18;76S7.61。(5-bis)將二乙基酯4畫bis(745mg，1.71mmol)和KOH水溶液(962mg，17.1mmol在7ml水中)的乳液回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，然后用1NHC1水溶液酸化。用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。用水、鹽水洗有機(jī)相，然后干燥(Na2S04)，在真空濃縮。通過與CH2C12/Et20研磨，純化粗產(chǎn)物，得到5-bis，為白色固體(608mg，94%)。iH-NMR((CD3)20，200MHz):7.64(m，4H);7.45(m，9H);4.92(dd,/-4.5Hz,10.2Hz，1H);3.1(dd，/=10.2Hz，1H);2，54(dd，/=4.4Hz，1H)。ESI(+)401(M+Na)100%;417(M+K)。C22H1804S(MW二378.4)的元素分析C69.82;H4.79;O16.91;S8.47。(6a-bis)將<發(fā)氧方>@(1.42g，2.3mmol)加入4-bis(100mg,0.23mmol)的MeOH/THF(l:1,2，8ml)溶液，然后加入水(5.6ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，用EtOAc提取水層。干燥有機(jī)相，在真空中蒸發(fā)，得到6a-bis，為無色油(51mg,49%)。iH-NMR(CDGb，200MHz):8.08(d，/=7.7Hz，1H);7.67(q，7=8.6Hz,4H);7.58-7.31(m，9H);4.56(dd,/=4,11Hz，1H);4.08(m,4H);2.95(dd，/=llHz,1H);1.84(dd，《/=4Hz，1H);1.17(t，/=7.2Hz，3H);1.16(t，《/=7.2Hz，3H)API-EI(+)473(M+Na)100%;489(M+K)。C26H2605S(MW-450.5)的元素分析:C69.31;H5.82;O17.76;S7.12。(6b畫bis)將<發(fā)氧方>@(2.83g,4.6mmol)加入4畫bis(100mg，0.23mmol)的MeOH/THF(l:1，5.6ml)溶液，然后加入水(2.8ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，用EtOAc提取水層。干燥有機(jī)相，在真空中蒸發(fā)，得到6b-bis，為無色油(100mg,93%)。力-NMR(CDCl3，200MHz):8.36(d，/=7.9,1H);8.01(d,/=8.4，2H);7.74(d，/=8.4,2H);7.61-7.38(m，8H);5.01(dd，/=3.3，11Hz，771H);4.16(m,2H);3.92(m，2H);2.96(dd,/=llHz，1H);2,47/=3.3Hz，1H);1.23(m,6H)。C26H2606S(MW-466.1)的元素分析:C66.93;H5.92;020.58;S6.87。(7a-bis)將6a-bis(110mg，0.244隨ol)和4mlKOH(136.9mg，2.44mmol)水溶液的乳液回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物溫至室溫，然后用1NHC1水溶液酸化。過濾白色沉淀物，并且用Et20洗，得到純產(chǎn)物7a-bis，為白色固體(84mg，87%)。lH-NMR(d6-DMSO，200MHz):12.55(b"，OH);7.89國7.67(m，7H);7.52-7.37(m,6H);4.55(dm，1H);2.95(m，1H);2.54(m，1H)。ESI(+)395(M+1)80%，417(M+Na)100%;433(M+K)20%。C22H1805S(MW-394.4)的元素分析:C66.99;H4.60;020.28;S8.13。(7b畫bis)將6b國bis(380mg,0.81mmol)和5mlKOH(450mg，8.1mmol)水溶液的乳液回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物溫至室溫，然后用INHC1水溶液酸化，過濾沉淀物，并且用Et20洗，得到純產(chǎn)物7b-bis，為白色固體(322mg，96%)。力-醒R(d6顯匪SO，200MHz):12.4(brs,1H);8.2(d，/=7.5Hz，1H);7.9-7.2(m，12H);4'85(d,/=8Hz，10.8Hz，1H);2.96(dd，/=10.8Hz,1H);1.89(d,/=16.8Hz，1H)。ESI(+)433(M+Na)20%;449(M+K)100%。C22H1806S(MW-410.4)的元素分析:C69.38;H4.42;O23.39;S7.81。實(shí)施例23化合物(8-bis)和(10-bis)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>(8-bis)在180。C，將脲(107mg,1.78mmol)和酸4-bis(150mg,0.396mmol)在0.5ml甲苯中的混合物攪拌2小時(shí)。冷卻之后，通過急驟色譜法(CH2Cl2/MeOH)純化棕色固體，得到產(chǎn)物，為白色泡沫(定量收率)。iH-醒R(CDCl3,200MHz):8.15(brs，1H);7.58-7.22(m,13H);4.66(dd,J=6Hz,9.8Hz，1H);3.16(dd，/=9.8Hz);2.73(dd，/=6Hz)。ESI(+)382(M+Na)100%。C22H17N02S(MW二359.4)的元素分析C73.51;H4.77;N3.90;08.90;S8.92。(10-bis)將酸4-bis(150mg，0.396mmol)、分子篩4A(300mg)和乙酸酐(3ml)的混合物在120。C攪拌15小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，用EtOAc洗殘余物。濃縮濾液，得到產(chǎn)物9，作為白色固體(105mg，74%)。將得到的該酸酐9(100mg，0.28mmol)加入羥胺鹽酸鹽(21.4mg,0.308mmol)和NaOH(12mg)溶解在5ml水-二氧六環(huán)(l:l)中的溶液。將溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后在60。C攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)水和二氧六環(huán)，然后在真空，在145。C加熱5分鐘。用EtOAc提取產(chǎn)物。合并提取液并且蒸發(fā)。用Et20洗產(chǎn)物，在真空中蒸發(fā)至干燥，然后通過急驟色鐠法(CH2CVMeOH)純化，得到10-bis，為白色泡沫(65mg，62%)。iH-NMR(200MHz、CDC13):7.56-7.20(m，13H);4.57(dd，/=4.76Hz，9.16Hz，1H);3.10(dd，/=9.16Hz);2.61(dd，/=4.76Hz)。ESI(+)398(M+Na)100%，414(M+K)20%。C22H17N03S(MW-375.4)的元素分析:C70.38;H4.56;N3.73;O12.78;S8.54。實(shí)施例24化合物(ll-bis)和(13-bis)(ll國bis)將脲(53mg,1.22mmol)和酸7b-bis(100mg，0.245mmol)在0.3ml甲苯中的混合物在180。C攪拌2小時(shí)。冷卻之后，通過急驟色譜法(EtOAc/己烷)純化棕色固體，得到11-bis，為白色泡沫(75mg，78%)。iH-匪R(200MHz、CDC13):8.2-7.31(m，13H);8.13(brs，NH);5,17(dd，《/=6Hz，9.7Hz，1H);3.32(dd，/=9.7Hz),2.67(dd，/=6Hz)。ESI(+)414(M+Na)100%，430(M+K)60%。C22H17N02S(MW-359.4)的元素分析C73.51;H4.77;N3.90;08.90;S8.92。(13畫bis)將7b-bis(120mg，0.292mmol)、分子篩4A(250mg)和乙酸酐(2.3ml)的混合物在120。C攪拌15小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，用EtOAe洗殘余物。濃縮濾液，得到產(chǎn)物，為白色固體(75mg,66%)。將這種得到的酸酐12-bis(70mg，0.187mmol)加入羥胺鹽酸鹽(15,0，0.214mmol)和NaOH(8mg)溶解在4ml水-二氧六環(huán)(l:l)中的溶液。將溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后在60。C攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)水和二氧六環(huán)，在真空，在145。C，將殘余物加熱5分鐘。用EtOAc提取產(chǎn)物。合并提取液，干燥并蒸發(fā)。用Et20洗產(chǎn)物，在真空中蒸發(fā)至干燥，通過急驟色鐠法(CH2CVMeOH)純化，得到13-bis，為白色泡沫(20mg,26%)。力-NMR(200MHz、CDC13):8.13隱7.45(m，13H);5.07(brs，1H);3.14(m,1H),2.48(m,1H)。ESI(+)430(M+Na)100%。C22H17N05S(MW-407.4)的元素分析:C64.85;H4.21;N3.44;O19.63;S7.87。實(shí)施例25化合物15-bis,17a-bis，17b-bis81(14-bis)將丙烯酸乙酯(186|nl，1.86mmol)加入3-bis(500mg，1.43mmol)在tBuOH/DMF(4:1，7.5ml)中的溶液，在冷水浴(5。C)中冷卻，用NaH(24mg,1mmol)處理。將混合物在5。C攪拌15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入0.5ml水醋酸酸。用乙醚提取有機(jī)產(chǎn)物，并且用水(4x)、飽和的NaHC03水溶液和鹽水洗。干燥(Na2S04)有機(jī)相，濃縮，然后通過急驟色鐠法(己烷/EtOAc)純化粗產(chǎn)物，得到化合物14-bis,為白色油(822mg，64%)。!H-匪R(CDC13，200MHz):7.55畫7.19(m，13H);4.45(t,1H,/=7.2Hz);4.04(q，/=7.4Hz，4H);2.45-1.96(m，4H);1.15(t，7=7.2Hz，6H)。C27H2s04S(MW-448.6)的元素分析:C72.29;H6.29;O14.27;S7.15。(15-bis)將二乙基酯14-bis(140mg,0.31mmol)和KOH(261mg，4.65mmol在7ml水)水溶液的乳液回流40小時(shí)。將反應(yīng)混合物溫至室溫，然后用1NHC1水溶液酸化，過濾白色沉淀物，并且用水洗，然后通過與DCM/己烷研磨，進(jìn)行純化，得到酸15-bis，為白色固體(95mg，79%)。工H隱匪R(d6國DMSO，200MHz):12.29(brs,1H);7.66-7.61(m，4H);7.49-7.27(m，9H);4.26(t，/=7.4Hz，1H);2.15(m，3H);1.89(m，1H)。C23H2。04S(MW-392.5)的元素分析C70.39;H5.14;O16.31;S8.17。(16a畫bis)將<發(fā)氧方>@(3.04g，4.94mmol)加入14-bis(230mg，0.49mmol)在MeOH/THF(l:1，5ml)中的溶液，然后加入水(20ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，用EtOAc提取水層。干燥有機(jī)相，在真空中蒸發(fā)，通過急驟色譜法純化，得到16a-bis，為無色油(100mg，42%)。'H-NMR(CDCl3，200MHz):7.97(m，1H);7.75畫7.62(m，4H);7.57畫7.37(m，8H);4.35(t，/=6.8Hz，1H);4.27-3.89(m，4H);2.52畫2.06(m,4H);1.26(t,/=7Hz，6H)。C27H205S(MW-464.6)的元素分析:C69.80;H6.07;O17.22;S6，90。(16b-bis)將<發(fā)氧方>@(2.74g,4.45mmol)力口入14bis(100mg，0.22mmol)在MeOH:THF(1:1，6ml)中的溶液，然后加入水(2ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，用EtOAc提取水層。干燥有機(jī)相，在真空中蒸發(fā)，通過急驟色譜法(己烷/EtOAc)純化，得到16b-bis，為黃色油(80mg，75%)。iH-NMR(CDC13,200MHz):8.30(dd,/=6.6，1.4Hz，1H);7.91(dt，/=8.6,2.0Hz，2H);7.69(dt,/=8.8,1.8Hz，2H);7.65-7.37(m，8H);4.65(t，/=7.2Hz,1H);4.05(q,J=7.2Hz，2H);3.84(m，2H);2.44-2.21(m，2H);2.18-1.81(m，2H);1.19(t，/=7.2Hz，3H);0.92(t，/=7.2Hz，3H)。(:271128068(1^\￥=480.6)的元素分析:C67.48;H5.87;O19.98;S6.67。(17a-bis)將5mlKOH(136.9mg，2.44隨ol)水溶液加入16a-bis(100mg，0.215mmol)在THF(0.5ml)中的溶液，將混合物回流20小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液溫至室溫，用1NHC1水溶液酸化，過濾沉淀物，用H20洗，通過研磨(丙酮/己烷)進(jìn)行純化，得到純產(chǎn)物17a-bis，為白色固體(67mg,76%)。iH-NMR(d6-DMSO，200MHz):12.45(brs，2H);7.86-7.32(m，13H);4.28(dm,1H);2.4曙1.56(m，4H)。C23H2oOsS(MW-408.5)的元素分析C67.63;H4.94;O19.58;S7.85。(17b-bis)將16b-bis(80mg,0.195mmol)溶解在0.5mlTHF和5mlKOH(109mg，1.95mmol)水溶液的混合物回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物溫至室溫，然后用1NHC1水溶液酸化，過濾沉淀物，用H20洗，通過研磨(Et20/CH2Cl2/己烷)，得到純產(chǎn)物17b-bis,為白色固體(43mg，60%)。H-NMR(d6-DMSO，200MHz):12.24(brs，2H);8.2(d，/=7.8Hz,1H);7.9(m,4H);7.77-7.47(m，8H);4.47(d,/=6.8，10.8Hz，1H);2.11畫1.51(m，4H)。C23H2。06S(MW-424.5)的元素分析C65.08;H4.75;O22.62;S7.55。實(shí)施例26化合物(20-bis)、(22-bis)和(23-bis)(18-bis)按照與在實(shí)施例22中所描述的用于制備3-bis方法類似的方法，以化合物2-bis為原料，使用對(duì)曱氧基苯基硼酸，合成化合物18-bis。iH畫NMR(CDCl3,200MHz):7.5-7.2(m，10H);6.96(d，/=9Hz，2H);4.1(q，/=7Hz,2H);3.86(s，2H);3.84(s，3H);1.21(t，7.Hz，3H)。C23H2203S(MW-378.5)的元素分析C72.99;H5.86;O12.68;S8.47。(19-bis)將NaH(60。/。在石蠟油中的懸浮液，25mg,1.04mmol)和碳酸二乙酯(430ml，3.64mmol)在無水二氧六環(huán)(1.5ml)中的懸浮液加熱至100-110°C,然后逐滴加入乙基酯18-bis(120mg，0.26mmol)的二氧六環(huán)(lml)溶液。在100。C,持續(xù)攪拌24小時(shí)，然后在室溫持續(xù)攪拌3天。將混合物倒入冰水，用乙醚提取。用水和鹽水洗合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04),濃縮。通過急驟色鐠法(己烷/EtOAc)純化產(chǎn)生的殘余物，得到丙二酸酯19-bis，為白色油(65mg，56%)。iH畫NMR(CDC13，200MHz):7.6-7.26(m,8H);7'18(d，/=7.2Hz，2H);6.96(d，/=7.6Hz，2H);5.53(s，1H);4.12(m，4H);3.84(s，1H);1.20(t，/=7.2Hz,6H)。C25H25OsS(MW-450.5)的元素分析:C69.31;H5.82;O17.76;S7.12。(20-bis)將鈉(6.2mg，0.27mmol)溶在乙醇(6ml)中，將脲(14mg,0.27mmol)加入上述溶液。逐滴加入丙二酸酯19-bis(60mg，0.13mmol)的乙醇(lml)溶液，將反應(yīng)混合物回流6小時(shí)。在室溫冷卻之后，將混合物倒入冰水，使用HCl稀釋調(diào)節(jié)至pH2。通過抽濾收集沉淀物，然后在真空中干燥。通過與乙醚研磨，純化粗產(chǎn)物。得到產(chǎn)物20-bis，為無定形白色固體(43mg，76%)。力-NMR(d6匪DMSO，200MHz):7'58(d，/=8Hz,4H);7.34(m，4H);7.22(d，/=8.2Hz,2H);7.0(d，/=8.2Hz,2H);3.78(s，3H);3.76(s，1H)。ESI(-):(M-H)417.4C23H18N204S(MW-418.5)的元素分析:C66.01;H4.34;N6.68;O15.29;S7.66。(21-bis)將NaH(23mg，0.95mmol)加入酯18-bis(111mg,0.24mmol)在無水DMF(2ml)中的溶液。將黃色懸浮液在90°C加熱30分鐘，然后加入溶解在DMF(lml)中的N-(3-溴丙基)鄰苯二曱酰亞胺(128mg,0.48mmo1)。將混合物回流30分鐘，然后溫至室溫，攪拌2天。加入EtOAc,用飽和NH4C1溶液和水洗有機(jī)相，干燥(Na2S04)，濃縮，通過色鐠法(EtOAc/己烷)純化。得到化合物21-bis,為無色油(100mg,74%)。力誦匪R(CDC13，200MHz):7.77(m，2H);7.68(m，2H);7.48畫7.24(m，8H);7.2(d,/=8.8Hz，2H);6.96(d，/=8.8Hz，2H);4.43(t，J-7.4Hz，1H);4.02(m，2H);3.84(s,3H);3.64(t,/=6.8Hz);2.09(m，1H);1.72(m，3H);l.ll(t，《/=8Hz，3H)。C34HmNOsS(MW-565.7)的元素分析C72.19;H5.52;N2.48;O14.14;S5.67。(23-bis)將鈉(8.5mg，0.37mmol)溶在乙醇(lml),然后將羥胺鹽酸鹽(17.2mg，0.247mmol)加入上述溶液，逐滴加入乙基酯21-bis(70mg，0.124mmol)在乙醇(lml)中的溶液，將反應(yīng)混合物回流20小時(shí)。冷卻至室溫之后，將混合物倒入水水，用稀HC1酸化。通過抽濾收集沉淀物，然后在真空中千燥。通過與乙醚/己烷研磨，純化粗產(chǎn)物。得到產(chǎn)物23-bis，為白色固體(40mg，83%)。iH國NMR(CDCl3，200MHz):7.53-7.17(m,10H);6.97(d，/=8.6Hz，2H);6.18(s，1H);4.2(m,1H);3.84(s，3H);3.43(m，2H);2.1-1.83(m，4H)。C24H23N02S(MW-389.5)的元素分析:C74.00;H5.95;N3.60;08.22;S8.23。(22-bis)根據(jù)用于制備化合物56a(實(shí)施例18)的方法，能夠從化合物21-bis容易地制備異羥將酸22-bis。實(shí)施例27制備化合物(10a-ter)和(10b-ter)在下述試驗(yàn)部分，用那些相同的編號(hào)加"-ter，，，可以輕易地鑒別通過下列方案的化合物的編號(hào)，以避免與任何上文所制備的化合物混淆。a:R:-Hb:R:-OCH3試劑和條件i:KOH、Cu、H20、MW(180W，6，，140。C)。ii:l)Cs2C03、DMF、0。C、30，，2)BnBr、0。C、30，、rt、20小時(shí)。iii:a)苯基硼酸b)4-曱氧基苯基硼酸、Pd(PPh3)4、K3P04、二氧六環(huán)、H20、85。C、16小時(shí)，iv:KOH、H20、回流、16小時(shí)。v:1)BH3THF1M、0°、16小時(shí)；2)MeOH、rt、3小時(shí)。vi:SOCl2、CH2C12、Py、rt、1小時(shí)。vii:AcSK、EtOH、回流、4小時(shí)。viii:KOH、H20、EtOH、回流、30，。ix:H2S04、NaClO13%、0°、30，。x:NH3水溶液、CH3CN、0。至室溫、10，。(l-ter)將2-碘苯甲酸(l.OOg，4.03mmol)、4-溴笨硫酚(762mg，4.03mmo1)、KOH(451.36mg，8.06mol)、Cu粉(25.6mg,0.40mmol)在2ml水中的懸浮液在微波(MW條件2x6，，180W、T最大-100。C,P最大-IOOpsi)中照射。然后用水稀釋懸浮液，用KOH堿化，并且真空過濾。將濾液用1NHC1酸化，再過濾，得到l-ter，為白色固體(l.llg，y:88.9%)。^國匪R(DMSO-A)3:6.75畫6.79(m，1H);7.19-7.27(m,1H);7.35-7.49(m,3H);7.65-7.70(m，2H);7.89-7.93(m，1H);13，25(s，1H)。(2畫ter)在N2氣氛下，在0。C，將Cs2C03(6.71g，20.59mmol)加入l-ter(6.37g，20.59mmol)的無水DMF(61.2ml)溶液，將溶液攪拌30'，然后加入BnBr(2.45ml，20.59mmol)。在0。C，將反應(yīng)混合物攪拌30',然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，并且用乙醚提取產(chǎn)物兩次。用水洗合并的有機(jī)層兩次并且用鹽水洗滌一次，用Na2S04干燥，在真空中蒸發(fā)，得到2-ter,為白色固體(8.27g，y:定量)。iH-匪R(CDC13)3:5.39(s，2H);6.81-6，86(m,1H);7.10-7.18(m，1H);7.23國7.57(m，10H);7.99-8.04(m，1H)。(3a-ter)將Pd(PPh3)4(716.5mg，3%)加入2-ter(8.27g，20.68mmol)、苯基硼酸(22.75mmol)和K3PO4(10g，47.56mmol)在水(45ml)和無水二氧六環(huán)(207ml)中的溶液。在N2氣氛下，在85。C，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在室溫冷卻，用NaHCO;T淬滅。用AcOEt提取產(chǎn)物，合并有機(jī)相，用Na2S04干燥，并且蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。通過急驟色譜法(正己烷4:CH2C12l)純化棕色油，得到1.90g的3a-ter，為白色固體(y:28.5%)。^誦NMR(CDC13)8:5.41(s,2H);6.89-6.94(m，1H);7.09-7.17(m，1H);7.23-7.51(m，9H);7,59-7.69(m，6H);8.01-8.05(m，1H)。(3b-ter)采用與上文所述的用于制備3a-ter的方法相似的方法，并且通過使用4-曱氧基苯基硼酸(22.75mmol)代替苯基硼酸，然后通過急驟色i普法(正己烷18:AcOEtl)純化得到的粗品，得到3b-ter，為白色固體(y:75%)。iH-匪R(CDCl3)8:3,86(s，3H);5.41(s，2H);6.88-6.92(m,1H);6.98畫7.02(m，2H);7.08-7.15(m，IH);7.22-7.60(m，12H);8.01曙8.05(m，1H)。(4a-ter、4b畫ter)將3a-ter(或者3b國ter)(6.5mmol)和KOH(1.01g，19.53mmol)在水(27.5ml)中的懸浮液在回流的條件下加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物，用1NHC1酸化，用CH2Cl2提取，蒸發(fā)溶劑，與乙醚研磨，得到純化合物(4a-ter)(y:78%)'H-NMR(DMSO-A)5:6.82-6.86(m，1H);7.19畫7.63(m，8H);7,72-7.82(m，4H);7.91-7.95(m，1H)。(4b-ter)為白色固體(y:60%)力-匪R(DMSO-4)S:3.81(s,3H);6.80畫6.84(m，1H);7.03-7.07(m，2H);7.17-7.25(m,1H);7.35-7.43(m,1H);7.55-7.59(m，2H);7.66-7.77(m，4H);7.89-7.93(m，1H)。(5a-ter、5b-ter)在氮?dú)鈿夥障?，?°C，將BH3'THF1M(3.86ml)加入酸4a-ter(或者4b-ter)(3.86mmol)，將溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用MeOH淬滅反應(yīng)，攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑，加入CH2Ch，用NaHC03洗反應(yīng)混合物，最后用CH2Cl2提取產(chǎn)物。(5a-ter)為白色固體(y:80.9%)，力-醒R(CDCl3)8:4.79(s，2H);7.22-7.55(m，13H)。(5b-ter)為白色固體(y:70%)，!H-醒R(CDC13)3:3.85(s,3H);4.82(s，2H);6.94畫6.98(m，2H);7.24-7.54(m，IOH)。(6a畫ter、6b-ter)在N2氣氛下，將醇5a-ter(或者5b-ter)(2.67mmol)溶解在無水CH2Cl2(14ml)中，將亞硫酰氯(0.25ml，3.47mmol)和p比啶(一滴)加入上述溶液，將反應(yīng)攪拌l小時(shí)，然后用水淬滅，用Et20提取。將有機(jī)層用鹽水洗兩次，用Na2S04干燥，在真空中蒸發(fā)。(6a-ter)為白色固體(y:91%)，^-醒R(CDCl3)3:4.74(s,2H);7.17-7.50(m，13H)。(6b-ter)為白色固體(y:89%)，iH-匪R(CDC:3.85(s，3H);4.82(s，2H);6.95誦6.99(m，2H);7.29-7.34(m，5H);7.45-7.54(m，5H)。(7a-ter、7b-ter)將化合物6a-ter(或者6b-ter)(1.49mmol)溶在無水EtOH(15.33ml)中，加入KSAc(547mg，4.79mmol)。將反應(yīng)混合物在85。C回流加熱4小時(shí)。將溶液冷卻，用NaHC03淬滅，用AcOEt提取懸浮液。然后用NaHC03和水洗有機(jī)層，用Na2S04干燥，在真空中蒸發(fā)。(7a-ter)為黃色油(y:85%),iH-醒R(CDCl3)3:2.32(s，3H);4.32(s,2H);7.25畫7.59(m,13H)。(7b-ter)為淺黃色固體(y:96%)，力-匪R(CDC13)3:2.32(s,3H);3.85(s,3H);4.31(s,2H);6.93畫7.00(m，2H);7.19-7.36(m,5H);7.43誦7.54(m，5H)。(8a國ter，8b-ter)將EtOH(3.9ml)和水(3.9ml)的溶液用TV清潔40，，然后加入KOH(260mg，4.62mmol)。將溶液再用N2清潔20，，然后加入化合物7a-ter(或者7b-ter)(0.483mmol),再用Nr清潔溶液10，。在1\2下，將反應(yīng)混合物在回流的條件下加熱30，，然后用1NHC1小心中和。用CH2Cl2提取產(chǎn)物，蒸發(fā)溶劑，得到期望的硫醇。(8a-ter)為棕色油(y:95%)，力-匪R(CDC13)3:3.96(s，2H);7.19-7.89(m，13H)。(8b-ter)通過急驟色鐠法(正己烷7:CH2C122)純化粗產(chǎn)物(黃色固體)，得到白色固體(y:18%)。iH-NMR(CDCl3)3:3.84(s，3H);3.96(s，2H);6.93-6.97(m，2H);7.20-7.30(m,5H);7.43-7.56(m，5H)。(9a-ter、9b畫ter)將硫醇8a-ter(或者8b畫ter)(0.34mmol)加入H2S04(1ml)，冷卻至0。C。逐滴加入NaClO13%(2.12ml，3.4mmol)，將反應(yīng)在0。C攪拌30'。將溶液用水稀釋，加入CH2Cl2，分離層。用CH2Ch提取水層兩次，合并有機(jī)層，用Na2S04千燥，并且蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物9a-ter，為黃色固體(或者9b-ter，為棕色油)。(10a-ter、10b-ter)在0。C，在3，期間內(nèi)，將NH3(水溶液)(O.lml)逐滴加入冷卻的9a-ter(或者9b-ter)(0.29mmol)在乙睛(0.03ml)中的溶液。將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?0，。用CHCl3提取反應(yīng)混合物，用Na2S04干燥有機(jī)層，在真空濃縮。(10a-ter)通過急驟色鐠法(正己烷3:AcOEt2)純化粗產(chǎn)物，并且將其用正己烷和二乙基醚研磨，得到淺棕色固體(y:4%)。^-NMR[(CD3)2CO-^)16:4.96(s，2H);6.13(s，2H);7.44-7.55(m，3H);7.62畫7.81(m,5H);7.88-7.92(m,2H);8.01畫8.09(m,2H);8.18-8.21(m，1H)。C19H17N04S2(MW:387，47)的計(jì)算分析:C，58.90;H,4.42;N，3.61;O，16.52;S,16.55。(10b-ter)通過急驟色鐠法(正己烷1:AcOEtl)純化粗產(chǎn)物，得到棕色固體(y:10.6%)。^畫醒R[(CD3)2C00]8:3.85(s,3H);4.95(s，2H);6.14(s，2H);7.03-7.08(m，1H);7.23腳7.27(m，1H);7.67-7.91(m，5H);8.00-8.06(m,3H)。C20H19NO5S2(MW:417.5)的計(jì)算分析C，57.54;H,4.59;N,3.35;O,19.16;S，15.36。實(shí)施例28鋅金屬蛋白酶體外抑制活性的分析體外抑制MMMP人重組明膠酶原(Progelatinase)A(pro-MMP-2)、B(pro-MMP-9)、MMP-14cd和MMP-16cd由GillianMurphy教授(OncologyDepartment,CambridgeUniversity,UK)提供；從Calbiochem購買pro畫MMP-l、pro誦MMP-3、pro-MMP-7、pro-MMP-8、pro-MMP-13和pro-MMP-14。就在使用前，用醋酸對(duì)氨基苯基汞(對(duì)于MMP-l、MMP畫2和MMP-8，APMA2mM，在37。C,1小時(shí)；對(duì)于MMP-992和MMP-7，APMAlmM,在37。C，1小時(shí)；對(duì)于MMP-13，APMA1mM,在37。C，30分鐘)激活所述酶原。用5ng/ml胰蛋白酶在37。C將Pro-MMP-14和pro-MMP-3激活15分鐘，然后對(duì)pro-MMP-14用23ng/ml大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)，對(duì)pro-MMP-3用62ng/ml大豆胰蛋白酶抑制劑。不經(jīng)過激活，使用MMP-14和MMP-16的催化結(jié)構(gòu)域。為了進(jìn)行試驗(yàn)測量，針對(duì)每種MMP，將抑制劑(DMSO,100mM)的儲(chǔ)備溶液用熒光測試的緩沖液(FAB:Tris50mM，pH=7.5，NaCl150mM，CaCl210mM，Brij350.05%和DMSO1%)進(jìn)一步稀釋成7種不同濃度(0.01nm至300pM)。在25°C，將激活酶的溶液(對(duì)于MMP-2的最終濃度為2.9nM，對(duì)于MMP-9的最終濃度為2.7nM，對(duì)于MMP-7的最終濃度為2.4nM，對(duì)于MMP-14和MMP-3的最終濃度為1nM，對(duì)于MMP-8和MMP-16cd的最終濃度為1.5nM，對(duì)于MMP-14cd的最終濃度為0.84nM，對(duì)于MMP-13的最終濃度為0.66nM,并且對(duì)于MMP-1的最終濃度為0.20nM)和抑制劑的溶液在測試緩沖液中孵育4小時(shí)。針對(duì)MMP-3加入熒光底物200nMMca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu國Nva-Trp-Arg-Lys(D叩)畫NH2(Sigma)的DMSO溶液(最終濃度2nM)，針對(duì)所有其它酶加入熒光底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem)在DMSO中的溶液(最終濃度2fiM)，然后在20分鐘期間內(nèi)，每15秒監(jiān)測一次水解，用MolecularDeviceSpectraMaxGeminiXS板讀數(shù)器記錄萸光增加(、x=325nm，、m=400nm)。在用于微量培養(yǎng)的96孑L板(microtitolation)(Corning，黑色，NBS)上以每孔200的總體積一式三份進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)照孔不含抑制劑。以相對(duì)熒光單位(RFU)表示MMP的抑制活性。使用不含抑制劑的對(duì)照反應(yīng)計(jì)算抑制百分比。使用式Vi/V。-l/(l+[I/ICso)測定IC50，其中Vi是在濃度為[I]的抑制劑存在時(shí)的底物分裂的起始速率，V。是不存在抑制劑時(shí)的起始速率。通過SoftMaxPro軟件和GraFit軟件分析結(jié)果。實(shí)施例29ADAM的抑制對(duì)TACE(ADAM17)的活性方法1:(僅對(duì)TACE)將人重組TACE(來自CalBiochem)溶解在FAB緩沖液(Tris50mM，pH=7.5，NaCl150mM，CaCl210mM，Brij350.05%和DMSO1%)中，濃度為200pg/mL(2.85pM)，做為儲(chǔ)備溶液。為了試驗(yàn)測量，用FAB緩沖液將抑制劑(DMSO，100mM)的儲(chǔ)備溶液進(jìn)一步稀釋成7種不同濃度(0.01nM至300pM)。在25。C,將所述酶(最終濃度3nM)和不同濃度的抑制劑溶液在FAB中孵育20分鐘。加入200nM的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dap(Dnp)-Ala-Arg-NH2(Bachem)在DMSO中的溶液(最終濃度2nM)后，監(jiān)測水解20分鐘，使用MolecularDeviceSpectraMaxGeminiXS板讀數(shù)器記錄熒光增加(>^=325nm,lem=400nm)。在96孔微量培養(yǎng)板(Corning，黑色，NBS)上，以每孔200nl的總體積一式三份進(jìn)行試驗(yàn)。以相對(duì)焚光單位(RFU)表示TACE的抑制活性。相對(duì)于不含抑制劑的空白對(duì)照，計(jì)算百分比抑制。按照公式Vi/V^l/(l+[I/ICs。)測定IC5。，其中Vi是在濃度為[I的抑制劑存在時(shí)的底物水解起始速率，V。是不存在抑制劑時(shí)的起始速率。使用軟件SoftMaxPro和GraFit分析結(jié)果。方法2:TACE和其它ADAM對(duì)于TACE和其它ADAM，也可4吏用在文獻(xiàn)中描述的方法。參見例如，Jin，G等人AnalBiochemistry2002，269;Amour,A等人FebsLett.,2000，275;English,WR等人，J.Biol.Chem.2000,14046;以及Fourie,AM等人丄Biol.Chem.2003，30469。實(shí)施例30ADAMT的抑制對(duì)于不同ADAMT，所使用的方法是下列文獻(xiàn)中描述的那些方法Rodriguez-Manzaneque，JC等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.，942002，501;Anderson,PJ等人，J.Biol.Chem.2006，850;Kokame，K等人，Br.JHaem.,2005，93;MillerJA等人、Anal.Biochem.,2003,260;Noe、MC等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2005,2808;US2006/0014233。下列表I至IV總結(jié)了所獲得的本發(fā)明一些代表性化合物的生物活性的結(jié)果。表I:代表性的式(I)化合物對(duì)選擇的蛋白酶(例如MMP-l、MMP-2和MMP-9)的抑制活性化合物IQ。0iM)[或者以nM(*)為單位MMP-lMMP-2MMP-9C^\^cooh334土5.70.33土0.0266.7土0.319askCOOH189土28ll土l.l95土8.75-bis々°83土1112土0.835土2.710-bis95<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>描述在表I中的數(shù)據(jù)明顯地證明，本發(fā)明的化合物對(duì)MMP-2和MMP-9具有顯著的抑制活性，但是對(duì)MMP-1幾乎無抑制活性。此外，本發(fā)明的一些式(I)的化合物，特別是那些其中參數(shù)E直接與亞苯基環(huán)連接的化合物(例如那些其中m=0的相同化合物)的活性相對(duì)于MMP-9的抑制來說對(duì)MMP-2的抑制是有利地選擇性的。表II:代表性的式(I)化合物對(duì)選擇的蛋白酶(例如MMP-2、MMP-9和MMP-14)的抑制活性ICsoOiM)[或者以nM(*)為單位化合物MMP-2MMP-9MMP-14s62472土6268(*)83514土5870(*)115623土9792(*)047s114土5(*)832土79(*)3649土200(*)22159.3±6.8(*)—9953土916(*)97<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>描述在表II中的數(shù)據(jù)明顯地證明，本發(fā)明的化合物對(duì)MMP-2和/或?qū)MP-9有顯著的抑制活性，但是對(duì)MMP-14幾乎無抑制活性。表III:代表性的式(I)化合物對(duì)選擇的蛋白酶(例如MMP-2、MMP-9和MMP-14)的抑制活性<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>描述在表III中的數(shù)據(jù)明顯地證明，本發(fā)明的化合物對(duì)MMP-2和MMP-9具有抑制活性，但是對(duì)MMP-14幾乎無抑制活性。表IV:代表性的式(I)化合物對(duì)選擇的蛋白酶(例如MMP-2、MMP-9和TACE)的抑制活性<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>6.8土0.53120+1746245土533724描述在表IV中的數(shù)據(jù)明顯地證明，本發(fā)明的化合物對(duì)MMP-2和MMP-9具有抑制活性，但是對(duì)TACE幾乎無抑制活性。但是明顯地，針對(duì)上述金屬蛋白酶測試了化合物(21e)(如下式所示)，即本發(fā)明的式(I)的另一個(gè)代表性化合物，其中X是氧原子，E是亞烯基部分而不是碳環(huán)或雜環(huán)。結(jié)果顯示，化合物(21c)選擇性抑制TACE[(IC50nM):462土21，相對(duì)于MMP-2[(IC50nM):1450土33]。權(quán)利要求1.式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中q是0、1或2；n是0或1；ZBG是催化性鋅原子的螯合部分，并且其選自由以下基團(tuán)組成的組異羥肟酸基-CONHOH；羧基-COOH；甲酰胺基-CONHR4、-CON(R4)2或-CONR6R7；膦酸基-P(＝O)(R4)OH；亞磺酰氨基-CONHSO2(R’4)；磺酰氨基-SO2NHR4；硫醇基-SH；或者它是下式的基團(tuán)R4在每次出現(xiàn)中獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組氫、羥基、直鏈或支鏈C1-C10烷基或氟代烷基、任選被取代的芳基或含有1至2個(gè)選自N、NH、O或S的雜原子或雜原子基團(tuán)的5至6元雜芳基；或R4是選自以下基團(tuán)的基團(tuán)-(CHR)p-COOH、-(CHR)p-CO-NHR’、-(CHR)p-NH2、-(CHR)p-NH-COR’、-(CHR)p-CH2-OH或-(CH2)p-CHR-OH；p是從1至8的整數(shù)；R’是直鏈或支鏈C1-C6烷基或任選被取代的如上所定義的芳基或雜芳基；R選自氫、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C10碳原子鏈，所述碳原子鏈任選被一種或多種選自下列基團(tuán)的取代基取代羥基、-ONO2、-NR6R7、-COOH、-CONHR”、-NHCOR”、C1-C6烷氧基、或任選被取代的如上所定義的芳基或雜芳基；R6和R7各自獨(dú)立地選自氫、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C6碳原子鏈，所述碳原子鏈任選被下列基團(tuán)取代如上所定義的芳基或雜芳基或選自-CO-烷基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CONH-烷基、-CONH-烷基-ONO2、-CONH-?；?、-CONH-酰基-ONO2、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基的基團(tuán)；或者，R6和R7與它們連接的氮原子共同形成5至6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選進(jìn)一步包含附加的選自N、NH、O或S的雜原子或雜原子基團(tuán)，任選被取代和/或苯并稠合；R”選自直鏈或支鏈C1-C6烷基、烷基-O-NO2或酰基，或它是任選被取代的芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、酰基芳基或?；s芳基；R’4在每次出現(xiàn)中獨(dú)立地選自R4的含義，但不是氫；R1和R2各自獨(dú)立地選自R的含義，或者R1和R2與它們連接的碳原子一起形成任選被取代的3至6元碳環(huán)或雜環(huán)，其具有1至2個(gè)選自N、NH、N-COR”、O或S的雜原子或雜原子基團(tuán)；m是0或1；X是氧(-O-)或硫(-S-)原子或它是選自以下基團(tuán)的二價(jià)基團(tuán)-S-S-(二硫醚)、-SO-(亞砜)、-SO2-(砜)、-NH-(氨基)、-NH-?；?、在烴鏈中含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基、亞炔基、-O-亞烷基、-O-亞烯基或-O-亞炔基；E是在烴鏈中含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基，或它是任選被取代的和/或苯并稠合的、脂肪族或芳香族的5至6元碳環(huán)或雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)具有1或2個(gè)選自N、NH、O或S的雜原子或雜原子基團(tuán)；條件是當(dāng)q是2時(shí)，ZBG不是異羥肟酸基[-CONHOH]或羧基[-COOH]。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中q、n和m都是0，并且E和ZBG如岸又利要求1中所定義。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中q和n是0，m是l，并且X、E和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中q是0，n是l，m是0，并且E、RpR2和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。5.根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)的化合物，其中q是O,n和m都是l，并且X、E、R!、R2和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。6.根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)的化合物，其中q是l,n和m都是0，并且E和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中q是l，n是0，m是1,并且X、E和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中q是l，n是l,m是0,并且E、RpR2和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中q、n和m都是l,并且X、E、RpRz和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中q是2，n和m都是0，并且E和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中q是2，n是0，m是1，并且X、E和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。12.根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)的化合物，其中q是2，n是l，m是0，并且E、RP議2和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中q是2，n和m都是1,并且X、E、R!、議2和ZBG如權(quán)利要求1中所定義。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中任一芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的Rs基團(tuán)取代-CH3、■CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2ON02、-(CH2)rC02H、-(CH2)rCONH-烷基、(CH2)rCONH-芳基、(CH2)rCONH-雜芳基、(CH2)rNH2、(CH2)rNHCO畫烷基、-(CH2)rNHCO-芳基、(CH2)rNHCO-雜芳基、-(CH2)rCH2OH(r=l-8)、-CF3、-N02、OH、F、Cl、Br、I、-OCH3、-OCH(CH3)2、-0(CH2)rCOOH、-0(CH2)rNH2、-0(CH2)rCH2OH(r=l-8)、-SOsCH3、-SOsCH(CH3)2、-SOs(CH2)rCOOH、-SOs(CH2)rNH2、-SOs(CH2)rCH2OH(r=l-8并且s=0-2)、-S02NH2、誦S02NH畫烷基、-S02NH-芳基、-S02NH-雜芳基、-NH-烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NHCO-烷基、-NHSOr烷基、-NHSOr芳基、和-NHSOr雜芳基。15.根據(jù)權(quán)利要求1至13任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中任一芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的Rs基團(tuán)取代d-C4烷氧基、烷硫基和烷基磺?；?。16.根據(jù)權(quán)利要求1至13任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中任一芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)的Rs基團(tuán)取代曱氧基、甲硫基和甲磺?；?。17.根據(jù)權(quán)利要求1至13任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中在R6和R7的含義中，所述任選被取代的5至6元雜環(huán)選自18.根據(jù)權(quán)利要求1至13任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中在和R2的含義中，它們與其連接的碳原子一起可以形成的所述碳環(huán)或雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的Rs基團(tuán)取代飽和或不飽和的直鏈或支鏈d-C6烴鏈，或選自以下基團(tuán)的基團(tuán)芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-COOH、匿COO-烷基、-COO畫芳基、-COO畫雜烷基、-coo-烷基芳基、-coo-烷基雜芳基、-co-烷基、-co-芳基、-co-雜芳基、-CONH-烷基、畫CONH-烷基-ON02、-CONH國?；?、-CONH畫?；?0]\02、-CONH曙芳基、-CONH-雜芳基、-SOr烷基、-S02NH2、-S02NH-烷基、-S02NH-芳基或-S02NH-雜芳基。19.根據(jù)權(quán)利要求1至13任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中在R和R2的含義中，它們與其連接的碳原子一起可以形成的所述任選被取代的碳環(huán)或雜環(huán)選自20.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中ZBG選自由以下基團(tuán)組成的組-CONHOH、-COOH、-CONHS02CH3、-CONHS03H、-CONHS02CF3、-P(=0)(OH)2、-CONH2、-S02NH2、-SH、具有下式的基團(tuán)-CONR6R7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或者下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>X,無論何時(shí)存在，選自-O-、-S國、-0-CH2-CH2-CH2-;E選自由以下基團(tuán)組成的組甲基、2-丁炔基、甲氧基苯基、甲硫基苯基、甲磺?；交?、甲基砜苯基、嚷吩基、吡咬基或苯二曱酰亞氨基；Rj和R2，無論何時(shí)存在，各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、2-丙烯基、氨基乙基、-CH2-COOH、-(CH2)2-NH-COOH、-(CH2)2-COOH或-(CH2)2-苯二曱酰亞氨基，或者與它們鍵合的碳原子一起形成下式的基團(tuán)21.根據(jù)權(quán)利要求20的式(I)的化合物，其中ZBG是選自以下基團(tuán)的基團(tuán)-COOH、CONHS02CH3、-CONHS03H、CONHS02CF3、-P(=0)(OH)2、-CONH2、-S02NH2、-SH、具有下式的基團(tuán)-CONR6R7或者下式的基團(tuán)22.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中q是0、l或2;n是0或1;如果Ri和R2存在，F(xiàn)^和R2都是氬原子或它們中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自任選被取代的直鏈或支鏈d-C4烷基或烯基，或者&和R2與它們連接的碳原子一起形成任選被取代的4至6元碳環(huán)或雜環(huán)；ZBG是選自以下基團(tuán)的基團(tuán)-CONHOH、-COOH、-CONHR4、-CONR6R7、-CONHS02(R，4)、-S02NH2、畫SH、-P(=0)(R4)(OH)，其中R4、R，4、R6和R7具有權(quán)利要求1描述的含義；或ZBG是如下所示的基團(tuán)m是0或l;X無論何時(shí)存在，是-O-、-S-或-O-亞烷基；并且E是d-C6烷基、烯基或炔基中的任意一個(gè)，或它是任選被取代的和/或苯并稠合的5至6元環(huán)。23.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其選自由以下化合物組成的組2-(4-甲氧基苯^f充基)苯甲酸(l);N-羥基—2-(4-甲氧基苯硫基)苯曱酰胺(2);2-(4-(4-曱氧基苯氧基)苯硫基)苯曱酸(4);N-羥基-2-(4-(4-曱氧基苯氧基)苯硫基)苯曱酰胺(5);2-(4-(4-曱氧基苯氧基)苯基亞磺?；?苯甲酸(6);N-羥基-2-(4-(4-曱氧基苯氧基)苯基亞磺酰基)苯甲酰胺(7);2-(4-(4-曱氧基苯氧基)苯硫基)-N-(甲磺?；?苯曱酰胺(8);2-(2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯疏基)苯基)乙酸(ll);]\-羥基(2-(2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯石克基)苯基)乙酰胺(13);2-(2-聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)乙酸(19a);2-(2-(4-甲氧基苯硫基)苯基)乙酸(19b);2-(2-聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)-N-羥基乙酰胺(21a);]\-羥基-2-(2-(4-甲氧基苯硫基)苯基)乙酰胺(21b);2-(2-(4-(丁-2-炔氧基)苯硫基)苯基)-N-羥基乙酰胺(21c);2-(2-(4，-曱氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)乙酸(")；N-羥基-2-(2-(4、甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)乙酰胺(24);2-(2-(4，-曱氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺(25);N-羥基-:2-(2-(4-(噻吩-3-基)苯硫基)苯基)乙酰胺(30);N-羥基-2-[2-(4'-甲硫基-聯(lián)苯-4-基硫基)-苯基卜乙酰胺(32);N-羥基-2-(2-(4-吡啶-4-基-苯硫基)-苯基)-乙酰胺(34);2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基磺?；?-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(38);2-(2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯硫基)苯基)-N-(曱磺?；?乙酰胺(39);2-(2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基磺?；?苯基)-N-(甲磺?；?乙酰胺(43);2-(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯甲酸(47);2-(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)-N-(曱磺酰基)苯曱酰胺(48);2-(4，-甲氧基聯(lián)苯-4-基-磺?；?-N-(甲磺?；?苯甲酰胺(106);2-(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)-N-(三氟甲基磺酰基)苯甲酰胺(49);2-(2-(4，-甲氧基聯(lián)苯-4-磺酰基)苯基)-N-(甲磺?；?乙酰胺(52);2-(2-(4'-曱氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)丙酸(54);]\-羥基-2-(2-(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)丙酰胺(56a);1\-羥基-2-(2-(4'-甲氧基聯(lián)苯4-基硫基)苯基)戊-4-烯酰胺(56b);2-(2-(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)苯基)-N-(甲磺?；?丙酰胺(57);2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯硫基)節(jié)基膦酸(70);2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基磺?；?節(jié)基膦酸(72);2-(4'-曱氧基聯(lián)苯-4-基硫基)芐基膦酸(85);2-(4'-甲氧基聯(lián)苯-4-基磺?；?芐基膦酸(86);或者具有下式中任意一個(gè)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>24.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。25.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療哺乳動(dòng)物中與鋅金屬蛋白酶的異?；钚韵嚓P(guān)的病理狀況。26.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中所述病理狀況的特征是組織破裂、纖維變性疾病、基質(zhì)的病理降解、損傷的不良修復(fù)、心血管疾病或肺病、腎病、肝病、眼科疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述病理狀況選自骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、腫瘤侵入、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、褥瘡潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、眼血管生成、斑降解、角膜結(jié)瘢、牙周病、鞏膜炎、AIDS、膿毒癥和膿毒性休克、肝硬化、糖尿病、肺纖維化、耳硬化病、動(dòng)脈粥樣硬化(也包括導(dǎo)致其破損的斑塊不穩(wěn)定的現(xiàn)象)、多發(fā)性硬化、表皮潰瘍、缺少損傷修復(fù)、黏附現(xiàn)象、損傷的結(jié)瘢、心代償性失調(diào)、擴(kuò)張型心肌病、腦卒中后、冠狀動(dòng)脈血栓形成、主動(dòng)脈和大腦動(dòng)脈瘤、再狹窄、骨質(zhì)疏松、慢性冠狀阻塞性疾病、肺氣腫、移植器官排斥的病理現(xiàn)象、哮喘過敏反應(yīng)、蛋白尿、骨病理現(xiàn)象、阿爾茨海默病和與亞硝化應(yīng)激和氧化應(yīng)激相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括捽發(fā)、大腦缺血、顱損傷、脊髓損傷和其它急性或慢性神經(jīng)變性病理現(xiàn)象、自身免疫障礙、亨廷頓病、帕金森病、偏頭痛、抑郁、外周神經(jīng)病、疼痛、大腦淀粉狀血管病、親精神性增強(qiáng)或認(rèn)知增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化。28.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療變性障礙，特別是腫瘤。29.藥物組合物，其包含作為活性成分的藥學(xué)上有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體、稀釋劑或賦形劑。30.治療哺乳動(dòng)物中與鋅金屬蛋白酶受損的活性相關(guān)的病理狀況的方法，其包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予有此需要的哺乳動(dòng)物。31.根據(jù)權(quán)利要求l方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人，并且所述病理狀況是變性障礙，例如肺瘤。全文摘要本申請描述了具有通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療中適于用作鋅金屬蛋白酶抑制劑，其中E、X、m、q、R₁、R₂、n和ZBG具有本申請描述的含義。文檔編號(hào)A61P35/00GK101568521SQ200780033655公開日2009年10月28日申請日期2007年7月25日優(yōu)先權(quán)日2006年8月2日發(fā)明者A·巴爾薩莫,A·洛賽羅,E·努提,E·奧蘭蒂尼,L·帕納利申請人:伯拉考成像股份公司