專利名稱：Dmae作為單一制劑用于治療輕度認(rèn)知損害的制作方法
DMAE作為單一制劑用于治療輕度認(rèn)知損害
本發(fā)明涉及二甲基氨基乙醇(2-二甲基氨基乙醇或DMAE)作為 單一活性成分，以游離形式或以其鹽或酯以及其水合物和溶劑化物的 形式，在制備旨在治療非癡呆性輕度認(rèn)知損害的藥物中的用途。
因此，重要的是指出這種用途，即本發(fā)明的主旨，是涉及旨在治 療患有認(rèn)知疾病(通常是記憶疾病)的人群尤其是老年人的藥物，即 所述人群在認(rèn)知試驗(特別是記憶試驗)中表現(xiàn)出水平下降，但其整 體認(rèn)知和智能并未下降且日常生活活動保持完整。此外，這樣的人群 無任何臨床癡呆征狀，特別是不符合癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)，如不符合 DSM-IV (精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第四版)定義的癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)， 不符合ICD-IO (國際疾病分類第10版)定義的癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)，或不 符合美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中研究所和阿爾茨海默病及相 關(guān)疾病協(xié)會(NINCDS-ADRDA)所述的阿爾茨海默病的可能或大概的 標(biāo)準(zhǔn)(McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM，Clinical Diagnosis of Alzheimer's Disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease, Neurology 1984; 34:939-44)。
因此本發(fā)明特別涉及不同于上述形式的DMAE的用途，特別是選 自下列的鹽或酯的形式焦谷氨酸鹽或酯、鹽酸化物、抗壞血酸鹽或 酯、酒石酸氫鹽或酯、磷酸二氫鹽或酯、乳清酸鹽或酯、琥珀酸鹽或 酯、氨基甲酸酯、苯乙酸鹽或酯、苯甲酸鹽或酯、對乙酰氨基苯甲酸 鹽或酯、或乙酰谷酰胺鹽或酯。
根據(jù)本發(fā)明的一個特別方面，DMAE衍生物的用途是更特別地用 于治療海馬型遺忘綜合征。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，DMAE衍生物更特別用于治療相當(dāng)于 臨床癡呆分級(CDR)量表的0.5期的中度認(rèn)知損害。該分級的描述見于文南犬(Hugues CP, Berg L, Danzinger WL et.al，《A new clinical scale for the staging of dementia》BrJ Psychiatric 1982; 140; 566-72)。這個CDR
量表的0.5期相當(dāng)于認(rèn)知表現(xiàn)的速度的低下，特征是患者具有中度認(rèn)知 損害但是卻是顯著的。
在這些患者中，通常將這種類型的記憶障礙解釋為無后果的輕度 遺忘，只能部分重憶那些實際上未受干擾的社會行為、家庭生活、娛 樂活動和智力興趣中的事件。
對于實際上完整的日常生活活動，所述患者絕對沒有表現(xiàn)出任何 癡呆的跡象。
因為不是所有具有輕度認(rèn)知障礙的老年人都必定發(fā)展成癡呆，所 以，自上世紀(jì)的后半世紀(jì)以來，已經(jīng)提出了幾個概念以試圖分離出可 更好地將具有輕度的穩(wěn)定的認(rèn)知障礙的老年患者與那些向癡呆發(fā)展的 老年患者區(qū)分開的優(yōu)化診斷的指征。
提出這些概念的目標(biāo)是為了鑒別出那些可以從至少是預(yù)防性(如 果不是緩解性的或治療性的)處置中受益的患者。
這些基于不同類型的方法(臨床性的，神經(jīng)心理性的)且使用不 同診斷工具(神經(jīng)心理試驗)的概念，其共同點是老年患者中存在認(rèn) 知障礙。
與獲得的結(jié)果和所建議的活性機理相關(guān)，也可以在滿足這些不同 分類的患者中期望可得到一些益處。下面以示例性方式給出文獻(xiàn)中給 出的老年患者認(rèn)知障礙的主要名稱
前驅(qū)性AD
.遺忘性MCI (單區(qū)和多區(qū)) '輕度認(rèn)知損害(MCI) - Petersen等人(1999) .非癡呆性認(rèn)知損害(CIND) - 1995 '衰老相關(guān)認(rèn)知下降(AACD) -Levy (1994) '輕度認(rèn)知下降(MCD) - OMS (1994) .年齡相關(guān)認(rèn)知下降(ARCD) - DSMIV .生命晚期遺忘(LLF) -De Blakford和La Rue ，年齡一致性記憶損害(ACMI) '年齡相關(guān)記憶損害(AAMI)-Crook等人(1986).惡性衰老性遺忘(MSF)
，良性衰老性遺忘(BSF)
其中一個最近命名的名稱，輕度認(rèn)知損害(MCI)，能夠表現(xiàn)出一種 特征性癥狀，該特征性癥狀不再相當(dāng)于正常性的(認(rèn)為年齡相關(guān)性認(rèn) 知下降是"正常"的)也并不相當(dāng)于癡呆(阿爾茨海默病類型的癡呆)。 臨床上，MCI適用于具有認(rèn)知障礙的并理論上具有向癡呆發(fā)展的高風(fēng) 險的老年患者人群。
Petersen RC提出了這種疾病的以下幾種定義("Mild Cognitive Impairment as a diagnostic entity" J. Intern Med 2004;256:183-194):
*近親屬確認(rèn)的記憶障礙，
，考慮到年齡的非正常損害，
，無癡呆，
*認(rèn)知下降，
，基本正常的日常生活活動。
目前， 一致的意見是將MCI (癥狀分類)分成4個亞類 ，遺忘性MCI-單區(qū)(只涉及記憶的損害)；
遺忘性MCI-多區(qū)(涉及幾個包括記憶的認(rèn)知區(qū)域的損害)； ^非遺忘性MCI-單區(qū)(只涉及一個記憶以外的認(rèn)知區(qū)域的損害)； ，非遺忘性MCI-多區(qū)(幾個認(rèn)知區(qū)域的損害但不包括記憶)。 從疾病發(fā)展的角度來說，"單區(qū)"遺忘性MCI和多區(qū)遺忘性MCI 似乎主要向阿爾茨海默病類型的癡呆發(fā)展。
根據(jù)本發(fā)明的一個特別的特征，DMAE衍生物特別用于治療輕度 認(rèn)知損害，如國際輕度認(rèn)知損害工作組(International Working Group on Mild Cognitive Impairment)在2004年所定義的輕度認(rèn)知損害。
應(yīng)該注意，該疾病的發(fā)生學(xué)概念具有限制性，然而， 一是與診斷 條件有關(guān)，該診斷條件仍然難以確定，并因此導(dǎo)致一項研究與另一項 研究之間的數(shù)據(jù)差異很大，二是于其病因?qū)W的多樣性有關(guān)。
這使得在給定個體中難以考慮出一個清楚的治療方法并難以預(yù)見 出障礙的發(fā)展。
已經(jīng)提出其它定義，這些定義旨在根據(jù)MCI發(fā)展模式將其個性化
和特征化。"阿爾茨海默病類型的Mcr或"癥狀前阿爾茨海默病"的特征是
，有人或近親屬確認(rèn)的記憶障礙；
*逐漸發(fā)生對日常生活活動有很少的影響或無影響(iADL);
海馬型遺忘綜合征(雖然編碼(encode)良好，但是自由回憶差， 延遲回憶損害且不能從提示中受益，重復(fù)侵?jǐn)_)； 后續(xù)測評中確定持續(xù)記憶障礙無癡呆；
.缺乏任何其它的MCI潛在原因(如果必要可進(jìn)行醫(yī)學(xué)相關(guān)試驗 成像、生物學(xué)...)。
已經(jīng)將大多數(shù)對治療阿爾茨海默病表現(xiàn)出一些效果的治療藥物對 MCI也進(jìn)行了試驗，包括那些其獲準(zhǔn)市場許可可用于治療阿爾茨海默 病的產(chǎn)品(例如膽堿脂酶或美金剛(memantine))。重要的是指出，至 今為止，這些所試驗的產(chǎn)品中無一表現(xiàn)出對于治療MCI具有任何特異 性效應(yīng)。
下面給出了主要藥物的列表，這些藥物在治療阿爾茨海默病中表 現(xiàn)出活性，并且也對這些藥物對于治療MCI的有效性進(jìn)行了試驗
.羅非考昔(Rofecoxib) (Merck): 3,然后4年，N=1457轉(zhuǎn)變?yōu)锳D， ADAS cog. SRT, CDR, Blessed;
*多奈哌齊(Donepezil)和VitE (ADCS): 3年，N=769轉(zhuǎn)變?yōu)锳D;
，多奈哌齊(Pfizer): 6個月，N=269癥狀改變；
.利凡斯的明(Rivastigmine)(Novartis): 3,然后4年，N=1018轉(zhuǎn)變?yōu)?br> AD，復(fù)合神經(jīng)性認(rèn)知改變；
.吡拉西坦(Piracetam) (UCB): 1年，N-600癥狀發(fā)展，下降速率； .加蘭他敏(Galantamine) (INT-ll) (Janssen): 2年，N-900癥狀發(fā)
展M-ADAS cog, DSST， CDR;
'加蘭他敏(INT-18)(Janssen): 2年，N-900癥狀發(fā)展M-ADAS cog，
DSST, CDR和MRI;
CX 516, AMPA調(diào)節(jié)子(Cortex, Servier): 1個月，N=168癥狀性的。 在MCI中使用這樣藥物進(jìn)行的實驗在主要標(biāo)準(zhǔn)或在轉(zhuǎn)變時間上沒
有表現(xiàn)出任何顯著的效應(yīng)。這些試驗中大部分采用轉(zhuǎn)變速率作為主要
豐示7隹進(jìn)t]1 ( Schneider, Mild Cognitive Impairment, Am. J. Geriatr.
Psychiatry, 2005: 13:629-632)。因此本申請人未曾預(yù)料地確認(rèn)非癡呆性輕度認(rèn)知損害，特別是 MCI (其基本特征是只有記憶喪失)，是從對于記憶改善表現(xiàn)出特別的
效應(yīng)的DMAE及其鹽和其它衍生物(例如酯，和其水合物和溶劑化物)
的治療性效應(yīng)中最佳受益的特定模型。
目標(biāo)人群是輕度認(rèn)知損害和海馬型遺忘綜合征的個體，所述個體
通過Grober和Buschke試驗(也稱為16項目自由回憶和提示回憶試驗， (FR/CR-16項))的結(jié)果退化而證明(Van der Linden M等人， L，Evaluation des troubles de la mdmoire, Eds Solal p 25-45)。 因lt匕這個i式 驗可用于選擇目標(biāo)人群。
海馬型遺忘綜合征是由下列特征有效定義的(Dubois Be/a/Lancet Neurol" 2004, 246-248; Dubois Ba/ Lancet Neurol., 2007, 734-746):
-自由回憶受損，即使是控制性編碼；
-提示無效，或者識別損害提示存儲缺陷；
-各種侵?jǐn)_。
Grober和Buschke試驗可用于控制性編碼和提取(retrieval)階段
以分離不完善的存儲步驟，這使其成為鑒別海馬型遺忘綜合征的高效 工具。
這個試驗如下進(jìn)行
分4個階段記憶屬于16個不同語義類別的16個單詞(或短語)
1. 一個階段為，16個單詞以每次四個的方式呈現(xiàn)，相當(dāng)于控制性 編碼，16個單詞的鑒別階段(具有瞬時回憶)，然后進(jìn)行干擾任務(wù)(20 秒，例如從374逐一倒數(shù))；
2. —個階段為，對于16個單詞有3次自由回憶和3次提示回憶(對 于不能自由回憶的項目進(jìn)行編碼的類別提示)，在每次回憶之間有20 秒的干擾任務(wù)；
3. —個識別階段，以從16個項目、16個語義干擾項和16個中立 的干擾項中識別16個項目；和
4. 20分鐘后的自由/提示回憶階段。
階段一在一張卡片上以每次四個的方式呈現(xiàn)單詞，即有四張卡 片。在"編碼"階段心理學(xué)家向患者一次呈現(xiàn)一張卡片。對于4個項目 的每張卡片，心理學(xué)家詢問患者讓其找到一個項目并讀出來(例如，水仙花)，其相當(dāng)于所給提示的類別(例如，花)。當(dāng)卡片的四個項目 被正確的鑒別以后，心理學(xué)家收回卡片并對4個單詞進(jìn)行"瞬時提示回 憶"試驗大聲說出類別，患者必須記住屬于此類別的項目。如果在這 個"瞬時提示回憶"中沒有找回一些單詞，則心理學(xué)家再次展示相應(yīng)的 卡片并提供未被記住的項目的類別以使患者鑒別并讀出目標(biāo)項目。接 下來，心理學(xué)家再次進(jìn)行"瞬時提示回憶"試驗，藏起卡片，并讓患者 記住相當(dāng)于在第一次試驗中未發(fā)現(xiàn)的類別的項目。每個項目可進(jìn)行3 次"瞬時提示回憶"。類似地，心理學(xué)家繼續(xù)進(jìn)行4個項目的其余三張 卡片。呈現(xiàn)完畢并且成功進(jìn)行第4張卡片的瞬時提示回憶之后，讓患
者進(jìn)行20秒的干擾任務(wù)(倒數(shù))。
階段二然后心理學(xué)家繼續(xù)進(jìn)行自由回憶階段，在這個階段患者 必須記住以前在卡片上呈現(xiàn)的所有單詞，順序任意。這個自由回憶階 段持續(xù)兩分鐘，然后心理學(xué)家轉(zhuǎn)向"提示回憶"階段，只進(jìn)行那些在"自 由回憶"階段沒有被記住的單詞。對于這些單詞，心理學(xué)家給出類別以 促進(jìn)患者回憶相應(yīng)的項目。如果必要，心理學(xué)家給與正確的回答。在 干擾任務(wù)之前，同樣的"自由回憶"和"提示回憶"程序重復(fù)三次以獲得三 個回憶試驗。在第三次試驗中，不糾正患者。
階段三然后，在干擾任務(wù)之后，心理學(xué)家立即進(jìn)行"識別"階段。
患者必須從32個干擾項中識別16個目標(biāo)項目。
階段四識別階段之后20分鐘，進(jìn)行"自由回憶"和"提示回憶"階段。
因此，此試驗的目標(biāo)是 ，使用瞬時提示回憶程序控制注意力障礙；
，區(qū)分自發(fā)找回單詞(自由回憶)的能力、存儲單詞(提示回憶)
的能力和鞏固單詞(20分鐘后提示回憶)的能力。
然后按照下列每一條標(biāo)準(zhǔn)選擇表現(xiàn)出海馬型遺忘綜合征的目標(biāo)人
群
-自由回憶得分為20或更低，這個得分通過計數(shù)在階段2的三個自
由回憶試驗中正確說出的項目數(shù)獲得；
-總回憶得分為40或更低，這個得分通過計數(shù)在階段2的三個自由 回憶和提示回憶試驗中正確說出的項目數(shù)獲得。在本發(fā)明中，在人群中評價DMAE及其鹽和酯以及其水合物和溶 劑化物的活性，通過注射東莨菪堿(scopolamine)誘導(dǎo)該人群產(chǎn)生記 憶障礙，以重現(xiàn)目標(biāo)人群的特征。
本申請人特別是在24名健康個體(交叉研究)中進(jìn)行了如下試驗 多次注射東莨菪堿，其劑量足以阻斷膽堿能的傳遞誘導(dǎo)記憶喪失，其 后，觀察DMAE以及一些DMAE鹽和酯(即DMAE焦谷氨酸鹽或酯， pGlu-DMAE)的效應(yīng)。給予的藥物是適合于口服的形式，且劑量單位 相當(dāng)于成人日劑量是100mg至3g，優(yōu)選地活性成分是300mg至3g， 特別是每日1500mg。該試驗藥物達(dá)到的血漿水平相當(dāng)于大約1.5叫/ml 的DMAE和/或大約24 ng/ml的pGlu (焦谷氨酸)的Cmax峰值。
本申請人進(jìn)行了以下試驗
記憶試驗Buschke選擇性提醒試驗； ，注意力試驗數(shù)字符號取代試驗(90");
4幾敏性和情緒評價EVA (Bond和Lader) *感官-運動表現(xiàn)試驗反應(yīng)次數(shù)(總的，判斷和運動)。 在附圖
l至4的圖中給出所觀察到的主要結(jié)果，其中 LTS是指在長期存儲中獲得的單詞數(shù)目；
LTR是指從每個試驗的長期記憶中提取的單詞數(shù)目，即屬于LTS 的且在進(jìn)程中為試驗回憶起來的單詞；和
CLTR是指持續(xù)獲得的單詞數(shù)目，即在接下來的試驗中回憶起來 的單詞數(shù)目。
DMAE及其衍生物，特別是DMAE焦谷氨酸鹽，對記憶表現(xiàn)水平 顯示出特定的效應(yīng)而對于所試驗的其它有關(guān)認(rèn)知的內(nèi)容(例如機敏性、 注意力等)沒有任何影響。
因此DMAE及其鹽的作用機理似乎與以上提及的傳統(tǒng)的膽堿脂酶 抑制劑不同，傳統(tǒng)的膽堿脂酶抑制劑對于記憶的效應(yīng)似乎僅僅是其對 認(rèn)知的各個方面(例如機敏性、注意力、學(xué)習(xí)等)的整體效應(yīng)的結(jié)果。 在本申請人進(jìn)行的各種其它實驗之后，似乎是，具有促膽堿能活性 的DMAE及其鹽或酯似乎是更特異性地通過記憶過程中涉及的隔-海 馬的膽堿能通路起作用，而不是作用于innominato-皮質(zhì)膽堿能系統(tǒng)， 該系統(tǒng)更多地參與與其額葉分布有關(guān)的意念(intention)過程。
權(quán)利要求
1、二甲基氨基乙醇(DMAE)作為單一活性成分，以游離形式，或以其鹽或其酯以及其水合物和溶劑化物的形式，在制備旨在治療以海馬型遺忘綜合征為特征的非癡呆性輕度認(rèn)知損害的藥物中的用途。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述二甲基氨基乙醇 以選自下列衍生物的鹽或酯的形式使用焦谷氨酸鹽或酯、鹽酸化物、 抗壞血酸鹽或酯、酒石酸氫鹽或酯、磷酸二氫鹽或酯、乳清酸鹽或酯、 琥珀酸鹽或酯、氨基甲酸酯、苯乙酸鹽或酯、苯甲酸鹽或酯、對乙酰 氨基苯甲酸鹽或酯、或乙酰谷酰胺鹽或酯。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項所述的用途，其特征在于藥物是 口服劑型，且劑量單位為成人日劑量是300mg至3g，特別是活性成分 是1500 mg。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于藥物是口服劑型，且 劑量單位為每日服用的二甲基氨基乙醇的血漿水平相當(dāng)于二甲基氨基 乙醇的Cmax是大約1.5 |ig/ml。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于使用2-二甲基氨基乙 醇焦谷氨酸鹽或酯。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于藥物是口服劑型，且 劑量單位為成人每日服用300 mg至3g，特別是2-二甲基氨基乙醇焦谷 氨酸鹽或酯是1500 mg。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于藥物是口服劑型，且 劑量單位為每日服用的二甲基氨基乙醇焦谷氨酸鹽或酯的血漿水平相 當(dāng)于二甲基氨基乙醇的Cmax是大約1.5嗎/ml，和相當(dāng)于焦谷氨酸的 Cmax是大約24 ng/ml。
全文摘要
本發(fā)明涉及二甲基氨基乙醇(DMAE)作為單一活性成分以游離形式或以其鹽或其酯以及其水合物和溶劑化物的形式在制備旨在治療以海馬型遺忘綜合征為特征的非癡呆性輕度認(rèn)知損害的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/33GK101528220SQ200780040180
公開日2009年9月9日 申請日期2007年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日
發(fā)明者B·杜波依斯, C·普日貝爾斯基, P·法布雷 申請人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司