專(zhuān)利名稱(chēng)：：喹啉酮衍生物的制作方法喹啉酮衍生物本發(fā)明涉及喹啉酮和1,8-萘啶酮衍生物、其作為抗HIV劑的用途及包含這些化合物的藥物組合物。人免疫缺陷病毒(HIV)是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的發(fā)病原因，現(xiàn)已識(shí)別兩種不同類(lèi)型，即HIV-1和HIV-2。以下用術(shù)語(yǔ)HIV—般性表示這兩種類(lèi)型。fflV感染患者目前用不同的藥劑組合治療，如逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)和穿入抑制劑。RTIs存在數(shù)個(gè)種類(lèi)，即核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)(如齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋和拉米夫定)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)(如奈韋拉平、地拉韋啶和依法韋侖)和核普酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)(如替諾福韋)。盡管這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑已成功地應(yīng)用，但它們有一個(gè)共同的限制，即，HIV病毒中的靶向酶能夠以已知藥物對(duì)這些突變HIV病毒變得較為低效或甚至無(wú)效的方式突變?；蛘邠Q句話(huà)講，HIV病毒對(duì)任何可利用的藥物不斷增加耐藥性，這種耐藥性的出現(xiàn)是治療失敗的主要原因。另外已顯示，有耐藥性的病毒被帶到新感染的患者，使首次使用藥物患者的治療選擇受到嚴(yán)重限制。具體地講，目前使用的NNRTIs由于在圍繞NNRTI結(jié)合部位的氨基酸突變對(duì)此現(xiàn)象敏感。因此，需要耙向HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，能夠延遲耐藥性出現(xiàn)并且對(duì)寬范圍HIV突變體有效的新型HIV抑制劑。本發(fā)明提供了與現(xiàn)有技術(shù)化合物在結(jié)構(gòu)上不同的新的一系列化合物，這些化合物不僅對(duì)野生型HIV病毒顯示活性，而且對(duì)多種突變HIV病毒顯示活性，包括對(duì)目前利用的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑顯示耐藥性的突變HIV病毒。因此，本發(fā)明一方面涉及式(I)的化合物R3包括其立體異構(gòu)體形式、藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R1為氛基，'R2為H、Cw烷基、三氟曱基、氨基、單-或二-Cw烷基氨基、其中C"烷基用羥基、氨基、d.6烷基a^tt、單-或二-C"6烷基M、吡咬基、咪唑基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、哌"秦基、4-d—6烷基哌"秦基或用4-(d-6烷基羰基)哌嗪基取代的C"烷基氨基；X1為CH或N;113為苯基或吡哽基，各基團(tuán)可為未取代或用一個(gè)或二個(gè)取代基取代，各取代基分別獨(dú)立選自Q-6烷基、Cw烷氧基、硝基、M、鹵素、三氟甲基，或者113為苯并嚼二唑或用Cw烷基N-取代的苯并噁峻酮；R4為H、d-6烷基、(CL6烷基羰基氨基)Q-6烷基-、Ar、噻吩基、用羧基取代的噻吩基、呋喃基、p比咬基、嘧咬基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嗯唑基、噻哇基、鹵素、三氟曱基、羥基、d.6烷基tt、-OPO(OH)2、M、M羰基、絲、式-Y1-R6、-Y^Alk-R6的基團(tuán)或式-Y、Alk-Y、R7的基團(tuán)；RS為H、面素、羥基或Cw烷基ll^;或者R4和R5—起結(jié)合形成二價(jià)基團(tuán)-0-CH2-0-;Y1為Q或NR8;y2為0或NR9;Alk為二價(jià)d-6烷基；W為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌溱基、4-C"烷基哌。秦基、4-(d-6烷基羰基)哌溱基、吡咬基或咪唑基；R7為H、d.s烷基、羥基Cw烷基、d、6烷基羰基；R8為H或Cw烷基；R9為H或Cw烷基；Ar為任選用一、二或三個(gè)取代基取代的苯基，各取代基獨(dú)立選自Cw烷基、鹵素、羥基、M、單-或二-Cw烷基絲、羧基、Q—6烷基羰基氨基、氨基羰基、單-或二-Q-6烷基氨基羰基、和用氨基、羥基、單-或二-d.6烷基氨基、d-6烷基羰基氨基、[(單-或二-C"6烷基)M-(3.6烷基]-羰基氨基或用d-6烷基磺?；被〈腃"烷基。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語(yǔ)"Cw烷基"限定具有1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-甲基-丙基等。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語(yǔ)"Cw烷基"限定具有1至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如對(duì)Cw烷基限定的基團(tuán)和1-戊基、2-戊基、l-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、3-曱基戊基等。在d-6烷基中有利的是Cw烷基?；鶊F(tuán)Alk表示二價(jià)Cw烷基或Cw烷基，也可另外稱(chēng)為C"烷二基或Cw烷二基。術(shù)語(yǔ)二價(jià)C-6烷基或Cw烷二基限定具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和二價(jià)烴基，如亞甲基、1,2-乙二基或1,2-亞乙基、1,3-丙二基或1,3-亞丙基、1,2-丙二基或1,2-亞丙基、1,4-丁二基或1,4-亞丁基、1,3-丁二基或1,3-亞丁基、1,2-丁二基或1,2-亞丁基、1,5-戊二基或l,5-亞戊基、1,6-己二基或1,6-亞己基等，也包括烷叉基，如乙叉基、丙叉基等。術(shù)語(yǔ)二價(jià)C^烷基或C"烷二基限定具有1至4個(gè)碳原子的類(lèi)似直鏈或支鏈飽和二價(jià)烴基。在二價(jià)Cw烷基或C"烷基連接到兩個(gè)雜原子時(shí)，所述雜原子優(yōu)選不結(jié)合到同一碳原子上，除非R7、118和119不同于氫。二價(jià)C24烷基或二價(jià)C2-6烷基特別有利。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語(yǔ)"C2-6烯基"限定具有飽和碳-碳鍵和至少一個(gè)雙鍵并且具有2至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-8甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。優(yōu)選為具有一個(gè)雙鍵的(32.6烯基。在C2-6烯基中有利的是Cw烷基。術(shù)語(yǔ)"C3.6烯基"如C2.6烯基一樣，但限于具有3至6個(gè)碳原子的不飽和烴基。在C3-6烯基連接到雜原子的情況下，最好連接到雜原子的碳原子是飽和的。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語(yǔ)"C2.6炔基"限定具有飽和碳-碳鍵和至少一個(gè)三鍵并且具有2至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁:t錄、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-戊炔基等。優(yōu)選為具有一個(gè)三鍵的C^炔基。在C2-6炔基中有利的是Cw烷基。術(shù)語(yǔ)"C3-6炔基"如C2-6炔基一樣，但限于具有3至6個(gè)碳原子的不飽和烴基。在C3-6炔基連接到雜原子的情況下，最好連接到雜原子的碳原子是飽和的。術(shù)語(yǔ)"卣素，，一般指氟、氯、溴或碘。術(shù)語(yǔ)"H，，表示氫。術(shù)語(yǔ)"^^"指基團(tuán)-COOH。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語(yǔ)"多鹵素Cw烷基"(例如在多鹵素Cw烷氧基中)限定為單-或多-卣素取代的Cw烷基，具體為用一、二、三、四、五、六或更多個(gè)卣素原子取代的Q-6烷基，如具有一個(gè)或多個(gè)氟原子的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。優(yōu)選為三氟甲基。也包括全氟Cw烷基，這些是其中所有的氫原子由氟原子代替的d-6烷基，例如五氟乙基。在超過(guò)一個(gè)鹵素原子結(jié)合到多鹵素Cw烷基定義內(nèi)的烷基的情況下，鹵素原子可相同或不同。應(yīng)注意到，在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求使用的定義內(nèi)，可存在各種雜環(huán)的不同異構(gòu)體。例如，三唑可以為1,2,4-三唑、1,3,4-三唑或1,2,3-三唑；類(lèi)似地吡咯可以為1H-吡咯或2H-吡咯。還應(yīng)注意到，在此定義內(nèi)使用的任何分子部分上的基團(tuán)位置可能為此部分上的任何位置，只要其化學(xué)穩(wěn)定。例如，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶；戊基包括l-戊基、2-戊基和3-戊基。116為吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、哌嗪基、4-Cw烷基哌溱基、4-(Cw烷基羰基)哌。秦基、吡啶基或咪唑基，其中這些環(huán)分別通過(guò)氮原子或碳原子連接到分子的其余部分。為了避免歧義，在此定義內(nèi)的一些基團(tuán)中，使基團(tuán)連接到分子的其余部分的鍵由短劃線(xiàn)表示，例如，在(C^烷基-羰基氨基)Cw烷基-中，意味此基團(tuán)通過(guò)右面的d—6烷基部分的碳原子連接。基團(tuán)苯并嚼二唑或用d-6烷基N-取代的苯并嚼唑酮可分別由表示，其中虛線(xiàn)表示各基團(tuán)由其連接到分子的其余部分的鍵，并且R表示C^烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些基團(tuán)為苯并[1,2,5]嗨二唑(例如苯并[l,2,5]嗨二唑-5-基和苯并[l,2,5]嗯二唑-6-基)或3-Cw烷基-2-氧代-3H-苯并瞎唑基(例如3-d-6烷基-2-氧代-3H-苯并噁唑-5-基和3-C"烷基-2-氧代-3H-苯并嗯唑-6-基)。當(dāng)任何變量(例如，卣素或C"烷基)在任何分子部分中不只一次出現(xiàn)時(shí)，各定義是獨(dú)立的。為了治療使用，式(I)化合物的鹽為其中反離子為藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的那些鹽。然而，具有藥學(xué)上不可接受的反離子的鹽也可用于例如制備或純化式(I)的藥學(xué)上可接受的化合物。所有的鹽，無(wú)論藥學(xué)上是否可以接受，均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物能夠形成的藥學(xué)上可接受或生理學(xué)上可耐受的加成鹽形式可方便地用適合的酸制備，例如無(wú)機(jī)酸，如氫卣酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、煙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、樸酸等。相反，所述酸加成鹽形式可通過(guò)用適合的堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿形式。10通過(guò)用適合的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿處理，也可使包含酸質(zhì)子的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成其無(wú)毒的金屬或胺加成堿鹽形式。適合的堿鹽形式包括例如銨鹽、堿和堿土金屬鹽(如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等)、與有機(jī)堿的鹽(例如，芐星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽)和與氨基酸(如精氨酸、賴(lài)氨酸等)的鹽。相反，所述堿加成鹽形式可通過(guò)用適合的酸處理轉(zhuǎn)化成游離酸形式。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的溶劑化物"包括本發(fā)明的化合物能夠形成的藥學(xué)上可接受的水合物和溶劑加成形式。此類(lèi)形式的實(shí)例為例如水合物、醇化物(如甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物)等。本發(fā)明的化合物也可以其互變異構(gòu)體形式存在雖然未在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求的式中明確指明，但這些形式旨在包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，Xi可以為N，R^可以為鄰近X'取代的羥基，因此形成與如下描繪的互變異構(gòu)體形式平衡的羥基吡啶部分。本文所用術(shù)語(yǔ)"立體化學(xué)異構(gòu)體形式"定義為本發(fā)明的化合物可能具有的由相同序列的鍵連接的相同原子組成但有不同三維結(jié)構(gòu)的不能互換的所有可能的化合物。除非另外提到或指明，化合物的化學(xué)名稱(chēng)包括所迷化合物可能具有的所有可能立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物的基礎(chǔ)分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式(純態(tài)或相互的混合物)，旨在包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括任何外消旋混合物或夕卜消旋體。本文所述化合物和中間體的純立體異構(gòu)體形式定義為所述化合物或中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的實(shí)質(zhì)不含其他對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式的異構(gòu)體。具體地講，術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體純"涉及具有至少80%立體異構(gòu)體過(guò)量(即，一種異構(gòu)體最少90%,而其他可能的異構(gòu)體最多10%)至100%立體異構(gòu)體過(guò)量(即，一種異構(gòu)體100。/。，而沒(méi)有其他的異構(gòu)體)的化合物或中間體，更具體地講，具有90%至100%立體異構(gòu)體過(guò)量，甚至更具體具有94%至100%立體異構(gòu)體過(guò)量，最具體具有97%至100%立體異構(gòu)體過(guò)量的化合物或中間體。術(shù)語(yǔ)"對(duì)映異構(gòu)體純，，和"非對(duì)映異構(gòu)體純"應(yīng)以類(lèi)似方式理解，但相應(yīng)考慮所述混合物的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量和非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。本發(fā)明的化合物和中間體的純立體異構(gòu)體形式可通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法得到。例如，通過(guò)用旋光性酸或堿選擇性結(jié)晶其非對(duì)映異構(gòu)鹽，可使對(duì)映異構(gòu)體相互分離。其實(shí)例為酒石酸、二(苯甲?；?-酒石酸、二(甲苯甲?；?酒石酸和樟腦磺酸?；蛘撸捎檬中怨潭ㄏ嗤ㄟ^(guò)層析技術(shù)使對(duì)映異構(gòu)體分離。所述純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可從適合原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)體形式衍生，其條件為反應(yīng)立體有擇地發(fā)生。如果需要專(zhuān)一立體異構(gòu)體，則優(yōu)選所述化合物通過(guò)立體有擇制備方法合成。這些方法有利使用對(duì)映異構(gòu)純的原料。式(I)的非對(duì)映異構(gòu)外消旋體可由常規(guī)方法分離?？捎欣玫倪m合物理分離方法為例如選擇結(jié)晶和層析法(例如柱層析)。本發(fā)明也旨在包括存在于本發(fā)明化合物中的原子的同位素。例如，氫的同位素包括氖和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。無(wú)論在以上還是以后使用，術(shù)語(yǔ)"式(I)的化合物"、"本化合物"、"本發(fā)明的化合物，，或其任何相當(dāng)術(shù)語(yǔ)及類(lèi)似術(shù)語(yǔ)"式(I)化合物的亞組"、"本化合物的亞組"、"本發(fā)明化合物的亞組"或其任何相當(dāng)術(shù)語(yǔ)旨在包括通式(I)的化合物或通式(I)化合物的亞組，包括立體異構(gòu)體及其鹽和溶劑化物。除非另外指明，環(huán)原子如下編號(hào)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)的那些化合物，其中適用一個(gè)或多個(gè)以下條件(a)W為氰基；(b)R2為H、Cw烷基、氨基、單-或二-Cw烷基氨基；(c)X1為CH或N;(d)R3為苯基或吡啶基，各基團(tuán)可為未取代或用一個(gè)或二個(gè)選自Cw烷基、硝基和卣素的取代基取代；(e)R4為H、d-6烷基、苯基、卣素、羥基、Cw烷基絲、-OPO(OH)2、氨基、式-Y、R6、-V-Alk-R6的基團(tuán)或式-Y-Alk-Y2-R7的基團(tuán)；R5為H、羥基或d-6烷基氧基；或者R4和R5—起結(jié)合形成二價(jià)基團(tuán)-0-CH2-0-;(f)Y1為O或NR8;(g)Y2為0或NR9;(h)Alk為二價(jià)Cw烷基；①R6為吡咯烷基或哌p定基；(j)R7為H或Cw烷基；(k)R8為H或Cw烷基；(1)R9為H或Cw烷基；或者(m)R和I^與它們連接的氮原子一起結(jié)合形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、4-Cw烷基哌嗪。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)的那些化合物或其任何亞組，其中適用一個(gè)或多個(gè)以下條件(a)R2為H、d-6烷基、氨基、單-或二-C"烷基氨基、其中Cw烷基用羥基、氨基、d—6烷基羰基氨基、單-或二-Cw烷基氨基、吡咬基、咪唑基、吡咯烷基取代的d-6烷基氨基；(b)R3為苯基或吡咬基，各基團(tuán)可為未取代或用一個(gè)或二個(gè)選自Cw烷基、硝基、氰基、卣素的取代基取代，或者RS為苯并嗯二唑或用Cw烷基N-取代的苯并嗨唑酮；(c)R4為H、d—6烷基、Ar、噻吩基、用羧基取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧。定基、吡。秦基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嗨唑基、噻唑基、鹵素、三氟甲基、羥基、Cw烷基氧基、-OPO(OH)2、絲、氨基羰基、絲、式-Y^R6、-YLAlk-R6的基團(tuán)或式-YLAlk-Y2-R7的基團(tuán)；(d)R5為H、鹵素、羥基或d-6烷基tt;或者(e)R4和R5—起結(jié)合形成二價(jià)基團(tuán)-0-CH2-0-;(f)W為吡咯烷基、嗎啉基、哌溱基、吡^定基或咪唑基；(g)R7為H、Cw烷基、羥基Cw烷基、d-6烷基羰基；(h)R8為H或d—6烷基；(i)R9為H或Cw烷基；或者(j)Ar為任選用一、二或三個(gè)取代基取代的苯基，各取代基獨(dú)立選自Cw烷基、鹵素、羥基、M、#絲、CL6烷基^J^氨基、氨基羰基、單-或二-CL6烷基M羰基、和用氨基、羥基、單-或二-C,-6烷基氨基、d-6烷基羰基氨基、[(單-或二-Q-6烷基)氨基-C"烷基]-羰基氨基、Cw烷基磺?；被〈腃w烷基。本發(fā)明的實(shí)施方案為式(I)的那些化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中適用一個(gè)或多個(gè)以下條件(a)R2為d-6烷基或氨基；(b-l)X1為CH;或者(b-2)X1為N;(c)R3為用硝基取代的苯基；或者W為用卣素取代的吡"定基；(d)R4在7-位被取代；(e)R5在6-位被取代；(f)Y1為O或NH;(g)Y2為0或NR9;(h)Alk為二價(jià)Cw烷基；或者更具體地講-Y^Alk-R6中的Alk為亞曱基；-YLAlk-Y^R7中的Alk為二價(jià)Cw烷基；(i)RS為吡咯烷基；(j)E7和R9與它們連接的氮原子一起結(jié)合形成吡咯烷、哌咬、嗎淋。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar為任選用一或二個(gè)取代基取代的苯基，其中取代基如本文所規(guī)定。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar為用C]—6烷基、面素、羥基、氨基、羧基、C"烷基羰基氨基、MH基、單-或二-C-6烷基氨基羰基、和用氨基、羥基、單-或二-C"烷基氨基、Cw烷基羰基氨基、[(單-或二-Cw烷基)氨基-Cw烷基]-羰基氨基、Cw烷基磺?；被〈腃L6烷基和任選另一個(gè)選自Cw烷基、卣素和羥基的取代基取代的苯基。這些化合物，其中R3為用一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自硝基和卣素的取代基取代的苯基，具體地講，W為用硝基取代的苯基，更具體地講，113為4-硝基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為用鹵素取代的吡1^^，具體用氯取代，更具體W為基團(tuán)可將此基團(tuán)稱(chēng)為2-氯-吡啶-5-基或6-氯-34b定基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為用氰基和C^烷基取代的苯基，具體地講，W為用4-氛基和3-Cw烷基取代的苯基，更具體地講，W為3-甲基-4-氰基苯基。在式(I)化合物內(nèi)的另一個(gè)亞組包括這些化合物，其中W在7-位被取代，而RS在6-位^皮取代。本發(fā)明化合物的一個(gè)具體亞組為式(I)或本文指定的任何亞組的那些化合物，其中式(I)的化合物作為酸加成鹽形式存在。特別有利為三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽或檸檬酸鹽加成鹽形式。本發(fā)明的化合物顯示抗逆轉(zhuǎn)錄病毒特性，具體地講，它們?yōu)榭笻IV活性。具體地講，式(I)的化合物為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。本發(fā)明的化合物一般具有由ECso和CCso之間比率測(cè)量的優(yōu)良選擇性，并且對(duì)耐藥突變抹顯示良好活性，甚至對(duì)多藥耐藥林。目前使用的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶("RT")抑制劑由于突變導(dǎo)致RT酶變化，使抑制劑與RT酶較為低效地相互作用，從而病毒對(duì)RT抑制劑變得較不"敏感，，而失去效力。在RT抑制劑不再有效時(shí)，突變體^R稱(chēng)為"耐藥突變體"。"多藥耐藥"是突變體對(duì)多種其他HIVRT抑制劑耐藥。突變體對(duì)具體HIVRT抑制劑的耐藥性由用突變HIVRT檢測(cè)的HIVRT抑制劑的EC5o與用野生型HIVRT檢測(cè)的相同HIVRT抑制劑的ECso的比率表示。此比率也被稱(chēng)為耐藥性的"倍數(shù)變化(foldchange)"(FR)。ECso值表示HIV-感染的工程細(xì)胞的熒光減小50%所需的化合物的量。臨床中出現(xiàn)的很多突變體對(duì)市售HIVNNRTIs(如奈韋拉平、依法韋侖、地拉韋啶)具有100或更多耐藥倍數(shù)(foldresistance)。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的臨床相關(guān)突變體可表現(xiàn)在密碼子位100、103和181突變的特征。如本文所用，密碼子位表示氨基酸在蛋白質(zhì)序列中的位置。在100、103和181位的突變與非核苷RT抑制劑相關(guān)。有利的那些式(I)化合物具有對(duì)至少一種突變fflV逆轉(zhuǎn)錄酶0.01至IOO，具體0.1至30，更具體0.1至20,或更具體O.l至10的耐藥倍數(shù)。有利的那些式(i)化合物具有與野生型序列相比，對(duì)在mv逆轉(zhuǎn)錄酶氨基酸序列中選自100、103和181位具有至少一個(gè)或至少兩個(gè)突變的HIV物種具有0.01至100,具體0.1至30,更具體0.1至20，或更具體O.l至10的耐藥倍數(shù)。通常，式(I)的化合物對(duì)目前可利用的NNRTIs(如奈韋拉平、依法韋侖、地拉韋啶)顯示耐藥性的突變林具有活性。本發(fā)明化合物作用的獨(dú)特作用機(jī)制在于，它們是竟?fàn)幮缘腞T抑制劑，并且在與磷酸核苷(如ATP)共同給藥時(shí)顯示增加的活性。因此，本發(fā)明的化合物可與目前可利用的RTIs組合用于fflV藥物。血小板減少、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)和具有漸進(jìn)脫髓鞘特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(導(dǎo)致癡呆和諸如漸進(jìn)性構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)和定向力障礙的癥狀)。與本發(fā)明的化合物相關(guān)和用本發(fā)明的化合物治療的其他疾病包括周?chē)窠?jīng)病、漸進(jìn)全身性淋巴結(jié)病(PGL)和艾滋病相關(guān)的復(fù)征(ARC)。由于其有用的藥理學(xué)特性，具體地講是其抗HIV活性，本發(fā)明的化合物可作為藥物用于對(duì)抗上述疾病或用于其預(yù)防。所迷作為藥物或治療方法的用途包括以對(duì)抗HIV相關(guān)病癥的有效量對(duì)HIV感染的受試者系統(tǒng)給藥。本發(fā)明另一方面涉及用作藥物的式(I)化合物或其任何亞組。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其任何亞組用于制造藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或?qū)笻IV感染或HIV感染相關(guān)的疾病。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其任何亞組用于制造藥物的用途，所述藥物用于抑制復(fù)制HIV，具體地講，具有突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(更具體地講，多藥耐藥突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶)的HIV。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其任何亞組用于制造藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或?qū)笻IV病毒感染相關(guān)的疾病，其中HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶為突變體，具體地講，多藥耐藥突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。式(I)的化合物或其任何亞組也用于預(yù)防、治療或?qū)谷说腍IV感染或HIV感染相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其任何亞組。另一方面，式(I)的化合物或其任何亞組用于預(yù)防、治療或?qū)谷烁腥就蛔僅IV或人感染突變fflV相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其任何亞組。另一方面，式(I)的化合物或其任何亞組用于預(yù)防、治療或?qū)谷烁腥径嗨幠退嶩IV或人感染多藥耐藥HIV相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其任何亞組。另一方面，式(I)的化合物或其任何亞組用于抑制復(fù)制HIV，具體地講，具有突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(更具體地講，多藥耐藥突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶)的HIV的方法，所述方法包括給予需要的人有效量的式(I)化合物或其任:何亞組。以下描述制備本發(fā)明的化合物的一些合成方法。在這些方法中，可使反應(yīng)產(chǎn)物分離，并且如有必要，可根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員一般已知的方法進(jìn)一步純化，例如萃取、結(jié)晶、研磨和層析。其中RZ為氫或Cw烷基的式(I)化合物，所述W由Rh表示，所述化合物由式(I-a)代表，可如以下反應(yīng)方案通過(guò)使苯胺或氨基吡啶衍生物CII)與氰基乙酸酯(in)反應(yīng)來(lái)制備R(川)在以上和以下反應(yīng)方案中，R2a、R3、114和115如上規(guī)定，Z為O或N-R3，并且中間體(in)中的R為Cm烷基，具體地講，R為甲基或乙基。這些方案中的112和RS可以存在，如果反應(yīng)條件允許一些或所有不同意義的此取代基存在。在某些情況下，例如在115為羥基或鹵素時(shí)，此取代基可能妨礙反應(yīng)，因此，這種意義的取代基應(yīng)當(dāng)排除。通過(guò)使苯甲醛或吡啶甲醛(IV)(例如a-溴代苯甲醛)與芳族胺Ar-NH2(III)反應(yīng)，可制備式(II)的苯胺或氨基吡啶衍生物，可任選使因此得到的中間體(II-a)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛(II-b)。可如上所迷使(II-a)或醛(n-b)與M乙酸酯(ni)反應(yīng)。在以下方案中，r3、114和115如上規(guī)定，Lg為離去基團(tuán)，R^如上規(guī)定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>基團(tuán)Lg可以為任何適用離去基團(tuán)，如鹵素、磺酸基(如曱磺酸基、1曱苯磺酸基、對(duì)溴苯磺酸基、三氟曱磺酸基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，Lg為基團(tuán)Lg1，此基團(tuán)為卣素(具體為氯、溴、碘)或擬卣素基團(tuán)(如三氟甲磺酸基)。從(IV)與(V)轉(zhuǎn)化成(II-a)為其中芳族卣化物或擬卣化物(如三氟甲磺酸酯)與胺反應(yīng)的芳基氨基化反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，此芳基氨基化反應(yīng)為Buchwald-Hartwig類(lèi)型反應(yīng)，此類(lèi)型反應(yīng)包括在催化劑(具體為鈀催化劑)存在下使芳族卣化物或擬卣化物與胺反應(yīng)。適合的鈀催化劑為釔膦絡(luò)合物，如鈀Xantphos絡(luò)合物，具體為Pd(Xantphos)2(Xantphos為9,9'-二曱基-4，5-雙(二苯基膦基)-沾噸)；鈀的DPPF絡(luò)合物，如(DPPF)PdCl2(DPPF為1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；1,1'-聯(lián)萘-2,2'-二基雙(二苯基膦)(BINAP)的鈀絡(luò)合物，可原樣使用，或者可通過(guò)釔鹽或鈀絡(luò)合物反應(yīng)原位制備，例如使乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)或(釔)2(二千叉基丙酮)3(Pd2(dba)3)與BINAP反應(yīng)。BINAP配位體可以其外消旋形式使用。此反應(yīng)可在適合的溶劑中在堿存在下進(jìn)行，溶劑如芳族烴，例如甲苯或醚，如四氫呋喃(THF)、曱基THF、二氧雜環(huán)己烷等，堿如堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽，例如Na或K的碳酸鹽或磷酸鹽，或具體為CS2C03，醇鹽堿，具體為堿金屬C"烷醇鹽，如叔丁醇鈉或叔丁醇鉀(NaOtBu或KOtBu)，或有機(jī)堿，如1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)或叔胺(例如，三乙胺)，具體在碳酸銫存在下進(jìn)行。通過(guò)用含水酸處理式(II-a)的中間體，例如含水HCl或HBr,可使式(II-a)的中間體轉(zhuǎn)化成式(II-b)的相應(yīng)的醛。在某些情況下，在(IV)與(V)反應(yīng)的整理期間，式(II-a)的中間體將轉(zhuǎn)變成式(II-b)的那些化合物。在反應(yīng)完成時(shí)，可向(IV)與(V)反應(yīng)的反應(yīng)混合物加入含水酸，例如可加入含水HC1，以除去堿性組分，如未反應(yīng)的R3-NH2(V)。此洗滌步驟可使烯胺(II-a)水解成醛(II-b)。根據(jù)取^J^，此水解可能相對(duì)較慢，產(chǎn)生(II-a)和(n-b)的混合物，或者相對(duì)較快，產(chǎn)生(II-b)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果中間體(II-a)不溶于酸化的反應(yīng)介質(zhì)，將導(dǎo)致(II-a)沉淀，并且不水解或很少水解成(II-b),而在中間體(II-a)溶于酸化的反應(yīng)介質(zhì)時(shí)，已發(fā)現(xiàn)發(fā)生水解。(II-a)在酸化反應(yīng)介質(zhì)中的溶解性取決于所選擇的介質(zhì)和取代基的性質(zhì)。在得到(II-a)和(II-b)的混合物時(shí)，可使所述混合物與(m)反應(yīng)成所需的最終產(chǎn)物(I-a)。(II)與氰基乙酸酯(III)縮合成最終產(chǎn)物(I-a)可在反應(yīng)惰性溶劑中在堿存在下進(jìn)行，反應(yīng)惰性溶劑如醇，例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，醚，如THF,偶極非質(zhì)子溶劑，如DMA、DMF、DMSO、NMP,卣化烴，如二氯曱烷、氯仿，芳族經(jīng)，如曱苯，二醇，如乙二醇，堿如胺，例如哌啶、吡咯烷、嗎啉、三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPE)等。也可保護(hù)式(IV)中間體中的醛官能團(tuán)，例如作為縮醛，并且可使因此得到的(IV-a)的縮醛化合物與(V)反應(yīng)。式(IV-a)中的基團(tuán)Ra和Rb表示Cw烷基，例如曱基或乙基，或者W和Rb結(jié)合成亞乙基或亞丙基?？筛鶕?jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的方法引入并除去縮醛基團(tuán)，例如可通過(guò)在酸存在下使醛與所需的醇或二醇反應(yīng)并除去水引入縮醛基團(tuán)，并且通過(guò)用含水酸處理縮醛，或者在酮溶劑(如丙酮)存在下在縮醛轉(zhuǎn)移反應(yīng)中將縮趁基團(tuán)除去。其中Lg為卣素的式(IV)或(IV-a)的中間體可以購(gòu)得，或者可通過(guò)已知的方法制備。例如，其中Lg為溴的中間體(IV)可通過(guò)使任選取代的苯曱醛與溴化劑反應(yīng)來(lái)制備，例如，使所述苯曱醛與堿(例如丁基鋰和三甲基乙二胺)反應(yīng)，然后與CBr4反應(yīng)。式(IV)的其他衍生物可通過(guò)其他離去基團(tuán)代替卣素基團(tuán)來(lái)制備。通過(guò)使苯胺衍生物(VI)與氰基乙酸(III)反應(yīng)，因此得到式(VII)的氰基乙酰苯胺衍生物，再環(huán)化成氰基喹啉酮(vm),后者隨后經(jīng)過(guò)n-芳基化，可制備式(I-a)的化合物，具體為其中R"為Cw烷基的那些化合物，如以下反應(yīng)方案所示。(VI)與(III)的反應(yīng)包括基于形成此基團(tuán)的反應(yīng)條件形成酰胺基團(tuán)。例如，可使(in)和(vi)與偶聯(lián)劑(例如碳二亞胺(DCC、EEDQ、IE)Q或N-3-二甲基#^丙基-]^'-乙基碳二亞胺或EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI))任選在催化劑(例如羥基苯并三唑(HOBT))存在下在反應(yīng)惰性溶劑(例如卣化烴(如CH2Cl2)或醚(如THF))中反應(yīng)。(VIII)的N-芳基化反應(yīng)使用試劑R3-W，其中W如上規(guī)定，W為諸如有機(jī)硼酸(即，W為-B(OH)2)或硼酸酯(即，W為-B(OR)2，其中R為烷基或亞烷基，例如R為曱基、乙基或亞乙基)的基團(tuán)。反應(yīng)可在銅鹽存在下進(jìn)行，具體為乙酸銅(II),并且可向反應(yīng)混合物加入^4，具體為叔胺或叔胺的混合物，例如吡啶或三乙基胺或兩者的混合物?？杉尤脒m合的溶劑，例如DMF、DMA、二氯甲烷等，或者可用吡咬作為溶劑。通過(guò)式(X)的苯甲醛或吡啶甲醛與氰基乙酰胺(IX)縮合，可制備其中W為氫的式(I)的化合物，所述化合物由式(I-b)表示。(X)中的Lg1如上與(vi)與(m)的反應(yīng)相關(guān)規(guī)定。(IX)與(X)的反應(yīng)包括首先Buchwald-Hartwig縮合，隨即環(huán)化成(I-b)，反應(yīng)用Buchwald-Hartwig縮合反應(yīng)條件進(jìn)行，如上關(guān)于(IV)與(V)的反應(yīng)所述，具體為Xantphos、Pd2(dba)3和Cs2C03。在利用其中R4為囟素(例如氯或溴)的式(I)化合物進(jìn)行此反應(yīng)時(shí)，卣素基團(tuán)在所用堿(例如，Cs2C03)的影響下可變得被羥基取代，得到其中W為OH的化合物(I-a)。在X為N，并且得到的羥基與此N相鄰時(shí)，可得到相應(yīng)的環(huán)狀酰胺(I-b-l)，如以下方案所描繪Buchwald-Hartwig通過(guò)胺R、NH2(XI)與氰基乙酸(XII)在酰胺成鍵反應(yīng)中偶聯(lián)，可制備氰基乙酰胺(IX)，例如使用上述反應(yīng)條件，例如在HOBT存在下使用碳二亞胺偶聯(lián)劑，如EDC。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(IX)其中W為氨基的式(I)化合物，即化合物(I-c)，可通過(guò)使氰基乙酸烷基酯(in)(其中r如上所迷)與苯胺衍生物(xv)反應(yīng)來(lái)制備。(xv)與(m)的縮合在強(qiáng)堿(例如，堿金屬氬化物，如NaH)存在下在反應(yīng)惰性溶劑(如醚，例如THF)中進(jìn)行。通過(guò)使中間體(XIII)與R、Lg(XIV)反應(yīng)得到中間體(XV),其中Lg為離去基團(tuán)，如上所述并且具體為氟，可制備原料(XV)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>通過(guò)在強(qiáng)堿(例如，堿金屬醇鹽，如KOtBu)存在下在反應(yīng)惰性溶齊'j(例如偶極非質(zhì)子溶劑，如DMSO)中與R、NH2反應(yīng)，也可從中間體(XVI)得到原料(XV)，其中Lg為如上規(guī)定的離去基團(tuán)，并且Lg優(yōu)選為氟。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>用會(huì)啉基醛(xvn)與羥胺開(kāi)始得到氰基者啉酮(xvm),再按照上述方法用R3-Lg芳基化，可制備其中R"為H的式(I)化合物，即化合物(I國(guó)d)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中W為羥基的式(I)化合物，即化合物(I-e)，可從苯基或吡啶曱酸(XXI)制備。后者用偶聯(lián)劑(如碳二亞胺，例如二環(huán)己基碳二亞胺，DCC)在適合的溶劑(如醚，例如THF,或鹵化烴，例如CH2Cl2)中轉(zhuǎn)化成活性酯，例如HOBt酯。烷基氰基乙酸(III)用強(qiáng)堿(例如，堿金屬氫化物，如NaH)在適合溶劑(如制備(XXI)的活性酯所用的溶劑)中處理，使(III)轉(zhuǎn)化成其陰離子形式，后者與式(XXI)的活性酯在環(huán)化反應(yīng)中反應(yīng)，得到(I-e)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(XXII)可使得到的化合物(I-e)轉(zhuǎn)化成其中R2可為不同官能團(tuán)的各種類(lèi)似物。通過(guò)^^始化合物(I-e)與磺酰卣或與面化劑(如POCl3)反應(yīng)，可使化合物(I-a-6)中的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，如磺酰氧基，例如三氟甲磺酸基，或具體轉(zhuǎn)化成鹵素基團(tuán)，如氯或溴。這些反應(yīng)得到其中Lg為如上指定離去基團(tuán)的中間體(xxni),這些中間體可轉(zhuǎn)化成其中R2為氨基或取代的氨基的式(I)的化合物。這需要(XXIII)與氨或與不同的胺反應(yīng)，如以下反應(yīng)方案中描繪，得到化合物(I-f)或(I-g)。R3力"ORiS、R2bR"為H或任選用羥基、氨基、C"烷基羰基氨基、單-或二-Cw烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、哌噪基、4-CL6烷基哌溱基或用4-(C"烷基羰基)哌嗪基取代的Cw烷基。各個(gè)R"獨(dú)立為d.e烷基。以上反應(yīng)方案特別適合RS為4-甲基-3-M苯基。在(XIX)轉(zhuǎn)化成(I-a-7)中的R"優(yōu)選不同于氯。在R"為H時(shí)，(XIX)轉(zhuǎn)化成(I-a-8)的反應(yīng)利用氨?？稍谝宜岽嬖谙吕缬肸n使其中Lg表示鹵素的中間體(XIX)脫卣成4t合物(I-h),其中R2為H的化合物(I)(見(jiàn)以前方案)?？捎靡陨弦恍┓磻?yīng)制備這些式(I)的化合物，其中R"為基團(tuán)Lg1,此基團(tuán)Lg如上限定，具體為溴或三氟甲磺酸基，所述式(I)的化合物以后由(I-i)表示。后者可進(jìn)一步如以下反應(yīng)方案描繪衍生，包括利用芳族或雜環(huán)硼酸或硼酸酯(有機(jī)硼酸酯)的Suzuki偶聯(lián)。此方案中的Ar基團(tuán)如上規(guī)定，Het為p塞吩基、呋喃基、吡咬基、嘧。定基、吡唪基、吡咯基、咪哇基、三哇基、嗯哇基或噻哇基。Suzuki偶聯(lián)可在Pd催化劑(如Pd(PPh3)4、二氯雙(三(甲苯基)膦)合鈀(II))和堿(例如堿金屬碳酸鹽或碳酸氳鹽，如NaHC03、Na2C03)存在下進(jìn)行。一些Het基團(tuán)可能包含需要保護(hù)的官能團(tuán)，例如亞氨基，例如在Het中為吡咯基。用于此類(lèi)亞氨基的適合保護(hù)基為可在溫和條件下除去的那些基團(tuán)，如三烷基甲硅烷基，例如三(異丙基)曱硅烷基，25此基團(tuán)可用氟化物除去，如堿金屬氟化物，例如CsF。在某些情況下，使三烷基甲硅烷基保護(hù)的化合物與硅膠接觸(例如，在純化產(chǎn)物時(shí))可導(dǎo)致此保護(hù)基去除。此保護(hù)/脫保護(hù)方法在以下反應(yīng)方案中說(shuō)明，其中Pg表示保護(hù)基，具體為以上提到的那些之一。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>利用三烷基錫衍生物，如三丁基錫衍生物，也可用Stille反應(yīng)使式(I-i)的化合物芳基化或雜芳基化。此反應(yīng)在Pd催化劑存在下進(jìn)行，如Pd(PPh3)4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>利用上述反應(yīng)條件，例如在KOtBu存在下使用Pd(dba)3和BINAP，也可由Buchwald-Hartwig反應(yīng)通過(guò)與氨或與胺反應(yīng)使式(I-i)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基衍生物。在此及以下方案中，RS基團(tuán)可具有可受保護(hù)的/H官能團(tuán)，例如由BOC基團(tuán)保護(hù)，BOC基團(tuán)以后在酸性條件除去，例如由HC1或CF3COOH除去。其中R"基團(tuán)為Ar的式(I)化合物可具有在芳基上取代的氨基Cw烷基側(cè)鏈。利用酰胺成鍵反應(yīng)從化合物(I-j-l)開(kāi)始與酸或酰卣反應(yīng)，可使所述鏈?；?。按照以上對(duì)形成酰胺基所述的方法，例如在HOBT存在下使用羧酸作為原料并使用偶聯(lián)劑(如EDC)，可進(jìn)行此反應(yīng)，反應(yīng)在以下方案中說(shuō)明。在此方案和其他反應(yīng)方案中，各個(gè)Alk獨(dú)立表示二價(jià)d-6貌基，并且Re和Rd分別獨(dú)立表示烷基。也可使式(I-i)的化合物轉(zhuǎn)化成不同的醚衍生物。在這些反應(yīng)中，通過(guò)與醇Pg-Y2-Alk-OH的成醚反應(yīng)使(I-i)中的L^基團(tuán)轉(zhuǎn)化成醚基，其中PG為N-或O-保護(hù)基團(tuán)，例如對(duì)于Y為氮的情況為叔丁基氧基羰基，或?qū)τ赮為氧的情況為乙?；蚴宥』?。Pg-Y2-Alk-OH中的羥基可由離去基團(tuán)代替，并且使此反應(yīng)劑Pg-Y2-Alk-Lg與化合物(I-i)反應(yīng)。成醚反應(yīng)也可用Mitsunobu反應(yīng)的條件進(jìn)行，即三苯基膦PPh3和偶氮二曱酸二異丙酯(DIAD)的混合物。Pg-Y2-Alk'H-Y2-Alk'■CNPg-Y2-Alk-OH也可通過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換使式(I)的化合物相互轉(zhuǎn)化。通過(guò)使用脫甲基反應(yīng)劑，如BBr3或鹽酸吡啶，可使其中114和/或RS為曱氧基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中114和/或115為羥基的類(lèi)似物。在后一種情況下，起始的曱氧基化合物在鹽酸吡啶中加熱。MeO(l-o-3>(，-o-4)可使其中W為羥基的式(I)化合物(所述化合物在本文中由式(I-o-2)表示)轉(zhuǎn)化成其中R"為離去基團(tuán)的類(lèi)似化合物，如上述化合物(I-i),隨后用以上說(shuō)明的方法使其轉(zhuǎn)化成其中R4為不同基團(tuán)的式(I)化合物。通過(guò)用磺酰卣或酐處理起始的羥基化合物，可使為羥基的R4基團(tuán)轉(zhuǎn)化成磺酸酯，如甲磺酸酯、甲^t酸酯、三氟甲磺酸酯等，或者用鹵化劑(如POCl3)處理成面化物。28也可在成醚反應(yīng)步驟中使其中R4為羥基的式(I)化合物偶聯(lián)到其他醇，例如，使用Mitsunobu反應(yīng)，在三苯膦存在下使用偶氮二甲酸二乙酯或二異丙酯(DEAD或DIAD)。成醚反應(yīng)也可以為使用適合烷基卣化物的O-烷基化反應(yīng)，在堿存在下反應(yīng)。通過(guò)與POCl3反應(yīng)并且隨后水解，也可使其中W為羥基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磷酸酯。1.POCI3吡啶2.H20可用式(I-o-2)的化合物作為原料，用以上已描述的Mitsunobu反應(yīng)方法制備醚衍生物，或者利用使用以離去基團(tuán)取代的烷基試劑的O-烷基化方法。Pg、,k一ohnh_MitsimobuR6-Alk-OHMitsunobu(XXIV)R3Rs-Alk—O.5(l-q-2)以上方案中的Pg表示N-保護(hù)基，例如BOC，保護(hù)基可如上所述除去。(l-q-5)以上方案中的P^為o-保護(hù)基，例如乙?；?保護(hù)基可用酸(例如，含水HC1)除去?；衔?I-i)與氨反應(yīng)或與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的氛基化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺為芐基胺或取代的芐基胺，如4-甲氧基-千基胺，芐基隨后除去。可用得到的氨基取代的化合物(I-r)作為原料制備吡咯基(I-r-l)、咪哇基(I-r-2)或三哇基(I-r-3)取代的化合物。在任何以上方法中，可能合乎需要保護(hù)基團(tuán)I^或R"和R5，并在以后除去保護(hù)基。在這些基團(tuán)為羥基或羥基取代的基團(tuán)或氨基或M取代的基團(tuán)時(shí)，這可能是可取的。氨基的適合保護(hù)基包括芐基、芐基g羰基、叔丁基氧基氟基，羥基的適合保護(hù)基包括芐基、叔丁基或酯或氨基甲酸酯基。保護(hù)基可用酸或堿水解除去，或者催化氫化除去。在以上反應(yīng)中使用的原料R3-Lg可以購(gòu)得，或者可用本領(lǐng)域已知的方法制備。在制備式(I)化合物中使用的原料為已知化合物或其類(lèi)似物，可購(gòu)得或者可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。本發(fā)明的化合物可原樣使用，但優(yōu)選以藥物組合物的形式使用。因此，本發(fā)明另一方面涉及包含有效劑量的式(I)化合物作為活性成分與載體的藥物組合物，載體可包括常用的藥學(xué)上無(wú)害的賦形劑和助劑。藥物組合物通常包含O.l至90%重量的式(1)化合物。藥物組合物可以本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方式制備。為此，使式oo的化合物與一種或多種固體或液體載體，如果需要，與其他的藥物活性化合物組合，形成適合的給藥形式或劑型，載體可包括藥物賦形劑和/或助劑。包含本發(fā)明化合物的藥物可口服、胃腸外(例如靜脈內(nèi))、直腸、吸入或局部給藥，優(yōu)選的給藥取決于個(gè)案，例如要治療的疾病的具體病程?？诜o藥是優(yōu)選的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其專(zhuān)業(yè)知識(shí)熟悉適合所需藥物制劑的助劑。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑和其他活性化合物載體外，也可使用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、用于取得長(zhǎng)效的藥劑、緩沖物質(zhì)或著色劑。另外，可用一種或多種另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物和式(I)化合物的組合作為藥物。因此，本發(fā)明還涉及包含(a)式(I)的化合物和(b)—種或多種另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的產(chǎn)物作為組合制劑同時(shí)、單獨(dú)或依次用于抗HIV治療?？墒共煌乃幬锱c藥學(xué)上可接受的栽體在單一制劑中一起組合。所述其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物可以為任何已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，如蘇拉明、噴他脒、胸腺?lài)姸?、粟精胺、右旋糖?右旋糖苷硫酸酯)、膦曱酸鈉(膦曱酸三鈉)；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs),例如齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他濱(FTC)、阿巴卡韋(ABC)、D-D4FC(ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310)、氨多索韋(DAPD)、艾夫西他濱(ACH-126,443)等；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)，如地拉韋啶(delarvidine)(DLV)、依法韋侖(EFV)、奈韋拉平(NVP)、卡普韋林(CPV)、胡桐素A、TMC120、依曲韋林(TMC125)、TMC278、BMS-561390、DPC-083等；核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)，例如替諾福韋(TDF)和富馬酸替諾福韋酯等；反式激活蛋白的抑制劑，如TAT-抑制劑，例如RO-5-3335;REV抑制劑；蛋白酶抑制劑，例如利托那韋(RTV)、沙奎那韋(SQV)、洛匹那韋(ABT-378或LPV)、茚地那韋(IDV)、氨普那韋(VX誦478)、TMC-126、BMS-232632、VX-175、DMP-323、DMP-450(Mozenavir)、奈非那韋(AG-1343)、阿扎那韋(BMS232,632)、帕利那韋、TMC-114、RO033畫(huà)4649、吹山那韋(GW433908或VX誦175)、P-1946、BMS186,318、SC-55389a、L國(guó)756,423、替拉那韋(PNU-140690)、BILA1096BS、U-140690等；穿入抑制劑，包括融合抑制劑(例如，T-20、T-1249)、吸附抑制劑和共同受體抑制劑，后者包括CCR5拮抗劑和CXR4拮抗劑(例如，AMD-3100);穿入抑制劑的實(shí)例為恩夫韋肽(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417,690、TNX-355、馬拉韋羅(UK-427,857);成熟抑制劑，例如PA-457(PanacosPharmaceuticals);病毒整合酶的抑制劑；核苷酸還原酶抑制劑(細(xì)胞抑制劑)，例如羥基脲等。本發(fā)明的化合物也可與免疫調(diào)節(jié)劑(例如，溴匹立明、抗人a干擾素抗體、IL-2、蛋氨酸腦啡肽、干擾素a和納曲酮)、抗生素(例如，羥乙基磺酸噴他脒(pentamidineisothiorate》、細(xì)胞因子(例如，Th2)、細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)劑、趨化因子或趨化因子的調(diào)節(jié)劑、趨化因子受體(例如CCR5，CXCR4)、調(diào)節(jié)劑趨化因子受體或改善、對(duì)抗或消除HIV感染及其癥狀的激素(例如，生長(zhǎng)激素)組合給藥。在不同制劑中的此類(lèi)組合治療可同時(shí)、依次或相互獨(dú)立給予?；蛘?，此類(lèi)組合可作為單一制劑給藥，其中活性成分從制劑同時(shí)或單獨(dú)釋放。本發(fā)明的化合物也可以與給藥后代謝的調(diào)節(jié)劑組合給予個(gè)體。這些調(diào)節(jié)劑包括在細(xì)胞色素(如細(xì)胞色素P450)千擾代謝的化合物。已知數(shù)種同工酶存在于細(xì)胞色素P450，其中之一為細(xì)胞色素P4503A4。利托那韋是通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝的調(diào)節(jié)劑的一個(gè)實(shí)例。在不同制劑中的此類(lèi)組合治療可同時(shí)、依次或相互獨(dú)立給予?；蛘?，此類(lèi)組合可作為單一制劑給藥，其中活性成分從制劑同時(shí)或單獨(dú)釋放。此類(lèi)調(diào)節(jié)劑可以與本發(fā)明的化合物相同或不同的比率給藥。優(yōu)選此類(lèi)調(diào)節(jié)劑與本發(fā)明化合物的重量比(調(diào)節(jié)劑:本發(fā)明的化合物)為1:1或更低，更優(yōu)選此比率為1:3或更低，此比率適合為1:10或更低，此比率更適合為1:30或更低。對(duì)于口服給藥形式，使本發(fā)明的化合物與適合的添加劑混合，如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，并通過(guò)常用方法達(dá)到適合給藥形式，如片劑、包衣片劑、硬膠嚢、含水、含醇或含油溶液。適合惰性載體的實(shí)例為阿拉伯樹(shù)膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉(具體為玉米淀粉)。在此情況下，可作為干燥和濕顆粒進(jìn)行制備。適合的含油賦形劑或溶劑為植物油或動(dòng)物油，如葵花油或鱈魚(yú)肝油。含水或含醇溶液所用的適合溶劑為水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也作為另外的助劑用于其他給藥形式。對(duì)于皮下或靜脈內(nèi)給藥，則使活性化合物視需要與諸如增溶劑、乳化劑或另外的助劑的常用物質(zhì)形成溶液、混懸劑或乳劑。也可將式①的化合物凍千，并將得到的冷凍干燥物用于例如制備注射或輸注制劑。適合的溶劑為例如水、生理鹽水溶液或醇(例如乙醇、丙醇、甘油)以及糖溶液(如葡萄糖或甘露.糖醇溶液)或所述不同溶劑.的混合物。以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的適合藥物制劑為例如在藥學(xué)上可接受的溶劑(如乙醇或水)或此類(lèi)溶劑的混合物中的式(I)化合物或其生理學(xué)上可耐受的鹽的溶液、混懸劑或乳劑。如果需要，制劑也可另外包含其他藥物助劑，如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑及推進(jìn)劑。此類(lèi)制劑通常包含約0.1至50%重量，具體約0.3至3%重量濃度的活性化合物。為了提高藥物組合物中式(I)化合物的溶解性和/或穩(wěn)定性，可有利地利用a-、P-或Y-環(huán)糊精或其衍生物。另外，共溶劑，如醇，可改善藥物組合物中式(I)化合物的溶解性和/或穩(wěn)定性。在制備含水組合物中，本發(fā)明化合物的加成鹽由于其增加的水溶解性明顯更為適合。適合的環(huán)糊精為a-、J3-或，環(huán)糊精(CDs)或其醚和混合醚，其中環(huán)糊精的葡糖酐單元的一個(gè)或多個(gè)羥基用C"烷基取代，具體為曱基、乙基或異丙基，例如無(wú)規(guī)甲基化P-CD;用羥基Cw烷基取代，具體為羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；用羧基CL6烷基取代，具體為羧基甲基或羧基乙基；用Cw烷基羰基取代，具體為乙?；?；用Cw烷基氧基羰基C"烷基或Md-6烷基MQ-6烷基取代，具體為甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；用Cw烷基羰基氧基d，6烷基取代，具體為2-乙酰基氧基丙基。尤其作為絡(luò)合劑和/或增溶劑引人關(guān)注的是P-CD、無(wú)規(guī)甲基化P-CD、2,6-二曱基-l3-CD、2-羥基乙基-卩-CD、2-羥基乙基個(gè)CD、2-羥基丙基個(gè)CD和(2-羧基曱氧基)丙基-P-CD，具體為2-羥基丙基-p-CD(2-HP-卩-CD)。術(shù)語(yǔ)"混合醚"表示其中至少兩種環(huán)糊精羥基用不同的基團(tuán)(例如羥基丙基和羥基乙基)醚化的環(huán)糊精衍生物。將本發(fā)明的化合物與環(huán)糊精或其衍生物組合配制的一種有意義方式已描述于EP-A-721,331。雖然其中所述制劑具有抗真菌活性成分，但它們同樣有意義用于配制本發(fā)明的化合物。其中所述制劑特別適用于口服給藥，并且包含抗真菌劑作為活性成分，足量的環(huán)糊精或其衍生物作為增溶劑，含水酸性介質(zhì)作為容積液體載體，和極大簡(jiǎn)化組合物制備的醇助溶劑。提高本發(fā)明化合物在藥物組合物中溶解性的其他便利方式描述于WO94/05263、WO98/42318、EP-A-499,299和WO97/44014，所述文獻(xiàn)全部通過(guò)引用結(jié)合到本文中。更具體地講，本發(fā)明的化合物可在一種藥物組合物中配制，所述藥物組合物包含治療有效量的由固體分散體組成的顆粒，所述分散體包含(a)式(I)的化合物和(b)—種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。術(shù)語(yǔ)"固體分散體"意味限定包含至少兩種組分的固態(tài)系統(tǒng)，其中一種組分遍及另外一種或多種組分較均勻或較不均勻分散。在所述組分的分散體使得系統(tǒng)在化學(xué)和物理上均勻或遍及一相均勻或由一相組成，則此固體分散體被稱(chēng)為"固溶體"。固溶體為優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因?yàn)槠渲械慕M分通常容易為它們給予的有機(jī)體所生物利用。術(shù)語(yǔ)"固體分散體"意味也包含較為不如固溶體均勻的分散體。此類(lèi)分散體遍布一35相在化學(xué)上和物理上不均勻，或包括多于一個(gè)相。顆粒中的水溶性聚合物適合為在溶于2%水溶液時(shí)在20。C溶液具有1至100mPa.s表觀(guān)粘度的聚合物。優(yōu)選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HPMC。具有約0.8至約2.5曱氡基取代度和約0.05至約3.0羥丙基摩爾取代的HPMC—般為水溶性。曱氧基取代度是指每個(gè)纖維素分子的葡糖酐單元存在的曱基醚基團(tuán)的平均數(shù)。羥丙基摩爾取代是指已與纖維素分子的每個(gè)葡糖酐單元反應(yīng)的氧化丙烯摩爾的平均數(shù)。通過(guò)首先制備多種組分的固體分散體，然后任選磨細(xì)或研磨那種分散體，可制備如上指定的顆粒。制備固體分散體存在多種技術(shù)，包括熔融擠出、噴霧千燥和溶液蒸發(fā)?？筛奖愕匾约{米顆粒形式配制本發(fā)明的化合物，所述納米顆粒具有在其表面上吸附的足量表面改性劑，以保持小于1000nm的有效平均粒徑。相信有用的表面改性劑包括物理附著到抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑表面但不與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑化學(xué)結(jié)合的那些表面改性劑。適合的表面改性劑可優(yōu)選選自已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)藥物賦形劑。此類(lèi)賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性劑。本發(fā)明的化合物可結(jié)合到親水聚合物中，并且此混合物可作為包衣膜施加到小珠粒上。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些珠粒包括中心、圓形或球形的芯、親水聚合物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的包衣膜和聚合物密封衣層。適合用作珠粒中的芯的物質(zhì)多種多樣，其條件為所述物質(zhì)在藥學(xué)上可接受，并且具有適合的大小和硬度。此類(lèi)物質(zhì)的實(shí)例為聚合物、無(wú)機(jī)物質(zhì)、有機(jī)物質(zhì)和糖類(lèi)及其衍生物。因此得到的包衣珠粒具有優(yōu)良的生物利用率，并且適用于制備口服劑型。給藥途徑可依賴(lài)受試者的狀況、結(jié)合給藥方法等。要給予的本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可耐受的鹽的劑量取決于個(gè)案，通常為了得到最佳效果要適應(yīng)個(gè)案狀況。因此，劑量當(dāng)然不36僅取決于給藥的頻率和用于治療或預(yù)防的各情況下所用化合物作用的效力和持續(xù)時(shí)間，而且取決于感染和癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性，要治療的人或動(dòng)物的性別、年齡、體重、結(jié)合給藥法和個(gè)體反應(yīng)性以及治療是急性的還是預(yù)防性的。通常，在給予接近75kg體重患者的情況下式(I)化合物的每日劑量為lmg至3g，優(yōu)選3mg至lg，更優(yōu)選5mg至0.5g。此劑量可以單獨(dú)劑量形式給予，或分成數(shù)個(gè)劑量，例如二、三或四個(gè)單獨(dú)劑量。實(shí)施例以下實(shí)施例說(shuō)明式(I)的化合物、其制備和藥理學(xué)性質(zhì)，不應(yīng)將這些實(shí)施例解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。本文所用任何縮寫(xiě)具有與本領(lǐng)域一般習(xí)慣相同的含義，例如"DMSO"為二甲亞砜，"DMF"為N,N-二曱基曱酰胺，"THF"為四氫呋喃。實(shí)施例1:方案A:A.4將甲苯(40ml)中2-溴苯甲醛(A.l)(lequiv.,27.02mmo1,5.00g)、乙二醇(Uequiv.，29mmo1,1.80g)和對(duì)曱苯磺酸(0.05equiv.,1.34mmo1,0.23g)的混合物在迪安斯達(dá)克(Dean-Stark)條件下加熱到回流，直到?jīng)]有原料剩下(反應(yīng)由TLC監(jiān)測(cè))。在冷卻到室溫后，加入飽和NaHC03水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物合并，用MgS04干燥，并在真空中濃縮，得到A.2。'H誦雨R(5,CDC13):4.04-4.17(4H，m)，6.10(1H,s)，7.21(1H,td，J=7.7，1.6Hz)，7.33(1H,t,J=7.5Hz),7.56(1H,d，J=7.5Hz),7.60(1H,dd,J=7.7,1.6Hz)ppm將無(wú)水甲苯(25ml)中磨細(xì)的Cs2C03(1.4equiv.，12.28mmol,4.00g)、rac-2,2'國(guó)雙(二苯基膦基)-l,r-聯(lián)萘((rac)-BINAP)(0.3equiv.，2.57mmo1，1.60g)和Pd2(二千叉基丙酮)3(Pd2(dba)3)(0.1equiv.,0.046mmo1，0.042g)的混合物在A(yíng)r氣氛下加熱到150。C經(jīng)歷IO分鐘。在冷卻到室溫后，加入4-硝基苯胺(1.2equiv.，10.14mmo1，1.40g)和A.2(lequiv.,8.73mmo1，2.00g)。在115。C攪拌混合物26小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并原樣用于下一步驟。將濃HC1水溶液(5ml)加入到丙酮(85ml)中A.3(lequiv.,8.73mmo1，2.50g)的溶液。在55。C攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。在冷卻到室溫后，使溶劑部分蒸發(fā)，加入水，并用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將有機(jī)萃取物合并，用MgS04干燥，并在真空中濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/庚烷8:2),得到A.4。'H-NMR(5,CDC13):7.06-7.10(1H，m),7.35(2H,d,J=9.1Hz),7.52-7.54(2H,m)，7.68—7.70(1H,m),8.23(2H，d，J=9.1Hz)，9.95(1H,s),10.34(1H,s(6r))ppm將異丙醇(20ml)中化合物A,4(lequiv.,2.06mmo1，0.50g)、絲乙酸乙酯(1.2equiv.，2.48mmol，0.28g)和哌啶(0.1equiv.，0.21mmol，0.018g)的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將沉淀濾出，用異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到1(0.17g,收率=29%，純度(LC—940/。)。實(shí)施例2:方案B1:在A(yíng)r氣氛下向THF(40ml)中2'-氨基乙酰苯(Bl.l)(lequiv.,lOmmol,1.35g)、縣乙酸(1.5equiv.，15mmo1,1.28g)和l畫(huà)幾基苯并三唑(HOBT)(O.lequiv.，lmmol,0.135g)的溶液加入N-(3-二曱基M丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(1.80叫uiv.，18mmo1,3.45g)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后在減壓下濃縮。得到的粗反應(yīng)產(chǎn)物原樣用于下一步驟。將三乙胺(1.5equiv.，13.8mmo1，1.40g)加入到乙醇(30ml)中B1.2的溶液。在回流溫度攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將所得沉淀濾出，用乙醇和異丙醚依次洗滌，得到B1.3(1.60g,收率=94%(從BU開(kāi)始》。將二氯甲烷(3ml)中化合物B1.3(lequiv.，lmmol，0.184g)、4-硝基苯基硼酸(2equiv.,2mmo1,0.334g)、乙酸銅(II)(2equiv.，2mmo1，0.363g)、吡咬(2equiv.，2mmo1,0.158g)、三乙胺(2equiv.,2mmo1，0.202g)和過(guò)量分子篩(粉末，4A)的懸浮體在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋?zhuān)⒔?jīng)過(guò)decalite過(guò)濾。將濾液用飽和NaHC03水溶液和水洗滌，用MgS04干燥，并在減壓下濃縮。加入乙腈，并將得到的懸浮體在回流溫度攪拌10分鐘。在冷卻到室溫后，濾出沉淀，以得到化合物7(0.018g,收率=6%,純度(LC—930/0)。39實(shí)施例3:方案B2:向丙酮(230ml)中B2.1(lequiv.,23mmo1,5.0g)的溶液依次加入碳酸鉀(1.5equiv.，35mmo1，5.0g)和碘代甲烷(1.2equiv.，28mmol，4.0g)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將丙酮溶劑在減壓下部分濃縮，將此混合物倒在1NHC1水溶液上，過(guò)濾，并用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到粉紅色粉末B2.2(4.22g，收率=79%，純度(1^)=99%)。將二氧雜環(huán)己烷(180ml)中化合物B2.2(lequiv.，17mmol，3.8g)、雙(頻哪醇合)二硼(l.lequiv.，18mmol，4.7g)、乙酸鉀(2equiv.,33mmo1,3.3g)和反式-二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.03equiv.，0.5mmo1,0.41g)的混合物在A(yíng)r下100。C攪拌7小時(shí)。加入水，水層用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用MgS04干燥，并在真空中濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(洗脫液二氯曱烷)，得到白色粉末B2.3(3.7g,收率=81%，純度(LC)-81%)。將1:1THF/H20混合物(130ml)中化合物B2.3(lequiv.，17mmo1,3.8g)、高碘酸鈉(l.lequiv.,18mmo1,4.7g)和乙酸銨(2equiv.，33mmo1,3.3g)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入水，水層用乙酸乙酯萃取。將在萃取期間生成的沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到B2.4。有機(jī)層用MgS04干燥，在真空中濃縮，并與沉淀一起原樣用于下一步驟。從B2.5合成B2.6,如Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.334,117-120(2001)所述。將二氯甲烷(6ml)中化合物B2.6(lequiv.，0.588mmo1，0.100g)、B2.4(24equiv.,14.1mmo1，1.362g)、乙酸銅(II)(13equiv.，7.929mmo1,1.440g)、吡咬(24equiv.，14.1mmo1，1.116g)、三乙胺(24equiv.，14.1mmo1，1.428g)和過(guò)量粉末狀分子篩(4A)的懸浮體在室溫?cái)嚢枰恍瞧?。將反?yīng)混合物用二氯曱烷稀釋并且過(guò)濾。將水加入到濾液，水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層用1MHC1水溶液和水依次洗滌，用MgS04干燥，并在減壓下濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇99:1)，得到8(0.044g，收率=23%,純度(LC)-980/。)。'H-蘭R(S，DMSO-D6):3.43(3H,s),6.64(舊，d，J~8Hz),7.27(1H,dd,J=8.3,.1.9Hz),7.37(1H，t,J~8Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz)，7.52(1H，d,J=1.9Hz),7.56-7.64(1H,m),7.90(1H,dd,J~8，1.2Hz),8.95(1H,s)ppm.實(shí)施例4:方案C1:4110將n-BuLi(lequiv.，147mmol,59ml2.5M)滴加到-20°C無(wú)水THF(80ml)中三甲基乙二胺(TMEDA)(l.lequiv.，162mmol,17.0g)的攪拌溶液。15分鐘后，加入對(duì)-甲氧基苯甲醛(Cl.l)(lequiv.,147mmol，20.0g)，將混合物攪拌15分鐘，并滴加正丁基鋰(n-BuLi)(3equiv.，441mmol,176ml2.5M)。在O'C攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。將溶液冷卻到-78。C，加入四溴化碳(2.7equiv.,397mmol，131.6g),并使溶液溫?zé)岬绞覝?。加?0。/。HC1水溶液，并用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)萃取液用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌。有機(jī)相用MgS04千燥，并在真空中濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯9:1),得到化合物C1.2，為一種白色固體(8g，收率=25%)。、顧R(S，DMSO-D6):3.89(3H，s),7.13(1H,dd,J-8.7,2.4Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),l(UO(1H,s)ppm將無(wú)水甲苯(230ml)中Cs2CO3(0.5equiv,，10.7mmol,10.7g)、(rac)-BINAP(0.18equiv.，4.19mmol,2.6g)和Pd2(dba)3(0.06equiv.,421.4mmol，1.3g)的混合物在A(yíng)r氣氛下加熱到IO(TC經(jīng)歷10分鐘。在冷卻到室溫后，加入4-硝基苯胺(2.1equiv.，48.8mmo1，6.7g)和C1.2(1.0equiv.,23.3mmo1，5.0g)。在100。C攪拌反應(yīng)混合物70小時(shí)，然后用二氯曱烷稀釋?zhuān)?MHC1水溶液洗滌數(shù)次，直到不再有4-硝基苯胺存在。有機(jī)相用MgS04干燥，并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物帶到過(guò)濾器上，用曱醇洗滌，得到C1.3(5.3g)，使用此產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化。!H-NMR(5,DMSO-D6):3.86(3H,s),6.80(1H，dd,J=8.7，2.3Hz),6.99(1H,d，J=2.3Hz),7.40(2H,d，J-9.2Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),8.19(2H,d,J=9.2Hz),9.90(1H，s),10.16(1H，s)pptn.將異丙醇(190ml)中醛C1.3(lequiv.，19.4mmo1，5.3g)、絲乙酸乙酯(1.2equiv.,23.3mmo1,2.6g)和哌啶(lequiv.,19.4mmo1,1.7g)的混合物在60。C攪拌29小時(shí)。在冷卻到室溫后，將沉淀濾出，并用甲醇、異丙醇和異丙醚依次洗滌。沉淀用甲醇/DMS06:4重結(jié)晶，得到9(2.3g，收率-31。/。(從C1.2開(kāi)始)，純度(LC)-990/。)。將鹽酸吡啶(6equiv.，35.22mmo1,4.07g)和化合物9(lequiv.，5.87mmo1，1.89g)—起混合，并在微波(IOO瓦特，220。C)中加熱到220°C經(jīng)歷IO分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻到60°C，加入水，并將得到的懸浮體攪拌30分鐘。將沉淀濾出，用飽和NaHC03水溶液、水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到10，為一種白色固體(1.63g，收率=90%，純度(1^)=99%)。實(shí)施例5:方案C2:Q、、.丄0一Tf0C2.1Bo"Pd2(dba)3(rac)"BINAPCs2C03HCIBoc11C2,2將三乙胺(2.3equiv.,22.73mmol，2.30g)和三氟曱磺酸酐(1.3equiv.，12.41mmol，3.50g)加入到二氯甲烷(100ml)中10的冷卻溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用1MHC1水溶液猝滅反應(yīng)。將有機(jī)層分離，用1MHCl水溶液和飽和NaHC03洗滌，用MgS04干燥，并在真空中濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯6:4)，得到C2.1(3.05g，收率=71%)。!H-NMR(S,CDC13):6.57(1H，d,J=2.2Hz),7.26-7.29(1H,m)，7.53(2H，d,J=8.9Hz)，7.85(1H，4J=8.7Hz),8.38(1H,s),8.54(2H,d,J=8,8Hz)ppm.將無(wú)水二氧雜環(huán)己烷(3ml)中Cs2C03(l.4equiv.,0.32mmol,(U04g)、(rac)-BINAP(0.3equiv.,0.07mmo1,0.043g)和Pd2(dba)3(0.1equiv.，0.02mmol,0.021g)的混合物在A(yíng)r氣氛下在100°C加熱10分鐘，隨后使其冷卻到室溫。加入(R)-(+)-N-Boc-3-氨基吡咯烷(l.Oequiv.，0.23mmol'0.042g)和C2.1(1.0equiv,，0.23mmo1，O扁g),44并在100。C攪拌混合物，直到?jīng)]有原料剩下。反應(yīng)進(jìn)程由LCMS監(jiān)測(cè)。在減壓下除去溶劑，隨后，所得殘余物在硅膠上柱層析(二氯曱烷/曱醇99:1)，得到C2.2(0.081g,收率=75%)。將異丙醇(3ml)中5MHC1溶液中C2.2(lequiv.,0.17mmo1，0.081g)的懸浮體在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，得到ll的鹽酸鹽(0.059g，收率=92%，純度(LC—930/。)。實(shí)施例6:方案C3:45將無(wú)水二氧雜環(huán)己烷(3ml)中磨細(xì)的Cs2C03(1.4equiv.，0.48mmol，0.157g)、(rac)國(guó)BINAP(0.3equiv,,O.lmmol，0.064g)和Pd2(dba)3(0.1equiv.，0.03mmol，0.031g)的混合物在100°CAr氣氛下加熱10分鐘。在冷卻到室溫后，加入化合物C2.1(lequiv.，0.34mmol,0.150g)和4-曱氧基畫(huà)千基胺(lequiv.,0.34mmol,0.047g)，在100。C攪拌反應(yīng)混合物，直到?jīng)]有原料剩下。反應(yīng)進(jìn)程由LCMS監(jiān)測(cè)。加入水，將沉淀濾出，用異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到C3.1(0.117g，收率=80%,純度(LC)-940/0)。將三氟乙酸(4ml)中C3.1(lequiv.,0.24mmo1，O.lOOg)的懸浮體在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物，將所得沉淀濾出，用水、10y。NaOH水溶液、水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到24(0.060g,收率=84%,純度(LC)-900/。)。將乙酸(lml)中2,5-二曱氧基四氬呋喃(lequiv.，0.21mmol,0.028g)的溶液滴加到乙酸(2ml)中化合物24(lequiv.，0.21mmo1，0.064g)的溶液。將反應(yīng)混合物在90。C加熱1小時(shí)。在冷卻到室溫后，加入水，并用二氯曱烷進(jìn)行萃取。將有機(jī)萃取物合并，用MgS04干燥，并在真空中濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇99:1)，得到25(0.074g，收率=24%,純度(LC—880/。)。將對(duì)稱(chēng)-二甲?；?3equiv.,0.98mmo1，0.086g)、三曱基曱珪烷基氯(15equiv.，4,99mmo1，0,62ml)和三乙胺(7equiv.，2.29mmol,0.32ml)加入到吡咬(3ml)中24的溶液。在100。C攪拌反應(yīng)混合物5天，用二氯甲烷稀釋?zhuān)⒂?MHC1溶液洗滌。水相用Na2C03堿化，并用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將有機(jī)萃取物合并，用MgS04干燥，并在真空中濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯曱烷/甲醇19:1)，得到26(0.006g，收率=5%,純度(LC，950/。)。將甲醇(10ml)中24(lequiv.，0.33mmol,0.100g)和乙二醛(4.9equiv.，1.6mmo1，0.18ml)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入氯化銨(8.8equiv.，2.87mmo1，0.154g)、曱醛(8.8equiv.，2.87mmol，0.233g(37%》和甲醇(5ml)。在回流溫度攪拌混合物1小時(shí)。經(jīng)10分鐘加入石粦酸(0.204ml(85%))，在回流溫度攪拌混合物5天，然后用二氯甲烷稀釋?zhuān)⒂?MHC1溶液洗滌。水相用Na2C03堿化，并用二氯曱烷進(jìn)行萃取。將有機(jī)萃取物合并，用MgS04干燥，并在真空中濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇19:1),得到27(0.008g，收率=6%,純度(1^)=94%)。實(shí)施例7:方案C4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將二氧雜環(huán)己烷(5ml)中四(三苯基膦)合鈀(Pd(PPh3)4)(0.05equiv.，O.Olmmol,0.013g)和化合物C2.1(lequiv.，0.23mmo1,O.lOOg)的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入乙醇(2ml)中苯基硼酸(l.Sequiv.，0.34mmo1,0.042g)的溶液，隨即加入飽和NaHC03水溶液(2ml)。在回流溫度攪拌非均相溶液3.5小時(shí)。在冷卻到室溫后，過(guò)濾除去沉淀，并用甲醇和二氯甲烷洗滌。將濾液在減壓下濃縮。所得殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷)，得到28(0.058g，收率=69%,純度(LC)=90%)。實(shí)施例8:方案C5:C5.1R=Boc51R=H使無(wú)水甲苯(3ml)中醇lO(lequiv.，0.33mmol,O.lOOg)、(S)-l-Boc-3-吡咯烷醇(1.5equiv.,0.49mmol，0.098g)和三苯膦(PPh3)(1.5equiv.，0.49mmol,0.128g)的溶液冷卻到0°C。滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(1.5equiv.，0.49mmol,0.098g)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。加入水，并用二氯甲烷進(jìn)行萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgS04干燥，并在真空中濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇199:1)，得到C5.1(0.155g，收率=97%)。將異丙醇(3ml)中5MHC1溶液中C5.1(lequiv.，0.32mmo1,0.155g)的懸浮體在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將沉淀濾出，用異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到51的鹽酸鹽(0.027g,收率=20%，純度(LC—930/0)。實(shí)施例9:方案C6:將磷酰氯(10equiv.，3.26mmo1，0.499g)滴加到二氯曱烷(3ml)和吡啶(5滴)中化合物lO(lequiv.,0.33mmo1,0.100g)的懸浮體。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1.5小時(shí)。在減壓下使溶劑蒸發(fā)，并使得到殘余物懸浮48于冷水中。在反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)離心沉淀后，由潷析除去水。用冷水一次，用異丙醇兩次重復(fù)此步驟。在真空烘箱中進(jìn)一步使化合物70干燥(0.021g，收率=27%，純度(1^)=96%)。實(shí)施例10:方案C7:將DMF(20ml)中l(wèi)O(lequiv.，1.67mmol，0.50g)、l-溴-2-氯乙烷(3equiv.,4.88mmo1，0.70g)和碳酸鉀(5equiv.，8.14mmo1，1.12g)的混合物在IO(TC攪拌1.5小時(shí)。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物通過(guò)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾。將濾液在減壓下濃縮。將所得殘余物帶到過(guò)濾器上，并用水和異丙醇洗滌，得到化合物C7.1(0.420g，收率=70%)，使用此化合物無(wú)需進(jìn)一步純化。將DMSO(6ml)中化合物C7.1(lequiv.,0.27mmo1,100mg)和乙醇胺(5equiv.，1.35mmo1，83mg)的混合物在IO(TC攪拌15小時(shí)。在冷卻到室溫后，加入水，并將所得沉淀濾出。沉淀由柱層析在硅月交上純化(二氯甲烷/曱醇19:1)，得到化合物71(29mg，收率==27%，純度(LC)=99%)。實(shí)施例11:方案C8:CC8.1R-OAc75R=H將DMF(5ml)中化合物lO(lequiv.，0.33mmol，O.lOOg)、乙酸2國(guó)溴乙酯(2equiv.,0.65mmol，0.109g)和碳酸鉀(3equiv.,0.98mmol，0.135g)的混合物在60。C加熱7小時(shí)。在使反應(yīng)冷卻到室溫后加水。將所得沉淀濾出，并用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌。粗產(chǎn)物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇99:1)，得到化合物C8.1(62mg，收率=48%)。將濃HCl水溶液(3ml)中C8.1(lequiv.，0.16mmo1，0.062g)的懸浮體在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將所得殘余物帶到過(guò)濾器上，并用甲醇、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到75(0.039g,收率=70%，純度(LC)-800/。)。實(shí)施例12:方案C9:C21Pd(PPh3)4將二氧雜環(huán)己烷(5ml)中化合物C2.1(lequiv.，0.34mmol，0.150g)、5-三丁基曱錫烷基-噻唑(Uequiv.，0.38mmol,0.141g)、氯化鋰(3equiv.,1.02mmo1,0.043g)和四(三苯基膦)合鈀(Pd(PPh3)4)(0.02equiv.,0.006mmol,0.008g)的混合物在85。C加熱4小時(shí)。在冷卻到室溫后將水加入到反應(yīng)混合物，將所得沉淀濾出，用水和乙醇依次洗滌，得到77(0.087g，收率=65%,純度(LC)-970/。)。實(shí)施例13:方案C10:一oo哌啶I~C10.5R=BocHCI84R=H將二氯甲烷(5ml)中的Br2(lequiv.，22mmol，Uml)經(jīng)2.5小時(shí)滴加到(TC的二氯甲烷(25ml)中的間甲氧基苯曱醛ClO.l(lequiv.，22mmo1，3.0g)的攪拌溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫過(guò)夜。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯99:1)，得到C10.2(4.7g，收率=73%)。，H-NMR(S,CDCb):3.85(3H,s),7.04(1H,dd,〗=8.8,3.2Hz),7.42(1H，d,J=3.2Hz)，7.53(1H，d，J=8.8Hz),〗0.32(1H,s)ppm將無(wú)水甲苯(500ml)中Cs2C03(1.4equiv.，65mmol，21g)、(rac)-BINAP(0.24equiv,，llmmol，6.9g)和Pd2(dba)3(0.08equiv.,3.7mmol，3.4g)的混合物在A(yíng)r氣氛下加熱到80。C經(jīng)歷30分鐘。在冷51卻到室溫后，力口入4-硝基苯胺(2.1equiv.,98mmol,13g)和C10.2(lequiv.，47mmol，lOg)。將反應(yīng)混合物在IO(TC攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并原樣用于下一步驟。將乙二醇(500ml)中C10.3(lequiv.，47mmo1，18g)、氰基乙酸乙酯(lOequiv.,465mmo1,53g)和哌咬(10equiv.,465mmo1，40g)的混合物在100。C攪拌4小時(shí)。在冷卻到室溫后，將沉淀濾出，并用水和曱醇依次洗滌。沉淀用甲醇/DMS01:l重結(jié)晶，得到83(7.6g,收率=51%,純度(LC—95yo)。將鹽酸吡咬(6equiv.,47mmo1,5.4g)和化合物83(lequiv.，7.8mmo1,2.5g)—起混合，并加熱到200。C經(jīng)歷3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到60°C,加入水，并將得到的懸浮體攪拌30分鐘。將沉淀濾出，用飽和NaHC03水溶液、水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到C10.4,為一種白色固體(2.02g,收率=84%)。使無(wú)水四氫呋喃(10ml)中酚衍生物C10.4(lequiv.,0.33mmo1，0.100g)、3-(Boc-氨基)-l-丙醇(1.5叫uiv.，0.49mmo1，0.085g)和聚苯乙烯誦三苯膦(PS-PPli3)(3equiv.,0.98mmo1，0.491g(填充量-1.99mmol/g))的溶液冷卻到0°C。滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(1.5equiv.，0.49mmo1,0.098g)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并用N,N-二甲基甲酰胺和甲醇依次洗滌。將濾液蒸發(fā)至千，得到C10.5(0.050g，收率=33%)。將C10.5(lequiv.，O.llmmol，0.050g)與異丙醇(3ml)中5MHC1的溶液混合，并將所得懸浮體在室溫?cái)嚢?小時(shí)。使異丙醇蒸發(fā)，并加入二氯甲烷。將沉淀濾出，用異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到84的鹽酸鹽(0.039g,收率=57%，純度(LC)-930/。)。實(shí)施例14:方案D:CICICICD.2R=Boc92R=H以如對(duì)9所述相同的方式合成化合物D.1。將三溴化硼(8equiv.,17.97mmol，4.501g)滴加到0。C二氯甲烷(12ml)中D.l(lequiv.，2.25mmol，0.700g)的溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物40小時(shí)。加入水，將沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到化合物91(0.170g,收率=25%，純度(LC)-950/。)。使無(wú)水四氬呋喃(10ml)中醇7(lequiv.,0.34mmo1,0.100g)、3-(Boc-氨基)-l-丙醇(1.5equiv.，0.5mmo1，0.088g)和聚苯乙烯-三苯膦(PS-PPh3)(3equiv.，l.Olmmol,0.506g(填充量-1.99mmol/g))的溶液冷卻到0°C。滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(1.5equiv.，0.5mmol，0.102g),并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?9小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并用N,N-二甲基甲酰胺和甲醇依次洗滌。將濾液蒸發(fā)至千，得到D.2(0.050g,收率=33%)。將D.2(lequiv.，O.llmmol，0.050g)與異丙醇(3ml)中5MHC1的溶液混合，并將所得懸浮體在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將沉淀濾出，用異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到92的鹽酸鹽(0.020g，收率=46%，純度(LC)=90%)。實(shí)施例15:方案E:9493用(rac)-BINAP(0,24equiv.,12.42mmol，7.72g)、Pd2(dba)3(0.08equiv.，4.14mmol,3'78g)、研細(xì)的Cs2C03(l.4equiv.，72.9mmol，23.8g)和無(wú)水曱苯(250ml)填充經(jīng)烘箱干燥的燒瓶。將燒瓶用Ar吹洗，并用隔片封閉。將反應(yīng)混合物在80。C加熱30分鐘，隨后使其冷卻到室溫。加入6-溴藜,醛(E.l)(lequiv.，51.7mmo1，12.7g)和4-硝基苯胺(2.1equiv.，109mmo1，15.0g)，在100。C攪拌反應(yīng)混合物，直到?jīng)]有原料剩下(反應(yīng)由LCMS監(jiān)測(cè))。將所得沉淀濾出，用甲苯、二氯甲烷、水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，在真空烘箱中干燥，得到化合物E.2，為一種橙色粉末(17.0g，收率=78%)。JHNMR(5,DMS0-D6):3.84(6H,s),6.90-6.93(3H,m),7.39(2H,d,J=8.9Hz),7.56(〗H,s),8.01(2H，d,J=9.2Hz),8.25(2H,d，J=8.9Hz),8.66(1H，s)ppm.將異丙醇(150ml)中化合物E.2(lequiv.，40.2mmo1，17.0g)、54乙酸乙酯(2equiv.,80.5mmol,9.1g)和哌啶(2equiv.,80.5mmol，9.1g)的混合物在50。C攪拌3.5小時(shí)。將所得沉淀濾出，用異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到化合物93,為一種暗綠色粉末(11.4g,收率=77%，純度(LC):950/。)。將鹽酸吡啶(10equiv.，298.9mmo1，34.6g)和化合物93(lequiv.,29.9mmo1，10.5g)—起混合，并在微波(20瓦特，220。C)中加熱到220°C經(jīng)歷15分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻到60°C,加入水，并將得到的懸浮體攪拌30分鐘。將沉淀濾出，并用飽和NaHC03水溶液、水和異丙醇依次洗滌。粗產(chǎn)物用曱醇/DMSO1:1重結(jié)晶，得到94(4.1g,收率=41%,純度(LC)-950/。)。實(shí)施例16:方案F1:將THF(550ml)中4畫(huà)硝基苯胺(lequiv.,72.4mmo1，10.00g)、絲乙酸(1.3equiv.，94.17mmo1,8.01g)、HOBT(O.lequiv.，7.24mmol,0.98g)和EDC(1.5equiv.,108.5mmo1，20,80g)的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至千，加入水，并將沉淀濾出。沉淀用異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到Fl.l(14.15g，收率=95%)。H畫(huà)R(5,脂SO-D6):4.01(2H，s),7,80(2H，d,]=2.0Hz),8.26(2H,d，J-2.0Hz),10.91(1H,s)ppm.將Ar氣氛下DMF(35ml)中醛Fl.l(lequiv.,3.53mmol，0.50g)、2-氯吡啶-3-甲醛(lequiv.，3.53mmo1，0.73g)、Cs2C03(1.4equiv.，4.98mmol，1.62g)、Pd2(dba)3(0.01equiv.，0.04mmol，0.032g)和Xantphos(0.03equiv.，O.llmmol，0.061g)的混合物在120。C攪拌2.5小55時(shí)。在冷卻到室溫后，將水加入到反應(yīng)混合物，并將沉淀濾出。沉淀用THF重結(jié)晶，得到99(0.038g，收率=3%，純度(1^)=87%)。實(shí)施例17:方案F2:Xantphos，Pd2(dba)3Cs2CO3F1.1將Ar氣氛下DMF(50ml)中Fl.l(lequiv.,5.11mmol，1.05g)、2,6-二氯-3-甲?；拎?lequiv.，5.11mmol,0.90g)、Cs2C03(l.4equiv.,7.21mmo1,2.35g)、Pd2(dba)3(0.01equiv.，0.05mmol，0'047g)和Xantphos(0.03equiv.，0.15mmo1，0.089g)的混合物在120。C攪拌3小時(shí)。在冷卻到室溫后，將1MHC1水溶液加入到反應(yīng)混合物，并將沉淀濾出。將沉淀用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到100(0.74g，收率=47%,純度(1^)=87%)。實(shí)施例18:方案G1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將叔丁醇鉀(2.1叫uiv.，18mmo1，2.0g)加入到DMSO(3ml)中鄰氨基苯甲腈(Gl.l)(lequiv.，8.5mmo1，l.Og)和l-氟-4-硝基苯(lequiv.，8.5mmo1,1.2g)的攪拌溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物0.5小時(shí)。加入水，將所得沉淀濾出，用0.5MHC1水溶液和水洗滌，并在真空烘箱中干燥，得到化合物G1.2，為一種黃色粉末(1.8g，收率=85%)。將氫化鈉(5equiv.，6.25mmo1,0.250g(60。/。))分批加入到Ar氣氛下THF(5ml)中化合物G1.2(lequiv.，1.25mmo1,0.300g)的溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物0.5小時(shí)。加入氰基乙酸乙酯(6equiv.,7.52mmo1,0.852g),并使反應(yīng)混合物回流86小時(shí)。冷卻后，使溶劑在減壓下蒸發(fā)。將所得殘余物帶到玻璃過(guò)濾器上，并用0.5MHC1水溶液、飽和NaHC03水溶液、異丙醇和曱醇洗涂。使粗產(chǎn)物懸浮于曱醇中，并在回流溫度加熱10分鐘。在冷卻到室溫后，濾出沉淀，以得到化合物101(0.070g,收率=18%，純度(1^)=99%)。實(shí)施例19:方案G2:103將叔丁醇鉀(2.1equiv.，13.5mmo1,1.51g)加入到DMSO(3ml)中4國(guó)氯-2-氟苯甲腈(G2.1)(lequiv.，6.43mmo1,1.0g)和3-氨基-6-氯吡啶(lequiv.，6.43mmo1，0.826g)的攪拌溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物0.5小時(shí)。加入水，將所得沉淀濾出，并用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到G2.2(1.17g，收率=69%)。將氫化鈉(5equiv.,22mmo1,0.890g(60o/o))分批加入到Ar氣氛下THF(40ml)中化合物G2.2(lequiv.,4.4mmo1，1.173g)的溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物0.5小時(shí)。加入氛基乙酸乙酯(5equiv.,22mmol,2.5g)，并使反應(yīng)混合物回流6天。在冷卻后加水，并將此混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，并進(jìn)一步由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇9:1)，得到化合物103(0.808g,收率=53%，純度(LC—980/0)。'H-NMR(5,DMSO-D6):6.45(1H,d，J=1.9Hz)，7.21(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.60(1H，d,J=8.4Hz)，7.77(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),8.07(2H,s(br)),8.12(1H,d,J=8.8Hz),8.26(1H,d，J=2.5Hz)ppm.實(shí)施例20:方案G3:利用與實(shí)施例19相同的反應(yīng)條件，從G3.1和對(duì)硝基苯胺(由G3.2:收率=55°/。)制備化合物118(收率=70%)。向5ml二氧雜環(huán)己烷中118(lequiv.，0.26mmo1，0.100g)的攪拌溶液加入四(三苯基膦)合鈀(Pd(PPh3)4)(0.05equiv.，0.013mmo1，0.015g)。在室溫?cái)嚢枞芤?.5小時(shí)。然后加入在3ml乙醇中稀釋的噻吩-2-硼酸(1.5equiv.,0.389mmo1，0.050g)，隨即加入3ml飽和NaHC03水溶液。在回流攪拌非均相溶液0.5小時(shí)。加入水，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。將生成的沉淀濾出，用水和乙醇依次洗滌。將殘余物溶于THF，NaHC03Pd(PPh3)458通過(guò)decalite過(guò)濾，并在真空中濃縮，得到化合物U9(0.022g,收率=22%,純度(LC)-920/。)。'H-麗R(5,DMSO-D6):6.60(1H，d,J=1.7Hz)，7.10(1H,dd,J=5.1，3.7Hz)，7.50(1H,dd,J=3.7,1.0Hz),7.59(1H,dd，J=5.，1.0Hz),7.63(1H，dd，J=8.6,1.7Hz),7.72(2H,dd,J=7.0,2.0Hz),8.18(2H,s(br)),8.33(1H,d，J=8.6Hz),8.47(2H，dd,J=7.0,2.0Hz)ppm.實(shí)施例21:方案G4:將叔丁醇鉀(2.1equiv.，104mmo1,12.0g)加入到DMSO(60ml)中4-溴-2-氟苯甲腈(G4.1)(l叫uiv.，49mmo1,10.0g)和5-氨基-2-甲基苯曱腈(lequiv.,49mmo1，6.7g)的攪拌溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物0.5小時(shí)。加入水，將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到G4.2(9.9g，收率=64%)。將氫化鈉(7equiv.,222mmo1，8.9g(60。/。))分批加入到Ar氣氛下THF(250ml)中化合物G4.2(lequiv.，32mmo1，9.9g)的溶液。在室溫?cái)?9拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。加入氰基乙酸乙酯(7equiv.,222mmol,25.0g)，并使反應(yīng)混合物回流18天。將溶劑在減壓下濃縮，并加入水。在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔飈小時(shí)。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，用THF重結(jié)晶兩次，得到化合物121(7.0g，收率=58%，純度(LC):990/0)。'H-NMR(5,DMSO-D6):2.60(3H，s),6.60(1H,d，J=.8Hz),7.49(1H，dd,J=8.7,1.8Hz),7.60(1H,d，J=8.2，2.1Hz)，7.69(1H,d,J=8.2Hz),7.87(1H,d,J=2.1Hz)，8.15(2H,s(br)),8,22(1H,d,J=8.7Hz)ppm.向13ml二氧雜環(huán)己烷中化合物121(lequiv.，1.319mmol，0.500g)的攪拌溶液加入3-(乙酰氨基曱基)苯基硼酸(1.5equiv.,1.978mmo1,0.382g)和碳酸鈉(3equiv.，3.956mmo1,0.419g)。在80。C攪拌此非均相溶液，其后在A(yíng)r下加入四(三苯基膦)合鈀(Pd(PPh3)4)(0.05equiv.,0.066mmo1,0.076g)，隨后加入幾滴水。在A(yíng)r下在100。C攪拌此混合物24小時(shí)。加入水，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。將生成的沉淀濾出，并用水和異丙醇依次洗滌。將沉淀在乙醇(125ml)中加熱，溫?zé)岬娜芤和ㄟ^(guò)decalite過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯曱烷/曱醇96:4),得到化合物122(0.118g,收率=20%，純度(LC—980/。)。'H-NMR(S,DMSO-D6):1.84(3H,s),2.60(3H,s),4.15—4.35(2H,m),6.63(1H,s)，7.26(m,d,卜6Hz),7.31(1H,s),7.33-7.42(2H，m),7.57(1H,dd,J-8.5,1.1Hz),7.64(1H,dd,J=8.3,i.9Hz),7.69(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,d,J=1.9Hz)，8.13(2H,s(br)),8.31(1H,t,J~6Hz),8.38(1H,d，J=8.5Hz)ppm.將121(lequiv.，0.791mmol,0.300g)、2-(三丁基甲錫烷基)畫(huà)吡咬(l.lequiv.，0.87mmo1,0.320g)、氯化鋰(lequiv.，0.791mmol，0.335g)和四(三苯基膦)合鈀(Pd(PPh3)4)(0.05equiv.,0.04mmo1，0.046g)的混合物溶于5ml二氧雜環(huán)己烷，并在A(yíng)r下在85。C加熱過(guò)夜。加入水，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。將所得沉淀濾出，用水和乙醇依次洗滌，并用THF/CH3CN混合物(120ml)重結(jié)晶。得到的混合物由柱層析在硅膠上純化(乙酸乙酯/曱醇9:1),得到化合物123(0.145g,收率=48%，純度(LC)-99。/。)。'H-N皿(S,DMSO-D6):2.62(3H,s),7.29(1H,s)，7.37(1H，t,J~5Hz),7.65(1H,dd:J=8.2,1.9Hz),7.71(1H,d，J=8.2Hz),7.88(1H,t，J~8Hz),7.91—7.98(3H，m),8.17(2H，s(br)),8.41(1H，d,J8Hz),8.59(1H,d>J~5Hz)ppm.實(shí)施例22:方案H:1.HOBT,DCC2.NaH,n■N、CI127H.5H.4用(mc)-BINAP(0.02equiv.,1.31mmol，0.816g)、乙酸鈀(H)(0.02equiv.，1.31mmol,0.294g)和甲苯(400ml)填充經(jīng)烘箱千燥的燒瓶，然后用Ar吹洗。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。將所得溶液加入到2國(guó)氯-6-甲基-3-吡啶甲腈(H.l)(lequiv.，65.5mmo1，10.0g)、4-硝基苯胺(1.2equiv.,78.6mmo1，10.9g)和K2CO3(20equiv.，1310mmol，181g)的混合物。在N2下將反應(yīng)混合物加熱到回流20小時(shí)。在冷卻后加入乙酸乙酯，將反應(yīng)混合物通過(guò)Celke過(guò)濾，使濾液在減壓下部分蒸發(fā)。在濃縮后產(chǎn)物沉淀。將沉淀通過(guò)過(guò)濾分離，用甲苯洗滌，并在真空烘61箱中千燥，得到化合物H.2(5.10g,收率=31%)。將化合物H.2(lequiv.,20.1mmo1,5.10g)加入到乙醇(180ml)和水(20ml)中氫氧化鐘(5equiv.，lOOmmol,5.63g)的溶液。使反應(yīng)混合物回流76小時(shí)。在冷卻到室溫后，濾出沉淀，并用乙醇洗滌，得到化合物H.3的鉀鹽(5.30g，收率-81。/。)。將水(400ml)中鉀鹽(16.3mmol,5.30g)的溶液用草酸處理，直到pH4。將所得沉淀濾出，用水洗滌，在真空烘箱中干燥，得到化合物H.3(2.91g，收率=50%)。將THF中N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(1.2equiv.，12.3mmo1,2.54g)的溶液滴加到THF(50ml)中化合物H.3(l叫uiv.，10.2mmol，2.80g)和H0BT(1.2equiv.，12.3mmo1，1.66g)的攪拌混合物。在A(yíng)r氣氛下在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。將所得沉淀濾出，并用THF洗滌。在減壓下將濾液濃縮，得到H.3的粗苯并三唑酯。將氬化鈉(2equiv.,22.5mmo1,0.820g(60。/。))分批加入到Ar氣氛下無(wú)水THF(lOml)中氰基乙酸乙酯(lequiv.,10.2mmo1，U6g)的溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。加入H.3的苯并三唑酯，并將混合物攪拌額外10小時(shí)。將水加入到經(jīng)冷卻的反應(yīng)混合物(0。C),將所得沉淀濾出，用THF洗滌，在真空烘箱中干燥，得到粗化合物H.4(3.90g,收率=71%)。使POCl3(20ml)中化合物H.4(lequiv.,4.65mmo1,2.50g)的溶液在N2氣氛下回流5小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將水水加入到糊狀殘余物，將得到的懸浮體攪拌30分鐘。將沉淀濾出，用水洗滌，并在真空烘箱中干燥。粗產(chǎn)物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷)，得到化合物H.5(0.330g,收率=21%)。將化合物H.5(lequiv.,0.293mmo1，0.100g)和二甲基胺(34equiv.，lOmmol，5ml(2M,在THF中))的混合物在60。C加熱5分鐘。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯曱烷/THF99:1)，得到化合物127(0.052g,收率=50%,純度(LC)=99%)。62實(shí)施例25:方案I:在室溫分批向300mlTHF中Fl.l(lequiv.，49mmol,10.0g)的溶液加入NaH(4equiv.，195mmol，7,8g(60%,在油中))。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，在O"C滴加150mlTHF中2-氟苯甲酰氯(1.05equiv.，51mmol,8.1g)的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并在回流溫度加熱過(guò)夜。將溶劑在真空中濃縮，并將水加到殘余物。用水萃取有機(jī)層兩次，并將合并的水層用濃鹽酸酸化至pH-l。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到Ll(12.87g,收率=82%，純度(LC)-950/。)。將POCl3(25equiv.，570mmo1,87.0g)中I.l(lequiv.，23mmol，7.0g)的懸浮體在氬下在IO(TC攪拌過(guò)夜。使過(guò)量的POCl3餾出，并將殘余物與水混合。將所得沉淀濾出，用水、飽和Na2C03水溶液、水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到I.2(6.35g，收率=77%，純度(LC)-900/。)。將化合物1.2(lequiv.，0.307mmo1，0.100g)與5ml無(wú)水THF混合。將N-(2-絲乙基)吡咯烷(5equiv.，1.535mmo1，0.175g)加入到懸浮體，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到化合物130(0.073g,收率=55%,純度(LC)-93。/c)。!H-顧R(S,CDC13):1.77—2.00(4H,m),2.50—2.75(4H,m),2.75—3.00(2H,m),3.90-4.20(2H,m)，6.60(1H,d,J~8Hz),7.05-7.57(5H,m),7.63(1H,d,J~8Hz),8.44(2H,d,J=8.5Hz)，ppm.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>將THF(l,000ml)中5-氨基-2-甲基苯曱腈(lequiv.，113mmol,15.0g)、氰基乙酸(1.3equiv,，148mmol，13.0g)、l-羥基苯并三唑(O.lequiv.,llmmol,1.5g)和N-(3國(guó)(二甲基絲)丙基)-N'-乙基碳二亞胺(1.5equiv.,170mmol，33.0g)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入水，并將沉淀濾出。沉淀用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到J.l(19.80g，收率=88%)。在室溫分批向200mlTHF中J.l(lequiv.，25mmo1,5.0g)的溶液加入NaH(3.5equiv.，88mmol,3.5g(60%,在油中))。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后，在0。C滴加50mlTHF中2-氟-4-曱氧基苯曱酰氯(1.05equiv.，26mmo1，5.0g)的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并在回流溫度加熱5小時(shí)。將溶劑在真空中濃縮，并加入水和3NHC1溶液，直到pH=l。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到J.2(8.55g)，此產(chǎn)物原樣用于下一步驟。將POCl3(25equiv.，645mmol，99.0g)中J.2(lequiv.，26mmol，8.55g)的懸浮體在氬下在IO(TC攪拌過(guò)夜。使P0Cl3餾出，并用水研磨殘余物。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到J.3(7.4g)，此產(chǎn)物原樣用于下一步驟。將化合物J.3(lequiv.，1.43mmo1，0.5g)與曱醇中NH3的7N溶液(10ml)混合，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在減壓下使溶劑濃縮，并將粗殘余物在30ml乙腈中在回流下加熱。在冷卻到室溫后，將沉淀濾出，并進(jìn)一步由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/乙酸乙酯8:2)，得到145(0.156g，收率=31%,純度(LC)-95。/。)。^-NMR(5,DMS0-D6):2.61(3H，s),3.69(3H，s)，5.85(1H,d,J=2.4Hz),6.96(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),7.58(1H'dd,J=8.2,2.2Hz),7.69(1H,d,J=8.2Hz)，7.85(1H,d,J=2.2Hz),7.98(2H,s(br)),8,25(1H,d,J=9.1Hz)ppm.將化合物J.3(lequiv.,llmmol，4.0g)和Zn(粒狀，20目)(10叫uiv.，114mmo1，7.5g)在乙酸中混合，并在80。C攪拌過(guò)夜。將沉淀濾出，并用THF和甲醇洗滌。向合并的有機(jī)部分加水，混合物用二氯曱烷萃取(3次)。合并的有機(jī)部分用飽和NaHC03水溶液洗滌，在MgS04上干燥，并在真空中濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/乙酸乙酯95:5)，得到化合物146(1.6g,收率=42%,純度(1^)=94%)。!H-NMR(5,DMSO-D6):2.61(3H,s)，3.71(3H,s),5.93(1H,d,J=2.3Hz),7.06(1H,dd，J=8.8,2.3Hz),7,67(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.74(1H,d，J=8.2Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,d,J=2.1Hz),8.83(1H,s)ppm.65將化合物146(1equiv.，0.776mmol,0.263g)和鹽酸吡咬(60equiv.，46.54mmol,5.378g)—起混合，并將反應(yīng)混合物在180。C封閉的容器中加熱8小時(shí)。冷卻后，將水加入到反應(yīng)混合物，并將沉淀濾出，用水、飽和NaH03水溶液、水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到J.4(0.133g，收率=50%,純度(LC—880/0)。向5ml無(wú)水THF中J.4(lequiv.,0.441mmo1,0.133g)的溶液加入三苯膦(5equiv.，2.207mmo1，0.579g)和3-二曱基氨基-l-丙醇(7.6equiv.，3.355mmol,0.346g)。緩慢加入偶氮二曱酸二異丙酯(DIAD)(3.5equiv.，1.545mmo1，0.312g)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。4吏溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯曱烷/甲醇95:5)。使所得產(chǎn)物在乙醇中回流，在冷卻到室溫后將沉淀濾出，用乙醇和異丙醚依次洗滌，得到147(0.082g，收率=44%，純度(LC)-92。/。)。向25mlDMF中J.4(lequiv.,2.489mmo1，0.750g)的溶液加入1,3-二溴丙烷(1.3equiv.，3.236mmo1，0.653g)和碳酸鉀(1.3equiv.，3.236mmo1，0.447g)，并將反應(yīng)混合物在90。C攪拌1小時(shí)。加入水，將沉淀濾出，用水、異丙醇洗滌，并進(jìn)一步由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇99:1)，得到J.5(0.580g，收率=33%，純度(1^)=60%)。向8mlDMF中J.5(lequiv.，0.824mmo1，0.580g)的溶液加入吡咯烷(5equiv.,4.121mmol，0.293g),并將反應(yīng)混合物在IO(TC攪拌2小時(shí)。在冷卻到室溫后，加入水，并用二氯曱烷萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)層用1NHC1水溶液萃取三次。將合并的水層用Na2C03堿化，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在MgS04上干燥，在減壓下濃縮，并由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇9:1)，得到148(0.096g,收率=27%,純度(LC)=95%)。!H-NMR(S，DMSO-D6):1.64(4H，p,J=3.2)，1.79(2H，p,J~7Hz),2.30—2.39(4H,m)，2.42(2H，t,J7Hz),2.61(3H，s)，3.卯-4.04(2H,m),5》0(1H,d,J=2.3Hz),7.06(1H,dd,J=88,2.3Hz),7.67(1H,dd,J=8.2,2.2Hz)，7.74(IH，d,J=8.2Hz)，7.85(1H'd,J=8.8Hz)'7.95(1H,d,J=2.2Hz),8.83(1H,sHz)ppra.實(shí)施例27:方案K1:在室溫向500mlTHF中J.l(lequiv.，81.3mmol,16.2g)的溶液分批加入NaH(3.5equiv.，284.6mmol,11.4g(60%，在油中))。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘，隨后冷卻到0。C。在0。C滴加50mlTHF中2-氟-4-溴苯甲酰氯(l.lequiv.,89.45mmol,21.2g)的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并在回流溫度加熱過(guò)夜。加一些水破壞過(guò)量的氫化鈉。使溶劑在真空中濃縮，并加入水和3NHC1溶液，直到pH4。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到Kl.l(29.6g，收率=96%)。將POCl3(10equiv.，778mmo1,119g)中Kl.l(lequiv.,77.8mmo1,29.6g)的懸浮體在100。C攪拌過(guò)夜。使POCl3餾出，并用水研磨殘余物(注意放熱反應(yīng))。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到K1.2(26.5g，收率=85%)。將化合物K1.2(lequiv.，69.3mmo1，27.6g)和Zn(粒狀，20目)(10equiv.,693mmo1,41.6g)在乙酸(400ml)中混合，并在80。C攪拌過(guò)夜。將沉淀濾出，并將殘余物與THF(500ml)混合，以使反應(yīng)產(chǎn)物溶解。鹽通過(guò)過(guò)濾除去。向?yàn)V液加水，混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有機(jī)部分用飽和NaHC03水溶液洗滌，在MgS04上干燥，并在真空中濃縮，得到149(15g,收率=55%,純度(LC)-930/。)。!HNMR(5,DMSO-D6):2.62(3H,s)，6.73(1H，s),7.60(1H,d，J=1.58Hz)，7.70(1H，d,J=1.927.75(1H,d，J=8.2Hz),7.85(1H,d,J=8.4Hz),7.95(1H,d,J=1.76Hz),8.96(1H,s)實(shí)施例28:方案K2:向20ml二氧雜環(huán)己烷中149(0.96mmo1,0.3S0g)的混合物加入l-(三異丙基甲硅烷基)-lH-吡咯-3-硼酸(1.5equiv.,1.44mmol,0.385g)、碳酸鈉(3equiv.,2.9mmo1,0.306g)、四(三苯基膦)合釔(0)(0.05equiv.,0.048mmo1,0.055g)和幾滴水，并在100。C加熱混合物過(guò)夜。力口入水，將所得沉淀濾出，并用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌。粗中間體K2.1進(jìn)一步用二氯甲烷/曱醇(99:l)由快速層析在硅膠上純化，得到脫曱硅基的產(chǎn)物150(0.112g，收率=32%，純度(LC)-980/。)。68!H麗R(S，DMSO-D6):2.64(3H,s),6.22(1H，d，J=1.62Hz)，6.55(1H，s),6.79(1H，d,〗=2.24Hz),7.29(1H,s)，7.61(1H,d,J=8.27Hz),7.71(1H,d,〗=1.95Hz),7.77(1H,d,J=8.18Hz),7.8(1H,d，J=8.29Hz)，7.98(1H，d,J=1.87Hz),8.82(1H:s)ppm.實(shí)施例29:方案K3:149將化合物149(lequiv.,0.9mmo1,0.327g)、N-(3-氨基丙基)吡咯烷(1.2equiv.,l.lmmol，0.140g)、叔丁醇鉀(1.5equiv.,1.4mmol,0.150g)、Pd2(dba)3(0.5equiv.，0.46mmol，0.042g)、BINAP(0.5equiv.，0.46mmol，0.028g)的混合物在A(yíng)r氣氛下85°C20ml甲苯中攪拌過(guò)夜。使溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物由制備HPLC純化，得到化合物157(0.032g，收率=8.1%，純度(LC):950/0)。實(shí)施例30:方案K4:將化合物149(lequiv.，13.7mmol,5.0g)、3-(M甲基)苯基硼酸鹽酸鹽(1.5equiv.，20.6mmol,3.86g)、碳酸鈉(3-equiv.,41.2mmol，2.47g)和氯化雙(三(鄰甲苯曱酰)膦)合鈀(II)(O.lequiv.,1.37mmo1，0.42g)在二氧雜環(huán)己烷(50ml)中混合。加入10滴水，并將混合物在IO(TC在A(yíng)r氣氛下攪拌過(guò)夜。使溶劑在真空中濃縮，用水研磨殘余物，將所得沉淀濾出，并用水和異丙醇洗滌。產(chǎn)物進(jìn)一步由層析在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇99:1)，得到化合物K4.1(1.8g，收率=27%，純度(1^)=81%)。將THF(10ml)中K4.1(lequiv.,1.037mmol,0.500g，81%純度)、N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽(1.3equiv.，1.348mmo1，0.188g)、1-羥基苯并三唑(O.lequiv.,0.104mmo1，0.014g)和N-(3-(二曱基氨基)丙基)畫(huà)N'-乙基碳二亞胺(1.5equiv.，1.556mmo1,0.298g)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在減壓下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入飽和NaHC03水溶液，直到堿性pH。將沉淀濾出，與水混合，并用二氯曱烷萃取，合并的有機(jī)層用水洗滌，在MgS04上干燥，并在真空中濃縮。殘余物進(jìn)一步由柱層析在硅膠上純化(二氯曱烷/甲醇99:1),得到158(0170g，收率=33%,純度(1^)=95%)。'HNMR(5,CDC13—D6):2.23(6H,s)，2.69(3H,s)，2.69(3H,s),3.00(2H，s),4.50(2H,d,J=6.1Hz)，6.78(1H,s)，7.28(1H，d，〗8Hz),7.31-7.44(3H，ra)，7.47(1H，d，J~8Hz)，7.50-7.70(4H，m),7.76(1H,d,J~8Hz),8.37(1H,s)ppra實(shí)施例31:方案K5:149159將149(0.961mmo1,0.350g)、2-(三丁基曱錫烷基)-吡啶(lequiv.，0.961mmol,0.425g)、氯化鋰(3equiv.，2.88mmo1，0.122g)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.02equiv.，0.019mmo1,0.022g)的混合物在A(yíng)r下在85°C20ml二氧雜環(huán)己烷中攪拌過(guò)夜。加入水和乙醇，將所得沉淀濾出，并用水、乙醇和異丙醚洗滌。利用二氯曱烷和甲醇，進(jìn)一步在短程硅月交上通過(guò)過(guò)濾使產(chǎn)物純化。使溶劑在減壓下蒸發(fā)，得到化合物159,為一種白色粉末(0.265g，收率=75.3%，純度(LC"990/0)。HNMR(S,DMSO-D6):2.64(3H,s),7.35(l.H,s),7.38-7.71(1H，m)，7.74-7.79(2H，m),7.88-7.93(2H,m),8.02-8.08(3H,m),8.62(1H,d,〗=4.50Hz),9.01(1H,s)實(shí)施例32:方案L:161在室溫向200mlTHF中J.l(lequiv.，25mmol,5.00g)的溶液分批加入NaH(4equiv.，lOOmmol，4.00g(60%，在油中》。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后，在O'C滴加50mlTHF中2-氟-4-氯苯甲酰氯(1.05equiv.,26mmo1,5.10g)的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并在回流溫度加熱過(guò)夜。將溶劑在真空中濃縮，并加入水和3NHC1溶液，直到pH=l。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到L.l(8.5g)，此產(chǎn)物原樣用于下一步驟。將POCl3(25equiv.，149mmo1，23.00g)中L.l(lequiv.，6mmo1，2.00g)的懸浮體在氬下在IO(TC攪拌過(guò)夜。使POCl3餾出，并用水研磨殘余物。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到L.2(1.24g),此產(chǎn)物原樣用于下一步驟。將化合物L(fēng).2(lequiv.，1.41mmo1,0.500g)和Zn(粒狀，20目)(10equiv.，14.12mmo1,0.923g)在乙酸中混合，并在80。C攪拌2天。將沉淀濾出，并用二氯甲烷洗滌。向合并的有機(jī)部分加水，混合物用二氯曱烷萃取(3次)。合并的有機(jī)部分用飽和NaHC03水溶液洗滌，在71MgS04上干燥，并在真空中濃縮。殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/乙酸乙酯9:1),得到化合物161(0.155g，收率=31%,純度(LC)=95%)。!H-NMR(S,DMSO-D6):2.62(3H,s),6.60(1H,d，〗~2Hz),7.47(1H，dd,J=8.3,~2Hz),7.69(1H,dd，J=8.3,~2Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.93—7.95(2H,m),8.%(H，s)ppm.將化合物L(fēng).2(lequiv.，0.847mmo1，0.300g)與曱醇中NH3的7N溶液(10ml)混合，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。使溶劑在減壓下濃縮，粗殘余物由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷/乙酸乙酯9:1)，得到162(0.110g,收率=38%,純度(LC)-990/。)。'H-NMR(5,DMSO-D6):2.60(3H，s),6.46(1H,d，J=1.9Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,1.9Hz)，7.59(1H,dd，J=8.3,2.1Hz)，7.68(1H，d,J=8.3Hz),7.86(1H,d，J=2.1Hz),8.17(2H,s(br)),8.30(1H,d，J=8.8Hz)ppm.實(shí)施例33:方案M:在室溫向200mlTHF中J.l(lequiv.,25mmo1,5.00g)的溶液分批加入NaH(4equiv.，lOOmmol,4.00g(60%，在油中》。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后，在0°C滴加50mlTHF中2-氟苯曱酰氯(l.05equiv.，24mmol，4.20g)的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并在回流溫度加熱過(guò)夜。使溶劑在真空中濃縮，并加入水和3NHC1溶液，直到pH=l。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到M.l(7.6g)，此產(chǎn)物原樣用于下一步驟。將POCl3(25equiv.,622mmol,95.OOg)中M.1(1equiv.，25mmol,7.50g)的懸浮體在A(yíng)r下在IOO'C攪拌過(guò)夜。使P0Cl3餾出，并用水研磨殘余物。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，得到M.2(5.20g),此產(chǎn)物原樣用于下一步驟。將化合物M.2(lequiv.，2.189mmo1，0.700g)和Zn(粒狀，20目)(10equiv.，21.89mmo1，1.432g)在乙酸中混合，并在80。C攪拌2小時(shí)。將沉淀濾出，并用二氯曱烷、THF和甲醇洗滌。向合并的有機(jī)部分加水，混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并.的有機(jī)部分用飽和NaHC03水溶液洗滌，在MgS04上干燥，并在真空中濃縮。殘余物用乙醇重結(jié)晶，進(jìn)一步由柱層析在硅膠上純化(二氯甲烷100%)，得到163(0,250g,收率=39%，純度(LC—980/。)。'H-麗R(5,DMSO-D6):2.61(3H,s),6.63(1H,d,J~8Hz),7.38(1H,t,J8Hz),7.59—7.64(1H，m),7.68(1H,dd,J~8,2.1Hz),7.74(1H,d,J~8Hz),7.91(1H，dd,J~8，2Hz),7.96(1H,d,J~2Hz),8.96(1H,s)ppm.使乙二胺(10equiv.,3.127mmo1，0.188g)和化合物M.2(lequiv.，0.313mmo1，0.100g)在2mlDMF中混合，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。將所得沉淀濾出，用水、異丙醇和異丙醚依次洗滌，并進(jìn)一步由柱層析在硅膠上純化(二氯曱烷/甲醇9:1)，得到164(0.037g,收率=34%，純度(LC)-100。/。)。'H-NMR(S,DMSO-D6):2.59(3H,s)，2.90—3.00(2H，m),3.82(2H，t，J=6.3Hz),6.51(1H,d,J~8Hz),7.29(1H,t，J~8Hz),7.49(1H,t,J~8Hz),7.57(1H,dd，J=8.2,2.2Hz),7.68(1H,d,J=8.2Hz)，7.85(1H,d,J=2.2Hz)，8.24(1H,d,J~8Hz)ppm下表列出了本發(fā)明化合物的實(shí)例，這些化合物類(lèi)似于前述合成方案制備。在這些表中的列"合成方法"是指以上實(shí)施例中說(shuō)明的合成方73案，例如，合成方法A在實(shí)施例1中說(shuō)明。虛線(xiàn)表示所列片段由其連接到分子的其余部分的鍵。表lRi、人R5'A274<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>化^編號(hào)R2R3R4Rs合成方法13工z〈2工HC214H廣NN、、H"'C215-^^~N02HHH'"C216HH2N、、H"'C217H—"C3~n。2HH"'C218H"'C219-"C^""N。2工i工H'"C220C221—"C^~N02H"'C222HHC223^1HC224H2N、、HC376<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>抗病毒分析EGFP在細(xì)胞分析中試驗(yàn)本發(fā)明化合物抗病毒活性，細(xì)胞分析根據(jù)以下步驟進(jìn)行。人類(lèi)T細(xì)胞系MT4用綠色熒光蛋白(GFP)和HIV專(zhuān)一啟動(dòng)子、HIV-1長(zhǎng)末端重復(fù)序列(LTR)人工改造。將此細(xì)胞系指定為MT4LTR-EGFP，并可用于研究的化合物的抗HIV活性的體外評(píng)估。在HIV-1感染的細(xì)胞中產(chǎn)生Tat蛋白，這種蛋白使LTR啟動(dòng)子增量調(diào)節(jié)，并最終導(dǎo)致刺激GFP報(bào)道基因產(chǎn)生，從而允許焚光檢測(cè)正在進(jìn)行的HIV感染。類(lèi)似用GFP和結(jié)構(gòu)巨細(xì)胞病毒〔CMV)啟動(dòng)子人工改造MT4細(xì)胞。將此細(xì)胞系指定為MT4CMV-EGFP，并可用于研究的化合物的細(xì)胞毒性的體外評(píng)估。在此細(xì)胞系中，GFP水平可與感染的MT4LTR-EGFP細(xì)胞相比。細(xì)胞毒性研究化合物降低片莫擬感染的MT4CMV-EGFP細(xì)胞的GFP水平。可以測(cè)定有效濃度值，如50。/。有效濃度(EC5Q),通常用^M表示。ECs。值定義為使HIV-感染的細(xì)胞的熒光減小50%的試驗(yàn)化合物的濃度。50。/。細(xì)胞毒素濃度(CC5G，一)定義為使沖莫擬感染的細(xì)胞的熒光減小50%的試驗(yàn)化合物的濃度。CCs()與EC5Q的比率定義為選擇性指數(shù)(SI)，并且為抑制劑的抗HIV活性的選擇性指標(biāo)。HIV-1感染和細(xì)胞毒性的最終監(jiān)測(cè)用掃描顯微鏡進(jìn)行。圖像分析允許非常靈敏地檢測(cè)病毒感染。檢測(cè)在細(xì)胞壞死之前進(jìn)行，細(xì)胞壞死通常發(fā)生在感染后約5天，具體地講，在感染后3天進(jìn)行^r測(cè)。的ECso值，用微摩爾/升表示。表54元病毒活'[生<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>制劑膠嚢劑將化合物1溶于乙醇和二氯曱烷的混合物，并且將羥丙基甲基纖維素(HPMC)5mPA.s溶于乙醇。將兩種溶液混合，使得化合物/聚合物的w/w比率為1/3,并將混合物在標(biāo)準(zhǔn)噴霧干燥設(shè)備中噴霧干燥。隨后在用于給藥的膠嚢中填充經(jīng)噴霧千燥的粉末(固體分散體)。根據(jù)所用膠嚢大小，選擇在一個(gè)膠嚢中的藥物填充量，使填充量在50和100mg之間。按照相同方法，可制備式(I)的其他化合物的膠嚢劑制劑。薄膜衣片劑制備片芯將1000g化合物1、2280g乳糖和1000g淀粉的混合物充分混合，隨后用約1000ml水中25g十二烷基硫酸鈉和50g聚乙烯吡咯烷酮的溶液濕潤(rùn)。將濕粉末混合物過(guò)篩，干燥，并再次過(guò)篩。然后加入1000g微晶纖維素和75g氪化植物油。將整體充分混合，壓制成片，得到10,000片，每片包含100mg活性成分。包衣向75ml變性乙醇中10g甲基纖維素的溶液加入在150ml二氯甲烷中5g乙基纖維素的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2,3-丙三醇。使10g聚乙二醇熔融，并溶于75ml二氯曱烷。將后一種溶液加入到前者，然后加入2.5g十八烷酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃染料懸浮體，并使整體均勻。在包衣設(shè)備中用如此得到的混合物給片芯包衣。按照相同方法，可制備式(I)的其他化合物的片劑制劑。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物所述化合物包括其立體異構(gòu)體形式、藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R1為氰基；R2為H、C1-6烷基、三氟甲基、氨基、單-或二-C1-6烷基氨基、其中C1-6烷基用羥基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、單-或二-C1-6烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基或用4-(C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的C1-6烷基氨基；X1為CH或N；R3為苯基或吡啶基，各基團(tuán)可為未取代或用一個(gè)或二個(gè)取代基取代，各取代基分別獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基，或者R3為苯并噁二唑或用C1-6烷基N-取代的苯并噁唑酮；R4為H、C1-6烷基、(C1-6烷基羰基氨基)C1-6烷基-、Ar、噻吩基、用羧基取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、鹵素、三氟甲基、羥基、C1-6烷基氧基、-OPO(OH)2、氨基、氨基羰基、氰基、式-Y1-R6、-Y1-Alk-R6的基團(tuán)或式-Y1-Alk-Y2-R7的基團(tuán)；R5為H、鹵素、羥基或C1-6烷基氧基；或者R4和R5一起結(jié)合形成二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O-；Y1為O或NR8；Y2為O或NR9；Alk為二價(jià)C1-6烷基；R6為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-(C1-6烷基羰基)哌嗪基、吡啶基或咪唑基；R7為H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基；R8為H或C1-6烷基；R9為H或C1-6烷基；Ar為任選用一、二或三個(gè)取代基取代的苯基，各取代基獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素、羥基、氨基、單-或二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基氨基羰基、和用氨基、羥基、單-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(單-或二-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]-羰基氨基或用C1-6烷基磺?；被〈腃1-6烷基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中適用一個(gè)或多個(gè)以下條件(a)R2為H、Cw烷基、絲、單-或二-d-6烷基絲、其中C"烷基用羥基、氨基、C"烷基羰基氨基、單-或二-C"烷基氨基、吡咬基、咪唑基、吡咯烷基取代的C^烷基氨基；(b)R3為苯基或吡啶基，各基團(tuán)可為未取代或用一個(gè)或二個(gè)選自C^烷基、硝基、氰基、鹵素的取代基取代，或者113為苯并嗯二唑或用CL6烷基N-取代的苯并瞎唑酮；(c)R4為H、Cw烷基、Ar、噻汾基、用羧基取代的噻吩基、呋喃基、吡咬基、嘧咬基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三哇基、嚼唑基、噻唑基、鹵素、三氟甲基、羥基、d-6烷基氧基、-OPO(OH)2、絲、城羰基、氰基、式-Y、R6、-丫1"^1^116的基團(tuán)或式-丫1-雖-丫2-117的基團(tuán)；(d)RS為H、鹵素、羥基或C"烷基氧基；或者(e)R4和R5—起結(jié)合形成二價(jià)基團(tuán)-0-CH2-0-;(f)RS為吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、吡咬基或咪唑基；(g)R7為H、Cw烷基、羥基d-6烷基、d-6烷基羰基；(h)R8為H或Q—6烷基；(i)R9為H或Cw烷基；或者(j)Ar為任選用一、二或三個(gè)取代基取代的苯基，各取代基獨(dú)立選自C"烷基、鹵素、羥基、氨基、羧基、C"烷基a^M、M羰基、單-或二-CL6烷基M羰基、和用氨基、羥基、單-或二-Cw烷基M、C.6烷基羰基M、[(單-或二-C-6烷基)氨基-C"烷基]歲氨基、d—6烷基磺?；被〈腃"烷基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中適用一個(gè)或多個(gè)以下條件(a)R2為Cw烷基或氛基；(c)W為用硝基取代的苯基；或者W為用卣素取代的吡咬基；(d)R4在7-位被取代；(e)W在6-位被取代；(f)Y1為O或NH;(g)Y為0或服9;(h)Alk為二價(jià)CM烷基；或者更具體地講-Y^Alk-R6中的Alk為亞曱基；-Y^Alk-Y^R7中的Alk為二價(jià)CM烷基；(i)R6為吡咯烷基；(j)R和R9與它們連接的氮原子一起結(jié)合形成吡咯烷、哌啶、嗎啉。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為用d-6烷基、鹵素、羥基、氨基、羧基、C"烷基羰基氨基、M氣基、單-或二-C"烷基M^4、和用M、羥基、單-或二-C"烷基絲、Cw烷基羰基氨基、[(單-或二-C"烷基)氨基-d-6烷基]-羰基氨基、C"烷基磺?；被〈腃"烷基和任選另一個(gè)選自C!-6烷基、卣素和羥基的取代基取代的苯基。5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中W為用硝基取代的苯基、用卣素取代的吡啶基、用氰基和d-6烷基取代的苯基。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中W在7-位#皮取代，并且RS在6-位被取代。7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為O或NH，并且y2為O或NR9。8.權(quán)利要求176中任一項(xiàng)的化合物，其中-Y、Alk-RS中的Alk為亞甲基，并且-YLAlk-Y、R7中的Alk為二價(jià)CM烷基。9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中RS為吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。10.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物作為活性成分。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的HIV抑制化合物，包括其立體異構(gòu)體形式、藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R¹為氰基；R²為H、C_1-6烷基、三氟甲基、氨基、單-或二-C_1-6烷基氨基、其中C_1-6烷基可經(jīng)取代的C_1-6烷基氨基；X¹為CH或N；R³為分別未取代或經(jīng)取代的苯基或吡啶基；R⁴為H、C_1-6烷基、(C_1-6烷基羰基氨基)C_1-6烷基-、Ar、任選取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、鹵素、三氟甲基、羥基、C_1-6烷基氧基、-OPO(OH)₂、氨基、氨基羰基、氰基、-Y¹-R⁶、-Y¹-Alk-R⁶或-Y¹-Alk-Y²-R⁷；R⁵為H、鹵素、羥基或C_1-6烷基氧基；或者R⁴和R⁵形成-O-CH₂-O-；Y¹為O或NR⁸；Y²為O或NR⁹；Alk為二價(jià)C_1-6烷基；R⁶為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-(C_1-6烷基羰基)哌嗪基、吡啶基或咪唑基；R⁷為H、C_1-6烷基、羥基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基；R⁸和R⁹為H或C_1-6烷基；Ar為任選取代的苯基；包含以上化合物(I)作為活性成分的藥物組合物。文檔編號(hào)A61K31/4704GK101516853SQ200780035784公開(kāi)日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年9月28日優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日發(fā)明者B·R·R·克斯特利恩,D·L·N·G·瑟萊勞克斯,G·Y·P·哈徹申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司