專利名稱：：提供立即釋放模式和持續(xù)釋放模式雙重作用的吸入制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及吸入用藥物組合物，諸如用于治療由許多微生物引起的呼吸道感染。特別地，本發(fā)明涉及雙相釋放制劑，其提供了通過(guò)吸入被遞送的藥物諸如抗感染藥物的立即釋放和持續(xù)釋放用于治療囊性纖維化。
背景技術(shù)：
：呼吸道感染由許多微生物引起。感染對(duì)衛(wèi)生保健公眾具有持久的多個(gè)后果，包括增加的治療負(fù)擔(dān)和費(fèi)用，并且為患者帶來(lái)更具有侵入性的治療樣式并且可能導(dǎo)致重病以至死亡。如果可以獲得改善的治療樣式來(lái)提供預(yù)防性治療從而避免易受影響的患者獲得呼吸道感染以及增加對(duì)已經(jīng)感染有微生物的患者中的感染的根除速率或有效性將是有益的。特別地，囊性纖維化(CF)是其中患者經(jīng)常獲得持久的或頑強(qiáng)的呼吸道感染的疾病的一個(gè)實(shí)例。CF是危急生命的遺傳疾病，其以每2,500名活產(chǎn)兒中約有1名的頻率影響約30,000美國(guó)人(FitzsimmonsSC,1993)。囊性纖維化是指胰腺內(nèi)的特征性的疤痕(纖維化)和孢囊形成，首次在20世紀(jì)30年代被認(rèn)識(shí)。每年有約1,000例新的CF病例被確診。超過(guò)80%的患者在三歲時(shí)被確診，然而，幾乎10%的新被確診的病例在18歲以上。主要的CF缺陷表現(xiàn)為由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)介導(dǎo)的離子轉(zhuǎn)運(yùn)改變，該囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白是調(diào)節(jié)在分泌上皮頂膜處的環(huán)AMP介導(dǎo)的氯離子傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)(SchroederSA等人，1995)。具體而言，正常的細(xì)胞內(nèi)氯離子釋放進(jìn)入細(xì)胞外液不能應(yīng)答正常的CAMP升高。這種氯離子釋放變?nèi)鯇?dǎo)致周圍呼吸粘膜和腸粘膜管路脫水和汗腺的鈉再吸收變?nèi)酢＿@種粘膜脫水結(jié)合炎性和感染性副產(chǎn)物，產(chǎn)生了濃稠的和粘滯的粘液，其阻塞和損害氣道。對(duì)CF癥狀進(jìn)行迅速的攻擊性的治療可以延長(zhǎng)罹患這些疾病的患者的壽命。盡管大部分無(wú)CF的人具有CFTR基因的兩個(gè)工作拷貝，僅一個(gè)需要用于預(yù)防囊性纖維化。當(dāng)兩個(gè)基因都不正常工作時(shí)CF才發(fā)展。因此，CF被認(rèn)為是常染色體隱性疾病。與該疾病有關(guān)，存在超過(guò)1,500種不同的遺傳突變(CFTR突變數(shù)據(jù)庫(kù)(2006))，因此使得純合的和雜合的篩選程序變得困難(ZielenskiJ等人，1995)。然而，約三分之二的突變被發(fā)現(xiàn)是AF508，使得其成為最常見(jiàn)的CF突變(CFGeneticAnalysisConsortium,1994)。目前實(shí)行的CF治療依賴于疾病的階段和所牽涉的器官的不同而異。清除得自肺的粘液是每日CF治療方案的重要部分。胸物料療法是一種氣道清除形式，其要求對(duì)背和胸實(shí)施有力的撞擊(通過(guò)使用杯手形)以從肺逐出濃稠的粘液。其它的氣道清除形式可在用于促進(jìn)粘液清除的機(jī)械工具的幫助下進(jìn)行。其它類型的治療包括Pulmozyme,—種吸入式粘液溶解劑，表現(xiàn)為降低肺感染數(shù)和改善肺功能(HodsonM，1995);TOBI⑧(用于吸入的妥布霉素溶液)，一種氣霧化的氨基糖苷類抗菌素，用于治療肺感染并還顯示為改善肺功能(WeberA等人，1994);和口服阿奇霉素，一種大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素，表現(xiàn)為降低呼吸惡化數(shù)和肺功能下降速率(WolterJ等人，2002)。正如以上的討論，在囊性纖維化(CF)患者中的銅綠假單胞菌感染的高集落化速率和應(yīng)對(duì)這一感染的挑戰(zhàn)迫使尋找安全的和有效的抗生素。目前，使用氨基糖苷類結(jié)合P-內(nèi)酰胺類或喹諾酮類抗生素的治療是標(biāo)準(zhǔn)療法。在包括520名具有中度到重度CF的患者的臨床研究中進(jìn)行的為期96周的試驗(yàn)表明，接受吸入的妥布霉素的患者的住院時(shí)間少了25到33。/。天并經(jīng)歷肺功能的顯著增加(MossRB,2001)。這些結(jié)果顯示了吸入式抗生素用于治療CF的有效性。然而，耐藥株特別是銅綠假單胞菌的發(fā)展是借助吸入長(zhǎng)期遞送氣霧化抗生素的一個(gè)主要擔(dān)憂(LiPumaJJ2001)。盡管阿奇霉素針對(duì)金黃色葡萄球菌(&fl//y;/ococcwm^ews)，流感嗜血桿菌(T/aemo//n7tw/"y7we"z"e)禾口月巿炎鏈球菌(S^-ep/ococcws具有活性，但是不直接針對(duì)銅綠假單胞菌CP"wflfomowiwaerwg/"os")，伯克霍爾德桿菌(5wrA:/2oWen'flcepac/a)或其它革蘭氏陰性非發(fā)酵菌(LodeH等人，1996)。妥布霉素針對(duì)銅綠假單胞菌具有活性，然而，在3個(gè)月的持續(xù)治療后具有耐藥性分離物的患者數(shù)目從10%增加到80%(SmkhAL等人，1989)已經(jīng)導(dǎo)致在28天中止治療后繼續(xù)28天持續(xù)治療的間歇性給藥方案。即使使用間歇性吸入式的妥布霉素治療，具有多耐藥性銅綠假單胞菌的患者的百分?jǐn)?shù)在治療18個(gè)月后從基線的14%增加到23%(LiPumaJJ,2001)。開(kāi)發(fā)一種以持續(xù)方式遞送抗感染藥物治療并仍抑制耐藥性分離物的出現(xiàn)的治療方式提供了一種改善的治療樣式。值得注意的是，慢性銅綠假單胞菌氣道感染一直是CF患者的發(fā)病率和死亡率的根本原因。當(dāng)患者經(jīng)歷肺惡化時(shí)，使用抗假單胞菌治療，通常包括P-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類，可導(dǎo)致臨床改善和細(xì)菌負(fù)荷下降。然而，感染的根除是十分罕見(jiàn)的。在CF氣道中，銅綠假單胞菌最初具有非類粘蛋白表型，但是最終產(chǎn)生類粘蛋白胞外多糖并組構(gòu)成為生物膜，其表明氣道感染從急性發(fā)展成慢性。在生物膜中的細(xì)菌由于缺氧環(huán)境而生長(zhǎng)非常遲緩，并且對(duì)抗微生物劑具有固有的耐藥性，因?yàn)楣讨?xì)胞比浮游細(xì)胞生長(zhǎng)更不易受影響。已據(jù)報(bào)道，生物膜細(xì)胞對(duì)抗菌藥的耐藥性高至少500倍(CostertonJW等人，1995)。因此，類粘蛋白表型的轉(zhuǎn)變和生物膜的產(chǎn)生通過(guò)保護(hù)細(xì)菌抵御宿主防御并干擾抗生素向細(xì)菌細(xì)胞的遞送而使得銅綠假單胞菌在慢性感染的CF患者中的持續(xù)存在作出貢獻(xiàn)。盡管已經(jīng)進(jìn)行了許多努力以改善CF個(gè)體的護(hù)理和治療，并且平均壽命已有增加，但是CF人群的平均存活年齡僅達(dá)到30多歲(CFFoundationwebsite,2006)。因此，持續(xù)需要改善的抗感染藥物的制劑，特別是用于吸入給藥的改善制劑。本發(fā)明解決了這一需要。環(huán)丙沙星是氟喹諾酮類抗生素，其適應(yīng)癥為用于治療由銅綠假單胞菌引起的下呼吸道感染，銅綠假單胞菌在囊性纖維化患者中是常見(jiàn)的。環(huán)丙沙星是廣譜藥物，并且除了對(duì)抗銅綠假單胞菌之外還對(duì)抗若干種其它類型的革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌。其通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II(DNA回旋酶)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV起作用，這些酶是細(xì)菌復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)和重組所需要的酶。這一作用機(jī)理與青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類的作用機(jī)理不同，因此，對(duì)這類藥物具有耐藥性的細(xì)菌可能對(duì)環(huán)丙沙星是敏感的。因此，發(fā)展為對(duì)氨基糖苷類妥布霉素(TOBI)具有耐藥性的CF患者仍可釆用環(huán)丙沙星進(jìn)行治療。在環(huán)丙沙星和其它類別的抗微生物之間沒(méi)有已知的交叉耐藥性。盡管環(huán)丙沙星具有吸引人的抗菌性質(zhì)，但是環(huán)丙沙星的確產(chǎn)生討厭的副作用，諸如GI不耐性(嘔吐、腹瀉、腹部不適)，以及眩暈、失眠、興奮性和焦慮程度增加。明確需要改善的治療方案，其可被長(zhǎng)期使用而不導(dǎo)致這些不適合的副作用。遞送作為吸入氣霧劑形式的環(huán)丙沙星通過(guò)將藥物的遞送和起效限定在呼吸道(主要感染部位)內(nèi)而解決了這些擔(dān)憂。目前沒(méi)有被官方批準(zhǔn)用于人用的能夠?qū)⒖股匕邢蜻f送到主要感染區(qū)域的環(huán)丙沙星的氣霧化形式。這部分地是因?yàn)樗幬锏娜芙庑圆詈涂辔蹲璧K了適于吸入的制劑的開(kāi)發(fā)。另外，環(huán)丙沙星的組織分布如此迅速使得藥物在肺內(nèi)的渚留時(shí)間太短，從而相對(duì)于藥物經(jīng)口或IV途徑給藥不能提供另外的治療益處。磷脂媒介物作為藥物遞送系統(tǒng)在1965作為"脂質(zhì)體"被重新發(fā)現(xiàn)(Bangham等人，1965)。許多活性藥物成分(APIs)的治療性質(zhì)可通過(guò)并入到脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)內(nèi)得以改善。通用術(shù)語(yǔ)脂質(zhì)體涵蓋了各式各樣的結(jié)構(gòu)，但是一般所有的脂質(zhì)體都由一個(gè)或多個(gè)脂質(zhì)雙分子層組成，所述脂質(zhì)雙分子層圍成水性空間，藥物可被包封在這一水性空間內(nèi)。在這一計(jì)劃中采用的脂質(zhì)體是藥物遞送領(lǐng)域中已知的大單層脂質(zhì)體(LUV)，其是用于IV給藥的優(yōu)選的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體包封通過(guò)許多機(jī)制改善了生物藥學(xué)特征，包括改變的藥物藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布，藥物從載體的持續(xù)釋放，向患病部位的增強(qiáng)的遞送，和保護(hù)活性藥物物質(zhì)免于降解。抗癌藥多柔比星(Myocet/Evacet，Doxyl/Caelyx)、柔紅霉素(DaunoXome⑧)、抗真菌藥兩性霉素B(Abelcet,AmBisome,Amphotec)和苯并卩卜啉(Visudyne⑧)的脂質(zhì)體制劑是在過(guò)去的十年期間被成功引入美國(guó)、歐洲和日本市場(chǎng)的產(chǎn)品。另外，許多二代產(chǎn)品經(jīng)歷了后期臨床試驗(yàn)，包括Inex的長(zhǎng)春新堿硫酸鹽脂質(zhì)體注射劑(VSLI)?；谥|(zhì)的載體的被證明的安全性和效力使得它們成為藥物制劑的吸引人的候選物。因此，與目前的環(huán)丙沙星制劑相比，脂質(zhì)體環(huán)丙沙星氣霧劑將提供以下若干益處l)更高的藥物濃度，2)借助于在感染部位處的持續(xù)釋放具有增加的藥物渚留時(shí)間，3)降低的副作用，4)增加的適口性，5)更好地滲透進(jìn)入細(xì)菌，和6)更好地滲透進(jìn)入被細(xì)菌感染的細(xì)胞。先前已顯示用脂質(zhì)體包封的氟喹諾酮類抗生素的吸入可有效治療肺感染。在土拉菌病(F.tularensis)的小鼠模型中，用脂質(zhì)體包封的氟喹諾酮類抗生素通過(guò)增加存活而顯示了優(yōu)于游離的或未包封的氟喹諾酮類(CA2,215，716，CA2,174,803和CA2.101.241)。另一個(gè)申請(qǐng)EP1083881B1描述了包含藥物-綴合物的脂質(zhì)體，該藥物-綴合物包括與氨基酸共價(jià)連接的喹諾酮化合物。又一個(gè)申請(qǐng)美國(guó)公報(bào)No.20004142026還描述了用脂質(zhì)體包封的抗生素的使用和可能給藥較低劑量的用脂質(zhì)體包封的抗感染藥物，該較低劑量是游離的未包封抗感染藥物劑量的十分之一或百分之一。還報(bào)道了在生物膜深度內(nèi)存在亞抑制濃度的抗生素提供了對(duì)更具耐藥性的表型的發(fā)展具有選擇性壓力(GilbertP等人，1997)。這可能部分地是由于抗生素不能充分地穿透外被多糖所致。發(fā)明概述本發(fā)明的一方面是粒子的氣霧化雙相組合物。該粒子包括游離藥物(例如抗感染化合物)，該藥物未被包封并且可以是環(huán)丙沙星。該粒子另外包括脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體包封了諸如也可以是環(huán)丙沙星的抗感染化合物的藥物。游離的藥物和用脂質(zhì)體包封的藥物被包含在被配制用于氣霧化遞送的可藥用賦形劑中。該粒子可另外包括附加治療劑，該附加治療劑可以是游離的和/或位于脂質(zhì)體內(nèi)并且其可以是與第一藥物不同的任何藥學(xué)活性藥物。本發(fā)明的一方面是包括脂質(zhì)體的制劑，脂質(zhì)體借助于氣霧劑形式被遞送到人患者的肺中，該脂質(zhì)體包括游離的環(huán)丙沙星和被包封的環(huán)丙沙星或其它抗感染藥物。該脂質(zhì)體可以是單層或多層的，并且可以具有生物粘附性，包含諸如透明質(zhì)酸的分子。在該組合物還可包含除了游離的氟喹諾酮類抗生素和用脂質(zhì)體包封的抗感染藥物之外的至少一種治療劑。該治療劑可以是游離藥物或被包封的藥物，其與可用于直接吸入人肺的可藥用載體一起存在。其它的藥物可包括降低粘液粘彈性的酶諸如脫氧核糖核酸酶或其它粘液溶解劑，包括羊毛硫抗生素諸如耐久霉素在內(nèi)的上調(diào)氯離子通道或增加穿過(guò)細(xì)胞的離子流的化學(xué)品，包括上皮鈉通道(ENaC)抑制劑或P2Y2激動(dòng)劑諸如地紐福索在內(nèi)的促進(jìn)水合或粘膜纖毛清除的藥劑，包括a-l抗胰蛋白酶(AAT)在內(nèi)的彈性酶抑制劑，支氣管擴(kuò)張藥，甾族化合物，N-乙酰半胱氨酸，干擾素y，干擾素oc，增強(qiáng)抗生素對(duì)抗生物膜細(xì)菌的活性的藥劑諸如水楊酸鈉(PolonioRE等人，2001)，或本領(lǐng)域13技術(shù)人員已知的抗生素。氣道的炎癥和收縮也與囊性纖維化及其治療有關(guān)。因此，支氣管擴(kuò)張藥諸如(32-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和抗毒蕈堿藥物，以及抗炎藥，包括吸入式皮質(zhì)甾類，非甾體抗炎藥，白細(xì)胞三烯受體拮抗體或白細(xì)胞三烯合成抑制劑，及其它，也可與抗感染藥物組合使用。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療患者的囊性纖維化的方法，該方法包括對(duì)患者給予包括被包封在脂質(zhì)體內(nèi)的抗感染藥物如環(huán)丙沙星的制劑。該制劑優(yōu)選通過(guò)吸入到患者進(jìn)行給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，既包括游離的抗感染藥物又包括被包封的抗感染藥物的制劑提供了抗感染藥物在肺內(nèi)的最初高治療水平從而克服障礙以根除難以治療的生物膜細(xì)菌，同時(shí)保持抗感染藥物隨時(shí)間的持續(xù)釋放。盡管對(duì)生物膜耐藥性的一些方面缺乏了解，但是認(rèn)為主要機(jī)理與以下有關(guān)(i)生物膜內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境的改變和生長(zhǎng)速率的抑制；(ii)胞外聚合物基質(zhì)及其構(gòu)成與抗微生物藥之間的直接相互作用影響了擴(kuò)散和可利用性；和(iii)生物膜/連接的特異性表型的發(fā)展(GilbertP等人，1997)。立即釋放抗感染藥物例如環(huán)丙沙星的意圖是由此迅速地增加抗生素在肺內(nèi)在難以根除的生物膜細(xì)菌周圍的濃度到治療水平，從而克服抗生素向生物膜及其內(nèi)部的擴(kuò)散速率較低的挑戰(zhàn)。持續(xù)釋放抗感染藥物例如環(huán)丙沙星用于維持抗生素在肺內(nèi)的治療水平從而在更長(zhǎng)的時(shí)幀內(nèi)提供持續(xù)治療，增加效力，降低給藥頻率并降低耐藥集落形成的可能性。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，高水平的抗感染藥物的立即釋放可允許外被多糖的滲透增強(qiáng)?？垢腥舅幬锏某掷m(xù)釋放可確保抗感染藥物決不會(huì)降低到亞抑制濃度下并因此降低形成對(duì)抗感染藥物的耐藥性的可能性。本發(fā)明的這些和其它目的、優(yōu)點(diǎn)和特征在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀了以下更充分描述的制劑和方法的細(xì)節(jié)之后變得顯而易見(jiàn)。本發(fā)明的各方面和實(shí)施方案當(dāng)結(jié)合附圖進(jìn)行閱讀時(shí)從以下的詳細(xì)說(shuō)明被更好地理解。需要強(qiáng)調(diào)的是，根據(jù)慣例，附圖的各個(gè)特征不是按比例的。相反地，為了清楚目的，各個(gè)特征的尺寸被任意地放大或縮小。在附圖中包括以下圖圖1是用于吸入的脂質(zhì)體環(huán)丙沙星的制造流程圖表(HSPC/Chol-10L批)。圖2是表示在第0天用裝載銅綠假單胞菌的瓊脂糖小珠感染后小鼠累積存活率的圖表。小鼠從第2天開(kāi)始到第9天結(jié)束，每天使用三種濃度(100%，空心菱形；33%實(shí)心正方形；或10%,空心三角形)之一的環(huán)丙沙星(藥物)的脂質(zhì)體制劑進(jìn)行鼻內(nèi)治療。稀釋劑用作對(duì)照(實(shí)心圈)。在第IO天處死存活的小鼠。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明在描述配制包封有環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體和遞送這種脂質(zhì)體用于預(yù)防和/或治療囊性纖維化和其它醫(yī)學(xué)狀況的方法，和與這些有關(guān)的裝置和制劑之前，可理解的是本發(fā)明不局限于所述的具體的方法、裝置和制劑，因?yàn)檫@些方法、裝置和制劑當(dāng)然可改變。還可理解的是，本文使用的術(shù)語(yǔ)的目的僅僅是用于描述具體實(shí)施方案的目的，而不意在對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制，本發(fā)明的范圍僅僅由權(quán)利要求書(shū)進(jìn)行限定。當(dāng)提供了值的范圍時(shí)，可理解，每個(gè)居中值，到下限單位的十分之一，除非上下文清楚地指出并非如此，還特別地公開(kāi)了在該范圍的上限和下限之間。在所述范圍內(nèi)的任何所述值或居中值之間的每個(gè)更小范圍和在該所述范圍內(nèi)的任何其它所述值或居中值被包含在本發(fā)明中。這些更小范圍的上限和下限可獨(dú)立地被包括或不包括在該范圍內(nèi)，并且其中任一個(gè)限度被包含、或兩個(gè)限度都不或都被包含在更小的范圍內(nèi)的每個(gè)范圍也被包含在本發(fā)明中，根據(jù)任何在所述范圍內(nèi)的具體被排除的限度而定。當(dāng)所述范圍包括限度之一或二者時(shí)，不包括這些被包括的限度之一或二者的范圍也被包含在本發(fā)明中。除非另有說(shuō)明，否則本文使用的全部的專業(yè)術(shù)語(yǔ)和科技術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員通常已知的含義。盡管可以使用與本文所述那些是相似的或等價(jià)的方法和材料用于實(shí)踐或試驗(yàn)本發(fā)明，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。本文提及的全部公開(kāi)作為參考被并入本文用于公開(kāi)和描述與所引述公開(kāi)有關(guān)的方法和/或材料。必須指出，在本文和權(quán)利要求書(shū)中使用的單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"、"一種"包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文清楚地指出并非如此。因此，例如，提到的"制劑"包括該制劑的復(fù)數(shù)形式并且提到的"方法"包括對(duì)一種或多種方法及其本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的等價(jià)物的所指等等。本文論述的出版物僅用于提供它們?cè)诒旧暾?qǐng)的提交日之前的公開(kāi)。本文中沒(méi)有地方可被認(rèn)為是承認(rèn)了本發(fā)明可根據(jù)在本發(fā)明之前的這些出版物是可預(yù)料的。另外，提供的公布日期可能不同于現(xiàn)行的出版日期，這可獨(dú)立地進(jìn)行證實(shí)。本文使用的抗感染藥物是指對(duì)抗感染諸如細(xì)菌、病毒、真菌、分枝桿菌或原生動(dòng)物感染的藥劑。被本發(fā)明涵蓋的抗感染藥物包括但不限于喹諾酮類(諸如萘啶酸，西諾沙星，環(huán)丙沙星和諾氟沙星等等)，磺酰胺類(例如磺胺，磺胺嘧啶，磺胺甲惡唑(sulfamethaoxazole)，磺胺異噁唑，乙?；前返鹊?，氨基糖苷類(例如鏈霉素，慶大霉素，妥布霉素，氨基羥丁基卡那霉素，奈替米星，卡拉霉素等等)，四環(huán)素類(諸如金霉素，土霉素，甲烯土霉素，強(qiáng)力霉素，米諾環(huán)素等等)，對(duì)氨基苯甲酸，二氨基嘧啶類(諸如甲氧芐氨嘧啶，通常與新諾明結(jié)合使用，吡嗪酰胺等等)，青霉素類(諸如青霉16素G，青霉素V，氨芐西林，阿莫西林，巴氨西林，羧芐西林，卡茚西林，替卡西林，阿洛西林，美洛西林，哌拉西林等等)，青霉素酶耐藥性青霉素類(諸如甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林，萘夫西林等等)，第一代頭孢菌素類(諸如頭孢羥氨芐，頭孢氨芐，頭孢拉啶，頭孢噻吩，頭孢匹林，頭孢唑林等等)，第二代頭孢菌素類(諸如頭孢克洛，頭孢孟多，頭孢尼西，頭孢西丁，頭孢替坦，頭孢呋肟，頭孢呋新酯，頭孢它唑(cefmetazole)，頭孢丙烯，氯碳頭孢，頭孢雷特等等)，第三代頭孢菌素類(諸如頭孢匹羅，頭孢哌酮，頭孢噻肟，頭孢唑肟，頭孢曲松，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢布烯等等)，其它的P-內(nèi)酰胺類(諸如亞胺培南，美羅培南，氨曲南，克拉維酸，舒巴坦，三唑巴坦等等)，P-內(nèi)酰胺酶抑制劑(諸如克拉維酸)，氯霉素，大環(huán)內(nèi)酯類(諸如紅霉素，阿奇霉素，克拉霉素等等)，林可霉素，克林霉素，大觀霉素，多粘菌素B，多粘菌素類(諸如多粘菌素A、B、C、D、E"粘菌素A)或E2粘菌素B或C等等)，粘菌素，萬(wàn)古霉素，桿菌肽，異煙肼，利福平，乙胺丁醇，乙硫異煙胺，氨基水楊酸，環(huán)絲氨酸，巻曲霉素，砜類(諸如氨苯砜，阿地砜鈉等等)，氯法齊明，沙利度胺，或任何其它的可用脂質(zhì)包封的抗菌藥。抗感染藥物可包括抗真菌藥，包括多烯類抗真菌藥(諸如兩性霉素B，制霉菌素，那他霉素等等)，氟胞嘧啶，咪唑類(諸如咪康唑，克霉唑，益康唑，酮康唑等等)，三唑類(諸如伊曲康唑，氟康唑等等)，灰黃霉素，特康唑，布康唑，環(huán)吡酮，環(huán)吡酮胺，鹵普羅近，托萘酯，萘替芬，特比萘芬，或任何其它的可用脂質(zhì)包封的或復(fù)合的抗真菌藥及其可藥用鹽及其組合。討論和實(shí)施例主要直接針對(duì)環(huán)丙沙星，但是本申請(qǐng)的范圍并不意在受到該抗感染藥物的限制。可使用藥物組合。被本發(fā)明涵蓋的支氣管擴(kuò)張藥包括但不限于(32-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(諸如沙丁胺醇，班布特羅，沙丁胺醇，沙美特羅，福莫特羅，福莫特羅，左旋沙丁胺醇，丙卡特羅，茚達(dá)特羅，卡莫特羅，米威特羅(milveterol)，丙卡特羅，特布他林等等)，和抗毒蕈堿藥物(諸如曲司銨，異丙托品，格隆銨，阿地銨等等)?？墒褂盟幬锝M合。被本發(fā)明涵蓋的抗炎藥包括但不限于吸入式皮質(zhì)甾類(諸如倍氯米松，布地奈德，環(huán)索奈德，氟替卡松，艾潑諾，莫米松等等)，白細(xì)胞三烯受體拮抗體和白細(xì)胞三烯合成抑制劑(諸如孟魯司特，齊留通，異丁司特，扎魯司特，普侖司特，阿美盧班，泰魯司特等等)，環(huán)加氧酶抑制劑(諸如布洛芬，酮洛芬，酮咯酸，吲哚美辛，萘普生，扎托洛芬，氯諾昔康，美洛昔康，塞來(lái)昔布，魯米昔布，依托昔布，吡羅昔康，安吡昔康，辛諾昔康，雙氯芬酸，聯(lián)苯乙酸，氯諾昔康，美沙拉秦，三氟柳，替諾立定，艾拉莫德，帕米格雷等等)?？墒褂盟幬锝M合。本文使用的"制劑"是指用脂質(zhì)體包封的抗感染藥物，具有任何賦形劑或另外的活性成分，為干粉形式或?yàn)閼腋』蛉芙庠谝后w中的形式。術(shù)語(yǔ)"受試者"、"個(gè)體"、"患者"和"宿主"在本文可互換使用并且是指任何脊椎動(dòng)物，特別是指任何哺乳動(dòng)物，最特別地包括人類受試者、農(nóng)畜和哺乳動(dòng)物寵物。受試者可以是但不必然地處在衛(wèi)生保健專業(yè)人員如醫(yī)生的護(hù)理下。"穩(wěn)定的"制劑是指其中的蛋白質(zhì)或酶在儲(chǔ)存時(shí)和當(dāng)暴露在較高溫度下時(shí)基本上保持其物理和化學(xué)穩(wěn)定性和完整性的制劑。用于測(cè)量肽穩(wěn)定性的各種分析技術(shù)是本領(lǐng)域中已知的并且綜述在以下文獻(xiàn)中PeptideandProteinDrugDelivery,247-301,VincentLee編，MarcelDekker，Inc.,NewYork,N.Y.,Pubs.(1991)和Jones,A.(1993)Adv.DrugDeliveryRev.10:29-90。穩(wěn)定性可以在選定溫度下測(cè)量持續(xù)選定時(shí)段。"哺乳動(dòng)物"對(duì)于治療目的是指任何被歸類為哺乳動(dòng)物中的動(dòng)物，包括人、家畜和農(nóng)畜，以及動(dòng)物園動(dòng)物、運(yùn)動(dòng)玩賞用動(dòng)物，諸如狗、馬、貓、牛等。優(yōu)選地，哺乳動(dòng)物是人。"病癥"是指任何從用本發(fā)明要求保護(hù)的方法和組合物的治療中受益的任何病況。I.包含環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體的產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的各方面，提供了通過(guò)將環(huán)丙沙星和其它抗感染藥物包封在脂質(zhì)體內(nèi)而配制環(huán)丙沙星和其它抗感染藥物的方法。由生物相容的和生物可降解的天然存在的材料組成的脂質(zhì)體用于包封生物學(xué)活性材料用于許多目的。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了制備具有許多層、大小、表面電荷和組成的脂質(zhì)體和在該脂質(zhì)體內(nèi)包封藥物的許多方法，其中有一些已經(jīng)按比例放大到工業(yè)水平。脂質(zhì)體可被設(shè)計(jì)用于作為持續(xù)釋放藥物儲(chǔ)庫(kù)并且在某些應(yīng)用中幫助藥物穿過(guò)細(xì)胞膜。脂質(zhì)體的持續(xù)釋放性質(zhì)可通過(guò)脂質(zhì)膜的性質(zhì)以及通過(guò)在脂質(zhì)體組合物內(nèi)包含其它的賦形劑進(jìn)行調(diào)節(jié)。多年以來(lái)對(duì)脂質(zhì)體技術(shù)的廣泛研究已經(jīng)獲得了基于脂質(zhì)體制劑的組成對(duì)藥物釋放速率進(jìn)行合理的預(yù)測(cè)。藥物釋放速率主要依賴于磷脂的性質(zhì)例如氫化(-H)或未氫化(--G)或磷脂/膽固醇的比率(這一比率越高，則釋放速率越快)、活性成分的親水性/親脂性及脂質(zhì)體的制造方法的不同而異。制造生物粘附性脂質(zhì)體的方法可見(jiàn)于U.S.5,401,511(其作為參考被全文并入本文)以及其中所引述的專利和公報(bào)，其描述了脂質(zhì)體和脂質(zhì)體的制造方法。最近幾年中，已經(jīng)成功地對(duì)脂質(zhì)體結(jié)合了不同的物質(zhì)。例如，已經(jīng)研究了將糜蛋白酶結(jié)合到脂質(zhì)體作為用于將物質(zhì)結(jié)合到脂質(zhì)體表面的模型?？紤]到包括抗體、糖蛋白和凝集素在內(nèi)的物質(zhì)已被結(jié)合到脂質(zhì)體表面以試圖比較脂質(zhì)體的靶向特異性。脂質(zhì)體表面上用于共價(jià)結(jié)合的離散位點(diǎn)的數(shù)目和表面密度受脂質(zhì)體制劑和脂質(zhì)體類型支配。脂質(zhì)體表面還具有非共價(jià)結(jié)合的位點(diǎn)。共價(jià)結(jié)合是優(yōu)選的，因?yàn)榉枪矁r(jià)結(jié)合可能導(dǎo)致在給藥部位處所考慮的物質(zhì)與脂質(zhì)體發(fā)生分離，因?yàn)橹|(zhì)體和目標(biāo)位點(diǎn)的生物粘附性配對(duì)物(即生物粘附性物質(zhì))爭(zhēng)奪被考慮的物質(zhì)。這種分離將被給予的經(jīng)過(guò)修飾的脂質(zhì)體逆轉(zhuǎn)形成規(guī)則的未經(jīng)修飾的脂質(zhì)體，從而使得給藥經(jīng)修飾的脂質(zhì)體的給藥目的失敗。為了形成被考慮的物質(zhì)與脂質(zhì)體的共價(jià)綴合物，已經(jīng)研究了交聯(lián)試劑用于有效性和生物相容性。一個(gè)這種試劑是戊二醛(GAD)。通過(guò)GAD交聯(lián)的復(fù)合化學(xué)，建立了被考慮的物質(zhì)的胺殘基與脂質(zhì)體之間的鏈接。交聯(lián)試劑可包括戊二醛(GAD)和水溶性的碳二亞胺，優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺^0(:)。被考慮的物質(zhì)包括明膠、膠原和透明質(zhì)酸(HA)。在這些方法之后，被考慮的物質(zhì)可被用作附著劑或膠質(zhì)以附著于脂質(zhì)體，到達(dá)目標(biāo)區(qū)域諸如肺上。因此，盡管對(duì)于本發(fā)明是可有可無(wú)的，但是這種生物粘附性脂質(zhì)體的使用，特別是那些具有透明質(zhì)酸作為生物粘附性配體的脂質(zhì)體的使用，將可能增加在肺部的渚留時(shí)間，減少粘膜纖毛清除和巨噬細(xì)胞攝取。通常，在本發(fā)明制劑中優(yōu)選使用環(huán)丙沙星，盡管可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它抗生素或抗感染藥物。根據(jù)本領(lǐng)域公知技術(shù)制備多層小泡(MLV)。簡(jiǎn)而言之，在一實(shí)施方案中，將脂質(zhì)稱重并溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(諸如氯仿或氯仿-甲醇混合物)中。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在低壓下在約37-4(TC的溫度下將有機(jī)溶劑蒸發(fā)到全干。在蒸發(fā)后，將環(huán)丙沙星溶液加入到干脂質(zhì)膜。有力地混合該系統(tǒng)，然后在例如振蕩浴室中在適于脂質(zhì)組合物的溫度范圍下溫育約2小時(shí)。然后優(yōu)選通過(guò)例如加入十分之一體積的10倍濃縮的pH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)對(duì)該制備物進(jìn)行緩沖。在一實(shí)施方案中，如上所述產(chǎn)生的MLV用作酸性單層小泡(ULV)的源材料。例如，MLV如上所述進(jìn)行制備并在諸如例如由LipexBiomembranesInc.(Vancouver,BritishColumbia)制造的裝置中經(jīng)歷擠出過(guò)程。擠出通過(guò)一系列具有逐漸變小的孔徑的膜進(jìn)行，諸如，例如，從范圍在0.8到l.O微米的孔徑開(kāi)始(每個(gè)孔徑大小進(jìn)行1到2次循環(huán))并終止于根據(jù)所需脂質(zhì)體大小所選擇的孔徑大小范圍(例如，在最終的孔徑大小下進(jìn)行約7次擠出循環(huán))。示例性的脂質(zhì)體組合物及其制造方法公開(kāi)在美國(guó)專利6,890,555;6,855,296;6,770,291;6,759,057;6,623,671;6,534,018;;6,316,024;6,221,385和6,197,333中，所有這些專利并入本文作為參考。本發(fā)明的脂質(zhì)體可以是多層、單層的，或諸如在上述專利中所述的任何已知的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的脂質(zhì)體優(yōu)選由生物相容性脂質(zhì)制造。通常，產(chǎn)生的脂質(zhì)體的大小根據(jù)遞送方式而異而具有寬范圍，例如，對(duì)于肺遞送，直徑為1納米到10微米或20納米到1微米或約100納米±20%。II.包含環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體的藥物制劑在優(yōu)選方案中，用脂質(zhì)體包封的環(huán)丙沙星在氣霧吸入裝置中被給藥到患者，但是可通過(guò)IV途徑給予。在一些實(shí)施方案中，環(huán)丙沙星與也被包封的其它藥物組合被包封在脂質(zhì)體內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，環(huán)丙沙星與未包封的其它藥物組合被包封在脂質(zhì)體內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，脂質(zhì)體與未包封的環(huán)丙沙星、與未包封的藥物或其不同組合進(jìn)行組合給藥。本發(fā)明的制劑可包括包含環(huán)丙沙星并結(jié)合一定量的有效增強(qiáng)脂質(zhì)體穿過(guò)患者的肺表面并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的肺泡表面活性物質(zhì)蛋白的脂質(zhì)體。1991年4月9日授權(quán)的美國(guó)專利No.5,006,343(其作為參考并入本文)公開(kāi)了脂質(zhì)體和用于肺內(nèi)遞送的脂質(zhì)體制劑。美國(guó)專利No.5,006,343中公開(kāi)的制劑和方法可進(jìn)行改編以應(yīng)用環(huán)丙沙星并且可被包含在本發(fā)明的遞送裝置內(nèi)從而提供了對(duì)囊性纖維化患者的有效治療。不管藥物制劑的形式如何，優(yōu)選制造用于吸入的小滴或粒子處在約0.5pm至lj12pm，優(yōu)選lpm到6pm，更優(yōu)選約2-4pm的范圍內(nèi)。通過(guò)制造具有相對(duì)較窄粒度范圍的吸入粒子，有可能進(jìn)一步增加藥物遞送系統(tǒng)的效率和改善劑量給藥的再現(xiàn)性。因此，優(yōu)選粒子不僅具有在0.5|im到12|im或2pm到6|im或約3-4nm范圍內(nèi)的粒度，而且平均粒度處在窄范圍內(nèi)以便被遞送給患者的80%以上的粒子具有的粒子直徑位于平均粒度的±20%內(nèi)，優(yōu)選位于平均粒度的±10%和更優(yōu)選平均粒度的±5%內(nèi)。本發(fā)明的制劑可使用一次性包裝和便攜式的、手持式的、電池供電的裝置諸如AERx裝置被給藥到患者(美國(guó)專利No.5,823,178,Aradigm,Hayward，CA)。作為替代，本發(fā)明的制劑可使用機(jī)械(非電子)裝置進(jìn)行。其它吸入裝置可用于遞送制劑，包括常規(guī)的噴射噴霧器，超聲噴霧器，軟霧吸入器，干粉吸入器(DPI)，計(jì)量式劑量吸入器(MDIs)，凝結(jié)氣溶膠發(fā)生器和其它系統(tǒng)。氣霧劑可通過(guò)使藥物強(qiáng)行通過(guò)具有孔大小在約0.25到6微米范圍內(nèi)的孔的膜來(lái)產(chǎn)生(美國(guó)專利5,823,178)。當(dāng)孔具有這一大小時(shí)，脫離通過(guò)該孔而產(chǎn)生氣霧劑的粒子的直徑將為0.5到12微米。藥物粒子可隨著試圖保持處在這一粒度范圍內(nèi)的粒子的氣流被釋放。小粒子的產(chǎn)生可通過(guò)利用振動(dòng)裝置得以促進(jìn)，所述振動(dòng)裝置提供了約800到約4000千赫的振動(dòng)頻率。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，基于制劑的密度和粘度，可對(duì)諸如由其釋放藥物的孔的大小、振動(dòng)頻率、壓力和其它參數(shù)的參數(shù)進(jìn)行一些調(diào)整，切記一些實(shí)施方案的目的是提供具有直徑在約0.5到12微米范圍內(nèi)的氣霧化粒子。脂質(zhì)體制劑可以是低粘度液體制劑。藥物自身或結(jié)合載體的粘度應(yīng)當(dāng)足夠低以便該制劑可以被迫使脫離出孔以形成氣霧劑，例如，使用20到200psi以形成優(yōu)選具有的粒度為約0.5到12微米的氣霧劑。在一實(shí)施方案中，低沸點(diǎn)易揮發(fā)推進(jìn)劑與本發(fā)明的脂質(zhì)體和可藥用賦形劑組合使用。脂質(zhì)體可作為在推進(jìn)劑中的懸浮液或干粉末形式被提供，或者，在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)體被溶解在位于推進(jìn)劑內(nèi)的溶液中。這兩種制劑可被容易地容納在具有閥作為其唯一開(kāi)口的容器中。因?yàn)橥七M(jìn)劑是易揮發(fā)的，SP，具有低沸點(diǎn)，因此容器的內(nèi)容物處在壓力下。根據(jù)另一個(gè)制劑，包含環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體作為單獨(dú)的干粉劑形式被提供，并且根據(jù)又一個(gè)制劑，包含環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體作為溶液制劑形式被提供。干粉末可通過(guò)允許僅僅在用于每次遞送的相同計(jì)量的吸氣流速和吸氣體積條件下被吸入被直接吸入。粉末可被溶解在水性溶劑中以產(chǎn)生溶液，該溶液穿過(guò)多孔膜以得到用于吸入的氣霧劑。使得有可能制造可借助于肺內(nèi)途徑被吸入并遞送給患者的包含環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體的氣霧化形式的任何制劑可與本發(fā)明關(guān)聯(lián)使用。關(guān)于可與氣霧化遞送裝置關(guān)聯(lián)使用的制劑的具體信息描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,A.R.Gennaro編者(最親jf版本)MackPublishingCompany中。關(guān)于胰島素制劑，其也可用于關(guān)注Sciarra等人,(1976)的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)使用低沸點(diǎn)發(fā)射劑時(shí)，發(fā)射劑被保持在裝置的加壓罐內(nèi)并保持為液體狀態(tài)。當(dāng)閥被啟動(dòng)時(shí)，推進(jìn)劑被釋放并強(qiáng)迫活性成分與推進(jìn)劑一起從罐中被釋放。推進(jìn)劑當(dāng)暴露于周圍氣氛下時(shí)將"消失"，艮P，推進(jìn)劑立即蒸發(fā)。消失發(fā)生如此快使得實(shí)際上基本上純的活性成分被遞送到患者的肺。III.劑量給藥方案基于以上所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，可使用許多的不同的療法和給藥手段來(lái)治療單個(gè)患者。因此，已經(jīng)接受這種藥物例如作為靜脈內(nèi)給藥的環(huán)丙沙星或抗生素等等的患者可從本發(fā)明制劑的吸入中受益。一些患者可能只通過(guò)吸入接受包含環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體制劑。這些患者可能具有囊性纖維化癥狀，被確診為罹患肺感染，或者具有醫(yī)學(xué)狀況的癥狀，這些癥狀可從對(duì)患者給藥諸如環(huán)丙沙星的抗生素中受益。本發(fā)明的制劑還可用于診斷應(yīng)用。在一實(shí)施方案中，例如，患者可接受一定劑量的本發(fā)明的作為診斷肺感染的程序的一部分，其中患者癥狀的一種或多種應(yīng)答該制劑而有所改善。患者典型地接受約0.01到10毫克/千克/天的劑量的環(huán)丙沙星±20%或±10%。這一劑量將典型地從氣霧劑裝置被給予至少一次"噴出"，優(yōu)選若干次"噴出"。每天總劑量?jī)?yōu)選被每天給予至少一次，但是可被分成兩個(gè)或更多個(gè)劑量進(jìn)行每天給藥。一些患者可從患者在數(shù)天或數(shù)周的時(shí)段內(nèi)被給予更高劑量或更頻繁給藥的環(huán)丙沙星的"負(fù)荷"時(shí)段、然后給予降低劑量或維持劑量中受益。因?yàn)槟倚岳w維化典型地是慢性病況，因此預(yù)計(jì)患者接受這種治療達(dá)延長(zhǎng)時(shí)段。先前在土拉熱弗朗西斯氏菌(F.tularensis)的小鼠模型中已經(jīng)表明吸入用脂質(zhì)體包封的氟喹諾酮類抗生素可有效治療肺感染并且還顯示優(yōu)于游離的或未包封的氟喹諾酮類(CA2，215，716，CA2,174,803和CA2,101,241)。然而，他們并未預(yù)期將游離的氟喹諾酮類抗生素和被包封的氟喹諾酮類抗生素組合用于治療那些肺感染的益處。根據(jù)本發(fā)明的一方面，高濃度的抗生素被立即遞送同時(shí)還在數(shù)小時(shí)或一天內(nèi)提供治療劑的持續(xù)釋放。另一個(gè)申請(qǐng)EP1083881B1描述了包含藥物-綴合物的脂質(zhì)體，該藥物-綴合物包括與氨基酸共價(jià)連接的喹諾酮化合物。該申請(qǐng)未預(yù)見(jiàn)需要既具有立即釋放組分又具有持續(xù)釋放組分來(lái)治療那些肺感染。另一個(gè)申請(qǐng)US2000142026也描述了用脂質(zhì)體包封的抗生素的使用。該申請(qǐng)討論了給藥更低劑量的用脂質(zhì)體包封的抗生素的可能性，該更低劑量是游離的未包封抗生素的劑量的十分之一或百分之一。然而，他們未預(yù)期將游離抗生素和被包封的抗生素組合使用以提供在肺24內(nèi)的抗生素的最初的高治療水平從而克服障礙以根除難以治療的生物膜細(xì)菌。因此，正如以上的討論，根據(jù)本發(fā)明一些方面的制劑包括游離的或未包封的環(huán)丙沙星和用脂質(zhì)體包封的環(huán)丙沙星的組合。這種制劑可由游離的環(huán)丙沙星產(chǎn)生立即益處導(dǎo)致抗生素濃度在肺內(nèi)在細(xì)菌集落或生物膜周圍迅速增加并降低細(xì)菌群體或生物膜的存活性，然后由被包封的環(huán)丙沙星產(chǎn)生持續(xù)益處，其繼續(xù)殺死細(xì)菌或降低其復(fù)制能力，或降低抗生素耐藥性集落產(chǎn)生的可能性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，本發(fā)明的制劑在治療醫(yī)學(xué)狀況中的相對(duì)利益基于患者與患者之間的不同而異。IV.其它制劑或載體盡管脂質(zhì)體已主要被描述為是為治療劑提供包封并因此具有持續(xù)釋放效應(yīng)的媒介物，沒(méi)有試圖將制劑限制為是脂質(zhì)體制劑。在肺內(nèi)抗感染藥物的立即釋放和持續(xù)釋放制劑或載體的組合可借助多種方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述方式包括微球、聚合物、凝膠、乳液、粒子或懸浮液，其單獨(dú)或組合使用。一些制劑或載體可具有導(dǎo)致與生物膜基質(zhì)更密切結(jié)合的性質(zhì)，并且這些性質(zhì)關(guān)于增加抗感染藥物在鄰近生物膜細(xì)菌處的治療水平方面證明是更加有利的。各種受控釋放制劑持續(xù)釋放聚合物制劑的實(shí)例是采用聚原酸酯作為媒介物。例如，參見(jiàn)美國(guó)專利No.4,304,767、4,957,998、5,968，543和WO02/092661以及Adv.PolymerSci.，107，41-92(1993)及其中的參考文獻(xiàn)。這些受控釋放聚合物的粘度據(jù)報(bào)道在1,500cP范圍內(nèi)(參見(jiàn)Biomaterials,23,2002，4397-4404)。對(duì)于更高分子量的聚合物需要相當(dāng)高的力(參見(jiàn)Adv.DrugDelReviews,53,2001,45-73)。新型脂質(zhì)體各種長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)脂質(zhì)體已經(jīng)通過(guò)將糖脂或其它兩性分子并入到常規(guī)脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層中而制備。被截留在PEG化長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)脂質(zhì)體內(nèi)的加壓素甚至在靜脈注射后一個(gè)月仍保持生物活性(Woodle等人，1992)。一個(gè)并非使用單層或多層脂質(zhì)體的新手段是基于DEPOFOAM系統(tǒng)。這些多小泡脂質(zhì)體(1-100微米)包含多個(gè)非同心的內(nèi)部水性隔室并導(dǎo)致包封效率增加。在皮下注射后，被包封的肽和蛋白質(zhì)的釋放顯示為，對(duì)于長(zhǎng)效胰島素為延長(zhǎng)高達(dá)7天，對(duì)于DepoLeuproIide⑧制劑延長(zhǎng)高達(dá)3周(Ye,Q等人，2000)。NovosomAG公司已經(jīng)獲準(zhǔn)了一種新型的用于蛋白質(zhì)和肽的基于脂質(zhì)體的儲(chǔ)庫(kù)系統(tǒng)的專利權(quán)。Cagicles⑧儲(chǔ)庫(kù)通過(guò)二步法制備首先，將蛋白質(zhì)溶解在水性介質(zhì)中，然后將其加入到成膜物質(zhì)的溶液中，這種成膜物質(zhì)經(jīng)過(guò)選擇從而使得得到的膜參予與蛋白質(zhì)的可逆的相互反應(yīng)。這一溫和條件的方法使得能夠增加包封效率超過(guò)被并入蛋白的30%。另外，在皮下或肌肉注射Cagicles⑧儲(chǔ)庫(kù)后可獲得一個(gè)月的持續(xù)的蛋白質(zhì)釋放(Panzner,S.，NovosomAG,申請(qǐng)No.2000-EP11079，WO2001034115(2000))。這些研究已經(jīng)證明了脂質(zhì)體的基礎(chǔ)適用性。脂質(zhì)體的溶解性益處是公知的和已有報(bào)道的。脂質(zhì)納米粒子和微球固體脂質(zhì)納米粒子(SLN)代表了主要以甘油三酯為基礎(chǔ)的膠態(tài)載體系統(tǒng)。由于SLN的疏水性及其小尺寸，SLN可能更適合結(jié)合親脂性藥物，所述親脂性藥物可容易地溶解在熔融的混合物中。例如，僅少量的溶菌酶可被并入到各種脂質(zhì)中(Almeida等人，1997)。固體脂質(zhì)納米粒子擁有包封具有低溶解度藥物(例如紫杉醇)的能力，用于藥物尋靶中的表面修飾SLN的應(yīng)用，或者可用作疫苗的佐劑。另外，可以假想SLN可以水分散體形式用于經(jīng)口藥物遞送或者它們可替代地在常規(guī)劑型諸如片劑、膠囊或丸劑中用作添加劑。美國(guó)專利No.6,277,413描述了具有基質(zhì)的生物可降解的微球，所述基質(zhì)包括至少一種類型的可生物降解的聚合物，和至少一種類型的脂質(zhì)；和可從生物可降解的微球中釋放的生理活性物質(zhì)。脂質(zhì)晶體EP0767,656Bl描述了一種藥物組合物，其基于甘油-酯并包含二?；视鸵约耙环N或多種磷脂，或者包括水、甘油、乙二醇或丙二醇在內(nèi)的極性基團(tuán)。組分之間的比例經(jīng)過(guò)調(diào)整以形成L2相或液晶相，其中生物材料分散在或溶解在L2相或液晶相中。油懸浮液通常，油性介質(zhì)的粘度比含水相諸如緩沖液的粘度顯著更高。因此，通過(guò)采取油懸浮液可延長(zhǎng)藥物釋放。另外，油性載體的粘度可進(jìn)一步通過(guò)加入膠凝劑諸如單硬脂酸鋁得以增加，從而使得能夠控制工藝參數(shù)諸如藥物溶解度和藥物傳送速度。使用油類作為藥物載體的另一個(gè)重要的方面涉及化合物在油性介質(zhì)內(nèi)和組織周圍的分配系數(shù)。具有高分配系數(shù)的親脂性藥物主要積聚在油性介質(zhì)中，導(dǎo)致進(jìn)一步降低有效藥物起效的速度。幾年來(lái)，已將各種肽和蛋白質(zhì)分散在油類中以制造持續(xù)釋放制劑。Nestor等人早在1979年的專利涉及一種用于黃體生成素釋放激素(LH-RH)的超興奮劑類似物的長(zhǎng)效的可注射儲(chǔ)庫(kù)制劑的開(kāi)發(fā)，采用油類諸如花生油或芝麻油和膠凝劑諸如硬脂酸鋁(Nestor等人，SyntexInc.,美國(guó)專利No.4,256,737(1979))。水凝膠熱致可逆的水凝膠在藥物遞送方面非常令人感興趣。這些包括熱敏膠凝材料，包括聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物(泊洛沙姆)，聚乙二醇/聚丁二醇嵌段共聚物，泊洛沙姆-g-聚丙烯酸和N-異丙基丙烯酰胺的共聚物，其表現(xiàn)出在水性溶液中的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)化。聚氧化乙烯(PEG)和聚乳酸(PLA)的二嵌段共聚物，PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物也被用作可替代的水凝膠，其在生理學(xué)條件下將提供生物可降解的和可注射的藥物遞送系統(tǒng)。一些天然聚合物，包括明膠、瓊脂糖、淀粉酶、支鏈淀粉、纖維素衍生物、角叉菜膠和節(jié)冷膠，表現(xiàn)出熱致可逆的膠凝行為。天然聚合物的一些纖維素衍生物，諸如甲基纖維素和羥基丙基纖維素，表現(xiàn)出反向熱膠凝行為(在高溫下膠凝)。這些水凝膠的粘度是非腸道遞送時(shí)所關(guān)心的問(wèn)題。這些水凝膠的粘度在低剪切速率下可以極高(ThorgeirsdottirTO等人，2005)。聚羥基甲基丙烯酸酯被廣泛用在水凝膠制劑中(Peppas等人，2000)。美國(guó)專利No.6，602，952描述了聚合物結(jié)構(gòu)，其包括多功官能聚烯化氧諸如聚乙二醇衍生物，其與選自以下的聚合物共價(jià)交聯(lián)脫乙酰殼多糖和脫乙酰殼多糖的綴合物和單官能聚烯化氧諸如甲氧基聚乙二醇。在水性介質(zhì)中，聚合物結(jié)構(gòu)形成水凝膠。儲(chǔ)庫(kù)制劑可植入的藥物遞送裝置為治療許多疾病和病況提供了一種吸引人的治療工具，特別是當(dāng)將持續(xù)釋放效應(yīng)附加到治療中時(shí)。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種可植入的藥物遞送裝置，并且基于不同的機(jī)制而實(shí)現(xiàn)了藥物從儲(chǔ)庫(kù)向治療部位的移動(dòng)。美國(guó)專利No.4,938,763公開(kāi)了形成原地植入物的方法，通過(guò)將非反應(yīng)性的水不溶性熱塑性聚合物溶解在生物相容性的水溶性溶劑中形成液體，將該液體置于體內(nèi)，并允許溶劑消散以得到固體移植物。美國(guó)專利No.5,747,058描述了用于物質(zhì)的受控釋放的組合物，該物質(zhì)包括在體溫下粘度為至少5,000cP的非聚合物型、非水溶性、高粘度的液體載體材料，其在周圍或生理學(xué)條件下不整齊結(jié)晶。大分子的遞送蛋白或肽藥物被附加到抗感染藥物制劑中可提供附加的治療益處。前面論述的實(shí)施例包括百慕時(shí)(Pulmozyme)重組人脫氧核糖核酸酶，其被批準(zhǔn)用于治療CF。盡管一些大分子可在低劑量下或在相對(duì)低濃度28下被遞送，但是對(duì)于其它的大分子說(shuō)來(lái)在高濃度下遞送是必需的。在高濃度下的蛋白質(zhì)制劑可具有的物理性質(zhì)沖擊了容易遞送蛋白質(zhì)藥物的能力。美國(guó)專利No.6,541,606描述了被包封在包括聚合物的載體基質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)晶體或晶體制劑以形成組合物。該制劑和組合物增強(qiáng)了蛋白質(zhì)的天然的生物學(xué)活性三級(jí)結(jié)構(gòu)的保持性并產(chǎn)生了儲(chǔ)庫(kù)，當(dāng)需要時(shí)該儲(chǔ)庫(kù)可在所需部位緩慢釋放活性蛋白質(zhì)。綴合系統(tǒng)聚合物載體系統(tǒng)可在避免被巨噬細(xì)胞攝取方面具有某些優(yōu)于非聚合物載體的優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)橹|(zhì)體是由磷脂形成的球形小泡粒子，它們可被巨噬細(xì)胞吞噬?？稍诟魏推⒅邪l(fā)現(xiàn)高水平，即使當(dāng)脂質(zhì)體通過(guò)用PEG進(jìn)行包衣而具有"隱形(stealth)"特征時(shí)。同時(shí)，抗體具有的缺點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞上的大多數(shù)受體也存在于正常細(xì)胞上，使得很難發(fā)現(xiàn)只有癌才有的那些。相比之下，水溶性聚合物允許與單個(gè)分子而不是較大粒子協(xié)作。為了避開(kāi)肝和脾，可以使用不帶電的親水性聚合物諸如PEG和N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺。當(dāng)這些聚合物發(fā)生水合時(shí)，它們可在血液中循環(huán)長(zhǎng)達(dá)約24小時(shí)的時(shí)段((C&ENews,第80巻，第34期，39-47)。其它綴合系統(tǒng)的實(shí)例包括PEG化。PEG化通過(guò)增加分子的表觀分子量而降低從血流的清除速率。直到某一大小，蛋白質(zhì)的腎小球?yàn)V過(guò)速率與蛋白質(zhì)的尺寸成反比。降低的清除速率可導(dǎo)致優(yōu)于非PEG化材料的效率增加(Conforti等人，1987和Katre等人，1987)。綴合可以在體外或者體內(nèi)進(jìn)行。WO2005034909A2描述了與核心連接的高支化聚合物和生物學(xué)活性部分。生物學(xué)活性部分依靠不可酶促裂解的連接器L連接于核心上。該組合物可被用于遞送生物學(xué)活性部分到其靶標(biāo)上。美國(guó)專利No.6,946，134描述了與白蛋白或白蛋白的片段或變體融合的治療性蛋白，其表現(xiàn)出延長(zhǎng)的貯藏期限和/或延長(zhǎng)的或在溶液中的治療活性。白蛋白作為載體分子的作用及其惰性性質(zhì)對(duì)于作為體內(nèi)多肽的載體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是希望的性質(zhì)。白蛋白作為白蛋白融合蛋白的一個(gè)組分被用作各種蛋白質(zhì)的載體已在W093/15199、W093/15200和EP413622中被建議。還建議了用于與多肽融合的HA的N末端片段的使用(EP399666)。美國(guó)專利No.5,367,051描述了富勒烯官能化的含胺聚合物和可聚合物的單體，特征在于在聚合形式下具有高溫穩(wěn)定性，即，能夠經(jīng)得起至少約300'C的溫度。富勒烯基團(tuán)通過(guò)聚合物上的胺基被鍵合到聚合物上。WO專利No.2005073383描述了新型的雜二聚融合蛋白，其包括第一多肽和第二多肽，其中第一多肽包括FSH(aFSH)的a亞單位，其直接或間接地與新生Fc受體(FcRn)的結(jié)合配對(duì)物連接，第二多肽包括FSH(fiFSH)的p亞單位，其直接或間接地與FcRn結(jié)合配對(duì)物連接。綴合的多肽與常規(guī)形式的FSH治療相比具有增加的半衰期和生物利用度。樹(shù)枝型聚合物樹(shù)枝型聚合物是輪廊分明的聚合物結(jié)構(gòu)。樹(shù)枝型聚合物基于從中心核心發(fā)源的重復(fù)的高支化結(jié)構(gòu)(US4,507,466)。典型的樹(shù)枝型聚合物基于聚酰胺基胺(PAMAM)、聚乙烯亞胺(PEI)、聚丙烯亞胺或聚賴氨酸。這些合成大分子以逐步方式進(jìn)行裝配，每個(gè)反應(yīng)周期增加另一個(gè)分支層(稱作"代")。樹(shù)枝型聚合物通過(guò)逐步的、分叉的"從底到頂"或收斂的"從頂?shù)降?的合成方式獲得。中心結(jié)構(gòu)組分是核心單元，高支化樹(shù)枝型聚合物從該單元以放射狀的對(duì)稱方式進(jìn)行延長(zhǎng)。核心可提供至少兩個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)用于樹(shù)枝型聚合物的綴合，其還可具有雜官能性質(zhì)并且可使用保護(hù)基。在后一種情況中，樹(shù)枝型聚合物可進(jìn)行裝配，并且客體化合物可隨后借助直角化學(xué)被綴合到苯胺核心上30(WO88/01180)。核心和樹(shù)枝型聚合物形成樹(shù)枝型聚合物的內(nèi)部或骨架。作為由空間群集所支撐的球形對(duì)稱的結(jié)果，高支化的末端基團(tuán)被稱作外部。在更高代的樹(shù)枝型聚合物中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)末端分支形成相當(dāng)稠密的殼和撓性的內(nèi)部空隙。可理解的是，對(duì)于給定的樹(shù)枝型聚合物，這些空穴被向后折疊的端基和緊密配位的溶劑分子所充滿。樹(shù)枝型聚合物與膠束有關(guān)，同樣地非常適合于復(fù)雜的疏水性化合物。但是相比之下，它們表現(xiàn)出更高的結(jié)構(gòu)等級(jí)，因?yàn)樗鼈兊膯畏肿有再|(zhì)和缺乏各種物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，如果滿足某些結(jié)構(gòu)要求，諸如構(gòu)造剛性和扁平性以及電荷分布諸如對(duì)叔胺的親合性，合成化合物只能分散形成樹(shù)枝型聚合物。各種非極性化合物諸如嵌二萘或萘已被包封在樹(shù)枝型聚合物中。在美國(guó)專利No.5，714，166和W095/24221中，已經(jīng)揭示了樹(shù)枝型聚合物-蛋白質(zhì)綴合物。G4的PAMAM樹(shù)枝型聚合物通過(guò)其末端官能團(tuán)共價(jià)結(jié)合于胰島素、熒光標(biāo)記胰島素、抗生物素蛋白、單克隆抗體和血管舒緩激肽。用于綴合的反應(yīng)性基團(tuán)僅僅存在于樹(shù)枝型聚合物的表面上，并因此通過(guò)浸出方法產(chǎn)生的任何共價(jià)加合物將結(jié)合于樹(shù)枝型聚合物外部。PAMAM樹(shù)枝型聚合物在其表面上包含游離的胺基并容易通過(guò)庫(kù)倫相互作用與DNA結(jié)合。WO01/07469詳細(xì)描述了包括鳥(niǎo)氨酸和甘氨酸氨基酸的水溶性多肽樹(shù)枝型聚合物。該專利申請(qǐng)還教導(dǎo)了在溫和條件下在肝素的存在下通過(guò)樹(shù)枝型聚合物核心的分支化而進(jìn)行低聚糖、肝素的非共價(jià)包封。低聚糖通過(guò)樹(shù)枝型聚合物骨架內(nèi)的W-不穩(wěn)定鍵的光誘導(dǎo)裂解而從樹(shù)枝型聚合物中釋放。其中使用的核心結(jié)構(gòu)是三(2-馬來(lái)酰胺基乙基)胺。其它聚合物系統(tǒng)在開(kāi)發(fā)避免被噬菌作用早期俘獲的藥物載體的過(guò)程中，在模擬生物手段中評(píng)價(jià)了肝素、右旋糖酐和甲基丙烯酸甲酯的使用(Passirani等人，1998)。聚磷腈和聚苯乙烯的雜化嵌段共聚物和接枝共聚物的合成是將兩種聚合物的屬性組合以產(chǎn)生新性質(zhì)的一種方法。磷腈和苯乙烯均聚物各自的許多有價(jià)值的性質(zhì)可被組合而不損失聚苯乙烯和聚磷腈聚合物二者的總體的固態(tài)或溶液性質(zhì)。美國(guó)專利No.6，392,008描述了這種包含聚磷腈聚合物的組合物。美國(guó)專利No.5,176，907描述了生物相容性和生物可降解的聚磷酸酯-氨基甲酸酯，包括該聚磷酸酯-氨基甲酸酯的組合物，和使用其作為藥物遞送裝置和移植物的方法。V.聯(lián)合治療本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑可同時(shí)地與本文所述的其它藥物被給予。例如，本發(fā)明的脂質(zhì)體可與諸如以下的藥物一起使用脫氧核糖核酸酶，粘液溶解劑，上調(diào)氯離子通道或增加穿過(guò)細(xì)胞上皮表面的離子流的化學(xué)品，支氣管擴(kuò)張藥，甾族化合物，P2Y2激動(dòng)劑，彈性酶抑制劑諸如a-l抗胰蛋白酶(AAT)，N-乙酰半胱氨酸，增強(qiáng)抗生素對(duì)抗生物膜細(xì)菌的活性的藥劑諸如水楊酸鈉，干擾素Y，干擾素a，或選自以下的氟喹諾酮類氨氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、達(dá)氟沙星、二氟沙星、依諾沙星、恩諾沙星、氟羅沙星、伊洛沙星、諾美沙星、米洛沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、羅索沙星、蘆氟沙星、沙拉沙星、司帕沙星、替馬沙星和妥舒沙星，或選自以下的抗生素妥布霉素、多粘菌素E、阿奇霉素、阿米卡星、頭孢克洛(?？虅?、氨曲南、阿莫西林、頭孢他啶、頭孢氨芐(Keflex)、慶大霉素、萬(wàn)古霉素、亞胺培南、多利培南、哌拉西林、米諾環(huán)素或紅霉素。前述僅僅說(shuō)明本發(fā)明的原則?？梢岳斫獾氖?，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠設(shè)計(jì)各種布置，盡管這些布置未在本文中被明確地描述或說(shuō)明，但32是這些布置體現(xiàn)了本發(fā)明的原則，并且被包含在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。另外，本文所述的全部的實(shí)施例和條件性語(yǔ)言主要意在幫助讀者了解本發(fā)明的原則和由本發(fā)明人所貢獻(xiàn)的觀念以推動(dòng)本領(lǐng)域的發(fā)展，并且不被認(rèn)為將本發(fā)明限制到這些被明確描述的實(shí)施例和條件。另外，本文的敘述了本發(fā)明的原則、方面和實(shí)施方案及其具體實(shí)施例的全部聲明意在包含其結(jié)構(gòu)和功能等價(jià)物。另外，這種等價(jià)物意在包括目前已知的等價(jià)物和將來(lái)被開(kāi)發(fā)的等價(jià)物，即，任何執(zhí)行相同的功能而不論結(jié)構(gòu)如何的任何被開(kāi)發(fā)的要素。因此，本發(fā)明的范圍不意在受限于本文說(shuō)明和描述的示例性的實(shí)施方案中，而是，本發(fā)明的范圍和精神由權(quán)利要求書(shū)來(lái)體現(xiàn)。VI.治療方法直到目前為止，我們已經(jīng)主要討論了本發(fā)明在治療囊性纖維化患者的感染中的應(yīng)用。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可理解本發(fā)明可用于超出CF之外的應(yīng)用和優(yōu)點(diǎn)。這種治療方法適用于其它的牽涉鼻通道、氣道、內(nèi)耳或肺的感染的疾病狀況，其包括但不限于支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺炎；包括但不限于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，社區(qū)獲得性肺炎，支氣管性肺炎，大葉性肺炎；由肺炎鏈球菌、衣原體、肺炎支原體、葡萄球菌引起的感染，預(yù)防性治療或預(yù)防其中感染可能出現(xiàn)的病況，例如插管或呼吸患者，肺移植患者中的感染，支氣管炎，百日咳，內(nèi)耳感染，鏈球菌性疫喉，吸入性炭疽，土拉菌病或竇炎。實(shí)施例提出以下實(shí)施例以便為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供完整的關(guān)于如何實(shí)施和使用本發(fā)明的公開(kāi)和說(shuō)明，并且不意在限制本發(fā)明人所認(rèn)為的發(fā)明范圍，也不意在代表以下的試驗(yàn)是唯一進(jìn)行的試驗(yàn)。己經(jīng)進(jìn)行了努力以確保關(guān)于所用數(shù)字(例如量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但是應(yīng)當(dāng)考慮存在一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外說(shuō)明，否則份數(shù)是指重量份數(shù)，分子量是指重量平均分子量，溫度是指攝氏度，壓力是指大氣壓力或接近大氣壓力。實(shí)施例l被包封的環(huán)丙沙星的制造環(huán)丙沙星(50mg/mL)被包封在脂質(zhì)體中，該脂質(zhì)體組成如下氫化大豆磷脂酰基-膽堿(HSPC)(70.6mg/mL)、天然大豆磷脂酰膽堿的半合成的全氫化衍生物(SPC)和膽固醇(29.4mg/mL)。脂質(zhì)為雙分子層結(jié)構(gòu)，平均粒度為75到120nm。將無(wú)菌懸浮液懸浮在等滲緩沖液(25mM組氨酸，145mMNaCl，pH6.0,300mOsm/kg)中并通過(guò)吸入給藥。這些脂質(zhì)體環(huán)丙沙星制劑包含約1%的未包封的環(huán)丙沙星。制造過(guò)程包括以下步驟。l.緩沖液的制備。2J旨質(zhì)組分的稱重。3J旨質(zhì)在溶劑中的增溶(tBuOH:EtOH:dH20/49:49:2).4.將脂質(zhì)在溶劑中的溶液與硫酸甲胺緩沖液(10%v/v溶齊U)混合以形成多層小泡(MLV)，其含有在30mg/mL脂質(zhì)濃度下的被包封的硫酸甲胺。5.擠出通過(guò)四個(gè)堆疊的80納米孔大小的聚碳酸酯過(guò)濾器以產(chǎn)生大單層小泡(LUV)。進(jìn)行第二次擠出通過(guò)以產(chǎn)生平均直徑為100納米的脂質(zhì)體。6.超濾以將脂質(zhì)體濃縮到55mg/mL總脂質(zhì)。7.相對(duì)于10體積的緩沖液(145mMNaCl，5mM組氨酸，pH6.0)進(jìn)行滲濾，以除去乙醇并產(chǎn)生跨膜pH梯度。8.通過(guò)HPLC測(cè)定脂質(zhì)濃度。9.將脂質(zhì)體懸浮液加熱到50'C并緩慢加入環(huán)丙沙星粉末(總脂質(zhì)質(zhì)量的60%)并同時(shí)攪拌。逐漸加入環(huán)丙沙星(每4分鐘加入質(zhì)量的10%，在40分鐘內(nèi)進(jìn)行)并且將產(chǎn)物在5(TC溫育20分鐘，然后加入最后一小份以完成藥物裝載過(guò)程。10.相對(duì)于3體積的145mMNaCl，5mM乙酸鹽，pH4.0進(jìn)行裝載有環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體的滲濾以除去未包封的環(huán)丙沙星，在其中游離環(huán)丙沙星是可溶的條件下進(jìn)行。11.相對(duì)于5體積的145mMNaCl，25mM組氨酸，pH6.0進(jìn)行裝載有環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體的滲濾以除去任何殘留的未包封的環(huán)丙沙星，進(jìn)一步降低殘留溶劑的水平并進(jìn)行外部緩沖液的交換用于所需的最終產(chǎn)物緩沖液。12.將制劑超濾達(dá)到環(huán)丙沙星濃度為50mg/mL(生產(chǎn)中的檢驗(yàn)要求)。13.將脂質(zhì)體預(yù)先過(guò)濾通過(guò)0.45/0.2微米的濾板以除去可阻塞滅菌級(jí)過(guò)濾器的粒子。使用的過(guò)濾器實(shí)際上是滅菌級(jí)過(guò)濾器；然而，它們?cè)诟邏合卤皇褂枚慌c它們的無(wú)菌過(guò)濾作用相矛盾。14.在此過(guò)濾通過(guò)0.2微米的滅菌級(jí)過(guò)濾器。15.樣品的裝瓶和包裝。總的制造方案如圖l所示。感染模型的說(shuō)明在銅綠假單胞菌肺感染的小鼠模型中評(píng)價(jià)了包封環(huán)丙沙星的脂質(zhì)體。在用裝載有銅綠假單胞菌的瓊脂糖小珠感染后，經(jīng)內(nèi)臟校正的Cftr剃除小鼠已經(jīng)顯示具有囊性纖維化肺表型(vanHeeckeren等人，2004)，并且與UNCCftr剃除小鼠具有相似的炎性應(yīng)答(vanHeeckeren等人，2004)。所有這些特征使得其成為被選品系用于研究藥物在囊性纖維化肺感染小鼠模型中是否具有效力，如果沒(méi)有效力是否在野生型小鼠和囊性纖維化小鼠之間具有差別性應(yīng)答。一種性別即雄性小鼠用于消除性別帶來(lái)的可能的混淆。所有小鼠為6-8周齡并且重量大于16克。裝載有銅綠假單胞菌的瓊脂糖(PA)小珠如前所述被制造和使用(vanHeeckeren等人，1997，vanHeeckeren等人，2000,vanHeeckeren禾口Schluchter，2002)，具有微小差異。對(duì)小鼠灌注小珠的1:35的稀釋物，并且小珠被遞送進(jìn)入用異氟垸麻醉的小鼠中。將其確立為是LD50劑量，盡管由于實(shí)驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)之間的細(xì)微差別可導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的差別性應(yīng)答。也就是說(shuō)，在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，所述劑量是LD50，但是在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，所述劑量可以是LD90。因?yàn)楸景l(fā)明人所關(guān)心的是研究這些藥物是否具有臨床效力，本發(fā)明人試圖獲得在被感染的CF對(duì)照小鼠中的LD50和LD卯范圍之間的劑量。如果小鼠瀕臨死亡(正位反射嚴(yán)重延遲和可觸知的變冷)則進(jìn)行干預(yù)性安樂(lè)死，并且進(jìn)行尸體解剖以確定是否有明顯的肺感染。被處死的小鼠與已發(fā)生自發(fā)性死亡的小鼠一樣被包含在內(nèi)。脂質(zhì)體環(huán)丙沙星治療脂質(zhì)體環(huán)丙沙星制劑或贗品(稀釋劑)(《0.05ml)經(jīng)鼻內(nèi)遞送。劑量-范圍探索研究的設(shè)計(jì)-實(shí)驗(yàn)了三個(gè)劑量由99%的被包封的環(huán)丙沙星和1%的游離環(huán)丙沙星組成的全部濃度(50mg/ml)環(huán)丙沙星的10。/。、33%和100%，加上脂質(zhì)體稀釋劑作為陰性對(duì)照。通過(guò)稀釋制備了低劑量和中劑量。在第0天，對(duì)小鼠經(jīng)氣管接種裝載有銅綠假單胞菌的瓊脂糖小珠，其在無(wú)菌PBSpH7.4中以l:35稀釋。在第2-9天，小鼠每天一次用藥物或稀釋劑贗品治療。在第10天，將小鼠處死，測(cè)量結(jié)果包括臨床征象(包括表皮質(zhì)量、姿勢(shì)、將其置于側(cè)臥姿勢(shì)后自身變成正臥的能力，走動(dòng))，最初體重的改變，和存活。在處死時(shí)，注意到了大體肺病理，使用lml無(wú)菌PBSpH7.4進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(BAL)，檢驗(yàn)了全血、未處理的BAL液和脾勻漿中是否存在銅綠假單胞菌，并且使用血球計(jì)進(jìn)行BAL細(xì)胞的計(jì)數(shù)。存活結(jié)果圖2顯示了每組存活超過(guò)10天的累積存活率，作為存活小鼠數(shù)的百分?jǐn)?shù)被報(bào)道。在第10天，用脂質(zhì)體環(huán)丙沙星治療的三個(gè)組比稀釋劑對(duì)照組具有更高的存活率。在每個(gè)用脂質(zhì)體治療的組中僅有2例死亡，而在稀釋劑組中有6例死亡。在所有組中100%劑量組具有最長(zhǎng)存活，所有小鼠存活超過(guò)5天，而其它組全都在第5天時(shí)有2例死亡。36鼻內(nèi)給藥(以靶向于肺)用脂質(zhì)體包封的環(huán)丙沙星(其包含約1%的游離的環(huán)丙沙星)增加了罹患銅綠假單胞菌肺感染的小鼠的存活率。因此，吸入式脂質(zhì)體環(huán)丙沙星在囊性纖維化患者中是有效的，或者在具有肺感染的其它疾病中是有效的。圖2表示在感染后的累積存活率。在第O天用裝載有銅綠假單胞菌的瓊脂糖感染小鼠。小鼠從第2天開(kāi)始到第9天結(jié)束，每天使用三種不同濃度(100%，空心菱形；33%實(shí)心正方形；或10%，空心三角形)之一的環(huán)丙沙星(藥物)的脂質(zhì)體制劑進(jìn)行鼻內(nèi)治療。稀釋劑用作對(duì)照(實(shí)心圈)。在第10天處死存活的小鼠。實(shí)施例2未包封的環(huán)丙沙星的制備制備了濃度為30mg/mL的未包封的或"游離"的環(huán)丙沙星在10mM乙酸鈉pH3.2中的溶液。被包封環(huán)丙沙星的制造如實(shí)施例l所述，將環(huán)丙沙星(50mg/mL)包封在脂質(zhì)體中，該脂質(zhì)體組成如下氫化大豆磷脂?；?膽堿(HSPC)(70.6mg/mL)、天然大豆磷脂酰膽堿的半合成的全氫化衍生物(SPC)和膽固醇(29.4mg/mL)。該脂質(zhì)體制劑的表征表明有約1%的環(huán)丙沙星是游離的；也就是說(shuō)，其未被包封在脂質(zhì)體內(nèi)。感染模型的說(shuō)明如實(shí)施例l所述，在另外兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中在銅綠假單胞菌肺感染小鼠模型中評(píng)價(jià)了包含游離的環(huán)丙沙星和用脂質(zhì)體包封的環(huán)丙沙星的制劑。劑量-范圍探索研究的設(shè)計(jì)在兩個(gè)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)中評(píng)價(jià)了一個(gè)劑量的游離環(huán)丙沙星和脂質(zhì)體環(huán)丙沙星的組合(0.36mg/kg游離環(huán)丙沙星和0.6mg/kg脂質(zhì)體環(huán)丙沙星)，兩個(gè)劑量的脂質(zhì)體環(huán)丙沙星(0.6mg/kg和1.2mg/kg)和作為陰性對(duì)照的脂質(zhì)體稀釋劑。在第O天，對(duì)小鼠經(jīng)氣管接種裝載有銅綠假單胞菌的瓊脂糖小珠，其在無(wú)菌PBSpH7.4中以1:35稀釋。在第2-9天，小鼠每天一次用藥物或稀釋劑贗品處理。在第0天，將小鼠處死。測(cè)量結(jié)果包括臨床征象(包括表皮質(zhì)量、姿勢(shì)、將其置于側(cè)臥后自身變成正臥的能力，走動(dòng))，最初體重的改變，和存活。在處死時(shí)，注意到了大體肺病理，使用lml無(wú)菌PBSpH7.4進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(BAL)，檢驗(yàn)了全血、未處理的BAL液和脾勻漿中是否存在銅綠假單胞菌，并且使用血球計(jì)進(jìn)行BAL細(xì)胞的計(jì)數(shù)。存活結(jié)果表1顯示了每組在超過(guò)10天后的累積存活率，作為得自兩個(gè)研究的存活小鼠數(shù)的百分?jǐn)?shù)被報(bào)道。在第10天，用游離環(huán)丙沙星和脂質(zhì)體環(huán)丙沙星的組合治療的所有組比稀釋劑對(duì)照組具有更高的存活率。表1:得自在銅綠假單胞菌肺感染CF小鼠中進(jìn)行的兩個(gè)研究中的每組平均存活率，采用鼻內(nèi)滴注ARD-3100或?qū)φ者M(jìn)行治療。齊U量(mg/kg)游離環(huán)丙沙星％平均起始數(shù)平均死亡率平均存活率(%)o(對(duì)照)N/A96/934%0.618.52.5/8,566%1.218.53/8.565%0.963810.52.5/10.576%結(jié)論鼻內(nèi)給藥(以靶向于肺)用脂質(zhì)體包封的環(huán)丙沙星增加了罹患銅綠假單胞菌肺感染的小鼠的存活率。被吸入的脂質(zhì)體環(huán)丙沙星、或游離環(huán)丙沙星和脂質(zhì)體環(huán)丙沙星的組合在囊性纖維化患者中是有效的，或者在具有肺感染的其它疾病中是有效的。實(shí)施例3被包封的環(huán)丙沙星的制造如實(shí)施例l所述，將環(huán)丙沙星(50mg/mL)包封在脂質(zhì)體中，該脂質(zhì)體組成如下氫化大豆磷脂?；?膽堿(HSPC)(70.6mg/mL)、天然大豆磷脂酰膽堿的半合成的全氫化衍生物38(SPC)和膽固醇(29.4mg/mL)。該脂質(zhì)體制劑的表征表明有約1%的環(huán)丙沙星是游離的；也就是說(shuō)，其未被包封在脂質(zhì)體內(nèi)。游離環(huán)丙沙星和被包封的環(huán)丙沙星的組合的遞送不使用既包含游離環(huán)丙沙星又包含被包封的環(huán)丙沙星的制劑，而是采用替代方法在遞送事件期間來(lái)制造混合物。例如，以受控方式附加剪切力或熱可重現(xiàn)地產(chǎn)生一些喪失其完整性并釋放先前被包封在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物內(nèi)容物的脂質(zhì)體。使用電動(dòng)機(jī)械A(chǔ)ERx系統(tǒng)的研究證實(shí)了使用這一手段的可能性。使用AERx系統(tǒng)遞送包含約99。/。被包封的環(huán)丙沙星的制劑并且收集氣霧劑小滴。使用設(shè)定在13、45、77、108和140。C溫度下的溫度控制器，被收集的氣霧劑分別包含89、84、82、77和41%的被包封藥物。本發(fā)明在被認(rèn)為是最現(xiàn)實(shí)的和優(yōu)選方案的意義上進(jìn)行了說(shuō)明和描述。然而，可承認(rèn)的是，從本發(fā)明的偏離也處在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀了本公開(kāi)后可進(jìn)行明顯修改。盡管本發(fā)明已經(jīng)參考其具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是可進(jìn)行各種改變并且可用等價(jià)物進(jìn)行替換而不脫離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍。另外，可進(jìn)行許多修改以使特定的位置、材料、物質(zhì)組成、方法、一個(gè)或多個(gè)工藝步驟適合于本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這些修改意在被包含在權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。參考文獻(xiàn)以下每篇參考文獻(xiàn)作為參考并入本文。AlmeidaJA,RungeS，MtilleretRH,Peptide-loadedsolidlipidnanoparticles(SLN):Influenceofproductionparameters.IntJPharm,149(2)(1997)255-265。BanghamAD，StandishMM,WatkinsJC,Diffusionofunivalentionsacrossthelamellaeofswollenphospholipids.JMolBiol.13(l)(1965)238-252。ConfortiA，F(xiàn)rancoL,MilaninoR,VeloGP，BoccuE，LargajolliE，SchiavonO,VeroneseFM.PEGsuperoxidedismutasederivatives:anti-inflammatoryactivityincarrageenanpleurisyinrats.PharmResearchCommun.19,pg.287,1987。CostertonJW,LewandowskiZ，CaldwellDE,KorberDR,Lappin-ScottHM.，Microbialbiofilms.AnnuRevMicrobiol.1995;49:711-45。FitzsimmonsSC.Thechangingepidemiologyofcysticfibrosis.JPediatr.1993Jan;122(l):l-9。GilbertP,DasJ,FoleyI.，Biofilmsusceptibilitytoantimicrobials.AdvDentRes.1997Apr;ll(l):160-7。HelleJ,BarrJ,NgSY，ShenHR，Schwach-AbdellaouiK,GurnyR,Vivien-CastioniN,LoupPJ,BaehniP，MombelliA.Developmentandapplicationsofinjectablepoly(orthoesters)forpaincontrolandperiodontaltreatment.Biomaterials,23，2002,4397-4404。HodsonM,ShahPL,DNasetrialsincysticfibrosis.Respiration1995;62,Suppl1:29-32。KatreNV，KnaufMJ,LairdWJ.，Chemicalmodificationofrecombinantinterleukin2bypolyethyleneglycolincreasesitspotencyinthemurineMethAsarcomamodel.ProcNatlAcadSci.U.S.A.vol.84，1487-91，1987。LiPumaJJ.,Microbiologicalandimmunologicconsiderationswithaerosolizeddrugdelivery.Chest.2001Sep;120(3Suppl):l18S-123S。LodeH，BornerK,KoeppeP，SchabergT.,Azithromycin—reviewofkeychemical,pharmacokineticandmicrobiologicalfeatures.JAntimicrobChemother.1996;37，SupplC:1-8。MossRB.，Administrationofaerosolizedantibioticsincysticfibrosispatients.Chest.2001Sep;120(3Suppl):107S-l13S。PassiraniC,BarrattG，DevissaguetJP,LabarreD.,Long-circulatingnanoparticlesbearingheparinordextrancovalentlyboundtopoly(methyl40methacrylate).PharmRes.1998Jul;15(7):1046-50。PeppasBuresP,LeobandungW，IchikawaH.，Hydrogelsinpharmaceuticalformulations.EurJofPharmandBiopharm.2000Jul;50(l):27-46.Review。PolonioREMermelLA,PaquetteGE，SperryJF.,Eradicationofbiofilm-formingStaphylococcusepidermidis(RP62A)byacombinationofsodiumsalicylateandvancomycin.AntimicrobAgentsChemother.2001Nov;45(ll):3262-6。SchroederSAGaughanDM,SwiftM.,ProtectionagainstbronchialasthmabyCFTRdeltaF508mutation:aheterozygoteadvantageincysticfibrosis.NatMed.1995Jul;l(7):703-5。SciarraJJ，PatelSP.,Invitroreleaseoftherapeuticallyactiveingredientsfrompolymermatrixes.JofPharmSci.1976Oct;65(10):1519-22。SmithAL,RamseyBW,HedgesDL,HackB,Williams-WarrenJ,WeberA,GoreEJ,ReddingGJ.Safetyofaerosoltobramycinadministrationfor3monthstopatientswithcysticfibrosis.PedPulmonol.1989;7(4):265-271。ThorgeirsdottirTO,KjoniksenAL，KnudsenKD,KristmundsdottirT,NystromB.ViscoelasticandStructuralPropertiesofPharmaceuticalHydrogelsContainingMonocaprin.Eur.J.ofPharm.andBiopharm.2005Feb;59(2):333-42。VanHeeckerenAM,SchluchterMD，DrummML,DavisPB.RoleofCftrgenotypeintheresponsetochronicPseudomonasaeruginosalunginfectioninmice.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2004Nov;287(5):L944-52.Epub2004Jul9。VanHeeckerenAM,ScariaA，SchluchterMD,FerkolTW，WadsworthS，DavisPB.DeliveryofCFTRbyadenoviralvectortocysticfibrosismouselunginamodelofchronicPseudomonasaeruginosalunginfection.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2004Apr;286(4):L717-26.Epub2003Sep26。VanHeeckerenA,FerkolT,TosiM.,Effectsofbronchopulmonaryinflammationinducedbypseudomonasaeruginosaonadenovirus-mediatedgenetransfertoairwayepithelialcellsinmice.GeneTher.1998Mar;5(3):345-51。VanHeeckerenAM,SchluchterMD.,MurinemodelsofchronicPseudomonasaeruginosalunginfection.LabAnim.2002Jul;36(3):291-312。VanHeeckerenAM,TscheikunaJ,WalengaRW,KonstanMW,DavisPB,ErokwuB,HaxhiuMA,FerkolTW.EffectofPseudomonasinfectiononweightloss,lungmechanics,andcytokinesinmice.AmJRespirCritCareMed.2000Jan;161(l):271-9。WeberA,SmithA,Williams-WarrenJ,RamseyB,CovertDS.,Nebulizerdeliveryoftobramycintothelowerrespiratorytract.PediatrPulmonol.1994May;17(5):331-9。WolterJ,SeeneyS，BellS,BowlerS,MaselP,McCormackJ.,Effectoflongtermtreatmentwithazithromycinondiseaseparametersincysticfibrosis:arandomisedtrial.Thorax2002;57:212-216。WoodleMC,StormG，NewmanMS,JekotJJ，CollinsLR,MartinFJ，SzokaFCJr"Prolongedsystemicdeliveryofpeptidedrugsbylong-circulatingliposomes:illustrationwithvasopressinintheBrattlebororat.PharmRes.1992Feb;9(2):260-5。ZielenskiJ,TsuiLC.，Cysticfibrosis:genotypicandphenotypicvariations.AnnualRevGenet.1995;29:777-807。Ye，Q,AshermanJ,StevensonM,BrownsonE,KatreNV.,DepoFoamtechnology:avehicleforcontrolleddeliveryofproteinandpeptidedrugs.JControlRel.Feb14;64(l-3):155-66。權(quán)利要求1.粒子的氣霧化組合物，其包括游離的未包封的第一藥學(xué)活性藥物；可藥用的賦形劑；和用脂質(zhì)體包封的第二藥學(xué)活性藥物；其中該組合物被配制用于氣霧化遞送。2.權(quán)利要求1的氣霧化組合物，其中第一藥學(xué)活性藥物和第二藥學(xué)活性藥物各自是抗感染藥物并且氣霧粒子具有的直徑為約2微米到約4微米。3.權(quán)利要求2的氣霧化組合物，其中抗感染藥物是環(huán)丙沙星。4.權(quán)利要求2的氣霧化組合物，其中抗感染藥物選自喹諾酮類，磺酰胺類，氨基糖苷類，四環(huán)素類，對(duì)氨基苯甲酸，二氨基吡啶類，卩-內(nèi)酰胺類，p-內(nèi)酰胺類和p-內(nèi)酰胺酶抑制劑，氯霉素，大環(huán)內(nèi)酯類，林可霉素，克林霉素，大觀霉素，多粘菌素B，多粘菌素E，萬(wàn)古霉素，桿菌肽，異煙肼，利福平，乙胺丁醇，乙硫異煙胺，氨基水楊酸，環(huán)絲氨酸，巻曲霉素，砜類，氯法齊明，沙利度胺，多烯抗真菌藥，氟胞嘧啶，咪唑類，三唑類，灰黃霉素，特康唑，布康唑，環(huán)吡酮，環(huán)吡酮胺，鹵普羅近，托萘酯，萘替芬，特比萘芬，及其組合。5.權(quán)利要求1的氣霧化組合物，其中脂質(zhì)體具有的直徑為約10納米到約10微米并且其中該粒子另外包括與第一藥學(xué)活性藥物和第二藥學(xué)活性藥物不同的第三藥學(xué)活性藥物。6.權(quán)利要求1的氣霧化組合物，其中第三藥學(xué)活性藥物以游離形式存在于脂質(zhì)體中并且該脂質(zhì)體另外包括選自以下的脂質(zhì)脂肪酸；溶脂質(zhì)(lysolipids);鞘脂；磷脂酰膽堿；磷脂酰乙醇胺；鞘磷脂；糖脂(glycolipids);葡萄糖脂(glucolipids);鞘糖脂；磷脂酸；棕櫚酸；硬脂酸；花生四烯酸；油酸；攜帶被磺化的單糖、二糖、低聚糖或多糖的脂質(zhì)；具有醚和酯連接的脂肪酸的脂質(zhì)，聚合的脂質(zhì)，雙乙酰磷酸酯，十八胺，心磷脂，具有長(zhǎng)度為6-8個(gè)碳的短鏈脂肪酸的磷脂，具有不對(duì)稱酰基鏈的合成磷脂；和攜帶共價(jià)結(jié)合的聚合物的脂質(zhì)。7.權(quán)利要求5的氣霧化組合物，其中第三藥學(xué)活性藥物選自支氣管擴(kuò)張藥和抗炎藥。8.權(quán)利要求7的氣霧化組合物，其中第三藥學(xué)活性藥物是選自P-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、抗毒蕈堿藥物及其組合的支氣管擴(kuò)張藥。9.權(quán)利要求7的氣霧化組合物，其中第三藥學(xué)活性藥物是選自皮質(zhì)甾類、白細(xì)胞三烯受體拮抗體、白細(xì)胞三烯合成抑制劑和環(huán)加氧酶抑制劑的抗炎藥。10.權(quán)利要求2的氣霧化組合物，其中用脂質(zhì)體包封的抗感染藥物采用選自以下的磷脂制備磷脂酰膽堿，溶血磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰絲氨酸及其混合物；其中所述磷脂以與選自以下的改性劑混合的形式被提供膽固醇，十八胺，硬脂酸，生育酚，及其混合物；并且其中脂質(zhì)體是單層或多層的。11.權(quán)利要求2的氣霧化組合物，其中游離的抗感染藥物占總的游離的抗感染藥物和用脂質(zhì)體包封的抗感染藥物的約1到約75%;并且其中被包封的抗感染藥物的總的可獲得量的釋放在約2小時(shí)到約150小時(shí)之間發(fā)生。12.治療患者的方法，包括將包括游離的第一藥學(xué)活性藥物和被包封在脂質(zhì)體內(nèi)的第二藥學(xué)活性藥物的制劑氣霧化；和將氣霧吸入患者肺內(nèi)。13.權(quán)利要求12的方法，其中進(jìn)行治療以改善選自以下的呼吸道感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)，流感，流行性腮腺炎，嘯喉，竇炎，支氣管炎，絞痛，喉炎，氣管炎，鼻炎，鼻咽炎，細(xì)支氣管炎，支氣管炎，支氣管肺炎，肺炎，葡萄球菌性肺炎，百日咳，普通感冒，甲型流感，乙型流感，丙型流感，肺結(jié)核(TB)，軍團(tuán)菌病，棘球蚴病，肺胸膜肺炎，扁桃體炎，哮喘，變態(tài)反應(yīng)，及其組合；其中所述呼吸道感染由選自以下的病原體引起呼吸道合胞病毒(RSV),鼻病毒，副流感病毒，冠狀病毒，腺病毒，柯薩奇病毒，粘病毒，肺炎球菌，葡萄球菌，鏈球菌，克雷白氏桿菌，嗜血桿菌，曲霉，皮炎芽生菌，念珠菌，球孢子菌，隱球菌，組織胞漿菌，接觸性過(guò)敏原，及其組合。14.權(quán)利要求12的方法，其中進(jìn)行所述方法以治療選自以下的疾病狀況囊性纖維化，肺結(jié)核，支氣管擴(kuò)張，肺炎；呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，社區(qū)獲得性肺炎，支氣管性肺炎，大葉性肺炎；由肺炎鏈球菌、衣原體、肺炎支原體、葡萄球菌引起的感染，預(yù)防性治療選自以下的可能出現(xiàn)感染的病況進(jìn)行插管和上呼吸機(jī)的患者，肺移植患者中的感染，支氣管炎，百日咳，內(nèi)耳感染，鏈球菌性喉感染，吸入性炭疽，土拉菌病或竇炎。15.權(quán)利要求12的方法，其中被包封的藥學(xué)活性藥物或者游離的藥學(xué)活性藥物是環(huán)丙沙星。16.權(quán)利要求12的方法，其中該進(jìn)行該方法以治療選自以下的疾病狀況假單胞菌(例如銅綠假單胞菌(P."en^'"o^)，少動(dòng)假單胞菌(尸.pawc/mo6z7&)，惡臭假單胞菌(尸./w"c/a)，熒光假單胞菌(/7./7worescezVw)，棕色食酸假單胞菌(尸.acz'ctovora似)，葡萄球菌(staphylococcal)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌Oto;/^/ococcwsawew力(MRSA)，鏈球菌(Wre/^ococca/)(包括月市炎鏈球菌OS^e/^ococczw/wewwom'<3e))，大腸埃希氏桿菌C&c/ze〃'c/n'aco//)，克雷白氏桿菌(A7efe7'e//a)，腸桿菌(五wfero6a"er)，沙雷氏菌0erra"a)，嗜血桿菌(Z/aemo;/z〃w)，鼠疫耳，爾森氏菌(！^rw'm'a;eW^)，類鼻疽伯克霍爾德桿菌C6w欣o/t/en'a;wewdowa〃e/)，洋蔥伯克霍爾德桿菌(及ce/a"'a)，唐菖蒲伯克霍爾德桿菌(及g/fl&o")，多食伯克霍爾德桿菌(及mw/"wm/w)，越南伯克霍爾德桿斷5.We加m/e腦's)，結(jié)核分枝桿菌(腳co6a"en',勵(lì)ercw/os/力，鳥(niǎo)分枝桿菌(Mm^w)復(fù)合物(MAC)(鳥(niǎo)分枝桿菌(Mm;/ww)和胞內(nèi)分枝桿菌(M/Wrace〃w/a"))，勘薩斯氏分枝桿菌(M.A:a"^ms〃)，蟾分枝桿菌(A/.xe"op0，'海分枝桿菌(M".附ar/ww附》浪蕩分t支桿菌(A/！w/cen3"s)，或偶發(fā)分枝桿菌(M/oWz^wm)復(fù)合物(偶發(fā)分枝桿菌(M/oWw/^m)和龜分枝桿菌(M.c/ze/o"e/))感染。17.權(quán)利要求12的方法，其中脂質(zhì)體具有的直徑為約10納米到約10微米并且其中所述脂質(zhì)體另外包括選自以下的脂質(zhì)脂肪酸；溶脂質(zhì)；鞘脂；磷脂酰膽堿；磷脂酰乙醇胺；鞘磷脂；糖脂；葡萄糖脂；鞘糖脂；磷脂酸；棕櫚酸；硬脂酸；花生四烯酸；油酸；攜帶被磺化的單糖、二糖、低聚糖或多糖的脂質(zhì)；具有醚和酯連接的脂肪酸的脂質(zhì)，聚合的脂質(zhì)，雙乙酰磷酸酯，十八胺，心磷脂，具有長(zhǎng)度為6-8個(gè)碳的短鏈脂肪酸的磷脂，具有不對(duì)稱?；湹暮铣闪字?；和攜帶共價(jià)結(jié)合的聚合物的脂質(zhì)。18.權(quán)利要求12的方法，其中組合物包括按重量計(jì)為0.01%到40%的藥學(xué)活性藥物。19.權(quán)利要求12的方法，其中被包封的藥學(xué)活性藥物以每小時(shí)約0.1到100%的速率被釋放，更優(yōu)選以每小時(shí)約0.5到20%速率和最優(yōu)選每小時(shí)約2到10%的速率被釋放，在約1到24小時(shí)后發(fā)生抗生素的接近完全的釋放。20.權(quán)利要求12的方法，另外包括選自以下的治療劑脫氧核糖核酸酶，粘液調(diào)節(jié)劑，包括羊毛硫抗生素諸如耐久霉素在內(nèi)的上調(diào)氯離子通道或增加穿過(guò)細(xì)胞上皮表面的離子流的化學(xué)品，包括上皮鈉通道(ENaC)抑制劑或P2Y2激動(dòng)劑諸如地紐福索在內(nèi)的促進(jìn)水合或粘膜纖毛清除的藥劑，支氣管擴(kuò)張藥，甾族化合物，彈性酶抑制劑諸如a-l抗胰蛋白酶(AAT)，N-乙酰半胱氨酸，增強(qiáng)抗感染藥物對(duì)抗生物膜細(xì)菌的活性的藥劑諸如水楊酸鈉，Y干擾素，a干擾素，氟喹諾酮類，抗生素，或選自以下的氟喹諾酮類氨氟沙星，西諾沙星，環(huán)丙沙星，達(dá)氟沙星，二氟沙星，依諾沙星，恩諾沙星，氟羅沙星，伊洛沙星，諾美沙星，米洛沙星，諾氟沙星，氧氟沙星，培氟沙星，羅索沙星，蘆氟沙星，沙拉沙星，司帕沙星，替馬沙星和妥舒沙星或選自以下的抗生素妥布霉素，多粘菌素E，阿奇霉素，阿米卡星，頭孢克洛(希刻勞)，氨曲南，阿莫西林，頭孢他啶，頭孢氨芐(Keflex)，慶大霉素，萬(wàn)古霉素，亞胺培南，多利培南，哌拉西林，米諾環(huán)素或紅霉素。21.制劑，其包括用于肺遞送的可藥用載體；和在載體中的多個(gè)脂質(zhì)體，其中脂質(zhì)體包括脂質(zhì)和環(huán)丙沙星。22.權(quán)利要求21的制劑，其中脂質(zhì)體包括選自以下的化合物聚乳酸，聚羥基乙酸，乳酸和羥基乙酸的共聚物，及其混合物；和選自以下的聚合物材料乳酸和羥基乙酸的共聚物，及其混合物。23.權(quán)利要求21的制劑，其中脂質(zhì)體包括選自以下的化合物甲基丙烯酸酯，己內(nèi)酯，脫乙酰殼多糖，磷酸鈣聚酐，聚乙二醇，聚磷酸酯，聚醚酯，聚磷腈，右旋糖酐，其它碳水化合物或糖，樹(shù)枝型聚合物或其它星形聚合物諸如富勒烯，透明質(zhì)酸，膠原，明膠，右旋糖酐或親水脂分子，脂質(zhì)和有或者沒(méi)有聚合物雜化物的脂質(zhì)的各種物理聚集物。24.權(quán)利要求21的制劑，其中所述聚合物、共聚物或綴合物為膠體或懸浮液形式，交聯(lián)形式，作為晶體或納米晶體存在，或作為磷酸鈣粒子或納米粒子存在。25.權(quán)利要求21的制劑，其中所述制劑能夠形成儲(chǔ)庫(kù)。全文摘要本發(fā)明涉及配制立即釋放和持續(xù)釋放抗感染藥物的方法和遞送這種抗感染藥物用于治療呼吸道感染和其它醫(yī)學(xué)狀況，以及與這些有關(guān)所用的裝置和制劑。文檔編號(hào)A61K9/72GK101553209SQ200780039587公開(kāi)日2009年10月7日申請(qǐng)日期2007年10月23日優(yōu)先權(quán)日2006年10月24日發(fā)明者大衛(wèi)·C·奇波拉,詹姆斯·布蘭查德申請(qǐng)人:阿拉迪姆公司