專利名稱：治療和預(yù)防感染的方法和組合物的制作方法
專利說明治療和預(yù)防感染的方法和組合物
背景技術(shù)：
稱為干眼癥的病癥引起由減少的眼淚生成或增加的蒸發(fā)引起的慢性眼刺激，導(dǎo)致眼淚膜的水份損失和眼淚膜重量克分子滲透壓濃度的增加。眼淚膜重量克分子滲透壓濃度的這種增加導(dǎo)致與結(jié)膜的杯狀細(xì)胞密度下降相關(guān)的表面的滲透脫水。最近，已經(jīng)表明，干眼癥受治療者的眼瞼有增加的細(xì)菌定居，和發(fā)現(xiàn)于這些受治療者的細(xì)菌減少了組織培養(yǎng)基中的結(jié)膜的杯狀細(xì)胞的增殖((Graham等.干眼癥的菌叢分析，Ocular Surface，3(1)S68，2005)。還知道干眼癥受治療者易患眼部感染，尤其是在戴隱形眼鏡的情況下(Lemp MA″隱形眼鏡佩戴者有患干眼癥的風(fēng)險(xiǎn)嗎？″，Cornea(美國)，1990，9Suppl 148-50頁；討論54頁)。
淚小管塞(punctal plugs)常用來治療干眼癥。它們減輕干眼癥受治療者的癥狀，減少疾病中升高的眼膜的重量克分子滲透壓濃度和減輕眼表染色。淚小管塞的問題在于，它們往往被致病noncomensals，包括銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的定居，這可能引起癥狀和增加眼部感染的風(fēng)險(xiǎn)(Soukiasian SH.植入淚小管塞的微生物學(xué)，ARVO年會(huì)，議程#/海報(bào)#4981/B305，2004年4月29；Sugita J，Yokoi N，F(xiàn)ullwood NJ，等.″淚小管塞孔中的細(xì)菌和細(xì)菌生物膜檢測″，Cornea(美國)，2001年5月，20(4)362-5頁)。
具有臨床意義的另一病癥是眼瞼和眼表的炎癥。常常引起眼刺激的這種炎性疾病被稱為瞼緣炎。在對(duì)332位瞼緣炎受治療者和160位普通對(duì)照者的研究中，已經(jīng)表明，瞼緣炎受治療者的眼瞼上比正常對(duì)照者具有更大量的細(xì)菌。這一發(fā)現(xiàn)適用于前和后瞼緣炎受治療者(Groden LR，Murphy B，Rodnite J，等.″瞼緣炎中的眼瞼菌叢″，Cornea(美國)，1991年1月，10(1)50-3頁)。已經(jīng)假設(shè)，通過產(chǎn)生在鹼板腺(meibum)中水解蠟和甾醇酯，生成刺激眼組織的游離脂肪酸，并可能影響淚膜穩(wěn)定性的細(xì)菌脂酶和酯酶，使細(xì)菌生長過度，引起瞼緣炎癥狀(Ta CN，Shine WE，McCulley JP，等.′二甲胺四環(huán)素對(duì)酒渣鼻或皮脂溢性瞼緣炎受治療者的眼部菌叢的作用′，Cornea(美國)，2003年8月，22(6)545-8頁)。此外，這些脂肪酸可能促進(jìn)眼瞼和眼表發(fā)炎(Shine WE，McCulley JP，Pandya AG.′二甲胺四環(huán)素對(duì)瞼板腺炎受治療者的瞼板腺脂質(zhì)的作用′，Exp Eye Res(英國)，2003年4月，76(4)417-20頁)。
眼科醫(yī)生已推進(jìn)對(duì)所有這些病癥或情況實(shí)施眼衛(wèi)生，包括眼瞼清潔。用于干眼癥的現(xiàn)有的許多治療劑被配制成滴劑或軟膏劑。然而，由于它們一般會(huì)受到微生物生長的感染，一旦打開，滴劑和軟膏劑的使用壽命有限。
已經(jīng)稱二氧化氯為理想的抗微生物劑。盡管二氧化氯有許多優(yōu)點(diǎn)，但因?yàn)樗强扇苡谒⒃谒蟹纸獾牟环€(wěn)定的高反應(yīng)性氣體，而使商業(yè)用途受限。參見，例如，美國專利號(hào)4,941,917。因此，迄今為止，必須現(xiàn)場生成二氧化氯水溶液，以立即使用或在相對(duì)短的時(shí)間(典型地少于1小時(shí))內(nèi)使用。由于這些限制，二氧化氯仍未發(fā)揮其作為抗菌劑的完全的潛力。同樣地，其它氧化抗菌劑，例如，由于穩(wěn)定性和有效性問題，未充分利用過硼酸鈉。
因此，存在例如，可用于眼內(nèi)或其周圍，且在延長的時(shí)間期間穩(wěn)定的制劑的需求。
發(fā)明概述 本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即包含氧化殺菌劑，例如二氧化氯和雜環(huán)化合物，即二羥丙基茶堿的眼保健制劑表現(xiàn)出有益的作用。例如，包含二氧化氯和二羥丙基茶堿的制劑用于治療和預(yù)防微生物感染和眼產(chǎn)品的保存。加入二氧化氯和雜環(huán)化合物可在延長的時(shí)間期間保存溶液。而且，這些制劑在被個(gè)體采用之前和之后抵抗微生物生長。
因此，在至少一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含二氧化氯和提高二氧化氯制劑的抗菌作用的雜環(huán)化合物的眼保健制劑。該雜環(huán)化合物可為雙環(huán)化合物，例如黃嘌呤。示例性的雜環(huán)化合物，包括雙環(huán)化合物，例如咖啡因、茶堿、二羥丙基茶堿、可可堿、黃嘌呤、占替諾(xanthinol)、甲基黃嘌呤和氨茶堿。在優(yōu)選實(shí)施方案中，雙環(huán)化合物是二羥丙基茶堿。
制劑中的二氧化氯可以約25-125ppm、約50-75ppm或約60ppm的濃度存在。
雜環(huán)化合物，例如，二羥丙基茶堿可以0.10-10％，0.25-5％或約1％-約3％存在。
本發(fā)明制劑包括溶液劑、霜?jiǎng)⒑齽?、軟膏劑和凝膠劑。制劑可為，如，施用于眼、眼瞼或眼緣(eye margin)的局部制劑。進(jìn)一步地，制劑有效地抵抗細(xì)菌、真菌和/或酵母菌。本發(fā)明制劑可進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，制劑是溶液劑。本發(fā)明的溶液劑的重量克分子滲透壓濃度可為180mOsm/Kg或更小，或165mOsm/Kg或更小。
本發(fā)明的示例性制劑是重量克分子滲透壓濃度為165mOsm/Kg或更小和二氧化氯濃度為約50-75ppm的眼保健制劑。
本發(fā)明的另一示例性制劑包含含有二氧化氯和二羥丙基茶堿的溶液，其中的二氧化氯以約55-75ppm存在，和制劑的總重量克分子滲透壓濃度為165mOsm/Kg或更小。
本發(fā)明的又一個(gè)示例性制劑包含含有二氧化氯和二羥丙基茶堿的滴眼劑，其中的二氧化氯以約55-75ppm存在，和制劑的總重量克分子滲透壓濃度為165mOsm/Kg或更小。
本發(fā)明還提供采用所述制劑的方法。例如，通過將足以預(yù)防或治療受治療者微生物感染的量的本文所述制劑施用于受感染區(qū)域，本發(fā)明提供預(yù)防或治療受治療者微生物感染的方法。示例性的微生物感染包括細(xì)菌、真菌和酵母菌感染。
通過將足以預(yù)防或治療受治療者眼表感染的量的制劑施用于眼表，本發(fā)明還提供預(yù)防或治療受治療者眼表感染的方法。眼表的示例性的感染包括細(xì)菌性結(jié)膜炎。本發(fā)明還提供減少受治療者，包括佩戴隱形眼鏡的干眼癥受治療者的感染風(fēng)險(xiǎn)的方法。
通過在外科手術(shù)前將足以減少手術(shù)受治療者的眼部感染風(fēng)險(xiǎn)的量的本文所述制劑施用于眼瞼或眼表，本發(fā)明還提供減少眼手術(shù)受治療者的眼部感染風(fēng)險(xiǎn)的方法。按照該方法，在進(jìn)行手術(shù)前，多日多次使用制劑。
通過將足以減少使用淚小管塞的受治療者的眼部感染風(fēng)險(xiǎn)的量的本文所述制劑施用于眼表、瞼緣、眼瞼或淚小管塞或施用至淚膜內(nèi)，本發(fā)明還提供減少使用淚小管塞的受治療者的眼部感染風(fēng)險(xiǎn)的方法。
通過將足以治療或減少感染風(fēng)險(xiǎn)的量的本文所述局部制劑施用于受感染或正處于感染風(fēng)險(xiǎn)下的區(qū)域，本發(fā)明還提供治療或減少受治療者感染風(fēng)險(xiǎn)的方法。
通過將足以治療受治療者感染的量的本文所述制劑施用于粘膜組織或上皮組織，本發(fā)明還提供減少受治療者粘膜組織或上皮組織的定居或治療它們的感染的方法。
通過將足以治療受治療者干眼癥的量的本文所述眼保健制劑施用于眼或眼瞼，本發(fā)明還提供治療受治療者干眼癥的方法。
通過將足以增加杯狀細(xì)胞密度和粘膜上皮膜粘蛋白表達(dá)的量的本文所述眼保健制劑施用于眼，本發(fā)明還提供增加受治療者杯狀細(xì)胞密度和粘膜上皮膜粘蛋白表達(dá)的方法?？刹捎妹倒寮t染色或其它活體染色技術(shù)確定這種增加。在干眼癥中，隨著結(jié)膜的杯狀細(xì)胞密度和粘膜上皮膜粘蛋白表達(dá)的增加，眼表染色更少。
通過以足以對(duì)表面滅菌的量，使所述表面與本文所述制劑接觸或?qū)⒈疚乃鲋苿┪者M(jìn)表面，本發(fā)明還提供表面滅菌的方法。示例性的表面包括體表、醫(yī)學(xué)儀器或醫(yī)學(xué)裝置的表面。示例性醫(yī)學(xué)裝置包括隱形眼鏡。
本發(fā)明還提供治療或預(yù)防微生物感染的試劑盒，其包含本文所述制劑和使用說明書。本發(fā)明還提供治療眼疾的試劑盒，其包含本文所述的抗菌制劑和使用說明書。該試劑盒可進(jìn)一步包括涂藥器。
發(fā)明詳述 目前，存在用于預(yù)防微生物生長和治療微生物感染的組合物和方法的需求。尤其是，存在預(yù)防用于眼或周圍區(qū)域的產(chǎn)品中的微生物生長的組合物的需求。尤其是，存在在延長的時(shí)間期間保持無微生物生長的組合物，即，含有抑制微生物生長和不刺激其所施用的區(qū)域的防腐劑的組合物的需求。優(yōu)選地，組合物將含有會(huì)殺死或阻止微生物生長的抗菌組合物(例如，殺菌或抑菌組合物)。在某些實(shí)施方案中，組合物也用于治療或預(yù)防，例如皮膚感染。在更多的實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑用于治療或預(yù)防醫(yī)學(xué)裝置和醫(yī)學(xué)儀器的表面感染。
定義 將引用以下定義描述本發(fā)明，為方便起見，將它們集中于此。
用于本文的術(shù)語″清潔眼瞼″描述顯著減少來自眼瞼的污垢、碎屑或細(xì)菌的量的行為。
本領(lǐng)域認(rèn)為術(shù)語″干眼癥″是受治療者的一種病癥，所述受治療者由于眼淚生成的減少或淚膜蒸發(fā)的增加，而具有來自淚膜的水分損失。眼淚生成可減少淚腺疾病，包括，但不限于，干燥綜合征中發(fā)生的疾病，或來自降低角膜知覺的任何情況的疾病。降低角膜知覺的病癥的實(shí)例包括，但不限于，糖尿病、長期佩戴隱形眼鏡和角膜手術(shù)，包括LASIK眼手術(shù)。淚膜蒸發(fā)可增加瞼板腺功能障礙，它通過瞼板腺孔的狹窄和閉合或在大瞼裂寬度的存在下表現(xiàn)出來。大瞼裂寬度的原因包括，但不限于，正常的生物學(xué)變化和甲狀腺相關(guān)性眼病。干眼癥往往是與年齡有關(guān)的疾病，還可能因Ω-3必需脂肪酸攝入不足造成。干眼癥與眼瞼的細(xì)菌過度定居有關(guān)。
本文所用的術(shù)語″眼瞼″，包括眼瞼的內(nèi)和外表面的瞼板結(jié)膜表面、眼瞼緣、眼瞼緣中或周圍的腺、眼瞼毛囊、睫毛和圍著眼的眼周皮膚。
用于本文的術(shù)語″眼表炎性疾病″打算包括與眼表炎癥有關(guān)的疾病。這些疾病包括已經(jīng)表現(xiàn)出眼表炎癥的干眼癥，以及前和后瞼緣炎。在前瞼緣炎中，炎癥集中在睫毛周圍。后瞼緣炎或瞼板腺炎與瞼板和球結(jié)膜的炎癥有關(guān)，并并發(fā)瞼腺炎和瞼板腺囊腫，從而導(dǎo)致瞼板腺功能障礙。前和后瞼緣炎都與眼瞼的細(xì)菌過度定居有關(guān)。
結(jié)合了干眼癥和眼表炎性疾病的動(dòng)物模型已經(jīng)建立，并可用來測試本文所提供的抗菌制劑的功效。例如，已經(jīng)開發(fā)出瞼板腺炎和瞼板腺功能障礙的兔子模型。在這種動(dòng)物模型中，瞼板腺孔閉合導(dǎo)致瞼板腺周圍的炎癥(即，瞼板腺炎)、眼瞼中的炎癥(瞼緣炎)、結(jié)膜中的炎癥(結(jié)膜炎)的發(fā)展和導(dǎo)致淚膜重量克分子滲透壓濃度的增加和角膜糖原水平的下降和干眼癥表面疾病的含結(jié)膜粘液的杯狀細(xì)胞特征。
術(shù)語″眼瞼疾病″被定義為導(dǎo)致睫毛和/或睫毛囊和/或瞼緣的炎癥，或位于眼瞼的產(chǎn)脂腺(lipid producing glands)的炎癥，包括瞼板腺炎和前瞼緣炎的疾病。示例性的眼瞼疾病包括，但不限于細(xì)菌感染引起的那些疾病。
用于本文的術(shù)語″眼疾病″包括眼表疾病、眼球疾病、眼周皮膚疾病和眼瞼疾病。示例性的眼疾病包括，但不限于，淚膜功能障礙、細(xì)菌感染引起的瞼緣炎癥、稱為眼內(nèi)炎的眼內(nèi)感染和干眼癥。
用于本文的術(shù)語″治療″被定義為對(duì)患有或面臨患眼疾病的風(fēng)險(xiǎn)，或患有與感染或細(xì)菌定居有關(guān)或因之惡化的耳或皮膚病癥的受治療者的預(yù)防性治療(例如，日常預(yù)防用途)或療效性治療(例如單次治療或療程)。
用于本文的術(shù)語″制劑或抗菌制劑″包括含有氧化抗菌化合物，例如，二氧化氯和穩(wěn)定制劑的雜環(huán)化合物的組合物。本發(fā)明制劑可為溶液劑、霜?jiǎng)?、糊劑、軟膏劑、凝膠劑等。本發(fā)明制劑可施用于，例如，皮膚、眼或眼瞼。
術(shù)語″提高二氧化氯制劑的抗菌作用的雜環(huán)化合物″打算包括，當(dāng)與二氧化氯合并時(shí)，提供有效作用的雜環(huán)化合物。例如，雜環(huán)化合物可增加制劑中二氧化氯的半衰期，可提供有益的治療作用，可增加制劑的功效等。在示例性實(shí)施方案中，雜環(huán)化合物改善組合物中的二氧化氯的殺菌作用，從而，延長組合物避免微生物生長的時(shí)間。示例性雜環(huán)化合物是呫噸。特定的示例性雜環(huán)化合物包括咖啡因、茶堿、二羥丙基茶堿、可可堿、黃嘌呤、占替諾、甲基黃嘌呤和氨茶堿。在優(yōu)選實(shí)施方案中，用于本發(fā)明制劑的雜環(huán)化合物是二羥丙基茶堿。
用于本文的術(shù)語″藥學(xué)上可接受的載體″打算包括與藥物給予相容的任何和所有溶劑、試劑等。對(duì)藥學(xué)上的活性物質(zhì)采用這類介質(zhì)和試劑為本領(lǐng)域所熟知。除非任何常規(guī)介質(zhì)或試劑不能與本文所述的抗菌制劑相容，這類介質(zhì)可用于本發(fā)明組合物。適于局部采用的藥用組合物優(yōu)選呈滴劑、溶液劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑?？刹捎玫氖纠暂d體包括水、羧甲基纖維素、凡士林、礦物油、羊毛脂、聚乙二醇、醇和它們的兩種或多種的組合。
方法和組合物 眼的有效的健康和清潔取決于控制微生物水平的能力。因此，一旦打開就有長期效用，即抗微生物生長的組合物可用于治療眼睛。
本發(fā)明提供減少，例如顯著減少存在于例如，眼中或周圍，或用于眼中或眼周圍的材料中的微生物數(shù)量的組合物和方法。
因此，本發(fā)明涉及包含抗菌濃度的二氧化氯和提高二氧化氯制劑的抗菌作用的雜環(huán)化合物的制劑。制劑也可包含藥學(xué)上可接受的載體或水。制劑可用作涉及眼所用的材料，例如，滴眼劑的防腐劑，或可為治療特定的疾病，例如，選自瞼緣炎、干眼癥、傳染性結(jié)膜炎的眼疾病、耳感染或皮膚感染而專門配制。制劑也可用于，例如，手術(shù)儀器、醫(yī)學(xué)留置裝置、表面等的滅菌。對(duì)于制劑的持續(xù)釋放，制劑也可結(jié)合至醫(yī)學(xué)裝置的表面內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)明白，本發(fā)明制劑可制成滴劑、溶液劑、糊劑、霜?jiǎng)?、泡沫劑、凝膠劑、軟膏劑等的形式，或結(jié)合進(jìn)持續(xù)釋放載體，例如，持續(xù)釋放聚合物、脂質(zhì)體和微囊劑。
有幾種制備亞氯酸鹽/二氧化氯的商業(yè)發(fā)生器。適用的發(fā)生器公開于美國專利號(hào)4,247,531；5,204,081；6,468,479和6,645,457，它們的公開通過引用結(jié)合到本文中。
通過在強(qiáng)酸溶液中，用適用的還原劑(例如，過氧化氫、二氧化硫或鹽酸)還原氯酸鈉，可高效制備二氧化氯 2ClO3-+2Cl-+4H+→2ClO2+Cl2+2H2O 作為選擇，可用采用亞氯酸鈉的三種方法之一制備二氧化氯亞氯酸鈉-氯氣法(2NaClO2+Cl2→2ClO2+2NaCl)；亞氯酸鈉-次氯酸鹽法(2NaClO2+2HCl+NaOCl→2ClO2+3NaCl+H2O)；或亞氯酸鈉-鹽酸法(5NaClO2+4HCl→5NaCl+4ClO2)。最終，可通過電解亞氯酸鹽溶液制備二氧化氯(NaClO2+H2O→ClO2+NaOH+1/2H2)。本發(fā)明制劑包含介于約25-200ppm的二氧化氯、約50-150ppm的二氧化氯、約50-100ppm的二氧化氯或約50-75ppm的二氧化氯。為治療感染，可采用較高的值。
雜環(huán)化合物，例如，二羥丙基茶堿可以0.10-10％、0.25-5％或約1％-約3％存在。
在某些實(shí)施方案中，如本文所述的那樣，抗菌劑是含有二氧化氯的含水溶液。本發(fā)明的溶液的重量克分子滲透壓濃度為，例如，約180mOsm/Kg，約175mOsm/Kg或更小，約170mOsm/Kg，約165mOsm/Kg或更小，約160mOsm/Kg或更小或約155mOsm/Kg或更小。
示例性的本發(fā)明制劑是重量克分子滲透壓濃度為165mOsm/Kg或更小和二氧化氯濃度為約50-75ppm的制劑。
制劑可進(jìn)一步包含緩沖劑、增溶劑、粘度增加劑、防腐劑、抗炎劑和鹽。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含二氧化氯和雜環(huán)化合物的滴眼劑。滴眼劑包含發(fā)現(xiàn)于天然眼淚并為眼表維護(hù)、功能和修復(fù)所需的電解質(zhì)平衡。這些電解質(zhì)以足以維護(hù)或修復(fù)結(jié)膜的杯狀細(xì)胞和角膜糖原的量和比例存在，從而維護(hù)粘液介導(dǎo)的潤滑和正常愈合的潛力。這優(yōu)選使該制劑局部施用于眼表面，而基本不會(huì)降低含結(jié)膜粘液的杯狀細(xì)胞的密度或角膜糖原的水平。杯狀細(xì)胞形成淚膜的臨界層，為眼表提供潤滑作用，并在捕獲可能進(jìn)入眼睛的異物并迅速除去它的系統(tǒng)中起重要作用。角膜糖原是角膜創(chuàng)傷愈合的滑行步驟的能量來源。因此，它們的保存在保持眼表面健康方面是重要的。
除二氧化氯和雜環(huán)化合物之外，本發(fā)明滴眼劑組合物包括，例如，二羥丙基茶堿、天然發(fā)現(xiàn)于淚液中的平衡電解質(zhì)。這些電解質(zhì)主要包括大量的鈉和氯化物和更少量的鉀和碳酸氫鹽。
制劑也可含有淚液中的其它天然存在的元素，例如，如描述于美國專利號(hào)4,911,933那樣的蛋白質(zhì)、酶、脂質(zhì)和代謝物。典型地，在等滲制劑中，鉀以約22.0-43.0mM/l的濃度存在，碳酸氫鹽以約29.0-50.0mM/l的濃度存在，鈉以約130.0-140.0mM/l的濃度存在和氯化物以約118.0-136.5mM/l的濃度存在，或者，可稀釋各電解質(zhì)組分，生成低滲制劑，其中各電解質(zhì)濃度間的比率保持不變。
滴眼劑組合物可任選進(jìn)一步包含鈣、鎂和磷酸鹽。在這類實(shí)施方案中，在等滲制劑中，鈣優(yōu)選以約0.5-2.0mM/l的濃度存在，鎂優(yōu)選以約0.3-1.1mM/l的濃度存在和磷酸鹽優(yōu)選以約0.8-2.2mM/l的濃度存在。對(duì)于低滲制劑，可稀釋各電解質(zhì)組分，生成低滲制劑，其中各電解質(zhì)濃度之間的比例保持不變。
因此，在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含表2中各實(shí)施例所提出的眼藥溶液。
如經(jīng)，例如，F(xiàn)isher pH Accumet Model 600測量的那樣，眼藥制劑的pH一般介于約7.0-8.0。然而，該pH范圍無須嚴(yán)格遵循，可能需要改變pH超出該范圍，例如，為促進(jìn)眼藥滲透過眼表。就本文所提供的介紹而言，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可能采用其它pH范圍。
可通過各種本領(lǐng)域已知的方法，將本發(fā)明眼保健組合物施用于眼表。例如，制劑可作為滴眼劑或軟膏劑局部施用于眼表。也可采用洗眼杯施加制劑，浸洗眼睛。還可采用眼表沖洗和/或濕潤和/或藥物傳遞的連續(xù)或幾乎連續(xù)的輸液裝置，施用制劑。也可通過從持續(xù)釋放載體，例如，持續(xù)釋放聚合物、脂質(zhì)體或微囊劑中釋放，施用制劑。也可如需要的那樣，用將溶液噴到眼表面的裝置，施用制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及采用上述組合物治療受治療者，例如，患有或面臨患感染風(fēng)險(xiǎn)，例如，眼或皮膚感染的受治療者的方法。該方法包括，將本文所述的抗菌制劑施用至感染的部位，或可能發(fā)生感染的部位，或感染可能源自其的部位一段時(shí)間的步驟，并在有效減少存在的細(xì)菌數(shù)量的條件下施用。在特定實(shí)施方案中，所選擇的時(shí)間和條件導(dǎo)致在暴露于抗菌制劑1分鐘后，導(dǎo)致感染細(xì)菌的菌落形成單位的至少約1個(gè)對(duì)數(shù)的減少。在其它實(shí)施方案中，采用抗菌制劑1分鐘導(dǎo)致至少約2、3、4或5個(gè)對(duì)數(shù)集落形成單位的減少。
本發(fā)明還提供通過將本文所提供的制劑施用于受治療者的眼和/或周圍組織，治療眼疾病，例如，因眼或周圍組織的細(xì)菌定居或感染引起的或因其并發(fā)的瞼緣炎、干眼癥、眼炎性疾病、傳染性結(jié)膜炎和其它眼疾病的方法。
本發(fā)明還提供，通過將本文提供的抗菌制劑施用到受治療者的眼睛治療眼表感染的方法?？捎帽疚奶峁┑目咕苿┲委煹氖纠愿腥景ńY(jié)膜炎，例如，傳染性結(jié)膜炎和角膜潰瘍。
本發(fā)明還提供在接受眼外科或手術(shù)的受治療者中預(yù)防眼感染的方法。這些方法將包括在進(jìn)行外科或手術(shù)前將抗菌制劑用于眼睛多日，以減少或消除在外科或手術(shù)期間發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)。示例性的手術(shù)包括白內(nèi)障或LASIK手術(shù)。
本發(fā)明還提供保持為治療而已經(jīng)安放于受治療者的淚小管塞上的低細(xì)菌菌落數(shù)量方法。示例性的淚小管塞包括Odyssey Medical(Memphis，TN)和Eagle Vision(Memphis，TN)生產(chǎn)的那些。
可通過一些本領(lǐng)域認(rèn)可的方法中的任何一種，施用本文提出的抗菌制劑。例如，可用涂藥器，例如，Qtip或墊子，用來自滴管或瓶子的點(diǎn)滴，或用一個(gè)手指或幾個(gè)手指施用。
可根據(jù)預(yù)先的說明，每日施用一次或多次本發(fā)明的抗菌制劑，只要需要就可放好。受治療者施用抗菌制劑的天數(shù)和施用持續(xù)時(shí)間將取決于治療意圖或取決于感染的部位和嚴(yán)重性，和制劑對(duì)給定感染的功效。在某些實(shí)施方案中，施用抗菌制劑的時(shí)間為30秒、45秒、1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘或更長。可通過從持續(xù)釋放載體，例如，持續(xù)釋放聚合物、脂質(zhì)體或微囊劑的釋放，施用抗菌制劑。普通醫(yī)師能有效地開出有效治療或預(yù)防個(gè)體感染的治療方案。
上述方法可進(jìn)一步包括在推薦暴露時(shí)間之后的漂洗步驟。該步驟優(yōu)選包括簡單的水漂洗?？稍诶缬檬帧⑹种富蛉魏纬睗駢|子或適于此用途的布施用后，用充足的水將抗菌制劑從其所施用的區(qū)域漂洗出。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供表面消毒。示例性的表面包括醫(yī)學(xué)儀器上、醫(yī)學(xué)設(shè)備中、醫(yī)學(xué)裝置上的表面和住宅，例如，廚房或浴室中的表面。
商業(yè)應(yīng)用 發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法和組合物有大量的商業(yè)用途，可有益地采用促進(jìn)方法和組合物的抗菌用途的依從性。因此，本發(fā)明包括包含本發(fā)明組合物的藥劑盒，例如，治療感染，例如，眼感染、眼疾病、眼瞼衛(wèi)生的藥劑盒。藥劑盒任選包括涂藥器。當(dāng)包含在本發(fā)明的藥劑盒中時(shí)，制劑可呈滴劑、溶液劑、糊劑、霜?jiǎng)?、泡沫劑、凝膠劑或軟膏劑等形式。
藥劑盒可任選與使用說明書包裝在一起。藥劑盒可任選包含分散劑或涂藥器，例如，海綿，以將本發(fā)明抗菌制劑施用至受治療者的受感染區(qū)域。
實(shí)施例 進(jìn)行研究，以評(píng)價(jià)三種不同的包含二氧化氯的眼保健制劑的穩(wěn)定性。單獨(dú)用0.005％二氧化氯，或用0.005％二氧化氯和2.5％二羥丙基茶堿，制備基本制劑。該研究結(jié)合制備過程中用和不用高壓滅菌器滅菌時(shí)對(duì)各制劑的評(píng)價(jià)。
該分析在三種貯存條件下5℃，25℃/60％相對(duì)濕度(RH)和40℃/75％RH，由超過三個(gè)月時(shí)間框架的USP抗菌有效性(防腐劑功效)測試和分析測試兩者組成。三個(gè)月中每兩周對(duì)二氧化氯含量、pH和重量克分子滲透壓濃度進(jìn)行分析測試。根據(jù)最初抗菌有效性測試中符合1類物品的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，按月評(píng)價(jià)制劑的抗菌有效性。
二羥丙基茶堿/二氧化氯樣品的分析測試表明，在高壓滅菌和非高壓滅菌制劑中pH都向上漂移。
初步抗菌有效性測試表明，高壓滅菌和非高壓滅菌的二羥丙基茶堿/二氧化氯樣品都符合最初制劑的USP標(biāo)準(zhǔn)。4個(gè)月(全部條件)后，高壓滅菌的二羥丙基茶堿/二氧化氯制劑樣品再被測試并符合抗菌有效性的USP標(biāo)準(zhǔn)。
在無二羥丙基茶堿的二氧化氯制劑中，二氧化氯濃度完全未表現(xiàn)歸零的趨勢。僅有二氧化氯的制劑樣品不符合最初測試期間抗菌有效性測試的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，這部分研究被放棄。
在進(jìn)行最初研究期間，進(jìn)行證實(shí)性研究以確認(rèn)高壓滅菌的二羥丙基茶堿/二氧化氯樣品通過抗菌有效性的結(jié)果。除該樣品外，基于美國專利6,024,954(與Refresh一致)實(shí)施例5，制備高壓滅菌的二氧化氯制劑和配方。用USP抗菌有效性測試，經(jīng)28日測試含二羥丙基茶堿/二氧化氯的全部三種制劑和基于美國專利6,024,954(與Refresh一致)實(shí)施例5的制劑，和單獨(dú)含二氧化氯的樣品于第7日再次失敗。
介紹 針對(duì)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)，制備以下變化的制劑 表1二氧化氯制劑 表2二羥丙基茶堿/二氧化氯制劑 各配方劑制備兩份，制備的一個(gè)配方劑非高壓滅菌，所制備的其它配方劑經(jīng)高壓滅菌。
當(dāng)完成各制劑和最初分析測試時(shí)，對(duì)樣品作微生物學(xué)的最初抗菌有效性測試。挑戰(zhàn)生物是金黃色葡萄球菌(S.aureus)、銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、大腸肝菌(E.coli)、白色念珠菌(C.albicans)和黑曲霉菌(A.niger)。
將各本體溶液的殘余物裝入各低密度聚乙烯(LDPE)瓶中并放入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性展開室(stability chambers)。在大約4個(gè)月內(nèi)對(duì)高壓滅菌的二羥丙基茶堿/二氧化氯制劑進(jìn)行額外的測試，使之與最終的抗菌有效性測試相關(guān)聯(lián)。
在進(jìn)行初步研究期間，進(jìn)行證實(shí)性研究以證實(shí)高壓滅菌的二羥丙基茶堿/二氧化氯樣品通過抗菌有效性的效果。除該樣品外，還制備高壓滅菌的二氧化氯制劑以及制定基于美國專利6,024,954(與Refresh一致)實(shí)施例5的配方(表3中的制劑)。
表3基于美國專利6,024,954(與Refresh一致)實(shí)施例5的制劑 遞交各配方的樣品進(jìn)行USP抗菌有效性測試。
設(shè)備 325＝/-2.5℃恒溫器，VWR S/N 1000590 22.5±/-2.5℃恒溫器，F(xiàn)orma S/N 32889120 分光光度計(jì)，Spectronic 2ODT，S/N 3DU9337006離心機(jī)，ID 34440967 pH計(jì)，ID 0157189 滲透壓力計(jì)，ID T09390 材料 1.金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，ATCC 6538 2.銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，ATCC 9027 3.大腸肝菌(Escherichia coil)，ATCC 8739 4.白色念珠菌(Candida albicans)，A TCC 10231 5.黑曲霉菌(Aspergillus niger)，ATCC 16404 6.大豆酪蛋白消化瓊脂，(SODA) 7.薩布羅(Sabouraud)葡萄糖瓊脂，(SDA) 8.D/E中和肉湯培養(yǎng)基，(DEB) 9.0.1N硫代硫酸鈉滴定溶液 10.碘化鉀 11.淀粉指示劑溶液 12.2.5N鹽酸 實(shí)驗(yàn) 在組成6種制劑后，經(jīng)USP和SOP-00181對(duì)樣品進(jìn)行初步USP抗菌有效性測試。所有測試樣品接受約1.0×10-1.0×106cfu/mT的金黃色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 6538、銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)ATCC 9027、大腸肝菌(E.coli)ATCC 8739、白色念珠菌(C.albicans)ATCC10231和黑曲霉菌(A.niger)ATCC 16404的攻擊。在Time＝0時(shí)，將有機(jī)體接種到含有10mL測試樣品的50mL離心管內(nèi)。從各離心管取出1mL等分試樣，用于隨后的4周。在DEB中，對(duì)于細(xì)菌/酵母菌，從10-1稀釋至10-4和對(duì)霉菌從10-1稀釋至

，在7、14、21和28日后，經(jīng)平板計(jì)數(shù)法確定對(duì)數(shù)減少。用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基灌注培養(yǎng)皿并孵化。用SCDA灌注細(xì)菌培養(yǎng)皿并于32.5±2.5℃下孵化。用SDA灌注各酵母菌/霉菌培養(yǎng)皿并于22.5±2.5℃下孵化。在進(jìn)行任何進(jìn)一步的抗菌有效性測試前，回顧初步抗菌有效性數(shù)據(jù)。認(rèn)為只有已經(jīng)在初步測試中符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的配方才超出最初的測試。
類別1條款的USP抗菌有效性驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)有 細(xì)菌-7日-不少于最初計(jì)數(shù)的1.0對(duì)數(shù)減少 14日-不少于最初計(jì)數(shù)的3.0對(duì)數(shù)減少 21日-未說明 28日-在第28日未從第14日的計(jì)數(shù)增加 酵母菌/霉菌-7和14日-未從最初計(jì)數(shù)增加 21日-未說明 28日-未從最初計(jì)數(shù)增加 (未增加定義為NMT 0.5log10) 從各貯存條件下每兩周采集各制劑樣品，并分析二氧化氯、pH和重量克分子滲透壓濃度。
結(jié)果 二羥丙基茶堿/二氧化氯樣品的分析測試表明，高壓滅菌和非高壓滅菌制劑都表現(xiàn)出pH上移，伴隨更高的溫度，表現(xiàn)出更劇烈的pH變化(參見表4)。在所有貯存條件下，全部樣品的重量克分子滲透壓濃度沒有明顯的變化(表5)。二羥丙基茶堿/二氧化氯樣品中的二氧化氯濃度未表現(xiàn)出清晰的趨勢(表6)。
對(duì)于抗菌有效性測試，最初制劑(高壓滅菌和非高壓滅菌)符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于最終(4個(gè)月)時(shí)間點(diǎn)，測試所有貯存條件下的高壓滅菌的制劑樣品的抗菌有效性。4個(gè)月后，貯存于5℃、25℃％60％RH和40℃/75％RH的高壓滅菌的制劑樣品都符合USP抗菌有效性的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)(參見表7-11)。
表4pH結(jié)果 二羥丙基茶堿/二氧化氯制劑
表4pH結(jié)果 二羥丙基茶堿/二氧化氯制劑
表5重量克分子滲透壓濃度結(jié)果(mOsm/lg) 二羥丙基茶堿/二氧化氯制劑
表6；二氧化氯結(jié)果(ppm) 二羥丙基茶堿/二氧化氯制劑
表7抗菌有效性 二羥丙基茶堿/二氧化氯-非高壓滅菌，BCL273-128A，T＝最初
表8抗菌有效性 二羥丙基茶堿/二氧化氯-高壓滅菌。BCL273-128B，T＝最初
表9抗菌有效性 二羥丙基茶堿/二氧化氯-高壓滅菌，BCL 273-128B。40℃/75％RH貯存。T＝4個(gè)月
表10抗菌有效性 二羥丙基茶堿/二氧化氯-高壓滅菌。BCL 273-128B，25℃/60％RH貯存，T＝4個(gè)月
表11抗菌有效性 二羥丙基茶堿/二氧化氯-高壓滅菌。BCL 273-128B，5℃貯存，T＝4個(gè)月
二氧化氯、高壓滅菌和非高壓滅菌 在3個(gè)月的測試期間，在所有條件下的高壓滅菌和非高壓滅菌的pH增加(參見表12)。全部貯存條件下的所有樣品的重量克分子滲透壓濃度沒有明顯變化(表13)。二氧化氯濃度未表現(xiàn)出清晰的趨勢(參見表14)。這些樣品未符合最初測試的USP抗菌有效性的說明(表15和16)。
表12pH結(jié)果 二氧化氯制劑
表13重量克分子滲透壓濃度結(jié)果(mOsm/kg) 二氧化氯制劑
表14二氧化氯結(jié)果(ppm) 二氧化氯制劑
表15抗菌有效性 二氧化氯-非高壓滅菌，BCL273-161C，T＝最初
表16抗菌有效性 二氧化氯-高壓滅菌，BCL273-161D，T＝最初
在進(jìn)行最初研究期間，進(jìn)行證實(shí)性研究以確認(rèn)高壓滅菌的二羥丙基茶堿/二氧化氯樣品通過抗菌結(jié)果。除該樣品外，針對(duì)證實(shí)性研究，制備高壓滅菌二氧化氯制劑和與Allergan出售的Refresh產(chǎn)品相一致、基于美國專利6,024,954實(shí)施例5的制劑。在USP抗菌有效性測試中，分析所有三種制劑，經(jīng)過28日，確認(rèn)對(duì)二羥丙基茶堿/二氧化氯和基于美國專利6,024,954(與Refresh一致)實(shí)施例5的制劑的較早測試通過，而單獨(dú)的二氧化氯樣品于第7日未通過(參見表17-19)。
表17抗菌有效性 重復(fù)的二羥丙基茶堿/二氧化氯-高壓滅菌，BCL285-040B，T＝最初
表18抗菌有效性 重復(fù)的二氧化氯-高壓滅菌，BCL285-040A，T＝最初
表19抗菌有效性 基于美國專利6,024,954實(shí)施例5的配方(與Refresh一致)
結(jié)論 在貯存4個(gè)月后，貯存于5℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH的二羥丙基茶堿/二氧化氯制劑樣品符合類別1條款的USP抗菌有效性標(biāo)準(zhǔn)。
僅用二氧化氯的制劑樣品不符合類別1條款的USP抗菌有效性測試的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
論證性抗菌有效性測試未證實(shí)對(duì)二羥丙基茶堿/二氧化氯和二氧化氯制劑的最初抗菌有效性測試的觀察結(jié)果。二羥丙基茶堿/二氧化氯制劑再次符合類別1條款的USP抗菌有效性的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。二氧化氯制劑不符合類別1條款的USP抗菌有效性的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。在相同測試期間，基于美國專利6,024,954(與Refresh一致)實(shí)施例5的制劑也符合類別1條款的USP抗菌有效性的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
通過引用結(jié)合于本文 本申請(qǐng)全文引用的所有參考文獻(xiàn)、專利、未決專利申請(qǐng)和已公開專利的內(nèi)容，通過引用特意結(jié)合于本文。
等價(jià)物 僅采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員就能認(rèn)識(shí)到，或能判斷本文所述的發(fā)明的具體實(shí)施方案的許多等價(jià)物。以下權(quán)利要求打算包括這類等價(jià)物。
權(quán)利要求
1.一種包含氧化抗菌劑和提高氧化劑的抗菌作用的雜環(huán)化合物的制劑。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中的雜環(huán)化合物是雙環(huán)化合物。
3.權(quán)利要求2的制劑，其中的雜環(huán)化合物是黃嘌呤。
4.權(quán)利要求2的制劑，其中的雙環(huán)化合物選自咖啡因、茶堿、二羥丙基茶堿、可可堿、黃嘌呤、占替諾、甲基黃嘌呤和氨茶堿。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中的雙環(huán)化合物是二羥丙基茶堿。
6.權(quán)利要求1的制劑，其中所述的氧化抗菌劑是二氧化氯。
7.權(quán)利要求6的制劑，其中的二氧化氯以約25-125ppm的濃度存在。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中的二氧化氯以約50-75ppm的濃度存在。
9.權(quán)利要求8的制劑，其中的二氧化氯以約60ppm的濃度存在。
10.權(quán)利要求1的制劑，其中的制劑呈溶液劑、霜?jiǎng)?、糊劑、軟膏劑或凝膠劑的形式。
11.權(quán)利要求1的制劑，其中的制劑被結(jié)合至持續(xù)釋放載體內(nèi)。
12權(quán)利要求11的制劑，其中所述的持續(xù)釋放載體選自持續(xù)釋放聚合物、脂質(zhì)體和微囊劑。
13.權(quán)利要求1的制劑，其中的制劑是溶液劑。
14.權(quán)利要求13的制劑，其中的制劑的重量克分子滲透壓濃度為180mOsm/Kg或更小。
15.權(quán)利要求14的制劑，其中的制劑的重量克分子滲透壓濃度為165mOsm/Kg或更小。
16.權(quán)利要求6的制劑，其中的制劑的重量克分子滲透壓濃度為165mOsm/Kg或更小，和其中的二氧化氯以約50-75ppm的濃度存在。
17.權(quán)利要求1的制劑，其中的制劑施用于眼睛、眼瞼、眼緣、淚小管塞或隱形眼鏡。
18.權(quán)利要求1的制劑，其中的制劑有效對(duì)抗選自細(xì)菌、真菌和酵母菌的至少一種微生物。
19.權(quán)利要求1的制劑，其中的制劑促進(jìn)干眼癥中的結(jié)膜的杯狀細(xì)胞密度的增加。
20.權(quán)利要求1的制劑，其中的制劑促進(jìn)眼表面炎性疾病中的結(jié)膜的杯狀細(xì)胞密度的增加。
21.權(quán)利要求1的制劑，其還包括藥學(xué)上可接受的載體。
22.一種呈溶液形式的抗菌制劑，其包含二氧化氯和二羥丙基茶堿，其中的二氧化氯以約55-75ppm存在，和該抗菌制劑的總重量克分子滲透壓濃度為165mOsm/Kg或更小。
23.一種包含二氧化氯和二羥丙基茶堿的局部制劑。
24.一種包含二氧化氯和二羥丙基茶堿的眼保健制劑，其中的二氧化氯以約55-75ppm存在。
25.權(quán)利要求24的眼保健制劑，其中的眼保健制劑是呈溶液形式的滴眼劑。
26.權(quán)利要求24的眼保健制劑，其中的眼保健制劑呈凝膠劑形式。
27.一種包含亞氯酸鹽發(fā)生劑和二羥丙基茶堿的制劑。
28.一種治療受治療者的微生物定居或感染的方法，其包括
將足以治療受治療者的微生物定居或感染的量的權(quán)利要求1的制劑施用于定居或感染區(qū)域。
29.權(quán)利要求28的方法，其中的微生物定居或感染是細(xì)菌、真菌或酵母菌定居或感染。
30.權(quán)利要求28的方法，其中的制劑呈滴劑、溶液劑、霜?jiǎng)?、糊劑、軟膏劑或凝膠劑的形式。
31.權(quán)利要求28的方法，其中的制劑被結(jié)合至持續(xù)釋放載體內(nèi)。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述的持續(xù)釋放載體選自持續(xù)釋放聚合物、脂質(zhì)體和微囊劑。
33.一種治療受治療者的眼表或眼瞼的定居或感染的方法，其包括
將足以治療受治療者的眼表或眼瞼的定居或感染的量的權(quán)利要求1的制劑施用于眼表或眼瞼。
34.權(quán)利要求33的方法，其中的感染是結(jié)膜炎。
35.權(quán)利要求34的方法，其中的結(jié)膜炎是傳染性結(jié)膜炎。
36.權(quán)利要求33的方法，其中的定居或感染涉及淚小管塞。
37.權(quán)利要求33的方法，其中的定居或感染合并有干眼癥。
38.權(quán)利要求33的方法，其中的定居或感染合并有眼表炎性疾病。
39.權(quán)利要求33的方法，其中的定居或感染合并有眼瞼疾病。
40.權(quán)利要求33的方法，其中的眼表與隱形眼鏡接觸。
41.一種減少隱形眼鏡定居或感染的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其通過在隱形眼鏡被嵌入眼睛之前，將權(quán)利要求1的制劑施用于隱形眼鏡的表面。
42.一種減少眼手術(shù)受治療者的眼部感染的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括
在外科手術(shù)前，將足以減少手術(shù)受治療者的眼部感染的風(fēng)險(xiǎn)的量的權(quán)利要求1的制劑施用于眼瞼或眼表。
43.權(quán)利要求42的方法，其中的局部制劑在進(jìn)行手術(shù)前經(jīng)多日多次施用。
44.一種治療受治療者的粘膜組織或上皮組織的定居或感染的方法，其包括
將足以治療受治療者的定居或感染的量的權(quán)利要求1的制劑施用于粘膜組織或上皮組織。
45.一種治療受治療者的干眼癥的方法，其包括
將足以治療受治療者干眼癥的量的權(quán)利要求1的制劑施用于眼睛或眼瞼。
46.一種增加受治療者的杯狀細(xì)胞密度和粘膜上皮膜粘蛋白表達(dá)的方法，其包括
將足以增加受治療者的杯狀細(xì)胞密度和粘膜上皮膜粘蛋白表達(dá)的量的權(quán)利要求1的制劑施用于眼睛或眼瞼。
全文摘要
本發(fā)明提供包含氧化殺菌劑，例如二氧化氯和提高氧化殺菌劑制劑的抗菌作用的雜環(huán)化合物的制劑。本發(fā)明具有作為眼保健制劑，例如，滴眼劑的特殊作用。本發(fā)明還提供減少細(xì)菌定居和治療感染的方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101516330SQ200780034240
公開日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日
發(fā)明者J·P·吉爾巴德 申請(qǐng)人:先進(jìn)視覺研究公司