專利名稱：：可用于治療增殖性疾病的激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的可用于治療各種疾病的激酶抑制劑和調(diào)控劑化合物。更具體而言，本發(fā)明涉及這類化合物、治療疾病的方法和化合物的合成方法。優(yōu)選這類化合物可用于調(diào)控Raf激酶的激酶活性和其疾病多型變體(polymorphs),
背景技術(shù)：
：蛋白激酶家族的若干成員已經(jīng)清楚地在各種增殖性疾病的發(fā)病中有牽連，因而代表了這些疾病的重要治療靶。一些與本發(fā)明有關(guān)的增殖性疾病包括癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化和^L網(wǎng)膜病。已經(jīng)證明導(dǎo)致這些疾病發(fā)病或者對其發(fā)病起作用的激酶的重要實例包括但不限于BRaf、CRaf、Abl、KDR(VEGF)、EGFR/HER1、HER2、HER3、cMET、FLT-3、PDGFR-a、PDGFR隱b、p38、cKIT和JAK2。細(xì)胞表面生長因子受體活化的主要信號傳導(dǎo)途徑下游是Ras-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途徑(Peyssonnaux，C.等人，必,'o/.CW/(2001)93:53-62)。當(dāng)一種或多種參與這種信號傳導(dǎo)級聯(lián)的蛋白質(zhì)發(fā)生突變時，則引發(fā)癌癥。細(xì)胞增殖和分化變得失控，細(xì)胞存活機理被活化，這允許失控的癌細(xì)胞無視保護性的程序性細(xì)胞死亡監(jiān)管。p2l-Ras蛋白中的突變已經(jīng)顯示是這種信號傳導(dǎo)途徑失控的主要原因，這種信號傳導(dǎo)途徑失控引^A類癌癥的形成。在大約30%的人類癌癥中已經(jīng)鑒別出p21-Ras突變(Bolton等人，爿w".及e/;.C7^附.(1994)29:165-174)。p21-Ras蛋白中的致癌性突變引起組成型活性信號傳導(dǎo)級聯(lián)，導(dǎo)致RAF-MEK-ERK-MAP激酶途徑下游組分的活化失控(Magnuson等人,fiZo/.(1994)5:247-253)。有三種RAF激酶參與這種信號傳導(dǎo)級聯(lián)，稱為ARAF、BRAF和CRAF(Peyssonnaux，C.等人，肌o/.O//(2001)93:53-62;Avruch,J"/^ce^/To/"肌(2001)56:127-155;Kolch，W.，5/ocAe附./(2000)351:289-305)。這些RAF激酶同工型都被Ras活化，從而在突變與失控的p21-Ras蛋白活性所致的癌癥中被活化。除了這種信號傳導(dǎo)級聯(lián)在初始p21-Ras蛋白水平上的活化以外，還已經(jīng)在BRAF激酶中發(fā)現(xiàn)突變，這導(dǎo)致p21-Ras級聯(lián)下游的活化(Davies，H.，等人，A^w"(2002)417:949-954)。BRAF激酶中位置600的優(yōu)勢單一位點突變凈皮顯示是特別有攻擊性的，它與大約80%所觀察到的人類惡性黑素瘤有聯(lián)系。這種突變用帶負(fù)電的M酸谷氨酸代替天然存在的中性氨基酸纈氨酸。這種單一位點突變足以賦予突變的BRAF激酶以組成型活性，導(dǎo)致信號傳導(dǎo)途徑失控和人類癌癥。因此，BRAF激酶的小分子抑制劑是治療人類惡性病的合理手段，無論該信號傳導(dǎo)突變是位于上游p21-Ras蛋白的水平還是位于BRAF激酶的水平。已被報道的大多數(shù)小分子激酶抑制劑已經(jīng)顯示以三種方式之一結(jié)合。大多數(shù)所報道的抑制劑與活性位點的ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用，并通過與ATP竟?fàn)幷紦?jù)來發(fā)揮它們的效應(yīng)。其它抑制劑已經(jīng)顯示與稱為"構(gòu)型內(nèi)DFG(DFG-in-conformation)"袋的蛋白質(zhì)的單獨的疏水性區(qū)域結(jié)合，更有其它抑制劑已經(jīng)顯示既與ATP結(jié)構(gòu)域又與"構(gòu)型內(nèi)DFG"袋結(jié)合。RAF激酶抑制劑的具體實例可以參見Lowinger等人，C"/reW戶/z"wm(^"ricrff/"es/g"(2002)8:2269-2278;Dumas，J.等人.，Cw/rew/O/h'w/ow&Z),'歸veo;&Deve%mi^(2004)7:600-616;Dumas，J,等人，WO2003068223Al(2003);Dumas，J.等人，WO9932455Al(1999)和Wan，P.T.C.等人，CW/(2004)16:855-867。在生理學(xué)上，激酶受到共同的活化/去活化機理的調(diào)節(jié)，其中激酶蛋白質(zhì)的特定活化袢序列結(jié)合到同一蛋白質(zhì)上的特定袋內(nèi)，所述袋,皮稱為開關(guān)控制袋(進一步的細(xì)節(jié)參見WO200380110049)。這類結(jié)合發(fā)生于活化袢的特定氨基酸殘基被修飾、例如通過磷酸化、氧化或亞硝基化,皮修飾之時?；罨认蜷_關(guān)袋的結(jié)合導(dǎo)致蛋白質(zhì)的構(gòu)型變?yōu)樗幕钚孕问?Huse，M.和Kuriyan，義O//(109)275-282)。發(fā)明概述本發(fā)明的化合物可用于治療哺乳動物癌癥，尤其人類癌癥，包括但不限于惡性黑素瘤、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳頭狀甲狀腺癌、肺癌、腎癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、脊髓增殖性疾病和間皮瘤。本發(fā)明的化合物也可用于治療炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜神經(jīng)病和黃斑變性)、心血管疾病和代謝疾病。優(yōu)選實施方案的描述以下描述涉及各種化合物及其部分。碳環(huán)基表示來自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚烷基、環(huán)辛烷基、降水片烷基、降冰片烯基、二環(huán)[2，2.21辛烷基和二環(huán)[2.2.2辛烯基的碳環(huán)；卣素表示氟、氯、溴和碘；芳基表示單環(huán)的或稠合二環(huán)的環(huán)系，以至少一個碳環(huán)的環(huán)碳原子間共享離域"電子(芳香性)為特征；優(yōu)選的芳基環(huán)來自苯基、萘基、四氫萘基、茚基和茚滿基；雜芳基表示單環(huán)的或稠合二環(huán)的環(huán)系，以至少一個碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)碳或雜原子(包括氮、氧或硫)間共享離域:r電子(芳香性)為特征；雜芳基來自但不限于吡咯基、呋喃基、瘞吩基、嗜、唑基、噻唑基、異嚅唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、哺二唑基、瘞二唑基、三唑基、四唑基、吡咬基、嘧咬基、吡溱基、鈦溱基、三唪基、吲咮基、二氫吲哚基、異吲咮基、異二氫吲哚基、吲哇基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并喏、唑基、苯并嚅唑酮基、苯并異嘈、唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡梵基、吡喳并吡咬基、咪唑酮并吡t基、噻唑并吡咬基、蓬唑酮并吡咬基、^惡唑并吡t基、，惡唑酮并吡t基、異嘌唑并吡^^基、異噢唑并吡1^、三唑并吡咬基、咪唑并嘧梵基、吡唑并嘧"^基、咪唑酮并嘧梵基、瘞峻并嘧!t^、遙唑酮并嘧>^_基、嚅唑并嘧啶基、喝唑酮并嘧啶基、異喝唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、三唑并嘧"^、二氫嘌呤酮基、吡咯并嘧兒基、噪呤基、吡哇并嘧t基、鄰苯二酰亞氨基、苯并[cj吡咯酮基(phthalimidinyl)、p比噢基吡t基、吡^并嘧淀基、嘧吱并嘧t基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、異會啉基、酞喚基、benzodioxyl(苯并二氧雜環(huán)己烯基)、苯并異噻唑#1，1,3-三酮基、二氫會啉基、四氫壹啉基、二氫異會啉基、四氬異會啉基、苯并氮雜萆基、苯并二氮雜革基、苯并氧雜萆基或苯并氧雜氮雜革基；雜環(huán)基表示含有碳和來自氧、氮或硫的雜原子的單環(huán)，其中環(huán)碳或雜原子間沒有共享的離域7r電子(芳香性)；雜環(huán)基環(huán)包括但不限于氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、p惡唑啉基、嚅唑烷基、噻唑啉基、嚷唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氫吡喃基、二哺啉基(dioxalinyl)、哌咬基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基S-氧化物、硫嗎啉基S-二氧化物、哌溱基、氮雜萆基、氧雜萆基、二氮雜萆基、托烷基和高托烷基(homotropanyl);多-芳基表示兩個或多個單環(huán)的或稠合芳基二環(huán)的環(huán)系，以至少一個碳環(huán)的環(huán)碳原子間共享離域7t電子(芳香性)為特征，其中所含有的環(huán)任逸連接在一起；多-雜芳M示兩個或多個單環(huán)的或稠合二環(huán)的環(huán)系，以至少一個碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)碳或雜原子(包括氮、氧或硫)間共享離域7T電子(芳香性)為特征，其中所含有的環(huán)任選連接在一起，其中多-雜芳基系統(tǒng)的至少一個單環(huán)或稠合二環(huán)來自如上廣泛定義的雜芳基和其它環(huán)來自如上廣泛定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)基；多-雜環(huán)基表示含有碳和雜原子(來自氧、氮或硫)的兩個或多個單環(huán)的或稠合二環(huán)的環(huán)系，其中環(huán)碳或雜原子間沒有共享離域71電子(芳香性)，其中所含有的環(huán)任選連接在一起，其中多-雜環(huán)基系統(tǒng)的至少一個單環(huán)或稠合二環(huán)來自上文廣泛定義的雜環(huán)基和其它環(huán)來自上文廣泛定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)基；低級烷基表示直鏈或支鏈Cl-C6烷基；與基團或部分有關(guān)的取代表示這樣一種事實.進一步的取代基可以在基團或部分上任意可接受的位置上與該基團或部分連接。術(shù)語鹽涵蓋可藥用鹽，通常用于生成游離酸的4^金屬鹽和生成游離堿的加成鹽。鹽的屬性不是關(guān)鍵的，條件是它是可藥用的。適宜的可藥用酸加成鹽可以由無機酸或由有機酸制備。這類無機酸的實例有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C酸可以選自脂肪族、環(huán)脂肪族、芳香族、芳基脂肪族和雜環(huán)基羧酸和磺酸，其實例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(樸酸)、曱磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對氨基苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、海藻酸、3-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。含有游離酸的本發(fā)明化合物的適宜的可藥用鹽包括金屬鹽和有機鹽。更優(yōu)選的金屬鹽包括但不限于適當(dāng)?shù)膲A金屬(Ia族)鹽、堿土金屬(IIa族)鹽和其它生理學(xué)上可接受的金屬。這類鹽可以從鋁、鈞、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備。優(yōu)選的有機鹽可以從伯胺、仲胺、叔胺和季銨鹽制備，部分地包括氨丁三醇、二乙胺、四-N-甲基銨、N，N，-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡曱胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。術(shù)語前體藥物表示在體內(nèi)恢復(fù)為活性形式的活性化合物衍生物。例如，活性藥物的羧酸形式可以酯化生成前體藥物，該酯隨后在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化恢復(fù)為羧酸形式。綜述參見Ettmayer等人，/C7ie柳，2004，47(10),2393-2404和Lorenzi等人，/淘潔.五平T7^,戶to,2005，883-8900。/.本Jt效的專一才面一一/么合浙、斧/浙^^才法在本發(fā)明的第一方面，化合物是式Ia化合物其中X-Y按順序是C=N或N-CH2;其中E1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌咬基、苯基、瘞吩基、嚅喳基、噻唑基、異喝唑基、異嚷唑基、吡咯基、吡哇基、嗜二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡咬基、嘧咬基和萘基；其中A選自苯基、萘基、C3-C8碳環(huán)基、茚滿基、四氫萘基、茚基、Gl、G2、G3、G4和-CHR4R8;Gl是雜芳基，來自吡咯基、呋喃基、瘞吩基、哺哇基、噻唑基、異喟唑基、異瘞唑基、咪唑基、吡唑基、喝二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡咬基和嘧啶基；G2是稠合的二環(huán)雜芳基，來自吲味基、二氫吲哚基、異吲味基、異二氫吲咪基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并哺唑基、苯并噴哇酮基、苯并異哺唑基、苯并異噻峻基、苯并咪唑基、苯并。米哇酮基、苯并三嗤基、咪峻并吡"5t基、吡唑并吡t基、咪唑酮并吡咬基、噢唑并吡梵基、嚷唑酮并吡《基、哺唑并吡咬基、嗜峻酮并吡梵基、異喝哇并吡t基、異噢峻并吡t基、三唑并吡咬基、咪唑并嘧咬基、p比哇并嘧1^、咪唑酮并嘧>^、參唑并嘧^^、瘞唑酮并嘧^&、p惡唑并嘧史基、嗜、唑酮并嘧^^基、異嗜、唑并嘧t基、異瘞唑并嘧梵基、三唑并嘧t基、二氫嘌呤酮基、吡咯并嘧t基、嘌呤基、吡唑并嘧兒基、鄰苯二酰亞氨基、苯并[cl吡咯酮基、p比嚷吡梵基、吡咬并嘧^^基、嘧咬并嘧咬基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、壹啉基、異全啉基、酞溱基、benzodioxyl(苯并二氧雜環(huán)己烯基)、苯并異噻唑啉-l，l，3-三酮基、二氫壹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并氮雜萆基、苯并二氮雜萆基、苯并氧雜革基和苯并氧雜氮雜萆基；G3是非稠合的二環(huán)雜芳基，來自吡咬基嘧^、嘧咬基嘧M、-惡唑基嗜"^基、噻唑基嘧咬基、咪唑基嘧^^基、異嗜喳基嘧咬基、異噻唑基嘧咬基、吡唑基嗜咬基、三唑基嘧咬基、嚅二唑基嘧1^、噢二唑基嘧^&、嗎啉基嘧夂基、二氧代硫嗎啉基嘧咬基和硫嗎啉基嘧梵基；G4是雜環(huán)基，來自氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、-比咯烷基、嚅唑啉基、嚅唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氫吡喃基、二嗜啉基、哌咬基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基S-氧化物、硫嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮雜萆基、氧雜萆基、二氮雜萆基、托烷基和高托烷基；A環(huán)可以任選,皮一個或多個-Xl-Al部分取代；XI選自-(CH2V(0)r-(CH2)n腸、-(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(S)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C=0)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C(=0)-NR3)r-(CH2)nXCH2)n-(S02-NR3)r-(CH2)n-,其中任意亞烷基可以是直鏈或支鏈的；X2選自Cl-C6烷基、支鏈C2-C6烷基和其中El直接與式Ia的NR3基團連接的直鍵；Al選自氬、芳基、Gl、G2、G3、G4、Cl-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、卣素、^&、羥基、-N(R4)2、-R5、-C(0)N(R4)2、C(0)R5、Cl-C6烷氧基和其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷氧基；當(dāng)A和Al具有一個或多個可取代的sp2-雜化碳原子時，各sp2雜化碳原子可以任選被Zl或Z3取代基取代；當(dāng)A和Al具有一個或多個可取代的sp3-雜化碳原子時，各sp3雜化碳原子可以任選凈皮Z2或Z3取代基取代；當(dāng)A和Al具有一個或多個可取代的氮原子時，各氮原子可以任選被Z4取代基取代；Zl各自獨立地和單獨地選自氫、羥基C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6烷氧基Cl-C6烷基、(R4)2NC1-C6烷基、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n、(R4)2NC2-C6烷基0-(CH2)n、(R3)2N-C(=0)-、(R4)2N-C(=0)-、(R4)2N-CO-Cl-C6烷基-、Cl-C6烷氧基羰基畫、國絲C1誦C6烷基、Cl-C6烷氧基羰基Cl-C6烷基、(R3)2NS02-、-SOR3、(R4)2NSOr、-S02R3、-SOR4、-C(=0)R6、-C(=NOH)R6、-C(=NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(0)R8、-(CH2)n-Gl、(CH2)n-G4、苯氧基、-(CH2)n-0-(CH2)n-Gl、-(CH2)nO-(CH2)n-G4、(CH2)『NR3-(CH2)『芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-Gl、-(CH2)nNR3-(CH2)nG4、-S(0)2R5、-N=S(0)R6R8、-S(0)(=NR3)R6、-(CH2)nNHC(0)NHS(0)2R8、(CH2)nNHS(0)2NHC(0)R8、-C(0)NHS(0)2R8、-S(0)2NHC(0)R8、(CH2)nNHC(0)(CH2)nR5、(CH2)nNHS(0)2(CH2)nR5、(CH2)nC(0)NH(CH2)qR5、(CH2)nC(0)R5、(CH2)nOC(0)R5、(CH2)nS(0)2NH(CH2)qR5、-CH(OH)(CH2)pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、(CH2)nN(R4)2、-(CH2)nR5、-C(=NH)R5、-C(=NH)N(R4)2、-C(=NOR3)R5、-C(=NOR3)N(R4)2和-NHC^NH)R8;在Zl含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z2各自獨立地和單獨地選自氬、芳基、Cl-C6烷基、C3-C8碳環(huán)基、羥基、羥基C1-C6烷基-、M、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基0-(CH2)n-、(R3)2N-C(=0)-、(R4)2N-C(=0)-、(R4)2N-CO-Cl-C6烷基-、羧基、羧基Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NS02-、(R4)2NS02-、-S02R5、-S02R8、-(CH2)N(R4)C(0)R8、C(0)R8、=0、=NOH、=N(OR6)、-(CH2)n-Gl、-(CH2)n-G4、(CH2)nO-(CH2)n-Gl、(CH2)nO-(CH2)n-G4、(CH2)『NR3-(CH2V芳基、(CH2)n-NR3-(CH2)n-Gl、(CH2)nNR3-(CH2)n-G4、(CH2)nNHC(0)NHS(0)2R8、-(CH2)nNHS(0)2NHC(0)R8、-C(0)NHS(0)2R8、(CH2)NHC(0)(CH2)nR5、(CH2)nNHS(0)2R5、-(CH2)nC(0)NH(CH2)qR5、(CH2)nC(0)RS、-(CH2)nOC(0)R5和-(CH2、R5;在Z2含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z3各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、鹵素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羥基、甲氧基、氧代基、(R3)2N-C(=0)-、(R4)2N-C(=0)-、-N(R4)-C(=0)R8、(R3)2NS02-、(R4)2NS02-、-N(R4)S02R5、-N(R4)S02R8、-(CH2)n-N(R3)2、-(CH2)n-N(R4)2、-0-(CH2)q-N(R4)2、-0-(<:112)9-0-烷基、-N(R3)-(CH2)q-0-烷基、-N(R3)(CH2)q-N(R4)2、-0-(CH2)q-R5、-N(R3)(CH2)q-R5、C(0)R5、-C(=0)R8和硝基；在Z3含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z4各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、羥基C2-C6烷基、Cl-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基-0-C2-C6烷基、(R4)2N-CO-Cl-C6烷基、絲Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基羰基Cl-C6烷基、-C2-C6烷基N(R4)C(0)R8、R8-C(=NR3)-、-S02R8、COR8、-(CH2)n-Gl、-(CH2)n-G4、(CH2)qO-(CH2)n-Gl、-(CH2)qO-(CH2)n-G4、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-Gl、(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4、(CH2)qNHC(0)(CH2)nR5、(CH2)qC(0)NH(CH2)qR5、-(CH2)qC(0)R5、-(CH2)qOC(0)R5、-(CH2)qR5、(CH2)qNR4(CH2)qR5—-(CH2)qO(CH2)qR5;在Z4含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個Cl-C6烷基取代；Z6各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、羥基、Cl-C6烷氧基、-OR4、Cl-C6烷硫基、(R3)2N-、(R4)2N-、-R5、N(R3)COR8、N(R4)COR8、-N(R3)S02R6-、-CON(R3)2、-CON(R4)2、-COR5、-S02N(R4)2、卣素、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、氰基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、-0-(CH2)q-N(R4)2、-N(R3HCH2)qN(R4)2、-0-(<:112)￡|-0-烷基、N(R3HCH2)qO畫烷基、-0-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)qR5、(NR3)r-(CH2)n-R17、(0)r-R17、-(S)r-R17和-(CH2)廣R17;在Z6含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取^;其中R3各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、支鏈C1C7烷基、C3-C8碳環(huán)基和Z3-取代的苯基；R4各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、羥基C1-C6烷基、二羥基C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、支鏈羥基Cl-C6烷基、支鏈Cl-C6烷氧基Cl-C6烷基、支鏈二羥基Cl-C6烷基、-(CH2)P-N(R7)2、-(CH2)P-R5、(CH2)P-C(0)N(R7)2、-(CH2)nC(0)R5、-(CH2)n-C(0)OR3、C3-C8碳環(huán)基、羥基取代的C3-C8碳環(huán)基、烷氧基取代的C3-C8碳環(huán)基、二羥基取代的C3-C8碳環(huán)基和-(CH2VR17;R5各自獨立地和單獨地選自和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>，其中符號(絲)是R5部分的連接點；R6各自獨立地和單獨地選自Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、笨基、G1和G4;R7各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、羥基C2-C6烷基、二羥基C2-C6烷基、Cl-C6烷lL^C2-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、支鏈幾基C2-C6烷基、支鏈Cl-C6烷氧基C2-C6烷基、支鏈二羥基C2-C6烷基、(CH2)q-R5、(CH2)n-C(0)R5、(CH2)n-C(0)OR3、C3-C8碳環(huán)基、羥基取代的C3-C8碳環(huán)基、烷氧基取代的C3-C8碳環(huán)基、二羥基取代的C3-C8碳環(huán)基和-(CH2)n-R17;R8各自獨立地和單獨地選自Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、其中烷基是部分或完全氟化的氟代烷基、C3-C8碳環(huán)基、Z3-取代的苯基、Z3-取代的苯基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6烷基、OH、Cl-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5;R10各自獨立地和單獨地選自C02H、CO:jCl-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、Cl-C6烷氧基和-N(R4)2;R16獨立地和單獨地選自氫、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、卣素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羥基、Cl-C6烷氧基、其中烷基可以是部分或完全氟化的Cl-C6氟代烷氧基、-1S(R3)2、-N(R4)2、C2-C3炔基和硝基；R17各自來自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嚅唑基、噻唑基、異嘈、唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、喝二唑基、噻二唑基、三哇基、四哇基、吡溱基、峻嗪基、三溱基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、嚅唑啉基、嘈、唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氫敗喃基、二哺啉基、糊-拼l其中R17可以進一步被一個或多個Z2、Z3或Z4基團取代；R19是H或Cl-C6烷基；其中兩個R3或R4基團獨立地和單獨地來自Cl-C6烷基與支鏈C3-C6烷基、羥基烷基和烷氧基烷基，并且連接于同一氮原子，所述基團可以環(huán)化形成C3-C7雜環(huán)基環(huán)；以及k是l或2;n是0-6;p是l-4;q是2畫6;r是0或l;t是l-3。丄J;舉辦說效說'逸的￡/-^:2差窗的式/"化合#在第l節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ib的結(jié)構(gòu)7.2:舉辨說坊炎'逸的^J:敏的式/"化合#在第1.1節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ic的結(jié)構(gòu)/丄'舉^說效炎'逸W差欲的式/"在第1.2節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Id的結(jié)構(gòu)其中Al選自支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代ci-a烷基、Zl取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。/Jfl:舉辨說效^炎'逸的X2-五7差眾時^M化合#在第1.3節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ie的結(jié)構(gòu)(Z3、/JA.'舉辦說^^炎'逸的A^-^7差眾的岸它^W^合參在第1.3節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式If的結(jié)構(gòu)(Z3>p其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。/.4fl;舉辨說勢身說'逸的A2-Ei^笛的^它式化合#在第1.4節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ih的結(jié)構(gòu)舉^說效其它說逸的W差^的式^i化合錄在第1.2節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Ig的結(jié)構(gòu)_4其中A1選自支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或自素。丄W:舉鄉(xiāng)說效^炎'逸的X2-五7差眾時其它^/g^合錄在第1.4節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ii的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。/.5;舉鄉(xiāng)說銀^#炎'逸^^差眾^式'/"必合#在第1.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Ij的結(jié)構(gòu)其中Al選自支鏈Z2-取代的C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。/.5";舉^說效^說逸WX2-￡7差眾時^它4'々必合#在第1.5節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ik的結(jié)構(gòu)人5A,舉辦說銀身炎'^Jt窗^^^M:々'在第1.5節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式II的結(jié)構(gòu)其中R16是甲基、氰基、-CCH氣或風(fēng)。/.6,舉伊/說效j斧說這^J差添的式/fl在第1.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Im的結(jié)構(gòu)其中A1選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或囟素。/.6".'舉辨說努憲炎'逸的x2-五/差敏的岸它^;/附/^合#在第1.6節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式In的結(jié)構(gòu)丄66.'舉辨說效3炎'逸的X2-^《欲的真它式/附化合#在第1.6節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Io的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。/.7,舉辨說效^;^說'遽時JJt忠^4'/"^合#在第1.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Ip的結(jié)構(gòu)其中Al選自Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。丄&:舉辨說終身說'逸的X2-^7差忠的^它4印化合參在第1.7節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Iq的結(jié)構(gòu)入7A.'舉辨說效身說'遂的JV2U差忠的岸它^印化合參在第1.7節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ir的結(jié)構(gòu)其中R16是曱基、氰基、-CCH、氟或氯。舉辨說銀/>說'遂時爿差欲時式/n化合樹在第1.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Is的結(jié)構(gòu)其中虛線鍵是飽和或不飽和的鍵；其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、鹵素、氟代C1-C6烷基、氰基、Cl-C6烷氧基、氟代Cl-C6烷氧基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。/.S".'舉辦說辨^說'逸的JV2U差忠的^&式A^合錄在第1.8節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式It的結(jié)構(gòu)舉^說效身炎'逸^X2-五7^敏的^它4'A在第1.8節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Iu的結(jié)構(gòu)R4其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。.9;舉辨說紹^斧炎'逸的爿差添的^t:/化合樹在第l.l節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Iv的結(jié)構(gòu)人義其中虛線鍵是飽和或不飽和的鍵；其中Al選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、面素、氟代C1-C6烷基、氰基、Cl-C6烷氧基、氟代Cl-C6烷氧基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。7,外.'舉辦說效身炎'遂的A2-E/差欲時^它式/v^合橫在第1.9節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ix的結(jié)構(gòu).9";舉辦說效身優(yōu)'逸的JV:2-E/^欲的岸它式Jv^合浙在笫1.9節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Iw的結(jié)構(gòu)0義Z6Az6其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。7.70,舉辨說銀^,/"炎'逸的爿差添時4'/"必合#在第l.l節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Iy的結(jié)構(gòu)其中Al選自Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。/./0fl:舉辨說效^炎'逸時JV^E7差窗W^它式/j;必合參在第I.IO節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Iz的結(jié)構(gòu)舉斧/說效！說逸^X2-」B7差忠的^它^A化合參在第I.IO節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Iaa的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。/.//:舉辦說努^斧說逸^^差添^式/"化合#在第1.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Ibb的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素,/.//";舉辨說坊身說逸的;ou差添的美它式/M化合#在第1.11節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Icc的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>舉鄉(xiāng)說努^//說'逸的爿差欲的式J"^合#在第l.l節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Iee的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中Ql和Q2單獨地和獨立地來自N和CH;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素,."fl;舉辨說效3炎'逸的^2-￡7差眾的其它式化合#在第1.12節(jié)的實施方案中，優(yōu)逸的化合物具有式Iff的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>舉辨說辨！炎'逸的X2-五/差窗的,它式/M在第1.11節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Idd的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯,/.7M.'舉辨說銀身炎'遂時X2-i^差欲邦岸它式/"化合橫在第1.12節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Igg的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。/.7J.'舉辨說效^/A炎'逸^^差窗^M:/tf/A合參在第1.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Ihh的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。.23";舉辨說效^說逸的AT2U差敏的^它^U/1/1化合#在第1.13節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Iii的結(jié)構(gòu)AH0人人N人Z6R4舉辨說努戈炎'逸時JO-^7差添^^它4'/M^合#在笫1.13節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ijj的結(jié)構(gòu):義義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯,舉辨說效^A炎'逸時」差窗^式'^^合樹在第1.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Ikk的結(jié)構(gòu)61R4其中Q6是N或C-A1;其中Al選自氪、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。.J5.'舉鄰說效^#炎逸的』差添的式/"^合#在第1.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Inn的結(jié)構(gòu)A1A1一0、N人NIIHH(R16)to人？R4Z6N人Z6其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6.7^.'舉斧/說努身說'逸WJ0^7差添^^它4'/M^合游在第1.14節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IU的結(jié)構(gòu)NR4N、N'Z6111j^:舉辦說辨^炎'逸時JV2-五/差添的^它4/肚化合#在第1.14節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Imm的結(jié)構(gòu)A1a，6Z6Nhf一Z64其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。62烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或閨素。/./5";舉辨說銀！炎'遞#;0-￡7差眾的^//wi^合#在第1.15節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ioo的結(jié)構(gòu)舉辨說銀！炎'遞的^-￡7^厲^M^它式/朋^合#在第1.15節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ipp的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。7J6.'舉辨說效^斧說逸時爿差敏的式/"化合#在第1.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Iqq的結(jié)構(gòu)其中Q3、Q4和Q5選自N-A1和C-A1，并且Q3、Q4或Q5中只有一個是N-A1;其中Al選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。/J6fl.'舉辨說效身炎'遂的X2-五J差窗的^它M:/^r/A合樹在第1.16節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Irr的結(jié)構(gòu)/./7"蛋^f鏍控才法本發(fā)明包括調(diào)控RAF激酶和RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途徑中其它激酶、包括但不限于A-Raf、B-Raf和C-Raf的激酶活性的方法。激酶可以是野生型激酶、其致癌形式、其異常融合蛋白或者上述任一種的多型變體(polymorphs)。該方法包括使激酶品種與本發(fā)明的化合物、尤其第1.1-1.16節(jié)中給出的那些接觸的步驟。激酶品種可以是活化的或未活化的，這些品種可以受到磷酸化、硫酸化、脂肪酸?；?、糖基化、亞硝基化、胱氨酸化(即激酶中的鄰近半胱氨酸殘基彼此反應(yīng)生成二硫鍵)或者氧化的調(diào)控。激酶活性可以選自磷酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)的催化、激酶細(xì)胞局限化和其它蛋白質(zhì)通過激酶構(gòu)型的調(diào)控而募集成信號傳導(dǎo)復(fù)合物。本發(fā)明的方法、尤其第1.1-1.16節(jié)的那些還包括治療患有選自如下的病癥的個體慢性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、胃腸基質(zhì)腫瘤、嗜酸性細(xì)胞增多綜合征、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、宮頸癌、原發(fā)性實體瘤繼發(fā)部位的轉(zhuǎn)移、以導(dǎo)致失明的過度增殖為特征的眼疾病(包括各種視網(wǎng)膜病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)性黃斑變性)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、黑素瘤、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、由RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途徑中的突變所致的疾病、人類炎癥、類/.ma.'舉斧/說努身炎'遂^x2u^合#在第1.16節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Iss的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯,風(fēng)濕性脊推炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、膿毒病、^jk癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、中風(fēng)、再灌注損傷、神經(jīng)創(chuàng)傷、神經(jīng)缺血、銀屑病、再狹窄、慢性阻塞性肺疾病、骨吸收性疾病、移植物抗宿主反應(yīng)、節(jié)段性回腸炎(Chron，sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、發(fā)熱(pyresis)和它們的聯(lián)合。本發(fā)明的化合物、尤其第1.1-1.16節(jié)的那些可以通過將一種或多種該化合物與可藥用栽體合并而形成藥物組合物的一部分。另外，組合物可以包括選自佐劑、賦形劑、稀釋劑和穩(wěn)定劑的添加劑。2.本Jt'效的,二才面——/A合浙，才法、浙浙#*合參在本發(fā)明的第一方面，化合物為式IIa其中X-Y按順序是C=N或N-CH2;其中Q1和Q2之一是N，且另一個是CR3;其中E1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌咬基、苯基、嚷吩基、哺峻基、噻唑基、異喝唑基、異噻唑基、吡咯基、吡喳基、"惡二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡臾基、嘧咬基和萘基；其中A選自苯基、萘基、C3-C8碳環(huán)基、茚滿基、四氬萘基、茚基、Gl、G2、G3、G4和誦CHR4R8;Gl是雜芳基，來自吡咯基、呋喃基、噻吩基、喵峻基、噻唑基、異喝唑基、異瘞唑基、咪唑基、吡唑基、嚅二唑基、噢二唑基、三唑基、四唑基、吡溱基、噠溱基、三嗪基、吡咬基和嘧咬基；G2是稠合的二環(huán)雜芳基，來自吲咮基、二氫吲咮基、異吲哚基、異二氫吲咪基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并漆吩基、苯并噻哇基、苯并噻唑酮基、苯并嚅唑基、苯并嚅唑酮基、苯并異p惡唑基、苯并異噢唑基、笨并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡梵基、吡唑并吡!t基、咪唑酮并吡淀基、瘞峻并吡梵基、瘞唑酮并吡1^、喟峻并P比咬基、嗜唑酮并吡咬基、異嚅唑并吡咬基、異噻唑并吡咬基、三唑并吡咬基、咪唑并嘧咬基、吡唑并嘧^&、咪唑酮并嘧1^、參唑并嘧^^、遙唑酮并嘧^&、喝唑并嘧咬基、P惡唑酮并嘧1^、異嗜唑并嘧"^基、異嚷唑并嘧梵基、三唑并嘧免基、二氫嘌呤酮基、吡咯并嘧免基、噤呤基、吡唑并嘧義基、鄰苯二酰亞氛基、苯并[C吡咯酮基、P比奉P比"^J^、吡咬并嘧充基、嘧淀并嘧咬基、噌淋基、唾鬼淋基、者唑啉基、^t^基、異壹啉基、酞噪基、benzodioxyl(苯并二氧雜環(huán)己彿基)、苯并異噻唑啉-l，l，3-三酮基、二氫壹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異會啉基、苯并氮雜萆基、苯并二氮雜革基、苯并氧雜萆基和苯并氧雜氮雜萆基；G3是非稠合的二環(huán)雜芳基，來自吡免基嘧<^基、嘧梵基嘧1^、-惡唑基嘧梵基、嚷喳基嘧咬基、咪唑基嘧咬基、異嘈、唑基嘧咬基、異噻唑基嘧梵基、吡唑基嘧梵基、三唑基嘧t基、p惡二唑基嘧^i^、瘞二喳基嘧5^、嗎啉基嘧啶基、二氧代硫嗎啉基嘧啶基和硫嗎啉基嘧咬基；G4是雜環(huán)基，來自氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、嗜、唑啉基、喟、唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氫吡喃基、二p惡啉基、哌t基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基S-氧化物、硫嗎啉基S-二氧化物、哌，秦基、氮雜萆基、氧雜萆基、二氮雜萆基、托烷基和高托烷基；A環(huán)可以任選被一個或多個-Xl-Al基團取代；XI選自-(C恥-(OMCH2V、-(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(S)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(00)r-(CH2)n-、-(<:112)11畫(<:(=0)^1^)1-(12)11-和畫(<:112)11-(802^113)|-(<:112)11畫，其中任意亞烷基可以是直鏈或支鏈的；X2選自Cl-C6烷基、支鏈C2-C6烷基和其中El直接與式Ia的NR3基團連接的直鍵；Al選自氬、芳基、Gl、G2、G3、G4、Cl-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、鹵素、氰基、羥基、-N(R4)2、-R5、-C(0)N(R4)2、C(O)RS、Cl-C6烷氧基和其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷氧基；的sp2-雜化碳原子時，各Sp2雜化碳原子可以任選被Zl或Z3取代基取代；當(dāng)A和Al具有一個或多個可取代的sp3-雜化碳原子時，各sp3雜化碳原子可以任選被Z2或Z3取代基取代；當(dāng)A和Al具有一個或多個可取代的氮原子時，各氮原子可以任選被Z4取代基取代；Zl各自獨立地和單獨地選自氫、羥基C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2NC1-C6烷基、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n、(R4)2NC2-C6烷基0-(CH2)n、(R3)2N-C(=0)-、(R4)2N-C(=0)-、(R4)2N-CO-Cl-C6烷基國、Cl-C6烷氧基it^-、畫:^Cl-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NS02-、誦SOR3、(R4)2NS02-、-S02R3、SOR4、-C(=0)R6、-C(=NOH)R6、-C(=NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(0)R8、-(CH2)n-Gl、-(CH2)-G4、苯氧基、-(CH2)n-0-(CH2)n-Gl、(CH2)nO-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n畫芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-Gl、(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-S(0)2R5、-N=S(0)R6R8、-S(0)(=NR3)R6、(CH2)nNHC(0)NHS(0)2R8、(CH2)nNHS(0)2NHC(0)R8、-C(0)NHS(0)2R8、-S(0)2NHC(0)R8、(CH2)nNHC(0)(CH2)nR5、(CH2)nNHS(0)2(CH2)nR5、(CH2)nC(0)NH(CH2)qR5、(CH2)nC(0)R5、(CH2)nOC(0)R5、-(CH2)nS(0)2NH(CH2)qR5、-CH(OH)(CH2)pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、(CH2)nN(R4)2、-(CH2)nRS、-C(=NH)R5、-C(=NH)N(R4)2、-C(=NOR3)R5、-C(=NOR3)N(R4)2和畫NHC(:NH)R8;在Zl含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z2各自獨立地和單獨地選自氫、芳基、Cl-C6烷基、C3-C8碳環(huán)基、羥基、輕基Cl-C6烷基-、、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基國、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基0-(CH2)n-、(R3)2N-C(=0)-、(R4)2N-C(=0)-、(R4)2N-CO-Cl-C6烷基-、羧基、羧基Cl-C6(R3)2NS02-、(R4)2NS02-、-S02R5、-S02R8、-(CH2)nN(R4)C(0)R8、C(0)R8、=0、=NOH、=N(OR6)、-(CH2)n-Gl、-(CH2)n-G4、(CH2)n-0-(CH2)n-Gl、-(CH2)n-0-(CH2)n-G4、-(12)11-簡-(<:112)11-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-Gl、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、(CH2)nNHC(0)NHS(0)2R8、(CH2)nNHS(0)2NHC(0)R8、-C(0)NHS(0)2R8、(CH2)NHC(0)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(0)2R5、(CH2)nC(0)NH(CH2)qR5、(CH2)nC(0)R5、(CH2)nOC(0)R5—-(CH2)nR5;在Z2含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z3各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、鹵素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羥基、曱氧基、氧代基、(R3)2N-C(=0)-、(R4)2N-C(=0)-、-N(R4)-C(=0)R8、(R3)2NS02-、(R4)2NSOr、-N(R4)S02R5、-N(R4)S02R8、(CH2)n-N(R3)2、(CH2)n-N(R4)2、-0(CH2)q-N(R4)2、-0-(CH2)q-0-烷基、-N(R3HCH2)q-0-烷基、-N(R3)(CH2)q-N(R4)2、-0-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-C(=0)R5、-C(=0)R8和硝基；在Z3含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z4各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、羥基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基-0-C2-C6烷基、(R4)2N-CO-Cl-C6烷基、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基羰基Cl-C6烷基、-C2-C6烷基N(R4)C(0)R8、R8-C(=NR3)-、-S02R8、-COR8、(CH2)n-Gl、-(CH2)n-G4、-(CH2)q-0-(CH2)n-Gl、(CH2)qO-(CH2)n-G4、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-Gl、(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)qNHC(0)(CH2)nR5、(CH2)qC(0)NH(CH2)qR5、(CH2)qC(0)R5、-(CH2)qOC(0)R5、-(CH2)qR5、(CH2)qNR4(CH2)qR5*(CH2)qO(CH2)qR5;在Z4含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z石各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、鞋基、C1畫C6烷氧基、-OR4、Cl-C6烷硫基、(R3)2N-、(R4)2N-、曙R5、N(R3)COR8、畫翠4)COR8、-N(R3)S02R6-、-CON(R3)2、-CON(R4)2、-COR5、-S02N(R4)2、鹵素、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、氰基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、-0-(CH2)q-N(R4)2、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-0-(<:112、-0-烷基、N(R3)畫(CH2)q畫0國烷基、-0-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、(NR3)r-(CH2)n-R17、-(0)r-R17、-(S)r-R17和-(CH2)廣R17;在Z6含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步^:一個或多個C1國C6烷基取代；其中R3各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基和Z3-取代的苯基；R4各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、羥基C1-C6烷基、二羥基C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、支鏈羥基Cl-C6烷基、支鏈Cl-C6烷氧基Cl-C6烷基、支鏈二羥基Cl-C6烷基、(CH2)P-N(R7)2、-(CH2)P-R5、-(CH2)P-C(0)N(R7)2、-(CH2)nC(0)R5、-(CH2)n-C(0)OR3、C3-C8碳環(huán)基、羥基取代的C3-C8碳環(huán)基、烷氧基取代的C3-C8碳環(huán)基、二羥基取代的C3-C8碳環(huán)基和-(CH2VR17;R5各自獨立地和單獨地選自其中符號(將)是R5基團的連接點；R6各自獨立地和單獨地選自Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、苯基、G1和G4;R7各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、羥基C2-C6烷基、二輕基C2-C6烷基、Cl-C6烷氧基C2-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、支鏈羥基C2-C6烷基、支鏈Cl-C6烷氧基C2-C6烷基、支鏈二羥基C2-C6烷基、(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(0)R5、(CH2)n-C(0)OR3、C3-C8碳環(huán)基、羥基取rN^II^N1將1)1,vsfc々o甜—I^。稱Ai代的C3-C8碳環(huán)基、烷氧基取代的C3-C8碳環(huán)基、二羥基取代的C3-C8碳環(huán)基和-(CH2)n-R17;R8各自獨立地和單獨地選自Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、其中烷基是部分或完全氟化的氟代烷基、C3-C8碳環(huán)基、Z3-取代的苯基、Z3-取代的苯基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6坑基、OH、Cl-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5;R10各自獨立地和單獨地選自C02H、C02C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、Cl-C6烷氧基和-N(R4)2;R16獨立地和單獨地選自氬、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、卣素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羥基、Cl-C6烷氧基、其中烷基可以是部分或完全氟化的Cl-C6氟代烷氧基、-N(R3)2、-N(R4)2、C2-C3炔基和硝基；R17各自來自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喝唑基、噻唑基、異哺唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、嚅二唑基、噻二哇基、三唑基、四唑基、吡溱基、喊溱基、三溱基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、P惡唑啉基、嚅唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氫吡喃基、二噹啉基、氮雜萆基、氧雜革基、二氮雜革基、吡咯烷基和哌啶基；其中R17可以進一步被一個或多個Z2、Z3或Z4基團取代；R19是H或Cl-C6烷基；其中兩個R3或R4基團獨立地和單獨地來自Cl-C6烷基和支鏈C3-C6烷基、羥基烷基和烷氧基烷基，并且連接于同一氮原子，所迷基團可以環(huán)化形成C3-C7雜環(huán)基環(huán)；以及k是l或2;n是0-6;p是1-4;q是2-6;r是0或l;t是l-3。2./.'舉辦說的差萄的式//"化合#在第2節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIb的結(jié)構(gòu)舉辨說努j^炎'遞辨^2-五7差眾的^;在第2.3節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIe的結(jié)構(gòu)N、入M人、,z^、N'NN^Z6IIHHN乂NlieCT、N'^^、Z6R4舉辨說坊^說'逸付JV2-f7^窗#^它式//^^合樹在第2.3節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIf的結(jié)構(gòu)712.2.'舉鄉(xiāng)說效說遽#^差厲的式/"化合#在第2.1節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIc的結(jié)構(gòu)2丄'舉何說效說'逸^/1/差敏的式//a^合#在第2.2節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Hd的結(jié)構(gòu)NndZ64其中A1選自支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。舉辦說效^它說逸的^差窗時式//化合#在第2.2節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIg的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>Z6其中Al選自支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。2-初；舉辨說辨^炎'逸時:0-￡7差萄的^^4'//《必合參在第2.4節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIh的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>么5;舉辦說坊/說'逸#爿差窗的^//"化合#在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIj的結(jié)構(gòu)舉辦說努身說逸的;o-^7差忠的^它式//g^合#在第2.4節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIi的結(jié)構(gòu)4其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。其中Al選自支鏈Z2-取代的C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或閨素。25":舉斧/說坊戈炎'逸時JV2-E/差眾的^它式///化合樹在笫2.5節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIk的結(jié)構(gòu)2.56:舉辦說坊《沐'逸差眾的其它式化合#在第2.5節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式III的結(jié)構(gòu)其中R16是曱基、氰基、-CCH、氟或氯。2.6;舉辦說辨^斧炎'遂的爿差忠的式//"化合浙在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIm的結(jié)構(gòu)其中Al選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。舉辨說頻^炎'逸^:^-^差窗#^^4'//附必合#在第2.6節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIn的結(jié)構(gòu)R42.66:舉辦說努身說'逸的;0-￡7差欲時,^式//附必合琳在第2.6節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ho的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。2.7",舉辨說效身炎'^的;0-^差欲#岸^4///^合#在第2.7節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIq的結(jié)構(gòu)2.7:舉伊/說效；斧炎'逸時爿差添的4;//必合#在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIp的結(jié)構(gòu)Z6其中Al選自Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。2.76:舉伊/說辨另說逸的JV:2-^7差敏的^^4//戶化合#在第2/7節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIr的結(jié)構(gòu)其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。2S.'舉部說勞^#說'逸^^差窗時4'//"^合參在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式lis的結(jié)構(gòu)其中虛線鍵是飽和或不飽和的鍵；其中Al選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、卣素、氟代C1-C6烷基、氰基、Cl-C6烷氧基、氟代Cl-C6烷氧基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。2.Sfl;舉辨說效^炎'逸的X2-E/差敏^其它式//s/A合浙在第2.8節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIt的結(jié)構(gòu)2幼舉辦說效^€炎'逸的義2^差窗的^它式//*^合敎在第2.8節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIu的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。2.9:舉辨說銀；斧炎'遂^j差窗^式//<|^合#在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIv的結(jié)構(gòu)R4其中虛線鍵是飽和或不飽和的鍵；其中Al選自氳、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、卣素、氟代C1-C6烷基、氰基、Cl-C6烷氧基、氟代Cl-C6烷氧基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。2.卯舉辦說效^沐'逸的AT2-E/差眾的其它式//v/A合參在第2.9節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIx的結(jié)構(gòu)OHH,R16Z6里hR4其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或:2/0:舉辦說效^斧說'逸時爿差窗^M:i7"化合浙在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIy的結(jié)構(gòu)2勉.'舉辨說紹身說逸的AT2U差萄的^它式//v在第2.9節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIw的結(jié)構(gòu)(A1),R4其中Al選自Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。2.7?！?'舉^說效戈炎'逸的A2-Ei差敏^美它式//y/A合浙在第2.10節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式llz的結(jié)構(gòu)2/卵.'舉匈說勞3說'遞的AT2U差忠的^它式化合#在第2.10節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIaa的結(jié)構(gòu)其中R16是曱基、氰基、-CCH、氟或氯。2.〃.'舉辨說效^斧說'遞^M^忠W4'//"化合參在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIbb的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6炕基、氰基、-CCH或鹵素。2.//";舉辨說效^說'逸的JV2-f/差街的其它式//66/么合樹在第2.11節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIcc的結(jié)構(gòu)2/2:舉辨說效^斧炎'逸^/4差窗#4'//"^合教在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIee的結(jié)構(gòu)Q1\A/(R16)tI*、0Z6(Z3),"!"nilCKN""^""、Z6R4其中Ql和Q2單獨地和獨立地來自N和CH;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。2.i2a:舉伊/說效！說'逸時X2-五/差萄的其它式//^^合#在第2.12節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIff的結(jié)構(gòu)Q1、Z6(Z1)tHHR42."6:舉辦說窮^說逸的X2-E/差忠的其它式化合#在第2.12節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIgg的結(jié)構(gòu)(Z3)tQ1、F叉，、KNN(z",^A人Z6Z6R4其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯,2J/6;舉辨說努！說'這^X2-M它式//M/A合參在第2.11節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIdd的結(jié)構(gòu)。o'Y、,R16Z6Z64其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯<7bt丄B;舉^說效^斧說逸的^差忠的式J7fl化合#在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIhh的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或囟素。2./3a.'舉辨說效戈炎'遂時^2-五/差街的^它4///^化合#在第2.13節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIii的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>2./J6.'舉W說坊^說'遂W:o-JW差坊^^它4:/JM化合浙在第2.13節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIjj的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或:2/('舉辨說的」差窗的^//"^合參在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式Hkk的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中Q6是N或C-A1;其中Al選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8坑基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。2."":舉辨說銀《炎'遽^A2-五/差窗^^g式//膚/A合樹在第2.14節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式II11的結(jié)構(gòu)2WA:舉辨說努f炎'逸差窗的岸g式J/^;/A合樹在第2.14節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Ilmm的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。2./5.'舉辨說效^斧炎'逸時」差眾的4'//"/A合參在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIim的結(jié)構(gòu)其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。2.〃"；舉辨說效身炎'逸的X2U差眾的^它式//"w化合#在第2.15節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIoo的結(jié)構(gòu)2"A:舉^說辨戈炎'逸時X2-五7差窗^岸它4//朋化合#在第2.15節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIpp的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。2":舉賄說窮；斧炎'逸的爿差厲的4^/fl化合參在第2.1節(jié)的不同實施方案中，其它優(yōu)選的化合物具有式IIqq的結(jié)構(gòu)其中Q3、Q4和Q5選自N-A1和C-A1，并且Q3、Q4或Q5中只有一個是N-A1;其中Al選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。2J6fl;舉鄰說效^說逸的JV2-E7差添的^它式//^化合#在第2.16節(jié)的實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式IIrr的結(jié)構(gòu)舉辦說效f炎'逸的X2-五7差添的^g式//《《/A合^在笫2,16節(jié)的另一種實施方案中，優(yōu)選的化合物具有式Hss的結(jié)構(gòu)R4其中R16是C1畫C6烷基、氰基、畫CCH、氟或氯。2./7:才法2.77fl:蛋々灰^^^才法本發(fā)明包括調(diào)控RAF激酶和RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途徑中其它激酶、包括但不限于A-Raf、B-Raf和C-Raf的激酶活性的方法。激酶可以是野生型激酶、其致癌形式、其異常融合蛋白或者上述任一種的多型變體(polymorphs)。該方法包括使激酶品種與本發(fā)明的化合物、尤其第2.1-2.16節(jié)中給出的那些接觸的步驟。激酶品種可以是活化的或未活化的，這些品種可以受到磷酸化、硫酸化、脂肪酸酰化、糖基化、亞硝基化、胱氨酸化(即激酶中的鄰近半胱氨酸殘基彼此反應(yīng)生成二硫鍵)或者氧化的調(diào)控。激酶活性可以選自磷酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)的催化、激酶細(xì)胞局限化和其它蛋白質(zhì)通過激酶構(gòu)型的調(diào)控而募集成信號傳導(dǎo)復(fù)合物。本發(fā)明的方法、尤其第2.1-2.16節(jié)的那些還包括治療患有選自如下的病癥的個體慢性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、胃腸基質(zhì)腫瘤、嗜酸性細(xì)胞增多綜合征、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、宮頸癌、原發(fā)性實體瘤繼發(fā)部位的轉(zhuǎn)移、以導(dǎo)致失明的過度增殖為特征的眼疾病(包括各種視網(wǎng)膜病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)性黃斑變性)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、黑素瘤、結(jié)腸癌、曱狀腺癌、由RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途徑中的突變所致的疾病、人類炎癥、類風(fēng)濕性脊推炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、膿毒病、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、中風(fēng)、再灌注損傷、神經(jīng)創(chuàng)傷、神經(jīng)缺血、4艮屑病、再狹窄、慢性阻塞性肺疾病、骨吸收性疾病、移植物抗宿主反應(yīng)、節(jié)段性回腸炎(Chron，sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、發(fā)熱和它們的聯(lián)合。2"游麵彩本發(fā)明的化合物、尤其第2.1-2.16節(jié)的那些可以通過將一種或多種該化合物與可藥用栽體合并而形成藥物組合物的一部分。另外，組合物可以包括選自佐劑、賦形劑、稀釋刑和穩(wěn)定劑的添加劑。J.本發(fā)效的^合游^合4式Ia和IIa化合物通過以下流程和所附實施例中描述的通用合成方法來制備。丫N'義，步驟2當(dāng)R3是H時A-NCOQ_0步驟l流程lo(w印0、'步驟4RCH2CClj(DR。C(CH3H諷(S)步驟5o(呵Z6R3R3J_丄、i。、、入Z。0人rA步驟3、"其中各變量如上定義的通式Ia化合物可以通過通用流程1制備。因而在步驟1中，式l的胺與式2的異氰酸酯反應(yīng)得到式5的脲，即式Ia的實例?？梢岳斫猓惽杷狨?可以是直接加入反應(yīng)物中的或者可以原位制備，例如通過在1存在下進行?；B氮化物分解(庫爾提斯(Curtius)重排)來原位制備。將進一步被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是，某些氨甲酸酯如氨甲酸三氯乙基酯(3)和氨甲酸異丙烯基酯(4)也發(fā)揮異氰酸酯等效物的功能，將可用于步驟l?；蛘?，當(dāng)R3-H時，式l的胺可以通過與氯曱酸三氯乙基酯(7)或氯甲酸異丙烯基酯(8)反應(yīng)首先轉(zhuǎn)化為異氰酸酯等效物9或10。氨甲酸酯9或10與胺11進一步反應(yīng)，得到式12的脲，它是式l的子集。當(dāng)R3不是H時，單-R3-取代的脲5和12可以轉(zhuǎn)化為雙-R3-取代的脲，如流程l的步驟4和5所示。用烷基鹵化物在堿如碳酸鉀、NaH、叔丁醇鉀或BEMP的存在下、在適宜溶劑如DMF中使NH-脲5或12進行烷基化，得到式6化合物，其中新引入的R3是烷基或環(huán)烷基?；蛘?，使脲5或12與乙酸銅(II)和苯基硼酸(參見Chan等人，7Wra^A卵Z^汰2003，44，3863-3865;Chan等人，r"ra/ierffwi丄e汰1998，39,2933-2936;Chan,D.M.T.7Wm/i^/fYm丄e汰1996，37，9013-卯16)接觸，得到類似的式6化合物，其中新引入的R3是苯基。生成通式Ia化合物(16)的修改的途徑如下文流程2所示。因而在步驟1中，化合物13(化合物5、6或12的等效物，其中Z6基團之一是甲硫基)可以被氧化為亞砜(14)或砜(15)。這類轉(zhuǎn)化所優(yōu)選的試劑包括過苯曱酸、過硫酸氫鉀制劑(oxone)、氧雜氮雜環(huán)丙烷或者其它將被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是硫原子的標(biāo)準(zhǔn)氧化劑的氧化劑。在實踐中，14與15的混合物通常與單獨的14或15—樣有效。在用于步驟2之前不需要對14與15的混合物進行純化。在步驟2中，亞砜14/砜15可以轉(zhuǎn)化為Z6-取代的化合物16，其中，通過使14/15分別與胺Z6-H(例如NH(R4)2)或羥基Z6-H(例如HOR4)接觸，使得新的Z6基團經(jīng)由氮原子鏈接或氧原子鏈接與嘧咬環(huán)連接。這類轉(zhuǎn)化所優(yōu)選的溶劑包括DMSO、DMF、THF、醇性溶劑或者凈HN(R4)2,溫度為0'C至60X:。流程23R3丄上艾3§下文實施例進一步描述了各種式1的胺的合成.流程3Et02C、Z6步驟l叫C、尺1ZR棚NSMe1B步驟2R4HNN、SMe步驟3132|(n=0)級如流程3所示，適宜的氯嘧咬酯17與R4-取代的胺反應(yīng)(步驟1)，得到式18化合物。流程3步驟1所優(yōu)選的條件包括:極性溶劑如DMF、THF、乙腈、二P惡烷、水或其混合物，在任選添加的堿如三乙胺的存在下，溫度在0。C與100'C之間。如步驟2所示，酯18還原得到醇19。步驟2的轉(zhuǎn)化所優(yōu)選的試劑包括氳化鋁鋰在THF中、在-78X:至50t;的溫度下。如步驟3所示，將醇19用氧化劑如二氧化錳氧化，可以制備醛20。在流程3步驟4中，M-醛20可以通過用胺21進行還原性胺化而轉(zhuǎn)化為二胺22。步驟4可以通過在適宜還原劑的存在下原位生成亞銨鏘離子、以單罐工藝來完成。步驟4的這種單罐變通方法所優(yōu)選的條件包括醛20、胺21和三乙酰氧基硼氫化鈉的聯(lián)合，在乙酸或三氟乙酸的存在下，溫度在0至100。C之間。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，步驟4的轉(zhuǎn)化也存在等效的兩罐工藝。例如，胺21與醛20縮合生成分離的希夫(Schiff)堿(亞胺，未顯示)，￡1步驟4Z6V、s":義。步驟5F|3。人hi夂。R4HN22步6如果需要的話其可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離和純化。然后，將所述亞胺隨后用還原劑如氫化鋁鋰還原，得到式22的二胺。在步驟5中，二胺22與光氣或光氣等效物^^應(yīng)，得到環(huán)狀脲23。適宜的光氣等效物包括二光氣、三光氣和羰二咪唑。步驟5所優(yōu)選的條件是使二胺22與二光氣在叔胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下、在0至ioox:的溫度下接觸。步驟5所優(yōu)選的溶劑包括二喝坑或甲苯。在流程3步驟6中，23的硝基被還原，得到胺24,即通式1胺的實例。步驟6所優(yōu)選的方法包括使式23化合物在適宜氫化催化劑如披把炭的存在下在適宜溶劑如乙醇、乙酸乙酯或THF中與氫氣接觸。步驟6所優(yōu)選的其它方法包括用粉末狀金屬試劑如在HC1水溶液存在下的鐵粉或在氯化銨存在下的鋅粉進行還原。在流程3步驟7中，24的M部分可以任選被"烷基化"以得到R3-取代的胺25,它也是通式l胺的實例。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，步驟7的轉(zhuǎn)化存在多種標(biāo)準(zhǔn)合成方法，包括用式R3-X試劑(其中X是離去基團，例如鹵素或甲笨璜酸酯基)進行直接烷基化、用含有R3的醪進行還原性胺化，或者其中胺首先被酖化以得到含有R3的酰胺、隨后所述酰胺可以被還原以得到R3-烷基化的化合物25的兩步法。在步驟8中，25的甲硫基可以被氧化為亞砜26或砜27。該轉(zhuǎn)化所優(yōu)選的試劑包括過苯甲酸、過硫酸氬鉀制劑、氧雜氮雜環(huán)丙烷或者其它將被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是硫原子的標(biāo)準(zhǔn)氧化劑的氧化劑。按照類似于流程2的方式，亞砜26/砜27可以轉(zhuǎn)化為Z6-取代的化合物28(步驟9)，其中，通過使26/27分別與胺Z6-H(例如NH(R4)2)或羥基Z6-H(例如HOR4)接觸，使得新的Z6基團經(jīng)由氮原子鏈接或氧原子鏈接與嗜咬環(huán)連接。這類轉(zhuǎn)化所優(yōu)選的溶劑包括DMF、THF、DMSO、醇性溶劑或者凈HN(R4)2,溫度為0C至200匸，任選在堿如叔丁醇鉀、氬化鈉、氫氧化物等的存在下或者在強酸如鹽酸的存在下。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，在某些情形中，可以利用步驟9的條件直接由式25化合物制備式28化合物。流程4(R叫Z6z6R柳人N人SMe步驟l,sMe步驟2rhs'ISM22式22化合物的供選合成途徑如流程4所示。因而，醇19可以通過亞碌u酰氯或磷酰氯(POCI3)的作用轉(zhuǎn)化為氯化物29。氯化物29與胺21反應(yīng)得到二胺22。流程4步驟2的轉(zhuǎn)化所優(yōu)選的條件包括4吏氯化物29與胺在二異丙基乙胺的存在下和任選在碘化鈉的存在下接觸。步驟2所優(yōu)選的溶劑包括0至80'C的乙腈和二"惡烷。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，流程3和4中胺21的硝基部分代表胺的替代者，因此硝基胺21在流程3和4中可以用下迷胺30代替，其中式30中的基團"P，，代表胺保護基團，例如氨曱酸叔丁基酯(Boc)、氨甲酸千基酯(Cbz)、乙酰胺等。將被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解到的是，當(dāng)中間體30代替流程3中的胺21時，式30的保護基團P可以通過適當(dāng)?shù)娜ケＷo條件除去(例如，就Boc而言通過酸性除去或者就Cbz而言通過氫化)，得到導(dǎo)致生成中間體25的化合物。將進一步被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，式30中的基團R3-N-P-X2也可能代表M-X2替代物如H基，其可以以類似方式通過在適宜條件下還原來轉(zhuǎn)化為氨基甲基。R3(R16)tPE1NH230不能自商業(yè)途徑獲得的嘧啶17可以容易地由已知的中間體31制得(參見Seto，等人.5/wg，MW，CAe附.丄e汰2005，15，1485)(流程5)。因而，用LDA使31鋰化，然后用C02淬滅，得到酸32。酸32向酯33的轉(zhuǎn)化提供了骨架以引入本發(fā)明的Z6基團。當(dāng)Z6基團通過Z6氮原子、Z6氧原子或Z6硫原子與嘧啶環(huán)連接時，可以通過使胺Z6-H、醇Z6-H或硫醇Z6-H與化合物33在凈溶劑條件下(Z6-H作為溶劑)或者在適宜溶劑如DMF、DMSO或醇性溶劑中、在-78r至200。C的溫度下、在適宜堿如三乙胺、碳酸鉀或叔丁醇鉀的存在下接觸來制備式17化合物。當(dāng)Z6基團通過Z6碳原子與嘧淀接觸時，優(yōu)選的方法包括使化合物33與式Z6-M化合物在4巴催化劑的存在下接觸，其中M是參與過渡金屬催化的交叉偶M應(yīng)的基團。適宜的M基團的實例包括但不限于硼酸和硼酸酯、鋅、銅、錫、硅、鎂、鋰和鋁。流程5ciciANLDAH。2cJN,叫C^J^n義-^丄『-^IC|Z、、NASMeC02Ci力N人SMeBOHCi^N人SMe3122翌Z6-H,堿Et02CY^N或Z6-MCi人N人SMe1Z一些通式1的胺也可以如流程6所示制備。因而，R4-取代的胺與5-溴-2，6-二氯嘧咬(34，可自商業(yè)途徑獲得)反應(yīng)得到溴代胺35。在步驟2中，在釔催化劑的存在下用三丁基乙烯基錫處理溴化物35，得到36。在步驟3中，烯烴基團進行氧化性裂解，得到式37的醛。應(yīng)用流程3的步驟4-7將醛37轉(zhuǎn)化為胺38。在流程6的步驟8中，氯化物38可以通過若干方法轉(zhuǎn)化為Z6-取代的39，所述方法取決于Z6的屬性。當(dāng)Z6基團通過Z6氮原子與吡啶并嗜啶環(huán)連接時，優(yōu)選的方法包括將38與過量的胺Z6-H在無溶劑條件下或在溶劑如DMF、DMSO或醇性溶劑中于室溫至200匸的溫度下加熱。就芳基和雜芳基胺Z6-H而言，其它優(yōu)選的方法包括將化合物38與過量的胺Z6-H和酸催化劑(例如TsOH、HC1、HOAc等)在適宜溶劑如DMF、DMSO或醇性溶劑中加熱。就芳基和雜芳基胺Z6-H而言所優(yōu)選的其它方法包括在過渡金屬催化劑如鈀催化劑的存在下、在適宜溶劑如1，4-二喝烷或DMF中加熱38。當(dāng)Z6基團通過Z6氧或硫原子與吡啶并嘧咬連接時，優(yōu)選的方法包括將38與醇或硫醇Z6-H在強堿(例如NaH或叔丁醇鉀)的存在下、在采用Z6-H作為溶劑的無溶劑條件下或者在極性溶劑如DMF或DMSO中于室溫至200X:的溫度下加熱。當(dāng)Z6基團通過Z6碳原子與吡啶并嘧咬連接時，優(yōu)選的方法包括使38與式Z6-M化合物在鈀催化劑的存在下接觸，其中M是參與過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的基團。適宜的M基團的實例包括但不限于硼酸和硼酸酯、鋅、三烷基錫、硅、鎂、鋰和鋁。在Z6一是氳的情形中，優(yōu)選的方法包括使38在適宜的氳化催化劑如阮內(nèi)鎳⑧(RaneyNickef)或披把炭的存在下、在適宜溶劑如乙醇、乙酸乙酯或THF中與氫氣接觸。流程63rsY^nnh2r4"BrY^"nPd催化齊j<^Y^N_^CN^a步驟lr棚人n入ci步驟2fwhn人m人ci步驟3M2§逃R3(16)',、，、參見流程3HMlo,丫jf步驟4-7柳'X2-E1-n^Y^nr4hnnci0、、137f^4一迎32一些式IIa化合物可以通過流程7中的方法制備。類似于流程1，胺40或41(其中所有變量如上所述)分別與異氰酸酯(2)或異氰酸酯替代物如3、4或?；ｋ陆?jīng)由庫爾提斯(Curtius)重排(未顯示)進行反應(yīng)，得到脲42和43,它們是通式IIa的實例。在其中IG-H的情形中，式40和"的胺可以通過與氯甲酸三氯乙基酯(7)或氯甲酸異丙烯基酯(8)反應(yīng)首先轉(zhuǎn)化為異氰酸酯等效物44-47。氨甲酸酯"47與胺11進一步反應(yīng)，得到式48和49的脲，它們是式IIa的實例。當(dāng)R3不是H時，單-R3-取代的脲42、43、48或49可以通過上文流程1所述的方法轉(zhuǎn)化為雙-R3-取代的脲50或51，如流程7的步驟4和5所示。流程73(,。丄N人Q2人Z6迎(Q1=N,Q2=CR3)虹(Q1=CR3,Q2=N5A"NC。(2),、V《步驟l步驟2當(dāng)R3是H時cio人0'R=CH2CCI3(Z)R-C(CH3)-CH2(§)0JZ6A-WHR301)步驟3紐(Q1=N,=CR3>R=CH2CCJ3)1§(Q1=CR3,Q2=n，ch2CC1"薛(Q1-N,02=CR3，R-C(CH3)《H2)§|(Q1=CR3,02=N'R=C(C,=CH2S(鳴AJi^y。-fA、C、^,丫、nR3丄Z6!、Q1—Q2"Z6步驟4R4ffi(01-N,Q2=CR3)43(Q1=CR3,Q2=n5O(R16),A、匿人u,X2、JNN、^i《3f|3迎(Q1=N,Q2=CR3)51(m=CR3,Q2=N)^(嗎A、人,.X2、丄y。A4Z6步驟5Z6處(Q1=M.Q2=CR3)@<Q1-CR3,Q2=N)通式40和41的胺可通過下列流程和所附的實驗性實施例獲得。流程8詳述了通式60胺的制備。類似于流程3，Z6-取代的二氯煙酸乙酯52與R4-取代的胺反應(yīng)(流程8步驟1)，得到式53化合物。流程8步驟1所優(yōu)選的條件包括極性溶劑如DMF、THF、乙腈、二嗜、烷、水或其混合物，在任選添加的堿如三乙胺的存在下，溫度在O'C至IOO"C之間。如步驟2所示，酯53還原得到醇54。步驟2的轉(zhuǎn)化所優(yōu)選的試劑包括氫化鋁鋰在THF中、在-78。C至50。C的溫度下。如步驟3所示，將醇54用氧化劑如二氧化錳氧化，可以制備醛55。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>在流程8步驟4中，g-醛55可以通過用胺21進行還原性胺化而轉(zhuǎn)化為二胺56。步驟4可以通過在適宜還原劑的存在下原位生成亞銨镥離子、以單罐工藝來完成。步驟4的這種單罐變通方法所優(yōu)選的條件包括醛55、胺21和三乙酰氧基硼氫化鈉的聯(lián)合，在乙酸或三氟乙酸的存在下，溫度在0至100。C之間。或者，步驟4也可以是兩罐工藝，其中胺21與醛55首先縮合生成分離的希夫(Schiff)堿(亞胺，未顯示)，如果需要的話其可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離和純化。然后，將所述亞胺隨后用還原劑如氫化鋁鋰還原，得到式56的二胺。更優(yōu)選56可以按照上文流程4中所述的工藝由醇54經(jīng)由相應(yīng)的氯化物(未顯示)制備。在步驟5中，二胺56與光氣或光氣等效物反應(yīng)，得到環(huán)狀脲57。適宜的光氣等效物包括二光氣、三光氣和羰二咪唑。步驟5所優(yōu)選的M是使二胺56與二光氣在叔胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下、在0至R,N.100*C的溫度下接觸。步驟5所優(yōu)選的溶劑包括二嗜烷或甲苯。在流程8步驟6中，57的硝基被還原，得到胺58。步驟6所優(yōu)選的其它方法包括^f吏式57化合物與粉末狀金屬試劑如在HC1水溶液存在下的鐵粉或在氯化銨存在下的鋅粉接觸。在步驟7中，58的M部分可以任選被"烷基化"以得到R3-取代的胺59。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，步驟7的轉(zhuǎn)化存在多種標(biāo)準(zhǔn)合成方法，包括用式R3-X試劑(其中X是離去基團，例如卣素或甲笨璜酸酯基)進行直接烷基化、用含有R3的醛進行還原性胺化，或者其中胺首先被?；缘玫胶蠷3的酰胺、隨后所述酰胺可以被還原以得到R3-烷基化的化合物59的兩步法。式59化合物可以通過用Z6基團替代59的氯基團而轉(zhuǎn)化為式60化合物(步驟8)，它是通式40的實例。有若干方法可以完成這一步，這取決于Z6-H的屬性。當(dāng)Z6基團通過Z6氮原子與吡啶環(huán)連接時，優(yōu)選的方法包括將式59化合物與過量的胺Z6-H在無溶劑條件下或在溶劑如DMF、DMSO或醇性溶劑中于室溫至200X:的溫度下加熱。就芳基和雜芳基胺Z6-H而言，其它優(yōu)選的方法包括將化合物59與過量的胺Z6-H和酸催化劑(例如TsOH、HC1、HOAc等)在適宜溶劑如DMF、DMSO或醇性溶劑中加熱。就芳基和雜芳基胺Z6-H而言所優(yōu)逸的其它方法包括在過渡金屬催化劑如4巴催化劑的存在下、在適宜溶劑如1，4-二喝烷或DMF中加熱化合物59。當(dāng)Z6基團通過Z6碳原子與吡啶連接時，優(yōu)選的方法包括將化合物59與式Z6-M化合物在4巴催化劑的存在下接觸，其中M是參與過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的基團。適宜的M基團的實例包括但不限于硼酸和硼酸酯、鋅、三烷基錫、硅、鎂、鋰和鋁。在Z6是氫的情形中，優(yōu)選的方法包括使式59化合物在適宜的氫化催化劑如披鈀炭的存在下、在適宜溶劑如乙醇、乙酸乙酯或THF中與氫氣接觸。(R16>t(R16),'步驟5制備其中吡咬環(huán)Z6取代基是氨基曱基的通式40胺所優(yōu)選的方法在制備通式66胺的流程9中進行了說明。因而，氯吡啶61(類似于流程8步驟1由2，4-二氯煙酸乙酯制得)與N，O-二曱基羥胺HCl反應(yīng)，得到氨基吡啶酯62(步驟l)。酯62可以如上所述被還原為醇63。在步驟3中，醇63按照上文流程4中所述的方案轉(zhuǎn)化為二胺64。如上所迷用二光氣處理64，得到環(huán)狀脲65。在流程9步驟5中同時進行硝基的還原和甲氧基胺N-O鍵的裂解，得到66，它是通式40胺的實例。步驟5所優(yōu)選的條件包括在適宜的氫化催化劑如披把炭的存在下、在適宜溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或THF中、于l-100psi的壓力和15-80匸的溫度下使65與氫氣接觸。通式41的胺可以如流程10所示制備。以3-溴-2，6-二氯吡啶(67，可由Pierrat等人.丄O附A.Oie附.2005，7，879-886的工藝獲得)為原料，與R4-取代的胺進行反應(yīng)得到溴胺68。在步驟2中，在鉭催化劑的存在下用三丁基乙烯基錫處理溴化物68，得到69，然后類似于流程6可以制備胺71，它是通式41胺的實例。流程9。Wv步驟3HR4HN64S1步驟lEt02C、R4HN'R4HN4步\」*2步、N-o21/C1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>其中X-Y是C=N的式1胺可以如流程11所述制得。因而在步驟1中，二氯硝基嘧啶72(Z6-H,Z6二甲基，Z6哦乙基是可自商業(yè)途徑獲得的)的氯原子之一可以通過用R4-取代的胺在適當(dāng)溶劑如THF中、在-78。C至室溫的溫度下處理而完成選擇性置換，得到化合物73。在步驟2中，用Z6基團替換剩余的氯原子可以通過如上文流程6步驟8中所討論的方法得以完成，得到化合物74。硝基還原得到式75二胺(步驟3)。在步驟4中，化合物75與式76的a-酮基酯縮合，得到式77化合物。在步驟5中，除去任選的保護基團P，得到化合物78，它是胺l的實例。流程ll02nciz6《人z6nh2r472ci步驟l02nr4hn一、人z6hn、a步驟2類似于流程11，其中X-Y是C=N的胺40和41的實例可以如流程12所示制得。在步驟1中，二氯辨基吡啶79(Z6=H:參見及ec附//Tmva肌C7^柳/《"^尸《p-^w,1976，95，127-129)與80(Z6=H:可自商業(yè)途徑獲得)分別與R4-取代的胺在適當(dāng)溶劑如THF中反應(yīng)，得到化合物81和82。在步驟2中，用Z6基團替換剩余的氯原子可以通過如上文流程6步驟8中所討論的方法得以完成，得到化合物83-84。類似于流程11步驟3-5，硝基胺83和84可以轉(zhuǎn)化為85和86,它們分別是胺40和41的實例。z6r4hn'、n夂z6，力z6步驟3r4hn一、n一、2675o766夂p—Eo4r，n步67J-n夂w、/2n-r3、流程12Q2NNH2R4步驟lZg(Q1-N,Q2=CH}亟Q1-CH,Q2-N)改HR4HNil(Cn=N,Q2=CH)Ii(Q1=CH,Q2-N)步驟2O，NR4HN膽(Q1=N,Q2-CH)敏Q1-CH,Q2=M)參見流程ll步驟3-5R4R3P'N'X2'E1R4迎(Q1=N,Q2=CH)敏Q1-CH,Q2-通用方法A:于O'C向原料吡唑胺(leq)的EtOAc溶液中加入氯甲酸2,:2，:2-三氯乙基酯(l.leq)和飽和NaHC03(2-3叫)。于室溫攪拌3小時后，分離各層，水層用EtOAc萃取。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),在真空中濃縮，得到粗的吡唑胺的TROC氨曱酸酯。向該氨甲酸酯(leq)的DMSO溶液中加入二異丙基乙胺(2eq)、適當(dāng)?shù)陌?2eq)，將混合物在60。C下攪拌16h或者直至全部原料氨曱酸酯被消耗。向混合物中加入水，產(chǎn)物用EtOAc萃取(2x25mL)。合并有機萃取液，用鹽水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱色鐠法純化，得到目標(biāo)化合物。通用方法B:向胺(通常0.67mmol)的EtOAc(2mL)混懸液中加入1NNaOH水溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至0*C，用氯甲酸異丙烯基酯(0.1mL,0.94mmol)處理30秒。將反應(yīng)混合物于OX:攪拌15分鐘，于室溫攪拌1小時。將反應(yīng)物倒入THF-EtOAc(1:1，40mL)中，用H20(2x10mL)和鹽水(2xl0mL)洗滌。將有機層干燥(Na;jS04)，在真空中濃縮，殘余物經(jīng)柱色鐠法純化，得到目標(biāo)氨甲酸(丙-l-烯-2-基)酯。在60'C下向氨曱酸酯(通常0.26mmol)中加入適當(dāng)?shù)陌?通常0.26mmol)的THF(2mL)溶液和1-甲基處咯烷(催化量)達(dá)18小時。將混合物用CH2CI2(2mL)和己烷(0.5mL)溶液稀釋，攪拌10分鐘。過濾所得固體，干燥，將所得固體通過用0.1NHC溶液處理和冷凍干燥而轉(zhuǎn)化為胺的鹽酸鹽。通用方法C:于室溫向攪拌著的胺(2mmo1，l.OOeq)與吡^(4mmo1，2.00eq)的CH2C12(18ml)溶液中加入Troc-Cl(1.87mmol，1.05eq)。4小時后，將反應(yīng)物用3MHC1(1x)、飽和NaHC03(1x)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，蒸發(fā)，得到目標(biāo)氨甲酸2,2，2-三氯乙基酯。該物質(zhì)直接用于下一反應(yīng)。將氨甲酸2,2，2-三氯乙基酯(0.7mmo1，1.00eq)、適當(dāng)?shù)?0.7mmo1，1.00eq)和iPr2NEt(1.54mmol，2.20eq)在DMSO(3ml)中合并，攪拌并于70X:加熱。18小時后反應(yīng)完全，用鹽水(30ml)稀釋，用EtOAc萃取(3x)。合并有機層，用鹽水洗滌(2x)，干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)快速柱色譜法純化。通用方法D:于室溫向攪拌著的羧酸(0.50mmo1，1.00eq)與DPPA(0.75mmo1，1.50eq)的1，4-二喝烷(5.0ml)溶液中加入Et3N(1.5mmoI,3.00eq)。于室溫攪拌30分鐘后，加入適當(dāng)?shù)陌?0.76mmo1,1.50eq)，將混合物于IO(TC加熱。2小時后反應(yīng)完全，冷卻至RT,用鹽水稀釋，用EtOAc萃取(2"。合并有機層，用3MHCl(lx)、飽和NaHC03(2x)和鹽水(lx)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)快速柱色譜法純化，得到目標(biāo)脲。通用方法E:向芳基砜和/或芳基亞砜(0.4mmol)的THF溶液中加入適當(dāng)?shù)陌?2mmo1，5eq)，將反應(yīng)物于室溫攪拌2小時。將混合物用EtOAc(3mL)稀釋，過濾所得固體，洗滌，干燥，得到所需產(chǎn)物芳基胺。通用方法F:于室溫向攪拌著的異氰酸酯(0.51mmo1，l,O(kq)與吡啶(0.0418ml，0.51mmo1，l.O(kq)的CH2C12(5ml)混懸液中加入適當(dāng)?shù)陌?0.51mmol，1.00叫)。逐漸生成濃稠的混懸液。3.5小時后，過濾收集固體，用CH2Ch充分沖洗，在濾器上干燥，得到所需的脲。通用方法G:在-78。C和Ar下，向胺(llmmol)的THF(lOOmL)溶液中加入LiHMDS(22mmo1)。20分鐘后，加入氯甲酸丙-l-烯-2-基酯(llmmo1)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘。在-78。C下將混合物用2NHC1(1SmL)淬滅，溫?zé)嶂罵T。將其用鹽水(50mL)和EtOAc(50mL)稀釋，分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，在真空中濃縮。經(jīng)硅膠色i普法或重結(jié)晶純化，得到適當(dāng)?shù)陌奔姿岜?l-烯-2-基酯。于60X:向該氨甲酸酯(通常0.26mmo1)中加入適當(dāng)?shù)陌?通常0.26mmo1)的THF(2mL)溶液和l-甲基吡咯烷(催化量)達(dá)18小時。將混合物用CH2C12(2mL)和己烷(0.5mL)溶液稀釋，攪拌10分鐘。過濾所得固體，干燥，將所得固體通過用O.lNHCl溶液處理和冷凍干燥而轉(zhuǎn)化為胺的鹽酸鹽。實施例Al:將乙酸(10mL，174mmol)加入到實施例C2(10g，54.6mmo1)與4-氟-3-硝基苯胺(8.5g，54.6mmol)在水(350mL)中的混合物中，將混合物于室溫攪拌過夜。過濾收集固體，用MeOH洗滌(2x20mL)，得到5-((4-氟-3-硝基苯基亞^^)甲基)-^曱基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(8.0&46%收率)，為黃色固體。HNMR(300MHz，DMSO-^):S9.39(m，1H)，8.71(s，1H)，8.33(s，1H)，8.18(m，1H)，7,80(m，1H)，7.61(t，J=6.9Hz，1H)，3.05(d，J=3.6Hz，3H)，2.48(s，3H);MS(ESI)m/z:322.2(M+H)。于O'C向LiAlH4(1.3g，34mmol)的無水THF混懸液歷經(jīng)20分鐘逐批加入上述5-((4-氟-3-硝基苯基亞^iJ^)甲基)-N-甲基-2-(曱硫基)嘧吱-4-胺。加入完成后，將混合物于0'C攪拌30分鐘。加入10%NaOH水溶液(2mL)，過濾除去所得沉淀。在減壓下濃縮濾液，得到5-((4-氟吝硝基苯基M)曱基)-N-甲基-2-(曱硫基)嘧啶-4-胺(6.0g，56%收率)，為褐色固體。，HNMR(300MHz，DMSO-A):37.84(s,1H)，7.28(dd，J=6.6，8.4Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.03(m，1H)，6.42(t，J=3.9Hz,1H),4.00(d，J=3.9Hz，2H),2.82(d，J=4.8Hz，3H)，2,39(s,3H);MS(ESI)m/z:324.1(M+H+)。于0。C向二光氣(3.5g，17.7mmol)的二哺烷(350mL)溶液緩慢加入由5-((4-氟-3-硝基苯基氨基)甲基)-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(5.2g，16.1mmol)與Et3N(4.5mL，32.1mmoI)在二嗜、烷(250mL)中組成的溶液。將所得反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。在真空中除去溶劑，使殘余物在EtOAc與H20之間分配。合并有機層，干燥(Na2S04)，濃縮，得到粗產(chǎn)物，用冷的MeOH(5mL)洗滌，得到3-(4-氟-3-硝基苯基)-1-曱基-7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧咬-2(lH)-酮(5.0g,89。/。收率)，為褐色固體。^NMR(300MHz，DMSO畫^):88.26(s，1H)，8.20(m，1H)，7.82(m，1H)，7.64(dd，J=6.9，8.4Hz,1H)，4.82(s，2H)，3.29(s，3H)，2.50(s，3H);MS(ESI)m/z:350.3(M+H+)。向3-(4-氟-3-硝基苯基)-1-曱基-7-(甲硫基)-3，4-二氫嘧啶并4，5-d嘧啶-2(lH)-酮(3.0g，8.6mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入10%Pd/C(1.2g，l.lmmol)。將所得混合物在H2(30psi)下攪拌過夜。將混合物過濾，在真空中濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-l-甲基-7-(甲硫基)-3，4-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧咬-2(lH)-酮(1.8g，66y。收率)，為褐色固體。NMR(300MHz，DMSO-^):68,21(s，1H)，6.99(dd,J=6.6，8.4Hz，1H),6.70(dd，J=1.8，6.0Hz，1H)，6.47(m，1H)，5.21(brs，2H)，4.65(s，2H)，3.26(s，3H)，2.50(s，3H);MS(ESI)m/z:320.0(M+H+)。實施例A2:向?qū)嵤├鼳l(400mg，1,3mmol)的CH2C12(5mL)溶液一次性加入3-氯過苯甲酸(mCPBA)(430mg，2.5mmo1)。攪拌2小時后，反應(yīng)混合物用NaHC03水溶液和NaHS03水溶液淬滅。分離有機層，用鹽水洗涂，干燥(Na2S04),在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶于DMSO(2mL)，用氨的二"惡烷溶液(2M，30ml,60mmol)處理。將混合物于室溫攪拌過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)物，殘余物經(jīng)硅膠色鐠法純化，得到7-氨基-3-(3-M-4-氟苯基)-l-甲基-3，4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧咬-2(lH)-酮(276mg，77%收率)，為黃色固體。!HNMR(300MHz，DMSO-^):67.88(s，1H)，6'96(dd，J=8.4，6.6Hz，1H)，6.68(dd，J=6.3,2.1Hz，1H),6.52(brs，2H)，6.44(m，1H)，5.18(s，2H)，4.48(s，2H)，3.19(s，3H);MS(ESI)m/z:289.2.(M+H+)。實施例A3:通過實施例A2的工藝合并實施例Al(1.0g，3.1mmo1)、mCPBA(l.lg，6.3mmol)和甲基胺，得到3-(3-絲-4-氟苯基)-l-甲基-7-(甲基絲)-3，4-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧咬-2(lH)-酮(370mg,39%收率)，為黃色固體。！HNMR(400MHz,DMSO-flf6):S7.93(s，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.69(d，J=8.4Hz，1H)，6.44(m，1H)，5.18(s，2H)，4.50(s，2H)，3.23(s，3H),2.78(d，J=4.0Hz，3H);MS(ESI)m/z:(M+H+)303.2實施例A4:于O'C將POCl3(5.86g，38.6mmol)滴加到實施例C3(3,8g，19.3mmol)的THF(25mL)溶液中。使所得混合物溫?zé)嶂?5。C達(dá)4小時。在減壓下除去溶劑，得到粗的5-(氯曱基)-N2-甲氧基-N2，N4-二甲基吡咬-2,4-二胺HC1(3.5g，84%收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。將上述5-(氯甲基)-N2-甲氧基-N2，N4-二甲基吡咬-2，4-二胺HC1(3.5g，16.3mmol)與4-氟-3-硝基苯胺(41.5mL，0.3mol)在吡咬(150mL)中的混合物在50。C下攪拌8小時。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物，用H20洗滌，干燥，得到5-((4-氟-3-硝基苯基氨基)曱基)-N2-甲氧基-N2，N4-二甲基吡咬-2,4-二胺(3,3g，60%收率)。HNMR(400MHz，DMSO-^):S7.83(m，1H),7.62(s,1H)，7.30(t，J=9.2Hz，1H)，7.20(m，1H)，6.98(m，1H)，6.81(s，1H)，5.98(s，1H)，4.14(s，2H),3,69(s，3H)，3.30(s,3H)，2.89(d,J=4.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:336.2(M+H+)在10。C下，向二光氣(1.15mL，9.5mmol)的無水二P惡烷(100mL)溶液中加入5-((4-氟-3-硝基苯基氨基)甲基>^2-甲氧基-N2，N4-二甲基吡啶-2，4-二胺(3.0g，9,0mmol)與Et3N(2.5mL，18.0mmol)在二喝烷(200mL)中的混合物。加入后，將所得混合物在30。C下攪拌10小時。加入H;iO以淬滅上述反應(yīng)物，混合物用飽和Na2C03溶液中和至pH7。在減壓下除去二嗜、烷，剩余水溶液用EtOAc萃取(3x50mL)。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到3-(4-氟-3-硝基苯基)-7-(甲氧基(甲基)氨基)-1-甲基-3，4-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(lH)-酮(2，lg，65%收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。&醒R(300MHz，DMSOO:88.15(m，1H),7.97(s，1H)，7.80(m，1H)，7.62(t，J=9.3Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.80(s,2H)，3.72(s，3H)，3.27(s，3H)，3.15(s，3H);MS(ESI)m/z:362.2(M+H+)。將3-(4-氟-3-硝基苯基)-7-(甲氧基(甲基)氨基)-l-曱基-3，4-二氫吡啶并[4，3-dl嘧咬-2(lH)-酮(2g，5.5mmol)的甲醇(30mL)溶液與10%Pd/C(1.0g，0,94mmol)在45。C和氫(45psi)下攪拌24小時。完成后過濾反應(yīng)混合物，在真空中濃縮濾液。將殘余物用乙醚洗滌，在真空中干燥，得到3-(3-#^-4-氟苯基)-l-曱基-7-(甲基氨基)-3，4-二氫吡啶并W，S-d]嘧啶-2(lH)-酮(l.lg，66%收率)。!HNMR(400MHz,DMSO-^):S7.70(s，1H)，6.94(t，J=9.6Hz，1H)，6.66(d，J=6.8Hz,1H)，6.40(m，2H)，5.92(s，1H)，5.17(s，2H)，4.50(s，2H)，3,13(s，3H)，2.73(d，J=4.0Hz，3H),MS(ESI)m/z:302.1(M+H十)。實施例A5:在N2下，將正丁基鋰(1.6M己烷溶液，109mL，0.175mol)滴加到-78'C的l-溴-4-氟-2-曱基苯(30g，0.16mol)的THF(500mL)溶液中。完全加入后，將反應(yīng)混合物在-78X:下攪拌l小時。將淺黃色溶液通過套管快速轉(zhuǎn)移至另一燒瓶內(nèi)，其中含有預(yù)冷卻(-78X:)的草酸二乙酯(27.8g，0.19mol)的THF(400mL)溶液。在-78。C下攪拌另外30分鐘后，加入飽和NH4Cl溶液(800mL)淬滅反應(yīng)混合物。水層用EtOAc萃取(3x400mL)，合并有機層，干燥(Na2S04)，在真空中濃縮，經(jīng)由硅膠色鐠法純化，得到2-(4-氟-2-曱基苯基)-2-氧代乙酸乙基酯(22.0g，66%收率)。！HNMR(400MHz，CDC13):87.73(dd，J=9.2，5.6Hz，1H)，7.02-6.96(m，2H)，4.40(m，2H)，2.60(s，3H)，1.29(t，J=6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z:233.0M+Naf于(TC將HN03(6.92g,71.4mmol)滴加到2-(4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙基酯(15g，71.4mmol)的濃H2SO4(50mL)混懸液中。完全加入后，將所得混合物于On攪拌30分鐘。將混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。將有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04),在真空中濃縮，得到2-(4-氟-2-曱基-5-硝基苯基)-2-氧代乙酸乙基酯(15g，83%收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。，HNMR(400MHz,CDC13):S8.53(d，J=7.2Hz,1H)，7.24(d,J=7.2Hz，1H)，4.47(q,J=7.2Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.43(t,J=7.2Hz,3H)。將2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-2-氧代乙酸乙基酯(15g，59mmol)與Fe(46g，828mmol)在AcOH(200mL)中的混合物于室溫攪拌過夜。過濾除去固體，在減壓下除去溶劑。使殘余物在水與EtOAc之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),在真空中濃縮，得到2-(5-|(^-4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙基酯(9.0g，70。/"收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。JHNMR(400MHz,CDCl3):57.16(d，J=6.9Hz，1H),6.91(d,J=8.7Hz，1H)，4.41(q,J=7.2Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.40(t,J=7.2Hz，3H)。將乙酰氯(3.12g，40mmol)加入到OX:的2-(5-^^-4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙基酯(9g，40mmol)與Et3N(8.1g，80mmol)的CH2C12(80mL)溶液中。將所得混合物于室溫攪拌3小時。在減壓下除去溶劑，得到2-(5_乙酰氨基-4-氟-2-曱基苯基)-2-氧代乙酸乙基酯(10.7&100%收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。'H匪R(300MHz,CDC13):58.71(d，J=6.0Hz，1H),7.37(brs，1H)，6.95(d，J=8.7Hz，1H)，4.39(q，J=7.2Hz，2H),2.50(s，3H)，2.10(s，3H)，1.40(t，J=7.2Hz，3H)。將2-(5-乙酰M-4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙基酯(5g，19mmo1)、實施例D3(5.7g，38mmol)與AcOH(2mL)在EtOH(100mL)中的混合物裝入鋼瓶中，在100C下加熱48小時。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色鐠法純化，得到N-(2-氟-4-甲基-5-(8-曱基-2-(甲基絲)-7-氧代-7，8-二氬蝶啶-6-基)苯基)乙酰胺(1.5g，23%收率)。&NMR(400MHz，DMSO-^):69.71(brs，1H)，8.66(s，1H)，8.00(s，1H)，7.87(m，1H)，7.16(d，J=11.2Hz，1H)，3.58(s，3H)，2.93(s，3H)，2.18(s，3H)，2.06(s，3H);MS(ESI)m/z:357.M+H+。將N-(2-氟-4-甲基-5-(8-曱基-2-(曱基氨基)-7-氧代-7，8-二氫蝶啶-6-基)笨基)乙酰胺(1.5g，4.2mmol)與濃HCl(lmL)的MeOH(20mL)溶液在回流下加熱過夜。在減壓下除去溶劑。加入水，混合物堿化至pH-8。過濾收集所得沉淀，干燥，得到6-(5-氨基-4-氟-2-曱基苯基)-8-甲基-:K曱基g)蝶咬-7(8H)-酮(1.0g，78%收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-^):S8.70(s，0.3H)，8.62(s,0.7H),7.96(m，0.7H),7.85(m，0.3H)，6.88(d，J=12.4Hz，lH)，6.78(d，J=9.2Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.56(s，2H)，3.48(s，1H)，2.91(d，J=4Hz，3H)，2.03(s,3H)。MS(ESI)m/z:315.2[M+H]+。實施例A6:將三乙酰氧基硼氬化鈉(2.70g，12.8mmol)加入到實施例C5(2.10g，10.6mmo1)、4畫氟-3-硝基苯胺(1.66g，10.6mmol)與TFA(2.43g，21.3mmol)的EtOAc(50mL)溶液中。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用水(50mL)稀釋，加入2NNaOH以調(diào)節(jié)pH至堿性。分離有機相，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到黃橙色固體。將固體混懸在MTBE中，過濾收集，洗滌，在真空中干燥，得到N-乙基-5-((l氟各硝基苯基氨基)甲基)-2-(曱硫基)嘧啶-4-胺(2,2g，61%收率)，為淺黃色固體。向N-乙基-5-((4-氟-3-硝基苯基氨基)曱基)-2-(甲硫基)嘧咬-4-胺(2.20經(jīng)，16.5mmol)的CH2C12(25mL)混懸液中加入Et3N(2.7mL，20mmol)，然后加入光氣(20。/。甲苯溶液，4.3mL，7.8mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2h,然后用水稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到橙黃色固體，在乙酸乙酯中攪拌，然后過濾，得到l-乙基-3-(4-氟-3-硝基苯基)-7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(lH)-酮，為淺黃色固體。向1-乙基-3-(4-氟-3-硝基苯基)-7-(甲疏基)-3,4-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-2(lH)-酮(2.4g，6,5mmol)在乙酸乙酯與甲醇(l:l，40mL)中的溶液中加入Pd/C(230mg)，使混合物在帕爾(Parr)振蕩器中氬化(55psi)2天。過濾反應(yīng)混合物，濾餅用甲醇洗滌。合并濾液，在真空中濃縮。將殘余物溶于THF，過濾固體。濃縮濾液，經(jīng)硅膠柱色語法純化，得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲硫基)-3，4-二氫嘧啶并4，5-d]嘧啶-2(lH)-酮(0.65g,30%收率)。，H國NMR(400MHz,DMSO-^):S8.20(s，1H)，6.97(m，1H)，6.70(dd，J=8.0，2.4Hz，1H)，6.46(m，1H)，5.21(s，2H)，4.64(s，2H)，3.94(q，J=6.8Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.15(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:334.1(M+H+)。實施例A7:利用類似于實施例A2的工藝，將實施例A6(0.65g，1.9mmol)用mCPBA(70%wt，0.58g，2.3mmol)、再用N-曱基胺(2.0MTHF溶液，3.9mL，7,8mmol)處理，得到3畫(3-氨基-4-氟苯基)-l匿乙基國7-(甲基氨基)誦3，4-二氫嘧咬并[4，5-d嘧咬-2(lH)-酮(1.79g，94%收率)。！HNMR(400MHz,DMSO-4主要互變異構(gòu)體)68.00(s，1H)，7.04(m，2H)，6.76(dd，J=8.4，2.8Hz,1H),6.52(m，1H)，5.27(s，2H)，4,57(s，2H)，3.99(q，J=6.4Hz，2H)，2.84(d，J=4.8Hz，3H)，1.22(t，J=6.4Hz，3H);MS(ESI)m/z:317.0(M+H+)。實施例A8:向?qū)嵤├鼳l(700mg，2.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入阮內(nèi)鎳(50%wt水性漿狀液，1.0g)，然后將反應(yīng)混合物在60。C和latmH2下攪拌5小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，濾餅用THF洗滌。合并濾液，濃縮，得到3-(3-狄-4-氟-苯基)-l-甲基-3，4-二氫-lH-嘧啶并H，S-dl嘧梵-:Z-酮(460mg，76。/o收率)，為黃色固體。，HNMR(300MHz，DMSO-^):S8.77(s，1H)，8.39(s，1H)，6.99(dd，J=11.4，8.7Hz，1H)，6.72(d，J=8.1Hz，1H)，6.49(m，1H)，5.24(brs，2H)，4.73(s，2H)，3,28(s，3H)。MS(ESI)m/z:274.2(M+H+)。實施例A9:利用類似于實施例A10的工藝，將實施例C6(7g，33mmo1)和4-氟-3-硝基苯基胺(4.7g,30mmol)轉(zhuǎn)化為3-(3-M-4-氟苯基)-l-異丙基-7-(甲硫基)-3，4-二氫嘧啶并4，5-(1嘧咬-2(111)-酮(28)。NMR(400MHz，DMSO-^):S8.23(s，1H)，6.97(m，1H)，6.69(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，6.44(m，1H),5.22(s，2H)，4.94(m，1H)，4,59(s,2H),2.49(s，3H)，1.45(d，J=6.8Hz，6H);MS(ES1)m/z:348.1[M+H+。實施例A10:于0C向?qū)嵤├鼵l(10g,56mmol)的無水THF(120mL)溶液緩慢加入亞硫酰氯(10.4mL，140mmo1)。將所得混合物在80'C下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑，得到5-(氯甲基)-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(11.5g，〉100。/。收率)，直接用于下一步。向5-(氯曱基)-N-曱基-2-(曱硫基)嘧咬-4-胺(11.5g)與實施例Dl(9.6g，56mmoI)的無水CH3CN(160mL)溶液中加入Nal(1.7g，llmmol)和二異丙基乙胺(14.6g,112mmo1),然后將混合物在60'C下攪拌過夜。除去溶劑后，殘余物經(jīng)柱色譜法純化，得到5-((4-氟-2-甲基-5-硝基苯基氨基)甲基)-N-曱基-2-(曱硫基)嘧咬-4-胺(7g，37%收率)。HNMR(400MHz，DMSO-^):67.83(s，1H)，7.22(d，J=12Hz，1H)，7.08(m，1H)，6.98(d，J=8Hz,1H)，5.79(s，1H)，4.09(d，J=8Hz,2H)，2.85(d，J=4Hz，3H),2.37(s,3H),2.17(s，3H);MS(ESI)m/z:337.9M+H+。于0匸向二光氣(0.85mL，7.2mmol)的無水二嚅烷(20mL)溶液中加入5-((4-氟-2-曱基-5-硝基苯基氨基)甲基)-N-甲基-2-(曱硫基)嘧啶-4-胺(2,2g，6.5mmol)與三乙胺(l,32g，13mmol)的無水二哺烷(50ml)溶液。加入后，將所得混合物在50'C下攪拌過夜。加入水，混合物用飽和Na2C03溶液中和至pH8。在真空中除去二嗜烷，水層用EtOAc萃取(3x60mL)。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，濃縮。將殘余物用乙醚洗滌，在真空中干燥，得到3-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-3，4-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-2(lH)-酮(2g，84%)。&NMR(400MHz，CDC13):S8.04(s，1H)，7.97(d，J=8Hz，1H)，7.18(d，J=12Hz，1H)，4.73(d，J=14.8Hz，1H)，4.42(d，J=14.8Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.52(s，3H)，2.25(s，3H);MS(ESI)m/z:364.1[M+H]。將3_(4_氟_2-甲基-5-硝基苯基)-1-甲基-7-(曱疏基)-3，4-二氫嘧啶并[4,5-d嘧咬-2(lH)-酮(3g，8.26mmol)加入到HC1(1.6g，16.5mmol)的EtOH(50ml)溶液中，然后加入鐵粉(4.6g，80mmo1)，將所得混合物在50C下攪拌6小時。過濾混合物，濾液用飽和Na;jC03溶液中和至pH8，混合物用EtOAc萃取(3xl50mL)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),蒸發(fā)，得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-l-甲基-7-(甲硫基)-3，4-二氫嘧啶并[4，5-dl嘧啶-2(lH)-酮(1.9g，67%收率)。，HNMR(400MHz，DMSO-rf6):38.19(s，1H)，6.89(d，J=12.4Hz，1H)，6.65(d，J=8.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.62(d，J=14.8Hz，1H)，4.44(d，J=14.8Hz，1H)，3.24(s,3H)，2.48(s,3H)，1.92(s，3H);MS(ESI)m/z:334.11M+H+。實施例A11:利用實施例A9步驟2-4的工藝，合并實施例Dl(3.68g，22mmol)和5-(氯甲基)-N-異丙基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(5g，22mmo1)，得到3-(5-氨基-4-氟-2-曱基苯基)-l-異丙基-7-(甲疏基)-3，4-二氫嘧啶并[4，5_d嘧咬-2(lH)-酮(lg，歷經(jīng)3步的收率為12%)。，HNMR(400MHz，DMSO-^):S8.23(s,1H)，6.卯(d，J=12.0Hz,1H)，6.67(d，J-8.8Hz，1H)，5.04(s，2H),4.97(m，1H)，4.60(d，J=14.4Hz，1H)，4.40(d，J=14.4Hz,1H),2.50(s，3H)，1.93(s，3H)，1,46(d，J=6.8Hz，6H);MS(ESI)m/z:362.M+H+。實施例A12:于0'C將3-^J^5-硝基芐腈(3.59g，22mmol)的CH3CN(10mL)溶液滴加到來自實施例A9的5-(氯甲基)-N-異丙基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(5g，22mmo1)、^f匕鈉(0.33g，2.2mmol)與二異丙基乙胺(2mL，12mmo1)在CH3CN(100mL)中的混合物中。將所得反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物用水稀釋，用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，經(jīng)硅膠色譜法純化，得到3-((4-(異丙基絲)-2-(甲硫基)嘧啶-S-基)甲基氨基)-5-硝基芐腈(2,2g，28%收率)。，HNMR(400MHz,DMSO畫^):S7.87(s，1H)，7.74(s，1H)，7.56(s，1H)，7.32(s，1H)，7.08(m，1H)，6.63(d，J=7,6Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.15(s，2H)，2.50(s，3H)，1.17-1.15(d，J=6.4Hz，6H);MS(ESI)m/z:359.2[M+H]+。通過實施例A4步驟3的工藝，合并二光氣(5mL，41mmo1)、3-((4-(異丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基氨基)-5-硝基節(jié)腈(2.2&6.15mmol)和三乙胺(2,5mL)，得到3-(1-異丙基-7-(甲疏基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-(1嘧啶-3(4H)-基)-5-硝基,腈(1.2g，51%收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。通過實施例A10步驟4的工藝將3-(1-異丙基-7-(甲硫基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧咬-3(4H)-基)-5-硝基千腈(1.2g，3.13mmo1)、鐵粉(1.75g,Mmmol)和濃HC1(0.5ml，6mmol)在甲醇(100mL)中合并，得到3-#J^5-(l-異丙基-7-(甲硫基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并4，5-dI嘧啶-3(4H)-基)芐腈(280mg，25。/。收率)。NMR(400MHz,DMSO-^):88.27(s，1H)，6.89(m，1H)，6,86(d，J=2.0Hz，1H)，6.76(t，J=2.0Hz，1H)，5.73(d，J=2.8Hz，2H)，4.98(m，1H)，4.68(s，2H)，2.51(s，3H)，1.48(d，J=6.8Hz，6H);MS(ESI)m/z:355.1[M+H+。實施例A13:利用實施例A10的工藝，將實施例C4(6.0g,30.2mmo1)和實施例Dl(3.9g，23mmol)轉(zhuǎn)化為3-(5-氨基-4-氟-2-甲基-苯基)-1-乙基-7-(曱硫基)-3，4-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-2(lH)-酮(2.5g，歷經(jīng)4步的收率31%)。！HNMR(400MHz，DMSOA):88.28(s，1H)，6,98(d,J=12.0Hz，1H)，6.75(d，J=8.4Hz，1H)，5'11(s，2H)，4.72(d，J=14.4Hz,1H)，4.53(d，J=14.4Hz,1H)，4.03(m，2H)，2.57(s，3H)，2.01(s，3H)，1.22(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:348.2[M+H+。實施例A14:利用實施例A15步驟2-4的工藝，合并來自實施例A13的5-(氯甲基)-N-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(2.4g，10.5mmol)和實施例D2(2.0g，10.5mmo1)，得到3-(5-狄-2-氯-4-氟苯基)-l-乙基-7-(甲硫基)-3，4-二氫嘧啶并4，5-dl嘧啶-2(lH)-酮(0.9g,歷經(jīng)3步的收率26。/。)。，HNMR(4001MHz,DMSO-A):S8.26(s,1H)，7.31(d，J=10.8Hz，1H)，6.87(d，J=9.2Hz，1H)，5.M(s，2H)，4.68(d，J=14.4Hz，1H)，4.54(d,J=14.4Hz，1H)，3.98(m,2H)，2.52(s，3H)，1.18(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:367.9[M+H〗+。實施例A15:于0"C向?qū)嵤├鼵1(2g，llmmol)的無水THF(120mL)溶液緩慢加入亞硫酰氯(1.74mL，23mmo1)。將所得混合物在8(TC下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑，得到5-(氯甲基)-N-甲基，2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(2.1g)，直接用于下一步驟。向5-(氯甲基)-N-甲基-2-(曱硫基)嘧啶-4-胺(2.1g)與實施例D2(2g，llmmol)的無水CH3CN(50mL)溶液中加入Nal(0.32g，2.2mmol)和二異丙基乙胺(2.8g，22mmo1)。將所得混合物在60'C下攪拌過夜。除去溶劑后，殘余物用EtOAc洗滌(3x100mL)，經(jīng)柱色譜法純化，得到5-((2-氯-4-氟-5-硝基苯基氨基)甲基)-N-曱基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(1.2g，30%收率)。NMR(400MHz,DMSO-^):57.86(s，1H)，7.70(d，J=12Hz，1H)，7.23(d，J=8Hz，1H)，7.16(m，1H),6.33(t，J=8Hz，1H)，4.17(d，J=8Hz，2H)，2.81(d，J=8Hz，3H)，2.37(s,3H);MS(ESI)m/z:357.9[M+H+。于0。C向二光氣(2.1mL，6.8mmol)的無水二P惡烷(30mL)溶液中加入5-((2-氯-4-氟-5-硝基苯基氨基)甲基)-N-曱基-2-(甲硫基)嘧啶4-胺(2.28，6.2mmol)與三乙胺(1.32g，13mmol)的無水二P惡烷(30mL)溶液。完全加入后，將所得混合物在50X:下攪拌過夜。加入水，混合物用飽和Na2C03溶液堿化。在真空中濃縮混合物，殘余物用EtOAc萃取(3xl00mL)。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，在真空中濃縮。將殘留固體用乙醚洗滌，干燥，得到3-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-3，4-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧咬-2(lH)畫酮(1.4g，59%)'&NMR(400MHz，DMSO-^):S8.53(d，J=8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.08(d，J=12Hz，1H)，4.82(d，J=16Hz,1H)，4.57(d，J=16Hz，1H)，3.29(s，3H),2.50(s，3H);MS(ESI)m/z:384.1[M+H+。向3-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基>3，4-二氫嘧啶并4，5-(11嘧咬-2(lH)-酮(1.4g，3.7mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入濃HC1(0.75g,9mmo1)，然后加入活性鐵粉(2g，36mmo1)。將反應(yīng)物在50。C下攪拌6小時。過濾反應(yīng)物，將濾液用水稀釋，用飽和Na2C03水溶液處理直至pH8。含水混合物用EtOAc萃取(3x80mL)。合并萃取液，干燥(Na2S04)，在真空中濃縮，得到3-(5-絲-2-氯-4-氟苯基)-l-甲基-7-(甲硫基)-3，4-二氫嘧啶并[4，5-d嘧咬-2(lH)-酮(1.08g，84%收率)。&NMR(400MHz，DMSO-^):S8.25(s，1H)，7.30(d,J=11.2Hz,1H),6.84(d，J=8.8Hz，1H)，5,50(s,2H)，4.66(d，J=14.6Hz，1H)，4.53(d，J=14.6Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.51(s，3H);MS(ESI)m/z:354.M+H+。實施例A16:將亞硫酰氯(3.7mL，51mmol)滴加到0"C的實施例C3(4g，20.3mmol)的無水THF(20mL)溶液中。將所得混合物在25。C下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑，得到5-(氯曱基)-N2-甲氧基-N2，N4-二甲基吡淀-2，4-二胺(3.9g，89。/。收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。利用類似于實施例A4步驟2-4的工藝，合并5-(氯甲基)-N2-甲氧基誦N2，N4-二甲基他咬-2，4-二胺(3.9g，18mmo1)和實施例Dl(3.08g，18.1mmo1)，得到3-(5-氨基-4-氟-2-曱基苯基)-l-曱基-7-(曱基狄)-3，4-二氫吡啶并[4，3-d]嘧咬-2(lH)-酮(1.5g，歷經(jīng)3步的收率29%)。，HNMR(400MHz，DMSO母37.72(s，1H)，6.90(d，J=12.0Hz，1H),6.65(d，J=8.4Hz，1H)，6.41(m，1H)，5.95(s，1H)，5.02(s，2H)，4.52(d，J=13.6Hz，1H)，4.33(d，J=13.6Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.77(d，J=4.8Hz，3H)，1.94(s，3H);MS(ESI)m/z:316.M+H+。實施例A17:將亞石危酰氯(5.86g，23.8mmol)滴加到O'C的實施例C7(2.9g，11.9mmol)的無水THF(30mL)溶液中。將所得混合物在25'C下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑，得到5-(氯甲基)-N4-異丙基-N2-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,4-二胺(2.7g，87%收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。將5-(氯曱基)-N4-異丙基-N2-甲氧基-N2-甲基吡啶-2，4-二胺(2.7§，ll.lmmol)與實施例Dl(1.9g，11.1mol)在吡啶(60mL)中的混合物在50C下攪拌8小時。在減壓下除去吡啶，殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，得到5_((4-氟-2-曱基-5-硝基苯基氨基)甲基)-N4-異丙基-N2-甲氧基-N卜甲基吡啶-2,4-二胺(3.0g，71.6。/。收率)。&NMR(400MHz，DMSO-^j):37.84(s，1H)，7.32(d，J=12.4Hz，1H)，7.16(d，J=6.4Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.00(t，J=5.2Hz，2H)，4.28(d，J=5.2Hz,2H),3.82(m，1H)，3.72(s，3H)，3,17(s，3H)，2.27(s，3H)，1.27(d，J=6.4Hz，6H)。利用實施例A4步驟3的工藝，使二光氣(l,3g，6.4mmo1)、5-((4-氟陽2畫甲基-5-硝基苯基氨基)甲基)-N4-異丙基-N2-甲氧基-N2-曱基吡啶-2，4-二胺(2.0g,5.3mmol)和三乙胺(2.2g，21.2mmol)在二嚅烷中反應(yīng)，得到3-(4-氟-2-曱基-5-硝基苯基)小異丙基-7-(甲氧基(曱基)J^)-3，4-二氫吡啶并4，3-d嘧啶畫2(lH)-酮(l,5g，70%收率)。NMR(400MHz，DMSO-^):38.18(d，J=7.2Hz，1H)，7.94(s,1H)，7.55(d，J=12.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.77(d，J=13.6Hz，1H),4，45-4.37(m，2H)，3.71(s，3H)，3.13(s，3H)，2,14(s，3H)，1.46(t，J=6,4Hz，6H)。利用實施例A4步驟4的工藝，使3-(4-氟-2-曱基-5-硝基苯基)-l-異丙基-7-(甲氧基(甲基)氨基)-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-2(1H)-酮(1,5g，3.7mmol)與Pd/C(0.7g)的混合物在45匸下在曱醇(60mL)中氬化(45psi),得到3-(5-氨基-4-氟-2-曱基苯基)-l-異丙基-7-(甲基氨基)-3，4-二氫吡啶并[4，3國d嘧咬-2(lH)畫酮(0.83g，65.0%收率)。'HNMR(400MHz,DMSO-i/6):67.72(s，1H)，6.87(d，J=12.4Hz，1)，6.61(d，J=8.8Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.13(s，1H),4.98(s，2H),4.41-4.20(m，3H)，2.76(d，J=4.8Hz，3H)，1.90(s，3H)，1.45(t，J=6.4Hz，6H);MS(ESI)m/z:344.2.[M+H]+。實施例A18:將2-氯-4-氟-5-硝基-苯基胺(1.4g，7.4mmol)加入到來自實施例A16的5-(氯曱基)-N2-甲氧基-N2,N4-二甲基吡啶-2，4-二胺(1.6g，7.4mmol)的吡咬(30mL)溶液中，將混合物在50X:下攪拌8小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，固體殘余物用水充分洗滌，得到5-((2-氯-4-氟-5-硝基苯基氨基)甲基)畫N2畫甲氧基-N2，N4-二甲基吡咬畫2,4-二胺(1.5g，56%收率)。，H醒R(400MHz，DMSO母88.01(s,1H)，7.76(d，J=8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.34(d，J=8Hz，1H)，6.56(m，1H)，5.98(s，1H),4.36(d,J=4Hz，2H)，3.71(s,3H)，3.31(s，3H)，2.91-2.92(d，J=4Hz，3H);MS(ESI)m/z:369.9[M+H+。1通過實施例A4步驟3的工藝，合并二光氣(0.6ml，4.8mmo1)、5-((2-氯_4_氟-5-硝基苯基氨基)曱基)-N2-甲氧基-N2，N4-二甲基吡啶-2，4-二胺(1.7g,4.6mmol)和三乙胺(0.93g，9.2mmo1)，得到3-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)-7-(曱氧基(甲基)氨基H-甲基-3，4-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(lH)-酮(1.5g，83%收率)。'HNMR(400MHz，DMSO-^):&8.59(d，J=8Hz，1H),8.15(d，J=8Hz，1H)，8.04(s，1H)，6.66(s，1H)，4.94(d，J=14Hz，1H)，4.61(d，J=14Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.35(s，3H)，3.25(s，3H);MS(ESI)m/z:396.1fM+H+。將3-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)-7-(甲氧基(甲基)氨基)-l-曱基-3,4-二氫吡啶并[4，3-d嘧咬-2(lH)-酮(lg，2.5mmoI)、Pd/C(0.3g)在MeOH(30mL)中合并，在5(TC下氬化(45psi)4天。過濾除去催化劑，在真空中濃縮濾液。將殘留固體用乙酸乙酯洗滌，在真空中干燥，得到3-(5-絲-2-氯-4-氟苯基)小甲基-7-(甲基氨基)-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧咬-2(111)-酮(0.6g，71%收率)。'H-謹(jǐn)R(400MHz，DMSOO:67.71(s,1H)，7.26(d，J=10.8Hz，1H)，6.78(d，J=8.8Hz，1H)，6.41(m，1H)，5.94(s，1H)，5.43(s,2H)，4.50(d，J=13.6Hz，1H)，4.40(d，J=13.6Hz，1H)，3.16(s，3H)，2.76(d，J=5.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:336.2[M+H+。實施例A19:于0'C將亞疏酰氯(3.5mL，0.048mol)滴加到實施例C8(5g，0.024mol)的無水THF(50mL)溶液中。將所得混合物于室溫攪拌4小時，在真空中濃縮，得到5-(氯甲基)-N4-乙基-N2-甲氧基-N:i-甲基吡咬-2，l二胺(5.化，98%收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。按照實施例A4步驟2合并5-(氯甲基)-N4-乙基-N2-曱氧基-N2-甲基吡咬-2，4-二胺(5.4g，0.024mol)和實施例Dl(4g，0.024mol),得到5-((2-氯-4-氟-5-硝基苯基氨基)甲基)-N4-乙基-N2-甲氧基-N2-曱基吡啶-2,4-二胺(6g，70%)。NMR(400MHz，DMSO國A):57.66(s，1H)，7.25(d，J=12Hz，1H)，7.05(d,J=6.4Hz,1H)，6.04(s，1H)，5.96(m，1H)，4.24(d，J=8Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.32(q，J=8Hz，2H)，3.23(s,3H)，2.18(s，3H)，1.16(t，J=8Hz，3H);MS(ESI)m/z:384.0[M+H+。通過實施例A4步驟3的工藝，合并二光氣(2.4mL，19mmo1)、5-((2-氯-4-氟-5-硝基苯基氨基)甲基)-N4-乙基-N2-曱氧基-N2-曱基吡啶-2，4-二胺(6g,16mmol)和三乙胺(4.6mL，32mmo1)，得到l-乙基-3-(4-氟畫2畫甲基誦5-硝基-苯基)-7-(甲氧基(甲基)氨基)-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-2(lH)-酮(4.5g,70%收率)。NMR(400MHz,DMSO-rf6):38.27(d,J=8Hz,1H),7.94(s，1H)，7,58(d，J=12Hz，1H),6.58(s,1H)，4.89(d，J=16Hz，1H)，4.48(d，J=16Hz，1H)，3.84-3.92(m，2H)，3.73(s,3H)，3.16(s,3H)，2.20(s，1H)，1.19(t，J=8Hz，3H);MS(ESI)m/z:390.2[M+H+。將1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-7-(曱氧基(甲基)氨基)-3，4-二氫吡啶并[4，3-dl嗜咬-2(lH)-酮(3.2g，8.2mmol)和Pd/C(0.3g)在MeOH(60ml)中合并，在50X:下氫化(45psi)過夜。過濾反應(yīng)混合物，在真空中濃縮，經(jīng)柱色譜法純化，得到3-(5-#^-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-7-(甲基>11&)-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-2(lH)-酮(2.1g，78%收率)。NMR(400MHz，DMSO,:S7.71(s,1H),6.88(d，J=12.0Hz，1H)，6.64(d，J=8.4Hz，1H)，6,38(m，1H)，5.99(s，1H)，5.01(s，2H)，4.51(d，J=13.6Hz，1H)，4.29(d，J=13.6Hz，1H)，3.76(m，2H)，2.75(d，J=4.8Hz，3H)，1.91(s，3H)，1.14(t，J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:330.2[M+H]+。實施例A20:利用實施例A8步驟2-4的工藝，合并來自實施例A19的5-(氯甲基)-N4-乙基-N2-甲氧基-N2-甲基吡啶-2，4-二胺(3.2g，14.7mmo1)和實施例D2(2.6g，14.7mol)的混合物，得到3-(5-^J^-2-氯-4-氟苯基)-l-乙基-7-(甲基氨基)-3，4-二氫吡啶并l4，3-dj嘧啶-2(lH)-酮(2g)。，HNMR(400MHz，DMSO-A):S7.72(s，1H)，7.24(d，J=10.8Hz，1H)，6.81(d，J=9.2Hz，1H)，6.44(bs,1H),6.02(s，1H)，5.42(s，2H)，4.50(d，J=13.2Hz，1H)，4.38(d，J=13.2Hz，1H)，3,77(m，2H)，2.76(d，J=4.8Hz，3H)，1.15(t,J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:350.2[M+H廣。實施例A21:通過實施例A2的工藝，合并實施例A10(0.500g，1.50mmo1)、mCPBA(70%0.444g，1.80mmol)和甲基胺(2MTHF溶液，3.75mL),得到3-(5-絲-4-氟-2-曱基苯基)-l-甲基-7-(甲基絲)-3，4-二氫嘧啶并[4,5-dj嘧啶-2(lH)-酮(0.363g，77%收率)。NMR(400MHz，DMSO嚇87.92(s，1H)，7.00(s，1H)，6.90(d，J=11.2Hz，1H)，6.64(d，J=8,4Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.48(d，J=13.2Hz，1H),4.30(d，J=13.2Hz，1H)，3.22(s，3H)，2.78(s，3H)，1.94(s，3H);MS(ESI)m/z:317.3[M+H+。實施例A22:利用類似于實施例A2的工藝，合并實施例A9(0.85g，2,447mmol)、mCPBA(0.464g,2.69mmol)和2M曱基胺的THF溶液(6mL)，經(jīng)硅膠色譜法純化，得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-異丙基-7-(甲基氨基)-3，4-二氫嘧啶并4，5-dj嘧啶-2(lH)-酮，為白色固體(0,56g，69。/。收率)。，HNMR(400MHz，DMSOO:S7.93(s，1H)，6.96(dd，J=11.6Hz，8.8Hz，1H),6.68(dd，J=8.0Hz，2.4Hz，1H)，6.44-6.40(m，1H)，5.12(s，2H)，4.99-4.92(m，1H)，4.44(s,2H),2.77(d，J=4.8Hz，3H)，1.45(d,J=6.8Hz，6H);MS(ESI)m/z:331.2(M+H+)。實施例A23:利用類似于實施例A2的工藝，合并實施例All(0.50g，1.38mmo1)、mCPBA(0.41g，1.66mmol)和曱基胺(2MTHF溶液，2.8mL，5.6mmo1)，得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-l-異丙基-7-(甲基絲)-3，4-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-2(lH)-酮(240mg，50%收率)。MS(ESI)m/z:345.0(M+H+)。實施例A24:在N2氣氛下，向0X:的6-氯-4-(甲基M)煙酸乙酯(4g，18.7mmo1，來自實施例C3)的THF(40mL)溶液中逐批加入LiAlH4(1.4g,37.4mmo1)。攪拌20分鐘后，小心加入水、然后加入2NNaOH水溶液淬滅反應(yīng)物。過濾混懸液，濃縮濾液，得到(6-氯-4-(曱基^J^)吡咬-3-基)甲醇(2.9g,卯.6%收率)，未經(jīng)純化用于下一步驟。1HNMR(400MHz，DMSO-^):57.96(s,1H)，6.63(s，1H)，6.46(s，1H)，5.04(s，1H)，4.39(m，2H),2.81-2.68(m，3H)。將(6-氯-4-(曱基^J0吡咬-3國基)甲醇(2.9g,16.7mmol)與Mn02(11.7g，133.6mmol)在無水DCM(25mL)中的混合物在30。C下攪拌6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，過濾，在真空中濃縮，得到6-氯-4-(曱基氨基)煙堿醛(nicotinaldehyde)(2.5g，87%收率)。，HNMR(400MHz,DMSO-</6):S9.831(s，1H)，8.52(brs，1H)，8.40(s，1H)，6.75(s，1H)，2.87(d,J=5.8Hz,3H);MS(ESI)m/z:171.0M+H廣。向6-氯-4-(甲基氨基)煙堿醛(1.00g，5.88mmol)與實施例Dl(l.OOg，5.88mmo1)的冰乙酸(7.5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.49g，ll.7nimol)。將混合物于室溫攪拌過夜。加入另一份三乙酰氧基硼氫化鈉(1.30g，6.11mmo1)，將混合物攪拌另外24小時。將反應(yīng)物用冰水稀釋，用NaOH堿化(pH7-8)。過濾收集黃色沉淀，用H20洗滌，在真空下干燥，得到粗的2-氯-5-((4-氟-2-曱基-5-硝基苯基氨基)曱基)-N-甲基吡啶-4-胺(2.04g，107%收率)，未經(jīng)進一步純化進行使用。MS(ESI)m/z:325.0[M+H+。向2-氯-5-((4-氟-2-曱基-5-硝基苯基狄)曱基)-N-甲基吡吱-4-胺(2.04g，6.28mmol)的二喁烷(30mL)混懸液中加入三乙胺(3.50mL，25mmol)和光氣(20%甲苯溶液，6.90mL，12.6mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2.5小時。加入水(30mL)，混合物用EtOAc萃取(2x70mL)。合并有機層，用鹽水(15mL)洗滌，干燥(MgS04)，在真空中濃縮。將殘余物與EtOAc攪拌15分鐘，過濾收集沉淀，在真空中干燥，得到7-氯-3-(4-氟-2-曱基-5-硝基苯基)-l-甲基-3，4-二氫吡啶并4，3-d]嘧啶-2(lH)-酮(0.785g，36%收率)。NMR(400MHz，DMSO-^):68.31(s，1H)，8.11(s,1H)，7.61(s，1H)，7.15(s，1H),4.94(s，1H)，4.61(s，1H)，3.26(s，3H)，2.22(s，3H);MS(ESI)m/z:351.0[M+H+]。將Zn粉(0.575g，8.80mmol)加入到7-氯-3-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-2(lH)-酮(0J09g，0.880mmol)與NH4C1(0.471g，8.80mmol)的MeOH/THF(1:1，16mL)混懸液中，將混合物于室溫攪拌1.5小時。將混合物通過珪藻土過濾，用MeOH沖洗，濃縮濾液，用鹽水稀釋，用THF萃取(2x)。合并有機層，用鹽水洗滌，千燥(MgS04)，濃縮，得到3-(5-M-4-氟-2-甲基苯基)-7-氯-l-曱基-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-2(lH)-酮(0.260g,92%收率).MS(ESI)m/z:321.0M+H+。實施例A25:合并實施例A24(0.260g，0.811mmol)和N'，N'-二甲基乙烷-l，2-二胺(9.25mL)，加熱至175'C達(dá)2天。在減壓下除去過量溶劑。將殘余物用飽和NaHC03水溶液(15mL)和EtOAc(2x35mL)分配。合并有機層，用鹽水(15mL)洗滌，干燥(MgS04)，濃縮。將淺黃色殘余物溶于少量EtOAc。加入己烷，將混合物攪拌15分鐘。過濾收集沉淀，用己烷洗滌，在真空下干燥，得到3-(5-tJ^4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-(二甲基M)乙基氨基)-l-甲基-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-2(lH)-酮(0.153g，51%收率)。&NMR(400MHz,DMSO-rf6):S7.68(s，1H)，6.88(d，J=12.0Hz，1H)，6.62(d，J=8.8Hz，1H)，6.25(t，J=5.4Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.00(s，2H)，4.49(d，J=13.6Hz，1H)，4.30(d，J=13.6Hz，1H)，3.29(m，2H)，3.13(s，3H)，2.38(t，J=6.4Hz，2H)，2.16(s，6H)，1.91(s，3H)。實施例A26:通過實施例A4的方法，將5-(氯甲基)-N4-乙基-N2-甲氧基-N2-甲基吡啶-2，4-二胺(4,3g，18.7mmo1，實施例A19)和4-氟-3-硝基-苯基胺(3g,19mmol)在吡咬(50mL)中合并，得到N4-乙基-5-((4-氟-3-硝基苯基氨基)甲基)-N2-甲氧基-N2-甲基吡咬-2，4-二胺(5.6g，85%收率)。NMR(400MHz，DMSO-A):57.65(s，1H)，7.63(s,1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.02-7.6.98(m,1H)，6.84(s，1H)，6.06(s，1H)，4.18(d，J=3.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.31(s，3H)，3.32(q，J=7.2Hz,2H)，1.18(t，J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:350.1[M+H]+。通過實施例A4的工藝，合并二光氣(2.4mL，20mmo1)、N4-乙基-5-((4-氟-3-硝基苯基絲)甲基)-N2-甲氧基-N2-甲基吡咬-2,4-二胺(5.6g，16mmo1)和三乙胺(4,3g，40mmo1)，得到1-乙基-3-(4-氟-3-硝基苯基)-7-(甲氧基(曱基)M)-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-2(lH)-酮(4.8g，80%收率)。HNMR(400MHz,DMSO-A):88.14(m，1H),7.96(s,1H)，7.79(m，1H)，7.61(m，1H)，6.57(s，1H)，4.78(s，2H)，3.88(d，J=7.2Hz，2H)，3.71(s，3H),3.15(s,3H)，1.20(t，J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:376.M+H]+。在50。C下，使1-乙基-3-(4-氟-3-硝基苯基)-7-(甲氧基(甲基)11^)-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧吱-2(lH)-酮(4.6g,12mmo1)、Pd/C(0.5g)和氫(45psi)在MeOH(100mL)中反應(yīng)過夜，得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-3，4-二氫吡啶并[4，3-dl嘧夂-2(lH)-酮(3.2g,84%)。^-NMR(400MHz，DMSO國^):37.70(s，1H)，6.94(dd，J=11.2，8.8Hz，1H),6.67(dd，J=8.0，2.4Hz，1H)，6.42(m，1H)，6.33(m，1H)，5.98(s，1H)，5.14(s，2H)，4.48(s,2H),3.74(q，J=7.2Hz，2H)，2.73(d，J=5.2Hz，3H)，1.15(t，J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:316.2[M+H+。實施例A27:向?qū)嵤├鼳10(0.500g,1.50mmol)的CH2C12(10mL)溶液以逐批方式加入mCPBA(0.444g，1.20eq)。攪拌1小時后，加入N，，N'-二甲基乙烷-l，2-二胺(0.661g,7.5mmo1)，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入水，將溶液攪拌1小時。水層用CH2Cl2萃取(2x),合并有機層，用飽和NaHC03、3NNaOH和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)，濃縮，得到3-(5-#J^4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-l-甲基-3，4-二氫嘧啶并[4，5-d嘧咬畫2(lH)-酮(0,358g，64%)。'HNMR(400MHz,DMSO-^):557.91(s，1H)，6.92-6.88(m，2H)，6.64(d，J=8.8Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.48(d，J=14.0Hz,1H)，4.30(d，J=14,0Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.22(s,3H),2.38(t，J=6.8Hz，2H),2.16(s，6H)，1.94(s，3H)。實施例A28:利用類似于實施例A17的工藝，合并5-(氯甲基)-N豕異丙基-N2-甲狄-N2-甲基吡咬-2，4-二胺(3.3g，116mmo1，實施例AH)和4-氟-5-硝基苯胺(2.1g，13.6mol)，得到3-(3-城-4-氟苯基)-1-異丙基-7_(甲基氨基)-3，4二氬吡啶并4，3-d]嘧咬-2(lH)-酮(2.1g，歷經(jīng)3步的收率47%)。，H醒R(400MHz，畫SO-A):87.81(s，1H)，7.02(dd，J=11.2，8.8Hz，1H)，6,74(dd，J=8.0，2.4Hz，1H)，6.486.43(ra，2H)，6.22(s，1H)，5.24(s，2H)，4.49(s，2H)，4.39(m，1H),2.82(d，J=4.8Hz，3H)，1.52(d，J=6.8Hz，6H);MS(ESI)m/z:330.2.[M+H+。實施例A29:將4,6-二氯煙酸乙酯(10g，45.7mmol)的叔丁基胺(100mL)溶液在sox:下攪拌10小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物混懸在H20中，用EtOAc萃取(3x100mL)。將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),在真空中濃縮，經(jīng)硅膠色鐠法純化，得到4-(叔丁基#^)-6-氯煙酸乙酯(^，60%收率)。!HNMR(400MHz,DMSO-rf6):88.53(s，1H)，8.39(s，1H)，6.80(s，1H),4.25(d,J=7.2Hz，2H),1.37(s，9H)，1.27(t，J=7.2Hz，3H)。將LiAlEU((2.1g，54.7mmol)逐批加入到0"C的4-(叔丁基M)-6-氯煙酸乙酯(7g，27.3mmol)的THF(100mL)溶液中。20分鐘后，加入水(2.1mL)、然后加入2NNaOH水溶液(2N，2.1ml)淬滅反應(yīng)物。過濾所得混懸液，濃縮濾液，得到(4-叔丁基M-6-氯-吡啶-3-基)-甲醇(5.0g,86,2。/。收率)，未經(jīng)純化用于下一步驟。NMR(400MHz，DMSO國^):67.73(s,1H)，6.61(s，1H)，5.87(s，1H)，5.43(t，J=5.2Hz，1H)，4.38(d，J=5.2Hz，2H)，1.35(s,9H)。將(4-叔丁基氨基-6-氯-吡啶-3-基)-曱醇(5.0g，23.4mmol)與Mn02(14.3g，163.6mmol)在無水CH2Cl2(100mL)中的混合物于室溫攪拌10小時。過濾反應(yīng)物，濃縮濾液，得到4-(叔丁基4J+6-氯煙堿醛(4.0g，87.0%收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。，HNMR(400MHz，DMSO-^):S9.83(s，1H),8.90(s，1H)，8.44(s,1H)，6.86(s，1H)，1.40(s，9H)。將4-(叔丁基^J^-6-氯煙堿醛(4.0g，18.9mmo1)、4-氟-3-硝基苯胺(2.9g，18.9mmol)與NaBH(OAc)3(7.1g，37.8mmol)在CH3COOH(80mL)中的混合物加熱至80。C達(dá)10小時。在減壓下濃縮反應(yīng)物，得到粘性固體，混懸在水水中。將混合物用2NNaOH水溶液中和(pH7),用EtOAc萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過色譜法純化，得到N-叔丁基-2-氯-5-((4-氟-3-硝基苯基絲)曱基)吡咬"4-胺(4.38，65%收率)。NMR(400MHz，DMSO-rf6):S7.87(s，1H)，7.32(m，1H)，7.27(m，1H)，7.04(m，1H)，6.68(s，1H)，6.52(m，1H)，5.46(s，1H)，4.17(d，J=4.8Hz，2H)，1,36(s，9H)。于0匸將NaH(1.5g，36.6mmol)逐批加入到N-叔丁基-2-氯-5-((4-氟-3-硝基苯基氨基)甲基)吡咬-4-胺(4,3g，12.:2mmol)的無水二P惡烷(400mL)溶液中，將所得混合物于室溫攪拌10分鐘。于0'C將三光氣(3.6g，l2.2mmol)的二"惡烷(30mL)溶液加入上述混合物中。加入后，將混合物在IOO'C下加熱10小時。冷卻反應(yīng)物，用水淬滅，用飽和NaHCO;j溶液調(diào)節(jié)pH至pH>7。在減壓下除去二-惡烷，使殘余物在水與EtOAc之間分配(3x50mL)。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，在真空中濃縮。經(jīng)硅膠色語法純化，得到l-叔丁基-7-氯-3-(4-氟-3-硝基苯基)-3，4-二氬吡啶并4，3-d]嘧啶-2(lH)-酮(3.5g，76%收率)。，HNMR(400MHz，DMSO-^):68,21(s，1H)，8.07(m，1H)，7.71(m,1H)，7.57(m，1H)，7.32(s，1H)，4.70(s，2H)，1.57(s，9H)。將鐵粉(5,2g，93mmol)逐批加入到l-叔丁基-7-氯-3-(4-氟-3-硝基苯基)-3，4-二氫吡啶并[4，3-d]嘧咬-2(lH)-酮(3.5g，9.3mmoI)與濃HC1(0.35mL，4，2mmol)的10/1EtOH/H20(llmL)溶液中。將所得混合物在40"C下攪拌30分鐘。過濾反應(yīng)混合物，濾餅用EtOH洗滌。濃縮乙醇濾液，使殘余物在EtOAc與H20之間分配。水層用EtOAc萃取(3x80mL)。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，在真空中濃縮，經(jīng)硅膠色鐠法純化，得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-l-叔丁基-7-氯-3，l二氫吡啶并4，3-d]嘧啶-2(lH)-酮(2.0g，62%收率)。HNMR(400MHz,DMSO-rf6):d8.20(s，1H)，7.26(s，1H)，6.92(m，1H),6，62(m，1H)，6.34(m，1H)，5.17(s，2H)，4.50(s，2H)，1.55(s,9H)。將3-(3-氨基-4-氟苯基)-l-叔丁基-7-氯-3，4-二氫-lH-吡啶并[4^-d嘧啶-2-酮(2.0g，5.7mmo1)、Cul(200mg，1.05mmol)和甲基胺(200mL)在鋼瓶中合并，加熱至180X:達(dá)48小時。將反應(yīng)容器冷卻至-78X:,解除密封，溫?zé)嶂罵T。使反應(yīng)物在EtOAc與H20之間分配，水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌(2xl00mL),干燥(Na2S04)，濃縮，經(jīng)過中性氧化鋁柱色譜法純化，得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-叔丁基-7-(甲基氨基)-3，4-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-2(lH)-酮(卯0mg，46%收率)。!H匪R(400MHz，DMSO-^):37.76(s，1H)，6.91(dd，J=11.1，8.7Hz，1H)，6.61(dd，J=8.1，2.4Hz,1H),6.35-6.32(m，3H)，5.14(s，2H)，4.29(s,2H)，2.74(d,J=4.8Hz,3H)，1.55(s，9H);MS(ESI)m/z:344.0M+H+。實施例A30:類似于實施例A24，將6-氯-4-(曱基M)煙堿醛(來自實施例A24)、4-氟-3-硝基苯胺和三乙酰氧基硼氫化鈉在水乙酸中合并，得到粗的2-氯-5-((4-氟-3-硝基苯基氨基)甲基)-N-甲基吡啶-4-胺，通過實施例A75的工藝使其與二光氣反應(yīng)，得到7-氯-3-(4-氟-3-硝基苯基)-1-甲基-3，4-二氫吡啶并4，3-d嘧吱-2(lH)-酮。使Zn粉與7-氯-3-(4-氟畫3-硝基苯基)-l國甲基-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧淀-2(lH)-酮與NH4C1的MeOH/THF(l:l)混懸液反應(yīng)，得到3-(3-絲-4-氟苯基)-7-氯-l-甲基-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶J(lH)-酮。類似于實施例A25，合并4-甲氧基千基胺和3-(3-氛基-4-氟苯基)-7-氯-l-曱基-3，^二氫吡啶并4，3-d]嘧梵-2(lH)-酮，加熱至180匸，得到7-(4-甲絲芐基絲)-3-(3-氨基-4-氟苯基)-l-甲基-3，4-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-2(lH)-酮，將其進一步與三氟乙^應(yīng)，得到7-氨基-3-(3-氨基-4-氟苯基)-l-曱基-3，4-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-2(lH)-酮。實施例A31:采用實施例A5的工藝，通過用N4-甲基嘧咬-2，4，5-三胺疏酸鹽替換實施例D3，可以制得S2-氨基-6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮(0'Brien等人，/A/WC7^附.(1966)，9，第121-6頁)。實施例A32:利用實施例A4的工藝，合并5-(氯甲基)-N4-乙基-N2-甲!^-N2-甲基吡咬-2，4-二胺(3.2g,14.7mmo1，來自實施例A9)和實施例D2(2.6g，14.7mol)的混合物，得到5-((2-氯-4-氟-5-硝基苯基絲)甲基)-4-乙基-N2-甲氧基-N2-甲基吡啶-2，4-二胺(4,3g，76%收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。通過實施例A4的工藝，合并二光氣(3.1g，15.66mmo1)、5-((2-氯-4-氟-5-硝基苯基氨基)甲基)-N4-乙基-N2-甲氧基-N2-曱基吡啶-2，4-二胺(4.3g，13.1mmol)和三乙胺(7g，65.2mmo1),得到3-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)-l-乙基-7-(曱氧基(甲基)氨基)-3，4-二氫吡啶并4，3-d嘧啶-:2(lH)-酮(2.78，60%收率)。'H謹(jǐn)R(400MHz,DMSOO:58.55(d，J=7.6Hz,1H),8.09(d,J=11.2Hz，1H)，8.00(s,1H)，6.63(s，1H)，4.91(d,J=13.6Hz，1H),4.55(d，J=13.6Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.77(s，3H)，3.20(s，3H)，1.23(t，J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:410.2[M+H+。通過實施例A4的工藝，合并3-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)-1-乙基-7-(甲氧基(曱基)氨基)-3，4-二氫吡啶并4，3-d嘧啶-2(lH)-酮(2.7g，6.6ramo1)、Pd/C(1.4g)和氫(30psi)，得到3-(5-絲-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲基絲)-3，4-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(lH)-酮(2g，87.0%收率)。'HNMR(400MHz,DMSO-^):67.72(s，1H)，7,24(d，J=10.8Hz，1H)，6.81(d,J=9.2Hz，1H)，6.44(bs，1H)，6.02(s，1H)，5.42(s，2H)，4.50(d，J=13.2Hz,1H)，4.38(d，J=13.2Hz,1H)，3.77(m，2H)，2.76(d，J=4.8Hz，3H)，1.15(t，J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:350.2[M+H+。實施例B1:按照文獻(xiàn)工藝合并苯基肼和4，4-二甲基-3-氧代戊腈，得到3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-胺。參見WO2006/071940。實施例B2:于0'C向會啉-6-基胺(5g,35mmol)的濃HCl(12mL)溶液滴加NaN02(2.42g，35mmoI)的水溶液(4mL)。將所得混合物攪拌lh，然后于0"C滴加SnCl2.2H20(15.8g，70mmol)的濃HC1(15mL)溶液進行處理。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。收集沉淀，用EtOH和Et20洗滌，得到l-(喹啉-6-基)肼鹽酸鹽(4,3g,77。/。收率)，為黃色粉末，未經(jīng)進一步純化用于下一反應(yīng)。將l-(查啉-6-基)肼鹽酸鹽(4.0g，20.5mmol)與4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(3.6g，30mol)在EtOH(50mL)與濃HCl(5mL)中的混合物在回流下加熱過夜。除去溶劑后，殘余物經(jīng)柱色譜法純化，得到3-叔丁基-1-(會#"6-基)-111-p比峻畫5-胺(2.8g，51%收率)。HNMR(300MHz，DMSO畫^):68.84(d，J=4.2Hz,1H),8.37(d，J=7.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.04(s，2H)，7.52(m，1H)，5.46(s,1H)，5.40(brs，2H)，1.29(s，9H)。實施例B3:按照WO99/32111公開的方法制備3-叔丁基異喝唑-5-胺，0.250。實施例B4:通過實施例Bll的工藝，合并4，4,4-三氟-3-氧代-丁腈和苯基肼，得到l-苯基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-5-胺。！H-NMR(400MHz，DMSO-^)&7.59-7.50(m，4H)，7.42(m，1H)，5.78(s，1H)，5.73(brs,2H)。實施例B5:按照文獻(xiàn)工藝合并曱基肼和4,4-二甲基-3-氧代戊腈，得到3-叔丁基-l-甲基-lH-吡唑-5-胺。參見WO2006/O71940。實施例B6:將1，1，3，3-四甲氧基丙坑(37g，226mmo1)、叔丁基-辨鹽酸鹽(28g，226mmol)與濃HC1(60mL，720mmol)在EtOH(300mL)中的混合物在回流下加熱過夜。將混合物倒入水中，所得混合物用乙醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，在真空中濃縮，得到l-叔丁基-lH-吡唑(25g，89%收率)。，HNMR(400MHz，DMSO-rf《)S7.73(s，1H)，7.38(s，1H)，6.17(s，1H)，1.47(s，9H);MS(ESI)m/z:125.1[M+H]+。于0。C將HN03(11.7g，185mmol)滴加到l-叔丁基-lH-吡唑(23g，185mmol)在濃H2S04(30mL)中的混合物中。將所得混合物于O"C攪拌30分鐘，倒在碎冰上。含水混合物用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，在真空中濃縮，得到l-叔丁基-4-硝基-lH-吡唑(20g，64。/。收率)。力NMR(400MHz,DMSO-flf6):68.85(s，1H),8.23(s,1H)，1.52(s，9H)。實施例B7:向Na2C03(36g，339mmol)的CH2C12(300raL)混懸液中加入來自實施例B19的l-叔丁基-lH-吡唑(21g，170mmol)和Br2(9mL)，將所得混合物于室溫攪拌過夜。過濾除去固體，濾餅用CH2Cl2洗滌。將濾液用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到粗的4-溴-l-叔丁基-lH-吡唑(29g，85%)，未經(jīng)進一步純化進行使用。NMR(300MHz,CDC13):87.49(s，1H)，7.45(s，1H)，1.53(s，9H);MS(ESI)m/z:203[M+H廣。在N2下，向-78。C的4-溴-l-叔丁基-lH-吡唑(15g，74.3mmol)的無水THF(100mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，53mL，132mmo1)，將所得混合物在-78"C下攪拌30分鐘。在-78匸下加入過量千冰，使混合物緩慢溫?zé)嶂罵T，攪拌過夜。在真空中濃縮反應(yīng)物，加入水，加入2NHC1水溶液調(diào)節(jié)pH至pH3。水溶液用EtOAc萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，在真空中濃縮。使殘余物重結(jié)晶(EtOAc-石油醚)，得到1-叔丁基-lH-吡唑-4-甲酸(8.0g，67%收率)。，HNMR(300MHz，CDC13):58.10(s，1H)，8.03(s，1H)，1.64(s，9H);MS(ESI)m/z:168.9[M+H+。實施例B8:在乙醇(10mL)中放置叔丁基辨鹽酸鹽(l,35g，10.8mmol)和2-((二甲基M)亞甲基)-3-氧代丁酸乙基酯(2.00g，10.8mmol)。將混合物溫?zé)嶂粱亓鳎瑪嚢?hr，冷卻至RT，攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)混合物，得到油，將其溶于乙醚(25mL)，依次用水(25mL)、飽和碳酸氳鈉(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(Na2SCX0，在減壓下蒸發(fā)，得到油。該油經(jīng)過色鐠法純化(BiotageS1-25柱，10-40%乙酸乙酯/Hex-750mL)，得到l-叔丁基-5-甲基-lH-吡唑-4-甲酸乙基酯(1.48g，65%收率)，為油。MS(ESI)m/z:211.0(M+H+)。在乙醇:水:二喝烷的混合物(l:l:l，21mL)中放置l-叔丁基-S-甲基-lH-吡唑-4-甲酸乙基酯(1.48g，7.04mmo1)和氫氧化鋰水合物(886mg，21.12mmo1)。將反應(yīng)物在40"C下攪拌3小時，然后于室溫攪拌過夜。將反應(yīng)物用水(25mL)和乙醚(25mL)稀釋。棄去乙醚層，水相用1NHC1調(diào)成酸性(pH4)。酸性相然后用乙酸乙酯萃取(2x25mL)，合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO》，在減壓下蒸發(fā)，得到l-叔丁基-5-甲基-lH-吡唑畫4-曱酸，為白色固體(1.12g，87%收率)。NMR(300MHz，DMSO-^):&1.56(s，9H)，2.67(s，3H)，7.65(s，1H)，12.13(s，1H);MS(ESI)m/z:183.0(M+H+)。實施例B9:于室溫向KCN(1.90g，29.1mmol)的MeOH(35mL)混懸液滴加3-溴-l，l，l-三氟丙烷-2-酮肟(5.00g，24.3mmol)的MeOH(72mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時。蒸發(fā)溶液，然后將殘余物溶于EtOAc，于室溫攪拌。過濾固體(KBr)，蒸發(fā)濾液，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(Biotage:25M，10%至60%EtOAc/己烷550mL)。合并純的級分，蒸發(fā)，得到3-(三氟甲基)異喝唑-5-胺(l,38g，37%收率)。MS(ESI)m/z:153,0(M+H+)。實施例B10:在乙醇(40mL)中放置叔丁基胍鹽酸鹽(3.71g,27.2mmo1)。將其用21%乙醇鈉的乙醇ii^液(8.80g，r72mmol)處理，于室溫攪拌1S分鐘。向其中加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙基酯(5.87g，27.2mmo1)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物回流1小時，然后冷卻至RT。蒸發(fā)溶1液，將殘余物溶于水(100mL)，用乙酸調(diào)節(jié)pH至3-4(濕石蕊)?；旌衔锷沙恋怼＿^濾收集固體，用水(50mL)洗滌，在真空下千燥，得到2-叔丁基-4-羥基嘧啶-5-甲酸乙基酯(2.18g，36%收率)。NMR(400MHz，DMSO,312.6(brs,1H)，8.44(s，1H)，4.20(q，J=7.2Hz，2H),1.25(s，9H)，1.23(t，J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:225.0(M+H+)。在冷的(0'C)POCl3(20mL)中滴加三乙胺(0,55mL)，同時攪拌。向其中逐批加入2-叔丁基-4-羥基嘧咬-5-甲酸乙基酯(2.18g，9.72mmo1)。然后將混合物溫?zé)嶂?0。C,在氬下攪拌l小時。蒸發(fā)混合物直至沒有POCl3，用CHC13(100mL)稀釋，小心倒入水(300mL)中。將溶液于室溫攪拌至熔化。分離有才幾相，用碳酸氫鈉(100mL)、水(100mL)洗滌，干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，得到2-叔丁基-4-氯嘧咬-5-甲酸乙基酯(2.0g，85Vo收率)？HNMR(400MHz，DMSO嚇69.12(s，1H)，4.34(q，J=6.8Hz，2H)，1.33(s，9H)，1.27(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:243.0(M+H)。于室溫向攪拌著的4-(4-(叔丁氧基羰基)哌溱-1-基)-2-叔丁基嘧吱-5-甲酸乙基酯(0.49g，1.24mmol)的1:1:1THF/EtOH/H20(9ml)混懸液中加入LiOH.H2O(120mg，4.94mmol),將混合物于室溫攪拌過夜。通過LC-MS檢查反應(yīng)混合物，將反應(yīng)完成的反應(yīng)物濃縮至含水殘余物，用3MHC1酸化(pH3-4),溶液用EtOAc萃取(3x)。合并有機層，用鹽水洗滌(lx)，干燥(MgS04)，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物溶于異丙醇，過濾固體(LiCl和NaCl)，用異丙醇洗滌。濃縮濾液，得到所需產(chǎn)物4-(4-(叔丁氧基皿)哌溱-1-基)-2-叔丁基嘧咬-5-甲酸(0,36g，80%收率)。MS(ESI)m/z:365.0(M+H+)。實施例Bll:在80匸下，將三氟乙酸乙酯(14,2g,0.1mol)與無水乙腈(5.0g，0.12mol)的THF(100mL)溶液滴加到NaH(60%，6.0g，0.15mol)的THF(100mL)混懸液中。將所得混合物加熱至回流過夜，然后冷卻至RT。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用EtOAc和10。/。HC1水溶液稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，在真空中濃縮，得到粗的4，4,4-三氟-3-氧代-丁腈(15g)，未經(jīng)進一步純化進行使用。將甲基肼(5.0g，60mmol)與4，4,4-三氟-3-氧代-丁腈(9.8g，71mmol)的1EtOH(S0mL)溶液用濃HCl(5mL)處理，將所得混合物加熱至回流過夜。在真空中除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于EtOAc，用飽和Na2C03水溶液洗滌直至洗滌液為pH8。濃縮有機層，經(jīng)過pre-HPLC純化，得到2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-絲(2.07g，21%收率)。'HNMR(300MHz,DMSO-^)，S5.57(s，1H)，5.54(brs，2H),3.55(s,3H);MS(ESI)m/z:166.1(M+H+)。實施例B12:于室溫向攪拌著的2-(5-絲-l-苯基-lH-吡唑-3-基)-2畫甲基丙酸乙基酯(DP-2440，0.240g，0.86mmol)的無水THF(8.0mL)溶液中加入LiAlH4(1.0MTHF溶液，2.6mL，2.6mmo1)，將所得混合物于室溫攪拌1小時。加入H2O(0.10mL)、3MNaOH(0.10mL)和H2O(0.20mL)小心淬滅反應(yīng)物，將混合物于室溫攪拌過夜。將混懸液通過珪藻土過濾，用EtOAc(20mL)沖洗。將濾液干燥(MgS04)，濃縮，得到2-(5-氨基-l-苯基-lH-吡唑-3-基)-2-甲基丙烷-1-醇(0.208，105%收率)，為黃色的油。MS(ESI)m/z:232.2(M+H+)。向上述2-(5-氨基-l-苯基-lH-吡唑-3-基)-2-甲基丙烷-l-醇(0.208g，0.85mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入咪唑(0.32g，4，7mmol)和TBSC1(0.39g，2,6mmo1)。將所得混合物于室溫攪拌5小時。在減壓下除去溶劑。將殘余物用H20(lOmL)稀釋，用EtOAc萃取(2x20mL)。合并有機層，干燥(MgS04)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜法純化，得到3-(l-(叔丁基二甲M氧基)-2-曱基丙烷-2-基)-l-苯基-lH-吡唑-5-胺(0.U5g，42%收率)，為淺黃色油。MS(ESI)m/z:346.3(M+H+)。實施例B13:利用類似于實施例B13的工藝，將2-(5-M-l-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-曱基丙酸乙基酯(DP-2525)轉(zhuǎn)化為3-(l-(叔丁基二曱基硅氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-l-甲基-lH-吡唑-5-胺，42%收率。iHNMR(400MHz，CDC13):&5.59(s，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s,2H)，1.26(s，6H)，0.89(s，9H)，0.00(s，6H);MS(ESI)m/z:284.2(M+H+)。實施例C1:于0r將4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-曱酸乙基酯(42g，181mmo1)的EtOH(400mL)溶液用曱基胺(12.3g，397mmol)的EtOH(lOOmL)溶液處理，將混合物攪拌3小時。濃縮混合物，然后在1120(200mL)與CH2C12(S00mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na;jS04)，在真空中濃縮，得到4-(甲基M)-2-(曱疏基)嘧梵-5-甲酸乙基酯，為白色固體(36.0g，88%收率)。HNMR(300MHz，CDC13):8.59(s,1H)，8.18(brs，1H),4.31(q，J=7.2Hz,2H)，3.05(d,J=4.8Hz,3H)，2.52(s，3H),1.34(仁J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:228.1(M+H+)。向4-(甲基"tJ^)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙基酯(30g，132mmol)的THF(300mL)溶液中加入LiAlH4(7.5g，198mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌l小時。用10mL水、7mL10。/。NaOH水溶液小心淬滅反應(yīng)物。將混合物攪拌lh，過濾，濃縮濾液，得到(4-(甲基M)-2-(曱硫基)嘧吱-5-基)甲醇(22.0g，卯％收率)。，HNMR(300MHz，DMSO畫&):7.79(s，1H)，6.79(m，1H)，5.04(t，J=5.4Hz，1H)，4.27(d，J=5.4Hz，2H)，2.83(d，J=4.8Hz，3H)，2.40(s，3H).MS(ESI)m/z:186.1(M+H)。實施例C2:將實施例Cl(22.0g，119mmol)與Mn02(44g，506mmol)在CHC13(300mL)中的混合物于室溫攪拌3小時。過濾反應(yīng)物，濃縮濾液，得到4-(曱基KJ^)-2-(甲硫基)嘧咬-5-甲醛，為蒼白色固體(20g，92%收率)。!HNMR(400MHz,DMSO-rf6):9.71(s,1H)，8.60(brs，1H)，8.49(s,1H)，2.96(d，J=4.8Hz,3H),2.48(s，3H)MS(ESI)m/z:184.0(M+H+)。實施例C3:于(TC向4，6-二氯煙酸乙基酯(5g,22.8mmol)的CH3CN(30mL)溶液滴加甲胺水溶液(65。/。，5.2g，45.6mmol)。將所得混合物于室溫攪拌8小時。在減壓下除去有機溶液，得到粗產(chǎn)物，將其混懸在H20中，用EtOAc萃取(3x20mL)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgS04),濃縮，得到6-氯-4-(甲基M)煙酸乙基酯(4g，8^/o收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。1HNMR(300MHz,DMSO-^):S8.48(s，1H)，8.04(d，J=4.5Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.27(q，J=6.9Hz，2H)，2.85(d，J=5.1Hz,3H),1.29(仁J=6.9Hz，3H)。將6-氯-4-(甲基M)煙酸乙基酯(8g，37.4mmol)與O，N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(Wg，0.Mmol)在二喝烷(10mL)中的混合物加熱至180"C達(dá)6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至RT,加入飽和Na2C03水溶液直至pH7。水溶液用EtOAc萃取0xioOmL)。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，在真空中濃縮，得到6-(甲氧基(甲基)#^)-4-(甲基#^)煙酸乙基酯(6.6&74%收率)，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。1HNMR(400MHz，DMSO-^):S8.44(s，1H),7.82(m，1H)，6.05(s，1H)，4.20(q，J=7.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.17(s，3H)，2.82(d，J=5.2Hz，3H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H),MS(ESI)m/z:240.1(M+H+)在0X:和N2氣氛下，向6-(曱氧基(甲基)M)-4-(甲基M)煙酸乙基酯(6g,25mmol)的THF(60mL)溶液逐批加入LiAlH4(1.9g,50.2mmo1),20分鐘后，加入水、然后加入2NNaOH水溶液淬滅反應(yīng)物。過濾所得混懸液，在真空中濃縮濾液，得到(6-(曱氧基(曱基)氨基)-4-(甲基氨基)吡咬-3-基)甲醇(3.8g，77.6%收率)，未經(jīng)進一步純化進行使用。，HNMR(400MHz，DMSO-A):87.61(s，1H)，6.08(s，1H)，5.86(m，1H)，4.88(t，J=5.2Hz，1H)，4.30(d，J=5.2Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.04(s，3H)，2.73(d，J=4.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:198.2(M+H+)。實施例C4:向0'C的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-曱酸乙基酯(19g，82mmo1)的CH3CN(100mL)溶液中加入乙胺水溶液(70。/。，8.1g，126mmo1)。將所得混合物于室溫攪拌8小時。在減壓下除去有機溶液，使殘佘物在EtOAc與H20之間分配。水層用乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到4-(乙基M)-2-(甲硫基)嘧咬-5-曱酸乙基酯(19.5g，99.1%收率)。'H醒R(400MHz，DMSO-^):58.49(s，1H)，8.26(t,J=4.8Hz，1H)，4.23(q，J=7.2Hz，2H)，3.48(q，J=7.2Hz，2H),2.44(s，3H)，1.26(t，J=7.2Hz，3H)，1.13(t，J=7.2Hz，3H)。在0'C和N2氣氛下，向4-(乙基氨基)-2-(甲硫基)嘧咬-5-甲酸乙基酯(19.5g，81.9mmoI)的無水THF(100mL)溶液逐4比加入LiAlH4(12.3g，327.6mmo1)。攪拌30分鐘后，用水淬滅反應(yīng)物，然后加入2NNaOH水溶液。過濾混懸液，濃縮濾液，得到(4-(乙基^J^)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)曱醇(15g，92.0%收率)。，HNMR(400MHz，DMSO-^):37.78(s，1H)，6.74(t，J1=4.8Hz,1H)，5.05(t，J=5.2Hz,1H),4.26(d，J=5.2Hz，2H)，3.36(m，2H)，2.37(s，3H)，1.10(m，3H)。實施例C5:將活化Mn02(52g，0.6mol)加入到(4-(乙基^J^)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(15g，0.075mol)的CH2C12(300mL)溶液中，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。過濾反應(yīng)溶液，濃縮濾液，得到4-(乙基氨基)-2-(甲硫基)嘧咬-5-甲醛(14g，93%收率)。&NMR(300MHz,DMSO畫^):S9.71(s，1H)，8.67(brs，1H)，8.49(s，1H)，3.51(m，2H)，2.48(s，3H)，1.17(t，J=7.2Hz，3H)。實施例C6:于0'C將異丙基胺的水溶液(7.6g，0.13mol)滴加到4-氯-2-(甲硫基)嘧咬-5-甲酸乙基酯(15g，64.7mmol)的CH3CN(lOOmL)溶液中。將所得混合物于室溫攪拌8小時。在減壓下濃縮^JI物，使殘余物在水與EtOAc之間分配。水層用EtOAc萃取(3x50mL)，合并有機層，用鹽水洗涂，干燥(MgS04)，濃縮，得到4-(異丙基M)-2-(甲硫基)嘧咬-5-甲酸乙基酯(16.4g，99%收率)。NMR(400MHz，DMSO-rf6):S8.51(s，1H)，8.05(d，J=7.6Hz，1H)，4.31-4.22(m，3H)，2.46(s，3H)，1.27(t，J=7.2Hz，3H)，1.20(d，J=6.4Hz，6H)。在ox:和N2氣氛下，向4-(異丙基mJo-2-(甲硫基)嘧咬-s-甲酸乙基酯(16.4g，64.4mmol)的無水THF(100mL)溶液逐4比加入LiAlH4(6.1g，0.16mol)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌另外30分鐘，加入水(6mL)、然后加入2NNaOH水溶液(6mL)淬滅。過濾混懸液，濃縮濾液，得到(4-(異丙基氨基)-2-(甲疏基)嘧咬-5-基)甲醇(13.5g，98%收率)，未經(jīng)進一步純化進行使用。HNMR(400MHz，DMSO畫^):87.79(s，1H),6.37(d，J=7.6Hz，1H)，5.10(t，J=5.6Hz，1H)，4.28-4.20(m，3H)，2.38(s，3H)，1.13(d，J=6.4Hz，6H)。實施例C7:于0"C向4，6-二氯煙酸乙基酯(5g，23mraol)的CH3CN(100mL)溶液滴加異丙基胺的水溶液(600/。，45g,46mmol)。將所得混合物于室溫攪拌8小時。在減壓下除去有機溶液，使殘余物在水與EtOAc之間分配。水層用EtOAc萃取(3x30mL)。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到^氯-4-(異丙基M)煙酸乙基酯(5g，卯％收率)。！HNMR(300MHz,DMSO曙^):58.51(s，1H)，7.97(m，1H)，6.82(s，1H)，4.27(q，J=7.2Hz,2H)，3.85(m，1H)，1,31(t，J=7.2Hz，3H)，1,15(d，J=6.3Hz，6H)。將6-氯-4-(異丙基^)煙酸乙基酯(3.0g，12.4mmo1)、O，N-二甲基幾基胺鹽酸鹽(35.0g，0.35mol)在二嚙烷(10mL)中的混合物在180"C下加熱6小時。冷卻至RT后，反應(yīng)混合物用飽和Na;jC03溶液中和至pH7-8。在減壓下濃縮含水混合物，用EtOAc萃取(3xlOOmL)。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，得到4-(異丙基M)-6-(甲氧基(甲基)M)煙酸乙基酯(3.2g，97%收率)。'HNMR(400MHz,DMSO誦^):88.48(s，1H)，7.82(d，J=7.2Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.22(q，J=7.2Hz，2H)，3.77(m，4H)，3.18(s，3H)，1.27(t，J=7.2Hz，3H)，1.20(d，J=6.4Hz，6H)。于0。C將LiAlH4(0.9g，24.0mmol)逐批加入到4-(異丙基^J0-6-(曱氧基(曱基)^J^)煙酸乙基酯(3.2g，12.0mmol)的THF(60mL)溶液中，將所得反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。加入水(lmL)和2NNaOH水溶液(lmL)淬滅反應(yīng)物。過濾除去所得沉淀，濃縮濾液，得到(4-(異丙基#^)-6-(甲氧基(曱基)氨基)吡咬_3-基)曱醇(2.^，>100%收率)，未經(jīng)進一步純化進行使用。1HNMR(400MHz，DMSO-^):67.62(s，1H),6.16(s，1H)，5.44(d，J=7.2Hz，1H)，5.02(bs，1H)，4.33(s，2H),3.69-3.61(m，4H)，3.06(s,3H)，1.18(d，J=6.4Hz，6H)。實施例C8:利用類似于實施例C7的工藝，合并4，6-二氯煙酸乙基酯(20g，0.0911101)和乙胺(15.3&0.22mol)，得到(4-(乙基絲)-6-(曱氧基(甲基)氨基)吡咬-3-基)曱醇(16g，87%收率)。'HNMR(400MHz,DMSO-rf6):S7.60(s，1H)，6.12(s，1H)，5.64(m，1H),4.92(m，1H)，4.31(d，J=5.2Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.12(q，J=7.2Hz，2H)，3.04(s，3H),1.16(t，J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:211.9[M+H+。實施例D1:在-10X:下，將濃硝酸(17g，0.18mol)滴加到攪拌著的4-氟-2-甲基苯胺(20g，(U6moI)的濃H2S04(300mL)溶液中。將混合物在-10"C下攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物倒入水水中。過濾收集所得固體，在EtOAc與Na2C03水溶液(pH8)之間分配。將有機溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO小濃縮，得到4-氟-2-曱基-5-硝基苯胺(20g，74%收率)。！HNMR(400MHz，DMSOO:37.27(d，J=6.8Hz，1H)，7.14(d，J=12.4Hz，1H)，5.37(s，2H)，2.10(s，3H)。實施例D2:在-10X:下，將M^酸(8.8g，91mmol)溶液歷經(jīng)30分鐘滴加到攪拌著的2-氯-4-氟-苯基胺(12g，82.3mmol)的濃H2S04(100mL)溶液中混合物在該溫度下攪拌10分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入冷的EtOAc中，加入水水。分離有機層，用鹽水和飽和NaHC03溶液洗滌，干燥(MgS04)，在真空中濃縮。重結(jié)晶(乙醚)得到2-氯-4-氟-5-硝基苯胺(5.0g，32%收率)。'HNMR(400MHz，DMSO-flf6):S7.59(d，J=11.2Hz，1H)，7.48(d，J=7，2Hz,1H),5.84(s，2H)。實施例D3:在-78X:下，向2，4-二氯-5-硝基嘧啶(8g，41mmol)的EtOH溶液滴加曱基胺的EtOH溶液(65%，7.8g，0.164mmo1)，然后使混合物溫?zé)嶂罵T，攪拌過夜。過濾收集沉淀，使黃色固體重結(jié)晶(DMSO),得到N2，N4-二曱基-5-硝基嘧咬-2，4-二胺(6,5g，86%收率)。'HNMR(400MHz，DMSO-^j):88.98(s，0.3H)，8.90(s,0.7H)，8.72(m，J=3.9Hz，0.7H)，8.52(s，br，0.3H)，8.14(m，0.7H)，7.97(m，0.3H),2.98(d，J=4.8Hz,2.1H)，2.90(d，J=3.9Hz,0.9H)，2，85(d，J=3.9Hz，3H)。向N2，N4-二甲基-5-硝基嘧咬-2,4-二胺(4g,21.8mmol)的EtOH溶液中加入10%Pd/C(0.5g)和1NHC1水溶液(10mL,lOmmol)。4吏混合物氬化(30psi)2小時。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，得到1\2^4-二曱基嘧啶-2，4，5-三胺HC1(4g，97%收率)。&NMR(400MHz,CD30D):69.00(s，1H)，3.45(s，3H)，3.35(s，3H)。實施例1:于OC向?qū)嵤├鼴l(10.00g，46.4mmo1，l.OO叫)與吡咬(7.58ml，92.9mmo1,2.00eq)的CH2C12(225ml)溶液中加入氯甲酸異丙烯基酯(5.33ml，4.8.8mmol，1,05eq)。在0X:下45分鐘后，反應(yīng)完全，用3MHC1(2x)、飽和NaHC03(lx)和鹽水(lx)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(14.9g)，為油，在泵上固化。在溫?zé)岬?60。C)己烷(70ml)中研制20-30分鐘直至得到粉狀沉淀，改進所得粗產(chǎn)物。冷卻至RT后，過濾收集固體，用己烷沖洗。濾餅再次用己烷洗滌，然后在濾器上干燥，得到3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基氨甲酸(丙-l-烯-2-基)酯(10.79g，78%收率)，為黃褐色粉末，直接用于下一反應(yīng)。MS(ESI)m/z:300,3(M+H+)。將3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基氨甲酸(丙-l-烯-:2-基)酯(0.100g，0.334mmo1，l.OOeq)、實施例A2(0.0963g，0.334mmo1，l.OOeq)和1-甲基他咯烷(0.00174ml，0.0167mmo1，0.05eq)在THF(3.5ml)中合并，在攪拌下于70'C加熱過夜。反應(yīng)完全，冷卻至RT，濃縮至固體殘余物。將其用CH2C12處理，得到混懸液，在冰中充分冷卻。過濾收集固體，用冰冷的CH2C12充分沖洗，在濾器上干燥，得到1-(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫嘧啶并4，5-dj嘧啶-3(4H)-基)-:2-氟苯基)-:H3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-S-基)脲(0.1336g，76%收率)，為淡黃色固體。將其混懸在MeCN中，用經(jīng)過IHE的0.1NHCl(2.52ml，1.0eq)處理，冷凍干燥，得到HC1鹽(0.1641g)，為淡黃色固體。^NMR(400MHz，DMSO-^):&9.14(brs，1H)，8.99(brs，1H)，8.22-8.20(m，1H),8.04(s，1H)，7.58-7.51(m，4H)，7.47-7.42(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.40(s，1H)，4.66(s，2H)，3.31(s，3H),1.27(s，9H);MS(ESI)m/z:530.2(M+H+)。實施例2:利用通用方法A，合并實施例B5的TROC氨曱酸酯(0.100g，0.344mmo1，l.OOeq)和實施例A2(0.0877g,0.304mmo1，l.OOeq)，得到1-(5-(7-氨基-l-甲基-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并4，5-€11嘧啶-3(411)-基)-2-氟笨基)-3-(3-叔丁基-l-甲基-lH-吡唑-5-基)脲(44.4mg，31%收率)，為白色固體，轉(zhuǎn)化為HC1鹽(48.0mg)。NMR(400MHz,DMSO-rf6):S9.24(s，1H)，9.07(brs，1H)，8.31(dd，1H，J=2.8和7.2Hz)，8.04(s，1H),7.34(dd，1H,J=8.80和10.8Hz),7.03(ddd，1H，J=2.8，4.40和8.80Hz)，6.10(s，1H)，4.67(brs，2H)，3.64(s,3H)，3.31(s，3H)，1.20(s，9H);MS(ESI)m/z:468.2(M+H+)。1實施例3:利用通用方法G，合并l-苯基-3-(三氟甲基)-lH-吡哇-5-胺(2'51g，llmmol)和實施例A3(0.17g，0.55mmo1)，得到l-(2-氟-S-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-(!嘧咬-3(411)-基)苯基)-3-(1-苯基-M三氟曱基)-lH-吡唑-5-基)脲，為灰白色固體(0,145g，48%收率)。^NMR(400MHz,DMSO-^5):89.15(s，1H)，9,11(d，J=2.0Hz，1H)，8.0S(dd，J=7.2Hz，2.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.58-7.52(m，5H)，7.21(dd，J=10.8Hz，8.8Hz，1H)，6.98-6.94(m，2H)，6.83(s，1H)，4.52(s，2H)，3.19(s，3H)，2.73(d，J=4.4Hz，3H);MS(ESI)m/z:556.3(M+H)。實施例4:利用通用方法B，合并3-叔丁基苯基氨甲酸丙-l-烯-2-基酯(0.070g，0.30mmol)和實施例A3(0.0907g，0.30mmo1)，得到l-(3-叔丁基苯基)-3-(2-氟-S-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(411)-基)苯基)脲(0,03(^，21%收率)，為白色固體。^NMR(400MHz,DMSO畫&)，39.09(s，1H)，8.59(s，1H)，8.18(dd，J=7.6，2.4Hz，1H),7.98(s，1H)，7.47(s，1H)，7.31-7.21(m，3H)，7.05-6.98(m，3H)，4.60(s，1H)，3.27(s,3H),2.81(d，J=4.4Hz，3H)，1.27(s，9H);MS(ESI)m/z:478.3(M+H)。實施例5:利用通用方法C,合并實施例B2的氨甲酸酯(100mg，0.23mmol)和實施例A2(65mg，0.23mmo1)，得到l-(5畫(7畫U-l畫曱基-2畫氧代-l，2-二氫嘧啶并14，5-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-H喹啉-6-基)-lH-吡唑-5-基)脲(76mg,58%收率)。NMR(400MHz，DMSO-^):S9.02(s，1H)，8.99(m，1H)，8.95(dd，J=4.2，1.5Hz，1H)，8.48(m，1H)，8.17-8.10(m，3H)，7.92(dd，J=9.0.2.4Hz，1H),7.91(s，1H)，7.60(dd，J=8.4，4.3Hz，1H)，7.23(dd，J=11.0，8.6Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.55(s，2H)，6.46(s，1H)，4.54(s，2H)，3.29(s，3H)，1.28(s，9H);MS(ESI)m/z:581.3(M+H+)。實施例6:利用通用方法C，合并實施例B3的TROC氨甲酸酯(0.100g，0.317mmol)和實施例A3(0.0958g,0.317mmo1)，經(jīng)過反相色謙法純化(5-42%MeCN(W0,1%TFA)/H20(w/0.1%TFA))，冷凍干縣得到1-(3-叔丁基異P惡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(62.7mg，42%收率)。&NMR(400MHz，DMSO-^):310.41(s，1H)，8.87(brs，1H)，8.14(dd，J=2.8和7.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.33(dd，J=8.8和10.8Hz，1H)，7.07(ddd，J=2.8，4.0，和8.4Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.65(s，2H)，3.31(brs，3H)，2.90(brs，3H)，1.23(s，9H);MS(ESI)m/z:469,2(M+H+)。實施例7:利用通用方法B，合并實施例B4的氨甲酸酯(0.15g，0.48mmol)和實施例A7(0.15g，0.48mmo1)，得到l-(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-dl嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(l-苯基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-5-基)脲(0.17g，62%收率)。NMR(400MHz，DMSO-^):S9.20(s，1H)，9.15(brs，1H)，8.09(dd，J=2.8，和7.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.5-7.7(m，5H)，7.26(dd，J=8.8，和10.8Hz，1H)，6.8-7.059m，2H)，6,87(s，1H)，4.55(s，3H)，3.94(q，J=6.8Hz，2H)，2.77(d，J=4.8Hz，3H)，1.16(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:570.2(M+H+)。實施例8:利用通用方法A,合并實施例B3的TROC氨甲酸酯(0，35g,l.lmmol)和實施例A6(0.37g，l.lmmol)，得到1-(3-叔丁基異哺唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲硫基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-dl嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲(0.17g，31%收率)。MS(ESI)m/z:500.3(M+H+)。利用類似于實施例A2的工藝，將l-(3-叔丁基異^唑-5-基)-3-(5-(l-乙基-7-(甲疏基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲(0.080g，0.16mtnoI)用mCPBA(70%wt，0.10g，0.41mmo1)、再用N-甲基胺(2.0MTHF溶液，0.68mL，1.4mmol)處理，得到3畫(3-#^-4畫氟苯基)-1畫乙基-7-(甲基氨基)-3，4-二氫嘧啶并l4，5-d嘧啶-2(lH)-酮(0.14g，85%收率)。'HNMR(400MHz，DMSO,:d10.4(s，1H)，8.80(d，J=2.4Hz,1H)，8.09(dd，J=2.8，和7.6Hz，1H)，7.96(s，1H),7,29(dd，J=8.8，和10.8Hz，1H)，7.06(m,1H),7.00(m,1H)，6.05(s，1H)，4.57(s，3H)，3.95(q，J=4.0Hz，2H)，2.78(d，J=4.8Hz，3H)，1.23(s，9H)，1.17(t，J=4.0Hz，3H);MS(ESI)m/z:483，3(M+H+)。實施例9:利用通用方法B，合并5-叔丁基異喝唑-3-胺的氨甲酸酯(58mg，0.26mmol)和實施例A5(0.080g，0.26mmo1)，得到l-(5-叔丁基異嗜唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氫蝶啶-6-基)苯基)脲(41mg，34。/。收率)。，HNMR(400MHz，DMSO畫^):S8.74和8.57(s，1H)，8.10(d，J=8.4Hz，1H)，8.00(brm，1H)，7.24-7.12(m，2H)，6.44(s，1H)，3.57和3.50(s，3H)，2.92(brs，3H)，2.28(s，3H)，1.26(s，9H);MS(ESI)m/z:481.2(M+H+)。實施例10:利用通用方法A，合并B4的TROC氨甲酸酯(0.21g，0.52mmol)和實施例A21(0.2g，0.47mmo1)，得到l-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氬嘧啶并14，5-d]嘧啶-3(4H)-基)笨基)-3-(l-苯基一3-(三氟甲基)-lH-吡唑-5-基)脲(140mg，52%收率)。'HNMR(400MHz，DMSO-^)&9.13(brs，2H)，8.03(d,J=9Hz,1H),7.93(s，1H)，7.64-7.51(m，5H)，7.18(d，J=12Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.85(s，1H)，4.52(d，J=14Hz，1H)，4.34(d，J=14Hz，1H),3.23(brs，3H),2.78(d，J=5Hz，3H)，2.05(s，3H);MS(ESI，m/z:570.2，M+H+)。實施例11:利用通用方法A，合并實施例B3的TROC氨甲酸酯(0,3g，0.95mmol)和實施例A10(0.3g,0.9mmo1)，得到l-(3-叔丁基異嚅唑-5誦基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲硫基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-dl嘧啶-3(411)-基)苯基)脲(22011^，46%收率)。'HNMR(400MHz，DMSO-^):310.32(brs，1H),8.74(brs,1H)，8.22(s，1H)，8.04(d，J=8Hz，1H)，7.24(d，J=12Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.70(d，J=15Hz,1H)，4.52(d，J=15Hz,1H),3.27(s，3H)，2.50(s，3H)，2.06(s，3H)，1.21(s，9H);MS(ES1)m/z:500.3(M+H+)。利用類似于實施例A2的工藝，合并1-(3-叔丁基異"惡峻-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲硫基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(0.58g，1.2mmol)和甲基胺(lml，3mmo1，3.0MTHF溶液)，得到l畫(3-叔丁基異哺唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-曱基-;(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧梵-3(4H)-基)苯基)脲(0.995g，95%收率)。NMR(400MHz,DMSO嚇510.31(brs，1H)，8.73(s，1H)，8.00(d,J=9Hz，1H),7.94(brs，1H),7.23(d，J=12Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.04(s，1H)，4.55(d，J=14Hz，1H)，4.35(d，J=14Hz，1H)，3.24(brs，3H),2.79(d，J=5Hz，3H),2.08(s，犯)，1.22(s，9H);MS(ESI)m/z:483.3(M+H)。實施例12:利用通用方法A，合并實施例B5的TROC氨甲酸酯(0.16g，0.47mmol)和實施例A21(0.15g，0.47mmo1),得到l-(3-叔丁基-l-甲基-lH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(190mg，81°/。收率)。力NMR(400MHz，固SO-A):58.86(brs，2H)，8.05(d，J=9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.19(d，J=12Hz,1H),7.01(m，1H)，6.06(s，1H)，4.54(d，J=14Hz，1H)，4.35(d，J=14Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.23(brs,3H),2.78(d，J=5Hz,3H)，2.05(s，3H)，1.17(s，9H);MS(ESI，m/z:496.3，M+H+)。實施例13:利用通用方法C，合并實施例B3的TROC氨甲酸酯(0.3g,0.95mraol)和實施例A10(0.3g，0.9mmo1)，得到1-(3-叔丁基異惡唑-5畫基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲疏基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(0.22g，46%收率)力NMR(400MHz，DMSO-^):&10.32(brs，1H)，8.74(brs，1H)，8.22(s，1H)，8.04(d，J=8Hz，1H)，7.24(d，J=12Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.70(d，J=15Hz，1H)，4.52(d，J=15Hz，1H)，3.27(s,3H)，2.50(s,3H)，2.06(s，3H),1.21(s，9H);MS(ESI)m/z:500.3(M+H+)。利用類似于實施例A2的工藝，用mCPBA氧4匕石充化物，然后與過量N，N-二甲基乙胺反應(yīng)，得到1-(3-叔丁基異嚅唑-5-基)-3-(5-(7-(2-(二曱基氨基)乙基氨基)-l-曱基-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲，其轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽(52%收率)NMR(400MHz，DMSO-^):S10.35(brs，1H)，8.57(brs，1H)，8.02(d，J=9Hz，1H),8.0(s，1H),7.3(m，1H),7.25(d,J=12Hz,1H),6.03(s，1H)，4.60(d，J=14Hz，1H),4.40(d，J=14Hz，1H)，3.60(m，2H)，3.20(m，2H),2.80(s,6H),2.32(s，3H)，2.03(s，3H)，1.21(s，9H);MS(ESI)m/z:498.0(M+H+)。實施例14:利用通用方法G，合并5-叔丁基異喝唑-3-胺的氨曱酸酯(0.050g，0.223mmol)和實施例A21(0.078g，0,245mmo1)，得到l-(5-叔丁基異P惡唑-3-基)-3-(2-氟-4-曱基-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲(0.042g，39%收率)，為白色固體。力NMR(400MHz，DMSO-^):39.82(s，1H)，8.80(s，1H)，8.03(d，J=7.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.23(d，J=12.0Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.46(s，1H)，4.55(d，J=13.6Hz，1H)，4.36(d，J=13,6Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.79(d，J=4.0Hz，3H)，2.07(s，3H)，1.26(s,9H);MS(ESI)m/z:483.3(M+H+)。實施例15:利用通用方法F，在吡啶(36jiL，0.44mmol)的存在下合并異氰酸(3-(三氟曱基)苯基)酯(41mg，0.22mmol)和實施例A21(70mg,0.22mmo1)，得到l-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲基絲)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧咬-3(4H)-基)苯基)-3-(3-(三氟曱基)苯基)脲(59mg，53%收率)。NMR(400MHz，DMSO-^):S9.38(s，1H)，8.65(d,J=2.0Hz，1H),8.04(m,2H)，7,94(brs,1H)，7.48(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(d，J=12.4Hz,1H)，7.01(q，J=4.8Hz，1H)，4.58(d,J=14.0Hz，1H)，4.35(d，J=14.0Hz，1H)，3.24(brs,3H)，2.79(d，J=4.8Hz，3H)，2.07(s,3H);MS(ESI)m/z:504.0(M+H+)。實施例16:利用通用方法B，合并5-叔丁基異嗜唑-3-胺的氨甲酸酯(50mg，0.22mmol)和實施例A23(77mg，0.22mmol)，得到l-(5-叔丁基異嚅唑—3-基)各(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基M)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-dl嘧啶-3(4H)-基)-4-甲基苯基)脲(0.067g，59%收率)。！HNMR(400MHz,DMSO-rf6):59.82(s，1H)，8.80(brs，1H)，8.01(d，J=7.6Hz，1H)，7.94(brs,1H)，7.21(d，J=12.0Hz,1H)，6.99(m,1H)，6.47(s，1H)，4.99(m，1H)，4.52(d，J=14.0Hz，1H)，4.28(d，J=14.0Hz，1H)，2.78(d,J=4.8Hz,3H)，2.04(s，3H)，1.46(d，J=6.4Hz，6H)，1.27(s，9H);MS(ESI)m/z:511.2(M+H+)。實施例17:利用通用方法C，合并實施例B3的TROC氨甲酸酯(0.165g,0.523mmol)和實施例A23(0.120g，0.348mmo1)，得到1-(3-叔丁基異嗜唑-5-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶1-3(4H)-基)-4-曱基苯基)脲(0.022g，12%收率)，為白色固體。NMR(400MHz，DMSO,S10.32(s，1H)，8.74(s，1H)，7.98(d，J=8.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.22(d，J=12.0Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.05(s,1H),5.00(m，1H),4.52(d，J=13.6Hz，1H),4.28(d，J=13.6Hz，1H),2.78(d，J=4.8Hz，3H)，2.05(s，3H)，1.46(d，J=6.4Hz，6H)，1.23(s，9H);MS(ESI)m/z:511.2(M+H+)。實施例18:利用通用方法B,合并5-叔丁基異嘈、唑-3-胺的氨曱酸酯(50mg，0.22mmol)和實施例A22(74mg，0.22mmol)，得到l-(5-叔丁基異-惡唑-3-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基；(甲基氨基)-2-氧代-l，:2-二氬嘧啶并4，5-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(0.033g，30%收率)。illNMR(400MHz，DMSO-rf6):S9.86(s，1H)，8.86(brs，1H)，8.08(dd，J=2.8,和7.2Hz，1H)，7.96(brs，1H)，7.27(dd，J=8.8,和10.8Hz，1H)，7.00(m，2H),4.97(m，1H)，4.51(s，2H)，2.78(d，J=4.8Hz，1H)，1.47(d，J=6.4Hz，6H)，1.27(s，9H);MS(ESI)m/z:497.2(M+H+)。實施例19:利用通用方法D,在三乙胺(0.1g，0.97mmol)和DPPA(0.2g，0.73mmol)的存在下合并實施例B7(0.041g，0.24mmol)和實施例A17(0.084g，0.24mmo1),得到l-(l-叔丁基-lH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-^嘧啶-3(411)-基)-4-曱基苯基)脲，為白色固體(0.037g，30o/o收率)。！HNMR(400MHz，DMSO-^):88.67(s，1H),8.48(d,J=2.0Hz，1H)，8.04(d，J=8.0Hz,1H)，7.94(s，1H)，7.81(m，1H)，7.38(s，1H)，7.16(d，J=12.0Hz，1H),6.98-6.97(m，1H)，5.02-4.95(m，1H)，4.51(d，J=13.6Hz，1H)，4.28(d，J=13.6Hz，1H)，2.78(d，J=4.4Hz，3H)，2.02(s，3H)，1.47-1.44(m，15H);MS(ESI)m/z:510.2(M+H+)。實施例20:利用通用方法D，在三乙胺(0.12g，1.:2mmol)和二苯基磷酰疊氮化物(0.25g,0.9mmol)的存在下合并實施例B7(0.051g，0.3mmol)和實施例A22(O.lg，0.3mmo1)，得到l-(l-叔丁基-lH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基g)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，為白色固體(0.045g，30%收率)。&NMR(400MHz，DMSO-^):S8.72(s，1H)，8.56(s，1H)，8.11(dd，J=7.6Hz，2.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.81(s，1H)，7.39(s，1H)，7.23(dd，J=11.2Hz,8.8Hz，1H)，6.99-6.96(m,1H)，6.94-6.89(m,1H)，5.00-4.93(m，1H)，4.49(s，2H)，2.77(d，J=4,4Hz，3H)，1.46-1.44(m，15H);MS(ESI)m/z:496.3(M+H+)。實施例21:利用通用方法B,合并實施例B5的氨曱酸酯(50mg，0.21mmol)和實施例A7(67mg,0.21mmol)得到l-(3畫叔丁基陽l漏甲基畫lH-吡峻-5畫基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-(1]嘧啶-3(411)-基)-2陽氟苯基)脲(0.060g，58%收率)。，HNMR(400MHz，DMSO-^):38.95(s,1H),8.88(d，J=2.0Hz,1H)，8.13(dd，J=3,2，和7.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.28(dd，J=8.8，和11.2Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.08(s，1H)，4.56(s，2H)，3.93(q，J=4.8Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.78(d，J=4.8Hz，3H)，1.18(s，9H)，1.15(t，J=4.8Hz，3H)，1.27(s，9H);MS(ESI)m/z:496.3(M+H)。實施例22:利用通用方法B,合并實施例B4的氨甲酸酯(70mg，0.22mmol)和實施例A4(68mg，0.22mmo1)，得到l-(2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l,2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧咬-3(4H)-基)苯基)-3-(l-苯基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-5-基)脲(0.066g，53%收率)。NMR(400MHz，DMSO畫^):59.20(s,1H),9.14(brs，1H)，8.08(dd，J=2.8，和7.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.62(m，5H)，7.24(d，J=8'8，和10.8Hz，1H)，6.97(m，1H)，6,87(s，1H)，6.42(q,J=4.8Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.57(s，2H)，3.15(s，3H)，2.75(d，J=4.8Hz,3H);MS(ESI)m/z:555.2(M+H+)。實施例23:利用改變的通用方法C,將實施例B6的TROC氨甲酸酯(128mg，0，40mmol)和實施例A4(118mg，0.39mmol)在DMF(lmL)中用iPr2NEt(0,070mL，0.40mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至IOOX:達(dá)4天。在真空中濃縮反應(yīng)物，經(jīng)過反相硅膠色譜法純化，得到l-(l-叔丁基-lH-吡唑_4-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶國3(4H)-基)苯基)脲(54mg，28%收率)。'HNMR(400MHz，DMSO-^):88.72(s，1H)，8,53(d，J=2.2Hz，1H)，8.13(dd，J=7.3,2,5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.74(s,1H),7.38(s,1H)，7.22(dd，J=11.3，8.8Hz，1H)，6.90(ddd，J=8.8，4.3，2.8Hz，1H)，6.41(q，J=4.8Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.57(s，2H)，3.17(s,3H),2.75(d,J=5.0Hz,3H)，1.46(s,9H);MS(ESI)m/z:467.3(M+H+)。實施例24:利用通用方法B，合并實施例B5的氨甲酸酯(0.050g，0.211mmol)和實施例A16(0，066g，0.211mmol)，得到l-(3釋叔丁基-l-甲基-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l,2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(0.061g，59%收率)，為白色固體。力NMR(400MHz,DMSO-rf6):&8.89(s,1H)，8.80(d，J=1.2Hz，1H)，8.02(d，J=8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.19(d，J=12.0Hz，1H)，6,41(m，1H)，6.07(s,1H)，5.95(s，1H)，4.56(d，J=13.6Hz，1H),4.36(d，J=14.0Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.16(s，3H)，2.75(d，J=4.8Hz，3H)，2.04(s,3H)，1.18(s,9H);MS(ESI)m/z:495.2(M+H+)。實施例25:利用通用方法C，合并實施例B3的TROC氨曱酸酯(0.080g，0.254mmol)和實施例A16(80mg，0.254mmo1)，得到1-(3-叔丁基異喝喳-5-基)_3-(2-氟-4-甲基-S-(l-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲。將其用曱磺酸處理，得到1-(3-叔丁基異喝唑-5-基)-3-(2-氟-4-曱基-5-(1-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4,3-司嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲曱磺酸鹽(58mg，40%收率)。，HNMR(400MHz，DMSO畫^):510.3(s，1H)，8，78(brs,1H)，8,13(brs，1H)，8,03(d，J=7.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.25(d，J=11.6Hz，1H)，6.26(s，1H),6.03(s,1H)，4.66(d，J=14.8Hz，1H)，4.49(d，J=14.8Hz，1H)，3.25(s,3H)，2.90(d，J=4.8Hz，3H)，2.31(s，3H),2.07(s,3H),1.23(s，9H);MS(ESI)m/z:482.2(M+H,。實施例26:利用通用方法B，合并5-叔丁基異嗜唑-3-胺的氨甲酸酯(70mg，0.31mmol)和實施例A16(98mg，0,31mmol)，得到l-(5-叔丁基異嚅唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-曱基-7-(曱基絲)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲。將其用甲磺酸處理，得到1-(5-叔丁基異嗜唑-3-基)-3-(2-氟一甲基-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲甲磺酸鹽(38mg，20%收率)。&NMR(400MHz，DMSO畫&):39.84(s，1H)，8.84(brs，1H)，8.34(brs，1H)，8.07(d，J=8.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.25(d，J=12.4Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.29(s，1H)，4.68(d，J=15.2Hz，1H)，4.50(d，J=15.2Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.92(d，J=4.8Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.07(s，3H),1.27(s，9H);MS(ESI)m/z:482.2(M+H+)。實施例27:利用通用方法D，在三乙胺(0.092g，0.91mmol)和二苯基磷酰疊氮化物(0.16g，0.6mmol)的存在下合并實施例B7(0.051g，0.3mmol)和實施例A16(0.096g，0.3mmo1)，得到l-(l-叔丁基-lH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-曱基-5-(1-曱基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，為白色固體(37rag.25。/。收率)。'HNMR(400MHz，DMSO-^):38.67(s，1H)，8.47(s，1H)，8.03(d，J=8.0Hz，1H),7.80(s，1H)，7.71(s，1H)，7.38(s，1H),7,15(d,J=12.0Hz，1H),6.43-6.40(m，1H)，5.94(s，1H)，4.55(d，J=13.6Hz，1H)，4.37(d，J=13.6Hz，1H)，3.16(s，3H)，2.75(d,J=4.8Hz,3H)，2.03(s，3H)，1.46(s，9H)，1.20(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:481.2(M+H+)。實施例28:利用通用方法C，合并實施例B3的TROC氨甲酸酯(50mg，0.16mmoI)和實施例A18(50mg，0.15mmo1)，得到1-(3-叔丁基異嚅唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基M)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-(1嘧啶-3(4H)畫基)苯基)脲(33mg，41%收率)。]HNMR(400MHz,DMSO-^):810.39(s，1H)，8.92(s，1H)，8.21(d，J=8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(d，J=10.8Hz，1H)，6.44(q，J=4.7Hz,1H)，6.60(s,1H)，5.97(s，1H)，4.57(d，J=13.6Hz，1H)，4.43(d，J=13.5Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.76(d，J=4.7Hz，3H)，1.22(s，9H);MS(ESI)m/z:502.0，504.0(M+H+)。DP-2711實施例29:利用通用方法B，合并5-叔丁基異嚅唑-3-胺的氨甲酸酯(60mg，0.27mmol)和實施例A17(92mg，0.27mmol)，得到l-(5-叔丁基異哺唑-3-基)-3-(2-氟-5-(1-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶并[4，3-(11嘧啶1-3(4H)-基)-4-曱基苯基)脲(0.041g，30%收率)。]HNMR(400MHz,DMSO-^):59.81(s，1H)，8.78(brs，1H)，7.98(d，J=7.6Hz，1H)，7.73(s，1H),7.18(d，J=12.0Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.39(q，J=4.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.47(q，J=13.6Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.27(d，J=13.6Hz，1H)，2.75(d,J=4.8Hz，3H),2.01(s，1H),1.45(m，6H)，1.27(s,9H);MS(ESI)m/z:510.2(M+H+)。實施例20:利用通用方法C，合并實施例B3的TROC氨甲酸酯(0.076g，0.242mmol)和實施例A17(0.076g，0.22mmo1),得到1-(3-叔丁基異哺唑-5-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氬吡啶并[4,3-d嘧啶畫3(4H)-基)-4-甲基苯基)脲(0.025g，22%收率)，為白色固體。NMR(400MHz，DMSO嚇310.32(s,1H)，8.73(s，1H),7.95(d，J=7.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.19(d，J=12.0Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.16(s，1H)，6.06(s，1H)，4.47(d,J=13.2Hz,1H)，4.33-4.25(m，2H)，2.75(d，J=4.8Hz，3H)，1.99(s，3H)，1.45(t，J=4.8Hz，6H)，1.23(s，9H);MS(ESI)m/z:510.2(M+H+)。實施例31:利用通用方法D,在三乙胺(0.092g，0.91mmol)和DPPA(0.25g，0.9mmol)的存在下合并實施例B7(0.051g，0.3mmol)和實施例A17(0.104g，0.3mmo1)，得到l-(l-叔丁基-lH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-4-甲基苯基)脲，為白色固體(42mg.27%收率)。，HNMR(400MHz，DMSO-^):S8.67(s，1H)，8.47(s，1H)，8.03(d，J=7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(s，1H),7.38(s，1H)，7.13(d，J=12.0Hz，1H),6.42-6.39(m，1H),6.15(s,1H),4.47(d，J=13.6Hz，1H),4,34-4.24(m，2H)，2.75(d，J=4.8Hz，3H)，1.99(s，3H)，1.46-1.45(m，15H);MS(ESI)m/z:509.2(M+H+)。實施例32:利用通用方法F，合并實施例A18(88mg,0.29mmol)和1-異氰?；?3-(三氟甲基)苯(63mg，0.34mmo1)，經(jīng)過反相硅膠色譜法純化，得到l-(4-氯-2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-dl嘧啶-3(411)-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(1211^，13%收率)。jHNMR(400MHz,DMSO-rf6):S9.46(s，1H)，8.86(s,1H)，8.27(d，J=8.1Hz,1H),8.05(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J=10.8Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.34(d，J=6.8Hz，1H)，6.53(m，1H)，5.98(s，1H)，4.61(d，J=13，8Hz，1H)，4.44(d，J=13.8Hz，1H)，3.18(s，3H)，2.77(d，J=4.7Hz，3H);MS(ESI)m/z:523.0，525.0(M+H+)。實施例33:利用通用方法C,合并實施例B3的TROC氨甲酸酯(0.158g，0.501mmoi)和實施例A22(O.llOg，0.334inmo1)，得到1-(3-叔丁基異嗜唑-5-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(0.056g，34°/0收率)，為白色固體。)HNMR(400MHz,DMSO-^):310.36(s，1H)，8.80(d,J=2.4Hz，1H),8.06(dd，J=7.2，2.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.29(m，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.06(s，1H)，4.97(m，1H)，4.51(s，2H)，2.78(d，J=4.4Hz,3H)，1.47(t，J=6.4Hz，6H)，1.23(s，9H);MS(ESI)m/z:497.2(M+H+)。實施例34:利用通用方法C，合并3-異丙基-l-苯基-lH-吡唑-5-胺的TROC氨甲酸酯(0.061g，0,16mmol)和實施例A18(0.054g，0.16mmo1)，得到l-(4-氯-2-氟-5-(l-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(3-異丙基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲，為白色固體(24mg，26%收率)。，HNMR(400MHz，DMSO-^):&9.16(s，1H)，8.93(s，1H)，8.25(d，J=8.0Hz，1H)，7.72(s，1H),7.60(d，J=10.8Hz，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.44-7.40(m，1H)，6.46-6.42(m，1H)，6.34(s，1H),5,96(s，1H)，4.56(d，J=14.0Hz，1H)，4.43(d,J=14.0Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.89-2.82(m，1H)，2.74(d,J=4.8Hz，3H)，1.20(d，J=6.8Hz，6H);MS(ESI)m/z:564.0(M+H+)。實施例35:利用通用方法B,合并實施例B6的氨甲酸酯(0.096g，0.43mmol)和實施例A25(0.080g,0.215mmol)，得到l-(l-叔丁基-lH-吡唑-4-基)-3-(5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基絲)-l-曱基-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧咬-3(4H)-基)-2-氟4-曱基苯基)脲(0,0加g，17%收率)，為白色固體。使其與MsOH(2.0叫.)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的雙甲磺酸鹽。，HNMR(<400MHz，畫SOO:59.50(s，1H)，8.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(d，J=7,6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41(s，1H)，7.20(d，J=12.0Hz,1H)，6.33(s,1H),14.70(d，J=14.4Hz，1H)，4.52(d，J=14.4Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.34-3.28(m,5H)，2.85(s，6H)，2.32(s，6H),2'05(s，3H),1.47(s，9H);MS(ESI)m/z:538.3(M+H+)。實施例36:利用通用方法C，合并實施例B3的TROC氨甲酸酯(0.080g，0，254mmol)和實施例A19(89mg，0.254mmo1)，得到l-(3畫叔丁基異嚙哇-5畫基)-3-(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)畫2-氟畫4畫甲基苯基)脲(0.040g，32%收率)。！HNMR(400MHz，DMSO-^):310.3(s,1H)，8.72(s,1H)，7.98(d，J=7.6Hz,1H)，7.72(s，1H)，7.21(d,J=12,0Hz，1H)，6.39(q，J=4.4Hz，1H)，6.05(s，1H)，6.01(s，1H)，4.58(d，J=13.6Hz，1H)，4.34(d,J=13.6Hz，1H)，3.77(m，2H)，2.76(d，J=4.4Hz，3H)，2.04(s，3H)，1.23(s，9H)，1.16(t，J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z:496.3(M+H+)。實施例37:利用通用方法C，合并實施例B3的TROC氨曱酸酯(0.080g，0.254mmoI)和實施例A20(89mg，0,254mmo1)，得到l-(3-叔丁基異P惡唑陽5-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4,3-(1]嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)脲(0.0308，23%收率)。，HNMR(400MHz，DMSO-^):610.4(s，1H)，8.91(s，1H)，8.22(d，J=8.0Hz，1H)，7.73(s，1H),7.64(d，J=10.8Hz，1H)，6.41(q，J=4.8Hz，1H)，6.06(s，1H)，6.03(s，1H)，4.58(d，J=13.2Hz，1H)，4.41(d，J=13.2Hz，1H),3.78(m,2H),2.76(d，J=4.8Hz，3H)，1.23(s,9H)，1.16(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:516.0(M+H+)。實施例38:利用通用方法F，合并l-異氰酰基-3-(三氟甲基)苯(0.170g，0.911mmol)和實施例A19(0.250g，0.759mmo1)，得到l-(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，將其轉(zhuǎn)化為曱磺酸鹽(0.130g，3"y。收率)。NMR(400MHz，DMSO-^):S9.49(s，1H)，8.76(brs，1H)，8.36(brs,1H)，8.09(m，2H)，7.78(s，1H)，7.49(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(d，J=12.5Hz,1H)，6.38(s，1H)，4.74(d，J=15Hz，1H)，4.48(d，J=15Hz，1H)，3.87(m，2H)，2.92(d，J=6Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.05(s，3H)，1.21(t，J=6Hz，3H);MS(ESI)m/z:517.0(M+H)。實施例39:利用通用方法B，合并實施例Bl的氨甲酸酯(0,500g,1.670mmol)和實施例A10(0.557g，1.670mmo1),得到l-(3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲硫基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(0.64g，66.7%收率)。，HNMR(400MHz，DMSO國^):59.01(s，1H)，8.89(s,lH)，8.23(s，lH),8.09(d，J=8Hz，1H)，7.52(m，4H)，7.41(m，1H)，7.19(d，J=12Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.70(d，J=15Hz，1H),4.52(d，J=15Hz,1H),3.28(s，3H),2.51(s，3H)，2.06(s，3H)，1.24(s，9H);MS(ESI)m/z:575.2(M+H+)。利用類似于實施例A2的工藝，將硫化物用mCPBA氧化為砜，然后用甲基胺處理，得到1-(3-叔丁基-1-苯基-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(0.163g，66%收率)。！HNMR(400MHz，DMSO畫A):38.98(s，1H)，8.85(brs,1H)，8.05(d，J=8.0Hz，1H),7.94(s，1H)，7.52(m，3H)，7.42(m，1H)，7.18(d，J=12Hz，1H)，7.02(m,1H)，6.38(s，1H)，4.53(d，J=14Hz，1H)，4.33(d，J=14Hz，1H)，3.25(brs，3H)，2.78(d，J=5Hz，3H),2.04(s，3H)，1.25(s，9H);MS(ESI)m/z:558.3(M+H+)。實施例40:利用通用方法C，合并實施例B2的TROC氨曱酸酯(0.400g，0.906mmol)和實施例A10(0.302g，0.906mmo1),得到1畫(3-叔丁基-1-(壹啉-6-基)-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-S-(l-甲基-7-(曱硫基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲(0.49g,86%收率)。NMR(400MHz,DMSO-^):d9.03(s，1H)，8'96(m，2H)，8.48(brd,J=9Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.18(s，1H)，8.15(m,1H),8.09(d,J=8Hz，1H)，7,93(dd，J=9，2，5Hz，1H)，7,60(dd，J=9，5Hz，1H)，7.18(d，J=12Hz,1H)，6.45(s，1H)，4.70(d,J=15Hz,1H)，4.52(d，J=15Hz，1H)，3.28(s，3H),2,51(s，3H)，2.06(s，3H)，1,28(s，9H);MS(ESI)m/z:626.3.3(M+H+)。利用類似于實施例A2的工藝，將硫化物用mCPBA氧化為砜，然后用曱基胺處理，得到1-(3-叔丁基-1-(會啉-6-基)-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-S-(l-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲。NMR(400MHz，DMSO-</6):88.95(m，2H)，8.48(m，1H)，8.15(m，1H)，8.04(d，J=8Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.60(dd，J=8，5Hz，1H)，7.17(d,J=12Hz,1H),7.02(m，1H),6.46(s，1H)，4.53(d，J=14Hz，1H)，4.33(d，J=14Hz，1H)，3.25(brs，3H)，2.78(d，J=5Hz，3H)，2.04(s，3H)，1.28(s，9H);MS(ESI)m/z:609.2(M+H+)。實施例41:利用通用方法F，合并l-氯-4-異氰酰基-2-(三氟甲基)苯(0.191g,0.861mmol)和實施例Al(0.250g，0.783mmo1)，得到l-(4-氯誦3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(l-曱基-7-(甲硫基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧梵畫3(411)國基)苯基)脲{0.298，69%收率)。HNMR(400MHz，DMSO-^):69.53(s，1H)，8.77(brs，lH)，8.26(s，1H))，8.13(m，2H),7.61(d，J=9Hz，1H),7.55(dd，J=9，2.5Hz,1H)，7.30(dd，J=12，9Hz,1H)，7.04(m，1H),4.74(s，2H)，3.28(s，3H)，2.51(s，3H);MS(ESI)m/z:541.0(M+H+)利用類似于實施例A2的工藝，將l-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-3-(2-氟-5-(l-甲基-7-(甲硫基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲用mCPBA氧化為砜，然后用甲基胺處理，得到l-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(0,045g，16%收率)。^NMR(400MHz，DMSO-^:S9.55(s,1H),8.77(s，lH)，8.12(d，J=2.5Hz，1H))，8.09(dd,J=8，2.5Hz，1H)，7.96(brs，1H)，7.59(m，2H)，7.28(dd，J=12，9Hz，1H)，7.01(m，2H)，5.74(s，1H),4.58(s，2H),3.28(brs，3H)，2.78(d，J=5Hz，3H);MS(ESI)m/z:524.0(M+H+)實施例42:利用通用方法F，合并1-氯-4-異氰?；?2-(三氟甲基)苯((U59g,0.720mmol)和實施例A9(0.250g，0.720mmo1)，得到l畫(4國氯-3-(三氟曱基)苯基)-3-(2-氟-5-(1-異丙基-7-(甲疏基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-^嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲(0,37g，90%收率)。&NMR(400MHz，DMSO-^):S9.53(s，1H)，8.77(brs,lH)),8.26(s，1H)),8.11(d，J=2.5Hz，1H)，8.09(dd，J=9,2.5Hz,1H)，7.61(d，J=9Hz，1H)，7.56(dd，J=9，2.5Hz,1H)，7.29(dd，J=12，9Hz，1H)，7.03(m，1H)，4.97(m，1H)，4.68(s，2H)，2.51(s，3H)，1.47d，J=6Hz,6H);MS(ESI)m/z:569.0(M+H+)。利用類似于實施例A2的工藝，用mCPBA氧化為砜，然后與曱基胺反應(yīng)，得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(1-異丙基-7-(曱基猛)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(0.265g，74%收率)。，H匪R(400MHz，DMSO-A:)68.12(s，1H)，8.03(dd，J=8，2.5Hz，1H)，7.96(brs，1H),7.58(brs,1H)，7.25(dd,J=12，9Hz，1H)，6.97(m，2H)，4.98(m，1H)，4.52(s，2H)，2.78(brs3H)，1.47(d，J=6Hz，6H);MS(ESI)m/z:552.2(M+H+)。實施例43:利用通用方法B，合并3-異丙基-l-苯基-lH-吡喳-5-胺的氨甲酸酯(0.244經(jīng)，0.861mmol)和實施例Al(0.250g，0.783mmo1)，得到l-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲硫基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(3-異丙基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲。NMR(400MHz，DMSO-^):59.06(brs，lH)，8.92(s，1H)，8.25s，1H)，8.16(dd，J=8，2.5Hz，1H))，7.51(m，3H)，7.42(m，2H)，7.27(dd,J=11,8Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.33(s，lH)，4.72(s，2H)，3.28(s，3H)，2.86(m，1H)，2.52(s，3H)，1.20(d,J=6Hz，6H);MS(ESI)m/z:547.0(M+H+)。利用類似于實施例A2的工藝，將硫化物用mCPBA氧化為砜，用甲基胺處理，得到l-(2-氟-5-(l-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(3-異丙基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲(74。/。收率)。'HNMR(400MHz，DMSO-^):39.05(s,1H)，8.13(dd，J=8，2.5Hz，1H)，7.96(brs,1H)，7,52(m,4H)，7.42(m，1H)，7.25(dd，J=12，9Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.34(s，1H)，4,56(s，2H)，3.25(brs，3H)，2.86(m，1H)，2.78(d，J=5Hz，3H)，1.20(d，J=6Hz，6H);MS(ESI)m/z:530.2(M+H)。實施例44:利用通用方法B，合并實施例B6的氨甲酸酯(0.3"g，1.696mmol)和實施例A15(0.400g，1.131mino1),得到l陶(l-叔丁基-lH-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(l-甲基-7-(甲硫基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4,5-d嘧啶畫3(4H)畫基)苯基)脲(0.32g，55%收率)。&NMR(400MHz,DMSO-^):88.77(brs，1H)，8.73(brs，lH))，8，36(d，J=9Hz，1H))，8.25(s，1H),7.81(s，1H)，17.62(d，J=llHz，1H)，7.40(s，1H)，4.72(d，J=14Hz，1H)，4.56(d，J=14Hz，1H)，3.31(s，3H),2.52(s，3H)，1.46(s，9H);MS(ESI)m/z:519.2(M+H+)。利用類似于實施例A2的工藝，將硫化物用mCPBA氧化為砜，然后用曱基胺處理，得到1-(1-叔丁基=111=吡唑=4"基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并4,5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(0.448mrao1，73%收率)。^NMR(400MHz，DMSO-《)38.76(s，1H)，8.72(brs，1H)，8.32(d，J=8.5Hz，1H)，7.96(brs,1H),7.82(s，1H)，7.60(d，J=11Hz，1H)，7.41(s,1H)，7.04m，1H)，6.34s，1H)，4.56(d，J=14Hz，1H)，4.41(d，J=14Hz，1H)，3.25(brs，3H),2.78(d，J=5Hz，3H)，1.47(m，9H);MS(ESI)m/z:502.2(M+H+)。實施例45:利用通用方法F，合并l-異氰酰基-3-(三氟甲基)苯(0.122g，0.652mmol)和實施例A14(0.2g，0.544mmo1)，得到l-(4-氯-5-(l-乙基-7-(甲疏基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并4，5-司嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟曱基)苯基)脲(0.2g，66%收率)。，HNMR(400MHz,DMSO-rf6):S9.46(s，1H)，8.88brs，lH))，8.36(d,J=9Hz,1H)，8.25(s，1H)，8.09(s，1H)，7.66(d，J=11Hz，1H)，7.50(m,2H)，7.33(m，lH)，4.78(d，J=14Hz，1H)，4.54(d，J=14Hz，IH)，3.97(m，2H)，2.52(s，3H)，1.66(d，J=6Hz，3H);MS(ESI)m/z:555.0(M+H+)。利用類似于實施例A2的工藝，將硫化物用mCPBA氧化為砜，然后用甲基胺處理，得到l-(4-氯-5-(l-乙基-7-(曱基^J0-2-氧代-l,2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4印-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(0,279mmo1，88%收率)。醒R(400MHz，DMSO-"6):59,51(s，1H)，8.32(d,J=8.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.96(brs，1H),7.87(s，1H)，7.64(d，J=11Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.33(m，1H)，7.02(m，1H)，4.60(d，J=14Hz，1H)，4.40(d,J=14Hz，1H)，3.95(m，2H)，2.78(d，J=5Hz，3H)，1.15(t，3H);MS(ESI)m/z:538.3(M+H+)。實施例46:利用通用方法D，合并實施例B8(80mg，0.437mmol)、三乙胺(51mg，0.502mmo1)、實施例A17(150mg，0.437mmol)和DPPA(138mg，0.502mmol)，得到l-(l-叔丁基-5-曱基-lH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基;(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-4-曱基苯基)脲(35mg，15%收率)。^NMR(300MHz，DMSO-^):S1.44(t，6H)，1.52(s，9H)，1.99(s，3H)，2.29(s，3H)，2.76(m,3H)，4,31(hep，1H)，4.39(dofd，2H)，6.18(s，1H),6.60(br.s，1H)，7.14(d，1H)，7,42(s，1H)，7.73(s，1H)，8.02(d，1H)，8.13(s，1H)，8.52(br.s，1H);MS(ESI)m/z:523.2(M+H+)。實施例47:利用通用方法B，合并實施例B9的氨甲酸酯(0.078g，0.332mmol)和實施例A21(0.070g，0.221mmo1)，得到1-(2-氟-4-甲基-5曙(1-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3(<4H)-基)苯基)-3-(3-(三氟曱基)異P惡峻-5-基)脲(0.064g，59Vo)，為淺黃色固體。HNMR(400MHz，DMSOO:S11.00(s，1H)，8.88(d，J=1.2Hz，1H)，7.94-7.92(m，2H)，7.26(d，J=11.6Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.48(s，1H)，4.56(d,J=14.0Hz，1H)，4.36(d，J=14.0Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.79(d，J=4.8Hz，3H)，2.08(s，3H);MS(ESI)m/z:495，0(M+H+)。實施例48:利用通用方法B，合并實施例B9(0.066g，0.281mmol)和實施例A27(0.070g，0.187mmo1),得到l-(5國(7-(2-(二甲基#J0乙基#^)-l陽甲基-2-氧代-1，2-二氬嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)異哺唑-5-基)脲(0.039g，38%)，為淺黃色固體。使其與MsOH(1.0eq.)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸鹽。NMR(400MHz，DMSO-^):68.97(s，1H)，8.00(s，1H)，7.93(d，J=7.6Hz，1H)，7.297.25(m，2H)，6.47(s，1H)，4.60(d，J=14，0Hz,1H)，4.40(d,J=14.0Hz,1H)，3.56(m,2H),3.26(s，3H)，3.15(m，2H),2.74(s，6H)，2.31(s，3H)，2.09(s，3H);MS(ESI)m/z:552.2(M+H+)。實施例49:利用通用方法B，合并實施例B5的氨甲酸酯(60mg，0.25mmol)和實施例A26(80mg，0.25mmo1)，得到l-(3-叔丁基-l-甲基-lH-吡唑-5-基)-3-(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并H，3-d嘧啶-3(4H)-基)-2陽氟苯基)脲(43mg，34%收率).！HNMR(400MHz，DMSO-^):168.94(s，1H)，8，86(brs,1H)，8.10(dd，J=2.4，和7.2Hz,1H)，7.74(s，1H)，7.26(dd，J=8.8，和11.2Hz，1H)，6.96(m，1H),6.41(q，J=4.8Hz,1H)，6.08(s，1H)，6.02(s，1H)，4.56(s，2H)，3.78(q，J=7.2Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.75(q，J=4.8Hz，2H)，1.18(s，9H)，1.17(t，J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:495.2(M+H+)。實施例50:利用通用方法C，合并實施例B3的TROC氨甲酸S旨(80mg，0.25mmol)和實施例A26(80mg，0.25mmo1)，得到1-(3-叔丁基異惡唑-5-基)-3-(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4,3-dl嘧啶-3(4H)-基)-2國氟苯基)脲(31mg，25%收率)。&NMR(400MHz，DMSO誦^):510.4(s，1H)，8.79(brs，1H)，8.06(dd，J=2.8，和7.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.27(dd，J=8.8，和10.8Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.40(q，J=4.4Hz，1H)，6.06(s，1H)，6.02(s，1H)，4.57(s，2H)，3.78(q，J=7.2Hz,2H)，2.75(q，J=4.4Hz，2H)，1.23(s，9H)，1.18(t，J=7.2Hz，3H);MS(ESI)m/z:482.2(M+H、實施例51:利用通用方法D，在三乙胺(0.09g，0.9mmol)和DPPA(0.125g，0.45mmol)的存在下合并實施例B7(0.051g，0.3mmol)和實施例A26(0.096g，0,3mmo1),得到l-(l-叔丁基-lH-吡唑-4畫基)-3-(5-(l-乙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l,2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧咬-3(4H)-基)-:2-氟苯基)脲，為白色固體(0，028g,19%收率)。，H醒R(400MHz,DMSO畫^):58.73(s,1H)，8.55(s，1H)，8.13(dd，J=7.6Hz，2.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.76(s，1H)，7.41(s，1H)，7.23(dd，J=11.2Hz，10.8Hz，1H)，6.966.92(m，1H)，6.41-6.38(m，1H)，6.03(s，1H)，4.57(s，2H)，3.82-3.77(m，2H)，2.77(d，J=4.4Hz，3H)，1.49(s，9H)，1.19(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:481.2(M+H+)。實施例52:利用通用方法B，合并實施例89(0.066&0.28111111101)和實施例A25(0.070g，0.187mmo1)，得到1-(5-(7畫(2-(二甲基#^)乙基氨基)-1國甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟4-甲基苯基)-3-(3-(三氟曱基)異喝唑-5-基)脲(0.0304g，29%)，為白色固體。使其與MsOH(l.O叫.)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸鹽。HNMR(400MHz,DMSO-rf6):S11.08(s,1H)，8.99(s,1H)，7.95(d,J=7.6Hz,1H)，7.83(s,IH)，7.28(d，J=12.0Hz，IH)，6.46(s，IH)，6,23(s，IH)，4.67(d，J=14.4Hz，IH)，4.47(d，J=14.4Hz，IH)，3.66(m，2H)，3.28-3.23(m，5H)，2.84(s，6H)，2.33(s,3H)，2.07(s，3H);MS(ESI)m/z:551.2(M+H+)。實施例53:利用通用方法B,合并5-叔丁基-l，3，4-噻二唑-2-基氨甲酸丙-l—烯-2-基酯(55.9mg，0.232mmol)和實施例A3(70mg,0.232mmol)，直接經(jīng)過反相色傳法純化(MeCN(w/0,1%TFA)/H20(w/0.1%TFA)),得到1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(37mg，33%收率)，為灰白色固體。'H醒R(400MHz,DMSO-^):69.04(brs，1H)，8.14-8.12(m，1H)，8.03(s，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.117.07(m，1H)，4,66(s，2H),3.31(brs，3H)，2.90(brs，3H)，1.37(s,9H);MS(ESI)m/z:486.0(M+H+)。實施例54:利用通用方法F，合并1-異氰酰基萘(0.058，0.311111101)和實施例A19(0.1g，0.3mmo1)，得到l-(5-(l-乙基-7-(甲基^J+2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-dl嘧咬-3(4H)-基)-2-氟-;甲基苯基)-M萘-l-基)脲，為白色固體(0.032g，21%收率)。'H醒R(400MHz，DMSO-^):39，19(s,1H)，9.12(s，1H)，8.19(t，J=8.0Hz，2H)，8.08(d，J=7.6Hz，1H),7.98(d，J=8.0Hz，1H)，7.78(s，1H),7.69-7.58(m，3H)，7.50(t，J=8.0Hz，1H)，7.27(d，J=12.0Hz，1H)，6.47-6.44(m，1H),6.06(s，1H),4.66(d，J=14.0Hz，1H)，4.42(d，J=14.0Hz，1H)，3.87-3.78(m，2H)，2.81(d，J=4.8Hz，3H)，2.10(s，3H)，1.21(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:499.2(M+H+)。實施例55:利用通用方法F，合并l-異氰酰基萘(0.05g，(Ulmmol)和實施例A26(O.lg,0.31mmo1)，得到l-(5-(l-乙基-7畫(甲基■iJ0-2國氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(萘-l-基)脲，為白色固體(0.061g，40%收率)。NMR(400MHz，DMSO-^):39.24(s，1H),9.19(s，m)，8.26(dd,J=7.2Hz，2.8Hz，1H)，8.21(d，J=8.4Hz，1H)，8.08(dd，J=11.6Hz，0.8Hz，1H)，7.99(d，J=7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.71-7.58(m，4H)，7.52(t,J=8.0Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.46(q，J=4,8Hz,1H)，6.08(s，1H)，4.64(s，2H)，3.84(q，J=6.8Hz，2H)，2.81(d,J=4.8Hz，3H)，1.24(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:485.0(M+H+)。實施例56:利用通用方法F,合并1-異氰?；?0.05§，0.311111101)和實施例A32(0.105g，0.3mmo1)，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基#^)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并4，3-^嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲，為白色固體(0.059g,38%收率)。&NMR(400MHz，DMSO畫^):59.33(brs，2H)，8.41(d，J=8.0Hz，1H)，8.20(d，J=8.0Hz，1H)，8.06(d，J=6.8Hz,1H)，7.98(d，J=7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71-7.58(m,4H)，7.51(t，J=8.0Hz，1H)，6.46(q，J=4.8Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.65(d，J=13.6Hz,1H)，4.48(d,J=13.6Hz,1H)，3.84-3.80(m，2H)，2.81(d，J=4.8Hz，3H)，1.21(t，J=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:519.0(M+H+)。實施例57:利用通用方法D，在DPPA(55jiL，0.21mmol)和三乙胺(30fiL,0.21mmol)的存在下合并實施例B10(70mg，0.19mmol)和實施例A3(58mg,0.19mmo1)，得到4-(2國叔丁基-5-(3-(2-氟-5-(l-甲基國7-(曱基絲)國2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4,5-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲基)嘧啶-4-基)哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(32mg,25%收率)，將其用HCI(4.0M二喝烷溶液)處理，得到1-(2-叔丁基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-M甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-dl嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲鹽酸鹽(Mmg,88%收率)。JHNMR(400MHz，DMSO-rf6，majorisomer):89.60(brs，1H)，9.54(brs，2H),8,62(s，1H)，8.54(brs，1H)，8.21(dd,J=2.4，和7.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.41(dd，J=9.2，和10.8Hz，1H)，7.13(m,1H),4,76(s，2H)，4.07(brm，4H)，3.46(brs，3H)，3.35(brm，4H),3.03(brs，3H)，1.45(s，9H);MS(ESI)m/z:564.3(M+H+)。實施例58:利用通用方法F，合并l-異氰酰基-S-(三氟甲基)苯(0.05g，0.267mmol)和實施例A28(0.088g，0.267mmo1)，得到l-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并4,3_(11嘧啶-3(411)-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)笨基)脲(0.11g，80%)。'HNMR(400MHz,DMSO-^):59.48(s，1H)，18.76(s，1H)，8.09(m，2H)，7.82(s，1H)，7.56(m，2H)，7.38(m，1H)，7.29(m，m)，7.0(m，1H)，6.42(m,1H),6.22(s，1H),4.55(s，2H)，4.37(m,1H)，2.81(d，J=5Hz，3H)，1.52(d，JN6Hz，6H);MS(ESI)m/z:517.0(M+H+)。實施例59:利用通用方法F，合并l-氯-4-異氰?；?2-(三氟甲基)苯(70mg，0.32mmol)和實施例A4(95mg,0.32mmo1)，得到l-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基M)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并l4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(91mg，64%收率)。！11NMR(400MHz,DMSO-rf6):S9.58(s,1H),8.80(s,1H)，8.18(d，J=2.0Hz,1H)，8.13(dd，J=2.8，和7.6Hz,1H)，7.81(s，1H)，7.68(d,J=8.4Hz，1H)，7.63(dd,J=2.4，和8.4Hz,1H),7.33(dd，J=8.8，和10.8Hz，1H)，7.06(m，1H)，6.48(q,J=4,8Hz，1H),6,03(s，1H)，4.66(s，2H)，3.25(s，3H),2.82(d，J=4.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:523.0(M+H+)。實施例60:向充分冷卻至OC的攪拌著的實施例A26(100mg，0.317mmol)的CH2C12(3.036ml)混懸液迅速加入200/0COCl2的PhMe溶液(0.184ml,0.349mmo1)。在O'C下10分鐘后，將反應(yīng)物用三乙胺(0.133ml，0.951mmol)處理。在O'C下另夕卜10分鐘后，加入環(huán)己基胺(0.040ml，0.349mmo1)，將反應(yīng)物于室溫攪拌72小時。粗反應(yīng)混合物直接經(jīng)過快速柱色鐠法純化(100%CH2Ch至30y。THF/CH2C12)。仍然不純的產(chǎn)物再次經(jīng)過反相色譜法純化(MeCN(w/0.1%TFA)/H20(w/0.1%TFA)),得到白色固體。將所得TFA鹽溶于THF,用MP-碳酸樹脂轉(zhuǎn)化為游離堿，得到1-環(huán)己基-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶并[4，3-司嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)脲(1511^，12%收率)，為白色固體。，HNMR(400MHz，DMSO-^):S9.23(brs，1H)，8.05(s，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.86(s，1H)，6,73-6.68(m，2H)，6.49-6.46(m，1H)，4.68(s，2H)，3.89(q，J=6.8Hz，2H),3.57(m，1H),1.83-1.77(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)，1.55-1.47(m，1H)，1,34-1.17(m，8H);MS(ESI)m/z:441.2(M+H、。實施例61:利用通用方法B，合并5-叔丁基異嘌哇-3-胺的氨曱酸酯(58mg，0.26mmol)和實施例A5(0.080g，0.26mmol)，得到l-(5-叔丁基異"惡哇-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(曱基氨基)-7-氧代-7，8-二氫蝶咬-6-基)苯基)脲(41mg，34%收率)。^NMR(400MHz，DMSO-^):88.74和8.57(s，1H)，8.10(d，J=8.4Hz，1H)，8.00(brm，1H)，7.24-7.12(m,2H)，6.44(s，1H),3.57和3.50(s，3H)，2.92(brs，3H)，2.28(s，3H)，1.26(s，9H);MS(ESI)m/z:481.2(M+H)。實施例62:利用通用方法F,在吡咬(51jiL，0.63mmol)的存在下合并l-氯-4-異氰?；?2-(三氟曱基)苯(70mg，0.32mmol)和實施例A4(95mg，0.32mmo1)，得到l-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲(93mg，56%收率)。'HNMR(400MHz，DMSO隱^):39.58(s，1H)，8.80(s，1H)，8.18(d，J=2.0Hz，1H)，8.13(dd,J=2.8，和7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.68(d，J=8.4Hz，1H)，7.63(dd，J=2.4，和8.4Hz，1H)，7.33(dd，J=8.8，和10.8Hz，1H)，7.06(m,1H)，6.48(q，J=4.8Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.66(s，2H),3.25(s，3H)，2.82(d，J=4.8Hz，3H);MS(ESI)m/z:523.0(M+H十)。實施例63:利用通用方法F,使實施例A28(100mg，0.304mmo1)、異氰酸環(huán)己基酯(0.078mL，0.611mmol)和吡啶(0.493mL，0.611mmol)反應(yīng)，得到1-環(huán)己基-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲(30mg，22%收率)，為白色固體。NMR(400MHz，DMSO國^):58.27(d，J=2.8Hz，1H)，8.11(dd，J=2.8和7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.19(dd,J=8.8和11.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.85-6.81(m，1H)，6.66-6.64(m，1H)，6.38(brs，1H)，4.55(s，2H)，4.39(s印tet，J=6.8Hz,1H)，3.47-3.39(m，1H)，2.85(d，J=4.4Hz，3H)，1.79-1.75(m，2H)，1.66-1.58(m，2H),1.52-1.46(m，1H)，1.46(d，J=6.8Hz，6H)，1.31-1.07(m,5H);MS(ESI)m/z:455.3(M+H+)。實施例64:利用通用方法F，使實施例A4(100mg，0.33mmol)和異氰酸環(huán)己基酯(0.085ml，0.664mmol)反應(yīng)，得到1-環(huán)己基-3-(2-氟-5-(l-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶并[4，3-(11嘧啶-3(411)-基)苯基)脲(1811^，13%收率)，為白色固體。力NMR(400MHz，DMSO-^):S8.22(d，J=1.6Hz，1H)，8.08(dd，J=2.0和6.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.14(dd，J=8.8和11.2Hz，1H),6.82-6.78(m，2H),6.60-6.58(m,1H)，6.02(brs，1H)，4.54(s，2H)，3.38(brm，1H)，3.14(s，3H)，2.76(d，J=4.4Hz，3H),1.74-1.67(m，2H)，1.63-1.56(m，2H),1.47-1.42(m,1H)，1.27-1.08(m，5H);MS(ESI)m/z:427.2(M+H+)。實施例65:利用通用方法A,合并實施例B3的TROC氨甲酸酯(75mg，0.238mmol)和實施例A29(80mg,0.233mmo1)，得到l-(5-(l-叔丁基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dj嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基異P惡唑-5-基)脲(50mg，41%收率)。，HNMR(400MHz,DMSO-</6):S10.35(s，1H)，8.77(s,1H)，8.00(dd，J=7.6,2.4Hz,1H),7.79(s，1H)，7.25(m,1H)，6.94(m，1H)，6.40(m，1H)，6.35(s，1H)，6.07(s，1H)，4.38(s，2H)，2.75(d，J=4.8Hz,1H)，1,57(s，9H)，1.23(s，9H);MS(ESI)m/z:510.2(M+H+)。實施例66:利用通用方法F，使l-異氰酰基-3-(三氟甲基)苯(0.050g，0.267mmol)與實施例A20(0.093g，0.267mmol)在亞甲基氯中反應(yīng)，得到1_(4_氯-5歸(l誦乙基畫7-(甲基氨基)畫2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-3(4印畫基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(0.022g,15%收率)。NMR(400MHz,DMSO-A)311.85(s,1H)，8.27(s，1H)，8.12(s，1H)，7，86(d，J=7.5Hz，1H),7.60(t，J=8.5Hz，1H)，7.43(d，J=8Hz，1H),7.37(d，J=llHz,1H)，6.94(m，2H)，5.58(s，2H)，4.82(d，J=14Hz，1H)，4.68(d，J=14Hz，1H)，4.00(q，J:6Hz，2H)，3.51(s，3H)，1,24(t，J=6Hz，3H);MS(ESI)m/z:537.0(M+H+)。實施例67:利用通用方法F,使l-異氰?；?3-(三氟甲基)苯(0.05g，0.267mmol)與實施例A20(0.093g,0.266mmol)在甲基叔丁基醚(2ml)中反應(yīng)2小時，得到l-(4-氯-5-(l-乙基-7-(曱基M)-2-氧代-l,2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟曱基)苯基)脲(0,025g，17%收率)。&1畫R(400匪z，DMSO-^0:&9.46(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(d，J=8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J=10.5Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.32(m，1H)，6.40(m，1H)，6.02(s，1H)，4.61(d，J=14Hz，1H)，4.40(d，J=14Hz，1H)，3.77(m，2H)，2.75(d，J=5Hz,3H)，1.15(t,J=6Hz，3H);MS(ES1)m/z:537.0(M+H+)。實施例68:利用通用方法D,在二哺烷(5ml)中將2，3-二氟苯曱酸(0.068g，0.430mmol)和實施例A20(0,100g,0,287mmol)于室溫攪拌1小時，然后在80'C下加熱另外1小時，得到l-(4-氯-5-(l-乙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲(0.015g，10%收率)。力NMR(400MHz，DMSO-^):S9.26(brs，1H)，8.31(d，J=9Hz,1H)，7.96(m，1H)，7.74(s，1H),7.65(d，J-llHz，lH)，7.17-7.0(m，2H),6.47(brs，1H)，6.04(s，1H)，4.61(d，J=13Hz，1H)，4.43(d,J=13Hz,1H),3.81(m，2H)，2.76(d，J=5Hz，3H)，1.17(t，J=6Hz，3H);MS(ESI)m/z:505.0(M+H+)。實施例69:利用通用方法A,合并實施例Bl和實施例A3,得到1-(3-叔丁基-1-苯基-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲。實施例70:利用通用方法A和與實施例入2相同的工藝，合并實施例B5和實施例A3,得到1-(3-叔丁基-1-曱基-111-吡峻-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-dl嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲。實施例71:利用通用方法A，合并實施例Bl和實施例A30,得到l-(5-(7-氨基-l-甲基-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲。實施例72:利用通用方法A，合并實施例B5和實施例A30，得到1-(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-(11嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-l-曱基-lH-吡唑-5-基)脲。實施例73:利用通用方法A，合并實施例Bl和實施例A4，得到1-(3-叔丁基-1-笨基-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并4，3-dl嘧淀-3(4H)-基)苯基)脲。實施例74:利用通用方法A，合并實施例B5和實施例A4,得到1-(3-叔丁基-l-甲基-lH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲。實施例75:利用通用方法A，合并實施例Bl和實施例A31,得到2-氨基-6-(5-(3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基氨基)-4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基蝶咬-7(8H)國酮。實施例76:利用通用方法A，合并實施例B5和實施例A31，得到2-氨基-6-(5-(3-叔丁基-l-甲基-lH-吡唑-5-基絲)-4-氟-2-曱基苯基)-8-甲基蝶咬-7(8H)畫酮。實施例77:利用通用方法A,合并實施例Bl和實施例A5，得到1-0-叔丁基-1-苯基-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-曱基-2-(甲基氨基)-;氧代-7，8-二氫蝶啶-6-基)苯基)脲。實施例78:利用通用方法A，合并實施例A30和實施例Bl，得到1_(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶并[4，3-^嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲。實施例79:利用通用方法A，合并實施例Bl和實施例A4,得到1-(3-叔丁基-1-苯基-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲。通過流程1-12、通用方法A-G、上述實施例和WO2006/071940中所述的方法制備下列實施例。實施例80<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>B-Raf(V600E)激酶測定法通過跟蹤從與丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶系統(tǒng)偶聯(lián)的反應(yīng)形成的ADP來測定B-Raf(V600E)激酶的活性(例如Schindler等人，(2000)289，1"8-1942)。在該測定法中，通過分光光度法連續(xù)監(jiān)測NADH的氧化(因而A34()nm處的降低)。反應(yīng)混合物(100nl)含有在60mMTris緩沖液中的B-Raf(V600E)激酶(2.1nM標(biāo)稱濃度)、未磷酸化的全長MEK1(45nM)、MgCl2(UmM)、丙酮酸激酶(3.5個單位)、乳酸脫氫酶(5.5個單位)、磷酸烯醇丙酮酸(lmM)和NADH(0.28mM)，所述緩沖液(pH7.5)含有0.13%辛基葡糖苷和3.5%DMSO濃度。將供試化合物與反應(yīng)混合物在30。C下溫育2小時或4小時。通過加入ATP(0,2mM最終濃度)引發(fā)反應(yīng)。在PolarstarOptima平板讀數(shù)器(BMG)上于30°C連續(xù)監(jiān)測340nm處的吸光度達(dá)3小時。采用1.5小時至2.5小時的時幀(timeframe)計算反應(yīng)速率。通過與對照(即沒有供試化合物)的反應(yīng)速率進行比較，得到抑制百分比。采用在GraphPadPrism軟件包中應(yīng)用的軟件程序，由一系列在一定范圍的抑制劑濃度下測定的抑制百分?jǐn)?shù)值計算IC50值。用于篩選的B-Raf(V600E)蛋白質(zhì)序列SIELLARSLPKIHR(SEQ.IDNO.1〉用于篩選的MEK1蛋白質(zhì)序列me:NPAERADLKQLMVHAFIKRSDAEEVDFAGWLCSTIGLNQPSTP'mAAGV(SEQ-IDNO.2>C-Raf激酶測定法通過跟蹤從與丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶系統(tǒng)偶聯(lián)的反應(yīng)形成的ADP來測定C-Raf激酶的活性(例如Schindler等人，Sc,'e""(2000)289，1938-1942)。在該測定法中，通過分光光度法連續(xù)監(jiān)測NADH的氧化(因而A340nm處的降低)。反應(yīng)混合物(100nl)含有在60mMTris緩沖液中的C-Raf激酶((USnM標(biāo)稱濃度，可從阿普斯德特公司(Upstate)獲得，目錄號14-352)、未磷酸化的全長MEKl(27nM)、MgCl2(13mM)、丙酮酸激酶(3.5個單位)、乳酸脫氫酶(5.5個單位)、磷酸烯醇丙酮酸(lmM)和NADH(0.28mM)，所述緩沖液(pH7.5)含有0.13。/。辛基葡糖苷和3.5%DMSO濃度。將供試化合物與反應(yīng)混合物在30'C下溫育2小時或4小時。通過加入ATP(0.2mM最終濃度)引發(fā)反應(yīng)-在PolarstarOptima平板讀數(shù)器(BMG)上于30t:連續(xù)監(jiān)測340iim處的吸光度達(dá)3小時。采用1.0小時至2.0小時的時幀計算反應(yīng)速率。通過與對照(即沒有供試化合物)的反應(yīng)速率進行比較，得到抑制百分比。采用在GraphPadPrism軟件包中應(yīng)用的軟件程序，由一系列在一定范圍的抑制劑濃度下測定的抑制百分?jǐn)?shù)值計算IC50值。一般而言，利用上述測定條件，本文公開的化合物l-68在0.2-2nM濃度下顯示出對抗V600EBRaf和CRaf激酶的>50%的抑制活性。細(xì)胞培養(yǎng):從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD)得到A-375細(xì)胞。簡言之，使細(xì)胞在達(dá)爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco，sModifiedEagleMedium)中于37攝氏度和5%C02、95%濕度下生長，所述培養(yǎng)基含有4.5g/L葡萄糖、6mML-谷氨酰胺和10。/o經(jīng)發(fā)伍的胎牛血清(英杰(Invitrogen)公司，Carlsbad,CA)。使細(xì)胞擴增直至達(dá)到80%匯合，此時將它們進行傳代培養(yǎng)或收獲以供測定用。細(xì)胞增殖測定法:將供試化合物的系列稀釋液分配在96孔黑色透明底平板(Corning，康寧(Corning)公司，NY)中。然后向每孔在生長培養(yǎng)基中加入5000個細(xì)胞(A375)。將平板在37攝氏度、5%C02、95%濕度下溫育72小時。在溫育期結(jié)束時，向每孔加入CellTiterBlue(普洛麥格(Promega)公司，麥迪遜，WI),在37攝氏度、5%C02、95%濕度下溫育另外4.5小時。然后在BMGFluostarOptima(BMG，Durham,NC)上讀取平板，激發(fā)波長為544nm，發(fā)射波長為612nm。利用Prism軟件(Graphpad,圣地亞哥，CA)分析數(shù)據(jù)以計算ICso值。一般而言，利用上述測定條件，本文公開的化合物l-68在l-10nM濃度下顯示出對抗A375細(xì)胞的>50%的抑制活性。本文提到或涉及的所有參考文獻(xiàn)引入本公開內(nèi)容作為參考。權(quán)利要求1.式Ia化合物其中X-Y按順序是C＝N或N-CH2；其中E1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基；其中A選自苯基、萘基、C3-C8碳環(huán)基、茚滿基、四氫萘基、茚基、G1、G2、G3、G4和-CHR4R8；G1是雜芳基，來自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；G2是稠合的二環(huán)雜芳基，來自吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氫嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、鄰苯二酰亞氨基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、benzodioxyl(苯并二氧雜環(huán)己烯基)、苯并異噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并氮雜id="icf0002"file="A2007800342280002C2.tif"wi="4"he="5"top="228"left="127"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、苯并二氮雜id="icf0003"file="A2007800342280002C3.tif"wi="4"he="5"top="228"left="168"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、苯并氧雜id="icf0004"file="A2007800342280002C4.tif"wi="4"he="5"top="237"left="41"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基和苯并氧雜氮雜id="icf0005"file="A2007800342280002C5.tif"wi="4"he="5"top="237"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基；G3是非稠合的二環(huán)雜芳基，來自吡啶基嘧啶基、嘧啶基嘧啶基、噁唑基嘧啶基、噻唑基嘧啶基、咪唑基嘧啶基、異噁唑基嘧啶基、異噻唑基嘧啶基、吡唑基嘧啶基、三唑基嘧啶基、噁二唑基嘧啶基、噻二唑基嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、二氧代硫嗎啉基嘧啶基和硫嗎啉基嘧啶基；G4是雜環(huán)基，來自氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氫吡喃基、二噁啉基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基S-氧化物、硫嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮雜id="icf0006"file="A2007800342280003C1.tif"wi="4"he="5"top="84"left="63"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、氧雜id="icf0007"file="A2007800342280003C2.tif"wi="4"he="5"top="84"left="88"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、二氮雜id="icf0008"file="A2007800342280003C3.tif"wi="4"he="5"top="84"left="118"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、托烷基和高托烷基；A環(huán)可以任選被一個或多個-X1-A1部分取代；X1選自-(CH2)n-(O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(S)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C＝O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C(＝O)-NR3)r-(CH2)n-和-(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-，其中任意亞烷基可以是直鏈或支鏈的；X2選自C1-C6烷基、支鏈C2-C6烷基和其中E1直接與式Ia的NR3基團連接的直鍵；A1選自氫、芳基、G1、G2、G3、G4、C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、鹵素、氰基、羥基、-N(R4)2、-R5、-C(O)N(R4)2、C(O)R5、C1-C6烷氧基和其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基；當(dāng)A和A1具有一個或多個可取代的sp2-雜化碳原子時，各sp2雜化碳原子可以任選被Z1或Z3取代基取代；當(dāng)A和A1具有一個或多個可取代的sp3-雜化碳原子時，各sp3雜化碳原子可以任選被Z2或Z3取代基取代；當(dāng)A和A1具有一個或多個可取代的氮原子時，各氮原子可以任選被Z4取代基取代；Z1各自獨立地和單獨地選自氫、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2NC1-C6烷基、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、-SOR3、(R4)2NSO2-、-SO2R3、-SOR4、-C(＝O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、苯氧基、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-S(O)2R5、-N＝S(O)R6R8、-S(O)(＝NR3)R6、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-S(O)2NHC(O)R8、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5、-(CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5、-CH(OH)(CH2)pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、-(CH2)nN(R4)2、-(CH2)nR5、-C(＝NH)R5、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NOR3)R5、-C(＝NOR3)N(R4)2和-NHC(＝NH)R8；在Z1含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z2各自獨立地和單獨地選自氫、芳基、C1-C6烷基、C3-C8碳環(huán)基、羥基、羥基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n-、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、羧基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-SO2R5、-SO2R8、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-(CH2)NHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2R5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5和-(CH2)nR5；在Z2含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z3各自獨立地和單獨地選自H、C1-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、鹵素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羥基、甲氧基、氧代基、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)R8、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-N(R4)SO2R5、-N(R4)SO2R8、-(CH2)n-N(R3)2、-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-C(＝O)R5、-C(＝O)R8和硝基；在Z3含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z4各自獨立地和單獨地選自H、C1-C6烷基、羥基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基、(R4)2N-CO-C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO2R8、-COR8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)q-O-(CH2)n-G1、-(CH2)q-O-(CH2)n-G4、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)qC(O)R5、-(CH2)qOC(O)R5、-(CH2)qR5、-(CH2)qNR4(CH2)qR5和-(CH2)qO(CH2)qR5；在Z4含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z6各自獨立地和單獨地選自H、C1-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、羥基、C1-C6烷氧基、-OR4、C1-C6烷硫基、(R3)2N-、(R4)2N-、-R5、-N(R3)COR8、-N(R4)COR8、-N(R3)SO2R6-、-CON(R3)2、-CON(R4)2、-COR5、-SO2N(R4)2、鹵素、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、-O-(CH2)q-N(R4)2、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-(NR3)r-(CH2)n-R17、-(O)r-R17、-(S)r-R17和-(CH2)r-R17；在Z6含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；其中R3各自獨立地和單獨地選自H、C1-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基和Z3-取代的苯基；R4各自獨立地和單獨地選自H、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、二羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、支鏈羥基C1-C6烷基、支鏈C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支鏈二羥基C1-C6烷基、-(CH2)p-N(R7)2、-(CH2)p-R5、-(CH2)p-C(O)N(R7)2、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳環(huán)基、羥基取代的C3-C8碳環(huán)基、烷氧基取代的C3-C8碳環(huán)基、二羥基取代的C3-C8碳環(huán)基和-(CH2)n-R17；R5各自獨立地和單獨地選自其中符號(##)是R5部分的連接點；R6各自獨立地和單獨地選自C1-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、苯基、G1和G4；R7各自獨立地和單獨地選自H、C1-C6烷基、羥基C2-C6烷基、二羥基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、支鏈羥基C2-C6烷基、支鏈C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支鏈二羥基C2-C6烷基、-(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳環(huán)基、羥基取代的C3-C8碳環(huán)基、烷氧基取代的C3-C8碳環(huán)基、二羥基取代的C3-C8碳環(huán)基和-(CH2)n-R17；R8各自獨立地和單獨地選自C1-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、其中烷基是部分或完全氟化的氟代烷基、C3-C8碳環(huán)基、Z3-取代的苯基、Z3-取代的苯基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5；R10各自獨立地和單獨地選自CO2H、CO2C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)2；R16獨立地和單獨地選自氫、C1-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、鹵素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、其中烷基可以是部分或完全氟化的C1-C6氟代烷氧基、-N(R3)2、-N(R4)2、C2-C3炔基和硝基；R17各自來自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氫吡喃基、二噁啉基、氮雜id="icf0010"file="A2007800342280007C1.tif"wi="4"he="5"top="86"left="32"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、氧雜id="icf0011"file="A2007800342280007C2.tif"wi="4"he="5"top="86"left="57"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、二氮雜id="icf0012"file="A2007800342280007C3.tif"wi="4"he="5"top="85"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、吡咯烷基和哌啶基；其中R17可以進一步被一個或多個Z2、Z3或Z4基團取代；R19是H或C1-C6烷基；其中兩個R3或R4基團獨立地和單獨地來自C1-C6烷基與支鏈C3-C6烷基、羥基烷基和烷氧基烷基，并且連接于同一氮原子，所述基團可以環(huán)化形成C3-C7雜環(huán)基環(huán)；以及k是1或2；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3。2.權(quán)利要求1的化合物，具有式Ib的結(jié)構(gòu)3.權(quán)利要求2的化合物，具有式lc的結(jié)構(gòu)4，權(quán)利要求3的化合物，具有式Id的結(jié)構(gòu)其中Al選自支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或面素。5.權(quán)利要求4的化合物，具有式Ie的結(jié)構(gòu)6.權(quán)利要求4的化合物，具有式lf的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯'7.權(quán)利要求3的化合物，具有式Ig的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Al選自支鏈C3-C8炕基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或面素。8.權(quán)利要求7的化合物，具有式Ih的結(jié)構(gòu)9,權(quán)利要求7的化合物，具有式Ii的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。10.權(quán)利要求2的化合物，具有式Ij的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Al選自Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。11.權(quán)利要求10的化合物，具有式I1的結(jié)構(gòu)其中R16是C1畫C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。12.權(quán)利要求10的化合物，具有式lk的結(jié)構(gòu)13.權(quán)利要求2的化合物，具有式Im的結(jié)構(gòu)其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。14.權(quán)利要求13的化合物，具有式In的結(jié)構(gòu)15.權(quán)利要求13的化合物，具有式Io的結(jié)構(gòu)AWA10YrR16fn、。乂,^^^yS'。r4其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。16.權(quán)利要求2的化合物，具有式Ip的結(jié)構(gòu)A1/(R16)tAA。人人N人Z6R4其中Al選自Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、Rl9取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的笨基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。17.權(quán)利要求16的化合物，具有式Iq的結(jié)構(gòu)a1f八18.權(quán)利要求16的化合物，具有式Ir的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。19.權(quán)利要求2的化合物，具有式Is的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中虛線鍵是飽和或不飽和的鍵；其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、卣素、^&、Cl-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。20.權(quán)利要求19的化合物，具有式It的結(jié)構(gòu)21.權(quán)利要求19的化合物，具有式Iu的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或:22.權(quán)利要求2的化合物，具有式Iv的結(jié)構(gòu)其中虛線鍵是飽和或不飽和的鍵；其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、囟素、、Cl-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3畫取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或離素。23.權(quán)利要求22的化合物，具有式Iw的結(jié)構(gòu)24.權(quán)利要求22的化合物，具有式Ix的結(jié)構(gòu)(A1》跳WAo人人人R4其中R16是C1、C6烷基、氰基、-CCH、氟或:(R16)t425.權(quán)利要求2的化合物，具有式Iy的結(jié)構(gòu)其中Al選自Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基，Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、、-CCH或鹵素。26.權(quán)利要求25的化合物，具有式Iz的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯,27.權(quán)利要求25的化合物，具有式Iaa的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。28.權(quán)利要求2的化合物，具有式Ibb的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R16是C1-C6烷基、M、-CCH或鹵素。29.權(quán)利要求28的化合物，具有式Iec的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>30.權(quán)利要求28的化合物，具有式Idd的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>31.權(quán)利要求2的化合物，具有式Iee的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Ql和Q2單獨地和獨立地來自N和CH;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。32.權(quán)利要求31的化合物，具有式Iff的結(jié)構(gòu)33.權(quán)利要求31的化合物，具有式Igg的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。34，權(quán)利要求2的化合物，具有式Ihh的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素,35.權(quán)利要求34的化合物，具有式Iii的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R436.權(quán)利要求34的化合物，具有式Ijj的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。37.權(quán)利要求2的化合物，具有式Ikk的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Q6是N或C-A1;其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。38.權(quán)利要求37的化合物，具有式I11的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>39.權(quán)利要求37的化合物，具有式Imm的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯'40.權(quán)利要求2的化合物，具有式Inn的結(jié)構(gòu)41.權(quán)利要求40的化合物，具有式Ioo的結(jié)構(gòu)其中Al選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Zl取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或面素。42.權(quán)利要求40的化合物，具有式Ipp的結(jié)構(gòu)A1、/A1F、，6R4其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。43，權(quán)利要求2的化合物，具有式Iqq的結(jié)構(gòu)Q3飛0(^^ffSR443.其中Q3、Q4和Q5選自N-A1和C-A1，并且Q3、Q4或Q5中只有一個是N-A1;其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。44.;K利要求43的化合物，具有式Irr的結(jié)構(gòu)45.權(quán)利要求43的化合物，具有式Iss的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。46.式IIa化合物:其中X-Y按順序是C=N或N-CH2;其中Q1和Q2之一是N，且另一個是CR3;其中E1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌咬基、苯基、噻吩基、嚅唑基、噻唑基、異嚅唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基、哺二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡咬基、嘧咬基和萘基；其中A選自苯基、萘基、C3-C8碳環(huán)基、茚滿基、四氫萘基、茚基、Gl、G2、G3、G4和-CHR4R8;Gl是雜芳基，來自吡咯基、呋喃基、嚷吩基、嗜、唑基、噻唑基、異P惡唑基、異多哇基、咪唑基、吡唑基、喵、二喳基、蓉二峻基、三唑基、四唑基、吡溱基、峻溱基、三嗪基、吡咬基和嘧咬基；G2是稠合的二環(huán)雜芳基，來自吲咮基、二氫吲咮基、異吲咪基、異二氫吲哚基、吲峻基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并p惡唑基、苯并p惡唑酮基、苯并異喝唑基、苯并異瘙唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三峻基、咪唑并吡^^基、吡唑并吡t基、咪唑酮并吡啶基、爆哇并p比^^S、瘞峻酮并吡^^基、p惡哇并他咬基、p惡喳酮并吡咬基、異p惡唑并吡呢基、異瘞唑并吡^^基、三唑并吡^^基、咪唑并嘧咬基、吡峻并嘧5^、咪唑酮并嘧1^、參唑并嘧"^、蓉喳酮并嘧1！^、喁唑并嘧淀基、嗜、唑酮并嘧^^基、異嚅唑并嗜梵基、異漆唑并嘧究基、三哇并嘧5^、二氫噪呤酮基、吡咯并嘧"^基、噤呤基、吡唑并嘧t基、鄰苯二酰亞氬基、苯并[c吡咯酮基、吡，秦吡"^基、吡梵并嘧"^基、嘧梵并嘧咬基、噌啉基、喹喔啉基、會啖啉基、會啉基、異會啉基、敞秦基、benzodioxyl(苯并二氧雜環(huán)己烯基)、苯并異噻唑啉-l,l，3-三酮基、二氫壹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并氮雜革基、苯并二氮雜萆基、苯并氧雜萆基和苯并氧雜氮雜萆基；G3是非稠合的二環(huán)雜芳基，來自吡t基嘧1^、嘧呢基嘧M、嗜、唑基嘧咬基、噻唑基嘧咬基、咪唑基嘧"!t基、異哺唑基嘧淀基、異噻唑基嘧淀基、吡唑基嘧咬基、三哇基嗜^J^、哺二唑基嘧咬基、蓬二唑基嘧咬基、嗎啉基嘧咬基、二氧代硫嗎啉基嘧咬基和硫嗎啉基嘧梵基；G4是雜環(huán)基，來自氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、喝唑啉基、嚅唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氫吡喃基、二嚅啉基、哌咬基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基S-氧化物、硫嗎啉基S-二氧化物、哌噪基、氮雜萆基、氧雜萆基、二氮雜萆基、托烷基和高托烷基；A環(huán)可以任選被一個或多個-Xl-Al基團取代；XI選自-(CH2)n-(0)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(NR3)r-(CH2)-、-(CH2)n-(S)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C=0)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C(=0)-NR3)r-(CH2)n-—-(CH2)n-(S02-NR3)r-(CH2)n-，其中任意亞烷基可以是直鏈或支鏈的；X2選自Cl-C6烷基、支鏈C2-C6烷基和其中El直接與式Ia的NR3基團連接的直鍵；Al選自氬、芳基、Gl、G2、G3、G4、Cl-C6烷基、支鏈C3國C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、鹵素、、羥基、-N(R4)2、-R5、-C(0)N(R4)2、C(0)R5、Cl-C6烷氧基和其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷氧基；當(dāng)A和Al具有一個或多個可取代的sp2-雜化碳原子時，各sp2雜化碳原子可以任選凈皮Zl或Z3取代基取代；當(dāng)A和Al具有一個或多個可取代的sp3-雜化碳原子時，各Sp3雜化碳原子可以任選被Z2或Z3取代基取代；當(dāng)A和Al具有一個或多個可取代的氮原子時，各氮原子可以任選被Z4取代基取代；Zl各自獨立地和單獨地選自氫、羥基C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2NC1-C6烷基、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n、(R4)2NC2-C6烷基0-(CH2)n、(R3)2N-C(=0)-、(R4)2N-C(=0)-、(R4)2N-CO-Cl-C6烷基-、Cl-C6烷氧基絲-、-絲Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基H^Cl-C6烷基、(R3)2NS02-、-SOR3、(R4)2NS02-、-S02R3、SOR4、-C(=0)R6、-C(=NOH)R6、-C(=NOR3)R6、(CH2)nN(R4)C(0)R8、(CH2)-G1、(CH2)n-G4、苯氧基、(CH2)nO(CH2)n-Gl、(CH2)nO-(CH2)nG4、-(CH2V鵬-(CH2V芳基、(CH2)n-NR3-(CH2)n-Gl、(CH2)n-NR3(CH2)n-G4、S(0)2R5、-N=S(0)R6R8、-S(0)(=NR3)R6、-(CH2)nNHC(0)NHS(0)2R8、(CH2)nNHS(0)2NHC(0)R8、-C(0)NHS(0)2R8、-S(0)2NHC(0)R8、(CH2)nNHC(0)(CH2)nR5、(CH2)nNHS(0)2(CH2)nR5、(CH2)nC(0)NH(CH2)qR5、(CH2)nC(0)R5、(CH2)nOC(0)R5、(CH2)nS(0)2NH(CH2)qR5、-CH(OH)(CH2)pR5、畫CH(OH)CH(OH)R4、-(CH2)nN(R4)2、-(CH2)nR5、-C(=NH)R5、-C(=NH)N(R4)2、-C(=NOR3)R5、-C(=]\OR3)N(R4)2和畫NHC(-NH)R8;在Zl含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z2各自獨立地和單獨地選自氫、芳基、Cl-C6烷基、C3-C8碳環(huán)基、羥基、羥基Cl畫C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基0-(CH2)n-、(R3)2N-C(=0)-、(R4)2N-C(=0)-、(R4)2N-CO-Cl-C6烷基-、羧基、1^Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSOr、(R4)2NS02-、-S02R5、-S02R8、(CH2)nN(R4)C(0)R8、-C(0)R8、-O、=NOH、=N(OR6)、-(CH2)n-Gl、(CH2)n-G4、-(CH2)n-0-(CH2)n-Gl、-(CH2)n-0-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2V芳基、(CH2)n-NR3-(CH2)n-Gl、-(CH2)-NR3-(CH2)n-G4、(CH2)nNHC(0)NHS(0)2R8、-(CH2)nNHS(0)2NHC(0)R8、-C(0)NHS(0)2R8、(CH2)NHC(0)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(0)2R5、(CH2)nC(0)NH(CH2)qR5、(CH2)nC(0)R5、-(CH2)nOC(0)R5—-(CH2)nR5;在Z2含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z3各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、鹵素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羥基、甲氧基、氧代基、(R3)2N-C(=0)-、(R4)2N-C(=0)-、-N(R4)-C(=0)R8、(R3)2NS02-、(R4)2NS02-、-N(R4)S02R5、-N(R4)S02R8、(CH2)n-N(R3)2、(CH2)n-N(R4)2、-0-(CH2)q-N(R4)2、-0-(<:112、-0-烷基、-N(R3)-(CH2)q-0-烷基、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、0-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-C(=0)R5、-C(=0)R8和硝基；在Z3含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z4各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、羥基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基-0-C2-C6烷基、(R4)2N-CO-Cl-C6烷基、C1畫C6烷基、Cl-C6烷氧基羰基Cl-C6烷基、《2-〔6烷基]\(114)<:(0)118、R8-C(=NR3)-、-S02R8、-COR8、-(CH2)-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)q-0-(CH2)n-Gl、(CH2)qO-(CH2)nG4、-(CH2)q-NR3(CH2)n-Gl、-(CH2)q-NR3(CH2)n-G4、(CH2)qNHC(0)(CH2)nR5、-(CH2)qC(0)NH(CH2)qR5、(CH2)qC(0)R5、(CH2)qOC(0)R5、-(CH2)qR5、-(CH2)qNR4(CH2)qR5和-(CH2)qO(CH2)qR5;在Z4含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；Z6各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、羥基、Cl-C6烷氧基、-OR4、Cl-C6烷硫基、(R3)2N-、(R4)2N-、-R5、-舉3)COR8、N(R4)COR8、-N(R3)S02R6-、CON(R3)2、-CON(R4)2、-CORS、-S02N(R4)2、鹵素、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、-0-(CH2)q-N(R4)2、N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-0誦(012)￡1-0-烷基、N(R3)-(CH2)qO-烷基、-0-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、(NR3)r-(CH2)n-R17、(0)r-R17、-(S)r-R17和-(CH2)r國R17;在Z6含有烷基或亞烷基部分的情況下，這類部分可以進一步被一個或多個C1-C6烷基取代；其中R3各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基和Z3-取代的苯基；R4各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、羥基C1-C6烷基、二羥基C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、支鏈羥基Cl-C6烷基、支鏈Cl-C6烷氧基Cl-C6烷基、支鏈二羥基Cl-C6烷基、-(CH2)P-N(R7)2、-(CH2)P-R5、(CH2)P-C(0)N(R7)2、-(CH2)nC(0)R5、-(CH2)n-C(0)OR3、C3-C8碳環(huán)基、羥基取代的C3-C8碳環(huán)基、烷氧基取代的C3-C8碳環(huán)基、二羥基取代的C3-C8碳環(huán)基和-(CH2)n-R17;R5各自獨立地和單獨地選自其中符號(##)是R5基團的連接點；R6各自獨立地和單獨地選自Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、苯基、G1和G4;R7各自獨立地和單獨地選自H、Cl-C6烷基、羥基C2-C6烷基、二羥基C2-C6烷基、Cl-C6烷氧基C2-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、支鏈羥基C2-C6烷基、支鏈Cl-C6烷氧基C2-C6烷基、支鏈二羥基C2-C6垸基、(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(0)R5、-(CH2)n-C(0)OR3、C3-C8碳環(huán)基、羥基取代的C3-C8碳環(huán)基、烷氧基取代的C3-C8碳環(huán)基、二羥;i^代的C3-C8碳環(huán)基和-(CH2)n-R17;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>R8各自獨立地和單獨地選自Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、其中烷基是部分或完全氟化的氟代烷基、C3-C8碳環(huán)基、Z3-取代的苯基、Z3-取代的笨基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6烷基、OH、Cl-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5;R10各自獨立地和單獨地選自C02H、CCM:i-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、Cl-C6烷氧基和-N(R4)2;R16獨立地和單獨地選自氫、Cl-C6烷基、支鏈C3-C7烷基、C3-C8碳環(huán)基、卣素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、M、羥基、Cl-C6烷氧基、其中烷基可以是部分或完全氟化的Cl-C6氟代烷氧基、-N(R3)2、-乖4)2、C2-C3炔基和硝基；R17各自來自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、瘙吩基、喁哇基、噻唑基、異嘌唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、喝二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡溱基、歧溱基、三噪基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、喝唑啉基、P惡唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氫吡喃基、二嚅啉基、氮雜萆基、氧雜萆基、二氮雜萆基、吡咯烷基和哌啶基；其中R17可以進一步被一個或多個Z2、Z3或ZA基團取代；R19是H或Cl-C6烷基；其中兩個R3或R4基團獨立地和單獨地來自C1-C6烷基和支鏈C3-C6烷基、羥基烷基和烷氧基烷基，并且連接于同一氮原子，所述基團可以環(huán)化形成C3-C7雜環(huán)基環(huán)；以及k是l或2;n是0-6;p是l-4;q是2-6;r是0或l;t是l-3。47.權(quán)利要求46的化合物，具有式lib的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>48.權(quán)利要求47的化合物，具有式IIc的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>49.權(quán)利要求48的化合物，具有式IId的結(jié)構(gòu)人n,、n,人卜h卜(Z3)p其中Al選自支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基或鹵素。50.權(quán)利要求49的化合物，具有式IIe的結(jié)構(gòu)51.權(quán)利要求49的化合物，具有式Iif的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯,52.權(quán)利要求48的化合物，具有式IIg的結(jié)構(gòu)53.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>54.權(quán)利要求52的化合物，具有式IIi的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。55.權(quán)利要求47的化合物，具有式IIj的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Al選自Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。56.權(quán)利要求55的化合物，具有式IIk的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>57.權(quán)利要求55的化合物，具有式II1的結(jié)構(gòu)其中Al選自支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3辜代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。53.權(quán)利要求52的化合物，具有式IIh的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>58.權(quán)利要求47的化合物，具有式IIm的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1;其中R16是C1-C6烷基、氰基、畫CCH或鹵素。59.權(quán)利要求58的化合物，具有式IIn的結(jié)構(gòu)60.權(quán)利要求58的化合物，具有式IIo的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯(61.權(quán)利要求47的化合物，具有式IIp的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Al選自Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>ZL取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。62.權(quán)利要求52的化合物，具有式IIq的結(jié)構(gòu)63.權(quán)利要求52的化合物，具有式IIr的結(jié)構(gòu)其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。64.權(quán)利要求47的化合物，具有式lis的結(jié)構(gòu)其中虛線鍵是飽和或不飽和的鍵；其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、鹵素、、Cl-C6烷fL^、氟代C1-C6烷氧基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z^取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。65.權(quán)利要求64的化合物，具有式lit的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>66.權(quán)利要求64的化合物，具有式IIu的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。67.權(quán)利要求47的化合物，具有式IIv的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中虛線鍵是飽和或不飽和的鍵；其中Al選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、卣素、M、Cl-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。68.權(quán)利要求67的化合物，具有式IIw的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>69.權(quán)利要求67的化合物，具有式IIx的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。70.權(quán)利要求47的化合物，具有式IIy的結(jié)構(gòu)其中Al選自Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。71.權(quán)利要求70的化合物，具有式Hz的結(jié)構(gòu)72.權(quán)利要求70的化合物，具有式IIaa的結(jié)構(gòu)其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或:73.權(quán)利要求47的化合物，具有式IIbb的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素,74.權(quán)利要求73的化合物，具有式IIcc的結(jié)構(gòu)75.權(quán)利要求73的化合物，具有式IIdd的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯￡76.權(quán)利要求2的化合物，具有式IIee的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中Ql和Q2單獨地和獨立地來自N和CH;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。77.權(quán)利要求76的化合物，具有式IIff的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>78.權(quán)利要求76的化合物，具有式Hgg的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。79.權(quán)利要求47的化合物，具有式IIhh的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。80.權(quán)利要求79的化合物，具有式IIH的結(jié)構(gòu)81.權(quán)利要求79的化合物，具有式IIjj的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。82.權(quán)利要求47的化合物，具有式IIkk的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中Q6是N或C-A1;其中Al選自氬、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或鹵素。83.權(quán)利要求82的化合物，具有式1111的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>84.權(quán)利要求82的化合物，具有式IImm的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。85.權(quán)利要求47的化合物，具有式IImi的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中A1選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。86.權(quán)利要求85的化合物，具有式IIoo的結(jié)構(gòu)87.權(quán)利要求85的化合物，具有式IIpp的結(jié)構(gòu)其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。88.權(quán)利要求47的化合物，具有式IIqq的結(jié)構(gòu)其中Q3、Q4和Q5選自N-A1和C-A1，并且Q3、Q4或Q5中只有一個是N-Al;其中Al選自氫、Z2-取代的支鏈C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳環(huán)基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。89.權(quán)利要求88的化合物，具有式IIrr的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>90.權(quán)利要求88的化合物，具有式IIss的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>"(3k義Q3，O^f^Y6其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。91.選自如下的化合物l-(5-(7-氨基-l-甲基-2-氧代-l,2-二氫嘧啶并[4，5-dl嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲，l-(5-(7-氨基-l-甲基-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4,5-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)_3—(3_叔丁基_l_曱基_lH-吡唑-5-基)脲，H2-氟-5-(l-曱基-7-(甲基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H>基)苯基)-3-(1-苯基三氟甲基)-lH-吡唑-5-基)脲，1-(3-叔丁基苯基)-3-(2-氟-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-l,2-二氫嘧啶并H，5-dl嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-l-(喹啉-6-基)-lH-吡唑-5-基)脲，l-(3-叔丁基異嚅唑-5-基)-3-(2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4,5-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-(11嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-5-基)脲，1-(3-叔丁基異惡唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-肉嘧夂-3(411)-基)-2-氟苯基)脲，l-(5-叔丁基異嗜、唑-3-基)-3-(2-氟-4-曱基-5-(8-甲基-2-(曱基氨基)-7-氧代-7,8-二氫蝶咬-6-基)苯基)脲，1-(2-氟-4-曱基-S-(l-甲基-7-(甲基M)-2-氧代-1，2-二氬嘧啶并[4，5-(11嘧啶-3(411)-基)苯基)-3-(1_苯基-3-(三氟甲基)-111-他唑-5-基)脲，l-(3-叔丁基異P惡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-dl嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-1-甲基-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基異嗜唑-5-基)_3-(5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基絲)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-(1嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲，l-(5-叔丁基異-惡唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l,2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(2-氟-4-甲基-5-(l-曱基-7-(甲基M)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-0-(三氟甲基)苯基)脲，1-(5-叔丁基異嗜唑-3-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(411)-基)-4-甲基苯基)脲，1-(3-叔丁基異嘌唑-5-基)-3-(2-氟-S-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4印-基)-4-甲基苯基)脲，1-(5-叔丁基異"惡唑-3-基)-3-(2-氟-5-(1-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，l-(l-叔丁基-lH-吡唑4-基)-:H2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-dj嘧啶-3(4H)-基)-4-甲基苯基)脲，l-(l-叔丁基-lH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基々-(曱基M)-2-氧代-l,2-二氫嘧啶并14，5-dl嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-1-甲基-lH-吡唑-5-基)-3-(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(l-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-3-(2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基猛)-2-氧代-1,2-二氫嘧啶并[4，5-(11嘧啶-3(411)-基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l,2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)-3-(3-異丙基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲，l-(l-叔丁基-lH-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(曱基氨基)氧代-l，2-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(4-氯-5-(1-乙基-;(甲基絲)-2-氧代-l，:2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，l-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4,5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)異嚅唑-5-基)脲，l-(5-(7-(2-(二甲基M)乙基氨基)-l-甲基-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-dl嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-4-曱基苯基)-3-(3-(三氟甲基)異哺唑-5-基)脲，1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-(l-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(2-叔丁基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，l-(5-叔丁基異嚅唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氫蝶啶-6-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-1-苯基-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氫蝶咬-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-苯基-111-吡唑-5-基)脲，1-(5-(2-氨基-8-曱基-7-氧代-7，8-二氫蝶咬-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-l-甲基-lH-吡唑-5-基)脲，l-(3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基絲)-7-氧代-7，8-二氫蝶啶-6-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基斗甲基異嚅唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-曱基-"7-(曱基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-dj嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，l-(3-叔丁基-4-甲基異"惡唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(l-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-dj嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-4-曱基異^喳-5-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-H甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧吱-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-4-氟異嚅唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-S-(l-曱基-"7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3^H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-4-氯異喵唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氮嘧啶并[4，5-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(1-叔丁基-111-咪喳-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-曱基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l,2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，l-(l-叔丁基-lH-咪唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氫嘧啶并14，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(1-叔丁基-111-咪唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并4，5-^嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)脲，1-(1-叔丁基-5-甲基-111-咪唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-;(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，l-(l-叔丁基-5-甲基-m-咪唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嗜啶并[4，5-dj嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，1-(1-叔丁基-2-曱基-lH-咪唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(5-(1-乙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲，1-(2-氟-4-甲基-5-(l-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲，1-(4-氯-2-氟-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡咬-3-基)脲，1-(5-(1-乙基誦7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-(1嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲，1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(5-(7-氨基-l-甲基-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基異哺唑-5-基)脲，1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-l，2-二氬嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(;5-叔丁基異嚅唑-5-基)脲，1-(3-叔丁基異嚅唑-5-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(曱基絲)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-dl嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，l-(3-叔丁基異嚅唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-(11嘧^:-3(411)-基)-2,4-二氟苯基)脲，1-(3-叔丁基異嚅唑-5-基)-3-(5-(1-環(huán)戊基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l,2-二氫嘧啶并4，5-dl嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，l-(3-叔丁基異哺唑-5-基)-3-(2，4-二氟-5-(7-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-異丙基異哺唑-5-基)脲，l誦(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l,2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-4-曱基苯基)-3-(3-異丙基異嚅唑-5-基)脲，1-(4-氯-S-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-異丙基異哺唑-5-基)脲，1-(二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-S-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并4，5-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(二環(huán)2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-(2-氟-4-曱基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，和l-(3-叔丁基異嚙唑-5-基)-3-(5-(l-乙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4印-基)-2-氟-4-曱基苯基)脲。92.選自如下的化合物l-(2-氟-5-(l-曱基-7-(甲基^J0-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)-3-(l-苯基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-5-基)脲，1-(1-叔丁基-111-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基^0-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(3-叔丁基-l-甲基-lH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-司嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基異^唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-S-(l-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4,3-(1]嘧啶-3(411)-基)苯基)脲，1-(5-叔丁基異P惡唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(l-叔丁基-lH-吡唑-4-基)-3-(2-氟_4-甲基-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶并4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基異喁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(S-叔丁基異嚅唑-3-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并H，3-d嘧夂-3(4印-基)-4-甲基苯基)脲，l-(3-叔丁基異P惡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l,2-二氫吡啶并H,3-d嘧啶-3(4H)-基)-4-曱基苯基)脲，1-(1-叔丁基-111-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-司嘧咬-3(411)-基)-4-甲基苯基)脲，1-(4-氯-2_氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)國2-氧代-1,2-二氫吡啶并[4，3-dj嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(3-(三氟曱基)苯基)脲，1-(3-叔丁基異喁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-異丙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(4-氯一2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3(4H》基)苯基)-3-(3-異丙基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲，l-(l-叔丁基-lH-吡唑-4-基)_3_(5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基狄)-l-甲基-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲，l-(3-叔丁基異嗜唑-5-基)-3-(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4,3-(1嘧啶-3(411)-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲，1-(3-叔丁基異"惡唑-5-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基絲)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并W，3-d嘧啶-3^H)-基)-2-氟苯基)脲，1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，l-(l-叔丁基-5-甲基-lH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-司嘧啶-3(411)-基)-4-曱基苯基)脲，l-(3-叔丁基-l-甲基-lH-吡唑-5-基)-3-(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并4，3-(11嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)脲，1-(3-叔丁基異喁唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶并[4，3-(1]嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)脲，1-(1-叔丁基-111-吡唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，l-(5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-l-甲基-2-氧代-l，L二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-:2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)異嗜唑-5-基)脲，1-(5-(1-乙基-7-(曱基絲)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并〖4，3-dj嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-4-甲基苯基)各(萘-l-基)脲，1-(5-(1-乙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4,3-(1]嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)-3-(萘-l-基)脲，1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基狄)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)各(萘-l-基)脲，1-(2-氟-5-(1-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4,3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，l-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基絲)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-司嘧咬-3(411)-基)苯基)脲，1-環(huán)己基-3-(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，l-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，1-環(huán)己基-3-(2-氟一5-(l-異丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-環(huán)己基-3-(2-氟-S-(l-曱基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4,3-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(5-(l-叔丁基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4,3-d]嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基異嚅唑-S-基)脲，1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟曱基)苯基)脲，1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并4，3-司嘧咬-3(411)-基)-2-氟苯基)-3-(2，3-二氟苯基)脲，1-(3-叔丁基-l-甲基-111-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫嘧啶并[4，5-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲，1-(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-(1嘧啶-3(411)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-lH-吡唑-5-基)脲，l-(3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-1-甲基-lH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-dl嘧淀-3(4H)-基)苯基)脲，l-(5-(7-氨基-l-甲基-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲，l-(3-叔丁基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并4，3-dj嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-4-甲基異嚅唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基絲)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-4-甲基異哺哇-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-4-曱基異嗜唑-5-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-4-氟異喝唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基M)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-4-氯異嗜唑-5-基)-3-(2-氟-4-曱基-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)_2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-3嘧啶-3(411)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基-4-氟異噴、唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，1-(3-叔丁基-4-氯異哺唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，l-(l-叔丁基-1￡1-咪峻-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-S-(l-曱基-7-(曱基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(l-叔丁基-lH-咪唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(1-叔丁基-111-咪唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(曱基絲)-2-氧代-l,2畫二氫吡啶并4，3畫(1嘧咬-3(411)-基)-2國氟苯基)脲，l-(l畫叔丁基-S-曱基-lH畫咪唑一4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲基絲)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(l-叔丁基-5-甲基-lH-咪唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-曱基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(l-叔丁基-2-甲基-lH-咪唑-4-基)-3-(2-氟-4-曱基-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-d嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，l-(2-氟-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲，1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧咬-3(411)-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡咬-3-基)脲，(2-氟-4-曱基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲，1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并4，3-司嘧啶-3(411)-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡咬-3-基)脲，l-(2-氟-5-(l-(2-羥基乙基)-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧咬-3(4H)-基)-4-曱基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-d嘧啶-30H)-基)-2-氟苯基)-3-P-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲，(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲基絲)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-dj嘧咬-3(4H)-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲，1-(4_叔丁基噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-曱基-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l,2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(4-叔丁基-3-甲基潘吩基)-3-(L氟斗曱基-5-(l-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3^H)-基)苯基)脲，l-(4-叔丁基-3-氯噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-dj嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，l-(4-叔丁基-3-氟噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-曱基-5-(l-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氬吡啶并[4,3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，l-(l-叔丁基-5-曱基-lH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3(4H)畫基)苯基)脲，1-(3-叔丁基異嚅唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氬吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基異哺唑-5-基)-3-(5-(l-環(huán)戊基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，1-(3-叔丁基異哺唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羥基乙基)刁-(甲基絲)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧咬-3(4H)-基)-4-曱基苯基)脲，1-(3-叔丁基異嘌唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羥基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并W，3-dl嘧啶J(4H)-基)苯基)脲，l-(3-叔丁基異喁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羥基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氬嘧啶并[4，5-(11嘧啶-3(411)-基)苯基)脲，1-(3-叔丁基異嚅唑-5-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，l-(3-叔丁基異喁唑-5-基)-3-(5-(l-乙基國7-(曱基氨基)-2畫氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)畫基)-2，4-二氟苯基)脲，l-(3-叔丁基異p惡唑-5-基)-3-(5-(l-環(huán)戊基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，l-(3-叔丁基異^唑-5-基)-3-(2，4-二氟-5-(7-(甲基氨基)-2-氧代-l-苯基-l，2-二氫吡啶并[4，3畫d嘧啶-3(4H)-基)苯基)脲，1國(5-(1-乙基-7隱(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并4，3-d]嘧啶-3(4H>基)-2-氟苯基)-3-(3-異丙基異p悉唑-5-基)脲，l-(5-(l-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧啶-3("4H)-基)-2-氟_4-甲基苯基)-3-(3-異丙基異嚅唑-5-基)脲，1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟苯基)-3-(3-異丙基異嚅唑-5-基)脲，1-(1-叔丁基-2-甲基-111-吡咯-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-曱基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并4，3-(1嘧啶-3(411)-基)苯基)脲，叔丁基-2-甲基-lH-吡咯-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l,2-二氫吡啶并[4，3-dl嘧咬-3(4H)-基)苯基)脲，1-(4-叔丁基呋喃-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并4，3-d]嘧啶-301H)-基)苯基)脲，1-(2-叔丁基嚅唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶J(4H)-基)苯基)脲，1-環(huán)己基-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-(1嘧啶-3(411)-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲，1-(2-氟-4-甲基-5-(1-曱基-;(甲基#*^)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并l4，3-d嘧啶-3^H)-基)苯基)-3-((m，:2R):甲基環(huán)己基)脲，1-(5-(1-乙基-7-(曱基氨基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶并4，5-d嘧啶-3(4H)-基)-2_氟苯基)-3-((lS，2S)-2-甲基環(huán)己基)脲，1-環(huán)己基-3-(5-(1-環(huán)戊基-7-(曱基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4,3-d]嘧咬-3(4H)-基)-2-氟苯基)脲，l-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(曱基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-(1嘧啶-3(411)-基)苯基)脲，1-(2-氟-4-曱基-5-(1-甲基-7-(曱基絲)-2-氧代-1,2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-異丙基脲，1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶_3(411)-基)苯基)-3-(1-(吡咬-3-基)乙基)脲，(11)-1-(2-氟-4-甲基-5-(1-曱基-7-(曱基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶并P，3-dl嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(l-苯基乙基)脲，和(S)-l-(2-氟-4-甲基-5-(l-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶并[4，3-d嘧啶-3(4H)-基)苯基)-3-(l-苯基乙基)脲。93.調(diào)控野生型激酶品種、其致癌形式、其異常融合蛋白和上述任一種的多型變體的激酶活性的方法，該方法包括使所述品種與權(quán)利要求1、46、91或92的化合物接觸的步驟。94.權(quán)利要求93的方法，所述品種是C-Raf激酶、B-Raf激酶和其致癌形式。95.藥物組合物，包含權(quán)利要求l、46、91或92的化合物及其鹽以及可藥用載體，所述載體包括選自佐劑、賦形劑、稀釋劑和穩(wěn)定劑的添加劑。96.治療患有選自如下的病癥的個體的方法癌癥、過度增殖性疾病、由轉(zhuǎn)移引起的繼發(fā)性癌癥生長、以過度血管形成為特征的疾病、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、呼吸性疾病、中風(fēng)、系統(tǒng)性休克、免疫性疾病、心血管疾病和以血管生成為特征的疾病，該方法包括給該個體施用權(quán)利要求1、46、91或92的化合物的步驟。97.治療患有如下病癥的個體的方法慢性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、胃腸基質(zhì)腫瘤、嗜酸性細(xì)胞增多綜合征、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、宮頸癌、原發(fā)性實體瘤繼發(fā)部位的轉(zhuǎn)移，以導(dǎo)致失明的過度增殖為特征的眼疾病，包括各種視網(wǎng)膜病、包括糖尿病性枧網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)性黃斑變性，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、黑素瘤、結(jié)腸癌、曱狀腺癌、由RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途徑中的突變所致的疾病、人類炎癥、類風(fēng)濕性脊推炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、膿毒病、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、中風(fēng)、再灌注損傷、神經(jīng)創(chuàng)傷、神經(jīng)缺血、銀屑病、再狹窄、慢性阻塞性肺疾病、骨吸收性疾病、移植物抗宿主反應(yīng)、節(jié)段性回腸炎(Chron，sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、發(fā)熱和它們的聯(lián)合，該方法包括給該個體施用權(quán)利要求1、46、91或92的化合物的步驟。98.給哺乳動物施用權(quán)利要求l、46、91或92的化合物的方法，所述施用方法選自口服、胃腸道外、吸入和皮下。全文摘要本發(fā)明涉及新的可用于治療各種疾病的激酶抑制劑和調(diào)控劑化合物。更具體而言，本發(fā)明涉及這類化合物、激酶/化合物加合物、治療疾病的方法和化合物的合成方法。優(yōu)選這類化合物可用于調(diào)控Raf激酶的激酶活性和其疾病多型變體。本發(fā)明的化合物可用于治療哺乳動物癌癥，尤其人類癌癥，包括但不限于惡性黑素瘤、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌和間皮瘤。本發(fā)明的化合物也可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和視網(wǎng)膜病、包括糖尿病性視網(wǎng)膜神經(jīng)病和黃斑變性。文檔編號A61K31/54GK101516379SQ200780034228公開日2009年8月26日申請日期2007年9月13日優(yōu)先權(quán)日2006年9月14日發(fā)明者D·L·弗林,M·D·考夫曼,P·A·派提羅,W·C·派特申請人:迪賽孚爾制藥有限公司