專利名稱：：用于預(yù)防、延緩或降低水腫發(fā)生的二肽基肽酶iv抑制劑的用途的制作方法用于預(yù)防、延緩或降低水腫發(fā)生的二肽基肽酶IV抑制劑的用途本發(fā)明涉及治療方法，在該方法中將二肽基肽酶IV抑制劑(DPP-IV抑制劑)或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于患者以預(yù)防、降低水腫的發(fā)生或者延緩其發(fā)展，所述水腫為例如外周水腫或藥物導(dǎo)致的水肺。所治療的患者優(yōu)選患有高血壓、高血糖，例如糖尿病，優(yōu)選為非胰島素依賴型糖尿病或葡萄糖代謝受損(IGM),優(yōu)選葡萄糖耐量受損(IGT)。糖尿病是相對(duì)常見(jiàn)的疾病(估計(jì)發(fā)病率約為總?cè)丝诘?%)，其特征為高血糖。有三種基本類型的糖尿病，I型或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)和A型胰島素抵抗型。I型或II型糖尿病的患者可能通過(guò)多種機(jī)制變得對(duì)外源性胰島素的作用不敏感("胰島素抵抗，，)。A型胰島素抗性是由于胰島素受體基因的變異或?qū)ζ咸烟谴x起關(guān)鍵作用的受體后位點(diǎn)缺陷而產(chǎn)生的。葡萄糖代謝受損(IGM)定義為血糖水平高于正常范圍但又不能足以高到符合II型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。IGM的發(fā)病率在不同國(guó)家之間不同，但是通常比明顯的糖尿病(overtdiabete)高2-3倍。在IGM個(gè)體中，大約58。/。具有葡萄糖耐量受損(IGT),另29。/。具有空腹葡萄糖受損(IFG)，而13。/。具有兩種異常(IFG/IGT)。IGT特征在于餐后(食后)升高的高血糖，而IFG是根據(jù)空腹血糖值而定義。II型糖尿病為進(jìn)行性疾病，且盡管在一些患者中單一療法初始時(shí)可控制血糖，但是其與高的繼發(fā)失敗率相關(guān)。這種高的治療失敗率是導(dǎo)致II型糖尿病患者中高比例的長(zhǎng)期高血糖相關(guān)并發(fā)癥的主要因素。塞唑烷二酮是控制II型糖尿病患者血糖濃度的有效和常用藥物。噻唑烷二酮是常規(guī)口服使用的抗糖尿病藥物。然而，噻唑烷二酮具有重要的安全/耐受性問(wèn)題，這限制了它的使用或者安全使用。的確，眾所周知的是，噻唑烷二酮的主要安全問(wèn)題是增加了已治療患者的水胂的發(fā)生率。服用噻唑烷二酮的患者中5%-15%的人發(fā)生了液體潴留。在某些這些患者中，噻唑烷二酮的使用似乎是黃斑水腫的誘因，停藥似乎導(dǎo)致外周水腫和黃斑水肺的快速消退。當(dāng)評(píng)價(jià)糖尿病性黃斑水胂(DME)患者(特別是那些伴發(fā)外周水腫的患者)的治療方案時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮與噻唑烷二酮的使用相關(guān)的液體潴留。在羅格列酮和吡格列酮的大量臨床試驗(yàn)中，采用噻唑烷二酮治療的患者中水腫發(fā)生率較采用安慰劑治療的患者的水腫發(fā)生率高約3-4倍。除了外周水腫，與噻唑烷二酮治療相關(guān)的肺水肺也有才艮道。治療噻唑烷二酮相關(guān)水腫的選擇包括降低劑量、不連續(xù)用藥以及采用利尿劑的對(duì)癥治療。然而，對(duì)于依賴于噻唑烷二酮治療的患者，這并非適當(dāng)?shù)慕鉀Q方法。本申請(qǐng)人驚奇地發(fā)現(xiàn)DPP-IV抑制劑(特別是維格列汀(vildagliptin)或其藥學(xué)上可接受的鹽)可以降低患者水腫的發(fā)生。特別的是，本申請(qǐng)人驚奇地發(fā)現(xiàn)DPP-IV抑制劑(特別是維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽)可以與噢唑烷二酮(例如一或兩種瘞喳烷二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽)聯(lián)合使用以降低瘞唑烷二酮相關(guān)水腫的發(fā)生。因此，采用此類聯(lián)合用藥的長(zhǎng)期治療較其它聯(lián)合用藥會(huì)產(chǎn)生顯著減少的水腫副作用。所述抗糖尿病藥瘞唑烷二酮類(即格列酮類)為，例如，(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)；5-{4-(3-(5-曱基-2-苯基-4-噴、唑基)-1-氧代丙基)-苯基卜甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮)；5-{4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基I甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)；5-{[4_(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189);5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-悉喳基)-乙氧基)芐基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246);5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637);二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基苯基}甲烷(YM268);5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-鳴唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075);5-4-(1-苯基-l-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108);5-{[4-(2-(2，3-二氬吲哚-l-基)乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮；5-[3-(4-氯代-苯基l)-2-丙炔基-5-苯基磺?；?噻唑烷-2，4-二酮；5-[3-(4-氯代苯基)-2-丙炔基-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮；5-{4-(2-(甲基-2-吡咬基-氨基)-乙氧基)苯基I曱基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)；5-{4-(2-(5-乙基-2-吡梵基)乙氧基)苯基-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)；5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-l-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基-甲基卜噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)；5-[6-(2-氟-節(jié)基氧基)萘-2-基甲基-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555);5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基-甲基)噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。具體的格列酮類(如"吡格列酮"、"羅格列酮")也應(yīng)當(dāng)包括其所有的可藥用鹽、結(jié)晶形式、7jc合物、溶劑化物、非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。當(dāng)將蓬唑烷二酮類抗糖尿病藥(特別是格列酮類)給藥于成年糖尿病患者(體重50kg)時(shí)，例如，日劑量通常為0.01-1000mg，優(yōu)選0.1-500mg。該劑量可以每天給藥一次或多次。特別是，當(dāng)鹽酸吡格列酮用作胰島素增敏劑時(shí)，鹽酸吡格列酮的日劑量通常為7.5-60mg，優(yōu)選15-45mg。當(dāng)曲格列酮用作胰島素增敏劑時(shí)，曲格列酮的日劑量通常為100-1000mg，優(yōu)選200-600mg。當(dāng)羅格列酮(或其馬來(lái)酸鹽)用作胰島素增敏劑時(shí)，羅格列酮的日劑量通常為l-12mg，優(yōu)選2-12mg。所述噻唑烷二酮類(格列酮類)優(yōu)選吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或羅格列酮(或其馬來(lái)酸鹽)，特別優(yōu)選鹽酸吡格列酮或馬來(lái)酸羅格列酮。在單一療法或者與磺酰脲類、二甲雙胍或者胰島素組合療法中，ACTOS⑧(吡格列酮鹽酸鹽)的劑量應(yīng)當(dāng)不超過(guò)45mg，每天一次。ACTOS與二曱雙胍組合可以以15mg或者30mg開(kāi)始，每天一次。當(dāng)前的二甲雙胍劑量可以在開(kāi)始ACTOS治療時(shí)繼續(xù)。二甲雙胍的劑量不可能由于在與ACTOS的組合療法中的低血糖而需要調(diào)整。ACTOS可以為15mg、30mg和45mg的片劑。AVANDL^(馬來(lái)酸羅格列酮)可以以作為單次日劑量的4mg起始劑量給藥或者以分劑量在早晨和晚上給藥。對(duì)于治療8到l2周后應(yīng)答不足(如7通過(guò)FPG的減少確定)的患者，在單一療法或者與二甲雙胍的組合療法中劑量可以增加到每天8mg。作為單次劑量或者分成每天兩次的劑量，AVANDIA的劑量應(yīng)該不超過(guò)每天8mg。AVANDIA可以為2mg、4mg和8mg片劑。還可以根據(jù)本發(fā)明采用包含二甲雙胍和噻唑烷二酮衍生物的上市的組合產(chǎn)品。具體地講，可以以例如按商標(biāo)為AVANDAMET⑧的上市形式給予羅格列酮與二甲雙胍的組合。采用AVANDAMET的抗糖尿病療法的劑量應(yīng)該根據(jù)有效性和耐受性個(gè)體化，并且不超過(guò)8mg/2000mg的最大推薦曰劑量。AVANDAMET⑧提供了不同種類的片劑。每個(gè)片劑含有如下的作為馬來(lái)酸鹽的羅格列酮和鹽酸二甲雙胍lmg/500mg、2mg/500mg、4mg/500mg、2mg/1000mg、4mg/1000mg。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"噻唑烷二酮"也應(yīng)當(dāng)包括其所有的鹽或者結(jié)晶形式，例如羅格列酮馬來(lái)酸鹽。二甲雙胍已經(jīng)廣泛被處方用來(lái)降低NIDDM患者中的血糖，并且以500、750、850和1000mg規(guī)格上市。然而，因?yàn)樗嵌绦幬?，二甲雙胍需要每天兩次或者每天三次給藥(500-850mg片劑，2-3次/天；或者1000mg,每次兩天,服用)。美國(guó)專利號(hào)3,174,901中公開(kāi)的雙胍類抗高血糖藥二甲雙胍當(dāng)前在美國(guó)以其鹽酸鹽形式上市(Gluc叩hage⑥)，Bristol-MyersSquibbCompany)。二曱雙胍(二曱基雙胍)及其鹽酸鹽的制備是現(xiàn)有才支術(shù)并且首先由EmilA.Werner和JamesBell在J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794中公開(kāi)。二曱雙胍可以例如以商標(biāo)為GLUCOPHAGE的上市形式給藥。二甲雙胍增加了宿主的外周組織對(duì)胰島素的敏感性。二甲雙胍還參與了抑制葡萄糖自腸的吸收、抑制肝糖異生并且抑制脂肪酸氧化。二甲雙胍的適當(dāng)?shù)膭┝糠桨赴?00mg的單位劑量，每天2到3次，并且可以甚至增加到每天5次，或者850mg,每天1次或2次。[Martindale,TheCompleteDrugReferencel。本文使用的術(shù)語(yǔ)"二甲雙胍，，指二甲雙胍或者其可藥用的鹽，如鹽酸鹽、8二曱雙胍(2:1)延胡索酸鹽、1999年3月4日提交的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)09/262，526中公開(kāi)的二甲雙胍(2:1)琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)-氯代苯氧基乙酸鹽或者雙羥萘酸鹽以及單和二元羧酸的其它已知的二曱雙胍鹽，包括美國(guó)專利號(hào)3，174，卯1中公開(kāi)的那些鹽，所有這些鹽都一起統(tǒng)稱為二甲雙胍。優(yōu)選本文j吏用的二甲雙胍為二甲雙胍鹽酸鹽，即，以GLUCOPHAGE-D或GLUCOPHAGEXR(Bristol-MyersSquibbCompany的商標(biāo))上市的二甲雙胍鹽酸鹽。術(shù)語(yǔ)"DPP-IV抑制劑"是指對(duì)DPP-IV和功能相關(guān)酶的酶活性表現(xiàn)出例如1-100%抑制并且特別能夠保持底物分子作用的分子，包括但不限于胰高血糖素樣肽-1、胃抑制性多肽、組氨酸甲硫氨酸肽、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y和通常在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸殘基的分子。采用DPP-IV抑制劑進(jìn)行治療延長(zhǎng)了肽底物作用的持續(xù)時(shí)間并且提高了其完整的、未降解形式的水平，從而引起一系列與所公開(kāi)的本發(fā)明相關(guān)的生物學(xué)活性。因?yàn)槠涞孜锇ù僖葝u素的胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)和胃抑制性多肽(GIP)，所以DPP-IV可用于控制葡萄糖代謝。GLP-1和GIP只有在其完整形式時(shí)才具有活性；除去其N-端兩個(gè)氨基酸則失活。體內(nèi)給予合成性DPP-IV抑制劑能夠阻止GLP-1和GIP的N-端降解，導(dǎo)致這些激素的血漿濃度更高、胰島素分泌增加，并因此提高了葡萄糖耐量。為此目的，測(cè)試了化合物抑制純化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。簡(jiǎn)而言之，通過(guò)CD26/DPP-IV裂解合成性底物Gly-Pro-對(duì)硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在體外測(cè)量其活性。DPP-IV對(duì)Gly-Pro-pNA的裂解釋放了產(chǎn)物對(duì)硝基苯胺(pNA)，其出現(xiàn)的速率與酶活性成正比。通過(guò)特異性的酶抑制劑抑制酶的活性，減緩pNA的產(chǎn)生。抑制劑與酶之間作用越強(qiáng)，則pNA的產(chǎn)生速率越慢。因此對(duì)pNA積聚速率的抑制程度是酶抑制強(qiáng)度的直接度量。用分光光度計(jì)測(cè)量pNA的積聚。通過(guò)將固定量的酶與幾種不同濃度的抑制劑和底物溫育來(lái)測(cè)定每一種化合物的抑制常數(shù)Ki。在本發(fā)明的上下文中，"DPP-IV抑制劑，，還包括其活性代謝物及其前體藥物，如DPP-IV抑制劑的活性代謝物和前體藥物。"代謝物，，是當(dāng)DPP-IV抑制劑被代謝時(shí)產(chǎn)生的DPP-IV抑制劑的活性衍生物。"前體藥物"是被代謝成DPP-IV抑制劑或被代謝為與DPP-IV抑制劑相同的代謝物的化合物。在本發(fā)明的上下文中，"DPP-IV抑制劑"還包括其可藥用鹽。DPP-IV抑制劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。在下列參考文獻(xiàn)中列舉了代表性的DPP-IV抑制劑。在下面的專利申請(qǐng)中描述了優(yōu)選的DPP-IV抑制劑WO02053548,特別是化合物1001-1293以及實(shí)施例1-124;WO02067918，特別是化合物IOOO-1278和2001-2159;WO02066627，特別是所描述的實(shí)施例；WO02/068420，特別是實(shí)施例I-LXIII中特別列出的所有化合物和所描述的相應(yīng)的類似物，特別優(yōu)選的化合物是才艮告1<:5()的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136);WO02083128，例如權(quán)利要求1-5，特別是實(shí)施例1-13和權(quán)利要求6-10所描述的化合物；US2003096846，特別是具體描述的化合物；WO2004/037181，特別是實(shí)施例l-33;WO0168603，特別是實(shí)施例1-109的化合物；EP1258480,特別是實(shí)施例1-60的化合物；WO0181337，特別是實(shí)施例1-118;WO02083109，特別是實(shí)施例IA-ID;WO030003250，特別是實(shí)施例1-166的化合物，最優(yōu)選實(shí)施例l-8;WO03035067，特別是實(shí)施例中描述的化合物；WO03/035057，特別是實(shí)施例中描述的化合物；US2003216450,特別是實(shí)施例l-"0;WO"/46272，特別是權(quán)利要求12、14、15和17中的化合物；WO0197808，特別是權(quán)利要求2的化合物；WO03002553,特別是實(shí)施例1-33的化合物；WO01/34594，特別是實(shí)施例1-4中描述的化合物；WO02051836，特別是實(shí)施例1-712;EP1245568,特別是實(shí)施例1-7;EP1258476,特別是實(shí)施例l-32;US2003087950,特別是所描述的實(shí)施例；WO02/076450，特別是實(shí)施例1-128;WO03000180，特別是實(shí)施例1一162;WO03000181，特別是實(shí)施例1一66;WO03004498，特別是實(shí)施例1一33;WO0302942，特別是實(shí)施例1-68;US6482844,特別是所描述的實(shí)施例；WO0155105，特別是實(shí)施例1和2中列出的化合物；WO0202560，特別是實(shí)施例1-166;10WO03004496，特別是實(shí)施例1-103;WO03/024965，特別是實(shí)施例1-54;WO0303727,特別是實(shí)施例1-209;WO0368757，特別是實(shí)施例1-88;WO03074500，特別是實(shí)施例1-72、實(shí)施例4,1-4.23、實(shí)施例5.1-5.10、實(shí)施例6.1-6.30、實(shí)施例7.1-7.23、實(shí)施例8.1-8.10、實(shí)施例9.1-9.30;WO02038541，特別是實(shí)施例1-53;WO02062764，特別是實(shí)施例1-293，優(yōu)選實(shí)施例95的化合物(2-{{3-(氨基曱基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氫-6-異奮啉基}氧基}乙酰胺鹽酸鹽)；WO0230890，特別是90頁(yè)的實(shí)施例1-1到1-109、實(shí)施例2-1到2-9、實(shí)施例3、實(shí)施例4-1到4-19、實(shí)施例5-1到5-39、實(shí)施例6-1到6-4、實(shí)施例7-1到7-10、實(shí)施例8-1到8-8、卯頁(yè)的實(shí)施例7-1到7-7、91到95頁(yè)的實(shí)施例8-1到8-59、實(shí)施例9-1到9-33、實(shí)施例10-1到10-20;US2003225102，特別是化合物1-115、實(shí)施例1-121的化合物，優(yōu)選化合物a)-z)、aa)-az)、ba)-bz)、ca)-cz)和da)-dk);WO0214271，特別是實(shí)施例1-320;2001年2月16日提交的US2003096857;U.S.申請(qǐng)系列號(hào)09/788，173(代理人文件LA50),特別是描述的實(shí)施例；WO99/38501,特別是描述的實(shí)施例；W099/46272,特別是描述的實(shí)施例；DE19616486Al，特別是val-pyr、val-噻唑烷酰胺(thiazolidide)、異亮氨?；?噻唑烷酰胺、異亮氨?；?吡咯烷酰胺(pyrrolidide)以及異亮氨?；?噻唑烷酰胺和異亮氨酰基-吡咯烷酰胺的富馬酸鹽。其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑包括美國(guó)專利6124305和US6107317、國(guó)際專利申請(qǐng)7>開(kāi)號(hào)WO9819998、WO9515309和WO9818763/>開(kāi)的具體實(shí)施例；例如1-2-[(5-氰基吡啶-2-基)#^乙基氨基乙?；?2-氰基-(8)-吡咯烷和(2S)小[(2S)-2氨基-3，3-二甲基丁?；?-吡咯烷甲腈。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑為N-肽基-O-芳?；?羥胺或其可藥用鹽。所述肽基部分優(yōu)選包含兩個(gè)a-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸或脯氨酸，其中直接與羥胺氮原子連接的M酸優(yōu)選為脯氨酸。在各種情況中，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的終產(chǎn)物的情況下，將這些公開(kāi)物中終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題內(nèi)容在此引入本申請(qǐng)作為參考。WO9819998公開(kāi)了N-(N'-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷類，特別是1-[2-[5-氰基吡咬-2-基]氨基1-乙基氨基]乙?；?:2-氰基-(S)-吡咯烷。WO03/002553中所述的優(yōu)選化合物被列在第9-11頁(yè)上，將其引入本申請(qǐng)中作為參考。DE19616486Al公開(kāi)了val-pyr、val-噻唑烷酰胺、異亮氨酰基-噻唑烷酰胺、異亮氨?；?吡咯烷酰胺以及異亮氨酰基-噻唑烷酰胺和異亮氨?；?吡咯烷酰胺的富馬酸鹽(fumarsalt)。WO0034241和US6110949分別公開(kāi)了N-取代的金剛烷基-^J^乙?；?2-氰基吡咯烷和W(取代的甘氨?；?-4-氰基吡咯烷。感興趣的DPP-IV抑制劑特別是權(quán)利要求1-4中所列舉的那些化合物。WO9515309公開(kāi)了作為DPP-IV抑制劑的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺類物質(zhì)，WO9529691公開(kāi)了a-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，特別是具有脯氨酸或相關(guān)結(jié)構(gòu)的那些衍生物。感興趣的DPP-IV抑制劑特別是表1-8中所列舉的那些。在WO01/72290中，感興趣的DPP-IV抑制劑特別是在實(shí)施例1和權(quán)利要求l、4和6中所列舉的那些。WO01/52825特別公開(kāi)了(S)-l-(2-[5-氰基吡咬-2基氨基}乙基-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-l-[(3-羥基小金剛烷基)氨基乙?；?:2-氰基-吡咯烷(LAF237)。WO9310127公開(kāi)了用作DPP-IV抑制劑的脯氨酸硼酸酯。感興趣的DPP-IV抑制劑尤其是在實(shí)施例1-19中所列舉的那些。公開(kāi)的專利申請(qǐng)WO9925719公開(kāi)了sulphostin，它是一種通過(guò)對(duì)鏈霉菌屬微生物進(jìn)行培養(yǎng)而制備的DPP-IV抑制劑。WO9938501公開(kāi)了N-取代的4-至8-元雜環(huán)。感興趣的DPP-IV抑制劑特別是權(quán)利要求15-20中所列舉的那些。WO9946272/>開(kāi)了作為DPP-IV抑制劑的含磷化合物。感興趣的12DPP-IV抑制劑特別是權(quán)利要求1-23中所列舉的那些。其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為專利申請(qǐng)WO03/057200第14-27頁(yè)中所公開(kāi)的式I、II或III的化合物。最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為在第28和29頁(yè)中所具體描述的化合物。公開(kāi)的專利申請(qǐng)WO9967278和WO9967279/>開(kāi)了DPP-IV前體藥物和A-B-C形式的抑制劑，其中C是穩(wěn)定或不穩(wěn)定的DPP-IV抑制劑。優(yōu)選N-肽基-O-芳酰基羥胺為式VII化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中j為0、1或2;REl表示天然氨基酸的側(cè)鏈；并且Re2表示低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵素或硝基。在本發(fā)明的一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述N-肽基-O-芳?；u胺為式Vila化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>H.U.Demuth等人在J.EnzymeInhibition1988，第2巻，第129-142頁(yè)，特別是在第130-132頁(yè)描述了N-肽基-O-芳?；u胺例如式VII或Vila及其制備。優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是MonaPatel等(ExpertOpinionInvestigDrugs.2003年4月；12(4):623-33)在第5段、特別是P32/98所述的那些、K-364、FE-99卯11、BDPX、NVP-DDP-728等，該公開(kāi)物在此被引入作為參考，特別是所述的DPP-IV抑制劑。另一個(gè)優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是Tanabe的No.815541(T6666)。優(yōu)選的DPP-IV抑制劑亦描述于專利申請(qǐng)WO02/083128(特別是實(shí)施例1-13中描述的化合物)、US6，395，767(實(shí)施例l-109)及WO03/033671(所有具體描述的化合物，例如化合物1-393，第67-70頁(yè)的化合物)。在專利申請(qǐng)WO95/15309的第14頁(yè)中描述了FE-99卯11，其化合物編號(hào)為18。另一種優(yōu)選的抑制劑是在WO2001068603或美國(guó)專利號(hào)6，395，767中所〃>開(kāi)的化合物BMS-477118(實(shí)施例60的化合物)(它也凈皮稱為(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基三環(huán)[3.3.1.l3，7癸-l-基)-l-氧代乙基-2-氮雜二環(huán)3.1.0己烷-3-曱腈，苯曱酸鹽(l:l))(如專利申請(qǐng)WO2004/052850第2頁(yè)的式M所示)以及相應(yīng)的游離堿(lS，3S，5S)-2誦[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基國(guó)三環(huán)3.3.1.l3，7癸-l-基)-l-氧代乙基]-2-氮雜二環(huán)-[3.1.0己烷-3-甲腈(M')及其單7JC合物(M")(如專利申請(qǐng)WO2004/052850第3頁(yè)的式M所示)。所述的化合物BMS-477118也被稱為saxagliptin。另一種優(yōu)選的抑制劑是在WO03/002531(實(shí)施例9)中所公開(kāi)的化合物GSK23A，也被稱為(28，48)-1-((2議)-2-氨基-3-[(4-甲氧基芐基)磺?；?3-曱基丁酰基)-4-氟吡咯烷-2-曱腈鹽酸鹽。P32/98(CAS號(hào)251572-86-8)也被稱為3畫[(2S，3S)畫2-氨基畫3-甲基-l-氧代戊基l噻唑烷，可以以3-[(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-l-氧代戊基噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸鹽(2:l)的混合物的形式被使用，它描述于WO99/61431，WO99/61431描述了下式在Diabetes1998，47，1253-1258中以Probiodrug的名稱并且還以化合物P93/01的名稱由相同的公司進(jìn)行了描述。其它非常優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為在專利申請(qǐng)WO02/083128中所公開(kāi)的化合物，如權(quán)利要求1-5中所述的化合物。最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑14是實(shí)施例1-13和權(quán)利要求6-10中具體描述的化合物。其它非常優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是由Bristol-MyersSquibb公開(kāi)的化合物，例如Saxagliptin(BMS477118)。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/076450(尤其是實(shí)施例l-128)和WallaceT.Ashton(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters14(2004)859-863)中對(duì)本發(fā)明的其它非常優(yōu)選的DPP-IV抑制劑進(jìn)行了描述，尤其是化合物1以及在表1和2中所列出的化合物。優(yōu)選的化合物是下式的化合物21e(表1):在專利申請(qǐng)WO2004/037169(尤其是實(shí)施例l-48)和WO02/062764(尤其是實(shí)施例l-293)中對(duì)其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑進(jìn)行了描述，更優(yōu)選的是在第7頁(yè)中描述的化合物3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異壹啉甲酰胺和2-{[3-(#^甲基)-2-異丁基-4_苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異會(huì)啉基氧基}乙酰胺，在專利申請(qǐng)WO2004/024184(尤其是參考實(shí)施例14)中也有描述。在專利申請(qǐng)WO03/004498(尤其是實(shí)施例l-")中對(duì)其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑進(jìn)行了描述，最優(yōu)選實(shí)施例7所述的下式的化合物MK-0431也被稱為MK-0431或西他列汀。西他列汀優(yōu)選的日給藥劑量在25和100mg之間。在各種情況中，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的終產(chǎn)物的情況下，將這些公開(kāi)物中終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題內(nèi)容在此引入本申請(qǐng)作為參考。在專利申請(qǐng)WO2004/037181(尤其是實(shí)施例l-33)中也對(duì)優(yōu)選的DPP-IV抑制劑進(jìn)行了描述，最優(yōu)選在其權(quán)利要求3-5中所述的化合物。優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為N-取代的金剛烷基-氨基-乙?；?2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨?；?-4-氰基吡咯烷、N-(N'-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷、N-氨基酰基噢唑烷、N-氨基?；量┩椤-別-異亮氨?；蛲?、L-蘇-異亮氨?；量┩楹蚅-別-異亮氨?；量┩?、1-2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙?；?2-M-(S)-吡咯烷、西他列汀以及它們的可藥用鹽。最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑選自[S-l-[2-(5-氰基-2-吡咬氨基)乙氨基I乙?；?2-吡咯烷甲腈單鹽酸鹽、(S)-l-(3-羥基-l-金剛烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-蘇型異亮氨酰瘞唑烷(Probiodrug的化合物代碼如上所述的P32/98)、西他列汀、3-(氨甲基)-2-異丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氫-6-異查啉甲酰胺和2-{[3-(氨曱基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基氧基}乙酰胺及任選的其藥用鹽。乙?；?2-氰基-吡咯烷可以根據(jù)W098/19998的第20頁(yè)或WO00/34241中所述^皮制成制劑。尤其優(yōu)選下式的1-{2-(5-氰基吡咬-2-基)氨基乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷(也稱為[Sj-l-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基I乙?；?2-吡咯烷甲腈單鹽酸鹽)16特別是其二鹽酸鹽和單鹽酸鹽，和下式的(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基乙?；?2-氰基-吡咯烷(也稱為(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基I乙酰基-2-氰基-吡咯烷、LAF237或維達(dá)列汀)以及L-蘇-異殼氨酰基瘞唑烷(如上所述，Probiodrug的化合物代碼P32/98)、西他列汀、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-異丁基-l-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異奮啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異全啉基氧基}乙酰胺以及任選的在任何情況中其藥用鹽。DPP728和LAF237分別在WO98/19998的實(shí)施例3和WO00/34241的實(shí)施例1中被具體公開(kāi)。在Diabetes1998，47，1253-1258中對(duì)DPP-IV抑制劑P32/98(見(jiàn)上)進(jìn)4亍了具體描述。DPP728和LAF237可以如WO98/19998第20頁(yè)或WO00/34241或國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朎P2005/000400(申請(qǐng)?zhí)?中所述的那樣來(lái)進(jìn)行配制。^f壬何物質(zhì)均祐^人為有可能用作實(shí)施本發(fā)明的DPP-IV抑制劑。本發(fā)明單獨(dú)使用的DPP-IV抑制劑可以與載體一起使用。本文中的載體是一種工具(天然的、合成的、肽類的、非肽類的)，例如能夠?qū)⑻囟ㄎ镔|(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)其被包埋于其中的細(xì)胞膜并進(jìn)入細(xì)胞的蛋白質(zhì)。需要采用不同的載體(天然的、合成的、肽類的、非肽類的)來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)不同的物質(zhì)，這是因?yàn)槠涓髯员辉O(shè)計(jì)為僅用于識(shí)別一種物質(zhì)或者一組類似的物質(zhì)。可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何檢測(cè)手段來(lái)檢測(cè)DPP-IV與栽體的結(jié)合，例如通過(guò)標(biāo)記載體來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。所述的DPP-IV抑制劑可以是肽類DPP-IV抑制劑，或者優(yōu)選為非肽類DPP-IV抑制劑。最優(yōu)選口服有效的DPP-IV抑制劑及其藥用鹽。17CCBs(釣通道阻斷劑)的種類主要包括二氫吡啶類(DHPs)和非DHPs，例如地爾硫卓類和維拉帕米類CCBs。眾所周知的是，CCBs的主要安全問(wèn)題是增加了被治療患者的水腫的發(fā)生。CCB優(yōu)選選自下列藥物的具有代表性的DHP:氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地和尼伐地平；也?yōu)選選自下列藥物的具有代表性的非DHP:氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫卓、芬地林、加洛帕米、米貝拉地爾、阿尼帕米、瘞帕米和維拉帕米，并且在各種情況下，包括其可藥用鹽或前藥。所有的這些CCBs可以在治療中使用，例如作為抗高血壓藥、抗心絞痛藥或抗心律失常藥物。優(yōu)選的CCBs包括氨氯地平、地爾硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或者例如取決于特定的CCB，其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。特別優(yōu)選的DHP為氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是其苯磺酸鹽。特別優(yōu)選的具有代表性的非I)HPs為維拉帕米或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是其鹽酸鹽。CCB優(yōu)選為氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是其M酸鹽。CBBs優(yōu)選每天給藥約lmg至約100mg，更優(yōu)選每天約1至10mg。對(duì)于氨氯地平而言，但口服給藥時(shí)，優(yōu)選的單位劑量形式為例如片劑或膠嚢，含有例如約lmg至約40mg(優(yōu)選2.5至20mg)，每天一次。特別優(yōu)選的劑量為每天2.5、5和10mg，尤其是每天5mg。本發(fā)明的活性成分(例如噻唑烷二酮、鈣通道阻斷劑或DPP-IV抑制劑)或其藥學(xué)上可接受的鹽也可以以溶劑化物的形式使用，例如水合物或含有其它用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物?，F(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，DPP-IV抑制劑特別是維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于預(yù)防、減少水腫的發(fā)生或延緩其發(fā)展，尤其是與藥物相關(guān)的水腫，例如與瘞唑烷二酮有關(guān)的水腫。因此，在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了預(yù)防、減少與噻唑烷二酮有關(guān)的水腫的發(fā)生或延緩其^A的方法，該方法包括給予需要的患者治療18有效量的噻唑烷二酮(例如一或二種噻唑烷二酮)或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的DPP-1V抑制劑(優(yōu)選維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽)。本發(fā)明也提供了預(yù)防、減少水腫的發(fā)生或延緩其發(fā)展的方法，該方法包括給予需要的患者治療有效量的DPP-IV抑制劑(優(yōu)選維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽)。本發(fā)明還涉及噻唑烷二酮(例如一或二種噻唑烷二酮)以及組合使用的DPP-IV抑制劑(或者在任何情況下其藥學(xué)上可接受的鹽)的用途，用于生產(chǎn)預(yù)防、減少與噻唑烷二酮有關(guān)的水腫的發(fā)生或延緩其發(fā)展的藥物。本發(fā)明還涉及DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于生產(chǎn)預(yù)防、減少水腫的發(fā)生或延緩其M的藥物。本文中上述方法或用途，其中所述水胂優(yōu)選為與噻唑烷二酮有關(guān)的水肺，即采用噻唑烷二酮治療后的繼發(fā)性水腫，即采用噻唑烷二酮(例如一或二種瘺唑烷二酮)治療的患者中發(fā)生的水腫。本文中上述方法或用途，其中所述水腫優(yōu)選為與藥物相關(guān)的水腫，即采用藥物(藥理學(xué)活性成分)治療后的繼發(fā)性水腫，例如，與藥物相關(guān)的水腫是由于一或二種藥物的治療而產(chǎn)生的，所述藥物例如抗糖尿病藥物(例如噻唑烷二酮、二甲雙胍或胰島素)、抗高血壓藥物(例如鈣通道拮抗劑，腎素抑制劑例如阿利克侖，血管緊張素I1受體拮抗劑例如纈沙坦，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑例如貝那普利，od腎上腺素能受體阻斷劑例如多沙唑嗪，鉤通道阻斷劑例如氨氯地平或地爾硫卓)。本文中上述方法或用途，其中所述水腫優(yōu)選為抗高血壓藥導(dǎo)致的水腫，即采用抗高血壓藥治療后的繼發(fā)性水肺，即采用抗高血壓藥(例如一或二種抗高血壓藥，如纈沙坦、阿利克侖或氨氯地平)治療的患者中發(fā)生的水腫。本文中上述方法或用途，其中所述水腫優(yōu)選為外周水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)或肺水胂，優(yōu)選與噻唑烷二酮有關(guān)的水腫或與鈣通道阻斷劑相關(guān)的水腫。本文中上述方法或用途，其中所述DPP-IV抑制劑與一、二或三種選自抗糖尿病藥和抗高血壓藥物的其它化合物聯(lián)合給藥，優(yōu)選選自磺酰脲類、19噻唑烷二酮類、二甲雙胍、胰島素和鈣通道阻斷劑。本文中上述方法或用途，其中所述DPP-IV抑制劑與噻唑烷二酮和二甲雙胍聯(lián)合給藥。在本文所要求保護(hù)的方法或用途中，優(yōu)選的待治療的患者選自嚷唑烷二酮(例如一或二種噻唑烷二酮)治療的患者，它們患有噻唑烷二酮導(dǎo)致的水腫副作用。在本文所要求保護(hù)的方法或用途中，優(yōu)選的待治療的患者選自采用一或二種選自抗高血壓藥物治療的患者，優(yōu)選患有抗高血壓藥物導(dǎo)致的水腫副作用或鈣通道阻斷劑導(dǎo)致的水腫。優(yōu)選所述DPP-IV抑制劑為(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基l乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237或維格列汀)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，，或"LAF237"或"維格列汀"也應(yīng)當(dāng)包括其任何的鹽或其結(jié)晶形式。優(yōu)選所述瘞唑烷二酮選自吡格列酮或羅格列酮，或在任何情況下其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選待治療的患者患有高血糖或高血壓。最優(yōu)選所述患者患有選自下列的疾病高血壓、糖尿病、I型或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、A型胰島素抗性、IGM、IFG或IGT。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述患者患有I1型糖尿病或IGT。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，將DPP-IV抑制劑加至患者的標(biāo)準(zhǔn)糖尿病治療中，所述患者的疾病不能足以被單用噻唑烷二酮控制。本發(fā)明方法或用途是特別用于預(yù)防或延緩與II型糖尿病或IGT相關(guān)的病癥(特別是心血管和孩^fii管病癥)的H術(shù)語(yǔ)"減少水腫發(fā)生"是指減少水腫的頻率或嚴(yán)重程度。水腫在臨床上被定義為細(xì)胞間液體積明顯增加，在異常情況明顯之前，該體積可以擴(kuò)張數(shù)升。全身水腫是指總體上、普遍性的水腫。腹水和胸腔積水分別是指過(guò)量的液體在腹腔和胸腔中聚集，它們被認(rèn)為是特殊形式的水腫。由于靜脈或淋巴管阻塞而導(dǎo)致的局限性水肺可能是由血栓性靜脈炎、慢性淋巴管炎、局部淋巴結(jié)切除術(shù)、絲蟲病等引起的。大多數(shù)普遍性水肺患者可能患有晚期心臟病、腎病、肝病或營(yíng)養(yǎng)性疾病。根據(jù)其發(fā)病原因和機(jī)理，水胂可以是局部的或者為全身性分布；在全身性情況下，可以通過(guò)面部的浮肺加以鑒別，在眼眶周圍最為明顯，或者通過(guò)施壓后皮膚壓痕的持久性加以鑒別，它也稱為"凹陷(pitting)"水胂。在其更精細(xì)的形式中，聽(tīng)診器自胸壁移除后，鐘罩邊緣在胸部皮膚上的壓痕可以保留數(shù)分鐘，通過(guò)對(duì)其記錄即可測(cè)定水胂。當(dāng)戒指在手指上不像過(guò)去那么合適，或者當(dāng)患者抱怨穿鞋困難，特別是晚上穿鞋困難，則水腫就可能形成了。術(shù)語(yǔ)"水肺"包括但不限于局部水肺、全身性水腫、外周水腫、糖尿病性黃斑水胂(DME)、肺水腫、與藥物有關(guān)的水腫、與噻唑烷二酮有關(guān)的水腫(例如與噻唑烷二酮有關(guān)的外周水腫或與噻唑烷二酮有關(guān)的糖尿病性黃斑水肺)、與抗高血壓藥相關(guān)的水腫(例如4丐通道阻斷劑導(dǎo)致的水腫)。此外，在本文所用的"日劑量"意思是在24小時(shí)期間內(nèi)給予的劑量。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防，，是指對(duì)健康患者預(yù)防性給予所述組合產(chǎn)品以防止本文中所提到的病癥的發(fā)作。此外，術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"是指對(duì)待治療的處于該病癥前期階段的患者預(yù)防性地給予此類組合產(chǎn)品。本文使用的術(shù)語(yǔ)"延緩發(fā)展"指對(duì)待治療的處于該病癥前期階段的患者給予所述組合產(chǎn)品，如組合的制劑或者藥物組合物，在所述患者中，相應(yīng)的病癥的前期形式應(yīng)當(dāng)?shù)玫皆\斷。術(shù)語(yǔ)"治療，，被理解為是指處理和照顧患者，目的是與疾病、病癥或不適進(jìn)行抗?fàn)帯１疚乃玫男g(shù)語(yǔ)"患者，，是指患有疾病或病癥的動(dòng)物，所述疾病優(yōu)選高血壓、高血糖或糖尿病或IGM。優(yōu)選的動(dòng)物是哺乳動(dòng)物，例如犬、貓、馬、牛和人類。優(yōu)選患者是人類。本文所用的術(shù)語(yǔ)"單獨(dú)采用瘞唑烷二酮不能足以控制的疾病"優(yōu)選是指與高血糖有關(guān)的疾病，例如糖尿病、II型糖尿病、IGT或IGM。在該領(lǐng)域中，優(yōu)選的患者群體年齡為45歲以上，最優(yōu)選為65歲以上。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)試驗(yàn)?zāi)Ｐ秃头桨敢宰C實(shí)本發(fā)明的有益作用。本發(fā)明也涉及治療方案，其中i)每天聯(lián)合給予需要的患者50mg、100mg或150mg維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和嚷唑烷二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽,后者優(yōu)選15-45mg吡格列酮或2-8mg羅格列酮，或者在任何情況下其藥學(xué)上可接受的鹽，ii)待治療的患者選自患有與噻唑烷二酮有關(guān)的水腫的患者。本發(fā)明也涉及治療方案，其中i)每天聯(lián)合給予需要的患者50mg、100mg或150mg維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和噢唑烷二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，后者優(yōu)選15-45mg吡格列酮或2-8mg羅格列酮，或者在任何情況下其藥學(xué)上可接受的鹽，ii)待治療的患者為其疾病通過(guò)單獨(dú)采用噻唑烷二酮治療不能足以控制的患者，和iii)待治療的患者選自患有與噻唑烷二酮有關(guān)的水腫的患者。在本文所述的治療方案中，噻唑烷二酮可以;故其它藥物代替，例如鈣通道阻斷劑，如氨氯地平或其鹽。在本文所述的治療方案中，所述患者也可以正采用一或二種其它活性成分治療中，例如CBBs、胰島素、磺酰脲或二甲雙胍。在本文所述的治療方案、治療方法或用途中，可以每天給予待治療的患者250mg一3000mg的二甲雙胍或其鹽。當(dāng)每天給予100mg維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，它可以是每天給予一次100mg維格列汀的形式(OD-—天一次)，或者每天給予二次50mg維格列汀(即bid)。在上述治療方案中，術(shù)語(yǔ)"每天，，可以應(yīng)用于(S)-l-[0-羥基-l-金剛烷基)氨基乙?；?2-氰基-吡咯烷或其藥學(xué)上可接受的鹽(維格列汀)以及其它藥物，例如瘞唑烷二酮或鈣通道阻斷劑。優(yōu)選在上述方法或用途或治療方案中被治療的患者患有高血糖和高血22者患有選自下列的疾病糖尿病、I型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、A型胰島素抗性、IGM、IFG或IGT。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，患者患有II型糖尿病或IGT。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述患者患有II型糖尿病或IGT。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，待治療的患者為其疾病通過(guò)單獨(dú)使用瘞唑烷二酮或二甲雙胍不能足以控制的患者。通過(guò)代碼、通用名或商標(biāo)名識(shí)別的活性成分的結(jié)構(gòu)可以從現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)"默克索引(TheMerckIndex)"得到，或者從數(shù)據(jù)庫(kù)如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)得到。其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能夠鑒定所述活性成分，并且根據(jù)這些參考還能夠制備這些活性成分并在體外和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y(cè)試藥物適應(yīng)癥和特性。本文所述的藥物制劑可以經(jīng)腸(例如口服)、直腸或腸胃外給藥于恒溫動(dòng)物，其中所述藥物制劑可以僅包含藥理學(xué)活性化合物，或者還另外包含常規(guī)藥用輔料。例如，藥物制劑由大約0.1%至90%(優(yōu)選大約1%至大約80。/。)的活性化合物組成。用于經(jīng)腸或腸胃外以及經(jīng)眼給藥的藥物制劑可以是例如單位劑量形式，例如包衣片劑、片劑、膠嚢劑或栓劑以及安瓿劑。它們可以根據(jù)眾所周知的方式制備，例如采用常規(guī)的混合、制粒、包衣、增溶或凍干步驟。因此，用于口服^f吏用的藥物制劑可以通過(guò)下列步驟獲得將活性化合物和固體賦型劑混合，將所得到的混合物制粒(如果需要的話)，并且如果需要或必需的話，在加入適當(dāng)?shù)妮o料后將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片劑?；钚曰衔锏膭┝咳Q于多種因素，例如給藥模式、恒溫動(dòng)物種屬、年齡和/或個(gè)體狀況。對(duì)于可以獲自商業(yè)的本發(fā)明的藥物組合產(chǎn)品的活性成分而言，優(yōu)選的劑量特別為治療有效的商業(yè)可獲得的劑量?；钚曰衔锏膭┝咳Q于多種因素，例如給藥模式、恒溫動(dòng)物種屬、年齡和/或個(gè)體狀況。相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽亦可以使用水合物的形式或含有用于結(jié)晶的其它溶劑。精確的劑量當(dāng)然取決于使用的化合物、給藥方式以及所需要的治療?；衔锟梢酝ㄟ^(guò)任何傳統(tǒng)途徑給藥，非口服途徑給藥或優(yōu)選口服給藥。對(duì)于較大的哺乳動(dòng)物，指定的化合物的總?cè)談┝糠秶鸀榧s0.01至100mg/kg，以每日2至4次的單位劑型方便地分劑量給藥，所述單位劑型含有例如約0.1至約50mg的緩釋形式的化合物。優(yōu)選對(duì)于DPP-IV抑制劑特別是維格列汀而言，指定的活性成分的總?cè)談┝糠秶?-500mg之間，優(yōu)選在10-200mg之間。另一個(gè)優(yōu)選的DPP-IV抑制劑特別是維格列汀的日口服劑量在l-100mg之間，優(yōu)選在10-100mg之間，例如10mg，最優(yōu)選在25-100mg之間，例如25mg或30或40或50、61、70、卯、100mg。維格列汀非常優(yōu)選的日口月良劑量在50mg-150mg之間。用于口服給藥的適當(dāng)?shù)膯挝粍┝堪缂s25至約150mg的DPP-IV抑制劑，特別是維格列汀，例如優(yōu)選25、50、100或150mg。用于胃腸外給藥的適當(dāng)劑量包含例如約1至約150mg的化合物，例如10-50mg。DPP-IV抑制劑亦可每天給藥(例如每天二次(BiD)或每天一次(OD)),或每?jī)商靸H給藥一次，或每周給藥兩次。化合物可以才艮據(jù)與已知標(biāo)準(zhǔn)相似的方式給藥，以實(shí)現(xiàn)在這些應(yīng)用中的用途。特定化合物的適當(dāng)?shù)娜談┝恳蕾囉诙喾N因素，例如其活性的相對(duì)強(qiáng)度。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠確定治療有效劑量。例如，當(dāng)給藥于溫血?jiǎng)游锇w重約75kg的人類時(shí)，阿利克侖的劑量，特別是能夠有效抑制腎素活性(例如降^^壓)的劑量，為約3mg至約3g，優(yōu)選約10mg至約lg，例如20-200mg/人/天，優(yōu)選分為1-4個(gè)單劑量給藥，所述單劑量可以例如為相同大小的劑量。通常，兒童劑量約為成人劑量的一半。每個(gè)個(gè)體所必需的劑量可以通過(guò)例如測(cè)定活性成分的血清濃度而加以監(jiān)測(cè)，并將其調(diào)整至最佳水平。每個(gè)成人患者的單劑量含有例24如75mg、150mg或300mg。血管緊張素II受體阻斷劑例如纈沙坦可以以適當(dāng)?shù)膭┝繂挝恍问教峁?，例如，膠嚢或片劑，它含有治療有效量的血管緊張素I1受體阻斷劑，例如約20至約320mg纈沙坦，可以直接應(yīng)用于患者。所述活性成分一天可以應(yīng)用至多3次，例如，開(kāi)始時(shí)血管緊張素I1受體阻斷劑例如纈沙坦的日劑量為20mg或40mg，然后增加至每天80mg，再增加至每天160mg，最后每天至多320mg。優(yōu)選血管緊張素II受體阻斷劑例如纈沙坦每天應(yīng)用一次或者二次，劑量分別為每次80mg或160mg?？梢岳缭谠绯俊⒅形缁蛲砩戏孟鄳?yīng)的劑量。本發(fā)明的化合物可以游離堿形式或可藥用的酸加成鹽或季銨鹽的形式給藥。此類鹽可以傳統(tǒng)方式制備并與游離形式呈現(xiàn)相同級(jí)別的活性。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿性中心，則其可形成酸加成鹽。如果需要，另外存在的堿性中心亦可以形成相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物亦可與堿形成鹽。例如，要結(jié)合的化合物可呈現(xiàn)為鈉鹽、馬來(lái)酸鹽或二鹽酸鹽。活性成分或其可藥用鹽亦可以水合物的形式或包含結(jié)晶使用的其它溶劑的形式使用。本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品，它含有游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的DPP-IV抑制劑和另一種藥物(例如噻唑烷二酮或鈣通道阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽)以及任選的至少一種藥學(xué)上可接受的栽體，其中所述活性成分可以同時(shí)或以任何順序分別或者在固定的組合產(chǎn)品(同一蓋倫制劑)中給藥。含有游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的DPP-IV抑制劑和另一種藥物(例如噻唑烷二酮或鈣通道阻斷劑)以及任選的至少一種(即一或二種，例如二種)藥學(xué)上可接受的載體的用于同時(shí)、分別或順序使用的組合產(chǎn)品特別為"藥盒，，，也就是說(shuō)，組成成分，游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的DPP-IV抑制劑和另一種藥物(例如噻唑烷二酮或鈣通道阻斷劑)，可以獨(dú)立給藥，或者采用不同的含有不同量所述成分的固定組合產(chǎn)品給藥，即在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥或者同時(shí)給藥。然后，藥盒的各成分可以例如同時(shí)給藥或25者按時(shí)間順序先后交替給藥，即藥盒的任何成分可以在不同的時(shí)間點(diǎn)以相等的或不同的時(shí)間間隔給藥。優(yōu)選，所述時(shí)間間隔的選擇應(yīng)當(dāng)4吏得該藥盒的組合使用對(duì)待治療疾病或病癥的作用較僅使用該組分中的任何一個(gè)獲得的作用更大。治療有效量的本發(fā)明組合產(chǎn)品的每一種成分可以同時(shí)給藥或者以任何順序給藥，各成分可以分別給藥，或者以固定組合產(chǎn)品的形式給藥。例如，本發(fā)明治療方法可以包括(i)給予游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的DPP-IV抑制劑，和(ii)給予另一種藥物，例如漆唑烷二酮或釣通道阻斷劑，它們可以以共同治療有效量(優(yōu)選以協(xié)同有效量)同時(shí)或按任何順序以例如與上述比例相應(yīng)的日劑量給藥。本發(fā)明藥用組合物可以根據(jù)眾所周知的方法制備，所述組合物適用于經(jīng)腸(例如口服或直腸)和腸胃外途徑給藥于哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?，包括人類，該組合物可以單獨(dú)含有治療有效量的藥理學(xué)活性化合物，或者還含有一或多種藥學(xué)上可接受的載體，特別是適用于腸或腸胃外途徑應(yīng)用的栽體。為了進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但并非對(duì)其加以限定，進(jìn)行了下列臨床研究。其它試驗(yàn)方案公開(kāi)于專利申請(qǐng)WO01/52825，它描述了含有DPP-IV抑制劑和抗糖尿病藥例如噻唑烷二酮的組合產(chǎn)品。前面通過(guò)參照優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，只要在下面權(quán)利要求允許的范圍內(nèi)，許多添加、刪減和改變都是可能的。本說(shuō)明書中所述的所有專利和參考文獻(xiàn)以其完整內(nèi)容在此引用作為參考。如果有不一致的情況，將以本說(shuō)明書(包括定義與解釋)優(yōu)先。實(shí)施例臨床研究材料和方法本研究為多中心、雙盲、隨機(jī)、平行組、活性-對(duì)照研究，采用維格列汀100mg與吡格列酮30mg聯(lián)合治療24周、低劑量組合產(chǎn)品(維格列汀2650mg+吡格列酮15mg)治療24周，比較它們與這些成分單一治療對(duì)非藥物治療(drug-nalfve)T2DM(11型糖尿病)患者的療效。所有的這些藥物均以qd(每天四次)給藥。在位于美國(guó)(90)、韓國(guó)(15)、英國(guó)(IO)、意大利(8)、臺(tái)灣(7)、斯洛伐克(6)、捷克共和國(guó)(5)和印度(4)的145個(gè)中心進(jìn)行該研究。研究治療和參照治療采用雙盲雙才莫擬臨床試驗(yàn)方法(adoubledummytechnique),將患者按1:1:1:1的比例分配為采用維格列汀lOOmgqd和吡格列酮30mgqd組合療法、維格列汀lOOmgqd單一療法、吡格列酮30mgqd單一療法或維格列汀50mgqd和吡格列酮15mgqd的組合療法的雙盲治療?？s寫列表ADA美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)AE不良反應(yīng)事件ALT丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶/GPTANCOVA協(xié)方差分析AST天冬氨酸鹽氨基轉(zhuǎn)移酶/谷氨酸丁酮二酸轉(zhuǎn)氨酶/GOTAUC血漿濃度時(shí)間曲線下的面積Bid一天兩次BMI體重指數(shù)Bpm每分鐘心跳次數(shù)B麗血尿素氮CFR美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)CPO國(guó)家制藥協(xié)會(huì)CRD臨床研發(fā)DPP-4二肽基肽酶IVECG心電圖EDC電子數(shù)據(jù)采集FDA食品藥品管理局FPG空腹血糖GLP-I胰高血糖素樣肽1HbAlc血色素A1CHDL高密度脂蛋白HPLC高效液相色語(yǔ)IB研究者手冊(cè)IEC獨(dú)立的倫理委員會(huì)IRB機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)ITT意向性治療IUD宮內(nèi)節(jié)育器LC-MS/MS液相/質(zhì)譜聯(lián)用U)L低密度脂蛋白LOCF末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)MIPD藥效學(xué)PK藥物動(dòng)力學(xué)PP方案qd每天四次RAN隨機(jī)SAE嚴(yán)重不良反應(yīng)事件SAF安全性ULN正常值上限VLDL極低密度脂蛋白WHO世界衛(wèi)生組織術(shù)i吾詞匯表評(píng)價(jià)用于獲得研究所需要的數(shù)據(jù)的方法。對(duì)照；對(duì)照藥物用作比較的研究藥物，它可以減少評(píng)價(jià)偏差、保證研究藥物的盲性、估計(jì)體內(nèi)研究的有效性和/或評(píng)價(jià)研究藥物的可比較作用。登記注冊(cè)患者登記進(jìn)入研究的點(diǎn)/時(shí)間；在此時(shí)必須得到患者同意(即，在方案中所述任何方法開(kāi)始之前)。研究藥物在研究中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)藥物，該定義符合USCFR21Section312.3，與"研究中的新藥"具有相同的意義。藥物編號(hào)在研究中每一個(gè)藥物包裝上特有的標(biāo)識(shí)符，采用IVR系統(tǒng)患者編號(hào)分配給在研究中注冊(cè)登記的每一個(gè)患者的特有的標(biāo)識(shí)符。階段(phase):研究時(shí)間軸的主要部分；主要研究階段的開(kāi)始和結(jié)束，例如登記、隨機(jī)化、治療結(jié)束等。時(shí)期(Period):研究時(shí)間軸的次要部分；將階段分為更小的起作用的部分?；颊哌^(guò)早退出患者在所有的研究藥物給藥和評(píng)價(jià)按計(jì)劃完成之前自研究中退出的點(diǎn)/時(shí)間，此時(shí)所有的研究藥物的給藥終止并且不再按計(jì)劃進(jìn)行評(píng)價(jià)。隨機(jī)編號(hào)分配^一個(gè)隨機(jī)患者的特有的標(biāo)識(shí)符，與特定治療組的分配一致。研究藥物作為必需的研究方法的一部分的給予患者的任何藥物，包括研究藥物和任何對(duì)照藥物。研究藥物中止患者為了任何原因持續(xù)停止服用研究藥物的點(diǎn)/時(shí)間，可以是或者也可以不是患者過(guò)早退出的點(diǎn)/時(shí)間。變量在數(shù)據(jù)分析中使用的數(shù)據(jù)資料，直接或者間接獲自采用特定評(píng)價(jià)方法在特定時(shí)間點(diǎn)所收集的數(shù)據(jù)。研究設(shè)計(jì)這是多中心、隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照研究。將非藥物治療的II型糖尿病的患者(HbAlc7.5-11%)隨機(jī)均分為下列各組維格列汀100mgqd單一治療、吡格列酮30mgqd單一治療、維格列汀50mgqd和吡格列酮brngqd聯(lián)合治療、維格列汀100mgqd和吡格列酮30mgqd聯(lián)合治療。每一個(gè)患者均需參加一次篩選訪談(visit)(第二周)從而確定入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。然后在29第二次訪談時(shí)(基線，第l天)將符合要求的患者隨機(jī)分組，在24周的治療期間，再進(jìn)行4次訪談。入選/排除標(biāo)準(zhǔn)入選-患有T2DM的男性和非受孕女性(采用醫(yī)學(xué)認(rèn)可的非激素避孕方法的育齡女性)，在第一次訪談之前已經(jīng)采用非口服抗糖尿病藥物(OAD)治療至少12周，并且他們?cè)谶^(guò)去任何時(shí)間內(nèi)從來(lái)沒(méi)有連續(xù)3個(gè)月以上服用過(guò)OAD。-年齡18-80歲，BMI22-45kg/m2，HbAlc7.5-11%，F(xiàn)PG<15mmol/L排除-T1DM史，過(guò)去6個(gè)月中患有急性代謝性并發(fā)癥。-嚴(yán)重CVD史、肝病、充血性心衰-ALT,AST〉2.5xULN，直接膽紅素>1.3xULN，血清肌氨酸酐>2.5mg/dL,空腹TG〉700mg/dL研究評(píng)價(jià)-初級(jí)有效評(píng)價(jià)-采用HPLC方法測(cè)定HbAlc-二級(jí)有效評(píng)價(jià)-FPG，空腹脂質(zhì)(TG、總膽固醇、HDL、計(jì)算得到的LDL、計(jì)算得到的VLDL和非HDL膽固醇)和體重-評(píng)價(jià)不良反應(yīng)事件的嚴(yán)重程度以及與研究藥物之間的可能的關(guān)系-低血糖癥定義為由SMBG<3.1mmol/L血糖等價(jià)物所確證的癥狀。重度低血糖癥定義為需要其他參與者幫助的任何事件(episode)。統(tǒng)計(jì)分析-在LOCF的ITT人群中自基線到24周或終點(diǎn)的變化-治療ANCOVA模型，預(yù)先確定的收集中心作為分類變量，基線測(cè)定作為隨機(jī)變量-研究中最初的比較是與吡格列酮單一療法的比較-安全性評(píng)價(jià)主要根據(jù)下列情況進(jìn)行:治療突發(fā)不良反應(yīng)事件的頻率，落在預(yù)訂范圍之外的基線后實(shí)驗(yàn)室值的數(shù)目，雙盲隨機(jī)治療期間低血糖癥事件的頻率和嚴(yán)重程度。將治療組的外周水腫事件率采用Fisher精確檢驗(yàn)法進(jìn)行具體比較。結(jié)果-在研究中，各組在基線處有很好的平衡。-研究1中的參加者主要是亞洲人或白種人，平均年齡51.5歲，BMI<30kg/m2，病期2.1年，HbAlc8.7%，沒(méi)有接受OAD。-約1/3參加者為高基線HbAk組(〉9.00/。)。-每一種治療對(duì)于血糖控制均能夠產(chǎn)生有意義的改善，但是降低了HbAle,最初的聯(lián)合治療方案明顯好于吡格列酮(每天30mg)單一治療。-采用維格列汀100mg與吡格列酮30mg治療，以校正的HbAlc平均差(AMA)表示的治療之間的差異為-0.6%(95%CI:[-0.8,-0.3%，P<0.001)。-需要注意采用低級(jí)劑量維格列汀(50mg)和吡格列酮(15mg)的初始聯(lián)合給藥使得HbA,c降低了1.7±0.1%，與吡格列酮30mg單一治療相比，它降低的更為顯著。-維格列汀與吡格列酮的聯(lián)合治療產(chǎn)生了與劑量相關(guān)的達(dá)到ADA推薦的治療目標(biāo)HbA!c〈7.0。/。的患者百分比增加。-也已發(fā)現(xiàn)，采用維格列汀100mg+吡格列酮30mg的初始聯(lián)合治療使得65%的患者達(dá)到目標(biāo)HbAle水平。安全性和耐受性發(fā)生常見(jiàn)不良反應(yīng)事件(AEs)的患者的數(shù)量(％)(在任何組中25%)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>本申請(qǐng)人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)維格列汀的確降低了水腫的發(fā)生，特別是與漆唑烷二酮相關(guān)的水腫。權(quán)利要求1.預(yù)防、降低水腫發(fā)生或延緩其發(fā)展的方法，該方法包括給予需要的患者治療有效量的DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.預(yù)防、降低與噻唑烷二酮相關(guān)的水腫發(fā)生或延緩其M的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要的患者治療有效量的噻唑烷二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。3.DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防、降低水肺發(fā)生或延緩其發(fā)展的藥物中的用途。4.嚷唑烷二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合產(chǎn)品在生產(chǎn)用于預(yù)防、降低與噻唑烷二酮相關(guān)的水腫發(fā)生或延緩其發(fā)展的藥物中的用途。5.權(quán)利要求l的方法或權(quán)利要求3的用途，其中所述水腫為與藥物相關(guān)的水腫。6.權(quán)利要求5的方法或權(quán)利要求5的用途，其中與藥物相關(guān)的水腫為與抗高血壓藥物相關(guān)的水腫或與抗糖尿病藥物相關(guān)的水腫。7.權(quán)利要求5的方法或權(quán)利要求5的用途，其中所述水腫為與噻唑烷二酮相關(guān)的水腫或與鈣通道拮抗劑相關(guān)的水腫。8.權(quán)利要求5的方法或權(quán)利要求5的用途，其中所述藥物選自吡格列酮、羅格列酮和氨氯地平或在任何情況下其藥學(xué)上可接受的鹽。9.前面權(quán)利要求任一項(xiàng)中的方法或用途，其中所述水腫為外周水腫、糖尿病性黃斑水腫或肺水腫。10.前面^L利要求任一項(xiàng)中的方法或用途，其中所述DPP-4抑制劑與一、二或三種其它選自抗糖尿病藥物和抗高血壓藥物或任何情況下其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物聯(lián)合給藥。11.權(quán)利要求10的方法或用途，其中所述其它化合物選自磺酰脲類、瘞唑烷二酮、二曱雙胍、胰島素和鈣通道阻斷劑。12，前面權(quán)利要求任一項(xiàng)中的方法或用途，其中所治療的患者選自患有抗高血壓藥物導(dǎo)致的水腫或鈞通道阻斷劑導(dǎo)致的水腫的患者。13.前面權(quán)利要求任一項(xiàng)中的方法或用途，其中所述DPP-IV抑制劑選自1-{2_[(5-氰基吡啶-2_基)氨基乙基氨基}乙?；?:2-(s)-氰基-吡咯烷(也稱為[S-l-[2-(S-氰基-2-吡咬基氨基)乙基氨基乙?；?2-吡咯烷甲腈單鹽酸鹽)、維格列汀、L-蘇-異亮氨?；邕蛲镻32/98、西他列汀、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-異丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氫-6-異會(huì)啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基1氧基}乙酰胺及其任選的在任何情況下其藥學(xué)上可接受的鹽。14.前面權(quán)利要求任一項(xiàng)中的方法或用途，其中所述DPP-IV抑制劑為維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。15.前面4又利要求任一項(xiàng)中的方法或用途，其中每天給予50-150mg的維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。16.前面權(quán)利要求任一項(xiàng)中的方法或用途，其中所述噢唑烷二酮選自吡格列酮或羅格列酮或其任選的藥用鹽。17.治療方案，其中i)每天聯(lián)合給予需要的患者50mg、100mg或150mg維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和瘞唑烷二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，ii)待治療的患者選自患有與噻唑烷二酮有關(guān)的水腫的患者。18.治療方案，其中i)每天聯(lián)合給予需要的患者50mg、100mg或150mg維格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和噻唑烷二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，ii)待治療的患者為其疾病通過(guò)單獨(dú)采用噻唑烷二酮治療不能足以控制的患者，和iii)待治療的患者選自患有與噻唑烷二酮有關(guān)的水腫的患者。19.權(quán)利要求17或18任一項(xiàng)中的治療方案，其中每天給予所述患者-15-45mg吡格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，或-2-8mg羅格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。20.權(quán)利要求17-19任一項(xiàng)中的治療方案，其中所述患者也采用其它活性成分治療，所述活性成分例如胰島素、磺酰脲或二甲雙胍。21.權(quán)利要求17-20任一項(xiàng)中的治療方案，其中所述瘞唑烷二酮選自吡格列酮或羅格列酮或其任選的藥用鹽。22.前面權(quán)利要求任一項(xiàng)中的用途、方法或治療方案，其中所治療的患者患有高血壓、糖尿病、I型或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)、II型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、A型胰島素抗性、IGM、IFG或IGT。23.前面權(quán)利要求任一項(xiàng)中的用途、方法或治療方案，其中每天給予所治療的患者250mg—3000mg二甲雙胍或其鹽。24.前面權(quán)利要求任一項(xiàng)中的用途、方法或治療方案，其中每天給予所述患者-15至45mg的吡格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，-2至8mg羅格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，或-1至10mgCBB或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)預(yù)防、降低水腫發(fā)生或延緩其發(fā)展的方法，該方法包括給予需要的患者治療有效量的DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。文檔編號(hào)A61K31/425GK101557811SQ200780040135公開(kāi)日2009年10月14日申請(qǐng)日期2007年10月30日優(yōu)先權(quán)日2006年11月1日發(fā)明者B·巴爾康,D·G·霍姆斯,E·B·維爾豪爾,T·E·休斯申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司