專利名稱：：用于藥物遞送的水不溶性聚合物基質(zhì)的制作方法用于藥物遞送的水不溶性聚合物基質(zhì)
背景技術(shù)：
：A.發(fā)明領(lǐng)域概括而言，本發(fā)明涉及藥物遞送組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及用于通過(guò)向施用對(duì)象的目標(biāo)區(qū)域注射來(lái)持續(xù)釋放活性劑的液體生物溶蝕材料的應(yīng)用。B.
背景技術(shù)：
：1.固體藥物遞送系統(tǒng)由于不能有效遞送活性劑至靶點(diǎn)，目前的藥物遞送治療選擇常常是難以應(yīng)用且可能是無(wú)效的。例如，固體基質(zhì)(與固體可生物溶蝕或不可溶蝕聚合物混合的藥物)必須用外科手術(shù)插入目標(biāo)區(qū)域。用于該區(qū)域的聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚s-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基丁酸酯-聚羥基戊酸酯共聚物等。這些聚合物通常具有一般為10,000-100,000的高分子量，因此是具有超過(guò)70。C的高熔點(diǎn)的剛性聚合物。2.液體藥物遞送系統(tǒng)制備可注射制劑的嘗試通常包括應(yīng)用聚合物在有機(jī)溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中的溶液(US2006/0009498)。溶劑的應(yīng)用常常會(huì)增加藥物遞送制劑的潛在毒性。在室溫時(shí)是液態(tài)的并且不需要溶劑的可注射聚合物系統(tǒng)包括POE聚合物。例如，美國(guó)專利4,079,038、4,093,709、4,131,648、4，138，344和4,180,646公開了應(yīng)用生物溶蝕性POE聚合物的藥物遞送系統(tǒng)。這些聚合物是通過(guò)原酸酉旨(或原碳酸酯)例如2，2-二乙氧基四氬呋喃和二醇例如1，4-環(huán)己烷二曱醇之間的反應(yīng)形成的。該反應(yīng)需要升溫、減壓和相對(duì)長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。藥物或其他活性劑被阻留在聚合物基質(zhì)中，當(dāng)由于不穩(wěn)定的鍵水解引起聚合物生物降解時(shí)辨，放。美國(guó)專利4,304,767公開了具有如下通式代表的重復(fù)單元的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>發(fā)明概述本發(fā)明提供了聚合物基質(zhì)和活性劑的新藥物組合物，以及應(yīng)用該新藥物組合物治療或預(yù)防施用對(duì)象的疾病的方法。更具體地，本文闡述的某些實(shí)施方案概括而言的目的在于藥物組合物，其包含(l)包含聚酯聚合物的生物溶蝕性水不溶性聚合物基質(zhì)，其中該聚合物基質(zhì)具有低于60。C的熔點(diǎn)；和(2)*在聚合物基質(zhì)中的活性劑，其中配制該組合物以在預(yù)先確定的時(shí)間段向耙點(diǎn)控釋所述活性劑。分。例如，另外的組分可以是另外的活性劑或者液體組分。在一些實(shí)施方案中，組合物包含液體組分，所述液體組分可以是有機(jī)的或含水的。例如，所述聚合物是通過(guò)乙烯酮縮醛類和包含羥基的化合物之間的縮合反應(yīng)形成的，并且具有相對(duì)高的分子量。POE聚合物的缺點(diǎn)是它們往往有相對(duì)快的降解時(shí)間。這會(huì)使得它們不適于作為長(zhǎng)期控釋藥物遞送介質(zhì)。水溶性聚合物的應(yīng)用也已經(jīng)被用于液體藥物遞送系統(tǒng)。例如，美國(guó)專利5,648,506描迷了一種聚合的藥物遞送系統(tǒng)，其中藥物與水溶性聚合物結(jié)合來(lái)提供可溶的藥物遞送形式，特別用于藥物本身是水不溶性的那些情形。具體而言，將紫杉醇與具有其他功能性單體的水溶性聚乙二醇共價(jià)結(jié)合構(gòu)成聚合的藥物遞送形式。水溶性聚合物的缺點(diǎn)是它們會(huì)在某些目艮部治療應(yīng)用中誘發(fā)炎性并發(fā)癥。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在一些實(shí)施方案中，組合物包含高至20%的可與水混溶的有機(jī)液體。可與水混合的有機(jī)液體可以混溶或可以不混溶于聚合物基質(zhì)中。在特定實(shí)施方案中，可與水混溶的有機(jī)液體可混溶于聚合物基質(zhì)中。聚酯聚合物可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何聚酯聚合物。例如，聚合物基質(zhì)可以包含選自以下的聚酯聚合物聚(己內(nèi)酯)、聚(己二酸乙二醇酯)、聚(己二酸丙二醇酯)、聚(己二酸丁二醇酯)，以及它們的混合物和共聚物。在特定實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)包含聚(己內(nèi)酯)聚合物，例如聚(s-己內(nèi)酯)聚合物。在某些實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)包含具有以下結(jié)構(gòu)的聚酯聚合物其中R,、R2和R3選自具有2-8個(gè)碳原子的烷基和烷氧基二醇、三醇或四醇；w、w，獨(dú)立地為4-12的整數(shù)；w2、W3獨(dú)立地為1-12的整數(shù)；w4、w5、w6、w7、w8、w9和wo獨(dú)立地為0-12的整數(shù)；n是4-9的整數(shù)；且m是2-8的整數(shù)。R,、議2和R3的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇的非限制性實(shí)例包括丁二醇、己二醇、新戊二醇、二甘醇、三羥甲基丙烷和季戊四醇。其中R，是丁二醇的聚酯多元醇的一個(gè)實(shí)例如下聚合物基質(zhì)可以包含任意分子量的聚合物。在特定實(shí)施方案中，聚合物具有400-4000的平均分子量。此外，聚合物基質(zhì)可具有任何粘度。在特定實(shí)施方案中，在55'C聚合物基質(zhì)的粘度為50-2000厘泊。聚合物基質(zhì)可以是或可以不是生物溶蝕的。在特定實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)或組合物是生物溶蝕的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)包含聚酯聚合物2-氧雜環(huán)庚酮與2，2-二(羥甲基)-1,3-丙二醇的聚合物。該聚合物也被稱作s-己內(nèi)酯與季戊四醇的聚合物，具有化學(xué)式(C6Hw02VC5H,204，其中X為使聚合物具有約1000的平均分子量的值。該聚合物可購(gòu)買自SolvayChemicals,Inc，名稱為CAPA4101。在特定實(shí)施方案中，將一種或多種活性劑M在聚合物基質(zhì)中?；钚詣┌ǖ幌抻诳梢杂糜趲?lái)預(yù)期效用的任何組分、化合物或小分子。例如，預(yù)期效用可以包括診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病或病癥。在特定實(shí)施方案中，活性劑是眼用藥物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知這些活性劑，它們的實(shí)例列在下面的說(shuō)明書中?；钚詣┛梢栽诨蚩梢圆辉谌芤夯蚧鞈乙褐?。眼用藥可以是4皮應(yīng)用于治療或預(yù)防眼部疾病的活性劑。所述眼部疾病可以是任何眼部疾病。在某些實(shí)施方案中，該眼部疾病可以是脈絡(luò)膜新血管形成(例如由于與年齡相關(guān)的黃斑變性的脈絡(luò)膜新血管形成)，干燥(萎縮)與年齡相關(guān)的黃斑變性或青光眼。在一些實(shí)施方案中，該眼用藥物具有抗感染或抗過(guò)敏特性。在一個(gè)實(shí)施方案中，該眼用藥物選自已知類別的降眼壓藥物，例如碳酸酐酶抑制劑、p阻斷劑、前列腺素類、緩激肽激動(dòng)劑、p激酶抑制劑、C-型利尿鈉肽(CNP)受體激動(dòng)劑和鳥苷酸環(huán)化酶活化劑?？梢耘渲圃摻M合物以在預(yù)先確定的時(shí)間段控釋活性劑。該時(shí)間段可以是任何長(zhǎng)度，如一個(gè)星期、四個(gè)星期、八個(gè)星期、六個(gè)月或更長(zhǎng)?？蒯屩苿┦潜绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員7>知的，在本說(shuō)明書的其他部分討論。在特定實(shí)施方案中，配制該組合物以在至少四星期向耙點(diǎn)控釋活性劑。該組合物可以以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方式制備。例如，可將該組合物制成可注射的糊或液體。本發(fā)明考慮了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的施用該組合物的任意方法。例如，在一些實(shí)施方案中，配制該組合物用于局部應(yīng)用?；蛘?，可以配制該組合物用于施用于眼睛前段或后段的靶點(diǎn)。在特定實(shí)施方案中，配制該組合物用于玻璃體內(nèi)注射。概括而言，本發(fā)明的目的還在于治療施用對(duì)象疾病狀態(tài)的方法，包括施用治療有效量的任意前述藥物組合物至施用對(duì)象的選定的靶點(diǎn)，其中將活性劑在預(yù)先確定的時(shí)間段控釋至耙點(diǎn)?；钚詣┛梢允侨我馇笆龅暮捅菊f(shuō)明書其他部分所述的那些活性劑。在一些實(shí)施方案中，在施用后活性劑4皮可控制地釋方"靶點(diǎn)至少四個(gè)星期。該疾病狀態(tài)可以是任何疾病狀態(tài)。在特定實(shí)施方案中，該疾病狀態(tài)是眼部疾病，并且活性劑是眼用藥。該組合物可以以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法制備。在特定實(shí)施方案中，例如將該組合物制成可注射的糊或液體。此外，本發(fā)明方法考慮了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何施用方法。在某些特定實(shí)施方案中，將該組合物經(jīng)玻璃體內(nèi)施用。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚酯聚合物可以選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R，、R2和R3獨(dú)立的選自具有2-8個(gè)碳原子的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇；w、w、獨(dú)立地為4-12的整數(shù)；w2、^3獨(dú)立地為1-12的整數(shù)；W4、W5、W6、W7、Ws、W9和Wio^f蟲立地為0-12的整數(shù)；n是4-9的整數(shù)；且m是2-8的整數(shù)。R。R2和R3的烷基和烷氡基二醇、三醇和四醇的非限制性實(shí)例包括丁二醇、己二醇、新戊二醇、二甘醇、三羥曱基丙烷和季戊四醇。概括而言，本發(fā)明還涉及向施用對(duì)象的選定靶點(diǎn)提供緩釋的活性劑的方法，包括向施用對(duì)象的選定耙點(diǎn)施用任何本發(fā)明的藥物組合物，其中將活性劑在預(yù)先確定的時(shí)間段釋^t至耙點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，例如，在施用后活性劑持續(xù)釋放入靶點(diǎn)至少四星期。在特定實(shí)施方案中，將該組合物制成可注射的糊或液體。盡管本發(fā)明聚合物基質(zhì)具有親脂性質(zhì)，酯基為聚合物系統(tǒng)提供一些極性，這使得某些藥物的溶解度增加至對(duì)實(shí)踐中藥物遞送裝置而言所需要的量。此外，這些聚合物與生物相容性有機(jī)液體例如丙二醇和聚乙二醇是可混溶的。該特征可提供增加基質(zhì)中藥物的溶解度和降低聚合物的粘度的方法。粘度的降低使得經(jīng)細(xì)規(guī)格的針或套管(caimula)(通稱"注射器，，)遞送基質(zhì)所需的力降低。本發(fā)明考慮了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何施用方法。實(shí)例如上文和說(shuō)明書中其他部分所述。在特定實(shí)施方案中，將該組合物經(jīng)玻璃體內(nèi)施用。本發(fā)明還涉及藥盒，其包含本發(fā)明的藥物組合物以及用于將該藥物組合物施用于施用對(duì)象的裝置。藥盒將在說(shuō)明書下文中更詳細(xì)的討論。施用該藥物組合物的裝置可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何裝置。例如，該裝置可以包括注射器。它也可以包括針或套管。應(yīng)理解的是在本說(shuō)明書中闡述的任何實(shí)施方案都可用于本發(fā)明的任何方法或組合物，反之亦然。此外，本發(fā)明的組合物可用于完成本發(fā)明的方法。術(shù)語(yǔ)"生物溶蝕的"包括由于生物環(huán)境信號(hào)(例如，，溫度，耙點(diǎn)的濕度，在靶點(diǎn)的酶、蛋白質(zhì)或其他分子的存在)的作用或由于分散在基質(zhì)中的活性劑的物理或化學(xué)性質(zhì)的作用的本發(fā)明的組合物和/或聚合物的降解、分解或消化。術(shù)語(yǔ)"基質(zhì)"包括阻留藥物的本發(fā)明聚合物的物理結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)"施用對(duì)象"指人類或非人類，如靈長(zhǎng)類、哺乳動(dòng)物和脊推動(dòng)物。在特定實(shí)施方案中，施用對(duì)象是人。術(shù)語(yǔ)"約"或"大約"凈皮定義為與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的理解相近，在一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)被定義為在10%以內(nèi)、優(yōu)選5%以內(nèi)、更優(yōu)選1%以內(nèi)、最優(yōu)選0.5%以內(nèi)。當(dāng)在權(quán)利要求書和/或說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"抑制"、"減少"或"預(yù)防"或者任何這些術(shù)語(yǔ)的變型包括任意可測(cè)定的減少或完全抑制以獲得預(yù)期的結(jié)果。當(dāng)在說(shuō)明書和/或權(quán)利要求書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"有效的"指足以獲得需要的、預(yù)期的或期望的結(jié)果。當(dāng)與沖又利要求書和/或說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)"包含"連用時(shí)，詞語(yǔ)"一個(gè)"或者"一種"可以表示"一個(gè)/種"，但是它也有"一個(gè)/種或多個(gè)/種"、"至少一個(gè)/種"和"一個(gè)/種或多于一個(gè)/種，，的含義。在權(quán)利要求書中術(shù)語(yǔ)"或者"的使用表示"和/或"，除非明確指明僅指選擇項(xiàng)或者選擇項(xiàng)是相互排斥的，即使該公開內(nèi)容支持僅指選擇項(xiàng)以及"和/或"的定義。當(dāng)在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中使用時(shí)，詞語(yǔ)"包含"(以及包含的任意形式)、"具有"(以及具有的任意形式)、"包括"(以及包括的任意形式)或"含有，，(以及含有的任意形式)是包括在內(nèi)的或開放式的，并且不排除其他的、未述及的成分或方法步驟。根據(jù)下面的詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將是明顯的。然而，應(yīng)當(dāng)理解，詳細(xì)的說(shuō)明書和實(shí)施例雖然指出了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但其僅是以說(shuō)明性的方式給出。此外，應(yīng)理解的是，通過(guò)該詳細(xì)說(shuō)明，在本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)的變化和改進(jìn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明下面的附圖構(gòu)成本說(shuō)明書的一部分，并且將其包括在內(nèi)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的某些非限制性的方面。通過(guò)參考一幅或多幅這些附圖，結(jié)合本說(shuō)明書中所示的具體實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明，可以更好地理解本發(fā)明。圖1:在大鼠OIR模型中經(jīng)單個(gè)的玻璃體內(nèi)注射的RTKi候選物的制劑研究。圖2:CAPA-4101聚合物的溶蝕速率研究。說(shuō)明性實(shí)施方案的描述除非另外指明，所有以百分比形式出現(xiàn)的成分的量都是重量/重量百分比(重量％)。由于活性劑不能有效地遞送至耙點(diǎn)，目前的藥物遞送治療選擇常常是無(wú)效的。例如，在室溫下是液體且不需要溶劑的可注射聚合物系統(tǒng)是POE聚合物，已知其具有相對(duì)快的降解速度，這會(huì)使得它們不適于作為長(zhǎng)期控釋藥物的遞送介質(zhì)。就水溶性聚合物而言，已證實(shí)在藥物遞送應(yīng)用中使用這些聚合物會(huì)在某些眼部治療應(yīng)用中導(dǎo)致炎性并發(fā)癥。本發(fā)明的水不溶性聚合物基質(zhì)為與目前藥物遞送選擇相關(guān)的問(wèn)題提供了解決途徑。例如，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了獨(dú)特的可注射聚合物基質(zhì)，其可以方便的施用來(lái)向靼點(diǎn)長(zhǎng)期緩釋活性成分。這可以降低施用頻率。聚合物網(wǎng)絡(luò)的緩慢降解將導(dǎo)致藥物的緩慢釋放。此外，因?yàn)榻到獾木酆衔锂a(chǎn)生酸性副產(chǎn)物，緩慢的降解將使由酸性副產(chǎn)物產(chǎn)生的任何炎癥最小化(降低局部的酸濃度)，這對(duì)于可生物溶蝕的聚合物材料是常見的。在某些實(shí)施例中，活性劑向靶點(diǎn)的持續(xù)釋放會(huì)延長(zhǎng)至歷經(jīng)數(shù)周至數(shù)月。^L在聚合物基質(zhì)中的藥物化合物可以被注射入特定靶點(diǎn)，對(duì)其他器官幾乎沒(méi)有副作用。這使得目前影響當(dāng)今社會(huì)的大量的疾病和病癥能夠被治療或預(yù)防。本發(fā)明的這些和其他方面將在以下部分中進(jìn)一步詳細(xì)描述。A.水不溶性聚合物基質(zhì)本發(fā)明的水不溶性聚合物基質(zhì)可以用來(lái)將活性劑以預(yù)先確定的時(shí)間段控釋至靶點(diǎn)。在某些方面，聚合物基質(zhì)是生物溶蝕的并且具有小于60。C的熔點(diǎn)。該基質(zhì)也可以具有400-4000的平均分子量和/或在55。C具有100-2000厘泊的粘度。本發(fā)明的基質(zhì)包含聚酯聚合物?？梢允褂玫木埘ゾ酆衔锏姆窍拗菩缘膶?shí)例包括聚(s-己內(nèi)酯)，聚(己二酸亞烷基二醇酯)，例如聚(己二酸乙二醇酯)、聚(己二酸丙二醇酯)、聚(己二酸丁二醇酯)，以及它們的混合物和共聚物。聚(己內(nèi)酯)聚合物是優(yōu)選的聚酯聚合物，可購(gòu)買自DowChemicalCompany(位于密歇根州米德蘭)和SolvayChemicals,Inc.(位于德克薩斯州休斯敦)，商品名分別為TONETMPolyol和CAPATMPolyol。在其他非限制性方面，本發(fā)明的聚酯聚合物可以選自其中R,、R2和R3獨(dú)立地選自具有2-8個(gè)碳原子的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇；w、w獨(dú)立地為4-12的整數(shù)；w2、W3獨(dú)立地為1-12的整數(shù)；w4、w5、w6、w7、w8、W9和ww獨(dú)立地為0-12的整數(shù)；n是4-9的整數(shù)；且m是2-8的整數(shù)。R,、R2和R3的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇的非限制性實(shí)例包括丁二醇、己二醇、新戊二醇、二甘醇、三羥甲基丙烷和季戊四醇。在非限制性方面，本發(fā)明的水不溶性聚合物基質(zhì)可以通過(guò)將藥物粉末隨著混合溶解或M在聚合物中來(lái)制備。為了獲得無(wú)菌藥物產(chǎn)品，可以使用下述方法如果受試藥物能溶解在聚合物中，則隨著溫和升溫至50。C將藥物粉末M在聚合物中。然后用0.22nm的薄膜濾器無(wú)菌過(guò)濾栽有藥物的聚合物，并將其填充在預(yù)滅菌的注射器中。如果藥物不能溶解在聚合物中，則將聚合物加熱至約50X:并無(wú)菌過(guò)濾。將該藥物通過(guò)干熱、Y滅菌、ETO滅菌或其他能保持藥物完整性的使藥物化合物滅菌的常規(guī)方法滅菌。然后將藥物粉末和加熱的聚合物無(wú)菌混合，并填充入預(yù)滅菌的注射器中。對(duì)于這種類型的遞送，糊狀聚合物基質(zhì)是優(yōu)選的，因?yàn)樗幬锟刹粡幕|(zhì)中沉降，并且其確保了貯存期間的均勻一致性。糊可以是不透明的或透明的。在某些方面，疏水性基質(zhì)可以按這樣的方式配制，即當(dāng)施用(例如注射)于施用對(duì)象時(shí)，基質(zhì)不經(jīng)歷物理變化。這通常包括半固體糊狀的組合物，這樣可以用不大于約22號(hào)的針進(jìn)行注射。這種類型的制劑的優(yōu)點(diǎn)是，活性劑可以通過(guò)在室溫將其與聚合物基質(zhì)混合來(lái)加入，而不需要使用任何溶劑。本發(fā)明組合物通常包含至少50%、優(yōu)選至少70%、更優(yōu)選至少80%的量的聚酯聚合物。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至少85%的量的聚酯聚合物。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含至少95%的量的聚酯聚合物。在其他實(shí)施方案中，組合物包含至少99%的量的聚酯聚合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚酯聚合物是CAPA-4101。B.活性劑在某些非限制性方面，本發(fā)明的水不溶性聚合物基質(zhì)可以包含活性劑?；钚詣┌ǖ幌抻诳梢杂糜趲?lái)預(yù)期效用的任意組分、化合物或小分子。本發(fā)明的預(yù)期效用的非限制性實(shí)例包括診斷和治療效用。例如，預(yù)期效用可包括診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病或病癥。活性劑也可以影響施用對(duì)象身體部分或器官的結(jié)構(gòu)或功能。在某些實(shí)施方案中，活性劑是疏水性藥物。疏水性活性劑包括在含水介質(zhì)中微溶的活性劑(例如在其在含水組合物中施用的濃度時(shí)不能完全溶解在所述介質(zhì)中)。因此，根據(jù)用途和濃度，活性劑在一種情況下可以被認(rèn)為是水不溶的，但在另一種情況下可以被認(rèn)為不是水不溶的。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到在本發(fā)明范圍內(nèi)活性劑并不必需是疏水性藥物。1.眼用藥物優(yōu)選的活性劑類別包括眼用藥物。非限制性實(shí)例包括抗青光眼劑、抗血管生成劑、抗感染藥、抗炎藥、生長(zhǎng)因子類、免疫抑制劑和抗過(guò)敏藥。抗青光眼劑包括P阻斷劑，例如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左倍他洛爾和卡替洛爾；縮瞳藥，例如毛果蕓香堿；碳酸酐酶抑制劑，例如布林唑胺和多佐胺；前列腺素類，例如曲伏前列素、比馬前列素和拉坦前列素；5-羥色胺能藥劑；毒萆堿類；多巴胺能激動(dòng)劑；和腎上腺素能激動(dòng)劑，例如阿可樂(lè)定和澳莫尼定?？寡苌蓜┌ù姿岚⒛慰伤?RETAANETM，AlconTMLaboratories,Inc.,德克薩斯州，沃斯堡)和受體酪氨酸激酶抑制劑?？垢腥舅幇〞?huì)i若酮類，例如環(huán)丙沙星、莫西沙星和加替沙星，以及^JJ瞎苷類，例如妥布霉素和慶大霉素?？寡姿幇ǚ驱X體和甾體抗炎藥，例如舒洛芬、雙氯芬酸、酮咯酸、奈帕芬胺、利美索龍和四氫皮質(zhì)醇。生長(zhǎng)因子類包括EGF。抗過(guò)敏藥包括奧備他定和依匹斯汀。眼用藥物可以以可藥用鹽形式存在，例如馬來(lái)酸噻嗎洛爾、酒石酸溴莫尼定或雙氯芬酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，眼用藥物選自已知類別的降眼壓藥，如碳酸酐酶抑制劑、卩阻斷劑、前列腺素類、緩激肽激動(dòng)劑、p激酶抑制劑、CNP受體激動(dòng)劑和鳥苷酸環(huán)化酶活化劑。2.另外的活性劑盡管眼用藥物是本發(fā)明優(yōu)選的活性劑，本發(fā)明人認(rèn)為也可以使用其他活性劑。以下包括這些其他的活性劑的非限制性實(shí)例，應(yīng)當(dāng)認(rèn)可的是這些活性劑中的一些與前述眼用藥物可以是通用的或一致的。原因是一些眼用藥物可以用來(lái)治療或預(yù)防其他疾病或病癥。此外，以上部分中沒(méi)有指明的一些下述活性劑也可以用于治療眼部疾病或病癥。認(rèn)為活性劑如核酸類、蛋白質(zhì)類和肽類、激素類和類固醇類、化學(xué)治療劑、NSAID、疫苗成份、鎮(zhèn)痛劑、抗生素類、抗抑郁藥等可用于本發(fā)明中?？梢允褂玫暮怂犷惖姆窍拗菩詫?shí)例包括DNA、cDNA、RNA、iRNA、siRNA、反義核酸、肽核酸類、寡核苷酸類或被修飾以改善穩(wěn)定性的核酸類(例如硫代磷酸酯、氨基磷酸酯或甲基磷酸酯)?？梢杂糜诒景l(fā)明的蛋白質(zhì)類和肽類包括但不限于人生長(zhǎng)激素、牛生長(zhǎng)激素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子類、骨形成蛋白、腫瘤壞死因子類、促紅細(xì)胞生成素、血小板生成素、組織纖溶酶原激活物以及衍生物、胰島素、單克隆抗體(例如抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2(赫賽汀)、抗-CD20(利妥昔單抗)、抗-CD18、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、抗-IgE、抗-CDlla)和它們的衍生物、單鏈抗體片段、人脫氧核糖核酸酶I(ot鏈道酶，Pulmozyme)、1型干擾素、粒細(xì)胞集落刺激因子、促黃體生成激素釋放激素抑制肽、醋酸亮丙瑞林、內(nèi)皮抑素、血管抑素、豬因子VIII凝血因子、復(fù)合oc干擾素和胰脂酶(胰酶)。可以使用的激素類和類固醇類的非限制性實(shí)例包括醋酸炔諾酮、炔雌醇、黃體酮、雌激素、睪酮、潑尼^^等。類固醇類的其他實(shí)例包括糖皮質(zhì)激素類、孕酮類、鹽皮質(zhì)激素類和皮質(zhì)甾類。示例性的皮質(zhì)甾類包括可的松、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、曱基潑尼松、曲安西龍、氟米龍、地塞米松、甲羥松、倍他米松、氯替潑諾、氟輕松、氟米松或莫米松。類固醇類的其他實(shí)例包括雄激素類，例如睪酮、甲睪酮或達(dá)那唑。類固醇類通常以酯、縮醛或縮酮前藥形式施用，它們中的許多是水不溶性的。在本發(fā)明中，這些前藥也被認(rèn)為是類固醇類?？梢允褂玫幕瘜W(xué)治療劑包括但不限于紫杉醇(Paclitaxel)、長(zhǎng)備喊、順鉑、卡鉑、他莫昔芬等。NSAID的非限制性實(shí)例包括吡羅昔康、阿司匹林、雙水楊酯(Amigesic)、二氟尼柳(Dolobid)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡羅昔康(Feldene)、萘普生(Aleve,Naprosyn)、雙氯芬酸(Voltaren)、吲味美辛(Indocin)、舒林酸(Clinoril)、托美丁(Tolectin)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(ToradoI)、奧沙普秦(Daypro)和塞來(lái)考昔(Celebrex)?？梢允褂玫囊呙缃M分包括但不限于乙型肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、麻滲、腮腺炎、風(fēng)滲、HIV、曱型肝炎(例如賀福立適(Havrix))、肺結(jié)核等。鎮(zhèn)痛劑的非限制性實(shí)例包括但不限于阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生鈉等?？股仡惏ǖ幌抻诎⒛髁帧⑶嗝顾?、磺胺類藥物、紅霉素、鏈霉素、鏈霉素、四環(huán)素、克拉霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星、特康唑、阿奇霉素等?？挂钟羲幇ǖ幌抻谧舐鍙?fù)(Zoloft)、氟西汀(Prozac)、帕羅西汀(Paxil)、西酞普蘭、文拉法辛、馬來(lái)酸氟伏沙明、鹽酸丙咪溱、鋰、奈法唑酮等。另外的活性成份的非限制性實(shí)例可以在Physician'sDeskReference2000，第54版，ISBN:1563633302、AHFS99DrugInformation和Amer.Soc.ofHealthSystem,ISBN:1879907917中查找，其在此引入作為參考。C.疾病和病癥的治療和預(yù)防"疾病，，或"與健康相關(guān)的病癥"可以是施用對(duì)象的身體部分、器官或全身的任何病理狀況。在某些情況下，病癥可以是由包括例如感染、遺傳缺陷和/或環(huán)境應(yīng)激在內(nèi)的任何原因《I起的。該原因可以是已知或未知的。應(yīng)理解的是本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療或預(yù)防多種疾病或病癥。這些疾病和病癥的非限制性的實(shí)例包括眼部疾病或病癥、與肺有關(guān)的疾病或病癥(例如普通感冒、流感、嚢性纖維化、肺氣肺、哮喘、結(jié)核病、嚴(yán)重急性呼吸綜合征、肺炎、肺癌等)、循環(huán)系統(tǒng)疾病或病癥、肌肉疾病或病癥、骨疾病或病癥、感染、癌癥、心臟病等。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，待治療的疾病或病癥是眼部疾病或病癥。非限制性的實(shí)例包括干眼、瞼板腺炎、青光眼、結(jié)膜炎、虹膜炎、目艮新血管形成、黃斑水腫、眼新血管形成、糖尿病性-f見網(wǎng)膜病、與年齡相關(guān)的黃斑變性或者與眼部炎癥有關(guān)的任何病癥。健康相關(guān)的病癥的施用對(duì)象。例如施用對(duì)象可以是未患有已知疾病或與健康相關(guān)的病癥的施用對(duì)象(即健康施用對(duì)象)。在一些實(shí)施方案中，施用對(duì)象是具有發(fā)展特定疾病或健康相關(guān)的病癥的風(fēng)險(xiǎn)的施用對(duì)象。例如，施用對(duì)象可能具有變應(yīng)性結(jié)膜炎病史，在過(guò)去接受過(guò)治療，其具有變應(yīng)性結(jié)膜炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，方法包括確認(rèn)需要治療的患者。例如，可以基于患者的病史或基于臨M查結(jié)果確認(rèn)患者。為了增加用本發(fā)明組合物治療的效用，可能需要將這些組合物與其他能有效治療特定疾病或病癥的治療組合。例如，本發(fā)明組合物可以在其他活性劑治療之前或之后施用，其間隔范圍為數(shù)分鐘至數(shù)星期。認(rèn)為可以在相互間約12-24小時(shí)內(nèi)施用兩者，更優(yōu)選在相互間約6-12小時(shí)內(nèi)施用兩者。在一些情況下，可能需要顯著延長(zhǎng)治療時(shí)間段，在各自施用之間的時(shí)間為數(shù)天(2、3、4、5、6或7)、數(shù)星期(l、2、3、4、5、6、7或8)或甚至數(shù)月(1、2、3、4、5、6或更久)。可以使用各種組合，其中"a"代表本發(fā)明組合物，"b，，代表第二種活性劑或治療a/b/ab/a/bb/b/aa/a/ba/b/bb/a/aa/b/b/bb/a/b/bb/b/b/ab/b/a/ba/a/b/ba/b/a/ba/b/b/ab/b/a/ab/a/b/ab/a/a/ba/a/a/bb/a/a/aa/b/a/aa/a/b/a。d.藥物ia合物和施用途4圣本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括通過(guò)向施用對(duì)象施用包含本發(fā)明的水不溶性聚合物基質(zhì)和/或活性劑的藥物組合物治療、預(yù)防或診斷特定疾病或病癥的方法。所述施用可以是局部的或全身的。藥物組合物的有效量通常被定義為足以改善、減少、最小化或限制疾病或病癥程度的量?？梢詰?yīng)用更嚴(yán)格的定義，包括消除、根除或治愈疾病或病癥。i.藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物可以包含水不溶性聚合物基質(zhì)。在某些方面，將活性劑分散于整個(gè)基質(zhì)。術(shù)語(yǔ)"可藥用的"可以包括但不限于當(dāng)被施用于施用對(duì)象例如人時(shí)不產(chǎn)生不利的、過(guò)敏的或其他不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。藥物組合物的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPrintingCompany,1990。此外，對(duì)動(dòng)物(例如人)施用時(shí)，優(yōu)選該制劑符合fda局的生物標(biāo)準(zhǔn)所要求的無(wú)菌、熱原性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。"治療有效量，，是在接受者中有效地產(chǎn)生有益結(jié)果的量。該量最初可以通過(guò)瀏覽公開文獻(xiàn)，進(jìn)行體外試驗(yàn)或在健康試驗(yàn)動(dòng)物中進(jìn)行代謝研究來(lái)確定。在應(yīng)用于臨床前，在動(dòng)物模型上進(jìn)行驗(yàn)證性研究會(huì)是有益的，優(yōu)選患有待治療的特定疾病的廣泛接受的動(dòng)物模型。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用的動(dòng)物模型是嚙齒類動(dòng)物模型，其是優(yōu)選的是因?yàn)槭褂盟鼈兪墙?jīng)濟(jì)的，尤其是因?yàn)樗@得的結(jié)果作為臨床值的預(yù)測(cè)是廣為接受的。"可藥用載體"包括任意和所有的溶劑、^介質(zhì)、包衣劑、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠類、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等材料和它們的組合，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的(Remington's,1990)。施用于施用對(duì)象的本發(fā)明組合物的實(shí)際劑量可以通過(guò)身體和生理因素來(lái)確定，例如體重、病癥的嚴(yán)重程度、待治療的疾病的類型、之前或同時(shí)進(jìn)行的治療干預(yù)、患者的自發(fā)病和施用途徑。無(wú)論如何，負(fù)責(zé)施用的從業(yè)者將確定組合物中活性成分的濃度和用于單個(gè)施用對(duì)象的合適的劑量。在某些非限制性實(shí)施方案中，藥物組合物可以包含例如以重量計(jì)至少約0.001%的活性成分。在其他實(shí)施方案中，活性成分可以占組合物重量的約0.002%至約50%,以及任何其中可導(dǎo)出的范圍。在其他實(shí)施方案中，活性成分可以占組合物的約0.5%至約5%。在其他實(shí)施方案中，活性成分的濃度為約5%至約30%。在其他實(shí)施方案中，在裝置中的活性劑的濃度是以重量計(jì)約10%至約20%。該組合物可以被制成游離堿、中性或鹽形式的組合物。可藥用鹽包括酸加成鹽，例如與蛋白質(zhì)組合物的游離氨基形成的那些鹽，或者所述鹽是與無(wú)機(jī)酸形成的，例如鹽酸或磷酸，或有機(jī)酸，如醋酸、草酸、酒石酸或扁桃酸。與游離氟基基團(tuán)形成的鹽也可以來(lái)自無(wú)枳減，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵；或者有機(jī)堿，如異丙胺、三甲胺、組胺或普魯卡因。該組合物可以另外包含高至50。/。的可與水混溶的有機(jī)液體，所述有機(jī)液體可與上述聚酯聚合物混溶。在一些實(shí)施方案中，可與水混溶的有機(jī)液體的量是20%或更低?？苫烊艿挠袡C(jī)液體的實(shí)例是丙二醇和低分子量聚乙二醇，例如PEG-400和PEG-600。這些液體也是水可溶的，并因此將在體內(nèi)改變藥物釋放性質(zhì)和聚酯聚合物基質(zhì)的溶蝕速率。此外，這些有機(jī)液體降低了栽有藥物的基質(zhì)的粘度。在組合物是液體形式的實(shí)施方案中，載體可以是溶劑或^lt介質(zhì)，包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、脂類(例如甘油三酯類、植物油類、脂質(zhì)體類)和它們的組合。在多種情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉或它們的組合。無(wú)菌注射劑是通過(guò)將(當(dāng)需要時(shí)，隨后進(jìn)行過(guò)濾除菌)來(lái)制備的:通常,*體是通過(guò)將各種無(wú)菌活性成分加入到包含基本分散介質(zhì)和/或其他成分的無(wú)菌介質(zhì)中來(lái)制備的。對(duì)于制備無(wú)菌注射劑、混懸劑或乳劑的無(wú)菌粉末，優(yōu)選的制備方法是真空干燥或冷凍干燥技術(shù)，其從預(yù)先無(wú)菌過(guò)濾的液體介質(zhì)得到活性成分加上任意另外需要的成分的粉末。如果需要的話，液體介質(zhì)應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)緩沖的，并且在注射前，液體稀釋劑應(yīng)先用足夠的鹽或葡萄糖進(jìn)行等滲處理。也考慮了用于直接注射的高濃度組合物的制備，預(yù)期使用DMSO作為溶劑以導(dǎo)致極快速的滲透，將高濃度活性劑遞送至小的區(qū)域。在其他實(shí)施方案中，可以使用本發(fā)明的滴眼液、鼻用溶液劑或噴霧劑、氣霧劑或p及入劑。這些組合物通常被二沒(méi)計(jì)為與耙組織的類型是相容的。在非限制性實(shí)施例中，鼻用溶液劑通常是水溶液，旨在以滴劑或噴霧劑的形式施用鼻腔。制備鼻用溶液劑以使它們?cè)谠S多方面與鼻分泌液相似，以便維持正常的纖毛作用。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，鼻用水溶液劑通常是等滲的或者em緩沖的以維持約5.5至約6.5的pH值。此外，如果需要，物或適i的藥物禾:定劑。例如，各種商品"制劑是已知的，并且包括^如抗生素類或抗組胺類的藥物。在某些實(shí)施方案中，制備組合物用于通過(guò)如口服攝入的途徑施用。在這些實(shí)施方案中，固體組合物例如可以包括溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑(例如硬或軟殼明膠膠嚢)、緩釋制劑、口腔復(fù)合離子(buccalcompositeions)、錠劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙嚢劑或它們的組合?？诜M合物可以被直接加入日常飲食的食物中。用于口服施用的優(yōu)選載體包含惰性稀釋劑、可食用的載體或它們的組合。在本發(fā)明的其他方面，口服組合物可以被制備成糖漿劑或酏劑。糖漿劑或酏劑可以包含例如至少一種活性劑、甜味劑、防腐劑、矯味劑、染料、防腐劑或它們的組合。組合物在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下應(yīng)當(dāng)是穩(wěn)定的，并且應(yīng)當(dāng)被保存以避免微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能理解，濃度可以隨給定組合物中成分的添加、替換和/或減少而變化。2.控釋或緩釋藥物組合物可以配制本發(fā)明的藥物組合物來(lái)向靶點(diǎn)控釋或緩釋活性成分。術(shù)語(yǔ)"控釋"、"緩釋"以及相似的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)描述了活性劑遞送的方式，其是當(dāng)活性劑以可確定的和可控制的速率經(jīng)一段時(shí)間從遞送介質(zhì)中釋放時(shí)出現(xiàn)的，而非在應(yīng)用或注射后立即擴(kuò)散。控釋或緩釋可以延續(xù)數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)月或數(shù)年，且可以作為多種因素的函數(shù)而變化。例如，釋放速率可以取決于組合物中所選擇的賦形劑的類型和/或賦形劑的濃度。釋放速率的另一個(gè)決定因素是本發(fā)明水不溶性聚合物基質(zhì)的單體單元之間和內(nèi)部的鍵的水解速率。水解速率可以通過(guò)聚合物的濃度和/或給定聚合物內(nèi)可水解的鍵的數(shù)目來(lái)控制。決定活性劑從本發(fā)明藥物組合物中釋放速率的其他因素包括酸度、溫度、或靶點(diǎn)的濕度、在靶點(diǎn)的酶、蛋白質(zhì)或其他分子的存在，或M在基質(zhì)中的活性劑的物理或化學(xué)性質(zhì)。3.施用途徑本發(fā)明組合物可以通過(guò)靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、損害內(nèi)、頭顱內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、前列腺內(nèi)、胸膜內(nèi)、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、玻璃體內(nèi)、陰道內(nèi)、子宮內(nèi)、直腸內(nèi)、鞘內(nèi)、局部、腫瘤內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下、結(jié)膜下、嚢泡內(nèi)(intravesicularlly)、粘膜、心包內(nèi)、臍內(nèi)、目艮內(nèi)、口服、局部地、局限地、吸入(例如氣霧劑吸入)、注射、輸注、持續(xù)輸注、直接局部灌洗(perfusionbathing)耙細(xì)胞、經(jīng)導(dǎo)管、經(jīng)灌洗、以霜?jiǎng)?cremes)、以脂類組合物(例如脂質(zhì)體)，或通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他方法或前述的任意組合來(lái)施用。(Remington's,1990)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物被局部或局限地施用于施用對(duì)象的眼睛。認(rèn)為可以使用所有的用于眼睛的局部途徑，包括局部地、結(jié)膜下、眼周、目艮球后、眼筋膜嚢內(nèi)(subtenon)、前房?jī)?nèi)(intracameral)、玻璃體內(nèi)、眼內(nèi)、視網(wǎng)膜下、目艮球后近鞏膜(posteriorjuxtasderal)和脈絡(luò)膜上施用。在特定實(shí)施方案中，該制劑適合應(yīng)用于哺乳動(dòng)物的眼睛。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物是非水的液體組合物，包含聚(己內(nèi)酉旨)聚合物和溶解在聚(己內(nèi)酯)聚合物中的眼用藥物。該組合物的優(yōu)點(diǎn)是，它能夠以液體形式被制備、滅菌(通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾)、貯存、運(yùn)輸和施用。例如，該液體組合物可以被包裝在預(yù)先裝載的注射器中，并-皮(例如，通過(guò)22號(hào)的針或更小的針，特別是27或30號(hào)的針)注射入眼睛的玻璃體或其他部E.成分來(lái)源領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方式獲得。在非限制性實(shí)施方案中，例如，通過(guò)獲得這些化合物、活性劑和活性成分的來(lái)源，可以分離這些成分。在多種情況下，所述成分是可購(gòu)買的。F.變體和個(gè)斤生物的方法和組合物。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方法可以制備衍生物并且為了其合乎需要的性質(zhì)可以測(cè)定它們的性質(zhì)。在某些方面，"衍生物"指仍舊保留化學(xué)修飾前化合物的需要的性質(zhì)的經(jīng)化學(xué)修飾的化合物。這些衍生物可以在母體分子上添加、除去或取代一個(gè)或多個(gè)化學(xué)部分。可以對(duì)本文中公開的化合物和結(jié)構(gòu)做出的變化的類型的非限制性實(shí)例包括添加或除去低級(jí)烷烴，例如曱基、乙基、丙基或取代的低級(jí)烷烴，例如羥甲基或氨基甲基；羧基和羰基；羥基；硝基、氨基、酰胺基和偶氮基團(tuán)；硫酸、磺酸、砜基(sulfono)、巰基、磺酰、亞砜基(sulfoxido)、磷酸、膦酰、磷?；鶊F(tuán)和卣素取代基。其他變體可以包括原子骨架的一個(gè)或多個(gè)原子的添加或刪除，例如用丙基取代乙基；用較大的或較小的芳基取代苯基?；蛘撸诃h(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)中，雜原子例如N、S或O可以被取代入結(jié)構(gòu)替代碳原子。G.等價(jià)物在本說(shuō)明書中討論的成分的已知和未知等價(jià)物可以用于本發(fā)明組合物和方法。在某些情況下，例如等價(jià)物可以被用作替代物。等價(jià)物也可以用于加入本發(fā)明的方法和組合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)就能夠識(shí)別或鑒別所述成分的可接受的已知和未知等價(jià)物。H.可以用于本發(fā)明組合物的另外的組分本發(fā)明組合物可以包含其他活性劑、化合物和賦形劑如乳化劑。非限制性的實(shí)例包括表面活性劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、結(jié)構(gòu)劑、增稠劑和脂類。I.表面活性劑本發(fā)明組合物可以包含一種或多種表面活性劑。表面活性劑可以降低相與相之間的表面張力，改善制劑的制備和穩(wěn)定性。表面活性劑可以是非離子、陽(yáng)離子、陰離子和兩性離子型乳化劑(見McCutcheon，s(1986);美國(guó)專利5,011,681;4,421,769;3,755,560)。非限制性的實(shí)例包括甘油酯、丙二醇酯、聚乙二醇的脂肪酸酯、聚丙二醇的脂肪酸酯、山梨醇酯、山梨糖醇酑類的酯、羧酸共聚物、葡萄糖的酯和醚、乙氧基化的醚、乙氧基化的醇、磷酸烷基酯、聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、?；樗猁}(acyllactylates)、肥皂類、TEA硬脂酸鹽、油醇聚醚-3磷酸酯DEA鹽、聚乙二醇20脫水山梨醇單月桂酸酯(聚山梨酯20)、聚乙二醇5大豆甾醇、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、鯨蠟醇聚醚-10、磷酸鯨蠟酯、十六烷基磷酸鉀、十六烷基磷酸酯二乙醇胺鹽、聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、泰洛沙泊和它們的混合物。2.防腐劑可以用于本發(fā)明的防腐劑的非限制性實(shí)例包括季銨防腐劑如聚季銨鹽-1和囟化節(jié)烷銨(例如苯扎氯銨("BAC，，)和苯扎溴銨)、對(duì)羥苯甲酸酯類(例如羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或它們的癥且合。3.穩(wěn)定劑可以用于本發(fā)明的穩(wěn)定劑的非限制性實(shí)例包括螯合劑和抗氧化劑。螯合劑的實(shí)例包括但不限于任何有能力結(jié)合二價(jià)金屬陽(yáng)離子如Ca++、Mn++或1\^++的天然或合成的化學(xué)物質(zhì)。在優(yōu)選的方面，螯合劑選自EDTA、EI)TA二鈉、EGTA、檸檬酸和二羧酸類?？寡趸瘎┑膶?shí)例包括但不限于乙酰半胱氨酸、抗壞血酸、多肽抗壞血酸、二棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸甲基硅烷醇果膠酸酯(ascorbylmethylsilanolpectinate)、棕櫚酸抗壞血酸酯、硬脂酸抗壞血酸酯、BHA、BHT、叔丁基氫醌、半胱氨酸、半胱氨酸鹽酸鹽、二戊基氫醌、二叔丁基氫醌、硫代二丙酸二鯨蠟酯、二油基生育酚曱基硅烷醇、硫酸抗壞血酸酯二鈉、硫代二丙酸雙十八酯、硫代二丙酸雙十三酯、沒(méi)食子酸月桂酯、異抗壞血酸、抗壞血酸的酯、阿魏酸乙酯、阿魏酸、沒(méi)食子酸酯、氫醌、巰基乙酸異辛酯、曲酸、抗壞血酸鎂、磷酸抗壞血酸酯鎂鹽、曱基硅烷醇抗壞血酸(methylsilanolascorbate)、天然植物抗氧化劑如綠茶或葡萄籽提取物、去曱二氫愈創(chuàng)木酸、沒(méi)食子酸辛酯、苯基巰基乙酸、磷酸抗壞血酸酯生育酚酉旨鐘鹽(potassiumascorbyltocopherylphosphate)、亞石克酸鐘、；殳食子酸丙酯、醌類、迷迭香酸、抗壞血酸鈉、亞硫酸氬鈉、異抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞石危酸鈉、超氧化物歧化酶、巰基乙酸鈉、山梨醇縮糠醛(sorbitylfurfural)、石克二甘醇、亞石克基二乙酰胺、亞硫基二乙酸、巰基乙酸、硫代乳酸、硫代7jc楊酸、生育酚聚醚-5、生育酚聚醚-10、生育酚聚醚-12、生育酚聚醚-18、生育酚聚醚-50、生育酚、托可索侖、醋酸生育酚、亞油酸生育酚、煙酸生育酚、琥珀酸生育酚和亞磷酸三(壬基苯基)酯。4.結(jié)構(gòu)劑在其他非限制性方面，本發(fā)明組合物可以包含結(jié)構(gòu)劑。在某些方面，結(jié)構(gòu)劑的作用是為組合物提供流變性，有助于組合物的穩(wěn)定性。在其他方面，結(jié)構(gòu)劑也可以作為乳化劑或表面活性劑起作用。結(jié)構(gòu)劑的非限制性實(shí)例包括硬脂酸、棕櫚酸、硬脂醇、十六烷醇、二十二醇、^J旨酸、椋櫚酸、平均具有約1至約21個(gè)氧化亞乙基單元的硬脂醇的聚乙二醇醚、平均具有約1至約5個(gè)氧化亞乙基單元的十六烷醇的聚乙二醇醚，以及它們的混合物。5.增稠劑(包括增稠劑和膠凝劑)在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可以包含一種或多種增稠劑。非限制性實(shí)例包括羧酸聚合物、交聯(lián)聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物、多糖和樹膠。羧酸聚合物的實(shí)例包括含有一種或多種來(lái)源于丙烯酸、取代的丙烯酸、這些丙烯酸以及取代的丙烯酸的鹽和酯的單體的交聯(lián)化合物，其中交聯(lián)劑包含兩個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵并且來(lái)源于多元醇(見美國(guó)專利5,087,445;4,509,949;2,798,053;CTFAInternationalCosmeticIngredientDictionary,第4版，1991第12和80頁(yè))?？少?gòu)買的羧酸聚合物的實(shí)例包括卡波姆，它是與蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸的均聚物(例如B.F.Goodrich.的CarbopolTM900系列)。交聯(lián)聚丙烯酸酯聚合物的實(shí)例包括陽(yáng)離子和非離子聚合物。實(shí)例描述在美國(guó)專利5,100,660;4,849,484;4,835,206;4,628,078;4，599，379中。聚丙烯酰胺聚合物(包括含有取代的支鏈或非支鏈聚合物的非離子聚丙烯酰胺聚合物)的實(shí)例包括聚丙烯酰胺、異鏈烷烴、月桂醇聚醚-7、丙烯酰胺和取代的丙烯酰胺與丙烯酸和取代的丙烯酸的多嵌段共聚物。多糖的實(shí)例包括纖維素、羧曱基羥乙基纖維素、醋酸丙酸羧酸纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、微晶纖維素、纖維素硫酸鈉和它們的混合物。另一個(gè)實(shí)例是烷基取代的纖維素，其中纖維素聚合物的羥基是經(jīng)羥基烷基化(優(yōu)選羥基乙基化或羥基丙基化)以形成羥基烷基化的纖維素，其進(jìn)一步通過(guò)醚鍵被C,o-C30直鏈或支鏈烷基修飾。通常這些聚合物是do-C30直鏈或支鏈醇與羥基烷基纖維素的醚。其他有用的多糖包括硬葡聚糖，其包含每三個(gè)單元具有一個(gè)(l-6)連接的葡萄糖的(l-3)連接的葡萄糖單元的直鏈。可以用于本發(fā)明的樹膠的實(shí)例包括阿拉伯膠、瓊脂、藻膠、藻酸、藻酸銨、支鏈淀粉、藻酸釣、角叉菜膠4丐、肉堿、角叉菜膠、糊精、明膠、結(jié)冷膠、瓜爾膠、瓜兒膠羥丙基三甲基氯化銨、硅酸鎂鋰、透明質(zhì)酸、水合二氧化硅、羥丙基脫乙酰殼多糖、羥丙基瓜爾膠、刺梧桐樹膠、海草灰(kelp)、刺槐豆膠、納豆膠、藻酸鉀、角叉菜膠鉀、藻酸丙二醇酯、菌核膠、羧曱基葡聚糖鈉、角叉菜膠鈉、黃蓍膠、黃原膠和它們的混合物。6.脂類可用于本發(fā)明組合物的脂類的非限制性實(shí)例包括中性脂類，其在生理pH值以不帶電荷的或中性兩性離子形式存在。實(shí)例包括磷脂，例如磷脂酰膽堿、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿和二亞油酰磷脂酰膽械。脂類可以是陽(yáng)離子脂類，或者在生理pH值載有凈正電荷的脂類。這些陽(yáng)離子脂類包括但不限于N，N-二油基-N，N-二曱基氯化銨("DODAC");N-(2，3-二油基氧基)丙基-N，N-N-三乙基氯化銨("DOTMA");N，N-二硬脂基-N，N-二曱基溴化銨("DDAB，，)；N-(2，3-二油?；趸?丙基)-N，N,N-三甲基氯化銨("DOTAP");3.p.-(N-(N'，N'-二曱基氨基乙烷)-氨基甲?；?膽固醇("DC-Chol")，N-(l-(2，3-二油基氧基)丙基)-N-2-(精胺甲酰胺基)乙基)-N，N-二甲基-三氟醋酸銨("DOSPA，，)，雙十八烷基酰胺基甘氨酰g精胺("DOGS")，1，2-二油酰-sn-3-磷脂酰乙醇胺("DOPE");N-(l，2-雙十四烷基氧基丙-l基)-N，N-二曱基-N-羥乙基溴化銨("DMRIE");硬脂胺；二甲基雙十八烷基溴化銨；3B-(N'，N，-二甲基氨基乙烷)-雙羥曱脲(carbamol)，石更脂胺，DC-膽固醇，二甲基雙十八烷基溴化銨或3B-(N'，N'-二甲氨基乙烷)-雙羥甲脲。I.藥盒在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了藥盒。在非限制性方面，該藥盒可以包括本發(fā)明藥物組合物和其他在權(quán)利要求書和說(shuō)明書中描述的成分。藥盒的容器可以包括瓶、分樣器、包裝、隔室、注射器、針(例如7、8、9、10、15、20、25、30、31、32、33號(hào)等)或其他類型的容器。該容器的表面上可以包含標(biāo)記。該標(biāo)記例如可以是字、短語(yǔ)、縮寫、圖畫或符號(hào)。容器可以分配預(yù)先確定量的組分(例如本發(fā)明的組合物)。組合物可以以噴霧劑、氣霧劑、以液體形式或半固體形式被分配。容器可以具有噴嘴、泵或擠壓才幾構(gòu)。在某些方面，藥盒可以包含用于施用本發(fā)明組合物的注射器。當(dāng)藥盒中有超過(guò)一種組分時(shí)(它們可以被包裝在一起)，藥盒通常也包含兩個(gè)、三個(gè)或其他另外的容器，所述的另外的組分可以被單獨(dú)放置到其中。本發(fā)明的藥盒還可以包含用于銷售的嚴(yán)密密封的裝有組分的容器。這種容器可以包括注射劑或吹塑的塑料容器，其中保留需要的瓶、分樣器或包裝。藥盒還可以包含用于應(yīng)用藥盒組分和不包含在藥盒中的任何其他組合物、化合物、活性劑、活性成分或目標(biāo)的使用說(shuō)明。使用說(shuō)明可以包括能夠?qū)崿F(xiàn)的變化方案。使用說(shuō)明例如可以包含如何應(yīng)用、使用和維護(hù)產(chǎn)品或組合物的說(shuō)明。實(shí)施例包括了下面的實(shí)施例來(lái)證明本發(fā)明的某些非限制性方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)施例中公開的技術(shù)代表本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的在本發(fā)明實(shí)踐中運(yùn)行良好的技術(shù)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容應(yīng)當(dāng)理解，在不偏離本發(fā)明主旨和范圍的情況下可以對(duì)所公開的具體實(shí)施方案進(jìn)行多種改變，并仍能獲得相似或類似的結(jié)果。實(shí)施例1制備水不溶性聚合物基質(zhì)的非限制性實(shí)施方案本發(fā)明的水不溶性聚合物基質(zhì)可以通過(guò)隨著混合將藥物粉末溶解或分散到聚合物中來(lái)制備。為了獲得無(wú)菌藥物產(chǎn)品，可以使用下述方法如果受試藥物能溶解在聚合物中，則隨著緩慢加熱至50。C將藥物粉末分散在聚合物系統(tǒng)中。然后用0.22nm薄膜濾器無(wú)菌過(guò)濾載有藥物的聚合物并填充入預(yù)滅菌的注射器。如果藥物不能溶解于聚合物，將聚合物加熱至約50。C并無(wú)菌過(guò)濾。將該藥物通過(guò)干熱、Y滅菌、ETO滅菌或其他能保持藥物完整性的使藥物化合物滅菌的常規(guī)方法滅菌。然后將藥物粉末和加熱的聚合物無(wú)菌混合，并填充入預(yù)滅菌的注射器中。對(duì)于這種類型的遞送，糊狀聚合物基質(zhì)是優(yōu)選的，因?yàn)樗幬飳⒉粡幕|(zhì)中沉降，并且其確保貯存期間的均勻一致性。實(shí)施例2非限制性水不溶性聚合物基質(zhì)的性質(zhì)下述表1包括可以用于本發(fā)明的水不溶性聚合物基質(zhì)的非限制性實(shí)例。這些聚合物是基于聚己內(nèi)酯。這些聚合物的物理性質(zhì)和它們的商業(yè)來(lái)源列在表l中表1<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>PCL-卯O-Tone310=CAPA3091=由TMP作為三醇的聚己內(nèi)酯三醇CAPA2101A=Tone2221=由NPG作為二醇的聚己內(nèi)酯二醇CAPAPL-1000=無(wú)多元醇的分子量為1000的聚己內(nèi)酯Tone1232=由丁二醇(BDO)作為二醇的聚己內(nèi)酯二醇TMP=三羥甲基丙烷NPG=新戊二醇BDO=丁二醇PENTA=季戊四醇在80'C的真空干燥箱5小時(shí)后經(jīng)重量分析評(píng)定揮發(fā)性雜質(zhì)。通過(guò)檢測(cè)在pH7.4的磷酸緩沖鹽溶液(PBS)中儲(chǔ)存后的重量損失來(lái)確定表1中聚合物的溶蝕速率。在37'C將聚合物與PBS接觸后，確定重量損失。除去鹽水、干燥小瓶并確定重量損失。在兩個(gè)星期和四個(gè)星期后的溶蝕速率顯示在表2中。下面還記錄了鹽水溶液的pH值(初始在pH7.4)。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例2組合物的非限制性實(shí)施例本發(fā)明中制備了受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKi)候選物在分子量為1000的聚己內(nèi)酯的四個(gè)官能團(tuán)末端的多元醇(CAPA4101)中的組合物。發(fā)現(xiàn)該藥物能溶解在在室溫為液體的CAPA4101中超過(guò)1%w/w，如表3和4中所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>上述組合物是通過(guò)M液體、將藥物固體加入到液體中并隨混合使得藥物溶解在聚合物中來(lái)制備的。然后利用0.22fun濾器無(wú)菌過(guò)濾藥物組合物并填充在預(yù)滅菌的注射器中。兩種組合物都是澄清的。測(cè)定藥物在上述組合物中的熱穩(wěn)定性，并列在下表4中。結(jié)果顯示在50。C有合理的穩(wěn)定性，支持了在室溫超過(guò)1年的貯存期穩(wěn)定性。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>實(shí)施例3組合物的功效篩選在具有氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病(OIR)的大鼠模型上抗后段血管生成的表3(上述實(shí)施例2)的組合物B。在妊娠第14天收到妊娠Sprague-Dawley大鼠，隨后在妊娠第22±1天分娩。在分娩后立即將幼崽混合，再隨機(jī)分到單獨(dú)的各組中(n-17幼崽/組)，》t^動(dòng)物箱內(nèi)的氧遞送隔室中，并從分娩后第0-14天進(jìn)行雙50氧暴露試驗(yàn)(Double50oxygen-exposureprofile),然后從第14/0天到第14/6天(分娩后第14-20天)將各組置于室內(nèi)空氣下。另外，在第14/0天，將各幼崽隨機(jī)分配至治療組和對(duì)照組。在第14/6天(M后第20天)，使所有動(dòng)物安樂(lè)死。在安樂(lè)死后，立即收集所有大鼠幼崽的視網(wǎng)膜，固定在10%的中性緩沖的福爾馬林中24小時(shí)，用ADP酶染色，整體固定在載玻片上。當(dāng)處理視網(wǎng)膜時(shí)，通過(guò)解剖鏡觀察確保血管染色成功。使用NikonEclipseE800⑧顯微鏡和PhotometriesCoolSNAPFX數(shù)碼相機(jī)從適當(dāng)制備的每個(gè)視網(wǎng)膜平面標(biāo)本獲取圖像。采用應(yīng)用Metamorph⑧軟件的計(jì)算機(jī)化的圖像分析來(lái)從每個(gè)可讀樣本獲得NV時(shí)間(clockhour)評(píng)分。每個(gè)視網(wǎng)膜的總共12個(gè)中的每個(gè)時(shí)間被用于評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜前NV的存在或不存在。將使用來(lái)自每個(gè)治療組的NV時(shí)間的中間評(píng)分的統(tǒng)計(jì)比較用于非參數(shù)分析。因?yàn)橛揍瘫浑S機(jī)分配，在所有組的對(duì)照幼崽的NV評(píng)分之間沒(méi)有觀察到差異，對(duì)所有的治療組將NV評(píng)分合并。認(rèn)為P《0.05具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖l顯示了結(jié)果。受試RTKi組合物(組合物B)顯示良好功效，而沒(méi)有視網(wǎng)膜副作用。實(shí)施例4在兔中的眼用安全性通過(guò)在右眼中玻璃體內(nèi)注射100ml待測(cè)樣品或BSS(AlconLabratories，Inc.)灌洗溶液(作為對(duì)照)來(lái)評(píng)價(jià)上一個(gè)實(shí)施例的聚合物基質(zhì)的2周眼可接受性。在試驗(yàn)中使用3只白色新西蘭Fl色素兔。所有注射是通過(guò)27或30號(hào)的注射器針進(jìn)行。在觀察期間，對(duì)整體健康觀測(cè)、體重、裂隙燈活組織顯孩t鏡檢查、間接觀測(cè)、角膜厚度(厚度測(cè)量法)和眼內(nèi)壓進(jìn)行評(píng)價(jià)。在14天觀察期后使動(dòng)物安樂(lè)死。用顯微鏡檢查眼睛和眼附件。沒(méi)有觀察到顯著的與整體健康觀測(cè)、體重或包括裂隙燈活組織顯微鏡檢查、間接評(píng)價(jià)、角膜厚度或眼內(nèi)壓在內(nèi)的眼部觀察相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。在驗(yàn)尸時(shí)沒(méi)有觀察到肉眼可見的損害。在任何接受處理的兔的眼附件中沒(méi)有觀察到與測(cè)試樣品相關(guān)的變化。實(shí)施例5溶蝕研究通過(guò)制M個(gè)在20ml鹽水溶液中含0.5g聚合物的重復(fù)樣品經(jīng)重量分析地評(píng)價(jià)CAPA-4101的溶蝕速率。在給定的時(shí)間點(diǎn)(對(duì)于每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，n=2)干燥聚合物并稱重，將重量損失記錄在圖2中。如圖2所示，結(jié)果表明聚合物經(jīng)數(shù)月緩慢溶蝕。頭t頭V六六六A頭根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容，無(wú)需過(guò)度試驗(yàn)就能夠制備和實(shí)施本說(shuō)明書中公開和要求保護(hù)的所有組合物和/或方法。雖然已經(jīng)通過(guò)優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明的組合物和方法，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在不脫離本發(fā)明概念、主旨和范圍的情況下，對(duì)本文描述的組合物和/或方法以及方法的步驟或步驟的順序進(jìn)行改變。更具體而言，顯然可以用某些化學(xué)和生理學(xué)上均相關(guān)的某些活性劑替代本文描述的活性劑，而能夠獲得相同或相似的結(jié)果。認(rèn)為所有這些對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的相似的替代和變化都在由后附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的主旨、范圍和概念內(nèi)。參考文獻(xiàn)下述參考文獻(xiàn)為本說(shuō)明書提供了示例性操作或其他細(xì)節(jié)補(bǔ)充，被特別引入作為參考。美國(guó)專利2,798,053美國(guó)專利3,755,560美國(guó)專利4,079,038美國(guó)專利4,093,709美國(guó)專利4，131，648美國(guó)專利4,138,344美國(guó)專利4,180,646美國(guó)專利4,304,767美國(guó)專利4,421,769美國(guó)專利4,509,949美國(guó)專利4,599,379美國(guó)專利4,628,078美國(guó)專利4,835,206美國(guó)專利4，849，484美國(guó)專利5，011，681美國(guó)專利5,087,445美國(guó)專利5,100,660美國(guó)專利5,648,506美國(guó)專利6,995,186美國(guó)專利/>開號(hào)2003/0055102美國(guó)專利/〉開號(hào)2005/0158387美國(guó)專利z^開號(hào)2006/0009498AHFS99DrugInformationAmer.Soc.OfHealthSystem,ISBN:1879907917CTFAInternationalCosmeticIngredientDictionary,第四版,1991第12和80頁(yè)McCutcheon，s，DetergentsandEmulsifiers,北美版(1986)Physician'sDeskReference,第54版，ISBN:1563633302，2000Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPrintingCompany,第1289-1329頁(yè)，l朔。權(quán)利要求1.藥物組合物，包含(a)包含聚酯聚合物的生物溶蝕性水不溶性聚合物基質(zhì)，其中聚合物基質(zhì)具有低于60℃的熔點(diǎn)；和(b)分散在聚合物基質(zhì)中的活性劑，其中配制該組合物以在預(yù)先確定的時(shí)間段向靶點(diǎn)控釋所述活性劑。2.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中組合物包含高至50。/。(w/w)的能與水混溶的有機(jī)液體。3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中能與水混溶的有機(jī)液體能混溶在聚合物基質(zhì)中。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中聚合物基質(zhì)包含選自以下的聚合物聚(s-己內(nèi)酯)、聚(己二酸乙二醇酯)、聚(己二酸丙二醇酯)、聚(己二酸丁二醇酯)，以及它們的混合物和共聚物。5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中聚合物基質(zhì)包含聚(s-己內(nèi)酯)聚合物。6.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中聚合物基質(zhì)包含選自以下的聚酯聚合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R,、R2和R3獨(dú)立地選自具有2-8個(gè)碳原子的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇；w、w,獨(dú)立地為4-12的整數(shù)；w2、W3獨(dú)立地為1-12的整數(shù)；W4、W5、W6、W7、Ws、W9和Wio獨(dú)立地為0-12的整數(shù)；n是4-9的整數(shù)；且m是2-8的整數(shù)。7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中R,、R2和R3獨(dú)立的選自丁二醇、己二醇、新戊二醇、二甘醇、三羥甲基丙烷和季戊四醇。8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中聚合物基質(zhì)包含具有式(C6H，o02V(CsH804)的聚合物，其中x是使聚合物具有約1000的平均分子量的值。9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中聚合物基質(zhì)包含具有400-4000的平均分子量的聚酯聚合物。10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中聚合物基質(zhì)在55。C具有50-2000厘泊的粘度。11.4又利要求1的藥物組合物，其中活性劑是眼用藥物。12.4又利要求11的藥物組合物，其中眼用藥物具有抗感染或抗過(guò)敏性質(zhì)。13.權(quán)利要求ll的藥物組合物，其中眼用藥物是降眼壓藥物，選自碳酸酐酶抑制劑、p阻斷劑、前列腺素類、緩激肽激動(dòng)劑、p激酶抑制劑、C-型利尿鈉肽受體激動(dòng)劑和鳥苷酸環(huán)化酶活化劑。14.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中將該組合物制成注射用糊或液體。15.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中配制該組合物用于局部應(yīng)用。16.治療施用對(duì)象的疾病狀態(tài)的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1的藥物組合物施用于施用對(duì)象的選定的耙點(diǎn)，其中將活性劑在預(yù)先確定的時(shí)間段控釋至靶點(diǎn)。17.權(quán)利要求16的方法，其中在施用后活性劑被可控制地釋"靶點(diǎn)至少四個(gè)星期。18.權(quán)利要求16的方法，其中疾病狀態(tài)是眼部疾病，其中活性劑是眼用藥物。19.權(quán)利要求16的方法，其中將組合物制成注射用糊或液體。20.權(quán)利要求16的方法，其中聚酯聚合物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Rj、R2和R3獨(dú)立地選自具有2-8個(gè)碳原子的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇；w、w,獨(dú)立地為4-12的整數(shù)；W2、W3獨(dú)立地為1-12的整數(shù)；W4、w5、w6、w7、w8、W9和W10獨(dú)立地為0-12的整數(shù)；n是4-9的整數(shù)；且m是2-8的整數(shù)。21.向施用對(duì)象的選定靶點(diǎn)提供緩釋的活性劑的方法，包括向施用對(duì)象的選定靶點(diǎn)施用權(quán)利要求1的藥物組合物，其中將活性劑在預(yù)先確定的時(shí)間段釋放至耙點(diǎn)。22.包含權(quán)利要求1的組合物和注射器的藥盒。23.將眼用藥物遞送至眼睛的方法，包括將組合物注射入眼睛，其中該組合物是非水組合物，能夠通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾來(lái)除菌，并且該組合物包含聚(己內(nèi)酯)聚合物和溶解在聚(己內(nèi)酯)聚合物的眼用藥物中。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述眼用藥物是抗血管生成劑，并且聚(己內(nèi)酯)聚合物是具有式(C6HK)02)x.(C5H804)的聚合物，其中X是使聚合物具有約1000的平均分子量的值。全文摘要本發(fā)明公開了藥物組合物，其包含(a)含有聚酯聚合物的生物溶蝕性水不溶性聚合物基質(zhì)，其中聚合物基質(zhì)具有低于60℃的熔點(diǎn)，和(b)分散在聚合物基質(zhì)中的活性劑，其中配制該組合物以在預(yù)先確定的時(shí)間段向靶點(diǎn)控釋所述活性劑。本發(fā)明還公開了用所公開的組合物治療疾病或病癥的方法。文檔編號(hào)A61K47/30GK101553206SQ200780041572公開日2009年10月7日申請(qǐng)日期2007年11月8日優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日發(fā)明者B·阿斯加里恩,M·A·喬罕,M·B·瓦克斯申請(qǐng)人:愛(ài)爾康研究有限公司