專利名稱：眼科用水性液體藥劑的制作方法
專利說明眼科用水性液體藥劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及眼科用水性液體藥劑，特別涉及含有透明質(zhì)酸或其鹽的眼科用水性液體藥劑。

背景技術(shù)：
透明質(zhì)酸是D-N-乙酰葡糖胺和D-葡糖醛酸相互多個(gè)結(jié)合而構(gòu)成的直鏈狀高分子多糖。透明質(zhì)酸或其鹽的水溶液具有高粘性和水分保持力之外，具有角膜上皮層的伸展促進(jìn)作用，因此使用于水性滴眼劑中。但是，已知含有透明質(zhì)酸或其鹽的、用緩沖液將pH調(diào)整至接近中性的水溶液中透明質(zhì)酸帶來的粘度在長期保存過程中會(huì)降低，存在不能長時(shí)間維持粘度的問題。
公開了在含有透明質(zhì)酸或其鹽的化妝品原料中，吡咯烷酮羧酸、乳酸或尿素和多元醇類以及油分形成的組合物可以防止透明質(zhì)酸的經(jīng)時(shí)粘度降低的技術(shù)方案，但是沒有記載與組合物的粘度相關(guān)的數(shù)據(jù)(參考專利文獻(xiàn)1)。
另外，報(bào)道了色氨酸、組氨酸以及尿素對(duì)于含有透明質(zhì)酸或其鹽的滴眼劑中的透明質(zhì)酸的低分子化具有抑制效果，但是，沒有記載與防止低分子化相關(guān)的數(shù)據(jù)(參考專利文獻(xiàn)2)。
另外，提出了在透明質(zhì)酸或其鹽的水溶液中添加具有苯酚、甲酚等具有酚性羥基的化合物的方法(參考專利文獻(xiàn)3)。但是，苯酚、甲酚等化合物對(duì)眼睛具有刺激性，因此不適于混合在含有透明質(zhì)酸的滴眼劑中。
為了解決含有透明質(zhì)酸或其鹽的滴眼劑的粘度經(jīng)時(shí)降低的問題，提出了在含有透明質(zhì)酸或其鹽的水溶液的滴眼劑中摻合多元醇(丙三醇、丙二醇等)、聚羧酸(依地酸、檸檬酸等)或其鹽或糖質(zhì)(山梨糖醇等)的方法，基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)揭示了通過添加這些化合物中的丙三醇、依地酸二鈉、山梨糖醇以及丙二醇來抑制含有透明質(zhì)酸水溶液的經(jīng)時(shí)粘度降低的方法(參考專利文獻(xiàn)4)。
另一方面，雖然沒有涉及到粘度的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性，但是含有作為防腐劑的陽離子系表面活性劑(氯芐烷銨、葡糖酸洗必泰)、緩沖液、螯合劑(乙二胺四乙酸鈉)以及透明質(zhì)酸鈉的防腐效果良好的水性滴眼劑被公開，記載了混合有氯芐烷銨的實(shí)施例4以及5從外觀上看是穩(wěn)定的，但沒有涉及到粘度的穩(wěn)定性(參考專利文獻(xiàn)5、特別是其中的表9)。
專利文獻(xiàn)1日本專利特開昭61-180705號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2日本專利特開昭61-233622號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3日本專利特開平1-113401號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4日本專利特開平10-72376 專利文獻(xiàn)5日本專利特開平10-203960 發(fā)明的揭示 在上述背景下，本發(fā)明的目的在于提供提高含有透明質(zhì)酸的水性滴眼劑的粘度穩(wěn)定性的方法，并藉此提供含有透明質(zhì)酸的新的滴眼劑。
本發(fā)明者基于上述目的研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了葡糖酸及其金屬鹽具有防止水溶液中的透明質(zhì)酸的經(jīng)時(shí)粘度降低的作用，經(jīng)過進(jìn)一步研究完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案。
1.眼科用水性液體藥劑，含有透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，且含有葡糖酸或其金屬鹽，但不含洗必泰或其鹽。
2.上述1記載的眼科用水性液體藥劑，所述葡糖酸金屬鹽是選自葡糖酸鈉、葡糖酸鈣以及葡糖酸鎂的至少一種化合物。
3.上述1或2記載的眼科用水性液體藥劑，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，含有0.02～6重量份葡糖酸或其金屬鹽。
4.上述1～3中任一項(xiàng)記載的眼科用水性液體藥劑，所述水性液體藥劑為滴眼劑。
5.一種抑制含有透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽的水溶液的粘度經(jīng)時(shí)降低的方法，其特征為，在該水溶液中混合葡糖酸或其金屬鹽。
6.上述5記載的方法，葡糖酸金屬鹽是選自葡糖酸鈉、葡糖酸鈣以及葡糖酸鎂的至少一種化合物。
7.上述5或6記載的方法，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，含有0.02～6重量份葡糖酸或其金屬鹽。
以上所述的本發(fā)明通過抑制透明質(zhì)酸的經(jīng)時(shí)粘度的降低，可提供即使長時(shí)間保存也可以穩(wěn)定地維持粘度的、含有透明質(zhì)酸或其鹽的眼科用水性液體藥劑。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式 在本發(fā)明中，眼科用水性液體藥劑中的透明質(zhì)酸或其鹽的濃度可以根據(jù)需要的粘性適宜設(shè)定，通常，優(yōu)選0.05～0.4w/v％，更好為0.1～0.3w/v％。透明質(zhì)酸的鹽優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。
葡糖酸可以游離酸的形式使用，也可以金屬鹽的形式使用。作為金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土類金屬鹽。
由實(shí)施例的部分可知，關(guān)于抑制粘度的降低，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其鹽的葡糖酸或其鹽的混合比例的下限為至少0.025時(shí)具有效果，上限為2時(shí)也具有顯著效果。因此，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其鹽，通常，優(yōu)選混合0.02～6重量份的葡糖酸或其鹽，更好為0.1～4重量份，特好為0.2～3重量份。
本發(fā)明的眼科用水性液體藥劑的pH值沒有特別限制，因?yàn)槭怯糜谘劬Φ乃砸后w藥劑，因此通常為5～8，優(yōu)選6～8，特好為6.5～7.5。
為了將pH值維持在一定的范圍內(nèi)，可在本發(fā)明的眼科用水性液體藥劑中混合緩沖劑。例如，可例舉硼酸緩沖液、磷酸緩沖液等。另外，作為等滲劑，可含有眼科用水性液體藥劑中常用的鹽類，例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等。在不影響本發(fā)明的目的的前提下，還可摻入眼科用水性液體藥劑中通用的其它成分。
實(shí)施例 下面，參考比較例和實(shí)施例更加詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于實(shí)施例。
按照示于表1的各處方，調(diào)制了含有透明質(zhì)酸鈉的眼科用水性液體藥劑(對(duì)照制劑、制劑1～3)。對(duì)照制劑是不含有粘度穩(wěn)定化候選物質(zhì)的含有透明質(zhì)酸鈉的液體藥劑，制劑1～3是在對(duì)照制劑中分別添加了作為粘度穩(wěn)定化候選的α-環(huán)糊精、羥甲基纖維素鈉(CMC)或葡糖酸鈣的液體藥劑。對(duì)于各制劑實(shí)施40℃下的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)以及60℃下的穩(wěn)定性嚴(yán)酷試驗(yàn)，用烏伯婁德(ウベロ-デ)粘度計(jì)測定了粘度的變化(日本藥典普通試驗(yàn)法的粘度測定法(2.53)，方法1毛細(xì)管粘度計(jì)法)。結(jié)果示于表2以及3。在表中，“粘度保持率”表示保存后的粘度/試驗(yàn)起始粘度×100(％)。
表1 (各成分的值表示g/100ml) 表2.40℃下保存粘度(mm2/s)
表3.60℃下保存粘度(mm2/s)
在40℃下保存時(shí)，如表2所示，2周內(nèi)對(duì)照制劑1的粘度降低至起始值的89.1％，4周內(nèi)降低至起始值的86.5％。另外，在40℃下保存的制劑1(α-環(huán)糊精)以及制劑2(羥甲基纖維素鈉)的粘度在2周內(nèi)分別降低至起始值的65.8％以及88.5％，4周內(nèi)分別降低至起始值的60.5％以及85.7％。由此可知，α-環(huán)糊精相對(duì)于對(duì)照制劑1引起較大程度的粘度降低，起到促進(jìn)透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的作用。另外，羥甲基纖維素鈉的粘度降低的程度與對(duì)照制劑1相同或在其下，沒有確認(rèn)到其抑制透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的作用。相對(duì)于此，制劑3(葡糖酸鈣)在40℃下保存時(shí)，2周以及4周內(nèi)的任何時(shí)候，與對(duì)照制劑相比均維持高粘度，說明葡糖酸鈣具有抑制透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的作用。示于表3的60℃保存的情況與40℃保存的情況相同，α-環(huán)糊精(制劑1)起到促進(jìn)透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的作用，也沒有確認(rèn)到羥甲基纖維素鈉(制劑2)的抑制透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的作用，反而在保存4周時(shí)促進(jìn)了粘度降低，但確認(rèn)0.2w/v％葡糖酸鈣(制劑3)明顯具有抑制透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的效果。
〔實(shí)施例2〕 上述記載中已經(jīng)確認(rèn)了葡糖酸鈣的效果，因此如表4所示，調(diào)制了分別含有葡糖酸鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽的各2組制劑，通過穩(wěn)定性加速試驗(yàn)以及嚴(yán)酷試驗(yàn)，研究了它們對(duì)透明質(zhì)酸的粘度降低的抑制效果。另外，調(diào)制了改變透明質(zhì)酸鈉濃度的對(duì)照制劑3以及在其中添加了葡糖酸鈉的制劑10，通過穩(wěn)定性的嚴(yán)酷試驗(yàn)，研究了葡糖酸鈉對(duì)于粘度降低的抑制效果。結(jié)果示于表5以及6。
表4 (各成分的值表示g/100ml) 表5.40℃下保存粘度(mm2/s)
表6.60℃下保存粘度(mm2/s)
40℃下保存4周后，如表5所示，作為含有0.0013w/v％的葡糖酸鈣或葡糖酸鎂的制劑的制劑4以及8的粘度保持率與對(duì)照制劑幾乎相同，未確認(rèn)它們對(duì)粘度降低有抑制效果，但制劑5(0.1w/v％葡糖酸鈣)、制劑6(0.0025w/v％葡糖酸鈉)、制劑7(0.2w/v％葡糖酸鈉)、制劑9(0.1w/v％葡糖酸鎂)的任一個(gè)與對(duì)照制劑2相比均顯示較高的粘度保持率，確認(rèn)了它們對(duì)于粘度降低的抑制效果。因此，說明至少含有0.0025w/v％以上的葡糖酸鹽或含有相當(dāng)于該量以上的葡糖酸時(shí)，對(duì)于含有0.1w/v％透明質(zhì)酸的水溶液的粘度降低具有抑制效果。
在60℃下保存1周的穩(wěn)定性嚴(yán)酷試驗(yàn)中，如表6所示，其結(jié)果與40℃下保存4周的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中獲得的結(jié)果相同，制劑5、制劑6、制劑7、制劑9與對(duì)照制劑2相比，粘度降低顯著減少。該結(jié)果進(jìn)一步證明了在40℃下的加速試驗(yàn)中獲得的結(jié)果，即，相對(duì)于0.1w/v％透明質(zhì)酸，至少含有0.0025w/v％以上的葡糖酸鹽或含有相當(dāng)于該量以上的葡糖酸時(shí)，對(duì)于透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低具有抑制效果。
另外，明確了含0.2w/v％透明質(zhì)酸鈉的制劑(對(duì)照制劑3以及制劑10)在60℃下保存1周時(shí)粘度降低，但與對(duì)照制劑3相比含有透明質(zhì)酸量的0.7倍的葡糖酸鈉的制劑10(0.14w/v％葡糖酸鈉)的粘度降低被明顯抑制。
〔制劑實(shí)施例1〕 透明質(zhì)酸鈉......0.1g 葡糖酸鈣......0.05g 氯化鈉......0.55g 氯化鉀......0.16g 硼酸......0.4g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......6 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過濾滅菌調(diào)制成滴眼劑。
〔制劑實(shí)施例2〕 透明質(zhì)酸鈉......0.1g 葡糖酸鈉......0.5g 氯化鈉......0.58g 氯化鉀......0.14g 氯化鎂......0.02g 氯化鈣......0.006g 硼酸......0.229g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......7 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過濾滅菌調(diào)制出滴眼劑。
〔制劑實(shí)施例3〕 透明質(zhì)酸鈉......0.1g 葡糖酸鎂......0.2g 氯化鈉......0.55g 氯化鉀......0.16g 硼酸......0.4g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......7 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過濾滅菌調(diào)制出滴眼劑。
〔制劑實(shí)施例4〕 透明質(zhì)酸鈉......0.2g 葡糖酸鈣......0.3g 氯化鈉......0.6g 硼酸......0.4g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......7 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過濾滅菌調(diào)制出滴眼劑。
〔制劑實(shí)施例5〕 透明質(zhì)酸鈉......0.25g 葡糖酸鈉......0.3g 氯化鈉......0.6g 硼酸......0.4g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......6 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過濾滅菌調(diào)制出滴眼劑。
〔制劑實(shí)施例6〕 透明質(zhì)酸鈉......0.1g 葡糖酸鈉......0.2g 氯化鈉......0.55g 氯化鉀......0.16g 磷酸氫鈉......0.016g 磷酸二氫鈉......0.08g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......7 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過濾滅菌調(diào)制出滴眼劑。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性 本發(fā)明提供提高含有透明質(zhì)酸的水性滴眼劑的粘度穩(wěn)定性的方法，并利用該方法提供粘度降低得到了抑制的含有透明質(zhì)酸的眼科用水性液體藥劑。
權(quán)利要求
1.眼科用水性液體藥劑，其特征在于，含有透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，且含有葡糖酸或其金屬鹽，但不含洗必泰或其鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的眼科用水性液體藥劑，其特征在于，所述葡糖酸金屬鹽是選自葡糖酸鈉、葡糖酸鈣以及葡糖酸鎂的至少一種化合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的眼科用水性液體藥劑，其特征在于，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，含有0.02～6重量份葡糖酸或其金屬鹽。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的眼科用水性液體藥劑，其特征在于，所述水性液體藥劑為滴眼劑。
5.一種抑制含有透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽的水溶液的粘度經(jīng)時(shí)降低的方法，其特征在于，在該水溶液中混合葡糖酸或其金屬鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述葡糖酸金屬鹽是選自葡糖酸鈉、葡糖酸鈣以及葡糖酸鎂的至少一種化合物。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，含有0.02～6重量份葡糖酸或其金屬鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了提高含有透明質(zhì)酸的水性滴眼劑的粘度穩(wěn)定性的方法，該方法的特征在于，含有透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，且含有葡糖酸或其金屬鹽，但不含洗必泰或其鹽。
文檔編號(hào)A61K31/728GK101528239SQ20078003989
公開日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2007年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日
發(fā)明者山本麻紀(jì)子 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社