專利名稱：制備親水性維生素的顆粒的方法
制備親水性維生素的顆粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在流化床成粒機(jī)中用聚乙烯基吡咯烷酮作為粘合劑制備親水性維生素的顆粒的方法，涉及通過所述方法獲得的親水性維生素的顆粒，以及用所述親水性維生素的顆粒制備的片劑。
為了得到能有效且成功地壓片用于人體消耗的親水性維生素例如L-抗壞血酸(維生素C)的可用形式，通過合成或從天然來源獲得的親水性維生素晶體必須造粒。在維生素的常規(guī)造粒方法中，親水性維生素粉末用粘合劑的溶液在成粒機(jī)中或在流化床中造粒。
美國(guó)專利4，036，948描述了 L-抗壞血酸在流化床造粒設(shè)備中造粒，其中L-抗壞血酸粉末用粘合劑溶液噴涂。在實(shí)施例中，不同的淀粉、羥基丙基纖維素和乙基纖維素用作粘合劑。描述了粘合劑的用量是相對(duì)于L-抗壞血酸而言的2-4重量％。
DE 3447423A1描述了 一種在流化床成粒機(jī)中用聚乙烯基吡咯烷酮作為粘合劑制備抗壞血酸顆粒的方法。優(yōu)選使用可溶性聚乙烯基吡咯烷酮和不溶性聚乙烯基吡咯烷酮的混合物。在實(shí)施例中，聚乙烯基吡咯烷酮的最低總量稍微高于2重量％。
本發(fā)明的目的是提供一種制備親水性維生素的顆粒的方法，優(yōu)選制備L-抗壞血酸顆粒，所述顆粒與常規(guī)產(chǎn)品相比具有更高含量的水溶性維生素，特別是L-抗壞血酸，這表示高于98重量％,并且同時(shí)保持現(xiàn)有商業(yè)顆粒在可流動(dòng)性、均勻性、顏色穩(wěn)定性、片劑硬度和片劑強(qiáng)度方面的性能。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有所述性能的親水性維生素的顆粒，特別是L-抗壞血酸顆粒。在顆粒中的提高量的親水性維生素允許降低片劑的尺寸，并同時(shí)保持親水性維生素顆粒的量或向多種維生素片劑加入額外組分。
我們發(fā)現(xiàn)此目的能通過一種制備用于直接壓縮的親水性維生素的顆粒的方法實(shí)現(xiàn)，所述方法包括用K至為70-100的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定攪拌下在流化床成粒機(jī)中噴涂親水性維生素的粉末，所述粉末的尺
寸使得不低于80重量％的粉末能通過200目的篩網(wǎng)(75微米的篩網(wǎng))，進(jìn)行噴涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的總量達(dá)到相對(duì)于聚乙烯基吡咯烷酮和親水性維生素的總和計(jì)的約0.5-1.9重量％，其中在最終顆粒中的親水性維生素含量是至少98.1重量％。
本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)于術(shù)語"直接壓縮"是熟知的。直接壓縮或直接壓片表示在不需要使粉末混合物預(yù)先造粒的情況下壓縮粉末混合物。已經(jīng)知道許多親水性維生素、特別是L-抗壞血酸必須轉(zhuǎn)變成可直接壓縮的維生素顆粒，如在本發(fā)明中所述或在上述提到的文獻(xiàn)中所述(美國(guó)專利4,036,948和DE 3447423A1 )。
在本發(fā)明中，術(shù)語"親水性維生素"表示疏胺素(Bl)、核黃素(B2 )、煙酰胺、泛酸、吡,素(B6)、鈷胺素(B12)、葉酸、L-抗壞血酸(C)或生物素，優(yōu)選石克胺素(Bl)、吡哆素(B6)、鈷胺素(B12)或L-抗壞血酸，最優(yōu)選L-抗壞血酸。術(shù)語"L-抗壞血酸"不僅表示這種酸本身，而且表示其抗壞血酸鹽，特別是其堿金屬鹽或其堿土金屬鹽。優(yōu)選L-抗壞血酸表示這種酸本身、其鈉鹽或其鈣鹽，最優(yōu)選這種酸本身。
在本發(fā)明中，使用親水性維生素的粉末作為原料，特別是L-抗壞血酸粉末，其中不小于80重量％、優(yōu)選不小于85重量％的粉末能通過200目篩網(wǎng)(75微米篩網(wǎng))。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道流化床造粒工藝，也成為聚集。此工藝包括將顆粒懸浮在空氣流中，并從上向下將液體噴到流化床上。在噴灑路徑中的顆粒-敗稍微潤(rùn)濕并變得發(fā)粘。發(fā)粘的顆粒與其它粒子碰撞并粘附形成顆粒。溶劑在熱空氣流中蒸發(fā)。
在本發(fā)明方法中，被噴到L-抗壞血酸粉末的流化床上的液體是聚乙烯基吡咯烷酮的溶液。聚乙烯基吡咯烷酮具有70-100的K值，優(yōu)選80-98，最優(yōu)選90-98，尤其是93-96。噴涂溶液中的聚乙烯基吡p各烷酮是可溶性聚合物，尤其是可溶性均聚物。
K值是按照文獻(xiàn)從1%的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液的相對(duì)粘度檢測(cè)值， Cellulosechemie 13 ( 1932 ) 58-64和71-74; Ph.Eur和USP藥典對(duì)于維酮的描述)。
K值為80-98的聚乙烯基吡咯烷酮均聚物對(duì)應(yīng)于重均分子量為約
l，000，000-l，500，000g/mol ( V. Biihler，"聚乙烯基吡咯烷酮-用于藥物的賦形劑"，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005; 23 — 25頁)。
原則上，聚乙烯基吡咯烷酮能溶于許多不同的溶劑，這些溶劑可以在工藝條件下蒸發(fā)，例如乙醇、異丙醇、氯仿、乙酸或水。在本發(fā)明的方法中，水是用于聚乙烯基吡咯烷酮的優(yōu)選溶劑，從而形成噴涂溶液。
烷酮均聚物的水溶液。
聚乙烯基吡咯烷酮的溶液、優(yōu)選聚乙烯基吡咯烷酮均聚物的水溶液可以用防腐劑穩(wěn)定，從而避免微生物例如真菌、酵母或細(xì)菌在儲(chǔ)存期間生長(zhǎng)。防腐劑的例子是對(duì)羥基苯甲酸酯、山梨酸及其鹽或苯曱酸及其鹽。
用于聚乙烯基吡咯烷酮水溶液的優(yōu)選防腐劑是山梨酸或其鹽。在山梨酸及其鹽例如山梨酸4丐或山梨酸鉀的情況下，聚乙烯基吡咯烷酮水溶液的pH值通常低于6.5，優(yōu)選低于5。
在本發(fā)明方法中使用的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液可以直接通過乙烯基吡咯烷酮的聚合反應(yīng)獲得，或可以通過將合適的聚乙烯基吡咯烷酮的干粉溶解在水中獲得，優(yōu)選在流化床造粒工藝中使用此溶液之間直接進(jìn)行。
在用于噴涂的溶液中，聚乙烯基吡咯烷酮的濃度通常是1-20重量％,優(yōu)選2-10重量％,最優(yōu)選3-7重量％。
造粒工藝?yán)^續(xù)進(jìn)行直到聚乙烯基吡咯烷酮的總量達(dá)到相對(duì)于聚乙烯基吡咯烷酮和親水性維生素的總和計(jì)的約0.5-1.9重量％。在最終產(chǎn)物中的聚乙烯基吡咯烷酮的總量是相對(duì)于聚乙烯基吡咯烷酮和親水性維生素的總和計(jì)的0.8-1.6重量％，優(yōu)選0.9-1.2重量％。
通過本發(fā)明方法得到的最終顆粒中的聚乙烯基吡咯烷酮總量?jī)?yōu)選主要來自噴涂溶液。這表示優(yōu)選最終顆粒中的聚乙烯基吡咯烷酮總量的至少80重量％、尤其至少90重量％、最優(yōu)選至少95重量％是可溶性的。在最終顆粒中的親水性維生素、尤其L-抗壞血酸的量是至少98.1重量%,尤其是至少98.4重量％，最優(yōu)選至少98.8重量％。
在流化床造粒工藝中形成的顆粒通常在完成添加噴涂溶液之后干燥一會(huì)兒，從而得到具有有限溶劑殘留的顆粒。
本發(fā)明方法的最終顆粒優(yōu)選被干燥到溶劑含量小于1重量％,尤其是小于0.7重量％，最優(yōu)選小于0.4重量％。最終顆粒的溶劑含量通過將顆粒在105'C在靜態(tài)條件下干燥2小時(shí)來檢測(cè)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過以下方法制得的親水性維生素顆粒用K值為70-100的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定攪拌下在流化床成粒機(jī)中噴涂親水性維生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通過200目的篩網(wǎng)(75微米的篩網(wǎng))，進(jìn)行噴涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的總量達(dá)到相對(duì)于聚乙烯基吡咯烷酮和親水性維生素的總和計(jì)的約0.5-1.9重量％，其中在最終顆粒中的親水性維生素含量是至少98.1重量％。
親水性維生素的顆粒特別是L-抗壞血酸顆粒。
親水性維生素的顆粒、特別是L-抗壞血酸顆粒的優(yōu)選特征和范圍、相關(guān)的聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮的K值、聚乙烯基吡咯烷酮的量、噴涂溶液的溶劑、溶劑殘留的量以及親水性維生素、尤其L-抗壞血酸的量如上所定義。
本發(fā)明的另 一個(gè)目的是通過直接壓縮由本發(fā)明方法制備的上述親水性維生素的顆粒、特別是L-抗壞血酸顆粒所制備的維生素片劑。
本發(fā)明的親水性維生素的顆粒、特別是L-抗壞血酸顆粒與常規(guī)助劑混合并最后與額外的活性成分例如其它可直接壓縮的維生素粉末混合，從而形成混合物，此混合物用于直接壓片的工藝中。
常規(guī)的維生素C片劑含有500mg或1000mg的L-抗壞血酸。500mg維生素C片劑的配制通常不同于1000mg維生素C片劑的配制。
本發(fā)明的親水性維生素的顆粒、特別是L-抗壞血酸顆粒也用于1000mg維生素片劑、尤其是1000mg維生素C片劑的直接壓片。
用于直接壓片的常規(guī)助劑描述在DE 3447423Al、美國(guó)專利4,036,948和書籍"維生素酉己方手冊(cè)(Vademecum for vitamin formulations )，，， VolkerBtihler, Wiss. Verl.-Ges. Stuttgart, 1988中。通常，用于直接壓片的親水性維生素混合物除了親水性微生物顆粒之外還含有至少一種、優(yōu)選多于兩種的其它賦形劑。
從用于直接壓片的L-抗壞血酸混合物制備的片劑必須顯示在片劑硬度、片劑脆性和片劑崩解時(shí)間方面的優(yōu)良性能。重要的特征也是用于直接壓片的L-抗壞血酸混合物可以在現(xiàn)代高速成壓片機(jī)上使用。
本發(fā)明的另 一個(gè)方面涉及用于直接壓片的L-抗壞血酸混合物。用于直接壓片的混合物僅僅由用于直接壓縮的L-抗壞血酸顆粒組成，優(yōu)選本發(fā)明的L-抗壞血酸顆粒，所述顆粒含有至少卯重量％、優(yōu)選至少94重量％、更優(yōu)選至少96重量％、尤其至少98.5重量％的L-抗壞血酸；占最終混合物的0.25-0.75重量％、優(yōu)選0.4-0.6重量％的石更脂酸；占最終混合物的6-20重量％、優(yōu)選10-14重量％或2-20重量％、優(yōu)選3-15重量%、更優(yōu)選4-12重量％的微晶纖維素，其中微晶纖維素的平均粒徑通常在5-500微米范圍內(nèi)，優(yōu)選10-250微米，特別是30-100微米，例如Avice鵬PH101;并且任選地含有至少一種選自以下的崩解劑低取代的羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素、羧曱基纖維素(Carmelose)、交聯(lián)聚維酮以及淀粉甘醇酸鈉，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮以及淀粉甘醇酸鈉，所述顆?？梢匀菀椎貕嚎s成具有優(yōu)良硬度和脆性的片劑。沒有觀察到封端。
也優(yōu)選的是用于直接壓片的混合物，其含有用于直接壓縮的L-抗壞血酸顆粒；占最終混合物的2-16重量％、優(yōu)選4-12重量％的微晶纖維素，其中微晶纖維素的平均粒徑通常在5-500微米范圍內(nèi)，優(yōu)選10-250微米，特別是30-100微米，例如Avicel PH 101;至少一種潤(rùn)滑劑，優(yōu)選選自硬脂酸及其衍生物，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鉤，以及滑石，聚乙二醇例如PEG6000，泊洛沙姆例如Poloxamer 188，花生酸鉤和硬脂基富馬酸鈉，更優(yōu)選硬脂酸和硬脂酸鎂，特別是硬脂酸，其中潤(rùn)滑劑的用量?jī)?yōu)選是最終混合物的0.2-2重量％，更優(yōu)選0.3-0.8重量％，尤其是0.4-0.6重量％;并且任選地含有至少一種選自以下的崩解劑低取代的羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮以及淀粉甘醇酸鈉，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮以及淀粉甘醇酸鈉，其中L-抗壞血酸的含量是占最終混合物的82-95重量％，特別是88-93重量％。
可以在上述兩種用于直接壓片的混合物中使用的用于直接壓縮的L-抗壞血酸顆粒是例如在美國(guó)專利4，036，948或DE 3447423A1中所述的抗壞血酸顆粒。用于直接壓縮的L-抗壞血酸顆?？梢岳缤ㄟ^本申請(qǐng)中描述的流化造粒方法制備，通過壓制法例如輥壓法制備，或通過使用機(jī)械混合器例如犁式混合器制備。L-抗壞血酸顆粒通常含有例如預(yù)凝膠化的淀粉(例如玉米淀粉或土豆淀粉)、預(yù)凝膠化的改性淀粉、水溶性纖維素(例如羥基丙基纖維素、羥基曱基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、羧基曱基纖維素)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、阿拉伯膠或明膠作為水溶性粘合劑，和含有例如纖維素衍生物(例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥基丙基曱基纖維素、乙基纖維素)作為可溶于有機(jī)溶劑的粘合劑。
在上述兩種用于直接壓片的混合物中使用崩解劑的情況下，崩解劑的用量?jī)?yōu)選是最終混合物的0.1-5重量％，優(yōu)選0.5-4重量％，尤其是1-3重量％。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及L-抗壞血酸片劑，其通過直接壓縮制備，并且基本上含有上述兩種用于直接壓片的混合物中的 一種。
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，這些實(shí)施例是非限制性的，僅僅用于說明本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1
將已經(jīng)研磨并且85%能通過200目篩網(wǎng)(75微米篩網(wǎng))的99份抗壞血酸在恒定攪拌下在流化床成粒機(jī)中用聚乙烯基吡咯烷酮的5%水溶液(從Luviskol K卯的約20%溶液制備)噴涂，直到聚乙烯基吡咯烷酮的量達(dá)到l份，然后在原地干燥。造粒工藝的條件如下入口溫度80-卯C入口空氣速率3.5-61113/秒噴涂時(shí)間55-75分鐘干燥時(shí)間2-10分鐘
最終水含量小于0.15% (在105。C下2小時(shí)后)材料在旋轉(zhuǎn)篩中篩選。除去超過20目(850微米)的材料，并在刀式磨中粉碎。能通過20目的材料和研磨后的超過尺寸的材料組合形成產(chǎn)物流。
顆粒的物理數(shù)據(jù)
粘合劑的實(shí)際濃度(聚乙烯基吡咯烷酮) 1.06重量％堆積密度 0.74g/ml堆密度 0.77g/ml粒徑分析
20目850阿 0
35目500拜 17.2%
40目425拜 11.9%
60目250 nm 27.6%
80目180拜 16.1%
100目150 urn 6.7%
盤 小于150jiim 18.1%卡爾指數(shù)(％) 3.卯
實(shí)施例2
將在實(shí)施例1中制備的99.2份顆粒與0.8份硬脂酸鎂混合。將混合物壓成片劑。給出的片劑的值表示20片的平均值。壓縮力12kN
平均重量489.3 mg
平均厚度4.73 mm平均》更度4.7 kp
脆性 1.9 %損失壓縮力15 kN平均重量502.6 mg平均厚度4.71 mm平均硬度5.0 kp
脆性 1.1%損失
實(shí)施例3
使用與實(shí)施例1相似的方法，將已經(jīng)研磨并且85%能通過200目篩網(wǎng)(75微米篩網(wǎng))的98.5份抗壞血酸在恒定攪拌下在流化床成粒機(jī)中用聚乙烯基吡咯烷酮的5%水溶液(從Luviskol K卯的約20%溶液制備)噴涂，直到聚乙烯基吡咯烷酮的量達(dá)到1.5份，然后在原地干燥。除了必須調(diào)節(jié)噴涂時(shí)間之外，造粒工藝的條件與實(shí)施例l相同
材料進(jìn)行篩選以除去超過尺寸(+20目=>850微米)的材料和細(xì)料(-100目=<150微米)。
顆粒的物理數(shù)據(jù)堆積密度 0.58g/ml堆密度 0.60g/ml粒徑分析20目850 , 0.4940目425拜 40.98%60目250 pm 39.02%80目180拜 14.15%100目150拜 3.90%盤 小于150pm 1.46%
實(shí)施例4將在實(shí)施例3中制備的507.61g顆粒與4.09g硬脂酸鎂混合。將混合物 壓成片劑。給出的片劑的值表示10片的平均值。 壓縮力12kN
平均重量527 mg
平均厚度5.0 mm
平均》更度5.89 kp
脆性 1.0%損失(20片)
壓縮力15 kN
平均重量540 mg
平均厚度5.0 mm
平均》更度8.3 kp
脆性 0.4 %損失(20片)
實(shí)施例5
使用與實(shí)施例l相似的方法，將已經(jīng)研磨并且85%能通過200目篩網(wǎng) (75微米篩網(wǎng))的97份抗壞血酸在恒定攪拌下在流化床成粒機(jī)中用聚乙 烯基吡咯烷酮的5%水溶液(從玉米淀粉和水按照美國(guó)專利4，036，948的實(shí) 施例l所述制備)噴涂，直到玉米淀粉的量達(dá)到3份，然后在原地干燥。 除了必須調(diào)節(jié)噴涂時(shí)間之外，造粒工藝的條件與實(shí)施例l相同。
實(shí)施例6
按照實(shí)施例5所述相同的方式制備L-抗壞血酸顆粒，其中用羥基丙基 甲基纖維素的水溶液處理97份抗壞血酸，直到羥基丙基甲基纖維素的量達(dá) 到3份。
實(shí)施例7
將在實(shí)施例5中制備的87.68份顆粒與11.82份微晶纖維素(平均粒徑 50微米，例如Avicel PH 101)和0.5份硬脂酸混合。將混合物壓成片劑。給出的片劑的值表示10片的平均值。 壓縮力13kN
平均重量606 mg
平均厚度未檢測(cè)
平均》更度9.4 kp
脆性 未檢測(cè) 壓縮力15 kN
平均重量603 mg
平均厚度5.5 mm
平均硬度10.6 kp
脆性 0.4 %損失
實(shí)施例8
將在實(shí)施例6中制備的87.68份顆粒與11.82份微晶纖維素(平均粒徑 50微米，例如Avice隨PH101)和0,5份硬脂酸混合。將混合物壓成片劑。 給出的片劑的值表示10片的平均值。 壓縮力13kN 平均重量583 mg 平均厚度未檢測(cè) 平均硬度8.6 kp 脆性 未檢測(cè) 壓縮力15 kN 平均重量585 mg 平均厚度未檢測(cè) 平均硬度10.1 kp 脆性 0.7 %損失
實(shí)施例9將在實(shí)施例1中制備的87.68份顆粒與11.82份孩t晶纖維素(平均粒徑 50微米，例如Avice隨PH101)和0,5份硬脂酸混合。將混合物壓成片劑。 給出的片劑的值表示20片的平均值。 壓縮力13kN
平均重量589 mg
平均厚度5.3mm
平均》更度8.8kp
脆性 未檢測(cè) 壓縮力15 kN
平均重量578 mg
平均厚度5.2mm
平均硬度9.5 kp
脆性 1.0%損失
實(shí)施例10
將在實(shí)施例1中制備的93.0份顆粒與6.5份微晶纖維素(平均粒徑50 微米)和0.5份硬脂酸混合。將混合物壓成片劑。給出的片劑的值表示IO 片的平均值。
壓縮力13kN 平均重量589 mg 平均硬度5.9kp 脆性 未檢測(cè) 壓縮力15 kN 平均重量578 mg 平均硬度9.2 kp 脆性 1.0%損失
上述所有文獻(xiàn)全部引入本發(fā)明供參考。
權(quán)利要求
1.一種制備用于直接壓縮的親水性維生素的顆粒的方法，所述方法包括用K值為70-100的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定攪拌下在流化床成粒機(jī)中噴涂親水性維生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通過200目的篩網(wǎng)(75微米的篩網(wǎng))，進(jìn)行噴涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的總量達(dá)到相對(duì)于聚乙烯基吡咯烷酮和親水性維生素的總和計(jì)的約0.5-1.9重量％，其中在最終顆粒中的親水性維生素含量是至少98.1重量％。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中親水性維生素是L-抗壞血酸。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中聚乙烯基吡咯烷酮的K值是90-98。
4. 權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的方法，其中聚乙烯基吡咯烷酮的總量是相 對(duì)于聚乙烯基吡咯烷酮和親水性維生素的總和計(jì)的0.8-1.6重量％。
5. 權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)的方法，其中最終的顆粒被干燥到溶劑含量 小于1重量％。
6. —種通過以下方法制備的親水性維生素的顆粒用K值為70-100 的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定攪拌下在流化床成粒機(jī)中噴涂親水性維 生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通過200目的 篩網(wǎng)(75微米的篩網(wǎng))，進(jìn)行噴涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的總量達(dá)到 相對(duì)于聚乙烯基吡咯烷酮和親水性維生素的總和計(jì)的約0.5-1.9重量％，其 中在最終顆粒中的親水性維生素含量是至少98.1重量％。
7. 權(quán)利要求6的親水性維生素的顆粒，其中親水性維生素是L-抗壞血酸。
8. 權(quán)利要求6或7的親水性維生素的顆粒，其中聚乙烯基吡咯烷酮的 K值是90-98。
9. 權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的親水性維生素的顆粒，其中聚乙烯基吡咯 烷酮的總量是相對(duì)于聚乙烯基吡咯烷酮和親水性維生素的總和計(jì)的0.8-1.6 重量％。
10. 權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的親水性維生素的顆粒，其中溶劑含量小于 1重量％。
11. 一種維生素片劑，其通過直接壓縮作為活性組分的如權(quán)利要求6 所述的親水性維生素的顆粒而制備。
12. —種用于直接壓片的混合物，其僅僅由用于直接壓縮的L-抗壞血 酸顆粒組成，所述顆粒含有至少卯重量％的L-抗壞血酸，占最終混合 物的0.25-0.75重量％的硬脂酸，占最終混合物的2-20重量％的微晶纖維 素，并且任選地含有至少一種選自以下的崩解劑低取代的羥基丙基纖維 素，羧基甲基纖維素，交聯(lián)羧曱基纖維素，羧曱基纖維素，交聯(lián)聚維酮以 及淀粉甘醇酸鈉。
13. —種用于直接壓片的混合物，其含有用于直接壓縮的L-抗壞血 酸顆粒，占最終混合物的2-16重量％的微晶纖維素，至少一種潤(rùn)滑劑，并 且任選地含有至少一種選自以下的崩解劑低取代的羥基丙基纖維素，羧 基甲基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素，羧曱基纖維素，交聯(lián)聚維酮以及淀粉 甘醇酸鈉，其中L-抗壞血酸的含量是占最終混合物的82-95重量％。
14. 一種通過直接壓縮制備的L-抗壞血酸片劑，其基本上由如權(quán)利要 求12或13所述的用于直接壓片的混合物組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在流化床成粒機(jī)中用聚乙烯基吡咯烷酮作為粘合劑制備親水性維生素的顆粒的方法，涉及通過所述方法獲得的親水性維生素的顆粒，涉及用所述親水性維生素的顆粒制備的片劑，涉及用于直接壓片的L-抗壞血酸混合物以及用所述混合物制備的片劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101516343SQ200780034092
公開日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月15日
發(fā)明者A·卡迪爾, C·奧尼尤克, D·霍格蘭, F·特拉諾爾, 垣口芳富, 覬 莊, 梶浦智羲 申請(qǐng)人:巴斯夫歐洲公司