專利名稱：：包含噻嗪類和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的控釋藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及包含噻嗪類化合物和血管緊張素II受體阻斷劑的藥物組合物及其配制技術。更特別地，本發(fā)明涉及噻嗪類化合物和血管緊張素II受體阻斷劑的藥物組合制劑，與同時聯合給藥所述藥物的單組分制劑時相比，所述藥物組合制劑使所述藥物的藥理學和臨床抗高血壓效應及并發(fā)癥預防效應最大化并減少了所述藥物的副作用。特別地，本發(fā)明涉及通過以延時緩釋的方式釋放血管緊張素II受體阻斷劑，以使能夠從傍晚到就寢時間直至第二天清晨持續(xù)地控制血壓，從而使所述血管緊張素II受體阻斷劑的抗高血壓效應最大化的技術，該技術基于時間療法，其中溶解的藥物在不同時間在體內從小腸吸收。此外，本發(fā)明涉及兩種藥物的藥物組合制劑，該制劑能使每種藥物在給定的時間內根據其生物節(jié)律晝夜曲線顯示最高的效能，以這樣的方式使所述兩種藥物的抗高血壓效應和并發(fā)癥預防效應在24小時內保持一致。因此，本發(fā)明的制劑還是新的制劑，它基于時間療法并通過在早上12點前給藥一次藥物組合使藥物的治療效果最大化。而且，本發(fā)明涉及由噻嗪類化合物或其藥學可接受的鹽和血管緊張素II受體阻斷劑或其藥學可接受的鹽組成的組合物，并涉及配制所述組合物的技術。另外，本發(fā)明涉及制劑，所述制劑除了基于時間療法外還基于延時緩釋技術，即使在早上給藥一次所述制劑，也能將藥物的抗高血壓效應保持超過24小時，此外，能改善患者的依從性并能使醫(yī)師便于指導用藥方法并使藥劑師便于配藥。
背景技術：
：高血壓治療的問題已經開發(fā)和使用了具有極佳效果的許多抗高血壓藥。不過，高血壓治療受限于50%規(guī)則。也就是說，在高血壓患者中，意識到他們患有高血壓的人的比率占50%。這些患者的50%也就是只有25%接受治療。然而，在接受治療的患者中只有50%，也就是只有12.5%的高血壓患者接受了正確的治療。特別地，抗高血壓治療不僅旨在降低血壓，而且旨在預防高血壓患者中可能出現的心肌梗死、心力衰竭、中風、早產兒死亡等，還旨在防止疾病的狀況惡化，從而使人健康長壽。為實現這樣的目的，應該進一步改良抗高血壓藥。而且，醫(yī)師處方應該方便，且應該使患者容易依從。藥物聯合組合物的必要性在過去30年公布的大規(guī)模臨床試驗報告(例如HOT、UKPOS等)中，證明用組合藥物治療輕度至嚴重階段的高血壓能夠防止并發(fā)癥的發(fā)作和惡化并確保持續(xù)增力B的壽命(Hypertensiontreatmentguidelines,JointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure;JNCVI&VII,WHO-ISH(1999))。高血壓由非常多的因素引起。各種因素能在相同的患者體內引起高血壓。因此，難以確定使用單一的抗高血壓藥時會顯示哪些結果(參見Journalofhumanhypertension1995:9:S33-S36)。因為這些原因，組合藥物的處方已持續(xù)增加。特別地，自從血管緊張素II受體阻斷劑(ARB:血管緊張素受體阻斷劑)如氯沙坦和纈沙坦開始作為基本藥物(basicdrug)開據處方后，已經清楚地顯示出這種組合處方的趨勢。下述總結了臨床和學術領域中已非常頻繁地公布的對于開據抗高血壓藥組合的處方的需要(參見J.Hum.Hypertens1995:S33-S36)。1)即使在相同患者中高血壓也由多種因素引起。2)顯然單一藥物不能治療多種疾病狀況。3)單一藥物的效果只在開據處方的少于50%的患者中有效。4)組合制劑的效果在開據處方的超過80%的患者中有效。5)特別地，對于具有并發(fā)癥如糖尿病的高血壓患者，單一藥物不僅不能達到所需的抗高血壓效應，而且難以預防并發(fā)癥。6)如果低劑量的單一藥物無效，則足以達到期望血壓水平的劑量增加，這在許多情況下導致副作用增加。然而，組合藥物能夠減少副作用。7)當使用具有不同藥理學效應的藥物的組合時，可以消除各種因素，同時預防并發(fā)癥并抵消副作用。因此，美國心臟協會強調最好的治療方法是用組合藥物而不是單一藥物開始治療。8)特別地，在患有并發(fā)癥的高血壓患者中，血壓應降得比沒有并發(fā)癥的患者低。在這種情況下，必須開據組合藥物處方。不過如果使用單一藥物，它只在26%的患者中有效。組合藥物處方能夠在74%的患者中保持期望的血壓，從而防止并發(fā)癥惡化(參見HOT大規(guī)模臨床試驗)。9)基于固定劑量組合治療，美國FDA從30年前就已意識到組合藥物的必要性。根據固定劑量組合療法，應該將具有不同藥理學效應的單一藥物按照與單獨開據單一藥物處方時相同的劑量彼此組合。這樣的組合藥物已被批準而未經單獨的試驗，只要單一藥物的效果和安全性已經得到認可，并且這些單一藥物己經被醫(yī)師作為組合開過處方。10)公知的是用于抗高血壓藥的固定劑量組合具有極佳的抗高血壓效應。11)因為不必增加單獨藥物的劑量，所以能顯著防止單獨藥物的副作用的發(fā)生。12)許多抗高血壓藥會在循環(huán)系統(tǒng)中引起副作用。因此，在許多情況下，將具有不同藥理學效應的藥物彼此組合以抵消它們的副作用。13)組合藥物使得患者很容易依從。因此，醫(yī)師教導老年人用藥所需的指導時間可以減少約50%。14)組合藥物可以減少發(fā)生循環(huán)并發(fā)癥的危險因素，從而減少長期預防的成本。15)用于保存每種單一藥物的包裝成本的減少和通過專業(yè)醫(yī)師開據單一藥物處方的時間的減少可以大幅節(jié)約健康護理的成本?；钚猿煞值男畔㈤_據本發(fā)明組合物所含的組合藥物的處方的合理性和單獨藥物的藥理學效應非常理想，如下面表l所示。表1由于每種藥物的特性而組合藥物的合理性<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>^RAAS(腎素和血管緊張素系統(tǒng))體內血壓調節(jié)機理之一2)非杓型高血壓患者他們不像一般的高血壓患者，他們的血壓在睡眠期間不下降。老年患者、糖尿病患者、心臟肥大患者等具有患有非杓型的強烈趨勢。具有并發(fā)癥如中風的更高危險。1)氫氯噻嗪(典型的噻嗪類利尿劑)及其藥學用途氫氯噻嗪是典型的噻嗪類利尿劑，化學名為6-氯-3，4-二氫-2H-l，2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-l,l-二氧化物。它每天給藥一次，當口服給藥用于高血壓治療時，利尿效果維持6-12小時以降低血壓，血液半衰期是5.6-14.8小時。氫氯噻嗪作為高血壓治療時還顯示由血管舒張(血管松弛)所致的抗高血壓效應。而且它還發(fā)揮降低左心房壓力的作用，并通過刺激排尿減少總血流以產生次發(fā)性(secondary)抗高血壓效應(參見PharmcologicalPropertiesofCombination:TherapiesforHypertension(AmericanJournalofHypertension1997;10:13S國16S)，ManagementofHypertension:TheRoleofCombinationTherapy(AmericanJournalofHypertension1997;10:262S-271S)，Molecularsitesfordiureticaction(BruceM.Hendry禾口J.CliveElloy;TIPS-November1988vol.9)]。其他噻嗪類利尿劑包括氯噻嗪、芐氟噻嗪等。2)血管緊張素II阻斷劑及其藥學用途血管緊張素II受體阻斷劑是當前發(fā)現的藥物，其阻斷血管緊張素與血管緊張素受體(引起血管收縮的物質之一)結合，從而對心肌收縮和舒張功能產生抗高血壓效應。經常用于臨床試驗的一系列血管緊張素II受體阻斷劑化合物達到約10種，包括藥物可接受的鹽。而且，它們被單獨使用或與其他抗高血壓藥組合使用[參見Angiotension2ReceptorAntagonist:AnOverview,AmJHealth-SystPharm57(13):1231-1238,2000]。在這樣一系列的血管緊張素II受體阻斷劑中，氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦等已經商品化并在過去幾年中顯示用作高血壓治療藥的快速增長。而且，其效果已經通過臨床試驗被證實[參見Pharmacologic,Pharmacokinetic,andTherapeuticDifferenceAmongangiotensin-II誦receptorAntagonist:Pharmcotherapy20(2):130-139,2ooo]。如許多臨床試驗所證實，已知盡管這些血管緊張素n受體阻斷劑的藥代動力學如體內代謝途徑和半衰期不同，但它們在最佳劑量下顯示相同的抗高血壓效應，且對于預防和治療多種與高血壓相關的癥狀的效應也是相似的，包括預防和治療心力衰竭、心肌梗死后心律不齊和心力衰竭、糖尿病并發(fā)癥、腎衰衰竭和中風的效應、抗血小板效應、預防動脈粥樣硬化的效應、抑制醛固酮作用的效應、減少代謝綜合征作用的效應，以及防止循環(huán)系統(tǒng)疾病以鏈方式惡化的效應。所述血管緊張素n受體阻斷劑的抗高血壓和腎臟保護效應描述于例如下列出版物中參見J.Wagner等人EffectsofATIreceptorblockadeonbloodpressureandthereninangiotensinsysteminspontaneouslyhypertensiveratsofthestrokepronestrain,Clin，Exp.Hypertens"vol.20(1998)，p.205-221;M.Bohm等人Angiotensin-II-receptorblockadeinTGR(mREN2)27:Effectsofrenin-angiotensin-systemgeneexpressionandcardiovascularfbnctions，J.Hypertens.,vol.13(8)(1995),p.891陽899。在第一批臨床試驗中發(fā)現了血管緊張素II受體阻斷劑的其他腎臟保護效應，描述于下列出版物中參見S.Andersen等人Renoprotectiveeffectsofangiotensin-II-receptorblockadeintype1diabeticpatientswithdiabeticnephropathy,KidneyInt.,vol.57(2)(2000)，p.601-606;L.M.Ruilope:Renoprotectionandrenin-angiotensinsystemblockadeindiabetesmellitus，Am.J.Hypertens.，vol.10(12PT2)Suppl.(1997)，p.325-331。血管緊張素II受體阻斷劑對內皮功能障礙的效應描述于下列出版物中參見E.L.Schiffrin等人CorrectionofarterialstructureandendothelialdysfUnctioninhumanessentialhypertensionbytheangiotensinreceptorantagonistlosartan,Circulation,vol.101(14)(2000)，p.1653-1659;R.M.Touyz等人Angiotensin-II-stimulatesDNAandproteinsynthesisinvascularsmoothmusclecellsfromhumanarteries:roleofextracellularsignal-regulatedkinases,J.Hypertension"vol.17(7)(1999)，p.907-916;E丄Schiffrin:Vascularremodellingandendothelialfunctioninhypertensivepatients:Effectofantihypertensivetherapy,Scand.Cardiovasc.J.，vol.32,Suppl.47(1998),p.15-21;Prasad:AcuteandChronicangiotensin-1receptorreversesendothelialdysfUnctioninatherosclerosis,Circulation,vol.101(2000)，p.2349。而且，韓國專利特許公開公布2000-0070046公開了在血管緊張素II受體阻斷劑中，氯沙坦減少心力衰竭患者的死亡率，并具有預防和減少由急性心臟病發(fā)作引起的死亡率的效果。簡單組合治療的問題1)由于高血壓的特性，無論高血壓的類型如何，抗高血壓藥都應該在清晨血壓升至最高水平時發(fā)揮作用。然而，應該推薦在晚間給藥抗高血壓藥，以便在睡眠時間(此時發(fā)生腎素的合成，腎素引起血管收縮)與清晨(此時血管緊張素和醛固酮的合成達到最高水平，它們作為血壓升高的直接原因起作用)之間的一段時間內保持抗高血壓作用[參見Patternsofbloodpressureresponse:Dayandnightvariations;AmericanJournalofHypertensionApril2001-vol.14，No.4，Part2，Preventingincreaseinearlymorningbloodpressure,heartrate,andtherate-pressure,theproductswithcontrolledonsetextendedreleaseverapamilatbedtimeversusenalapril，losartan,andplaceboonrising;AmericanHeartJournal,October2002]。如果為此給藥兩種單一藥物的簡單組合，盡管與利尿劑組合給藥利尿劑預期了額外的抗高血壓效應，但由于夜間排尿引起的睡眠障礙加上特定電解質如鋅的缺乏可能變得嚴重[參見Demographic,Environmental,andGeneticPredictorsofMetabolicsideeffectsofHydrochlorothiazidetreatmentinHypertensiveSubjects:AmericanJournalofHypertension2005;18:1077-1083]。2)如果在早晨給藥利尿劑噻嗪類與血管緊張素II受體的簡單組合以避免由夜間排尿引起的睡眠障礙，則不能強烈抑制睡眠期間血管收縮性物質的合成，且因此不可能在清晨血壓達到最高水平時獲得組合藥物的充分的抗高血壓效應?，F有技術的實例市場上的這種簡單組合制劑(例如由MSD生產的Hyzaar;由Novartis生產的DiovanHC^，等等)，其包括作為活性成分的氫氯噻嗪(噻嗪類利尿劑)和血管緊張素II受體阻斷劑。這些組合被施用于許多高血壓患者，因為在臨床上發(fā)現，當組合給藥兩種活性成分時，它們顯示抗高血壓效應的額外優(yōu)勢。共同給藥兩種活性成分的協同抗高血壓作用和有效性詳細描述于下歹ll出版物中參見CombinationTherapyintheManagementofHypertension:FocusonAngiotensionReceptorblockerCombinedwithDiuretics,JClinHypertens.2005;7(2):96-101,AntihypertensiveEfficacyofAngiotensionReceptorBlockerinCombinationwithHydrochlorothiazide:AReviewoftheFactorialDesignStudy,JClinHypertens.6(10):569-577,2004，BPcircardianprofile,T/PratioandSmoothnessIndexAfterTreatmentwithfixedcombinationlosartan100/HCTZ25inEssentialHypertension(AmericanJournalofHypertension;April2002，vol.15,No.4,Part2)，losartanpreventstheDiuretics-InducedHypokalemiaandHyperuricemiainthepatientswithessentialHypertension(AmericanJournal'ofHypertension;May2005，vol.18，No.5，Part2)。根據所述出版物，當給藥利尿的噻嗪類與血管緊張素II受體阻斷劑的組合時，不僅能夠獲得所述血管緊張素II受體阻斷劑的抗高血壓效應，而且還能通過排尿來減少總血漿量以獲得額外的抗高血壓效應。因此，已知所述組合不僅能夠在輕度高血壓患者中，而且能夠在嚴重高血壓患者中獲得明顯的抗高血壓效應，所述嚴重高血壓患者難以通過給藥血管緊張素II受體阻斷劑的單一制劑恢復至正常血壓。而且，當長期給藥噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪時，可能出現低鉀血，因為由利尿作用產生的副作用使得通過腎排泄鉀，從而引起鉀損失。然而，所述血管緊張素II受體阻斷劑能夠通過抑制血管緊張素的產生而防止鉀損失。也就是說，所述血管緊張素n受體阻斷劑減少了由長期給藥噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪所產生的副作用。早晨給藥這些簡單組合能夠克服由傍晚給藥噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪導致的夜間排尿而發(fā)生的睡眠障礙，但所述血管緊張素n受體阻斷劑的藥理學效應不能保持得比在傍晚給藥時更強，也不能保持到并發(fā)癥的發(fā)生危險為最高的時間。而且，晚間給藥所述組合能夠使所述血管緊張素n受體阻斷劑的藥理學效應最大化，但不能避免由給藥利尿劑氫氯噻嗪產生的副作用如夜間排尿和由夜間排尿引起的睡眠障礙。PCT國際專利公布WO06/063737公開了包含約80mg替米沙坦和約25mg氫氯噻嗪或約160mg替米沙坦和約50mg氫氯噻嗪的藥物組合物，其用于治療在用血管緊張素II受體拮抗劑或低劑量氫氯噻嗪藥物的組合物治療時血壓下降不足的高血壓患者。所公開的組合物是兩種組分的簡單組合，其中氫氯噻嗪和替米沙坦被同時釋放。認為所公開的組合物與本發(fā)明的新組合物具有完全不同的概念，本發(fā)明的新組合物的設計方式使得氫氯噻嗪首先釋放以在白天發(fā)揮利尿作用，從而防止由夜間排尿引起的睡眠障礙，而且在白天滲入血管壁的氫氯噻嗪能夠從睡眠時間開始擴張血管以發(fā)揮抗高血壓作用，并使得所述血管緊張素II受體阻斷劑在氫氯噻嗪釋放后的特定時間被釋放，以在睡眠時間(此時腎素的合成被活化，腎素引起血管收縮)與清晨(此時血管緊張素和醛固酮合成，它們是血壓上升的直接原因)之間的一段時間內發(fā)揮最大的抗高血壓作用。根據邏輯或藥理學，認為常規(guī)公開的上述組合物是令人不滿意的組合，其不能顯示充分的抗高血壓和預防并發(fā)癥的效應。目前可商購的這樣的組合都是兩種組分的簡單組合，因為它們不能充分利用氫氯噻嗪和血管緊張素II受體阻斷劑的最佳藥理學效應。這樣的簡單組合由于缺少創(chuàng)造性而遭駁回。韓國專利公布2000-7002144由于其涉及簡單組合而被KIPO駁回。根據本發(fā)明，在全世界首次開發(fā)了噻嗪類化合物與血管緊張素II受體阻斷劑的功能性組合。本發(fā)明的組合是控釋藥物組合物，其能夠使每種組分發(fā)揮最佳藥理學效應，并且能夠減少當所述兩種組分組合使用時每種組分發(fā)生的副作用。
發(fā)明內容技術問題聯合組合物的概述因此，本發(fā)明人已開發(fā)了藥物的組合，其與那些單一藥物相比具有極佳的抗高血壓效應，保持了優(yōu)點，包括低鉀血減少的改善和額外的抗高血壓效應，通過每天給藥一次，能夠克服在簡單組合療法或使用簡單藥物組合時由夜間排尿導致的睡眠障礙，并能通過每天早晨一次的合理給藥改善患者的依從性，從而完成本發(fā)明。1)本發(fā)明的目的是提供噻嗪類化合物與血管緊張素II受體阻斷劑的組合，這兩種藥物已被廣泛配制并被認為是合理的藥物，其中與同時給藥噻嗪類單一組合和血管緊張素II受體阻斷劑單一組合時相比，給藥組合藥物能夠進一步改善所述藥物的藥理學和臨床抗高血壓效應并能夠減少藥物的副作用。2)本發(fā)明的另一目的是通過使全世界的制藥工業(yè)知道如何將外源物和時間療法應用到制劑技術中，激活固定劑量組合的開發(fā)。3)本發(fā)明的再一目的是提供組合藥物，其即使在早晨給藥一次，也能在超過24小時內保持抗高血壓效應，因此能夠改善患者的依從性并使醫(yī)師便于開據處方和教導用藥，并提高老年患者的依從性。4)本發(fā)明的又一目的是降低包裝單一藥物所需的成本和開據處方的時間(開具組合處方的時間增加兩倍)。本發(fā)明涉及噻嗪類化合物和血管緊張素II受體阻斷劑的組合，更特別地涉及藥物組合物以及制備所述藥物組合物的方法，所述藥物組合物對于高血壓的治療高度有效，并且包含具有長的體內半衰期的噻嗪類利尿劑和顯示延遲釋放的血管緊張素II受體阻斷劑作為活性成分，使得所述活性成分能夠在期待最佳治療效應的特定時間給藥。因此，本發(fā)明的藥物組合物是新的延時緩釋組合，它減少了副作用，例如在給藥噻嗪類利尿劑作為高血壓治療時發(fā)生的低鉀血和由夜間排尿引起的睡眠障礙，所述組合包括選自血管緊張素II受體阻斷劑的藥學可接受的活性成分，通過血管舒張顯示極佳的抗高血壓效應，并能夠以延遲的方式釋放所述血管緊張素II受體阻斷劑。本發(fā)明的組合與同時聯合給藥單一藥物時相比顯示出極佳的抗高血壓效應。1)使所述噻嗪類化合物在給藥后立即從胃腸道高速吸收，并使所述血管緊張素II受體阻斷劑在噻嗪類化合物吸收后的給定時間釋放，從而使它經過長時間段內從小腸吸收。2)這種藥物組合早晨給藥一次，從而它能夠在24小時內顯示控制血壓、抑制并發(fā)癥和減少副作用的效果。3)在早晨給藥所述組合的原因如下。所述噻嗪類化合物和所述血管緊張素II受體阻斷劑與其他藥物一樣，在一天24小時內顯示生物節(jié)律晝夜曲線[參見J.Clin.Hypertens5(1):17-23,30,2003]。更具體而言，盡管所述噻嗪類化合物維持了12小時，但它會滲入血管壁，即使只在早晨給藥一次，也會在血管壁中蓄積至給定量。噻嗪類化合物的這個蓄積量不足以在24小時內維持利尿作用，但適合在24小時內維持血管舒張作用。出于這個原因，持續(xù)12小時的噻嗪類化合物目前每天只給藥一次。同時，所述血管緊張素II受體阻斷劑在下午4點至早上4點之間的12小時內顯示強大的抗高血壓作用，因此在夜間睡眠過程中一致的生理節(jié)律保持了血壓。這是因為醛固酮和血管緊張素II作為引起血壓上升的腎素系統(tǒng)，其主要在夜間生成，而所述血管緊張素II受體阻斷劑抑制醛固酮的生成和所述血管緊張素II的作用。氯沙坦是血管緊張素II受體阻斷劑中的典型藥物，在由小腸吸收后進入肝。它的一部分以活性氯沙坦分子的形式釋放到血液中，然后在1小時內達到最高血液濃度。然而，剩余部分被肝內的兩種酶(細胞色素P4502C7和3A4)代謝，變成具有更高活性的氯沙坦羧酸(氯沙坦的活性代謝物)，然后其在3-4小時后達到最高血液濃度。也就是說，氯沙坦的藥理學作用是氯沙坦和氯沙坦羧酸(氯沙坦的活性代謝物)的混合物的藥理學作用。約14%的口服劑量被肝內的酶轉化成氯沙坦羧酸(活性代謝物)的形式，且所述活性代謝物的藥理學活性是氯沙坦的40倍。氯沙坦的血液消除速率為600mL/min,氯沙坦羧酸(活性代謝物)的血液消除速率為50mL/min，這提示所述活性代謝物顯示更慢的消除速率，因此在保持長持續(xù)作用時間方面具有重要作用。在治療高血壓患者時，血壓應該在24小時內保持穩(wěn)定，且心臟的過度興奮應該在24小時內受到穩(wěn)定的抑制。只能通過本發(fā)明的制劑技術實現該目的。更具體而言，本發(fā)明涉及噻嗪類化合物和血管緊張素II受體阻斷劑的組合，且更特別地，本發(fā)明涉及藥物組合物以及制備所述藥物組合物的方法，所述藥物組合物對于高血壓的治療特別有效，并且包含具有長的體內半衰期的噻嗪類化合物和顯示延遲釋放的血管緊張素II受體阻斷劑作為活性成分，以這樣的方式使得所述兩種活性成分能夠在可以獲得最佳治療效果的特定時間同時給藥。因此，本發(fā)明的組合物是新的延時緩釋組合，它能夠減少副作用，例如在給藥噻嗪類化合物作為高血壓治療的助劑時發(fā)生的低鉀血，以及由夜間排尿引起的睡眠障礙，并能使作為抗高血壓藥的所述血管緊張素II受體阻斷劑以延遲的方式釋放。所述延時緩釋組合是遞藥系統(tǒng)，它能夠保持在組合給藥兩種成分時所預期的極佳的抗高血壓效應，并且通過每天早晨給藥一片，持續(xù)超過24小時保持抗高血壓效應，從而改善患者依從性。也就是說，本發(fā)明人已發(fā)現，當給藥口服制劑的新組合時，能夠保持由共同給藥所述噻嗪類化合物和所述血管緊張素II受體阻斷劑所產生的協同作用，并且能夠以受控的方式釋放所述血管緊張素II受體阻斷劑，從而能夠在就寢到第二天早晨的一段時間內控制血壓，結果是通過控制所述組合的給藥和體內代謝速率，可以減少副作用，例如由夜間排尿引起的睡眠障礙和由共同給藥活性成分導致的電解質過度損失。而且，通過每天早晨給藥一次單個組合片劑，將組合藥物的效果保持到早晨(早晨是血壓將由于應力而達到更高水平的時間)。因此可以實現使用的方便性并改善患者的依從性?；谶@些發(fā)現，已完成本發(fā)明。技術方案本發(fā)明涉及噻嗪類化合物和血管緊張素II受體阻斷劑的組合，且更特別地涉及藥物組合物，所述藥物組合物對于高血壓的治療高度有效，其包含具有長的體內半衰期的噻嗪類利尿劑和顯示延遲釋放的血管緊張素II受體阻斷劑作為活性成分，以這樣的方式使得所述成分能夠在期待最佳治療效果的特定時間同時給藥。而且，本發(fā)明包括含有速釋噻嗪類化合物和延時緩釋血管緊張素II受體阻斷劑的劑型，所述成分在物理上彼此獨立或分離，從而使它們可以具有不同的釋放速率。此外，本發(fā)明提供了包含血管緊張素II受體阻斷劑的新的顆粒組合物，它能夠被壓制成骨架用于藥學活性成分的預期延時緩釋，本發(fā)明還提供了含有顯示速釋的噻嗪類化合物的組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以根據常規(guī)包衣方法，使用選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物的控釋材料，將包含所述血管緊張素II受體阻斷劑的組合物包衣。將由此獲得的包衣微?；蝾w粒與包含速釋噻嗪類化合物的組合物壓制成片劑或填充到膠囊中。當用于本文時，術語"控釋制劑"指下述制劑，其中所述噻嗪類化合物在口服給藥后立即釋放，從而在1小時內釋放85%的噻嗪類藥物，并且所述血管緊張素II受體阻斷劑以延遲的方式釋放，以使在直到4小時時釋放少于40%的所述血管緊張素11受體阻斷劑。優(yōu)選地，它指下列制劑，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑在口服給藥后直至4小時時釋放小于30%。這種延時緩釋制劑可以通過將所述活性成分與控釋材料、藥學可接受的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑等進行配制來制備。更優(yōu)選地，所述制劑被延時緩釋，以使所述血管緊張素II受體阻斷劑基本上在所述噻嗪類化合物開始溶出4小時之后釋放。在下文中，將詳細描述包含所述噻嗪類化合物和所述血管緊張素II受體阻斷劑的本發(fā)明的藥物組合物。所述噻嗪類化合物選自氫氯噻嗪、氯噻嗪、芐氟噻嗪，以及它們的藥學可接受的鹽，所述血管緊張素II受體阻斷劑選自氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦，以及它們的藥學可接受的鹽，但本發(fā)明的范圍不限于此。所述噻嗪類化合物在上述組合物中的劑量范圍為5-100mg，所述血管緊張素II受體阻斷劑的劑量范圍為5-1200mg。優(yōu)選地，所述噻嗪類化合物在所述組合物中的劑量范圍為10-50mg，所述血管緊張素II受體阻斷劑的劑量范圍為8-600mg。下文表2總結了本發(fā)明的功能性組合藥物與簡單的組合藥物之間的差異，以及本發(fā)明的藥物組合的極佳藥理學效應。表2功能性組合與簡單組合之間的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>分之間的相互作用有益效果本發(fā)明的目的是提供遞藥系統(tǒng)以及用于制備所述遞藥系統(tǒng)的方法，所述遞藥系統(tǒng)通過控制兩種活性成分各自的釋放而在治療方面具有減少的副作用并在每天早晨給藥一次以改善患者依從性。所述血管緊張素II受體阻斷劑作為典型的抗高血壓藥為延時釋放的，以這樣的方式其在給藥所述噻嗪類化合物后延遲釋放超過3-4小時，優(yōu)選超過4小時。當首先釋放血液半衰期為12小時的噻嗪類化合物時，通過減少總血漿量以及血管舒張效應獲得的抗高血壓作用可以保持到下一次給藥時間?？赡芤鹚哒系K的排尿會發(fā)生在白天。所述噻嗪類化合物將比所述血管緊張素II受體阻斷劑更早經歷體內代謝，從而可以防止因為合并給藥所述兩種活性成分而可能發(fā)生的電解質的額外損失。所述血管緊張素II受體阻斷劑在一長段時間內較晚釋放和吸收，在晚間(此時發(fā)生引起血管收縮的物質的合成)與早晨(此時血壓達到最高水平)之間的時間段內保持抗高血壓作用，從而血管緊張素II受體阻斷劑在期望最佳治療效應的特定時間內顯示抗高血壓作用。表3顯示了本發(fā)明的組合藥物相對于簡單組合藥物的優(yōu)點。表3本發(fā)明組合相對于簡單組合的優(yōu)勢點_1)本發(fā)明的組合具有降低血壓的極佳效應。2)本發(fā)明的組合具有減少的副作用。3)本發(fā)明的組合在存在并發(fā)癥發(fā)生危險的時間段內顯示最佳效應。4)本發(fā)明的組合最適合具有高并發(fā)癥發(fā)病危險的非杓型高血壓患者。5)本發(fā)明的組合實現了用藥的正確途徑，期減少了指導用藥的時間。附圖描述圖1為說明單獨的氫氯噻嗪、單獨的氯沙坦和實施例1的溶出曲線的曲線圖。圖2為說明可商購的CozaarPlus(氫氯噻嗪和氯沙坦的簡單組合；實施例2)的溶出曲線的曲線圖。圖3為說明實施例5-8的溶出曲線的曲線圖。圖4為說明實施例7和9-U的溶出曲線的曲線圖。圖5為說明可商購的CozaarPlus-F(氫氯噻嗪和氯沙坦的簡單組合)禾口實施例15中制備的制劑的溶出曲線的曲線圖。圖6為說明單獨的氫氯噻嗪、單獨的氯沙坦和實施例16中制備的制劑的溶出曲線的曲線圖。圖7為說明單獨的氫氯噻嗪、單獨的纈沙坦和實施例20中制備的包括厄貝沙坦作為活性成分的制劑的溶出曲線的曲線圖。圖8為說明單獨的氫氯噻嗪、單獨的厄貝沙坦和實施例21中制備的包括厄貝沙坦作為活性成分的制劑的溶出曲線的曲線圖。圖9為說明單獨的氫氯噻嗪、單獨的氯沙坦和實施例23和24中制備的制劑的溶出曲線的曲線圖。圖10為說明試驗例10的臨床試驗結果并表明劑量方法之間的收縮壓比較的曲線圖。圖11為說明試驗例10的臨床試驗結果并表明劑量方法之間的舒張壓比較的曲線圖。圖12為說明試驗例10的臨床試驗結果并表明劑量方法之間的平均血壓比較的曲線圖。發(fā)明模式本發(fā)明的藥物組合物可被制備成片芯片劑的形式，其包含在預期的延遲后釋放的血管緊張素II受體阻斷劑的內芯片劑；和快速釋放的噻嗪類化合物的外層。而且，本發(fā)明的藥物組合物可以制備成多層片劑的形式，其包含在預期的延遲后釋放的血管緊張素II受體阻斷劑層；和快速釋放的噻嗪類化合物層。本發(fā)明的這種藥物組合物適于預防和治療腎臟病或用于治療心血管疾病。當在早上6點至早上11點之間每天給藥一次時，它顯示有用的效果?？梢允褂靡环N選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物的材料獲得本發(fā)明藥物組合物中所含的控釋材料。所述腸溶性聚合物可以為選自下列材料中的一種或者兩種或更多種材料的混合物聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、紫膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸丙酸纖維素、優(yōu)拉劑L(EudragitL)和優(yōu)拉劑S(EudragitS)。優(yōu)選羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。所述水不溶性聚合物可以為選自下列藥學可接受的材料中的一種或者兩種或更多種材料的混合物聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯共聚物如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)共聚物、乙基纖維素和乙酸纖維素。所述疏水性化合物可以選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、蠟和無機材料。具體而言，其可為選自下述中的一種或者兩種或更多種的混合物脂肪酸或脂肪酸酯，包括棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、鯨蠟醇十六酸酯、單油酸甘油酯和硬脂酸；脂肪酸醇，包括十六醇十八醇混合物、鯨蠟醇和硬脂醇；蠟，包括巴西棕櫚蠟、蜂蠟和微晶蠟；以及無機材料，包括滑石、沉淀碳酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鋅、氧化鈦、高嶺土、膨潤土、蒙脫石和硅酸鎂鋁。所述親水性聚合物可以選自糖類、纖維素衍生物、樹膠、蛋白質、聚乙烯基衍生物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物和羧基乙烯基聚合物。具休而言，它可以是下列材料中的一種或混合物糖類，包括糊精、聚糊精、葡聚糖、果膠和果膠衍生物、藻酸鹽、多聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯木聚糖(arabinoxylan)、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羥丙基淀粉、直鏈淀粉和支鏈淀粉；纖維素衍生物，包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和羥乙基甲基纖維素；樹膠.，包括瓜爾膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、金合歡樹膠、阿拉伯樹膠、胞外多糖膠和黃原膠;蛋白質，包括明膠、酪蛋白和玉米醇溶蛋白；聚乙烯基衍生物，包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯；聚甲基丙烯酸酯共聚物，包括聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)共聚物；聚乙烯衍生物，包括聚乙二醇和聚氧化乙烯;以及羧基乙烯基聚合物如卡波姆。除了上述活性成分和聚合物外，可將藥學可接受的稀釋劑如淀粉、微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸鹽、堿土金屬鹽、粘土、聚乙二醇和磷酸二鈣用于片劑層中，只要它們不損害本發(fā)明的效果。作為粘合劑，淀粉、微晶纖維素、高分散性二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、天然樹膠、合成樹膠、共聚維酮(Copovidone)和明膠可以用于本發(fā)明的組合物。作為崩解劑，淀粉或改性淀粉如淀粉羥乙酸鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預膠化淀粉、粘土如膨潤土、蒙脫石或硅酸鎂鋁、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸鹽如藻酸鈉、交聯纖維素如交聯羧甲纖維素鈉、樹膠如瓜爾膠或黃原膠、交聯聚合物如交聚維酮，以及材料如碳酸氫鈉或檸檬酸可以用于本發(fā)明的組合物。作為潤滑劑，潤滑劑可以包括滑石、硬脂酸鎂、堿金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅、硫酸月桂基酯、氫化植物油、苯甲酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、單硬脂酸甘油酯和聚乙二醇可以用于本發(fā)明的組合物。另外，選自著色劑、芳香劑等的藥學可接受的添加劑可以用于本發(fā)明。所述控釋材料可以單獨使用或者以兩種或更多種材料的混合物使用。它們相對于所述血管緊張素II受體阻斷劑重量的使用比率為10:0.5-1:100，優(yōu)選5:1-1:50，更優(yōu)選2:1-1:30。在低于10力.5的比率下，難以確保充分的延遲時間，在超過1:100的比率下，不會發(fā)生藥物釋放，或者延遲時間超過12小時。本發(fā)明的范圍不限于使用上述賦形劑，且可以按照本領域技術人員選擇的合適量包含這些賦形劑。如果必要，可以在所述片劑的外表面上形成薄膜包衣層。本發(fā)明的新的組合物包含含有血管緊張素II受體抑制劑或藥學可接受鹽和所需賦形劑的延時緩釋部分；和含有噻嗪類化合物或其藥學可接受鹽和所需賦形劑的速釋部分，其中所述兩個部分在物理上彼此獨立或分離，以使所述兩種藥物可以具有不同的釋放速率。具有這樣的物理部分的本發(fā)明組合物可被制成多種制劑。例如，本發(fā)明的組合物可被制成多種制劑，包括未包衣片劑、薄膜衣片劑、多層片劑、片芯片劑、膠囊劑等。a)如下獲得微粒、顆?；蚱瑒┲苿⒀芫o張素II受體阻斷劑或藥學可接受的鹽與選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物中的一種或多種進行混合，向其中添加藥學可接受的常規(guī)添加劑，并對混合物進行造?；虬鹿に?。b)如下獲得微?；蝾w粒制劑將噻嗪類化合物或其藥學可接受的鹽添加到藥學可接受的常規(guī)添加劑中，并對混合物進行用于制備口服固體藥物的常規(guī)工藝，所述工藝包括捏合、干燥和造粒，或者通過將所述微?；蝾w粒溶解或懸浮于薄膜包衣劑中，獲得制劑。在本發(fā)明中，最終將所述a)中所示的緩釋制劑和所述b)中所示的速釋制劑包含到單個制劑中。在下文中，將詳細描述用于制備本發(fā)明遞藥系統(tǒng)的方法的每個步驟，所述遞藥系統(tǒng)顯示出噻嗪類化合物和血管緊張素II受體阻斷劑的有效釋放。步驟l)將所述血管緊張素II受體阻斷劑與藥學可接受的常規(guī)添加劑混合，并將混合物造粒。將^f得顆粒不經任何進一步加工而用于后續(xù)步驟?？蛇x地，使用壓片機將所述顆粒壓制成片劑，并用包衣液將所述片劑包衣，從而獲得延時緩釋制劑。步驟2)將所述噻嗪類化合物與藥學可接受的常規(guī)添加劑混合，并對混合物進行用于制備口服固體制劑的常規(guī)工藝，所述工藝包括捏合、干燥和造粒，由此獲得微?；蝾w粒制劑。如果必要，將所述微粒或顆粒制劑溶解或懸浮于薄膜包衣劑中，由此獲得包衣液。通過這種方式，獲得速釋制劑。步驟3)將步驟l)和2)中獲得的微粒、顆?；虬乱号c藥用賦形劑混合。對混合物進行壓片、包衣或填充工藝，由此獲得用于口服給藥的制劑。根據這種方法，制備了本發(fā)明的口服制劑，其顯示所述噻嗪類化合物和所述血管緊張素II受體阻斷劑的有效釋放。更具體而言，按照下列方式制備用于口服給藥的制劑。A)片劑的制備使用步驟l)中獲得的所述顆粒制劑而不經任何進一步加工，或者用包含選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物中的一種或多種的控釋材料將其包衣。將所得顆粒與步驟2)中制備的顆?；旌喜褐瞥删哂薪o定重量的片劑。如果必要，可以用薄膜將所得片劑包衣以改善其穩(wěn)定性或性質。B)壓制包衣片劑的制備將步驟l)中獲得的片劑用作片芯并用包含選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物中的一種或多種的控釋材料將其包衣。然后，使用壓片機，將包衣的片芯，連同步驟2)中獲得的顆粒一起壓制成片劑。可選地，用步驟2)中獲得的顆粒將包衣的片芯包衣，由此制備壓制包衣的片劑。C)多層片劑的制備使用步驟l)中獲得的顆粒而不經任何進一步加工，或者用包含選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物中的一種或多種的控釋材料將其包衣。將所得顆粒與步驟2)中獲得的顆?；旌喜⑹褂枚鄬訅浩瑱C壓制成雙層片劑。如果必要，可以將助釋層添加到雙層片劑上，以制備具有三層或更多層的多層片劑。可選地，可以將雙層結構包衣以制備包衣的多層片劑。D)薄膜衣片劑的制備用包含選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物中的一種或多種的控釋材料將步驟l)中獲得的顆粒包衣。在干燥后，將所述顆粒壓制成具有給定重量的片劑。然后，用步驟2中獲得的含藥包衣液將所述片劑包衣，由此制備薄膜衣片劑。F)膠囊劑(顆粒)使用步驟l)中獲得的顆粒而不經任何進一步加工?？蛇x地，用包含選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物中的一種或多種的控釋材料將其包衣并干燥。將所得顆粒，連同步驟2)中獲得的顆粒一起放入裝膠囊機中，其中以對應于藥物有效量的量將所述顆粒填充到膠囊中，由此制備膠囊制劑。F)膠囊劑(小丸)將血管緊張素II受體阻斷劑和控釋材料或藥學可接受的添加劑溶解或懸浮于水或有機溶劑或它們的混合溶劑中。用溶液將球形糖粒包衣并干燥。如果必要，可以用溶液將顆粒包衣，所述溶液通過將包含選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物中的一種或多種的控釋材料溶于水、有機溶劑或它們的混合溶劑中而獲得，并且可以將包衣的顆粒干燥。用步驟2)中獲得的包衣液將所得顆粒包衣，并將包衣的小丸填充到膠囊中?？蛇x地，可以用薄膜將包衣的小丸包衣，然后填充到膠囊中，由此制備膠囊制劑。在下文中，將參考下列實施例更詳細地描述用于本發(fā)明的裝置、詳細制備方法等。然而，本發(fā)明的范圍不限于這些實施例。實施例1至14:干包衣片劑(diy-coatedtablet)的制備1)氯沙坦延時緩釋片芯的制備為制備氯沙坦延時緩釋片芯，如表4所示，將氯沙坦鉀、微晶纖維素、預膠化淀粉、共聚維酮和微粉硅膠2000(Aerosil2000)通過35號篩篩分并在高速混合器中相互混合5分鐘以制備混合物。將硬脂酸鎂與混合物混合4分鐘。使用旋轉壓片機(MRC-33，SejongMachineryCo.，韓國)將所得混合物壓制成片芯片劑。將由此制備的片芯片劑放入Hi-包衣機(SFC-30N，SejongMachineryCo.,韓國)中，制備具有表4所示組成和含量的延遲釋放片芯片劑產物。2)氫氯噻嗪速釋層的制備為制備氫氯噻嗪速釋層，如下面表4所示，將氫氯噻嗪、微晶纖維素、乳糖、玉米淀粉和低取代羥丙基纖維素稱重，通過35號篩篩分并在雙錐體混合器中相互混合5分鐘以制備混合物。同時，將羥丙基纖維素溶于純水中以制備粘合劑溶液。將混合物連同粘合劑溶液一起放入流化床造粒機或高速造粒機中，然后將其在其中造粒。優(yōu)選地，使用流化床造粒機。作為流化床造粒機，使用GPCG-1(Glatt,德國)。在完成造粒過程后，將造粒的材料在流化床干燥器或熱水干燥器(hot-waterdrier)中干燥。優(yōu)選地，使用流化床干燥器。作為流化床干燥器，使用GPCG-1(Glatt,德國)。在完成干燥過程后，使用裝配有18號篩的振蕩器將干燥的材料篩分。在雙錐體混合器中將微粉硅膠200與篩分的材料混合。最后將硬脂酸鎂與混合物在雙錐體混合器中混合。3)壓片并包衣使用壓制包衣機(RUD-1:Kilian)制備干包衣片齊U，該片劑包含氯沙坦片芯作為內芯層和含有氫氯噻嗪的組合物作為外層。同時，將羥丙基甲基纖維素2910、氧化鈦和滑石溶解并分散于80%乙醇中，以制備包衣液。將所述片劑放入Hi-包衣機(SFC-30N,SejongMachineryCo.,韓國)中，然后用包衣液包衣，從而制備兩相骨架片劑。實施例15至22:多層片劑的制備1)氯沙坦延時緩釋層的制備在實施例15中，為制備氯沙坦延時緩釋片芯片劑，將氯沙坦鉀、微晶纖維素、預膠化淀粉、共聚維酮和淀粉羥乙酸鈉通過35號篩篩分并在高速混合器中相互混合5分鐘以制備混合物。同時，將羥丙基纖維素和羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-50)溶于純水中以制備粘合劑溶液。將粘合劑溶液添加到混合物中，然后將其捏合、造粒并干燥。將干燥的顆粒置于流化床包衣機中。同時，將羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)和聚乙二醇6000溶于220mg乙醇和980mg二氯甲垸中以制備包衣液。將所述顆粒用包衣液在流化床包衣機(GPCG-l,Glatt，德國)中包衣。在完成包衣過程后，將微粉硅膠200與被包衣的材料混合，然后將所得混合物與硬脂酸鎂混合4分鐘，由此制備氯沙坦延時緩釋層。在實施例16至22中，根據與上文描述相同的方法制備具有表5中顯示的組成和含量的緩釋層。2)氫氯噻嗪速釋層的制備為制備氫氯噻嗪速釋層，將氫氯噻嗪、微晶纖維素、預膠化淀粉、共聚維酮和微粉硅膠200通過35號篩篩分并在高速混合器中相互混合5分鐘以制備混合物。最后將混合物與硬脂酸鎂在雙錐體混合器中混合4分鐘。3)壓片并包衣使用多層片劑壓片機(MRC-37T,SejongMachineryCo.，韓國)。將包含氫氯噻嗪的速釋層組合物放入第一粉末進料器中，并將包含氯沙坦的緩釋層組合物放入第二粉末進料器中。在可以最小化層間合并的條件下將進料器中的組合物壓成片劑。同時，如表5中所示的量，將羥丙基甲基纖維素2910、羥丙基纖維素、氧化鈦和滑石溶解并分散于80%乙醇中，以制備包衣液。在Hi-包衣機(SFC-30N,SejongMachineryCo.，韓國)中，用包衣液將所述片劑包衣，以形成包衣層，由此制備多層控釋片劑。實施例23:薄膜衣片劑的制備1)氯沙坦延時緩釋層的制備如下面表5所示，將氯沙坦鉀、微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和乳糖通過35號篩篩分并在高速混合器中相互混合5分鐘以制備混合物。同時，將羥丙基纖維素和羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-50)溶于純水中以制備粘合劑溶液。將粘合劑溶液添加到混合物中，然后將其捏合、造粒并干燥。將干燥的顆粒放入流化床包衣機中。同時，將羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)和聚乙二醇6000溶于220mg乙醇和980mg二氯甲垸中以制備包衣液。將所述顆粒用包衣液在流化床包衣機(GPCG-l，Glatt，德國)中包衣。在完成包衣過程后，將微粉硅膠200與被包衣的材料混合，然后將所得混合物與硬脂酸鎂混合4分鐘，由此制備氯沙坦緩釋層。2)包含氫氯噻嗪的速釋包衣液的制備將氫氯噻嗪、羥丙基甲基纖維素2910、羥丙基纖維素、氧化鈦和滑石溶解并分散于80%乙醇中，由此制備包含氫氯噻嗪的包衣液。3)包含氯沙坦延時緩釋層和氫氯噻嗪速釋層的薄膜衣片劑的制備在旋轉壓片機中，將步驟l)中制備的氯沙坦緩釋顆粒壓制成片劑，并將片劑放入高速包衣機(SFC-30N,SejongMachineryCo.,韓國)中，然后將其用步驟2)制備的包含氫氯噻嗪的速釋包衣層包衣，由此制備薄膜衣片劑形式的控釋制劑，該控釋制劑包含氯沙坦延緩釋層和氫氯噻嗪速釋包衣層。實施例24:膠囊劑的制備1)氯沙坦延時緩釋層的制備如下面表5所示，將氯沙坦鉀、微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和乳糖通過35號篩篩分并在高速混合器中相互混合5分鐘以制備混合物。同時，將羥丙基纖維素和羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-50)溶于純水中以制備粘合劑溶液。將粘合劑溶液添加到混合物中，然后將其捏合、造粒并干燥。將干燥的顆粒放入流化床包衣機中。同時，將羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)和聚乙二醇6000溶于220mg乙醇和980mg二氯甲烷中以制備包衣液。將所述顆粒用包衣液在流化床包衣機(GPCG-l,Glatt，德國)中包衣。在完成包衣過程后，將微粉硅膠200與被包衣的材料混合，然后將所得材料與硬脂酸鎂混合4分鐘，由此制備氯沙坦延時緩釋顆粒。2)包含氫氯噻嗪的速釋層的制備如表5所示，將氫氯噻嗪、微晶纖維素、預膠化淀粉、共聚維酮和微粉硅膠200通過35號篩篩分并在高速混合器中相互混合5分鐘以制備混合物。3)混合并填充到膠囊中將步驟l)和2)中獲得的組合物在雙錐體混合器中相互混合。最后將混合物與硬脂酸鎂在雙錐體混合器中混合。將所得混合物放入粉末進料器中，并使用裝膠囊機將其填充到膠囊中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>試驗例l:比較溶出曲線試驗將實施例1中制備的氯沙坦/氫氯噻嗪干包衣片劑和單組分對照片劑(Cozaar(MSD):單一氯沙坦片劑/Dichlozid(Yuhau):單一氫氯噻嗪片劑)進行比較溶出曲線試驗?；诿绹幍?USP30)進行氫氯噻嗪組分的溶出曲線試驗，氯沙坦組分的溶出曲線試驗進行總共480分鐘，其中在開始試驗后120分鐘，將溶出介質從人工胃液換成人工腸液。按照下列方式進行每種組分的溶出曲線試驗，試驗結果示于圖l。從圖1可以看到，當進行溶出曲線試驗時，本發(fā)明的干包衣片劑的氫氯噻嗪組分顯示出與對照片劑Dichlozicf基本相同的溶出曲線，但氯沙坦組分顯示與對照片劑Cozaa,相比非常緩慢的溶出速率。在氯沙坦組分的溶出曲線試驗結果中，對應于人工胃液區(qū)域，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪的千包衣片劑中的氯沙坦組分在直至120分鐘的溶出速率小于10%，但在對照制劑中為約60%。在后續(xù)人工腸液區(qū)域中，對照片劑中的氯沙坦組分在直至總共150分鐘的的溶出速率為100%，但本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪干包衣片劑在直至總共240分鐘的溶出速率為約20%，這提示本發(fā)明片劑中的氯沙坦組分的溶出速率遠慢于對照片劑的。如上所述，與同時給藥單一氯沙坦片劑和單一氫氯噻嗪片劑作為對照藥時獲得的溶出曲線不同，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪的干包衣片劑中氯沙坦的早期釋放遠慢于氫氯噻嗪。因此，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪干包衣片劑可以在氫氯噻嗪的次發(fā)性抗高血壓起效的時間點給藥，所以本發(fā)明的片劑是對于高血壓的治療高度有效的藥物組合物。溶出曲線試驗基于美國藥典(USP30)"氫氯噻嗪片劑"段落進行。試驗方法裝置l(槳法)，100rpm。溶出介質900ml0.1N鹽酸分析方法UV/Vis分光光度法檢測波長272nm。[氯沙坦鉀試驗方法]溶出曲線試驗基于韓國藥典第八版中通用試驗方法的溶出試驗方法進行。試驗方法槳法，50rpm。溶出介質750ml0.01M鹽酸溶液(人工胃液)；1000mlpH6.8磷酸鹽緩沖液(人工腸液)。分析方法UV/Vis分光光度法(檢測波長-最大波長230nm)。試驗例2:比較溶出曲線試驗將實施例2中制備的氯沙坦/氫氯噻嗪干包衣片劑和對照片劑組合(CozaarPlus(MSD):氯沙坦/氫氯噻嗪組合)進行比較溶出曲線試驗。按照與試驗例1相同的方式進行每種組分的溶出曲線試驗，試驗結果示于圖2。從圖2可以看到，當在實施例1的條件下進行溶出曲線試驗時，本發(fā)明干包衣片劑中的氫氯噻嗪組分顯示出快于對照片劑CozaarPlu^的溶出速率。這被認為是因為與單一組分藥物或本發(fā)明的干包衣片劑不同，CozaarPlus⑧是未分隔的簡單組合，因此CozaarPlu^中氫氯噻嗪的溶出速率受到氯沙坦在酸中顯示減慢溶出速率的影響而與單一的氫氯噻嗪片劑不同。為使氫氯噻嗪顯示最高的效應，氫氯噻嗪應該顯示不同于簡單組合的延遲溶出速率，其應顯示與單一氫氯噻嗪片劑相似的高溶出速率。像試驗例1一樣，本發(fā)明片劑中的氯沙坦組分顯示與對照片劑CozaarPlu^相比非常緩慢的溶出速率。如上所述，與給藥氯沙坦/氫氯噻嗪的未分隔的簡單組合時獲得的溶出曲線不同，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪干包衣片劑中氫氯噻嗪的釋放速率快于CozaarPlu產的，而本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪干包衣片劑中氯沙坦的早期釋放遠慢于氫氯噻嗪。因此，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪的干包衣片劑可以在氫氯噻嗪的次發(fā)性抗高血壓起效的時間點給藥，所以本發(fā)明的片劑是對高血壓的治療高度有效的藥物組合物。試驗例3:比較溶出曲線試驗將實施例5-8進行比較溶出曲線試驗。按照與試驗例1相同的方式進行每種組分的溶出曲線試驗，試驗結果示于圖3。從圖3可以看到，當在試驗例1的條件下進行溶出曲線試驗時，本發(fā)明的干包衣片劑顯示，隨著乙基纖維素的使用量增加，氯沙坦組分的溶出速率下降。用乙基纖維素包衣的實施例5-8顯示，氯沙坦在直至總計240分鐘時的溶出速率小于20%。如上所述，通過控制用于片劑包衣的乙基纖維素的使用量，可以將本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪干包衣片劑中氯沙坦的早期釋放延遲預定的時間。因此，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪干包衣片劑可以在氫氯噻嗪的次發(fā)性抗高血壓起效的時間點給藥，所以本發(fā)明的片劑是對于高血壓的治療高度有效的藥物組合物。試驗例4:比較溶出曲線試驗將實施例7和9-11進行比較溶出曲線試驗。按照與試驗例1相同的方式進行每種組分的溶出曲線試驗，試驗結果示于圖4。從圖4可以看到，在試驗例1的條件下進行溶出曲線試驗的結果中，當用包含交聯聚乙烯吡咯垸酮的乙基纖維素將緩釋層包衣時，本發(fā)明的干包衣片劑中的氯沙坦組分在預定延遲時間后迅速釋放。氯沙坦組分在直至總共240分鐘的溶出速率小于20%,氯沙坦組分隨著交聯聚乙烯吡咯烷酮的使用量上升而快速釋放。如上所述，通過控制緩釋層中交聯聚乙烯吡咯烷酮的使用量，可以使本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪干包衣片劑中的氯沙坦組分在預定延遲時間后迅速釋放。因此，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪干包衣片劑可以在氫氯噻嗪的次發(fā)性抗髙血壓起效的時間點給藥，所以本發(fā)明的片劑是對于高血壓的治療高度有效的藥物組合物。試驗例5:比較溶出曲線試驗將實施例15中制備的氯沙坦/氫氯噻嗪多層片劑和對照片劑組合(CozaarPlus-F(MSD):氯沙坦/氫氯噻嗪組合)進行比較溶出曲線試驗。按照與試驗例1中相同的方式進行每種組分的溶出曲線試驗，試驗結果示于圖5。從圖5可以看到，當在試驗例1的條件下進行溶出曲線試驗時，本發(fā)明多層片劑中的氫氯噻嗪組分顯示出快于對照片劑0)2咖？111^@的溶出速率。這被認為是因為與單一組分藥物或本發(fā)明的干包衣片劑不同，Cozaar111^@是未分隔的簡單組合，因此CozaarPlus-F⑧中氫氯噻嗪的溶出速率由于氯沙坦在酸中顯示減慢溶出速率的影響而與單一的氫氯噻嗪藥物不同。為使氫氯噻嗪顯示出最高的效應，氫氯噻嗪應該顯示不同于簡單組合的延遲溶出速率，其應顯示與單一氫氯噻嗪藥物相似的高溶出速率。像試驗例1一樣，本發(fā)明片劑中的氯沙坦組分顯示與對照片劑Cozaar11!8^@相比非常緩慢的溶出速率。如上所述，與給藥氯沙坦/氫氯噻嗪的未分隔的簡單組合時獲得的溶出曲線不同，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪多層片劑中氫氯噻嗪的釋放速率快于€0^311118*@的，而本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪多層片劑中氯沙坦的早期釋放遠慢于氫氯噻嗪。因此，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪多層片劑可以在氫氯噻嗪的次發(fā)性抗高血壓起效的時間點給藥，所以本發(fā)明的片劑是對高血壓的治療高度有效的藥物組合物。試驗例6:比較溶出曲線試驗將實施例16中制備的氯沙坦/氫氯噻嗪多層片劑和單組分對照片劑(Cozaar(MSD):單一氯沙坦片劑/Dichlozid(Yuhan):單一氫氯噻嗪片劑)進行比較溶出曲線試驗。按照與試驗例1相同的方式進行每種組分的溶出曲線試驗，試驗結果示于圖6。從圖6可以看到，當在試驗例1的條件下進行溶出曲線試驗時，本發(fā)明的多層片劑中的氫氯噻嗪組分顯示與對照片劑Dichlozid②基本相同的溶出曲線，但氯沙坦組分與對照片劑Cozaa^相比顯示非常緩慢的溶出速率。如上所述，與同時給藥單一氯沙坦片和單一氫氯噻嗪片作為對照藥物時獲得的溶出曲線不同，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪多層片劑中氯沙坦的早期釋放遠慢于氫氯噻嗪。因此，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪多層片劑可以在氫氯噻嗪的次發(fā)性抗高血壓起效的時間點給藥，所以本發(fā)明的片劑是對高血壓的治療高度有效的藥物組合物。試驗例7:比較溶出曲線試驗將實施例20中制備的纈沙坦/氫氯噻嗪多層片劑和單組分對照片劑(Diovan⑧(MSD):單一纈沙坦片劑/Dichlozid(Yuhan):單一氫氯噻嗪片劑)進行比較溶出曲線試驗。按照與試驗例1相同的方式進行每種組分的溶出曲線試驗，試驗結果示于圖7。從圖7可以看到，當按照試驗例1的條件進行溶出曲線試驗時，本發(fā)明的多層片劑中的氫氯噻嗪組分顯示與對照片劑^(^10^(1@基本相同的溶出曲線，但纈沙坦組分顯示與對照片劑Diovar^相比非常緩慢的溶出速率。在纈沙坦組分的溶出曲線試驗結果中，本發(fā)明的纈沙坦/氫氯噻嗪多層片劑中的纈沙坦組分在直至總共240分鐘的人工腸液區(qū)域中的溶出速率為約20%,這提示本發(fā)明片劑中的纈沙坦組分的溶出速率遠慢于對照制劑中的。如上所述，與同時給藥單一纈沙坦片劑和單一氫氯噻嗪片劑作為對照藥物時獲得的溶出曲線不同，本發(fā)明的纈沙坦/氫氯噻嗪多層片劑中纈沙坦的早期釋放遠慢于氫氯噻嗪。因此，本發(fā)明的纈沙坦/氫氯噻嗪多層片劑可以在氫氯噻嗪的次發(fā)性抗高血壓起效的時間點給藥，所以本發(fā)明的片劑是對于高血壓的治療高度有效的藥物組合物。試驗例8:比較溶出曲線試驗將實施例21制備中的厄貝沙坦/氫氯噻嗪多層片劑和單組分對照片劑(Aprovel(MSD):單一厄貝沙坦片劑/Dichlozid(Yuhan):單一氫氯噻嗪片劑)進行比較溶出曲線試驗。按照與試驗例1相同的方式進行每種組分的溶出曲線試驗，試驗結果示于圖8。從圖8可以看到，當按照試驗例1的條件進行溶出曲線試驗時，本發(fā)明的多層片劑的氫氯噻嗪組分顯示出與對照片劑01^1(^(1@基本相同的溶出曲線，但厄貝沙坦組分顯示與對照片劑Aprovef相比非常緩慢的溶出速率。在厄貝沙坦組分的溶出曲線試驗結果中，本發(fā)明的厄貝沙坦/氫氯噻嗪多層片劑中的厄貝沙坦組分在直至總共240分鐘的人工腸液區(qū)域的溶出速率為約20%，這提示本發(fā)明的片劑中厄貝沙坦組分的溶出速率遠慢于對照制劑中的。如上所述，與同時給藥單一厄貝沙坦片劑和單一氫氯噻嗪片劑作為對照藥物時獲得的溶出曲線不同，本發(fā)明的厄貝沙坦/氫氯噻嗪多層片劑中厄貝沙坦的早期釋放遠慢于氫氯噻嗪。因此，本發(fā)明的厄貝沙坦/氫氯噻嗪多層片劑可以在氫氯噻嗪的次發(fā)性抗高血壓起效的時間點給藥，所以本發(fā)明的片劑是對于高血壓的治療高度有效的藥物組合物。試驗例9:比較溶出曲線試驗將實施例23和24中制備的氯沙坦/氫氯噻嗪薄膜衣片劑或膠囊劑與單組分對照片劑(Cozaar⑧(MSD):單一氯沙坦片劑/Dichlozid(Yuhan):單一氫氯噻嗪片劑)進行比較溶出曲線試驗。按照與試驗例1相同的方式進行每種組分的溶出曲線試驗，試驗結果示于圖9。從圖9可以看到，當按照試驗例1的條件進行溶出曲線試驗時，本發(fā)明的薄膜衣片劑或膠囊劑中的氫氯噻嗪組分顯示與對照片劑Dichlozicf基本相同的溶出曲線，但氯沙坦組分與對照片劑Cozaa^相比顯示非常緩慢的溶出速率。在氯沙坦組分的溶出曲線試驗結果中，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪的薄膜衣片劑或膠囊劑中的氯沙坦組分在直至總共240分鐘的人工腸液區(qū)域的溶出速率為約20%，這提示本發(fā)明的片劑或膠囊劑中的氯沙坦組分的溶出速率遠慢于對照片劑中的。如上所述，與同時給藥單一氯沙坦片劑和單一氫氯噻嗪片劑作為對照藥物時獲得的溶出曲線不同，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪薄膜衣片劑或膠囊劑中氯沙坦的早期釋放遠慢于氫氯噻嗪。因此，本發(fā)明的氯沙坦/氫氯噻嗪薄膜衣片劑或膠囊劑可以在氫氯噻嗪的次發(fā)性抗高血壓起效的時間點給藥，所以本發(fā)明的片劑是對于高血壓的治療高度有效的藥物組合物。試驗例10:動物研究在該試驗例中，按照下列表6中的描述進行動物研究，以證實本發(fā)明組合物的效果。具體而言，在對照組中，使用可商購的對照藥物(CozaarPlus⑧(MSD):氯沙坦/氫氯噻嗪組合片劑)。在試驗組中，在不同時間給藥氫氯噻嗪和氯沙坦，以使藥物的釋放時間與本發(fā)明實施例中提供的組合物的釋放時間相同，且因此藥物的效果與那些本發(fā)明組合物的效果相同。而且，設計該動物研究以使能夠證實顯示最大抗高血壓效應的給藥時間。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>下面表7和圖10至12顯示了在該試驗例中進行的臨床動物研究的藥動學/藥效學結果。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>在光照條件和黑暗條件下以大鼠作為試驗模型進行該動物研究。用于動物研究的給藥時間與應用至人類的相反，因為大鼠的生物節(jié)律與人類的生物節(jié)律相反。1.在抗高血壓效應中，在第5天，收縮壓和舒張壓與篩選組相比顯示低水平。2.在比較同時給藥組與在不同時間給藥組之間的抗高血壓作用時，在不同時間給藥組顯示最低的血壓水平。在不同時間給藥的組之間，在早晨給藥的組(黑暗條件)顯示與在傍晚給藥組(光照條件)相比更低的血壓水平。3.圖10至12組合顯示不同時間的抗高血壓效應。觀察到在早晨不同時間給藥組(黑暗條件)在四組中顯示出最優(yōu)秀的抗高血壓效應。4.在觀察臨床副作用時，在晚間給藥組(光照條件)顯示夜間排尿，在早晨給藥組(黑暗條件)顯示無排尿?？梢灶A期，在早晨給藥組(黑暗條件)中，將不會發(fā)生由夜間排尿引起的睡眠障礙的問題。因此，可以看到，與同時給藥的常規(guī)組不同，本發(fā)明的組合物在將其給藥后第二天早晨至中午具有最佳的抗高血壓效應，在此期間平均血壓達到最高水平?？梢钥吹?，在不同時間給藥的情況下，像本發(fā)明的血管緊張素n受體阻斷劑/氫氯噻嗪組合的情況一樣，與同時分別給藥所述血管緊張素n受體阻斷劑和氫氯噻嗪的單一制劑的情況相比，給藥以降低血壓的所述血管緊張素n受體阻斷劑和氫氯噻嗪顯示最佳的抗高血壓效應。同時，下面表8顯示，同時給藥氯沙坦和氫氯噻嗪的組與根據本發(fā)明在早晨(黑暗條件)不同時間給藥所述藥物的組的血壓水平和脈率的結果。如在表8中看到，關于氯沙坦和氫氯噻嗪的抗高血壓效應，與同時給藥的組相比，根據本發(fā)明在不同時間給藥的試驗組顯示降低平均收縮壓的效果提高了5.8%，降低平均舒張壓的效果提高了5.6%，降低平均血壓降的效果提高了9.9°/。，因此試驗組顯示總體抗高血壓效應明顯提高。而且，試驗組顯示脈率提高了0.08%，但這種提高并非不明顯。因此，由于本發(fā)明預期給藥的氯沙坦在滯后4小時后釋放以降低血壓，因此證明在不同時間給藥的組與同時給藥的組相比具有極佳的抗高血壓效應。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>在光照/黑暗條件下以大鼠作為試驗模型進行該動物研究。用于動物研究的給藥時間相反于應用于人類的，因為大鼠的生物節(jié)律與人類的生物節(jié)律相反。同時，下面表9顯示氯沙坦和氫氯噻嗪的各種給藥時間的血壓水平的結果。在表9中看到，與在晚間(光照條件)給藥氯沙坦和氫氯噻嗪的組相比，在早晨(黑暗條件)給藥氯沙坦和氫氯噻嗪的組顯示降低平均收縮壓的效果提高了4.0%，降低平均舒張壓的效果提高了2.2%，降低平均血壓降的效果提高了3.1%，脈率提高了7.0%。因此，證實與在晚間(光照條件)給藥組相比，本發(fā)明預期在早晨不同時間給藥氯沙坦和氫氯噻嗪的組合以降低血壓的組(黑暗條件)具有更優(yōu)秀的抗高血壓效應。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>在光照/黑暗條件下以大鼠作為試驗模型進行該動物研究。用于動物研究的給藥時間相反于應用于人類的，因為大鼠的生物節(jié)律與人類的生物節(jié)律相反。從上面的試驗結果總結起來，通過所述臨床試驗分別證實了抗高血壓效應的提高，當在不同時間給藥以氯沙坦為代表的血管緊張素II受體阻斷劑和以氫氯噻嗪為代表的噻嗪類化合物的組合時，與同時給藥所述藥物相比，甚至同時延長了血管緊張素II受體阻斷劑的釋放時間。而且，證實當在早晨(黑暗條件)給藥藥物時，與在晚間(光照條件)給藥藥物時相比提高了抗高血壓效應。因此，當在早晨不同時間給藥藥物時，它們會顯示最佳效應。工業(yè)適用性本發(fā)明的藥物組合具有下列優(yōu)勢。1)本發(fā)明的組合藥物可以完美地顯示生理學和臨床治療效果，當同時共同給藥噻嗪類化合物和血管緊張素n受體阻斷劑的單組分制劑時，治療效果下降。2)因為本發(fā)明的組合藥物在早晨給藥，所以它在24小時內顯示抗高血壓作用和并發(fā)癥預防作用。特別地，它能在血壓達到最高水平的時間段內顯示最高的抗高血壓效應。3)在早晨給藥本發(fā)明組合藥物的簡單方法會大大有助于治療許多老年患者并能使醫(yī)師便于準備處方和指導用藥。4)因為本發(fā)明的組合是藥物組合制劑，其能夠對三種主要的并發(fā)癥，(心臟病、腎臟病和中風)顯示最大的預防效應，所以它會非常有助于人類的健康和長壽。5)本發(fā)明的組合藥物會作為抗高血壓并發(fā)糖尿病的最出色制劑。6)本發(fā)明的組合藥物會作為提高老年人口的不可缺少的最佳制劑。7)因為本發(fā)明的組合藥物是具有不同藥理學性質的藥物的組合制劑，所以它能夠抵消副作用并減少發(fā)生循環(huán)并發(fā)癥的危險因素，由此減少長期預防成本。8)用于保存每種單一藥物的包裝成本的下降以及高度熟練的人工用于開據處方和分發(fā)單一藥物所需時間的下降可以大幅節(jié)約健康護理的成本。9)通過使全世界的制藥工業(yè)知道如何將外源物和時間療法應用到制劑技術中，本發(fā)明的組合會激活固定劑量組合的開發(fā)。權利要求1.延時緩釋口服藥物組合物，其包含噻嗪類化合物或其藥學可接受的鹽和血管緊張素II受體阻斷劑或其藥學可接受的鹽作為活性成分，其中在口服給藥所述組合物后，所述噻嗪類化合物或其藥學可接受的鹽立即釋放，而所述血管緊張素II受體阻斷劑或其藥學可接受的鹽以預定滯后時間的延遲方式釋放。2.權利要求1的延時緩釋口服藥物組合物，其包含由活性成分血管緊張素II受體阻斷劑或其藥學可接受的鹽、控釋材料和藥學可接受的賦形劑的混合物獲得的微?；蝾w粒組成的延時緩釋部分；和由噻嗪類化合物或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的賦形劑的混合物獲得的微粒或顆粒組成的速釋部分；所述控釋材料包括選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物中的一種或多種。3.權利要求1的延時緩釋口服藥物組合物，其中所述噻嗪類化合物在口服給藥所述組合物后立即釋放，以使85%的所述化合物在1小時內釋放。4.權利要求.l的延時緩釋口服藥物組合物，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑以延遲的方式釋放，以使直到4小時時溶解和釋放少于40%的所述血管緊張素II受體阻斷劑。5.權利要求l的延時緩釋口服藥物組合物，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑以延遲的方式釋放，以使直到4小時時溶解少于30%的所述血管緊張素II受體阻斷劑。6.權利要求1的控釋口服藥物組合物，其特征在于所述噻嗪類化合物是氫氯噻嗪、氯噻嗪或節(jié)氟噻嗪。7.權利要求6的控釋口服藥物組合物，其特征在于所述噻嗪類化合物是氫氯噻嗪。8.權利要求1的控釋口服藥物組合物，其特征在于所述組合物包含5-100mg所述噻嗪類化合物。9.權利要求1的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述血管緊張素II受體阻斷劑為氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦或奧美沙坦。10.權利要求9的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述血管緊張素II受體阻斷劑為氯沙坦。11.權利要求1的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述組合物包含5-1200mg所述血管緊張素II受體阻斷劑。12.權利要求2的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述腸溶性聚合物為選自下列材料中的一種或者兩種或更多種材料的混合物聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、紫膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸丙酸纖維素、優(yōu)拉劑L和優(yōu)拉劑S。13.權利要求2的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述水不溶性聚合物為選自下列材料中的一種或者兩種或更多種材料的混合物聚乙酸乙烯酯、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)共聚物作為聚甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纖維素和乙酸纖維素。14.權利要求2的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述疏水性化合物為選自下列材料中的一種或者兩種或更多種材料的混合物脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、蠟和無機材料。15.權利要求14的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述疏水性化合物為選自下列材料中的一種或者兩種或更多種材料的混合物棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、鯨蠟醇十六酸酯、單油酸甘油酯和硬脂酸作為脂肪酸或脂肪酸酯；十六醇十八醇混合物、鯨蠟醇和硬脂醇作為脂肪酸醇；巴西棕櫚蠟、蜂蠟和微晶蠟作為蠟；滑石、沉淀碳酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鋅、氧化鈦、高嶺土、膨潤土、蒙脫石和硅酸鎂鋁作為無機材料。16.權利要求2的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述親水性聚合物為選自下列材料中的一種或者兩種或更多種材料的混合物糖類、纖維素衍生物、樹膠、蛋白質、聚乙烯基衍生物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物和羧基乙烯基聚合物。17.權利要求16的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述親水性聚合物為選自下列材料中的一種或者兩種或更多種材料的混合物糊精、聚糊精、葡聚糖、果膠和果膠衍生物、藻酸鹽、多聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羥丙基淀粉、直鏈淀粉和支鏈淀粉作為糖類；羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和羥乙基甲基纖維素作為纖維素衍生物；瓜爾膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、金合歡樹膠、阿拉伯樹膠、胞外多糖膠和黃原膠作為樹膠；明膠、酪蛋白和玉米醇溶蛋白作為蛋白質；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯作為聚乙烯基衍生物；聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)共聚物作為聚甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙二醇和聚氧化乙烯作為聚乙烯衍生物；以及卡波姆作為羧基乙烯基聚合物。18.權利要求2的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述控釋材料與所述血管緊張素II受體阻斷劑的重量比率范圍為10:0.5至1:100。19.權利要求18的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述控釋材料與所述血管緊張素II受體阻斷劑的重量比率范圍為5:1至1:50。20.權利要求19的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述控釋材料與所述血管緊張素II受體阻斷劑的重量比率范圍為2:1至1:30。21.權利要求1的延時緩釋口服藥物組合物，其為延時緩釋未包衣片劑或薄膜衣片劑的形式，所述薄膜衣片劑通過將由所述血管緊張素II受體阻斷劑的延時緩釋顆粒和噻嗪類化合物的速釋顆粒組成的未包衣片劑包衣形成。22.權利要求i的延時緩釋口服藥物組合物，其為由所述血管緊張素n受體阻斷劑的延遲后速釋片芯和所述噻嗪類化合物的速釋外層組成的壓制包衣片劑的形式。23.權利要求1的延時緩釋口服藥物組合物，其為由所述血管緊張素II受體阻斷劑的緩釋層和所述噻嗪類化合物的速釋層組成的多層片劑的形式。24.權利要求1的延時緩釋口服藥物組合物，其為由所述血管緊張素II受體阻斷劑的延遲后速釋的未包衣層和溶解或懸浮于包衣液中的噻嗪類化合物的薄膜層組成的薄膜衣片劑的形式。25.權利要求24的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于所述包衣液包含包衣劑、包衣助劑或它們的混合物。26.權利要求1的延時緩釋口服藥物組合物，其為由所述血管緊張素II受體阻斷劑的延時緩釋顆粒和所述噻嗪類化合物的速釋顆粒組成的膠囊劑的形式。27.權利要求1的延時緩釋口服藥物組合物，其用于預防和治療腎臟病。28.權利要求1的延時緩釋口服藥物組合物，其用于治療心血管疾病包括高血壓。29.制備延時緩釋口服藥物組合物的方法，其包括下列步驟(1)將血管緊張素II受體阻斷劑與藥學可接受的添加劑混合或造粒以獲得混合物或顆粒，任選使用壓片機將所述顆?；蚧旌衔飰褐瞥善瑒┎⒂冒乱簩⑺銎瑒┌乱垣@得緩釋片劑；(2)由噻嗪類化合物與藥學可接受的添加劑的混合物獲得微?；蝾w粒，以獲得棍合物，任選用薄膜包衣劑溶解或懸浮所述微?；蝾w粒以獲得包衣液，由此獲得速釋制劑，并(3)將步驟(1)和(2)獲得的微粒、顆粒或包衣液與藥學可接受的賦形劑混合，并將所述混合物壓片、包衣或填充，由此獲得藥物組合物。30.權利要求1至28中任一項的延時緩釋口服藥物組合物，其特征在于針對心血管疾病包括高血壓，在早上6點至早上11點間每天給藥一次。全文摘要本發(fā)明公開了包含噻嗪類化合物和血管緊張素II受體阻斷劑的藥物組合物及其配制技術。更特別地，本發(fā)明公開了噻嗪類化合物和血管緊張素II受體阻斷劑的藥物組合制劑，與同時給藥所述藥物的單組分制劑時相比，所述藥物組合制劑使所述藥物的藥理學和臨床抗高血壓效應及并發(fā)癥預防效應最大化并減少了所述藥物的副作用。文檔編號A61K9/22GK101534798SQ200780040688公開日2009年9月16日申請日期2007年10月30日優(yōu)先權日2006年10月30日發(fā)明者具滋星,孫載云,曺英觀,田圣樹,金圣旭,金鎮(zhèn)昱申請人:韓兀制藥株式會社