專利名稱：包含藥物活性物質(zhì)和乳化劑的顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含藥物活性物質(zhì)和乳化劑的顆粒。本發(fā)明的顆粒尤其
適合用在經(jīng)粘膜(例如口含、舌下、經(jīng)口 (peroral)、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、直 腸、子宮內(nèi)或陰道內(nèi))施用的劑量單位中。
本發(fā)明還提供了制備該顆粒的方法。
背景技術(shù)：
為使藥物活性物質(zhì)能夠遞送發(fā)揮全身藥物作用，施用后該藥物活性 物質(zhì)必須被吸收到血流中。尤其是如果藥物物質(zhì)經(jīng)粘膜施用，則所述藥 物活性物質(zhì)快速?gòu)乃幬飫┝繂挝恢嗅尫诺秸衬そM織附近的水性環(huán)境中 從而其可被所述粘膜組織吸收是重要的。特別是在藥物活性物質(zhì)基本上 不溶于水或在水中分散差的情況下，其面臨的主要挑戰(zhàn)是配制可實(shí)現(xiàn)所 述藥物活性物質(zhì)以其能被所述粘膜組織有效吸收的方式在所述粘膜流 體中快速釋放的遞送系統(tǒng)。
US 4,840,799描述了 一種用于制備包含藥物活性化合物的快速崩解 核心的方法，所述方法包括向所述藥物活性化合物在水:醇混合物的溶 液中加入乳化劑/表面活性劑以形成可泵送的組合物；將所述可泵送組 合物在選自勻漿器、膠體磨、珠磨機(jī)和礫磨機(jī)的設(shè)備中進(jìn)行強(qiáng)烈處理， 其中所述組合物在具有至少 一種固體材料(所述固體材料具有大的有效 表面積并且具有與所述藥物活性化合物不結(jié)合的性質(zhì))的床上分布從而 形成聚集物；以及干燥所述聚集物以形成具有不規(guī)則或球形形狀的顆 粒。
WO 97/36577描述了一種干固體脂質(zhì)組合物，其包含以當(dāng)施用給 哺乳動(dòng)物時(shí)足以提供治療作用的量存在的親脂性物質(zhì)的第一組分；含有 至少一種固體脂肪的脂質(zhì)的第二組分；以及至少一種磷脂的第三組分， 其中所述第二組分和第三組分以當(dāng)施用給哺乳動(dòng)物時(shí)足以增加所述親 脂性物質(zhì)的生物利用度的量存在。據(jù)說(shuō)親脂性物質(zhì)包括藥物。大麻素、激素和維生素作為親脂性物質(zhì)的實(shí)例而被提及。據(jù)說(shuō)WO 97/365577中 所述干固體脂質(zhì)組合物可用于親脂性物質(zhì)的口服遞送。更具體地，據(jù)說(shuō) 所述干固體脂質(zhì)組合物對(duì)所述親脂性化合物而言表現(xiàn)出出乎意料地高 的載藥率和提高的口服生物利用度。
WO 97/36577還描述了 一種用于制備前述干固體脂質(zhì)組合物的方 法，所述方法包括
將所述三種組分溶解在合適的有機(jī)溶劑中； 將所述溶劑蒸發(fā)至完全干；
利用水相將所得的干固體脂質(zhì)混合物水合以得到在水中的脂質(zhì)分散 體；
勻化所得的脂質(zhì)分散體以將粒徑減小至亞微米級(jí)范圍；以及
干燥所述勻化的分散體以形成脂質(zhì)-千藥物混合物。
US 4,719,239描述了一種用于親脂性活性劑的經(jīng)皮(全身)施用的 藥物多組分體系，其包含
0.1-15 wt。/o的固體活性劑或高達(dá)65 w"/。的液體活性劑；
1-50 wt.。/。的表面活性劑；
0-80 wt,/。的助表面活性劑；以及
0-85 wt。/。的油組分，
所述助表面活性劑和所述油組分的總量為至少2.5 wt.%。沒有提及顆 粒。
US 5,342,625描述了一種包含環(huán)孢霉素、親水相組分、親脂相組分 和表面活性劑的藥物組合物，其中所述組合物是微乳預(yù)濃縮物，當(dāng)用水 稀釋時(shí)其能夠提供水包油型微乳。在US 5,342,625中記栽了用于口服施 用的合適劑型，包括例如液體、顆粒等。優(yōu)選的劑型是單位劑型，例如 片劑或膠嚢劑的形式，尤其是硬明膠膠嚢或軟明膠膠囊的形式。US 6,054,136描述了一種用于口月良施用的基本上無(wú)水的藥物組合 物，其能夠與機(jī)體的生物流體在原位形成微乳。該藥物組合物包含
i. 由脂肪酸酯和甘油酯的混合物組成的親脂相；
ii. 選自聚乙二醇化甘油酯和油酸聚甘油酯的HLB小于16的表面活性 劑；
iii. 選自月桂酸丙二醇酯、油酸聚甘油酯和油酸乙基二甘醇酯的助表面 活性劑；以及
iv. 藥物活性成分。
在該美國(guó)專利中觀察到其中所描述的藥物組合物在存在人體或動(dòng)物 體的胃和腸的生理流體的情況下形成微乳而無(wú)需提供形成此微乳的親 水性外相。沒有提及顆粒。
本專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)日之后爿>開的WO 2007/024133描述了一種用 于制備膠嚢(encapsulate)的方法，所述方法利用
可泵送的乳液，其包含(i)含有溶劑和溶解在所述溶劑中形成基質(zhì) 的溶質(zhì)的連續(xù)相，以及(ii)分散相；
含有超臨界氣體、亞臨界氣體或液化氣體的萃取劑；
所述溶劑基本上比所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)更易溶于所述萃取劑中，并 且所述方法包括以下連續(xù)步驟
a. 在混合條件下將所述可泵送的乳液與所述萃取劑混合；
b. 形成顆粒膠嚢，其中所述分散相被包封在所述形成基質(zhì)的溶質(zhì) 的固體基質(zhì)中；
c. 收集所述膠嚢并將其從所述萃取劑中分離開來(lái)。
此國(guó)際專利申請(qǐng)的實(shí)施例2描述了從含有11.15 g安茴酰牛扁堿、30 ml水、1.62 g乳清粉、1.0 gTween-20和5.98 g熔融大麻的乳液制備膠 嚢。將該乳液與C02—起通過雙流體噴嘴噴霧進(jìn)加壓高壓容器(6升) 中。通過夾套將所述容器加熱至40'C并加壓至30巴。由此獲得干膠囊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人開發(fā)了一種包含至少0.1 wt.。/。藥物活性物質(zhì)的顆粒，其可 有利地用于制備經(jīng)粘膜遞送的藥物劑量單位。尤其是，本發(fā)明的顆粒能 制備所述藥物活性物質(zhì)表現(xiàn)出提高的溶解性和/或生物利用度的經(jīng)粘膜 的劑量單位。
本發(fā)明的顆粒特征還在于其具有1-200 nm的體積加權(quán)平均直徑； 其；含有顯著量即至少10 wt.。/o的乳化劑以及0-89.9 wt.。/。的可分散在水 中的糖，所述乳化劑選自糖脂肪酸酯、甘油單酯、甘油二酯、甘油單酯 的二乙酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙?；剖狨?、聚甘油酯、硬脂 酰乳酸鉤、硬脂酰乳酸鈉及其組合；所述藥物活性物質(zhì)、所述乳化劑和 所述可分散在水中的糖的組合總共占所述顆粒的至少60wt.%;其中所 述顆粒是單相的或者所述顆粒包含含有所述藥物活性物質(zhì)的分散相，所 述分散相的體積加權(quán)平均直徑小于300 nm。
本發(fā)明的顆粒具有以下優(yōu)點(diǎn)施用后，即使在所述活性物質(zhì)本身基 本上不溶于水或在水中分散差的情況下，所述藥物活性物質(zhì)快速且基本 上完全地釋放在粘膜組織附近的生物流體中。雖然本發(fā)明人不希望受理 論限制，但相信所述顆粒的微粒性質(zhì)、所述顆粒相對(duì)小的直徑以及高乳 化劑含量的組合大大促進(jìn)了藥物活性物質(zhì)分散進(jìn)入生物流體中。此外， 如果所述藥物活性物質(zhì)基本上不溶于水，則乳化劑促進(jìn)所述物質(zhì)在生物 流體中形成非常細(xì)的(微)乳液，由此能使所述物質(zhì)被粘膜組織快速吸 收。
除了有助于遞送藥物活性物質(zhì)以外，所述乳化劑還起到保護(hù)藥物活 性物質(zhì)在例如氧、紫外線、反應(yīng)性物質(zhì)和/或濕氣影響下免受降解的目 的。
本發(fā)明人已開發(fā)了一種用于制備含有藥物活性物質(zhì)的顆粒的方法， 所述方法利用
可泵送的乳液，其包含(i)含有至少30 wt，。的極性溶劑的連續(xù) 相和(ii)含有至少10 wt.。/。的乳^f匕劑和至少0.1 wt。/。的藥物活性物質(zhì) 的分散相；.萃取劑，其包含至少60wt。/。的超臨界氣體、亞臨界氣體或液化
氣體；
所述溶劑基本上比所述乳化劑更易溶于所述萃取劑中； 所述方法包括以下連續(xù)步驟
a. 在混合條件下將所述可泵送的乳液與所述萃取劑混合；
b. 形成包含所述乳化劑和所述藥物活性物質(zhì)的顆粒；
c. 收集所述顆粒并將其與所述萃取劑分離開來(lái)。
定義
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"顆粒"指由離散的粒子組成的微粒物質(zhì)。本發(fā) 明顆粒中的離散粒子包含乳化劑和藥物活性物質(zhì)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"單相"指基本上由單一親脂相組成的顆粒。在 所述單一親脂相中，所述藥物活性物質(zhì)和所述乳化劑可以(固體)溶液 的形式或分子分散體的形式存在。因此，本發(fā)明的單相顆粒不包含兩個(gè) 或更多個(gè)不相混溶的相，例如親脂相和親水相。"分子分散體"是其中 所述分散相由單個(gè)分子組成的分散體。如果分子小于膠體大小，則得到 真溶液。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"乳化劑"指包含一種或多種具有極性或離子部 分和非極性(例如脂肪族)部分的物質(zhì)的表面活性成分，所述表面活性 成分能夠穩(wěn)定乳液，尤其是穩(wěn)定水包油型乳液。應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明包括 使用含有兩種或更多種表面活性物質(zhì)的乳化劑，特別是使用0/W(水 包油)型乳化劑和助乳化劑的組合。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"o/w型乳化劑"指促進(jìn)水包油型乳化的表面活 性成分。通常，OAV型乳化劑表現(xiàn)出3-7的HLB值。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"助乳化劑"指具有疏水性質(zhì)的表面活性成分， 其能夠增強(qiáng)與其組合的O/W型乳化劑的水包油型乳化性質(zhì)。通常，助 乳化劑表現(xiàn)出至少8的HLB值。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"糖"包括單糖、二糖、含有3-10個(gè)糖組分的寡糖和含有至少11個(gè)糖組分的多糖。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"經(jīng)粘膜施用"指一種其中包含藥物活性物質(zhì)的 劑量單位被置于或遞送至粘膜組織附近，并且其中所述藥物活性物質(zhì)在 被所述粘膜組織吸收后發(fā)揮其藥物作用的施用方式。經(jīng)粘膜施用的實(shí)例
包括口含、舌下、經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、直腸、子宮內(nèi)和陰道內(nèi)施用。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"經(jīng)粘膜的劑量單位"指被設(shè)計(jì)成適于經(jīng)粘膜施 用其所含有的藥物活性物質(zhì)的劑量單位。
除非另外指出，本文中使用的術(shù)語(yǔ)"口服"("oral")指包括將藥物 劑量單位置入口中或通過口的施用方式?？诜┯玫膶?shí)例包括口服、口 含和舌下施用。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"經(jīng)口"指包括不需要在口腔中明顯停留而吞下藥 物劑量單位的施用方式。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"亞臨界氣體，，指既非超臨界狀態(tài)也非液化狀態(tài) 但已被加壓到至少10巴，優(yōu)選至少20巴的壓縮氣體。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及具有1-200 jim的體積加權(quán)平均直徑的顆粒， 所述顆粒包含
至少0.1 wt,/o的藥物活性物質(zhì)；
至少10wt.。/。的選自以下的乳化劑糖脂肪酸酯、甘油單酯、甘 油二酯、甘油單酯的二乙?；剖狨?、甘油二酯的二乙?；剖狨?、
聚甘油酯、硬脂酰乳酸鉤、硬脂酰乳酸鈉及其組合；以及 0-89.9 wt.。/o的可分散在水中的糖；
所述藥物活性物質(zhì)、所述乳化劑和所述可分散在水中的糖的組合 總共占所述顆粒的至少60 wt.%;
其中所述顆粒是單相的或者所述顆粒包含含有所述藥物活性物質(zhì) 的分散相，所述分散相的體積加權(quán)平均直徑小于300nm，優(yōu)選小于100 nm。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的顆粒是自由流動(dòng)的粉末。
優(yōu)選地，本發(fā)明顆粒的體積加權(quán)平均直徑為至少3 nm,更優(yōu)選至少5 Hm。所述顆粒的體積加權(quán)平均直徑優(yōu)選不超過100pm，更優(yōu)選不超過 80 jim。所述顆粒的體積加權(quán)平均直徑可通過圖像分析方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)?測(cè)定。
除了藥物活性物質(zhì)和乳化劑以外，本發(fā)明的顆粒還可適當(dāng)包含其它 成分，例如抗氧化劑、防腐劑、脂肪、蠟、其它藥物活性物質(zhì)等。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的顆粒是單相顆粒。如本文中 前面所述，本發(fā)明的單相顆?？刹扇∪芤夯蚍肿臃稚Ⅲw的形式。最優(yōu)選 地，所述單相顆粒包含(真)溶液形式的單一親脂相。在本發(fā)明的單相 顆粒中，所述藥物活性物質(zhì)和所述乳化劑總共優(yōu)選占所述顆粒的至少60
wt.%。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述藥物活性物質(zhì)和所述乳化 劑總共占本發(fā)明顆粒的至少80 wt.%。
本發(fā)明包括使用多種乳化劑。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明所使用的乳化劑 包括非離子型乳化劑。
根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述乳化劑包含含有1至4個(gè)C6.24 脂肪酸殘基的酯。這些脂肪酸殘基包含在所述乳化劑的親脂性部分中。
本發(fā)明顆粒中所使用的乳化劑有利地包含至少 一個(gè)游離羥基，優(yōu)選 至少兩個(gè)游離羥基。所述游離羥基包含在所述乳化劑的親水部分中。
乳化劑中親水性和親脂性是不同的，這兩者的平衡值稱為HLB值。 HLB值可以為0 20。具有較高親脂性的乳化劑表現(xiàn)出較低的HLB，而 較高的親水性則反映為較高的HLB。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案， 所述乳化劑包括HLB值大于6、更優(yōu)選8-18的O/W型乳化劑。除了前 述的OAV型乳化劑以外，所述乳化劑還可適當(dāng)?shù)匕榛瘎?，尤?是HLB不大于6的助乳化劑。
根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明中所使用的乳化劑是糖脂肪 酸酯，更優(yōu)選是每個(gè)分子中含有l(wèi)-3個(gè)脂肪酸殘基的糖脂肪酸酯。甚至 更優(yōu)選所述糖脂肪酸酯的每個(gè)分子中包含1個(gè)或2個(gè)酸殘基。最優(yōu)選地, 所述糖脂肪酸酯的每個(gè)分子中包含1個(gè)脂肪酸殘基。前述糖脂肪酸酯中的糖殘基最優(yōu)選為蔗糖殘基。
本發(fā)明顆粒中所包含的藥物活性物質(zhì)的量通常為0.1-50 wt.%。優(yōu)選 地，所述顆粒包含0.3-30 wt。/。的藥物活性物質(zhì)。本發(fā)明顆粒的有利性 質(zhì)在所述藥物活性物質(zhì)基本上完全溶解在所述顆?；|(zhì)中的情況下是 最顯著的。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述顆粒包含0.1-50%、 甚至更優(yōu)選0.3-30 wt.。/。的溶解的藥物活性物質(zhì)。
如本文前面所述，本發(fā)明的顆粒特別適于遞送基本上不溶于水或在 水中分散差的藥物活性物質(zhì)。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥 物活性物質(zhì)是親脂性的或兩親性的物質(zhì)。最優(yōu)選地，所述藥物活性物質(zhì) 是親脂性物質(zhì)。通常，所述藥物活性物質(zhì)在35'C下的水溶解度小于1 mg/ml。優(yōu)選地，在35"C下的水溶解度小于0.1 mg/ml。
可有利地?fù)饺氡景l(fā)明顆粒中的藥物活性物質(zhì)的實(shí)例包括大麻素、類 固醇、類黃酮、多酚及其組合。優(yōu)選的類固醇是包含四個(gè)稠合的環(huán)的碳 骨架的辟類脂質(zhì)，所述稠合的環(huán)以6-6-6-5方式排列。
將可分散在水中的糖摻入本發(fā)明的顆粒中可有助于微乳的形成，尤 其是在所述乳化劑和所述藥物活性物質(zhì)微細(xì)地分散到整個(gè)所述可分散 在水中的糖基質(zhì)中的情況下。本發(fā)明顆粒中任選的可分散在水中的糖有 利地在35。C下的水中溶解度為至少10 mg/ml，優(yōu)選至少30 mg/ml。而 且，所述可分散在水中的糖的分子量?jī)?yōu)選小于10，000，優(yōu)選小于6,000 g。
可用于本發(fā)明顆粒中的糖的實(shí)例包括麥芽糊精、海藻糖、纖維二糖、 葡萄糖、果糖、麥芽酮糖、異麥芽酮糖、乳果糖、麥芽糖、龍膽雙糖 (geiitobiose)、乳糖、異麥芽糖、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇、帕拉金 糖醇(palatinitol)、木糖醇、甘露醇、山梨醇、衛(wèi)矛醇、核糖醇、蔗糖、 棉子糖、龍膽三糖、車前糖、毛蕊花糖、水蘇糖、松三糖、葡聚糖和肌 醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利的實(shí)施方案，當(dāng)所述顆粒被分散到溫度為37 'C的足量的水中時(shí)，其能夠形成微乳。微乳可按具有一種或多種、優(yōu)選 全部的以下性質(zhì)來(lái)識(shí)別
當(dāng)使其成分相互接觸時(shí)其自發(fā)或基本上在沒有外力作用下形成，即沒有明顯的能量供應(yīng)，例如不存在加熱或利用高剪切設(shè)備或其它顯著上的 攪拌。
其表現(xiàn)出熱力學(xué)穩(wěn)定性。
當(dāng)通過光學(xué)顯微方法進(jìn)行觀察時(shí)其基本上是非不透明的，即是透明的 或有乳光的。
微乳包含分散相或微粒(液滴)相，其粒度小于2,000 A°。
本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明顆粒的方法，所述方法提供了能制 備粒度分布非常均勻的顆粒的優(yōu)點(diǎn)。均勻的粒度分布是理想的，因?yàn)椴?均勻的顆粒表現(xiàn)出分離(segregate)的趨勢(shì)。本發(fā)明的顆粒有利地表現(xiàn) 出均勻的粒度分布，證據(jù)在于標(biāo)準(zhǔn)偏差與平均直徑的比值小于100%。
本發(fā)明還提供了包含至少10 wt.%、優(yōu)選至少20 wt。/。的本發(fā)明顆 粒的固體或半固體藥物劑量單位。除了所述顆粒以外，所述藥物劑量單 位還可適當(dāng)包含高達(dá)90\￥^%的賦形劑，優(yōu)選可溶于水的賦形劑。本發(fā) 明所包括的藥物劑量單位的實(shí)例是片劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑和凝膠 劑。最優(yōu)選地，所述劑量單位是供口服施用特別是供舌下或口含施用的 片劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及本發(fā)明顆粒在制備藥物劑量單位中的用 途，所述制備包括將所述顆粒摻入到所述藥物劑量單位中。
本發(fā)明的另 一 方面涉及含有本發(fā)明顆粒的藥物劑量單位在治療性或 預(yù)防性治療方法中的用途，所述治療包括經(jīng)粘膜施用所述劑量單位。如 本文前面所述，經(jīng)粘膜施用的實(shí)例包括口含、舌下、經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、 直腸、子宮內(nèi)和陰道內(nèi)施用。優(yōu)選地，所述治療包括口服(例如經(jīng)口、 口含或舌下)或經(jīng)肺施用，甚至更優(yōu)選的是口服施用。最優(yōu)選地，所述 治療包括舌下或口含施用所述藥物活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物劑量單位有 利地用于治療哺乳動(dòng)物、最有利地用于治療人。
本發(fā)明的又一個(gè)方面還涉及用于制備包含藥物活性物質(zhì)的顆粒的方 法，所述方法利用
可泵送的乳液，其包含(i)含有至少30wt.%、優(yōu)選至少50wt.%的極性溶劑的連續(xù)相和(ii)含有至少10wt。/。的乳化劑和至少0.1 wt.% 的藥物活性物質(zhì)的分散相；
.萃取劑，其包含至少60wt，。/。的超臨界氣體、亞臨界氣體或液化
氣體；
所述溶劑基本上比所述乳化劑更易溶于所述萃取劑中； 所述方法包括以下連續(xù)步驟
a.在混合條件下將所述可泵送乳液與所述萃取劑混合； b，形成包含所述乳化劑和所述藥物活性物質(zhì)的顆粒； c.收集所述顆粒并將其與所述萃取劑分離開來(lái)。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，通過將所述可泵送的乳液流與所述萃取 劑流供料到混合區(qū)域(在此使兩股料流充分混合)而將所述可泵送乳液 和所述萃取劑混合。所述混合流從所述混合區(qū)域有利地轉(zhuǎn)移到另一個(gè)區(qū) 域(沉淀區(qū)域)，在此在受控條件下形成顆粒。本方法提供了其可適合 地以連續(xù)或半連續(xù)方式操作的優(yōu)點(diǎn)。
利用內(nèi)徑大于1 mm的噴嘴將所述乳液噴霧到含有所述萃取劑的混 合區(qū)域中而使本方法的可泵送乳液有利地與所述萃取劑混合。利用直徑 相對(duì)大的噴嘴提供了所述乳液在引入所述混合區(qū)域中時(shí)不破裂的優(yōu)點(diǎn)。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述乳液和所述萃取劑以1:5 1:500、優(yōu) 選1:10 1:300的重量比進(jìn)行混合。
本方法的可泵送乳液適于通過使所述溶劑與將構(gòu)成分散相的一種或 多種藥物活性物質(zhì)和/或乳化劑相混合并同時(shí)或隨后進(jìn)行勻化而形成。 優(yōu)選地，當(dāng)所述乳化劑呈液(例如熔融)態(tài)時(shí)將所述乳化劑與所述溶劑 混合。
本方法中使用的所述可泵送乳液可適當(dāng)?shù)匕?~60 wt.%、優(yōu)選 30 50 wt.。/。的分散相。所述可泵送乳液的分散相的體積加權(quán)平均液滴大 小優(yōu)選為l-200nm,更優(yōu)選為3-100 nm。
原則上，乳化劑、溶劑和萃取劑的任意組合都可用在本方法中，前提是所述溶劑可溶解在所述萃取劑中并且所述乳化劑基本上很少可溶 于所述萃取劑中。優(yōu)選地，在本方法所采用的萃取條件下，所述溶劑在
所述萃取劑中的溶解度超過0.1% (w/w),優(yōu)選超過0.5% (w/w)。
通常，所述乳化劑在所述萃取劑中的溶解度不超過5% (w/w)。優(yōu)選 地，在本方法所采用的萃取條件下，所述溶劑在所述萃取劑中的溶解度 是所述乳化劑在所述同萃取劑中的溶解度的至少100倍，更優(yōu)選至少 1000倍。
所述極性溶劑有利地選自d—6醇、酮、水及其組合。甚至更優(yōu)選 地，所述有機(jī)極性溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮及 其混合物。
本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，即使在所述分散相在所述萃取劑中的溶 解度與在所述溶劑中的相等或甚至比在所述溶劑中的更好的情形下，利 用本方法可獲得極好的效果。雖然本發(fā)明人不希望受理論限制，但相信 所述分散相在所述溶劑中的溶解度與本方法的有效性負(fù)相關(guān)。因此，所 述分散相在所述溶劑中的溶解度優(yōu)選不超過0.1 wt.%，更優(yōu)選不超過 0.01 wt.%。在所述分散相構(gòu)成乳液的情況下，所述乳液的連續(xù)相應(yīng)符 合前述的溶解度標(biāo)準(zhǔn)。
本方法中使用的超臨界氣體、亞臨界氣體或液化氣體優(yōu)選選自二氧 化碳、氧化亞氮、乙烷、乙烯、丙烷、、環(huán)丙烷、丙烯、丁烷、氬氣、 氮?dú)饧捌浠旌衔?。最?yōu)選地，所述氣體包括超臨界、亞臨界或液化的二 氧化碳。
在本方法中，萃取劑與沉淀顆粒之間的接觸時(shí)間優(yōu)選盡可能短，以 便防止所述乳化劑和/或藥物活性物質(zhì)從所述膠嚢中被萃取出來(lái)。通常， 顆粒與萃取劑之間的平均接觸時(shí)間不超過60分鐘。優(yōu)選地，所述接觸 時(shí)間不超過30分鐘，最優(yōu)選不超過10分鐘。
根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，在繼續(xù)沉淀的同時(shí)將所述顆粒與所 述萃取劑分離開來(lái)。這可以例如借助旋風(fēng)分離器或通過收集與萃取劑不 相混溶的介質(zhì)中的粒子而實(shí)現(xiàn)。
在本方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在分離所述萃取劑之后，從所述萃取劑中除去被萃取出來(lái)的溶劑，并將所述萃取劑再循環(huán)用于所述方
法的步驟a中。因此，本方法中所使用萃取劑的總量可達(dá)到最少，而不 會(huì)對(duì)方法效率或膠囊質(zhì)量造成明顯的不良影響。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施 方案中，所述被萃取出來(lái)的溶劑以高選擇性方式被有效除去。通過除去 溶劑但不除去例如所述分散相中的溶解成分，可避免從所述膠囊中不希 望地萃取出所述分散相。有利地，所述溶劑的除去效率是除去所述分散 相成分的至少10倍、優(yōu)選至少100倍。
或吸收劑從所述萃取劑中有效除去溶劑?；蛘?，通過降低含有所述溶劑 的萃取劑的壓力或溫度而使溶劑冷凝來(lái)除去溶劑。還可通過使用選擇性 膜而除去溶劑。在將所述萃取劑與所述冷凝的溶劑分離后，在將所述萃 取劑再循環(huán)用于步驟a之前將其再次加壓。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述極性溶劑包含水，所萃取出
接觸而從所述萃取劑中除去。
在本方法中，當(dāng)所述萃取劑與所述可泵送乳液混合時(shí)，所述萃取劑 的壓力優(yōu)選為至少10巴、甚至更優(yōu)選為至少20巴。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選 的實(shí)施方案，所述萃取劑是具有至少0.3xPe的壓力和至少Te-60。C的溫
度的液化氣體或超臨界氣體，Pe代表所述氣體的臨界壓力，Te代表所述
氣體的臨界溫度。
由本方法得到的分離的顆粒的體積加權(quán)平均直徑通常為1-200 nm， 更優(yōu)選為3-100 fim，最優(yōu)選為5-80
通過以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例
實(shí)施例1
在氮?dú)饬飨聦卧鹿鹚嵴崽酋?HLB-15)和四氫大麻酚(THC) 加熱至120'C。 THC與單月桂酸蔗糖酯的比例是1:15 (以重量計(jì))。充
分混合后，采用以下任一種方法用C02將油灰樣熔融物飽和(并從而軟化)
將所述溫?zé)岬娜廴谖飪A倒到預(yù)熱到120C的高壓釜中并加壓至250 巴。利用柱塞泵(LeWa)用二氧化碳加壓高壓釜，并通過夾套以加熱 油加熱。通過利用BtichiTM磁力攪拌器在超臨界C02中攪拌熔融物至少 30分鐘而以C02進(jìn)行飽和，據(jù)此進(jìn)一步使團(tuán)塊(lump)液化。
將所述熔融物冷卻至-20lC并壓碎以獲取最大表面積。為此，在惰性
干氣氛中使用預(yù)先冷卻至-2or;的研缽。將所得粉末倒入預(yù)熱到6o°c的
高壓釜中并加壓至250巴。利用柱塞泵(LeWa)以二氧化碳加壓高壓 釜并通過夾套以加熱油加熱。在連續(xù)攪拌下利用加熱油和熱co2 (120°C)將容器進(jìn)一步加熱至120°C,使得獲得最佳的C02溶解。
停止攪拌后，使熔融物沉降在高壓釜底部。打開高壓釜底部的閥門。 高壓釜中的高壓且使所述熔融物通過120°C伴熱管道進(jìn)入到120°C伴熱 340 jim噴嘴(Spraying Systems Inc)中。當(dāng)壓力由250巴減壓至大氣 壓時(shí)形成粉末。所述微顆粒通過光學(xué)顯微鏡測(cè)定的平均直徑為30 nm。
實(shí)施例2
將THC溶解在單月桂酸蔗糖酯在2-丙醇中的65%(w/v)溶液中至 7.3% (w/v)的最終濃度。利用二氧化碳通過柱塞泵(Williams)將高 壓容器加壓到200巴并通過夾套以加熱油加熱至40°C。
通過注射泵(ISCO 260D)經(jīng)同軸噴嘴將溶液噴霧到所述容器中。 所述噴嘴由兩個(gè)同心管組成；通過內(nèi)管(內(nèi)徑=0.5 mm，夕卜徑=1.27 mm) 加入25 ml/分鐘的乳液，通過外管(內(nèi)徑=1.7 mm)加入500 g/分鐘的 二氧化碳。在噴霧之前將二氧化碳加熱到60°C。在所述容器底部的過 濾器上收集容器內(nèi)形成的粉末。所述微顆粒通過S.E.M.測(cè)定的平均直徑 為5-50 jim。
實(shí)施例3
將水與硬脂酸蔗糖酯(CrodestaTM F-160; HLB-15)混合。將混合 物加熱至60。C并利用UltraturraxTM攪拌器將熔融的THC分散到此混 合物中直到形成穩(wěn)定的乳液。所得的水包油型乳液包含10wt.n/。THC、30 w"/。硬脂酸蔗糖酯和60 wt。/。水。通過夾套利用加熱油將高壓蚤加 熱到40°C。
利用C02將高壓釜加壓至30巴，并通過兩個(gè)流體噴嘴利用注射泵 (ISCO 260D)將溶液噴霧到所述容器中。此噴嘴由兩個(gè)同心管組成； 通過內(nèi)管(內(nèi)徑=0.5 mm，夕卜《圣=1.27 mm)加入0.3 ml/分鐘的孝L液，通 過外管(內(nèi)徑=1.7 mm)加入500 g/分鐘的二氧化碳。在噴霧之前將二 氧化碳加熱到40°C。在所述容器底部的過濾器上收集容器內(nèi)形成的粉 末。所述微顆粒通過S.E.M.測(cè)定的平均直徑為5-50 jim。通過改變流速 和噴嘴參數(shù)，所述粒度可在寬范圍內(nèi)變化。
實(shí)施例4
將水與硬脂酸蔗糖酯(CrodestaTM F-160; HLB-15 )和單硬脂酸甘 油酯(硬脂酸蔗糖酯:單硬脂酸甘油酯為10:1 [w/w)混合。將混合物溫 熱至60°C并利用UltraturraxTM攪拌器將熔融的THC分散到此混合物 中直到形成穩(wěn)定的乳液。所得的水包油型乳液包含10 wt.%THC、 30 wt.。/。乳化劑和60wt.。/o水。通過夾套利用加熱油將高壓釜加熱到40°C。
利用C02將高壓釜加壓至30巴，通過兩個(gè)流體噴嘴利用注射泵 (ISCO260D)將溶液噴霧到所述容器中。此噴嘴由兩個(gè)同軸管組成； 通過內(nèi)管(內(nèi)徑=0.5 mm,夕卜徑=1.27 mm)加人0.5 ml/分鐘的乳、液， 通過外管(內(nèi)徑=1.7 mm)加入500 g/分鐘的二氧化碳。在噴霧之前將 二氧化碳加熱到40°C。在所述容器底部的過濾器上收集容器內(nèi)形成的 粉末。所述微顆粒通過S.E.M.測(cè)定的平均直徑為5-50 jim。
實(shí)施例5
如下制備包含四氫大麻酚(THC)的微顆粒。在DMSO中制備濃 度為25 % (w/w)的包含單月桂酸蔗糖酯(HLB=15)、海藻糖、THC、 維生素C和維生素E (重量比4:20:1:0.05:0.05 )的乳液。
將所述乳液轉(zhuǎn)移至注射泵中(ISCO)。然后將乳液以5ml/分鐘的流 速泵送并通過同軸噴嘴與600 g/分鐘的C02流逆流噴霧到容器中。預(yù)先 在40°C下加熱所述容器并利用100巴的超臨界C02加壓。在噴霧前同 樣將二氧化碳加熱至40°C。在所述容器底部的過濾器中收集容器內(nèi)形成的微顆粒。所述微顆粒的質(zhì)量加權(quán)平均直徑為50 pm。 實(shí)施例6
如下制備包含四氫大麻酚(THC)的微顆粒。在DMSO中制備濃 度為25 % (w/w)的包含單月桂酸蔗糖酯(HLB=15)、麥芽糖糊精20、 THC、維生素C和維生素E (重量比4:20:1:0.05:0.05)的乳液。
將所述乳液轉(zhuǎn)移至注射泵中(ISCO)。然后將乳液以1.5 ml/分鐘的 流速泵送并通過同軸噴嘴與600 g/分鐘流速的C02流一起噴霧。預(yù)先在 40°C下加熱所述容器并利用卯巴的超臨界C02加壓。在噴霧前同樣將 二氧化碳加熱至40°C。在所述容器底部的過濾器中收集容器內(nèi)形成的 微顆粒。所述微顆粒的質(zhì)量加權(quán)平均直徑為50jim。
實(shí)施例7
利用以下成分混合用于直接壓片的片劑粉末
50 mg實(shí)施例1中所述的微顆粒
4 mg Si02 (珪膠)
15 mg淀粉羥乙酸鈉(PrimojelTM)
60 mg NaHC03
50 mg檸檬酸(laq.)
施加15kN的力壓縮所述粉末得到總重量129 mg的10mm片劑。所 述片劑強(qiáng)度為40N，所述片劑在37。C的水中60秒鐘內(nèi)崩解形成微乳。
所述粉末混合和壓片是在干燥惰性氣氛中進(jìn)行的。
實(shí)施例8
利用以下成分混合用于直接壓片的片劑粉末
5g 實(shí)施例1中所述的微顆粒
10g麥芽糊精 5g乳糖
2g 淀粉羥乙酸鈉(PrimojelTM)
0.05g硅膠
0.05g硬脂酸鎂
施加15kN的力壓縮所述粉末得到總重量60 mg的7mm片劑。所述 片劑強(qiáng)度為25N，所述片劑在37。C的水中5分鐘內(nèi)崩解形成微乳。
實(shí)施例9
利用以下成分混合用于直接壓片的片劑粉末
5g 實(shí)施例1中所述的微顆粒 15g山梨醇
0.2g硬脂酸鎂
施加15kN的力壓縮所述粉末得到總重量60 mg的7mm片劑。所述片 劑強(qiáng)度為40N，所述片劑在37。C的水中4V^分鐘內(nèi)崩解形成微乳。
權(quán)利要求
1.一種體積加權(quán)平均直徑為1-200μm的顆粒，所述顆粒包含·至少0.1wt.％的藥物活性物質(zhì)；·至少10wt.％的選自以下的乳化劑糖脂肪酸酯、甘油單酯、甘油二酯、甘油單酯的二乙?；剖狨?、甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯、聚甘油酯、硬脂酰乳酸鈣、硬脂酰乳酸鈉及其組合；以及·0-89.9wt.％的可分散在水中的糖；·所述藥物活性物質(zhì)、所述乳化劑和所述可分散在水中的糖的組合總共占所述顆粒的至少60wt.％；其中所述顆粒是單相的或者所述顆粒包含含有所述藥物活性物質(zhì)的分散相，所述分散相的體積加權(quán)平均直徑小于300nm。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其中所述乳化劑HLB值大于6，優(yōu)選 為8-18。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的顆粒，其中所述乳化劑是糖脂肪酸酯。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒，其中所述藥物活性物質(zhì)選 自大麻素、類固醇、類黃酮、多酚及其組合。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒，其中所述可分散在水中的 糖的分子量小于10,000，優(yōu)選小于6,000 g。
6. —種固體或半固體藥物劑量單位，其含有至少10wt.%、優(yōu)選至 少20界^%的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的顆粒在制備藥物劑量單位中的用途。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述藥物劑量單位用在治療性或 預(yù)防性治療的方法中，所述治療包括經(jīng)粘膜施用所述藥物劑量單位。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述治療包括舌下、口含、經(jīng)肺 或經(jīng)口施用所述藥物劑量單位。
10. —種用于制備包含藥物活性物質(zhì)的顆粒的方法，所述方法利用 可泵送的乳液，其包含(i)含有至少30wt.。/。的極性溶劑的連續(xù) 相和(ii)含有至少10 \^.%的乳化劑和至少0.1 wt.。/n的藥物活性物質(zhì) 的分散相；.萃取劑，其包含至少60wt。/。的超臨界氣體、亞臨界氣體或液化氣體；所述溶劑基本上比所述乳化劑更易溶于所述萃取劑中； 所述方法包括以下連續(xù)步驟a. 在混合條件下將所述可泵送乳液與所述萃取劑混合；b. 形成包含所述乳化劑和所述藥物活性物質(zhì)的顆粒；c. 收集所述顆粒并將其與所述萃取劑分離開來(lái)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述可泵送乳液與所述萃取劑通 過以下方式混合將所述可泵送乳液流與所述萃取劑流輸送到混合區(qū) 域，在此使這兩股料流充分混合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述乳液與所述萃取劑以 1:10 1:300的重量比進(jìn)4亍混合。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)極性溶劑 選自Cw醇、酮、水及其組合。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述萃取劑選自二 氧化碳、氧化亞氮、乙烷、乙烯、丙烷、環(huán)丙烷、丙烯、丁烷、氬氣、 氮?dú)饧捌浠旌衔铩?br> 全文摘要
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及體積加權(quán)平均直徑為1-200μm的顆粒，所述顆粒包含至少0.1wt.％的藥物活性物質(zhì)；至少10wt.％的乳化劑；以及0-89.9wt.％的可分散在水中的糖；所述藥物活性物質(zhì)、所述乳化劑和所述可分散在水中的糖的組合總共占所述顆粒的至少60wt.％；其中所述顆粒是單相的或者所述顆粒包含含有所述藥物活性物質(zhì)的分散相，所述分散相的體積加權(quán)平均直徑小于300nm。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及所述含有藥物活性物質(zhì)的顆粒的制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101594848SQ200780038445
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2007年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月15日
發(fā)明者彼得·塞巴斯蒂安·韋爾默朗, 約翰內(nèi)斯·卡斯帕·馬蒂亞斯·伊利莎白·本德, 胡貝特·克萊門斯·佩利卡安, 馬里亞·瓦內(nèi)薩·費(fèi)爾南德斯·奇德 申請(qǐng)人:艾可制藥有限公司