專利名稱：：嘧啶衍生物的制作方法嘧啶衍生物本發(fā)明涉及某些新的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們具有抗癌活性，因而可用于治療人或動物體的方法中。本發(fā)明還涉及制備所述嗜咬衍生物的方法、含它們的藥用組合物和它們在治療方法中的用途，例如在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增生作用的藥物中的用途。目前許多用于細胞增殖性疾病如癌癥和銀屑病的治療方案采用抑制DNA合成的化合物。這樣的化合物一般對細胞具有毒性，但它們對快速分裂的細胞如腫瘤細胞的毒性作用可以是有益的?？蛇x擇的途徑是通過不同于抑制DNA合成的機理起作用的抗腫瘤劑具有顯示增強的選擇作用的可能性。近年來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細胞由于其DNA的一部分轉(zhuǎn)化為致癌基因可變?yōu)榘┬缘?，即為激活后?dǎo)致惡性腫瘤細胞形成的基因(Bradshaw,Mutagenesis,1986,丄，91)。幾種這樣的基因?qū)е聻樯L因子受體的肽的產(chǎn)生。隨后生長因子受體復(fù)合物的激活導(dǎo)致細胞增殖的增加。已知例如，幾種致癌基因編碼酪氨酸激酶并且某些生長因子受體也為酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.,1988,H，443;Larsen等，Ann.ReportsinMed.Chem.,1989,Chpt.13)。被鑒定的第一組酪氨酸激酶來自這樣的病毒致癌基因，例如pp60v-SK酪氨酸激酶(或者稱為v-Src)，以及正常細胞中的相應(yīng)的酪氨酸激酶，例如pp60e-S""e酪氨酸激酶(或者稱為c-Src)。受體酪氨酸激酶在啟動細胞復(fù)制的生物化學(xué)信號的傳送中是重要的。它們是跨越細胞膜的大酶并且具有對生長因子如表皮生長因子(EGF)的胞外結(jié)合域和作為激酶起作用使蛋白中的酪氨酸氨基酸磷酸化的細胞內(nèi)部分，因而影響細胞增殖。根據(jù)結(jié)合不同的受體酪氨酸激酶的生長因子的家族，已知各種類型的受體酪氨酸激酶(Wilks，癌癥研究進展(AdvancesinCancerResearch),1993,^，43-73)。該分類包括I型受體酪氨酸激酶，其包含受體酪氨酸激酶的EGF如EGF、TGFa、Neu和erbB受體。也已知某些酪氨酸激酶屬于非-受體酪氨酸激酶類型，其位于細胞內(nèi)并參與生物化學(xué)信號如影響腫瘤細胞遷移、播散和侵襲，以及隨后的轉(zhuǎn)移性腫瘤生長的那些生物化學(xué)信號的傳送。已知包括Src家族如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶的各種類型的非-受體酪氨酸激酶。也已知某些激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶類型，其位于細胞內(nèi)和酪氨酸激酶激活的下游，并且參與生物化學(xué)信號如影響腫瘤細胞生長的那些生物化學(xué)信號的傳送。這樣的絲氨酸/蘇氨酸信號傳導(dǎo)途徑包括Raf-MEK-ERK級聯(lián)和已知為PI3K如PDK-1、AKT和mTOR的脂質(zhì)激酶的下游的那些(Blume-Jensen和Hunter,Nature,2001,￡Li，355)。也已知屬于脂質(zhì)激酶類型的某些激酶為位于細胞內(nèi)的并還參與生物化學(xué)信號如影響腫瘤細胞生長和侵襲的那些信號的傳導(dǎo)。已知各種類型的脂質(zhì)激酶包括磷酸肌醇3-激酶(以下簡稱為PI3K)家族，其也被稱為磷脂酰肌醇-3-激酶家族?，F(xiàn)在已經(jīng)充分理解，致癌基因和肺瘤-抑制基因的失調(diào)導(dǎo)致惡性腫瘤形成，例如通過增加細胞增殖或增加細胞存活?，F(xiàn)在也已充分認識到，由PI3K家族介導(dǎo)的傳導(dǎo)途徑在一些細胞過程，包括增殖和存活中起重要作用，并且這些途徑的失調(diào)是廣泛種類的人類癌癥和其它疾病譜的致病因素(Katso等，AnnualRev.CellDev.Biol.，2001，JJ:615-617和Foster等，J.CellScience,2003,JJ^:3037-3040)。脂質(zhì)激酶的PI3K家族是一組使磷脂酰肌醇(以下簡稱為PI)的肌醇環(huán)3位磷酸化的酶。根據(jù)PI3K酶的生理學(xué)底物特異性，將其分類為已知的PI3K酶的3個大組(Vanhaesebroeck等，TrendsinBiol.Sci.,1997,3,267)。III型PI3K酶僅使PI磷酸化。相反，II型PI3K酶使PI和PI4-磷酸[以下簡稱為PI(4)P]兩者磷酸化。I型PI3K酶使PI、PI(4)P200和PI4，5-二磷酸[以下簡稱為PI(4,5)P2]磷酸化，雖然只有PI(4,5)P2被認為是生理學(xué)的細胞底物。PI(4，5)P2的磷酸化產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使PI3，4，5-三磷酸[以下簡稱為PI(3，4，5)P3]。這類超家族的更疏遠的相關(guān)成員為IV型激酶如mTOR和DNA-依賴激酶，其使蛋白質(zhì)底物中的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。這些脂質(zhì)激酶中研究最多和了解最多的為I型PI3K酶。I型PI3K是由pllO催化亞單位和調(diào)節(jié)亞單位組成的雜二聚體，并且該家族還根據(jù)調(diào)節(jié)的配體調(diào)節(jié)機制被進一步細分為Ia型和Ib型酶。Ia型酶由3種不同的催化亞單位(pllOoc、pllO卩和pll05)組成,其為與5個不同的調(diào)節(jié)亞單位(p85oc、p55a、p50a、p85(3和p55力組成的二聚體，而所有的催化亞單位能夠與所有的調(diào)節(jié)亞單位相互作用以形成各種雜二聚體。Ia型PI3K通過調(diào)節(jié)亞單位SH2域與激活的受體或連接蛋白如IRS-1的特異性磷酸-酪氨酸殘基的相互作用被激活，以響應(yīng)受體酪氨酸激酶的生長因子-刺激作用。pllOa和pllOP兩者在所有類型的細胞中組成性表達，其中pllOS表達受到白細胞群體和某些上皮細胞的很大的限制。作為對照，單一的Ib型酶由與p101調(diào)節(jié)亞單位相互作用的pllOY催化亞單位組成。而且，Ib型酶因?qū)-蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)系統(tǒng)的響應(yīng)而被激活，且其表達似乎受白細胞的限制。目前有大量的證據(jù)表明，Ia型PI3K酶或者直接地或者間接地促4吏人類癌癥的月中瘤發(fā)生(Vivanco和Sawyers,NatureReviewsCancer,2002,2,489-501)。例如，pi10oc亞單位在某些腫瘤如卵巢胂瘤(Shayesteh等，NatureGenetics,1999，^i:99-102)和子宮頸瘤(Ma等，逸癌基因，2000，19:2739-2744)中擴增。晚近，pi10a的催化位點中的激活突變與各種其它的腫瘤如結(jié)腸直腸部位和乳腺和肺的腫瘤有關(guān)(Samuels等，Science,2004，1M,554)。p85ot中的與腫瘤-相關(guān)的突變已在癌癥如卵巢和結(jié)腸癌中被鑒定出來(Philp等，癌癥研究(CancerResearch),2001,^i,7426-7429)。除了直接的作用夕卜，相信Ia型PI3K的激活是在信號傳導(dǎo)途徑上游發(fā)生的腫瘤發(fā)生事件的原因，例如通過受體酪氨酸激酶、GPCR系統(tǒng)或整聯(lián)蛋白的配體-依賴的或配體-獨立的激活(Vara等，癌癥治療綜述(CancerTreatmentReviews),2004,巡，193-204)。這樣的上游信號傳導(dǎo)途徑的實例包括受體酪氨酸激酶Erb2在導(dǎo)致PI3K-介導(dǎo)的途徑激活的各種腫瘤中的過度表達(Harari等，逸癌基因,2000,1^,6102-6114)和致癌基因Ras的過度表達(Kauffmann-Zeh等，Nature,1997，巡，544-548)。此外，Ia型PI3Ks可間接地導(dǎo)致由各種下游信號傳導(dǎo)事件引起的腫瘤發(fā)生。例如，PTEN腫瘤-抑制催化PI(3，4,5)P3轉(zhuǎn)化回到PI(4,5)P2的磷酸酶的作用的喪失與通過PI3K-介導(dǎo)的PI(3，4,5)P3產(chǎn)生的失調(diào)的極廣泛范圍的胂瘤有關(guān)(Simpson和Parsons,Exp,CellRes.，2001,264,29-41)。而且，相信其它PI3K-介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)事件的作用的增加導(dǎo)致各種癌癥，例如通過激活A(yù)kt(Nicholson和Anderson,Cellularsignalling,2002,M，381-395)。除了調(diào)節(jié)腫瘤細胞中的增殖和存活信號傳導(dǎo)的作用外，還有可靠的證據(jù)顯示，Ia型PI3K酶通過其在腫瘤-相關(guān)的基質(zhì)細胞中的功能，也將對腫瘤發(fā)生起作用。例如，已知PI3K信號傳導(dǎo)在介導(dǎo)內(nèi)皮細胞對前-血管生成因子如VEGF的響應(yīng)的血管生成事件中起重要作用(Abid等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,2004，M，294-300)。因為I型PI3K酶也參與移動和遷移(Sawyer,ExpertOpinionInvestig.Drugs,2004，U,1-19)，PI3K抑制劑將通過抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移而提供治療益處。此外，I型PI3K酶在免疫細胞與引起炎性細胞的前-腫瘤發(fā)生作用的PI3K活性的調(diào)節(jié)中起重要作用(Coussens和Werb，Nature,2002,420,860-867)。這些結(jié)果提示，I型PI3K酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)具有治療各種形式癌癥疾病，包括實體腫瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴惡性腫瘤的治療價值。特別是，I型PI3K酶的抑制劑應(yīng)具有治療，例如乳房、結(jié)腸直腸、肺的癌癥(包括小細胞肺癌、非-小細胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺癌，以及膽管，骨、膀胱、頭和頸、腎、肝、胃腸組織、食管、卵巢、胰腺、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮、子宮頸和外陰的癌癥，以及白血病(包括ALL和CML)、多骨髓瘤和淋巴瘤的治療價值。一般來說，研究者使用PI3K抑制劑LY294002和渥曼青霉素已發(fā)現(xiàn)PI3K酶家族的生理學(xué)和病理學(xué)作用。雖然那些化合物的使用可表明PI3K在細胞事件中的作用，但它們在PI3K家族中還沒有足夠的選擇性，使得能夠分析所述家族成員的各自的作用。為此，更有效的和更具選擇性的藥用PI3K抑制劑對于更全面地了解PI3K功能和提供有用的治療劑方面將是有用的。除了腫瘤發(fā)生外，有證據(jù)顯示，I型PI3K酶在其它的疾病中起作用(Wymann等,TrendsinPharmacologicalScience,2003，24,366-376)。兩種la型PI3K酶和單一的lb型酶在免疫系統(tǒng)的細胞中具有重要作用(Koyasu，NatureImmunology,2003,4，313-319)，因此它們?yōu)檠仔院瓦^敏性適應(yīng)癥的治療靶標(biāo)。抑制PI3K也用于通過抗炎作用或直接通過影響心肌細胞治療心血管疾病(Prasad等，TrendsinCardiovascularMedicine,2003，U，206-212)。因此期望I型PI3K酶的抑制劑在預(yù)防和治療包括癌癥在內(nèi)的各種疾病中具有價值。我們現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些嘧。定衍生物具有有效的抗-胂瘤活性，用于抑制因惡性疾病所致的不受控制的細胞增殖。不希望暗示本發(fā)明公開的化合物僅由于對單一的生物學(xué)過程的作用而具有藥理學(xué)活性，相信所述化合物通過抑制I型PI3K酶，特別是通過抑制la型PI3K酶和/或lb型PI3K酶，更特別是通過抑制la型PI3K酶提供抗-腫瘤作用。本發(fā)明的化合物也用于抑制不受控制的細胞增殖，細胞增殖因各種非-惡性疾病如炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸道疾病)、纖維變性疾病(例如肝硬化和肺纖維化)、腎小球性腎炎、多發(fā)性硬化、銀屑病、良性前列腺肥大(BPH)、皮膚的超敏反應(yīng)、血管疾病(例如動脈粥樣硬化和再狹窄)、過敏性哮喘、胰島素-依賴性糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性腎病而發(fā)生。一般來說，本發(fā)明的化合物具有針對I型PI3K酶，特別是針對Ia型PI3K酶的有效的抑制活性，而具有針對酪氨酸激酶如受體酪氨酸激酶，例如EGF受體酪氨酸激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶，或針對非-受體酪氨酸激酶如Src的較少有效的抑制活性。而且，某些本發(fā)明的化合物抑制I型PI3K酶，特別是抑制Ia型PI3K酶比對EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非-受體酪氨酸激酶明顯更加有效。這樣的化合物具有足夠的效力抑制I型PI3K酶，它們可以以足夠的量用于抑制I型PI3K酶，特別是抑制Ia型PI3K酶，而對抑制EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非-受體酪氨酸激酶顯示出很少的活性。已注意到，至少某些本發(fā)明的化合物也具有針對IV型激酶mTOR的有效的抑制活性。大環(huán)內(nèi)酯抗生素雷帕霉素(西羅莫司)的哺乳動物靶標(biāo)為酶mTOR，該酶屬于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶-相關(guān)激酶(PIKK)家族，其包括sATM、ATR、DNA-PK和hSMG-l。mTOR與其它的PIKK家族成員類似，不具有可檢測的脂質(zhì)激酶活性，但代之以作為絲氨酸/蘇氨酸激酶的功能。mTOR信號傳導(dǎo)的許多知識都是基于雷帕霉素的使用。雷帕霉素首先結(jié)合于12kDa抑免蛋白FK506-結(jié)合蛋白(FKBP12)，而這種復(fù)合物抑制mTOR信號傳導(dǎo)(Tee和Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005,j^，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶域、FKBP12-雷帕霉素結(jié)合(FRB)域、推測的nearthe接近C國末端的阻遏物(repressor)域和在7V-末端的至多20個銜接的重復(fù)的HEAT基序，以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FATC-末端域組成(Huang和Houghton,CurrentOpinioninPharmacology,2003，2,371-377)。mTOR激酶是細胞生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑并已顯示調(diào)節(jié)廣泛范圍的細胞功能，包括轉(zhuǎn)譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA周轉(zhuǎn)、蛋白穩(wěn)定性、肌動蛋白細胞骨架重組和自體吞p藍(Jacinto和Hall,NatureReviewsMolecularandCellBiology,2005,4,117-126)。mTOR激酶整合來自生長因子(如胰島素或胰島素-樣生長因子)和營養(yǎng)素(如氨基酸和葡萄糖)的信號以調(diào)節(jié)細胞生長。mTOR激酶由生長因子通過PI3K-AkW各徑激活。哺乳動物細胞中的mTOR激酶的最好的特征性功能是調(diào)節(jié)通過兩條路徑的轉(zhuǎn)譯，即核糖體S6K1的激活以促進攜帶5，-末端寡嘧啶(oligopyrimidine)通道(TOP)的mRNAs的轉(zhuǎn)譯和抑制4E-BPl以使CAP-依賴的mRNA轉(zhuǎn)譯。一般來說，研究者使用雷帕霉素和相關(guān)雷帕霉素類似物(基于它們對作為細胞內(nèi)靶標(biāo)的mTOR的特異性)的抑制作用，已經(jīng)查明mTOR的生理學(xué)和病理學(xué)作用。然而，最近的資料提示雷帕霉素表現(xiàn)出對mTOR信號傳導(dǎo)功能的可變化的抑制作用并提示直接抑制mTOR激酶域可顯示出比使用雷帕霉素獲得的抗-癌活性明顯更廣泛的抗-癌活性(Edinger等，CancerResearch,2003，63,8451-8460)。為此，mTOR激酶活性的有效的和選擇性的抑制劑對于更全面地了解mTOR激酶功能和提供有用的治療劑方面將是有用的。目前有大量的證據(jù)顯示mTOR的上游途徑在癌癥中被頻繁激活(Vivanco和Sawyers,N咖rsRsvkwsCancsr,2002,》，489-501;Bjornsti和Houghton,NatureReviewsCancer,2004,4,335-348;Inoki等，NatureGenetics,2005,37,19-24)。例如，在不同的人類腫瘤突變的PI3K路徑的成分包括激活生長因子受體的突變和PI3K和Akt的擴增和/或過度表達。此外，有證據(jù)顯示，內(nèi)皮細胞增殖也可依賴于mTOR信號傳導(dǎo)。通過PI3K-Akt-mTOR信號傳導(dǎo)路徑的血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)5敫活來糸'J;敫內(nèi)皮細月包增殖(Dancey,ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2005,14,313-328)。而且，相信mTOR激酶信號傳導(dǎo)通過對缺氧-誘導(dǎo)性因子-la(HIF-loc)的表達的作用，部分控制VEGF合成(Hudson等，負責(zé)和細胞生物學(xué)(MolecularandCellularBiology),2002,22,7004-7014)。因此，腫瘤血管發(fā)生可以以下兩種方式依賴于mTOR激酶信號傳導(dǎo)通過由腫瘤細胞和基底細胞缺氧-誘導(dǎo)的VEGF合成，以及通過內(nèi)皮增殖的VEGF刺激和通過PI3K-Akt-mTOR信號傳導(dǎo)的存活。這些結(jié)果提示mTOR激酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)具有治療各種形式癌癥疾病包括實體腫瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴惡性腫瘤的治療價值。除了腫瘤發(fā)生，有證據(jù)顯示，mTOR激酶在錯構(gòu)瘤綜合征的排列中起作用。最近的研究已經(jīng)顯示腫瘤抑制蛋白如TSC1、TSC2、PTEN和LKB1牢固地控制mTOR激酶信號傳導(dǎo)。這些腫瘤抑制蛋白的喪失導(dǎo)致作為升高的mTOR激酶信號傳導(dǎo)的結(jié)果的錯構(gòu)瘤病癥的范圍擴大(Tee和Blenis,SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005,29-37)。與建立的與mTOR激酶失調(diào)的分子有關(guān)的綜合征包括普-杰綜合征(Peutz-Jegherssyndrome)(PJS)、Cowden病、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征(BRRS)、變性綜合征(Proteussyndrome)、Lhermitte-Duclos病和TSC(Inoki等，NatureGenetics,2005，12,19-24)?；加羞@些綜合征的患者典型地發(fā)展為多器官的良性異位錯構(gòu)瘤性腫瘤。最近的研究揭示mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton&Houghton,ExpertOpiniononTherapeuticTargets,2004，8,551-564)。已證實雷帕霉素為有效的免疫抑制劑，其機理是抑制抗原-誘導(dǎo)的T細月包、B細胞增殖和抗體產(chǎn)生(Sehgal，TransplantationProceedings,2003,7S-14S),因此mTOR激酶抑制劑也可以是有用的免疫抑制劑。mTOR的激酶活性抑制作用也可用于預(yù)防再狹窄，即控制因治療脈管系統(tǒng)病而導(dǎo)入的支架引起的脈管系統(tǒng)中正常細胞的不需要的增殖(Morice等，NewEnglandJournalofMedicine,2002,，，1773-1780)。而且，雷帕霉素類似物，依維莫司，可減輕心臟同種異體移植性血管病(vasculopathy)的嚴重性和發(fā)病率(Eisen等,NewEnglandJournalofMedicine,2003,M2，847-858)。升高的mTOR激酶活性與心臟肥大有關(guān)，其作為心力衰竭的主要危險因子具有臨床意義并且為心肌細胞(cardiomyocytes)的細月包大小增力口的后果(Tee&Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005,J^，29-37)。因此期望mTOR激酶抑制劑在預(yù)防和治療包括癌癥在內(nèi)的各種疾病中具有價值。歐洲專利申請?zhí)?020462公開某些被l-苯并咪唑基和嗎啉代基團兩者取代的三。秦和嗜啶衍生物，其具有抗-腫瘤活性并用于治療癌癥。還公開了被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團和哌溱-l-基的每一個取代的單一嗜啶，即2-苯并咪唑-1-基-4-嗎啉代-6-哌溱-1-基嘧啶(化合物24)。國際專利申請WO00/043385公開某些被l-苯并咪唑基和嗎啉代基團兩者取代的其它三。秦和嘧啶衍生物，其具有抗-腫瘤活性并用于治療癌癥。還公開了被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團和4-(嗎啉代羰基)哌。秦-l-基的每一個取代的單一三。秦，即2-苯并咪唑-l-基-4-嗎啉代_6-[4-(嗎啉代羰基)哌溱-1-基]三溱。但沒有具體公開被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團和哌嗪-1-基的每一個取代的任何嘧啶類。歐洲專利申請?zhí)?389617公開某些被l-苯并咪唑基和嗎啉代基團兩者取代的其它三嗪和嘧啶衍生物，其具有抗-腫瘤活性并用于治療癌癥。公開的范圍沒有包括被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團和哌嗪-l-基的每一個取代的任何三。秦或嘧啶。歐洲專利申請?zhí)?557415公開某些被l-苯并咪唑基和嗎啉代基團兩者取代的其它三。秦和嘧咬衍生物，其具有抗-胂瘤活性并用于治療癌癥。公開的范圍沒有包括被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團和哌嗪-l-基的每一個取代的任何三。秦或嘧"定。國際專利申請WO2005/095389公開某些被l-苯并咪唑基和嗎啉代基團兩者取代的其它三嗪和嘧啶衍生物，其具有抗-腫瘤活性并用于治療癌癥。公開的范圍沒有包括被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團和哌。秦-1-基的每一個取代的任何三。秦或嘧啶。國際專利申請WO2006/005914公開某些具有PI3K酶抑制活性并用于治療癌癥的嘧。定衍生物。該公開集中在2,4-二芳基-6-嗎啉代嘧啶上。公開的范圍沒國際專利申請WO2006/005918公開某些具有PI3K酶抑制活性并用于治療癌癥的嘧咬衍生物。該公開集中在2,4-二芳基-6-嗎啉代嘧啶上。公開的范圍沒有包括2-苯并咪唑基取代的嘧啶。國際專利申請WO2006/005915公開某些具有PI3K酶抑制活性并用于治療癌癥的嘧啶衍生物。該公開集中在4-雜芳基-6-嗎啉代嘧啶上并且還公開某些2-雜芳基-6-嗎啉代嘧啶。還公開2-(1//-苯并咪唑-4-基)_6-嗎啉代嗜。定。但沒有具體公開任何2-苯并咪唑-1-基取代的嘧啶。歐洲專利申請1277738公開具有PI3K酶抑制活性并用于治療癌癥的各種結(jié)構(gòu)。該公開包括提及的4-嗎啉代-取代的二環(huán)雜芳基化合物如p奎唑啉和吡咬并[3，2-《嘧啶衍生物和4-嗎啉代-取代的三環(huán)雜芳基化合物如公開為吡啶并[3，，2，:4，5]呋喃并[3,2-《嗜啶衍生物的化合物。公開的范圍沒有包括單環(huán)嘧咬衍生物。國際專利申請WO2004/048365公開某些具有PI3K酶抑制活性并用于治療癌癥的嘧啶衍生物。該公開集中在芳基氨基-和雜芳基氨基-取代的嘧啶上。公開的范圍沒有包括2-雜芳基取代的嘧啶。還公開這樣的化合物如-6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉代-4-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-l-基]嘧啶(no.82);6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉代-4-(4-吡啶-2-基哌。秦-l-基)嘧啶(no.85);4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)-6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉代嘧啶(no.86)和6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉代-4-[4-(2-二曱基氨基乙基)哌嗪-l-基]嘧啶(no.128)。國際專利申請WO2005/007648公開被4-芳基哌嗪-l-基或被4-雜芳基哌唪-l-基取代的某些吡啶、嘧啶和三嗪衍生物，其用于治療急性或慢性疼痛。例如，還公開許多2-哌噪-l-基嘧啶化合物如-4-(2-氟代苯基)-6-嗎啉代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)嘧啶(no.87);并且還公開2-芳基-4-哌唪-l-基嘧啶化合物如-2-(3-氯代苯基)-6-嗎啉代-4-[4-(3-三氟曱基吡啶-2-基)哌嗪-l-基]嘧啶和4-[4-(3-氯代吡啶-2-基)-2-曱基哌嗪-l-基]-2-(3,4-二氟苯基)-6-嗎啉代嘧咬(no.92)。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供式I的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中p是0、1、2或3;各W基團，其可以是相同或不同的，選自鹵代(halogeno)、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、曱?；?、羧基、氨基曱酰基、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基曱?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被Kl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(3-6C)鏈烯?；?alkenoyl)氨基、7V-(l-6C)烷基-(3-6C)鏈烯?；被?、(3-6C)炔酰基氨基、iV-(l-6C)烷基-(3-6<:)炔酰基氨基、AT-(1-6C)烷基脲基、AT^-二-[(l-6C)垸基]脲基、iV-(l-6C)烷基脲基、AgV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV，iV'W-三-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基氨磺酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)鏈烷磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或形成下式的基團其中乂2為直接的鍵或選自O(shè)、S、SO、S02、N(R5)、CO、CH(OR5)、con(r5)、n(rs)co、n(r5)con(r5)、so2n(r5)、n(r5)S02、oc(r5)2、SC(r5)2和N(r5)C(R5)2,其中R5為氫或(1-8C)烷基，和Q2為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，或(R')p為(l-3C)亞烷基二氧基，和其中R"取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個卣代或(l-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、7V-(1-6C)烷基氨基曱酰基、MiV-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、AK1-6C)烷基脲基、W-(1-6C)烷基脲基、7V'，AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV，iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V'，AT-三-[(l-6C)烷基]脲基、AH1-6C)烷基氨磺?；?、iV,7V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)鏈烷磺酰基氨基和AK1-6Q烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基，或形成下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中X3為直接的鍵或選自O(shè)、S、SO、S02、N(R6)、CO、CH(OR6)、con(r6)、n(r6)co、n(r6)con(r6)、so2n(r6)、n(r6)so2、c(r6)2o、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中r6為氫或(1-8C)烷基，和Q3為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，和其中R'上的取代基中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自鹵代、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；㈦寤?、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷好u基、(l-6C)烷基亞磺?；?卜6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸V-(l-6C)烷基氨基甲?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；被?、AHl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、AK1-6C)烷基脲基、iV'-(l-6C)烷基脲基、iV',AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、AyV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V'W-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺酰基、AW-二-[(l-6C)烷基]氨磺酰基、(l-6C)鏈烷磺酰基氨基和AK1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或形成下式的基團-X4-R7其中乂4為直接的鍵或選自0和N(R8),其中RS為氫或(1-8C)烷基，和R7為卣代-(1七C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6<3)烷基、(1-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、A^(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、7V'-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、AT^-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基或AVV'，AT-三-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基，或形成下式的基團-X5Q4其中乂5為直接的鍵或選自0、CO和N(R",其中W為氫或(1-8C)烷基，和Q"為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，其任選攜帶l或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自鹵代、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，和其中R1上的取代基中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，和其中R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團隔開O、S、SO、S02、N(R1G)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R'o)CO、N(R'。)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CHK:H和OC,其中R'o為氫或(l-8C)烷基；W為氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羥基、氨基、曱酰胺基、(l-6C)烷氧基羰基氨基、(2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、羥基-(l-6C)烷基或(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基；q是0、1、2、3或4;各RS基團，其可以是相同或不同的，為(1-8C)烷基或下式的基團-X6-R11其中XS為直接的鍵或選自0和N(R12)，其中R^為氫或(1-8C)烷基，和R11為鹵代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(1-6(3)烷基]氨基-(1-60烷基或(2-6<:)烷?；被?(1-6C)烷基，或者兩個W基團一起形成亞曱基、亞乙基或l,3-亞丙基；r是0、1、2、3或4;各R"基團，其可以是相同或不同的，選自鹵代、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基曱酰基、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、iV-(l-6C)烷基氨基曱?；?、iV，7V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱酰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、W'-(1-6C)烷基脲基、AT,iV'-二4(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基脲基、iV，AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、AyV',AT-三-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基氨磺酰基、7V，iV-二-[(l-6C)烷基]氨磺酰基、(l-6C)鏈烷磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或者兩個W基團一起形成亞甲基、亞乙基或l，3-亞丙基；X，為直接的鍵或選自CO、S、SO、S02、CON(R13)、COC(R13)20、COC(R13)2S、COC(R'3)2N(R")和COC(R'3)2N(R13)(30，其中R"為氫或(l-8C)烷基；和Q，為氫、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、鹵代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、巰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基亞磺酰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基磺?；?(l-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基羰基氨基-(l-6C)烷基、AK1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、AT-(1-6C)烷基脲基-(l-6C)烷基、AT，7V'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、W，iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、A^V',iV'-三-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、(l-6C)鏈烷磺酰基氨基-(l-6C)烷基或iV-(l-6C)烷基-(l-6C)鏈烷磺?；被?(1-6C)烷基，或Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，和其中Q"基團中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個卣代或(l-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱酰基、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基曱?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被Kl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、AT-(1-6C)烷基脲基、AT,7V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基脲基、AW'-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV，7V',7V'-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)鏈烷磺?；被虯H1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基，和其中Q"基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶l、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、AK1-6C)烷基氨基甲?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、AT-(1-6C)烷基脲基、AT,AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、AK卜6C)烷基脲基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V',AT-三-[(i-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基氨磺?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)鏈烷磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或形成下式的基團-X7-R14其中X為直接的鍵或選自0和N(R15)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，和R14為卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-60烷基]氨基-(1-6C)烷基，或形成下式的基團-X8-Q5其中X8為直接的鍵或選自O(shè)、CO和N(R1、其中R"為氫或(1-8C)烷基，和QS為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，其任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，和其中Q1基團中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R'"、N(R'b)CON(Rlb)、CO、CH(OR'"、N(Rlb)S02、S02N(Rlb)、CH=CH和OC，其中R"為氫或(1-8C)烷基；和其中嘧啶環(huán)上的5-位可任選攜帶(l-8C)烷基。在本說明書中，通用術(shù)語"(1-8C)烷基"包括直鏈和支鏈烷基兩者，如丙基、異丙基和炎7"差，且還包括(3-8C)環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，且還包括(3-6C)環(huán)烷基-(l-2C)烷基如環(huán)丙基曱基、2-環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基曱基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基曱基、2-環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基和2-環(huán)己基、乙基。然而，提及單個烷基如"丙基"時，僅特指直鏈形式，提及單個支鏈烷基如"異丙基"時，僅特指支鏈形式，和提及單個環(huán)烷基如"環(huán)戊基"時，僅特指5-元環(huán)。類似的規(guī)定適用于其它通用術(shù)語，例如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)環(huán)烷基氧基和(3-5C)環(huán)烷基-(l-2C)烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-環(huán)丙基乙氧基、環(huán)丁基甲氧基、2-環(huán)丁基乙氧基和環(huán)戊基曱氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)環(huán)烷基氨基和(3-5C)環(huán)烷基-(l-2C)烷基氨基，例如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)己基、氨基、環(huán)丙基曱基氨基、2-環(huán)丙基乙基氨基、環(huán)丁基曱基氨基、2-環(huán)丁基乙基氨基和環(huán)戊基曱基氨基；和二-[(l-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)環(huán)烷基]氨基和二-[(3-5C)環(huán)烷基-(l-2C)烷基]氨基，例如二曱基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、iV-環(huán)丙基-AA-曱基氨基、^V-環(huán)丁基-yV-曱基氨基、A^環(huán)己基-叢乙基氨基、W-環(huán)丙基甲基-TV-甲基氨基、iV-(2-環(huán)丙基乙基)-W-曱基氨基和7V-環(huán)戊基曱基-iV-曱基氨基。應(yīng)該理解，上文定義范圍內(nèi)的某些式I化合物可以由于一個或多個不對稱碳原子而以光學(xué)活性或外消旋形式存在，本發(fā)明在其定義中包括具有上述活性的任何這樣的光學(xué)活性或外消旋形式。光學(xué)活性形式的合成可通過本領(lǐng)域熟知的有機化學(xué)的標(biāo)準技術(shù)進行，例如通過從光學(xué)活性起始原料來合成或通過拆分外消旋形式進行。類似地，上述活性可采用下文提出的標(biāo)準實驗室技術(shù)評價。應(yīng)該理解，上文定義的某些式I化合物可顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象。特別是，當(dāng)W為羥基或氨基時，互變異構(gòu)現(xiàn)象可影響苯并咪唑基或互變異構(gòu)現(xiàn)象可影響攜帶1或2個氧代或硫代取代基的R1和Q1基團中的雜環(huán)基。應(yīng)該理解，本發(fā)明在其定義中包括具有上述活性的任何這樣的互變異構(gòu)形式，或其混合物，且不僅僅限于結(jié)構(gòu)式圖或在實施例中命名的任何一種互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解，任何存在于位于嗜啶環(huán)上2-位的苯并咪唑基的苯環(huán)部分上的R1基團可位于所述苯環(huán)上的任何可利用的位置。當(dāng)多個R1基團存在時，各R'基團可以是相同的或不同的。有利的是，沒有R'基團存在(p-0)或有單一的W基團存在(p4)。便利地，單一的R'基團位于所述苯并咪唑基上的4-、5-或6-位。有利的是，單一的W基團位于所述苯并咪唑基上的4-位。還應(yīng)該理解，任何可存在于位于嗜啶環(huán)6-位的嗎啉基上的113基團可位于所述嗎啉基上的任何可利用的位置。有利的是，當(dāng)113基團為(l-8C)烷基如曱基時，至多存在4個這樣的基團。任何兩個這樣的基團可位于所述嗎啉基上的相同環(huán)位置。當(dāng)兩個R3基團一起形成亞曱基、亞乙基或1，3-亞丙基時，如此形成的合適的基團為，例如，3-氧雜-6-氮雜雙環(huán)[3丄l]庚-6-基、6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3丄l]庚-3-基、3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基或8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基。有利的是，存在單一的W基團。更有利的是，113基團不存在&=0)。還應(yīng)該理解，任何可存在于位于嘧啶環(huán)上4-位的艱"秦基上的R4基團可位于所述哌。秦基團上的任何可利用的位置。有利的是，當(dāng)R4基團為(1-8C)烷基如曱基時，至多存在4個這樣的基團。任何兩個這樣的基團可位于所述哌嗪基團上的相同環(huán)位置。當(dāng)兩個R4基團一起形成亞曱基、亞乙基或1，3-亞丙基時，如此形成的合適的基團為，例如，3,6-二氮雜雙環(huán)[3丄1]庚-3-基、3，6-二氮雜雙環(huán)[3丄1]庚-6-基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基、3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基或3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基。有利的是，存在單一的R4基團。更有利的是，不存在R"基團(r-0)。上文提及的通用基團的合適的值包括下文提出的那些。對于任何一個'Q，基團(Q'-Q5)，當(dāng)其為芳基時，或?qū)τ?Q，基團中的芳基而言，其合適的值為，例如，苯基或萘基，優(yōu)選為苯基。對于任何一個'Q，基團(Q'-Q3),當(dāng)其為(3-8C)環(huán)烷基時，或?qū)τ?Q，基團中的(3-8C)環(huán)烷基而言，其合適的值為，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚基或環(huán)辛基，以及對于任何一個'Q，基團(Q'-Q3),當(dāng)其為(3-8C)環(huán)烯基時，或?qū)τ?Q，基團中的(3-8C)環(huán)烯基而言，其合適的值為，例如，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基。對于任何一個'Q，基團(Q'-Q5)，當(dāng)其為雜芳基時，或?qū)τ?Q，基團中的雜芳基而言，其合適的值為，例如，芳族5-或6-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)，其具有至多5個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，例如呋喃基、吡咯基、p塞吩基、嗯唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異瘞唑基、瞎二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡咬基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲咪基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并咪唑基、苯并p塞唑基、。引峻基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘咬基。對于任何一個'Q，基團(QJ-Q5),當(dāng)其為雜環(huán)基時，或?qū)τ?Q，基團中的雜環(huán)基而言，其合適的值為，例如，非-芳族飽和的或部分飽和的3-10元單環(huán)或雙環(huán)，其具有至多5個選自氧、氮和^^的環(huán)雜原子，例如氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、四氫噻吩基、l，l-二氧代四氫噻吩基、四氫p塞喃基、1,1-二氧代四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻嗪基、l，l-二氧代四氫-l,4-逸嗪基、哌咬基、高哌咬基、艱。秦基、高旅。秦基、噁唑烷基、噻唑烷基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氬吲哚基、異二氫吲哚基、二氫吡。定基、四氫吡啶基、二氫嘧咬基、四氫嘧。定基或四氫P達噪，優(yōu)選四氫P夫喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌咬基或哌嗪基。對于攜帶1或2個氧代或硫代取代基的這樣的基團而言，其合適的值為，例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代嗯唑烷基、2-氧代漆唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-l，4-二氫吡咬基、2,5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌吱基。對于'Q，基團，當(dāng)其為雜芳基-(l-6C)烷基時，其合適的值為，例如，雜芳基曱基、2-雜芳基乙基和3-雜芳基丙基。本發(fā)明包括'Q，基團的相應(yīng)的合適值，當(dāng)例如存在雜芳基-(l-6C)烷基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基時。任何'R'基團(R'-R17)，或?qū)τ赗1、113或114取代基中的各種基團，或?qū)τ赒1，或?qū)τ赒'中的各種基團，其合適的值包括-對于卣代氟代、氯代、溴代和碘代；對于(1-8C)烷基曱基、乙基、丙基、異丙基、炎丁基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基和2-環(huán)丙基乙基；對于(2-8C)鏈烯基乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；對于(2-8C)炔基乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；對于(1-6C)烷氧基曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；對于(2-6C)鏈烯基氧基乙烯基氧基和烯丙基氧基；對于(2-6C)炔基氧基乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；對于(1-6C)烷硫基曱硫基、乙硫基和丙硫基；對于(1-6C)烷基亞磺?；鶗趸鶃喕酋；鸵一鶃喕酋；粚τ?1-6C)烷基磺?；谆酋；鸵一酋；?；對于(1-6C)烷基氨基曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和丁基氨基；對于二-[(l-6C)烷基]氨基二甲基氨基、二乙基氨基、iV-乙基-iV-曱基氨基和二異丙基氨基；對于(1-6C)烷氧基羰基曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和炎-丁氧基羰基；對于(1-6C)烷氧基羰基氨基曱氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基和炎-丁氧基羰基氨基；對于iV-(l-6C)烷基氨基曱?；?V-曱基氨基曱?；?、W-乙基氨基曱酰基和iV-丙基氨基曱?；粚τ贏^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?V,7V-二曱基氨基曱酰基、TV-乙基-iV-曱基氨基曱?；虯VV-二乙基氨基曱?；?；對于(2-6C)烷?；阴；?、丙?；彤惗□；?；對于(2-6C)烷?；趸阴Ｑ趸捅；趸粚τ?2-6C)烷酰基氨基乙酰氨基和丙酰氨基；對于AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?V-曱基乙酰氨基和W-曱基丙酰氨基；對于(3-6C)鏈烯酰基氨基丙烯酰氨基(acrylamido)、曱基丙烯酰氨基和巴豆酰氨基(crotonamido);對于AHl-6C)烷基-(3-6C)鏈烯?；被?V-曱基丙烯酰氨基和W-曱基巴豆酰氨基；對于(3-6C)炔?；被蝉０被?propiolamido);對于AKl-6C)烷基-(3-6C)炔?；被鵬V-曱基丙炔酰氨基；對于AT-(l-6C)烷基脲基iV'-曱基脲基和W-乙基脲基；對于AT，iV'-二-[(i-6C)烷基]脲基WA'-二曱基脲基和AT-曱基-TV'-乙基脲基；對于AK1-6C)烷基脲基W-曱基脲基和iV-乙基脲基；對于AW'-二-[(l-6C)烷基]脲基W,Ar-二曱基脲基、W-曱基-AT-乙基脲基和TV-乙基-TV'-甲基脲基；對于A^V',iV'一二-[G-6C)烷基]脲基iV,W，7V'-三甲基脲基、W-乙基-iV',TV'-二曱基脲基和AA-曱基-AT,iV'-二乙基脲基；對于iV-(l-6C)烷基氨磺?；?TV-曱基氨磺?；?V-乙基氨磺?；粚τ贏^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；鵄^V-二曱基氨磺?；?；對于(1-6C)鏈烷磺酰基氨基曱烷磺?；被鸵彝榛酋；被?；對于AK1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基7V-曱基曱烷磺?；被蚷V-甲基乙烷磺?；被?；對于鹵代-(l-6C)烷基氯代曱基、2-氟代乙基、2-氯代乙基、1-氯代乙基、2,2-二氟乙基、2，2,2-三氟乙基、3-氟代丙基、3-氯代丙基、3，3-二氟丙基和3，3,3-三氟丙基；對于羥基-(l-6C)烷基羥基曱基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和3-羥基丙基；對于巰基-(l-6C)烷基巰基曱基、2-巰基乙基、1-巰基乙基和3-巰基丙基；對于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基曱氧基曱基、乙氧基甲基、1-曱氧基乙基、2-曱氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-曱氧基丙基；對于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基甲硫基甲基、乙硫基曱基、2-曱硫基乙基、l-曱硫基乙基和3-曱硫基丙基；對于(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基曱基亞磺?；鶗趸?、乙基亞磺?；鶗趸?、2-曱基亞磺酰基乙基、1-曱基亞磺?；一?-曱基亞磺?；粚τ?1-6C)烷基磺?；?(1-6C)烷基曱基磺酰基曱基、乙基磺?；鶗趸?、2-曱基磺?；一-曱基磺?；一?-曱基磺酰基丙基；對于氰基-(l-6C)烷基氰基曱基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；對于氨基-(l-6C)烷基氨基曱基、2-氨基乙基、l-氨基乙基、3-氨基丙基、l-氨基丙基和5-氨基丙基；對于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基曱基氨基曱基、基氨基曱基、1-曱基氨基乙基、2-曱基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-曱基氨基丙基；對于二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基二曱基氨基曱基、二乙基氨基甲基、1-二曱基氨基乙基、2-二曱基氨基乙基和3-二曱基氨基丙基；對于(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基乙酰氨基曱基、丙酰氨基曱基、2-乙酰氨基乙基和l-乙酰氨基乙基；對于AHl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基iV-曱基乙酰氨基曱基、AA-曱基丙酰氨基甲基、2-(W-曱基乙酰氨基)乙基和l-(W-曱基乙酰氨基)乙基；對于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1巧C)烷基甲氧基羰基氨基曱基、乙氧基羰基氨基曱基、炎-丁氧基羰基氨基曱基和2-甲氧基羰基氨基乙基；對于W-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基AT-甲基脲基曱基、2-(W-曱基脲基)乙基和l-(AT-曱基脲基)乙基；對于7V',7V'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基AT，AT-二曱基脲基曱基、2-(A/"'^-二甲基脲基)乙基和l-(AT，7V'-二曱基脲基)乙基；對于AK1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基iV-曱基脲基曱基、2-(iV-曱基脲基)乙基和l-(7V-曱基脲基)乙基；對于A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基A^V'-二曱基脲基曱基、2-(A^V'-二曱基脲基)乙基和l-(iV，iV'-二曱基脲基)乙基；對于AgV'，A/"'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基iV,AT,7V'-三曱基脲基曱基、2-(A^V',iV'-三曱基脲基)乙基和l-(A^V'W-三曱基脲基)乙基；對于(1-6C)鏈烷磺?；被?(1-6C)烷基曱烷磺酰基氨基曱基、2-(曱烷磺?；被?乙基和l-(曱烷磺酰基氨基)乙基；和對于iV-(l-6C)烷基-(l-6C)鏈烷磺?；被?(l-6C)烷基iV-曱基曱烷磺?；被鶗趸?-(W-曱基曱烷磺?；被?乙基和l-(V-曱基曱烷磺?；被?乙基.對于(R、，當(dāng)其為(1-3C)亞烷基二氧基時，其合適的值為，例如，亞曱基二氧基、1,1-亞乙基二氧基、亞異丙基二氧基或1，2-亞乙基二氧基且其氧原子占據(jù)相鄰環(huán)位置。如前文所定義，當(dāng)R'基團形成式Q、X、的基團，并且例如，X2為OC(RS)2連接基團時，是OC(RS)2連接基團的碳原子，而不是氧原子，連接于苯并咪唑基環(huán)而氧原子連接于(^基團。類似地，當(dāng)例如R1取代基中的CH3基團攜帶式-X、Q3的基團，且例如，X3為C(R6)20連接基團時，是C(R6)20連接基團的碳原子，而不是氧原子連接于CH3基團而氧原子連接于Q3基團。如前文所定義，R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子可任選被插入該鏈的基團如O、CON(R,或OC隔開。例如，將O原子插入4-甲氧基丁氧基中的亞烷基鏈中產(chǎn)生，例如2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧基，例如，將OC基團插入2-羥基乙氧基中的亞乙基鏈中產(chǎn)生4-羥基丁-2-炔基氧基，以及例如，將CONH基團插入3-曱氧基丙氧基中的亞乙基鏈中產(chǎn)生，例如，2-(2-曱氧基乙酰氨基)乙氧基。如前文所定義，當(dāng)Ri取代基中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶一個或多個鹵代或(1-8C)烷基取代基時，適合有1個卣代或(1-8C)烷基取代基存在于每個所述CH基團上，適合有1或2個這樣的取代基存在于在每個所述CH2基團上，以及適合有1、2或3個這樣的取代基存在于每個所述CH3基團上。如前文所定義，當(dāng)W取代基中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團攜帶前文所定義的取代基時，如此形成的合適的W取代基包括，例如，羥基-取代的(l-8C)烷基如羥基甲基、l-羥基乙基和2-羥基乙基、羥基-取代的(l-6C)烷氧基如2-羥基丙氧基和3-羥基丙氧基、(l-6C)烷氧基-取代的(卜6C)烷氧基如2-曱氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基、羥基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基如3-氨基-2-羥基丙氧基、羥基-取代的(l-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基如2-羥基-3-曱基氨基丙氧基、羥基-取代的二-[(l-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二曱基氨基-2-羥基丙氧基、羥基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基如3-氨基-2-羥基丙基氨基、羥基-取代的(l-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基如2-羥基-3-甲基氨基丙基氨基和羥基-取代的二-[(l-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基如3-二曱基氨基-2-羥基丙基氨基。還應(yīng)該理解，如前文所定義，當(dāng)R'取代基中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團攜帶前文所定義的取代基時，這樣的任選的取代基可存在于前文所定義的取代基中的CH、CH2或CH3基團上，所述取代基可存在于W取代基中的芳基、雜芳基或雜環(huán)基上。例如，如果R1包括被(1-8C)烷基取代的芳基或雜芳基，則(1-8C)烷基可任選在CH、CH2或CH3基團上被一個前文所定義的取代基取代。例如，如果W包括被例如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的雜芳基，則(1-6C)烷基氨基的末端CH3基團可被例如(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷酰基進一步取代。例如，R'基團可以是被AH2-曱基磺?；一?氨基曱基取代的雜芳基如噻吩基，以便R1為例如5-[AK2-曱基磺?；一?氨基曱基]噻吩-2-基。而且，例如，如果R'包括在其氮原子上被例如(2-6C)烷?；〈碾s環(huán)基如哌。定基或哌。秦基，(2-6C)烷酰基的末端CH3基團可被例如二-[(1-6C)烷基]氨基進一步取代。例如，R1基團可以是iV-(2-二曱基氨基乙?；?哌啶-4-基或4-(2-二曱基氨基乙?；?哌溱-l-基。類似的考慮適用于-X'-Q1基團的附屬基團(attachments)和取代基。例如，如前文所定義，當(dāng)Q"基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶前文所定義的取代基時，如此合適的Q'基團包括，例如，羥基-取代的氨基-(l-6C)烷基如1-氨基-2-羥基乙基或l-氨基-2-羥基丙基、(l-6C)烷氧基-取代的氨基-(l-6C)烷基如l-氨基-2-曱氧基乙基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基-取代的雜芳基如5-[AK2-曱基磺?；一?氨基曱基]噻吩-2-基，和(2-6C)烷?；?取代的雜環(huán)基如7V-(2-二曱基氨基乙?；?哌啶-4-基或4-(2-二曱基氨基乙酰基)哌。秦-l-基。而且，例如，在前文已定義(^基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基可任選攜帶1、2或3個取代基。任何這樣的取代基可存在于所述Q'基團上的任何可利用的位置。例如，應(yīng)該理解，當(dāng)Q'基團中存在(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基或雜環(huán)基時，取代基可存在于任何可利用的位置，包括這樣的原子，即通過該原子，(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基或雜環(huán)基連接于化學(xué)結(jié)構(gòu)的其余部分。例如，Q'基團中的(3-8C)環(huán)烷基如環(huán)丙基攜帶氨基取代基時，可由此形成l-氨基環(huán)丙-l-基，以及Q'基團中的雜環(huán)基如哌啶-4-基攜帶羥基取代基時，可由此形成4-羥基哌啶-4-基。式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽為，例如，式I化合物的酸加成鹽，例如與無機或有機酸如鹽酸、氬溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸所成的酸加成鹽；或，例如，為足夠酸性的式I化合物的鹽，例如《威金屬鹽或堿土金屬鹽如釣或鎂鹽，或銨鹽，或與有機堿如曱基胺、二曱基胺、三曱基胺、派咬、嗎啉或三(trisH2-羥基乙基)胺所成的鹽。其它的式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽為例如，在給予式I化合物后在人體或動物體內(nèi)形成的鹽。還應(yīng)該理解，合適的式I化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物也形成本發(fā)明的一個方面。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑合物為例如，水合物如半-水合物、一-水合物、二-水合物或三-水合物或其交替選擇的量。還應(yīng)該理解，合適的式I化合物的藥學(xué)上可接受的前藥也形成本發(fā)明的一個方面。因此，本發(fā)明的化合物可以以前藥的形式給予，其為在人體或動物體內(nèi)分解以釋放本發(fā)明的化合物的化合物。前藥可用于改變本發(fā)明的化合物的物理特性和/或藥代動力學(xué)特性。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有特性-修飾基團可以連接的合適基團或取代基時，可形成前藥。前藥的實例包括伴^可裂解的酯衍生物(其可在式I化合物的羧基或氨基處形成)。因此，本發(fā)明包括如前文所定義的式I的那些化合物，它們可通過有機合成制得和可通過在人體或動物體內(nèi)裂解其前藥而獲得。因此，本發(fā)明包括通過有機合成方法制備的那些式I化合物，并且還包括這樣的化合物，其通過使前體化合物在人體或動物體內(nèi)代謝而產(chǎn)生的化合物。合適的式I化合物的藥學(xué)上可接受的前藥為基于合理的醫(yī)學(xué)判斷，適合給予人或動物體，而無不需要的藥理學(xué)活性并且無過度的毒性的前藥。各種形式前藥已經(jīng)在例如以下文獻中描述-a)酶學(xué)方法(MethodsinEnzymologv),Vol.42,p.309-396,由K,Widder，等編輯(AcademicPress,1985);b)前藥的i殳計(DesignofPro-drugs),由H.Bundgaard編輯，(Elsevier,1985);c)藥物設(shè)計和開發(fā)教科書(ATextbookofDrugDesignandDevelopment),由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編壽辱，第5章"前藥的設(shè)計和應(yīng)用(Design和ApplicationofPro-drugs)",由H.Bundgaard編輯，p.113-191(1991);d)H.Bundgaard,當(dāng)藥物傳遞評述(AdvancedDrugDeliveryReviews),&1-38(1992);e)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988);f)N.Kakeva,等，Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);g)T.Higuchi和V.Stella,"作為新傳遞系統(tǒng)的前藥(Pro-DrugsasNovelDeliverySystems",A.C.S.SymposiumSeries,14巻；和h)E.Roche(編輯)，"藥物設(shè)計中的生物可逆型載體(BioreversibleCarriersinDrugDesign)",PergamonPress,1987.合適的具有羧基的式I化合物的藥學(xué)上可接受的前藥為例如，其伴沖可裂解的酯。含有羧基的式I化合物的脊^可裂解的酯為例如，在人體或動物體內(nèi)裂解以產(chǎn)生母體酸的藥學(xué)上可接受的酯。對于羧基而言，合適的藥學(xué)上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯如曱基、乙基和,炎T差、(l-6C)烷氧基甲基酯如曱氧基曱基酯，(l-6C)烷?；趸鶗趸ト缧挛祯；趸鶗趸?，3-酞基酯，(3-8C)環(huán)烷基羰基氧基-(l-6C)烷基酯如環(huán)戊基羰基氧基曱基和1-環(huán)己基、羰基氧基乙基西旨、2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolenyl)曱基酯如5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基曱基酯和(l-6C)烷氧基羰基氧基-(l-6C)烷基酯如曱氧基羰基氧基曱基和1-曱氧基羰基氧基乙基酯。合適的具有羥基的式I化合物的藥學(xué)上可接受的前藥為例如，其傳力可裂解的酯或醚。含有羥基的式I化合物的傳^可裂解的酯或醚為例如，在人體或動物體內(nèi)裂解以產(chǎn)生母體羥基化合物的藥學(xué)上可接受的酯或醚。對于羥基而言，合適的藥學(xué)上可接受的酯形成基團包括無機酯如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)。對于羥基的其它的合適的藥學(xué)上可接受的酯形成基團包括(1-10C)烷?；缫阴；⒈綍貂；⒈交阴；腿〈谋綍貂；捅交阴；?，(1-10C)烷氧基羰基如乙氧基羰基、A^V-[二-(l-4C)烷基]氨基甲?；?-二烷基氨基乙?；?-羧基乙?；１交阴；捅綍貂；鶊F上的環(huán)取代基的實例包括氨基曱基、W-烷基氨基甲基、iV，iV-二烷基氨基曱基、嗎啉代曱基、哌嗪-l-基曱基和4-(l-4C)烷基哌。秦-l-基曱基。對于羥基而言，合適的藥學(xué)上可接受的醚形成基團包括a-乙酰氧基烷基如乙酰氧基曱基和新戊?；趸谆：线m的具有羧基的式I化合物的藥學(xué)上可接受的前藥為例如，其謬力可裂解的酰胺，例如與以下胺形成的酰胺例如氨、(l-4C)烷基胺如曱基胺、二-(l-4C)烷基胺如二曱基胺、叢乙基-7V-曱基胺或二乙基胺、(l-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺如2-曱氧基乙基胺、苯基-(l-4C)烷基胺如千基胺和氨基酸如甘氨酸或其酯。合適的具有氨基的式I化合物的藥學(xué)上可接受的前藥為例如，其謬^可裂解的酰胺衍生物。來自氨基的合適的藥學(xué)上可接受的酰胺包括，例如與(1-10C)烷?；缫阴；?、苯曱酰基、苯基乙?；腿〈谋綍貂；捅交阴；纬傻孽０?。苯基乙酰基和苯曱?；鶊F上的環(huán)取代基的實例包括氨基甲基、W-烷基氨基曱基、A^V-二烷基氨基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-l-基曱基和4-(l-4C)烷基哌嗪-l-基曱基。式I化合物的糸力作用可通過一種或多種代謝物來發(fā)揮，所述代謝物是給予式I化合物后在人體或動物體內(nèi)形成的。如前文所述的，式I化合物的#力作用也可通過前體化合物(前藥)的代謝作用而發(fā)揮。本發(fā)明的特殊的新化合物包括，例如，式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，除非另外指明，p，R1、R2、q、R3、r、R4、X'和Q1中的每一個具有前文定義的或在以下段落(a)-(uuu)中定義的任何含義-(a)p為0或p為l、2或3，和各R'基團，其可以是相同或不同的，選自鹵代、三氟曱基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基曱?；㈦寤?、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基甲?；?、7V，7V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)鏈烯酰基氨基、AKl-6C)烷基-(3-6C)鏈烯酰基氨基、(3-6C)炔?；被Kl-6C)烷基-(3-6C)炔?；被?、iV-(l-6C)烷基氨磺?；yV-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)鏈烷磺?；被?-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或形成下式的基團Q2-X2-其中乂2為直接的鍵或選自O(shè)、S、N(R5)、CO，其中R5為氫或(1-8C)烷基，和(^2為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，或(R、為(1-3C)亞烷基二氧基，和其中R"取代基中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶一個或多個卣代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基曱酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、W-(1-6C)烷基氨磺酰基、7V,iV-二-[(l-6C)烷基]氨磺酰基、(l-6C)鏈烷磺酰基氨基和AK1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，和其中R'的取代基中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶l、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨基，和其中R1的取代基中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基；(b)p為0或p為1或2，和各R'基團，其可以是相同或不同的，選自囟代、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；被虯K1-6(:)烷基-(2-6<:)烷酰基氨基、和其中R'取代基中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶1、2或3個卣代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)坑氧基羰基、iV-(l-6C)烷基氨基曱酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱酰基、(2-6C)烷酰基氨基和iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?c)p為0或p為l或2，和各W基團，其可以是相同或不同的，選自氟代、氯代、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基曱酰基、脲基、曱基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基，乙炔基、2-丙炔基，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰氨基，丙酰氨基，7V-曱基乙酰氨基，W-曱基丙酰氨基，羥基曱基、l-羥基乙基、1-輕基小曱基乙基、2-羥基乙基、2-羥基-l-曱基乙基、2-羥基丙基、1,1-二曱基-2-羥基乙基、2-羥基-2-曱基丙基、氨基曱基、l-氨基乙基、1-氨基-l-甲基乙基、2-氨基乙基、2-氨基-l-曱基乙基、2-氨基丙基、2-氨基-l，l-二曱基乙基、2-氨基-2-曱基丙基、曱基氨基曱基、1-曱基氨基乙基、l-曱基氨基-l-曱基乙基、2-曱基氨基乙基、2-曱基氨基-1-曱基乙基、2-甲基氨基丙基、2-曱基氨基-l,l-二曱基乙基、2-曱基氨基-2-曱基丙基、乙酰氨基曱基、1-乙酰氨基乙基、l-乙酰氨基-l-曱基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基-l-曱基乙基、2-乙酰氨基丙基、2-乙酰氨基-l,l-二曱基乙基和2-乙酰氨基-2-甲基丙基；(d)p為0或p為1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-、5-或6-位并選自氟代、氯代、羥基、氨基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；(e)p為0或p為1和R1基團位于苯并咪唑基的4-位并選自氟代、氯代、羥基、氨基、曱氧基、曱基氨基和乙酰氨基；(0p為0或p為l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和曱氧基(特別是曱氧基)；(g)P為0;(h)W為氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羥基、氨基、曱酰胺基，乙酰氨基，丙酰氨基、iV-曱基乙酰氨基，曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、羥基曱基或曱氧基曱基；(i)W為氟代曱基、二氟曱基、三氟甲基、羥基、氨基、曱酰胺基，乙酰氨基或羥基曱基；(j)W為二氟曱基、三氟甲基、氨基、曱酰胺基、乙酰氨基或羥基曱基；(k)R2為二氟曱基；(1)q為0或q為l、2或3和各R"基團，其可以是相同或不同的，為甲基、乙基或丙基；(m)q為2和兩個W基團一起形成亞曱基或亞乙基；(n)q為0或q為1或2和各113基團為曱基；(o)r為0或r為1、2、3或4和各W基團，其可以是相同或不同的，選自鹵代、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被?V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或兩個114基團一起形成亞曱基或亞乙基；(p)r為0或r為1、2、3或4和各W基團，其可以是相同或不同的，為曱基、乙基或丙基；(q)r為2和兩個W基團一起形成亞曱基或亞乙基；(r)r為0或r為l、2、3或4和各114基團為曱基；(s)X'選自CO、S02、CON(R13)、COC(R13)20、COC(R13)2S、COC(R")2N(R'3)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基；(t)X1選自CO、S02、CONH、COCH20、COCH2NH和COCH2NHCO;(u)X'選自CO、S02、CONH、CON(Me)、COCH20、COCH2NH和COCH2NHCO;(v)X1為CONH或CON(Me);(w)X1為CO;(x)X1為S02;(y)Q'為(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、鹵代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、巰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、M-(1-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(1-6(^)烷基磺?；?(1-6(:)烷基或(2-6(:)烷酰基氨基-(1-6(:)烷基，或Q'為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶一個或多個面代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、7V-(l-6C)烷基氨基甲酰基、7V，iV-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；被?V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被推渲蠶'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶l、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨基，或形成下式的基團-X7-R14其中X為直接的鍵或選自0和N(R15),其中R"為氫或(1-8C)烷基，和R14為羥基-(i-6<:)烷基、(i-6c)烷氧基-(i-6<:)烷基、氰基-(i-6<:)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基；(z)Q'為羥基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(1-6(:)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基，或Q'為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基、和其中(^基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶1，2或3個囟代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基曱酰基、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基曱?；yV-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷酰基氨基和7V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，和其中Qi基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨基，或形成下式的基團-X7-R14其中X"為直接的鍵和R"為羥基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6(])烷基]氨基-(1-6C)烷基；(aa)Q'為羥基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺?；?(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(1-6(:)烷基，或Q'為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-60)烷基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基甲?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；被虯K1-6(:)烷基-(2-6(:)烷?；被推渲蠶'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、三氟曱基、羥基、氨基、氨基曱?；?、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、羥基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；(bb)Q'為2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-l-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、l-異丙基-l-曱基氨基曱基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-曱基磺?；一?-曱基磺?；?、乙酰氨基曱基或1-乙酰氨基乙基，或Q'為苯基、節(jié)基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、環(huán)庚基曱基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、異嗨唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、嗯二唑基、漆二唑基、四唑基、p比口^J^、p比。秦基、。達喚基、嘧。定基、呋喃基曱基、2-呋喃基乙基、噻吩基曱基、2-噻吩基乙基、噁唑基曱基、2-噁唑基乙基、異噁唑基曱基、2-異噁唑基乙基、咪唑基曱基、2-咪唑基乙基、吡唑基曱基、2-吡唑基乙基、噻唑基曱基、2-噻唑基乙基、三唑基曱基、2-三唑基乙基、瞎二唑基甲基、2-噁二唑基乙基、噻二唑基曱基、2-噻二唑基乙基、四唑基曱基、2-四唑基乙基、吡咬基曱基、2-吡啶基乙基、吡嗪基曱基、2-吡嗪基乙基、p達。秦基曱基、2-噠嗪基乙基、嘧咬基曱基、2-嘧。定基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫蓬喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪峻烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-l，4-噻噪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫吡啶基、四氫呋喃基甲基、四氫吡喃基甲基、四氫噻喃基曱基、1,3-二氧戊環(huán)基曱基、1，4-二氧六環(huán)基曱基、吡咯啉基曱基、2-(吡咯啉基)乙基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、咪唑烷基曱基、吡唑烷基曱基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、四氫-l,4-噻嗪基曱基、2-(四氫-1,4-噻嗪基)乙基、哌。定基曱基、2-(哌。定基)乙基、高哌咬基甲基、2-(高哌。定基)乙基、哌嗪基曱基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基曱基、2-(高哌嗪基)乙基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基曱基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱氧基、乙氧基、曱基磺?；?、甲基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、M曱基氨基曱?；-乙基氨基曱?；V-異丙基氨基曱?；?V，A^二曱基氨基曱酰基、A^-二乙基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊?；?、乙酰氨基，丙酰氨基和yv-曱基乙酰氨基，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自氟代、氯代、三氟曱基、羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、甲基氨基、二曱基氨基、羥基曱基、2-羥基乙基、曱氧基曱基、2-曱氧基乙基、氰基曱基、2-氰基乙基、氨基曱基、2-氨基乙基、曱基氨基甲基、2-曱基氨基乙基、二曱基氨基曱基和2-二曱基氨基乙基；(cc)Q'為2-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、l-氰基-l-曱基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-曱基磺?；一蛞阴０被鶗趸?，或Q'為笨基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、異嗯唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、p塞二峻基、四唑基、p比。定基、他。秦基、p達。秦基、嘧。定基、呋喃基曱基、p塞吩基曱基、嗯唑基甲基、異嗯唑基曱基、咪唑基曱基、2-咪唑基乙基、吡唑基曱基、噻唑基曱基、三唑基曱基、噁二唑基甲基、噻二唑基曱基、四唑基曱基、p比卩定基曱基、2-吡啶基乙基、吡嗪基曱基、2-吡嗪基乙基、噠嗪基曱基、2-噠嗪基乙基、嘧。定基曱基、2-嘧啶基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻。秦基、哌啶基、高哌梵基、哌。秦基、高哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲咪基、四氫呋喃基曱基、四氫吡喃基曱基、1，3-二氧戊環(huán)基甲基、1,4-二氧六環(huán)基甲基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基曱基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基曱基、哌嗪基曱基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基曱基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、曱氧基、乙氧基、曱基磺酰基、曱基氨基、二曱基氨基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、7V-曱基氨基甲酰基、；v-乙基氨基曱?；-異丙基氨基曱?；^V-二曱基氨基甲?；?、乙?；?、丙?；?、新戊酰基、乙酰氨基和iV-曱基乙酰氨基，和其中(^基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、氨基曱?；趸?、曱氧基、曱基氨基和二曱基氨基，以及Q'基團中的任何這樣的芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶選自以下的取代基羥基曱基、曱氧基曱基、氰基曱基、氨基曱基、曱基氨基曱基和二曱基氨基曱基；(dd)(^為氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基或5-二曱基氨基戊基，或Q1為苯基、千基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基甲基、p塞吩基、咪唑基、噻唑基、噢二唑基、p塞吩基曱基、咪唑基曱基、噻唑基曱基、噻二唑基曱基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻嗪基、哌啶基、高艱咬基、哌嗪基、高哌溱基、二氫吲味基、異二氫吲哚基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基曱基、2-(哌咬基)乙基、高哌哽基曱基、哌嗪基曱基、2-(哌。秦基)乙基、高哌。秦基曱基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基曱基、和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶選自以下的取代基氟代、氯代、三氟曱基、羥基、氨基、曱基、曱氧基、曱基氨基和二曱基氨基以及Q1基團中的任何這樣的芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶選自氨基曱基、曱基氨基曱基和二曱基氨基甲基的其它取代基；(ee)Q'為氨基曱基、l-氨基乙基、l-氨基-l-曱基乙基、曱基氨基曱基、1-曱基氨基乙基、l-曱基氨基-l-曱基乙基、乙酰氨基曱基、1-乙酰氨基乙基或l-乙酰氨基-l-曱基乙基；(ff)X'-Q'基團為a-氨基羰基；(gg)X'-Q1基團為天然存在的a-氨基羰基；(hh)X'-(^基團選自甘氨?；?、肌氨酰基(sarcosyl)、iV-乙基甘氨?；?、A^V-二曱基甘氨酰基、甘氨酰甘氨酰基、L-丙氨酰基、2-曱基丙氨?；?、iV-曱基丙氨酰基、p-丙氨酰基、(2S)-2-氨基丁酰基、L-纈氨?；?、7V-曱基-L-纈氨?；?、2-氨基戊-4-炔?；?、2-氨基戊?；-異亮氨?；?、L-亮氨酰基、2-曱基-L-亮氨?；?、7V-曱基-L-亮氨?；?、絲氨?；?、O-曱基-L-絲氨?；?、7V-曱基-L-絲氨酰基、O-甲基-L-高絲氨?；?、L-蘇氨?；?、S-曱基-L-半胱氨?；?、S-曱基-L-高半胱氨?；?、L-甲硫氨?；?、iV-曱基-L-賴氨酰基、7V-曱基-L-烏氨酰基、D-天冬酰胺?；?、D-谷氨酰胺?；?、L-酪氨?；⒏滨；徒M氨酰基；(ii)X'為直接的鍵和(^為氫；X'為直接的鍵和(^為(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基；(kk)X'為直接的鍵和Q'為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或烯丙基；(11)嘧啶環(huán)上的5-位可攜帶曱基；(mm)嗜。定環(huán)上的5-位為未取代的；(nn)p為1和R'為(1-6C)烷氧基(如曱氧基或乙氧基、特別是曱氧基);(oo)112為二氟曱基或三氟曱基；(pp)W為三氟曱基；(qq)q為0或q為1和W基團為曱基；(rr)q為0;(ss)q為1和W基團為(1-6C)烷基(如曱基或乙基，特別是曱基)；(tt)r為O,或r為1或2和各W基團，其可以是相同或不同的，為(1-4C)烷基，或r為2和兩個R"基團一起形成亞曱基、亞乙基或1，3-亞丙基；(uu)r為0，或r為1或2和各W基團，其可以是相同或不同的，為(1-4C)烷基(特別是曱基)，或r為2和兩個W基團一起形成亞乙基；(vv)r為0;(ww)X'為直接的鍵或選自CO。CON(R13)。COC(R'3)2N(R'3)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R'3為氫或(1-2C)烷基(如曱基)；(xx)X'為直接的鍵或選自CO。COC(R'3)2N(R'3)和COC(R13)2N(R13)CO,其中R'3為氫或(1-2C)烷基(如曱基)；(yy)X'為直接的鍵或選自CO。CONH。COCH2N(R13)，其中R13表示氫、曱基或乙基(特別是氫或甲基)，COCH(Me)N(R13),其中R13表示氫或甲基、COC(Me)2N(R13)，其中R"表示氫或曱基，和COCH2N(Me)CO;(zz)X'為直接的4定或選自CO、CONH、COCH2NH、COCH(Me)NH、COC(Me)2NH和COCH2N(Me)CO;66(aaa)X1選自CO、COC(R13)2N(R13;^COC(R13)2N(R13)CO,其中R13為氫或(1-2(3)烷基(如曱基)；(bbb)X'選自CO、CONH、COCH2N(R13)、其中R"表示氫、曱基或乙基(特別是氫或曱基)；COCH(Me)N(R13),其中R"表示氫或曱基；COC(Me)2N(R13)，其中R"表示氫或曱基；和COCH2N(Me)CO;(ccc)X1選自CO、CONH、COCH2NH、COCH(Me)NH、COC(Me)2NH和COCH2N(Me)CO;(ddd)X'為直接的鍵；(eee)X1為COC(Rl3)2N(R13),其中R13為氫或(1-2C)烷基(特別是X1為COCH2NH，COCH(Me)NH或COC(Me)2NH，更特別是COCH2NH);(fff)X1為COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-2C)烷基(特別是X1為COCH2NHCO或COCH2N(Me)CO,更特別是COCH2N(Me)CO);(ggg)Q'為氫、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、鹵代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q'為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1.6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶一個或多個卣代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基曱?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱酰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、7V'-(1-6C)烷基脲基、iV',iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AM>6C)烷基脲基、AyV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V'W-三-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基氨磺?；?、AyV-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)鏈烷磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基，和其中(^基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶l、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；㈦寤?、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、AK1-6C)烷基氨基曱酰基、iV,7V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷酰基氨基、叢(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、7V'-(1-6C)烷基脲基、iV'W-二-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基脲基、iV,7V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AW',7V'-三-[(l-6C)烷基]脲基、AH1-6C)烷基氨磺?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺酰基、(l-6C)鏈烷磺?；被虯H1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或形成下式的基團-X7-R14其中X為直接的鍵或選自0和N(R15)，其中R's為氫或(l-8C)烷基，和R14為卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或形成下式的基團-X8-Q5其中X8為直接的鍵或選自O(shè)、CO和N(R'7),其中R卩為氫或(1-8C)烷基，和QS為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，其任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，和其中Q1基團中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)S02、S02N(R16)、CHK:H和OC,其中R'6為氫或(1-8C)烷基；(hhh)Q1為氫、(l-8C)烷基、(2-8C)炔基、卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或Q1為芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基、和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶一個或多個卣代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、7V-(1-6C)烷基氨基甲酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、AHl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、7V'-(1-6C)烷基脲基、AT,AT-二-[(i—6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基脲基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV，AT,7V'-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺酰基、iV,iV-二-[(l-6C)烷基]氨磺酰基、(l-6C)鏈烷磺?；被虯K1-6(3)烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶l、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自由代、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱酰基、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷疏基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?、iV-(l-6C)烷基氨基曱?；?、AW-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、7V'-(l-6C)烷基脲基、iV'W-二-[G—6C)烷基]脲基、AM>6C)烷基脲基、iV,AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、AyV'^-三-[(i-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基氨磺酰基、7V，iV-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)鏈烷磺?；被?V-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被蛐纬上率降幕鶊F-X7-R14其中X"為直接的鍵或選自0和N(R15)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，和R"為卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6(:)烷基，或形成下式的基團-X8-Q5其中X8為直接的鍵或選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，和()5為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，其任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，和其中Q'基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，和其中Q1基團中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R'6)CON(R'6)、CO、CH(OR16)、N(R16)S02、S02N(R16)、CH-CH和OC，其中R"為氫或(1-8C)烷基；(iii)QJ為氫、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、鹵代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(1-6(:)烷基，或Q'為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6(:)烷基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶一個或多個卣代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、A^(1-6C)烷基氨基曱?；虯^V-二-[(1-6C)烷基]氨基曱?；?，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自囟代、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；?、(l-8C)烷基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、AH1-6C)烷基氨基曱酰基和A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；推渲?^基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或^5克代取代基；Ojj)Q'為氫、(l-8C)烷基、(2-8C)炔基、卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或Q1為芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基、和其中(^基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶一個或多個卣代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、AH1-6C)烷基氨基曱?；虯yV-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、氰基、羥基、氨基、氨基曱?；?、(l-8C)烷基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、AK1-6C)烷基氨基曱?；虯gV-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；推渲蠶1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基；(kkk)Q'為氬，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、新戊基、戊基、烯丙基，2-丙炔基，羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、曱氧基曱基、2-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、l-氰基-l-曱基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、l-異丙基-l-曱基氨基曱基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，或(^為苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、環(huán)庚基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫p塞喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻。秦基、哌啶基、高哌啶基、哌。秦基、高哌溱基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、二氬吲哚基、異二氫吲哚基、二氫吡咬基、四氫呋喃基曱基、四氫吡喃基曱基、四氫瘞喃基曱基、1，3-二氧戊環(huán)基曱基、1,4-二氧六環(huán)基曱基、吡咯啉基甲基、2-(p比咯啉基)乙基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、咪唑烷基曱基、吡唑烷基曱基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、四氫-l，4-噻溱基甲基、2-(四氫-l,4-噻嗪基)乙基、哌啶基曱基、2-(哌啶基)乙基、高哌咬基曱基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基曱基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基曱基、2-(高哌嗪基)乙基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基甲基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基甲酰基、曱氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、7v-曱基氨基曱酰基、w-乙基氨基曱?；?、7v-異丙基氨基甲?；?、7v，al二曱基氨基曱酰基和tv，al二乙基氨基曱?；?特別是氟代、羥基、氨基、氰基、氨基甲?；跹趸?、曱基氨基、乙基氨基和二曱基氨基)，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、乙基、曱基氨基和二曱基氨基(特別是氨基和曱基)，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基；(111)Q'為氫，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、新戊基、戊基、2-丙炔基，羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、曱氧基曱基、2-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-曱基氨基乙基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、二曱基氨基曱基、2-二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基或2-二乙基氨基乙基、或Q'為苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、吡咯烷基、嗎啉基、哌咬基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基曱基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基曱基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基曱基或2-(高哌嗪基)乙基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、iV-曱基氨基曱?；?、iV-乙基氨基曱?；?、iV-異丙基氨基曱?；?V,A^-二曱基氨基曱?；虯^V-二乙基氨基曱?；?特別是氟代、羥基、氨基、氰基、氨基甲酰基、曱氧基、曱基氨基、乙基氨基和二曱基氨基)，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)坑基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱?；趸?、乙基、曱基氨基和二曱基氨基(特別是氨基和曱基)，和其中Q"基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基；(mmm)(^為氬、曱基、乙基、丙基、異丁基、新戊基、2-丙炔基，2-羥基乙基、2-氟代乙基、2-曱氧基乙基、氰基曱基、2-氰基乙基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、曱基氨基曱基、乙基氨基甲基或二曱基氨基曱基、或Q'為苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷基、嗎啉基、哌咬基、哌嗪基、2-(吡咯烷基)曱基、嗎啉基曱基、哌啶基曱基或哌嗪基曱基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、W-曱基氨基甲?；?、7V-乙基氨基曱酰基、iV-異丙基氨基曱?；V,iV-二曱基氨基曱?；虯^V-二乙基氨基曱?；?特別是氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、曱氧基、甲基氨基、乙基氨基和二曱基氨基)，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱?；趸?、乙基、曱基氨基和二曱基氨基(特別是氨基和曱基)，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或石克代取代基；(nnn)X1為直接的鍵和Q1為氫、(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、氨基-(1-6(3)烷基、(1-6(:)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q'為雜環(huán)基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱氧基、曱基氨基、乙基氨基和二甲基氨基(特別是羥基、氨基、曱基氨基、乙基氨基和二曱基氨基)，和其中(^基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自曱基和乙基(特別是曱基)；(ooo)X'為直接的鍵和Q'為氫；(ppp)X1為CO和Q1為(1-8C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或Q'為芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基甲?；跹趸?、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、W-曱基氨基曱?；?V-乙基氨基曱?；?、7V-異丙基氨基曱?；^V-二曱基氨基曱?；虯^V-二乙基氨基曱?；?特別是氟代、羥基、氨基、氰基、氨基甲?；?、曱氧基、曱基氨基、乙基氨基和二曱基氨基)，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、乙基、甲基氨基和二曱基氨基(特別是氨基和曱基)；(qqq)X1為CO和Q1為(1-8C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，和其中(^基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基甲?；跹趸?、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、7V-曱基氨基曱酰基、iV-乙基氨基曱?；V-異丙基氨基曱?；?、M叢二曱基氨基甲?；蚷V,7V-二乙基氨基曱酰基(特別是氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、甲氧基、曱基氨基、乙基氨基和二曱基氨基)；(rrr)X1為CO和Q1為芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱酰基、曱基、乙基、曱基氨基和二曱基氨基(特別是氨基和曱基)；(sss)X'為COC(R")2N(R'3)，其中R"為氫或(1-2C)烷基，和(^為氫、(l-8C)烷基、(2-8C)炔基、卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基或氰基-(l-6C)烷基，或Q1為(3-8C)環(huán)烷基，和其中(^基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、iV-曱基氨基曱酰基、7V-乙基氨基曱?；?、iV-異丙基氨基曱?；?、iV，W-二曱基氨基甲?；虯^V-二乙基氨基甲?；?特別是氟代、羥基、氰基和曱氧基)，和其中Q1基團中的任何(3-8C)環(huán)烷基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自氨基和曱基；(ttt)X1為COC(R13)2N(Rl3)CO,其中R。為氬或(1-2C)烷基，和Q1為(l-8C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或Q1為雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基、和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；跹趸?、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、；v-曱基氨基曱?；?V-乙基氨基甲?；?、iV-異丙基氨基曱?；W-二曱基氨基曱?；虯W-二乙基氨基曱?；?特別是氨基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基或二乙基氨基)，和其中Q'基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自氨基和甲基；(uuu)X1為COC(R13)2N(R13)CO,其中R13為氫或(1-2C)烷基，和Q1為(1-8C)烷基或氨基-(1-6C)烷基，或Q1為雜環(huán)基。"Me"在此表示曱基。特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧咬衍生物，其中-p是O或p是l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-、5-或6-位并選自氟代、氯代、羥基、氨基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基和乙酰氣基；f為氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、羥基、氨基、甲酰胺基，乙酰氨基或羥基曱基；q是0或q是l或2和各R3基團為曱基；r是O，或r是l、2、3或4和各W基團，其可以是相同或不同的，為曱基、乙基或丙基；或r是2和兩個R"基團一起形成亞曱基或亞乙基；X'選自CO、S02、CONH、CON(Me)、COCH20、COCH2NH和COCH2NHCO;和Q'是2-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、l-氰基-l-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二曱基氨基曱基、2-二甲基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-曱基磺?；一蛞阴０被鶗趸?，或Q'為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基甲基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、逸二峻基、四唑基、吡吱基、p比漆基、噠。秦基、嘧啶基、呋喃基曱基、噻吩基曱基、嗯唑基曱基、異噁唑基曱基、咪唑基曱基、2-咪唑基乙基、吡唑基曱基、噻唑基曱基、三唑基曱基、嗯二唑基曱基、噻二唑基曱基、四唑基曱基、吡咬基曱基、2-吡咬基乙基、吡溱基曱基、2-吡。秦基乙基、噠嗪基曱基、2-噠嗪基乙基、嘧咬基曱基、2-嘧啶基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻溱基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫呋喃基曱基、四氫吡喃基曱基、1，3-二氧戊環(huán)基曱基、1，4-二氧六環(huán)基曱基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、哌。定基曱基、2-(哌啶基)乙基、高哌。定基曱基、哌。秦基曱基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基曱基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱?；跹趸?、乙氧基、曱基磺酰基、曱基氨基、二曱基氨基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、7V-曱基氨基曱?；?、；v-乙基氨基曱?；?、W-異丙基氨基曱?；?、A^V-二曱基氨基甲?；⒁阴；⒈；?、新戊?；?、乙酰氨基和iV-甲基乙酰氨基，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自氟代、氯代、三氟曱基、羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、曱氧基、曱基氨基和二甲基氨基和Q'基團中的任何這樣的芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶選自以下的取代基羥基曱基、曱氧基曱基、氰基甲基、氨基曱基、曱基氨基曱基和二曱基氨基甲基；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧咬衍生物，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自曱氧基和乙氧基(特別是曱氧基)；W為二氟甲基或三氟曱基；q是0或q是1和113基團為曱基；r是0，或r是1或2和各R"基團，其可以是相同或不同的，為甲基、乙基或丙基(特別是甲基)，或r是2和兩個RA基團一起形成亞乙基；乂1為直接的鍵或乂1選自CO、CON(R13),COC(R13)2N(R13:^COC(R13)2N(R13)CO，其中R"為氫或(1-2C)烷基；和Q'為氫，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、新戊基、戊基、烯丙基、2-丙炔基、羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、曱氧基曱基、2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、l-氰基-l-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、l-異丙基-l-曱基氨基曱基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，或(^為苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、環(huán)庚基曱基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-l，4-噻溱基、哌。定基、高哌咬基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、二氬吲哚基、異二氫吲哚基、二氫吡卩先基、四氫呋喃基曱基、四氫吡喃基曱基、四氫噻喃基甲基、1，3-二氧戊環(huán)基曱基、1，4-二氧六環(huán)基曱基、吡咯啉基曱基、2-(吡咯啉基)乙基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、咪唑烷基曱基、吡唑烷基甲基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、四氫-1,4-噻嗪基曱基、2-(四氫-l，4-噻。秦基)乙基、哌啶基曱基、2-(哌啶基)乙基、高哌吱基甲基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基曱基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基曱基、2-(高哌嗪基)乙基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基曱基，和其中(^基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、iV-曱基氨基曱?；V-乙基氨基曱酰基、W-異丙基氨基甲?；?、M叢二甲基氨基曱?；蚷V,iV-二乙基氨基曱?；?特別是氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱氧基、曱基氨基、乙基氨基和二曱基氨基)，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱酰基、甲基、乙基、曱基氨基和二曱基氨基(特別是氨基和曱基)，和其中Q'基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧吱衍生物，其中-p是0或p是1和R'基團位于苯并咪唑基上的4-位并為曱氧基；W為二氟曱基或三氟曱基(特別是二氟曱基)；q是0或q是l和I^基團為曱基；r是O，或r是1或2和各W基團為甲基，或r是2和兩個W基團一起形成亞乙基；X'為直接的鍵或X'選自CO、CON(R13)、COC(R。)2N(R'3)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R"為氫或(1-2C)烷基；和Q'為氫、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、新戊基、戊基、2-丙炔基，羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、曱氧基曱基、2-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、二乙基氨基曱基或2-二乙基氨基乙基，或(^為苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基曱基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌。秦基、高哌。秦基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基曱基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基曱基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基曱基、2-(哌嗪基)乙基、高旅嗪基曱基或2-(高哌嗪基)乙基，和其中QJ基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、iV-甲基氨基曱?；?、7V-乙基氨基曱酰基、畢異丙基氨基曱酰基、W，iV-二曱基氨基曱酰基氛基和二曱基氨基)，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基甲?；趸?、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特別是氨基和曱基)，和其中Q'基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基；和嘧。定環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧啶衍生物，其中-p是0或p是1和R/基團位于苯并咪唑基上的4-位并為曱氧基；112為二氟曱基或三氟曱基(特別是二氟甲基)；q是0或q是1和W基團為曱基；r是0，或r是1或2和各R"基團為曱基，或r是2和兩個R"基團一起形成亞乙基；X'為直接的鍵或XJ選自CO、CON(R13)、COC(R力2N(R")和COC(R13)2N(R13)CO,其中R'3為氫或(1-2C)烷基；和Q'為氫，曱基、乙基、丙基、異丁基、新戊基、2-丙炔基，2-羥基乙基、2-氟代乙基、2-曱氧基乙基、氰基曱基、2-氰基乙基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、曱基氨基曱基、乙基氨基曱基或二曱基氨基曱基，或(^為苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌。秦基、2-(他咯烷基)曱基、嗎啉基曱基、哌啶基曱基或哌嗪基曱基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、W-曱基氨基曱?；?、iV-乙基氨基曱?；V-異丙基氨基曱?；?、AVV-二曱基氨基曱?；蚖,iV-二乙基氨基曱?；?特別是氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱氧基、曱基氨基、乙基氨基和二曱基氨基)，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱酰基、曱基、乙基、甲基氨基和二曱基氨基(特別是氨基和曱基)，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或^e克代取代基；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧咬衍生物，其中-p是O或p是l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-、5-或6-位并選自氟代、氯代、羥基、氨基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；R"為氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、羥基、氨基、曱酰胺基，乙酰氨基或羥基曱基；q是0或q是1或2和各113基團為甲基；r是0，或r是l、2、3或4和各W基團，其可以是相同或不同的，為曱基、乙基或丙基；或r是2和兩個W基團一起形成亞曱基或亞乙基；和X'-(^基團選自甘氨?；⒓“滨；?、7V-乙基甘氨?；?、A^V-二甲基甘氨?；?、甘氨酰甘氨酰基、L-丙氨?；?、2-曱基丙氨酰基、iV-曱基丙氨?；?3-丙氨?；?、(2S)-2-氨基丁酰基，L-纈氨?；?、A/"曱基-L-纈氨酰基、2-氨基戊-4-炔酰基、2-氨基戊酰基、L-異亮氨?；?、L-亮氨酰基、2-曱基-L-亮氨酰基、iV-曱基-L-亮氨?；⒔z氨?；?、O-曱基-L-絲氨?；?、7V-曱基-L-絲氨酰基、O曱基-L-高絲氨?；-蘇氨?；?、S-曱基-L-半胱氨?；?、S-曱基-L-高半胱氨?；?、L-曱硫氨?；?、W-曱基-L-賴氨?；?、iV-曱基-L-鳥氨?；?、D-天冬酰胺?；?、D-谷氨酰胺酰基、L-酪氨?；?、脯氨酰基和組氨?；缓袜奏きh(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧咬;f汙生物，其中-p是O或p是l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和曱氧基；W為二氟曱基；q是0;r是0，或r是1或2和各R"基團為曱基，或r是2和兩個R"基團一起形成亞曱基或亞乙基；X1為CO;和(^是2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、4-二曱基氨基丁基、2-曱基磺?；一蛞阴０被鶗趸?，或Q1為苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基甲基、嗯唑-5-基、異嗯唑-3-基、異噁唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、蓬唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑-5-基、p比，定-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、他。秦-2-基、。達溱-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噻吩-3-基曱基、嚼唑-4-基曱基、異噁唑-3-基曱基、異嗨哇-4-基曱基、咪唑-l-基曱基、咪哇-2-基曱基、2-咪唑-l-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、2-咪峻-4-基乙基、吡唑-l-基曱基、吡唑-3-基曱基、1,2，3-三唑-1-基曱基、1,2,3-三唑-4-基曱基、1，2,4-嗯二唑-3-基曱基、1,2,3-噻二唑-3-基曱基、四唑-l-基曱基、四唑-5-基曱基、吡啶-2-基曱基、吡啶-3-基曱基、吡啶-4-基曱基、2-吡啶-2-基乙基、2』比咬-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡。秦-2-基曱基、2-吡溱-2-基乙基、噠。秦-4-基曱基、2-。達。秦-4-基乙基、嘧啶-2-基曱基、嘧啶-4-基曱基、2-嘧啶-2-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、四氫呋喃-2-基、四氫吡喃-4-基、四氫瘞喃-4-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉代、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌"秦-l-基、哌"秦-2-基、異二氫吲哚-l-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫吡喃-4-基曱基、1,3-二氧戊環(huán)-2-基曱基、1，4-二氧六環(huán)-2-基曱基、吡咯烷-2-基曱基、哌啶-2-基曱基、哌啶-3-基曱基、哌啶-4-基曱基、2-(旅咬-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基曱基、哌喚-l-基曱基或2-(哌溱-l-基)乙基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或ch3基團上攜帶選自以下的取代基羥基、氨基曱酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、W-曱基氨基曱?；?、iV-乙基氨基曱酰基、iV-異丙基氨基甲?；?、iV，7V-二曱基氨基曱?；?、乙?；⒈；?、新戊酰基、乙酰氨基和w-曱基乙酰氨基，和其中Qi基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自氟代、氯代、羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、曱基氨基、二曱基氨基、羥基曱基、曱氧基曱基、氰基曱基、氨基曱基、曱基氨基曱基和二曱基氨基曱基；和嘧咬環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧啶衍生物，其中-p是O或p是l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和曱氧基；W為二氟曱基；q是0;r是O,或r是l或2和各W基團為曱基，或r是2和兩個W基團一起形成亞甲基或亞乙基；X1為CO;和Q'為羥基曱基、2-羥基乙基、2-羥基-2-曱基乙基、l-羥基-l-甲基乙基、l-羥基-l-三氟曱基乙基、曱氧基曱基、2-曱氧基乙基、曱基磺?；鶗趸?、2-曱基磺?；一⒓籽趸驶谆?、炎-丁氧基羰基曱基、AT，al二曱基氨基甲?；鶗趸?、2-(iV，w-二曱基氨基曱酰基)乙基、環(huán)丙基、l-羥基環(huán)丙-l-基、l-氨基環(huán)丙-l-基、環(huán)丁基、l-羥基環(huán)丁-l-基、1-氨基環(huán)丁-l-基、環(huán)戊基、l-羥基環(huán)戊-l-基、l-氨基環(huán)戊-l-基、環(huán)己基、1-羥基環(huán)己-l-基、l-氨基環(huán)己-l-基，四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、嗎啉代、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、四氬-l,4-噻嗪-3-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、5-氨基吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、iV-曱基吡咯烷-3-基、l-氨基吡咯烷-3-基、哌啶子基、哌啶-3-基、曱基哌啶-3-基、3-氨基哌啶-3-基、哌啶-4-基、7V-曱基哌啶-4-基、1-氨基哌啶-4-基、哌嗪-l-基、4-曱基哌嗪-l-基、哌嗪-2-基、1，4-二曱基哌。秦-2-基、2-氧代-l,3-噻唑烷-4-基、6-氧代-l,4,5,6-四氫噠嗪-3-基、四氫呋喃-3-基曱基、四氫吡喃-4-基曱基、吡咯烷-2-基曱基、哌啶-3-基曱基、哌啶-4-基曱基、哌嗪-l-基曱基、2-氧代-l，3-嗯唑烷-3-基曱基、2-氧代-l，2-二氫吡啶-l-基甲基、苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3-氨基曱?；交?、3-氨基甲基苯基、4-氨基曱基苯基、芐基、3-羥基芐基、4-曱磺?；S基、l-曱酰胺基-l-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-(4-曱氧基苯基)丙基、l-羥基-3-苯基丙基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-曱基呋喃-2-基、5-曱基呋喃-3-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、2-咪唑基、,曱基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-曱基-1//-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-嗯唑基、4-嚼唑基、2-曱基嗯唑-4-基、5-嗯唑基、3-異嚼唑基、5-曱基異嗯唑-3-基、4-異嗯唑基、3-曱基異嗯唑-4-基、5-甲基異嗨唑-4-基、5-異嚼唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-曱基噻唑-5-基、1//-1,2，3-三唑-5-基、4//-1，2，4-三唑-3-基、3-氨基-1//-1,2,4-三唑-5-基、5-羥基-4//-1，2,4-三唑-3-基、1,2，3-噻二唑-4-基、2,1，3-噻二唑-4-基、5-四唑基、2-吡咬基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-噠。秦基、2-吡噪基、3-氨基吡溱-2-基、2-嘧。定基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-羥基-4-曱基嘧啶-5-基、3-噻吩基曱基、2-咪唑基曱基、4-咪唑基曱基、5-曱基-1//-咪唑-4-基曱基、1//-吡唑-1-基曱基、1//-吡唑-3-基曱基、3,5-二曱基-1//-吡唑-1-基曱基、4-噁唑基曱基、3-異噁唑基曱基、5-異噁唑基曱基、1//-1,2，4-三唑-1-基甲基、1//-四唑-l-基甲基、1//-四唑-5-基曱基、2-(1//-吡唑-1-基)乙基、2-(3-甲基-lH-吡唑-l-基)乙基、2-(1//-1,2，4-三唑-1-基)乙基、2國吡p定基曱基、3-吡啶基曱基、4-吡。定基甲基、4-噠嗪基甲基、4-嘧咬基甲基、2-吡溱基曱基、2-吡啶-3-基乙基、2-嘧，定-4-基乙基、2-噠嗪-4-基乙基、苯氧基曱基、2-曱苯氧基曱基或哌啶-4-基氧基曱基；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嗜啶衍生物，其中-p是O或p是l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和曱氧基；W為二氟曱基；q是0;r是0，或r是l或2和各W基團為曱基，或r是2和兩個W基團一起形成亞曱基或亞乙基；和X^Q'基團為甘氨?；?、肌氨?；?、7V-乙?；拾滨；?、iV,iV-二曱基甘氨酰基、2-曱基丙氨?；?、叢乙?；滨；?3-丙氨?；?、D-纈氨酰基、L-絲氨酰基、7V-曱基-L-絲氨?；?、iV-乙?；z氨?；?、L-高絲氨?；?、甘氨酰甘氨?；A-苯曱?；拾滨；駻K4-曱苯曱?；?甘氨酰；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧。定衍生物，其中-p是O或p是l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和甲氧基；W為二氟曱基；q是0;r是0，或r是l或2和各W基團為曱基，或r是2和兩個W基團一起形成亞甲基或亞乙基；X1為CO;和Q!為羥基曱基、2-羥基-2-曱基乙基、曱氧基曱基、環(huán)丙基、1-羥基環(huán)丙-l-基、四氫吡喃-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、四氫-l,4-噻嗪誦3國基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-l-基、四氫吡喃-4-基曱基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基曱基、哌嗪-l-基曱基、苯基、3-氨基曱?；交?、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基曱基苯基、4-氨基甲基苯基、3-羥基芐基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、7V-曱基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-曱基-1//-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-曱基噁唑-4-基、5-異嚼唑基、1//-1,2，3-三唑-5-基、1，2,3-噻二唑-4-基、3-吡啶基、4-噠。秦基、3-噻吩基曱基、1//-1，2，4-三唑-1-基甲基、1//_四唑-1_基曱基、1//-四唑-5-基曱基、2-吡啶-3-基乙基、2-噠嗪-4-基乙基、2-曱苯氧基曱基或哌啶-4-基氧基曱基；和嗜啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧啶衍生物，其中-p是O或p是l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和曱氧基；W為二氟曱基；q是0;r是O,或r是l或2和各W基團為曱基；和X、Q'基團為甘氨酰基、肌氨?；?、7V"乙酰基甘氨?；?、A^V-二曱基甘氨?；-乙?；滨；?、2-曱基丙氨酰基、p-丙氨?；?、D-纈氨?；-絲氨?；?、W-甲基-L-絲氨?；?、7V-乙?；z氨?；?、L-高絲氨酰基或7V-(4-曱苯曱?；?甘氨酰；和嗜啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧啶衍生物，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和曱氧基；W為二氟曱基；q是0;r是0，或r是l或2和各W基團為曱基；X1為CO;和Q'為氨基曱基、l-氨基乙基、l-氨基-l-曱基乙基、曱基氨基曱基、1-曱基氨基乙基、l-曱基氨基-l-甲基乙基、乙酰氨基曱基、1-乙酰氨基乙基或l-乙酰氨基-l-曱基乙基；和嗜啶環(huán)上的5-位為未取代的；更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧咬^f汙生物，其中-p是O或p是l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和甲氧基；R"為二氟甲基；q是0;r是0，或r是l或2和各W基團為甲基；X1為CO;和Q'為羥基曱基、2-羥基-2-曱基乙基、環(huán)丙基、l-羥基環(huán)丙-l-基、l-氨基環(huán)丙-l-基、l-氨基環(huán)丁-l-基、四氫吡喃-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、四氫-l,4-噻。秦-3-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、l-氨基哌啶-3-基、哌啶-4-基、l-氨基哌啶-4-基、哌嗪-2-基、四氬吡喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基曱基、哌啶-3-基曱基、哌嗪-l-基曱基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基曱基苯基、7V-曱基咪唑-2-基、1-曱基-17/-吡唑-3-基、2-曱基嗯峻-4-基、1//-1,2，3-三唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-吡啶基、4-。達溱基、1//-1,2,4-三唑-1-基曱基、1//-四唑-1-基曱基、1//-四唑-5-基曱基、2-吡啶-3-基乙基、2-。達。秦-4-基乙基或哌啶-4-基氧基曱基；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧啶衍生物，其中-p是0;W為二氟曱基；q是0;r是0;X1為CO;和Q'是l-氨基環(huán)丙-l-基、l-氨基環(huán)丁-l-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、吡咯烷-2-基、l-氨基哌啶-3-基、哌溱-2-基、3-氨基苯基或4-氨基苯基；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧。定衍生物，其中-p是0;W為二氟曱基；q是0;r是0;和X匸Q1基團為甘氨酰或肌氨?；?sarcosyl);和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧咬衍生物，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并為甲氧基；Rs為二氟曱基或三氟曱基(特別是二氟曱基)；q是0或q是1和W基團為曱基；r是0，或r是l或2和各W基團為曱基，或r是2和兩個W基團一起形成亞乙基；X1為CO;Q'為(1-8C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或Q'為芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；跹趸?、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、iV-曱基氨基曱?；?、W-乙基氨基甲?；?；v-異丙基氨基曱?；?、AA,7V-二曱基氨基曱酰基和AA，W-二乙基氨基曱酰基(特別是氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；跹趸?、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，和其中(^基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、乙基、曱基氨基和二曱基氨基(特別是氨基和曱基)；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧嚏;f汙生物，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并為曱氧基；W為二氟甲基或三氟甲基(特別是二氟甲基)；q是0或q是1和W基團為甲基；r是O,或r是l或2和各W基團為曱基，或r是2和兩個R"基團一起形成亞乙基；X1為CO;Q'為(1-8C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6(:)烷基]氨基-(1.6C)烷基、和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、iV-甲基氨基曱酰基、iV-乙基氨基曱酰基、iV-異丙基氨基甲?；^V-二曱基氨基甲?；蚷V，7V-二乙基氨基曱?；?特別是氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；跹趸趸被⒁一被投谆被?；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧咬衍生物，其中-p是O或p是l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并為曱氧基；W為二氟曱基或三氟曱基(特別是二氟曱基)；q是0或q是1和113基團為曱基；r是O,或r是l或2和各W基團為曱基，或r是2和兩個W基團一起形成亞乙基；X1為CO;(^為芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、乙基、曱基氨基和二曱基氨基(特別是氨基和曱基)；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧夂衍生物，其中-P是0，或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并為曱氧基；W為二氟曱基；q是0;r是0;X'為直接的鍵；Q'為氫、(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或Q1為雜環(huán)基(特別是Q'為氫)，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二曱基氨基(特別是羥基、氨基、曱基氨基、乙基氨基和二曱基氨基)，和其中Q'基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自甲基和乙基(特別是曱基)；和嗜啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧咬衍生物，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并為曱氧基(特別是p是0);W為二氟曱基或三氟曱基(特別是二氟曱基)；q是0或q是1和RS基團為曱基(特別是q是0);r是O,或r是l或2和各W基團為曱基，或r是2和兩個W基團一起形成亞乙基(特別是r是0);X1為COC(R13)2N(R13)，其中R13為氫或(1-2C)烷基；Q'為氫、(l-8C)烷基、(2-8C)炔基、卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基或氰基-(l-6C)烷基，或Q'為(3-8C)環(huán)烷基，和其中(^基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、AA-曱基氨基曱?；-乙基氨基甲?；?V-異丙基氨基曱?；?、A^V-二曱基氨基曱酰基和A^V-二乙基氨基曱酰基(特別是氟代、羥基、氰基和曱氧基)，和其中(^基團中的任何(3-8C)環(huán)烷基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自氨基和曱基；和嘧咬環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧啶衍生物，其中-P是O;W為二氟曱基；q是0;r是O,或r是2和各W基團為曱基；X"為COC(R13)2N(R13)CO,其中R。為氬或(1-2C)烷基；Q'為(1-8C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或Q1為雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱?；跹趸?、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、7V-曱基氨基曱?；^-乙基氨基曱?；A-異丙基氨基曱?；VA-二曱基氨基曱?；虯gV-二乙基氨基曱?；?特別是氨基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基或二乙基氨基)，和其中Q'基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶l或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自氨基和曱基；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特殊的本發(fā)明化合物為式I的嘧咬衍生物，其中-p是0;W為二氟曱基；q是0;r是O,或r是2和各W基團為曱基；X1為COC(R13)2N(R13)CO,其中R"為氫或(1-2C)烷基；Q1為(1-8C)烷基或氨基-(1-6C)烷基，或Q1為雜環(huán)基；和嗜啶環(huán)上的5-位為未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽。特殊的本發(fā)明化合物為例如，在以下任何實施例中公開的式I的嗜"定書t生物。更特殊的本發(fā)明化合物為例如，在以下作為實施例l、作為實施例3或作為在實施例5中的化合物1、2或5號中公開的式I的嗜啶衍生物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，可通過已知應(yīng)用于制備化學(xué)上-相關(guān)化合物的任何方法制備。這樣的方法，當(dāng)用于制備式I的嘧啶衍生物時，作為本發(fā)明的另外的特征提供并通過以下的代表性方法的變化方法舉例說明，其中，除非另外指明，p、R1、R2、q、R3、r、R4、X'和QJ具有前文定義的任何含義。必需的起始原料可通過有機化學(xué)的標(biāo)準方法獲得。這樣的起始原料的制備結(jié)合以下的代表性方法的變化方法加以描述并且在所附的實施例范圍內(nèi)?；蛘?，必需的起始原料通過與那些舉例說明的方法類似的方法獲得，其在有機化學(xué)普通技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。(a)式II嘧啶其中p、R1、R2、q和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，與式III哌嗪的反應(yīng)便利地在合適的堿存在下進行/(R4)r其中r、R4、X'和Q'具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。合適的可置換基團L為例如，卣代、烷氧基、芳基氧基或磺?；趸缏却?、溴代、曱氧基、苯氧基，五氟苯氧基，曱烷磺?；趸驎醣?4-磺?；趸１憷?，該反應(yīng)可在合適的堿存在下進行，如在堿或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸4丐、碳酸銫、氬氧化鈉或氬氧化鉀，或例如，》威金屬醇鹽，例如叔丁醇鈉，或例如，堿金屬氨化物，例如六曱基二硅氮烷鈉，或例如，堿金屬氫化物，例如氫化鈉的存在下。該反應(yīng)在合適的惰性溶劑或稀釋劑的存在下方便地進行，例如在醚如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或1,2-二甲氧基乙烷，芳族溶劑如苯，曱苯或二曱苯，或醇如曱醇或乙醇的存在下。便利地，該反應(yīng)在偶極質(zhì)子惰性溶劑的存在下進行，如在A^V-二曱基曱酰胺、iV,JV-二曱基乙酰胺、7V-甲基吡咯烷-2-酮或二曱亞砜存在下。便利地，該反應(yīng)在例如，10-250°C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在40-150°C的范圍內(nèi)進行。保護基團一般可從文獻中描述的或有經(jīng)驗的化學(xué)家已知的適合保護所述基團的基團中選擇并可通過常規(guī)方法引入。保護基團可通過文獻中描述的或有經(jīng)驗的化學(xué)家已知的適合除去所述保護基團的任何常規(guī)方法除去，選擇這樣的方法以便在最小干擾該分子中別處的基團的情況下除去保護基團。為方便起見，保護基團的具體實例給出如下，其中"低級"，如在例如低級烷基中，表示該術(shù)語應(yīng)用的基團優(yōu)選具有1-4個碳原子。應(yīng)該理解，最些實例不是窮舉的。在下文給出用于除去保護基團的方法的具體實例時，它們同樣不是窮舉的。當(dāng)然沒有特別提及的保護基團的使用和去保護的方法在本發(fā)明的范圍內(nèi)。羧基保護基團可以是形成酯的脂族或芳基脂族醇或形成酯的硅烷醇(所述醇或硅烷醇優(yōu)選含有1-20碳原子)的殘基。羧基保護基團的實例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基，和炎T差)；低級烷氧基-低級烷基(例如曱氧基曱基、乙氧基曱基和異丁氧基曱基)；低級乙酰氧基-低級烷基，(例如乙酰氧基甲基、丙?；趸鶗趸?、丁酰氧基曱基和新戊酰基氧基曱基)；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(例如千基、4-甲氧基芐基、2-硝基節(jié)基、4-硝基芐基、二苯曱基和2-苯并[C]呋喃酮基)；三(低級烷基)曱硅烷基(例如三甲基曱硅烷基和炎r差二曱基曱硅烷基)；三(低級烷基)曱硅烷基-低級烷基(例如三曱基曱硅烷基乙基)；和(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基)。用于除去羧基保護基團的特別適合的方法包括例如酸-、堿-、金屬-或酶促-催化的裂解。羥基保護基團的實例包括低級烷基(例如炎T《)、低級鏈烯基(例如烯丙基)；低級烷?；?例如乙酰基)；低級烷氧基羰基(例如炎-丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如千基氧基羰基、4-曱氧基芐基氧基羰基、2-硝基千基氧基羰基和4-硝基千基氧基羰基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和炎7"差二曱基曱硅烷基)和芳基-低級烷基(例如千基)基團。氨基保護基團的實例包括曱?；⒎蓟?低級烷基(例如千基和取代的千基、4-曱氧基千基、2-硝基千基和2，4-二曱氧基千基、和三苯基曱基)；二-4-茴香基曱基和呋喃基曱基；低級烷氧基羰基(例如炎-丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如千基氧基羰基、4-甲氧基節(jié)基氧基羰基、2-硝基千基氧基羰基和4-硝基節(jié)基氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和炎7"差二曱基曱硅烷基)；烷叉基(alkylidene)(例如亞曱基)和千叉基和取代的千叉基。適合于除去羥基和氨基保護基團的方法包括，例如，酸-、堿-、金屬-或酶促-催化的對基團如2-硝基爺基氧基羰基的水解，對基團如節(jié)基的氫化和對基團如2-硝基芐基氧基羰基的光解。讀者參考當(dāng)代有機化學(xué)(AdvancedOrganicChemistry),第4版，由J.March編輯，JohnWiley&Sons出版1992，以對反應(yīng)條件和試劑進行總的指導(dǎo)并且參考有機合成的保護基團，第2版，由T.Green等編輯,也由JohnWiley&Son出版，以對保護基團進行總的指導(dǎo)。式II的嘧p^始原料可通過常規(guī)方法如在下文給出的實施例中公開的方法獲得。例如，式XII的嘧n定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>其中L為如前文所定義的可置換基團和q和113具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，可以與式XI的苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>R2XI其中p、R'和I^具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，便利地在如前文所定義的合適的堿存在下反應(yīng)，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團?；蛘?，式xm的嘧咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>其中L為如前文所定義的可置換基團和p、R1和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，可以與式VII的嗎啉反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>其中q和RS具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團或者，式XVII的嗜。定oXVII其中L為如前文所定義的可置換基團和p、R1、R2、q和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，可以在適用于影響閉環(huán)反應(yīng)的條件下反應(yīng)，例如通過與合適的酸(如鹽酸或三氟乙酸)反應(yīng)，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。(b)對于其中X1為CO的那些式I化合物的制備，可便利地在合適的堿存在下，用式V的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>V或其反應(yīng)性衍生物，其中Q'具有前文定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，酰化式IV的嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>IV其中p、R1、R2、q、R3、r和W具有前文定義的任何含義，除在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。合適的堿為例如有機胺堿，例如吡啶、2，6-二曱基吡啶、三曱基吡啶、4-二曱基氨基吡。定、三乙胺、嗎啉、二異丙基乙基胺、7V-曱基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如堿或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或例如堿金屬氨化物，例如六曱基二硅氮烷鈉，或例如堿金屬氫化物，例如氫4匕鈉。式V的羧酸的合適的反應(yīng)性衍生物為例如，酰囟，例如酸與無機酰氯，例如亞硫酰氯反應(yīng)所形成的酰氯；混合酐，例如酸與氯代曱酸酯如氯代曱酸異丁基酯反應(yīng)所形成的酐；活性酯，例如酸與苯酚如五氟苯酚，與酯如三氟乙酸五氟苯基酯或與醇如曱醇、乙醇、異丙醇、丁醇或7V-羥基苯并三唑反應(yīng)所形成的酯；?；B氮化物，例如酸與疊氮化物如二苯基磷酰基疊氮化物反應(yīng)所形成的疊氮化物；酰基氰，例如酸與氰化物如二乙基磷?；杌锓磻?yīng)所形成的氰化物；或酸與碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺或與脲鏡化合物如2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-l，1，3，3-四曱基脲輸六氟磷酸鹽(V)反應(yīng)所形成的產(chǎn)物。該反應(yīng)在合適的惰性溶劑或稀釋劑的存在下方便地進行，例如醇或酯如曱醇、乙醇、異丙醇或乙基乙酸酯，囟化溶劑如二氯曱烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，芳族溶劑如曱苯。便利地，該反應(yīng)在偶極質(zhì)子惰性溶劑的存在下進行，如MiV-二曱基曱酰胺、A^V-二曱基乙酰胺、iV-曱基吡咯烷-2-酮或二曱亞砜。該反應(yīng)便利地在例如0-120。C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在或接近室溫下進行。式IV的嗜。定起始原料可通過常規(guī)方法如在下文給出的實施例中公開的方法獲得。例如，式XIV的嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>其中L為如前文所定義的可置換基團和p、R1、R2、r和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，可以與式VII的嗎啉反應(yīng)H(R3)cVII其中q和R3具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團?；蛘撸絏V的嘧啶(R4)rXV其中L為如前文所定義的可置換基團和q、R3、r和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，可以與式XI的苯并咪峻反應(yīng)(Ri)R2xi其中p、R'和I^具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。如技術(shù)人員應(yīng)能理解的，式XV嘧啶的雜環(huán)基中的游離-NH基團在與式XI的苯并咪唑反應(yīng)之前，通常用合適的保護基團加以保護。或者，式XVIII的嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>(R1)(R3)。XVIII其中L為如前文所定義的可置換基團和p、R1、R2、q和RS具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，可以與式XIX的哌噢反應(yīng)(R4)rH_N,N—HXIX其中r和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。或者，式XX的嘧吱(R1)其中p、R1、R2、q、R3要時保護任何官能團外:(R4)rQXXr和W具有前文定義的任何含義，除了在必可以在適用于影響閉環(huán)反應(yīng)的條件下反應(yīng)，例如通過在合適的酸(如鹽酸或三氟乙酸)存在下反應(yīng)，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。還應(yīng)該理解，式I化合物，其中X'為COC(R13)20、COC(R13)2S、COC(R'3)2N(R'3)或COC(R'3)2N(R'3)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基，也可通過用適宜的選自下式的羧酸或其反應(yīng)性衍生物?；絀V的嘧啶來制備-H02C—C(R13)20—Q1H02C—C(R13)2S—Q1H02C—C(R13)2N(R13)—Q1H02C—C(R13)2N(R13)CO—Q1其中Q'和R"具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外?；蛘?，可采用兩步驟的方法，其中式IV的嘧啶與乙酸，或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，即用如前文所定義的離去基團進行2-位的取代。合適的這樣的乙酸衍生物為例如，2-氯代乙酰氯。在第二個步驟中，使如此獲得的產(chǎn)物與選自下式的適宜的醇、硫醇或胺反應(yīng)-HO—Q1HS—Q1HN(R13)—Q1其中Q'和R^具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外。當(dāng)X'為COC(R")2NH基團時，這樣的兩步驟方法的實例在下文給出的實施例中公開。(c)使式VI的嗜。定<image>imageseeoriginaldocumentpage102</image>其中L為如前文所定義的可置換基團和p、R1、R2、r、R4、X'和Q具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，與式VII的嗎啉化合物反應(yīng)Y(R"q、>其中q和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。該反應(yīng)可便利地在合適的酸存在下或在合適的堿存在下進行。合適的酸為例如，無機酸，例如鹽酸或氫溴酸。合適的堿為例如，有機胺堿，例如吡啶、2,6-二曱基吡啶、三曱基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、iV-曱基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如堿或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氬氧化鉀，或例如堿金屬氨化物，例如六甲基二硅氮烷鈉，或例如》咸金屬氬化物，例如氫化鈉。該反應(yīng)在合適的惰性溶劑或稀釋劑的存在下方便地進行，例如醇或酯如曱醇、乙醇、異丙醇或乙基乙酸酯，卣化溶劑如二氯曱烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)，芳族溶劑如曱苯，或偶極質(zhì)子惰性溶劑如AyV-二曱基曱酰胺、A^W二曱基乙酰胺、iV-曱基吡咯烷-2-酮或二曱亞砜。該反應(yīng)便利地在例如，0-250。C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在25-150。C范圍內(nèi)進行。通常，式VI的嘧啶可以與式VII的嗎啉在質(zhì)子惰性溶劑如A^V-二曱基曱酰胺或iV，7V-二曱基乙酰胺的存在下，便利地在合適的堿存在下，例如碳酸鉀或六曱基二硅氮烷鈉，和在例如0-200。C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在例如25-150。C范圍內(nèi)反應(yīng)。式VI的嗜。定起始原料可通過與如在下文給出的實施例中公開的方法類似的常規(guī)方法獲得。例如，式XIII的嘧。定'、XIII其中L為如前文所定義的可置換基團和p、R1和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，可以與式III哌溱反應(yīng)/(R4)r其中r、R4、X'和Q'具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。(d)對于其中X'為CO和Q'為含有NH基團的雜環(huán)基的那些式I化合物的制備，可便利地在如前文所定義的合適的堿存在下，使光氣或其化學(xué)等價物，與含有NH的雜環(huán)基，如果必要保護其中任何官能團(不是反應(yīng)性NH基團)，和與式IV的嗜啶偶聯(lián)其中p、R1、R2、q、R3、r和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。光氣的合適的化學(xué)等價物為例如，式XVI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>其中L為合適的如前文所定義的可置換基團。例如，合適的可置換基團L為例如，烷氧基、芳基氧基或磺酰基氧基，例如甲氧基、苯氧基、曱烷磺?；趸驎醣?4-磺?；趸??；蛘撸鈿獾暮线m的化學(xué)等價物為碳酸酯衍生物如碳酸二琥珀酰亞胺基酯(disuccinimidocarbonats)。該反應(yīng)在如前文所定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下，以及在例如，0-120。C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在或接近室溫下方便地進行。(e)對于其中X'為CON(R力的那些式I化合物的制備，可便利地在如前文所定義的合適的堿存在下，使光氣或其如前文所定義的化學(xué)等價物，與式IV的嘧咬其中p、R1、R2、q、R3、r和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，和與式vm的胺偶聯(lián)R"NH-Q1顆其中R^和Q'具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。該反應(yīng)在如前文所定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下，和在例如，0-120。C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在或接近室溫下方便地進行。(f)對于其中X'為S02的那些式I化合物的制備，可便利地在合適的堿存在下，使式IV的嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>其中p、R1、R2、q、R3、r和W具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，與式IX的磺酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)其中(^具有前文定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外,此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。式IX的磺酸的合適的反應(yīng)性衍生物為例如，磺酰卣，例如磺酸與無4幾酰氯，例如亞硫酰氯反應(yīng)所形成的^黃酰氯。該反應(yīng)在如前文所定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下方便地進行，和在例如，0-120。C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在或接近室溫下方便地進行。(g)使式X的嘧啶其中L為如前文所定義的可置換基團和q、R3、r、R4、X1和Q1具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，與式XI的苯并咪喳反應(yīng)HO,S-Q1(Ri)R2XI其中p,R'和P^具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。便利地，該反應(yīng)可在合適的堿存在下進行，如堿或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸氬鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸4丐、碳酸銫、氬氧化鈉或氬氧化鉀，或例如堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鈉，或例如堿金屬氨化物，例如六曱基二硅氮烷鈉，或例如堿金屬氫化物，例如氫化鈉。該反應(yīng)在合適的惰性溶劑或稀釋劑的存在下方便地進行，例如醚如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或1，2-二曱氧基乙烷，芳族溶劑如苯、曱苯或二曱苯，或醇如曱醇或乙醇。便利地，該反應(yīng)在偶極質(zhì)子惰性溶劑的存在下進行，如A^V-二曱基曱酰胺、A^V-二曱基乙酰胺、7V-曱基吡咯烷-2-酮或二曱亞砜。便利地，該反應(yīng)在例如10-250°C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在40-150。C的范圍內(nèi)進行。式X的嘧。定起始原料可通過與如在下文給出的實施例中公開的方法類似的方法獲得。例如，對于其中X'為CO的式X的那些化合物的制備，可將式XV的嘧咬(R4)rXV其中L為如前文所定義的可置換基團和q,R3，r和R"具有前文定義的任何含義，除了在必要時保護任何官能團外，便利地在如前文所定義的合適的堿存在下，用式V的羧酸或其如上定義的反應(yīng)性衍生物進行?；疕02C-Qiv其中Q'具有前文定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，此后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護基團。式I的嘧啶^f汙生物可以由前述方法的^f務(wù)改方法，以游離石威的形式獲得或者作為選擇，其可以與式H-L的酸所成的鹽形式獲得，其中L具有前文定義的意義。當(dāng)需要從鹽獲得游離堿時，可用合適的堿，例如有機胺堿如吡啶、2，6-二曱基吡啶、三曱基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、iV-曱基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5,4.0]十一碳-7-烯，或例如堿或堿土金屬的碳酸鹽或氪氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸4丐、氫氧化鈉或氬氧化鉀處理所述鹽。當(dāng)需要式I的嘧咬衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，例如酸加成鹽時，其可通過例如采用常規(guī)方法，使所述嘧啶衍生物與合適的酸反應(yīng)而獲《曰付。當(dāng)需要式I嘧吱衍生物的藥學(xué)上可接受的前藥時，其可采用常規(guī)方法獲得。例如，式I。密啶衍生物的傳^可裂解的酯可通過例如，含有羧基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的醇的反應(yīng)或通過含有羥基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的羧酸的反應(yīng)而獲得。例如，式I嘧夂衍生物的伴力可裂解的酰胺，可通過例如含有羧基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的胺的反應(yīng)或含有氨基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的羧酸的反應(yīng)而獲得。本文定義的許多中間體是新的且它們作為本發(fā)明的另外的特征提供。例如，式VI化合物是新的化合物。例如，式IV和X的許多化合物也是新的化合物。生物學(xué)測定可使用下面的測定法測定本發(fā)明的化合物作為PI3激酶抑制劑、作為mTORPI激酶-相關(guān)激酶抑制劑、作為PI3激酶信號傳導(dǎo)途徑激活的體外抑制劑、作為PI3激酶信號傳導(dǎo)途徑激活的體外抑制劑、作為MDA-MB-468人乳腺癌細胞增殖的體外抑制劑和作為MDA-MB-468癌組織的異種移植物在棵鼠中生長的體內(nèi)抑制劑的作用。(a)PI3K酶的體外測定4吏用AlphaScreen#支術(shù)的觀'J定法(Gray等，AnalyticalBiochemistry，2003，HI:234-245)測定試驗化合物通過脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組I型PI3K酶抑制磷酸化的能力。采用標(biāo)準分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫分離編碼人PI3K催化和調(diào)節(jié)亞單位的DNA片段。使用選擇的DNA片段生成桿狀病毒表達載體。特別是，pll0oc、pllO(3和pllOSIa型人PI3Kp110同種型中的每一個的全長DNA(EMBL索取號HSU79143、S67334、Y10055分別對應(yīng)于pll0a、pll0P和pll05)被亞克隆到pDEST10載體(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。所述載體為含有6-His抗原決定部位標(biāo)記物的Fastbacl的適合途徑(Gateway-adapted)的形式。對應(yīng)于氨基酸殘基144-1102的Ib型人PDKpll0y同種型的截短形式(EMBL索取號X8336A)和全長人p85a調(diào)節(jié)亞單位(EMBL索取號HSP13KIN)也被亞克隆到含有6-His抗原決定部位標(biāo)記物的pFastBacl載體中。Ia型pll0構(gòu)件與p85ot調(diào)節(jié)亞單位共表達。使用標(biāo)準桿狀病毒表達技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達后，使用His抗原決定部位標(biāo)記物，采用標(biāo)準純化技術(shù)純化表達的蛋白。對于磷酸肌醇(Grpl)PH域，使用標(biāo)準分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫分離對應(yīng)于人的一般受體的氨基酸263-380的DNA。如Gray等，AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245)所述，將生成的DNA片段亞克隆到含有GST抗原決定部位標(biāo)記物的pGEX4T1大腸才干菌(五.co,/)表達載體(AmershamPharmaciaBiotech,Rainham,Essex,UK)中。采用標(biāo)準技術(shù)表達和純化GST-標(biāo)記的GrplPH域。將試驗化合物制備為在DMSO中的10mM儲備液并在需要時在水中稀釋得到最終測定濃度的范圍。將每一化合物稀釋液的等分試樣(2iul)置于Greiner384-孔低容量(LV)白色聚苯乙烯測定板中的孔中(GreinerBio-one，BruneiWay,Stonehouse,Gloucestershire,UKCatalogueNo.784075)。將各選擇的重組體純化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4,5)P2底物(40CellSignalsInc.,KinnearRoad,Columbus,USA，分類號901),三磷酸腺苷(ATP;4iuM)和緩沖液[包括Tris-HClpH7.6緩沖液(40mM，lOpl)、3-[(3-膽酰胺(cholamido)丙基)二曱基胺基(ammonio)]-l-丙磺酸酯(CHAPS;0.04%)，二硫蘇糖醇(DTT;2mM)和氯化鎂(10mM)]的混合物于室溫下攪拌20分鐘。產(chǎn)生對應(yīng)于最大酶活性的最小信號的對照孔通過使用5%DMSO代替試驗化合物來建立。產(chǎn)生對應(yīng)于完全抑制的酶的最大信號的對照孑L通過力口入》屋曼青霉素(6pM;Calbiochem/MerckBioscience,PadgeRoad,Beeston，Nottingham,UK，分類號681675)代替試驗化合物來建立。這些測定溶液也于室溫下攪拌20分鐘。通過加入EDTA(100mM)、胎牛血清(BSA,0.045%)和Tris-HClpH7.6緩沖液(40mM)的10|nl混合物終止各反應(yīng)。加入生物素化的-DiC8-PI(3,4，5)P3(50nM;CellSignalsInc.，分類號107)、重組體純化的GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗-GST供體和受體珠(100ng;PackardBioscienceLimited,StationRoad,Pangbourne，Berkshire,UK，分類號6760603M)并將測定板于室溫下陰暗處放置約5-20小時。用PackardAlphaQuest儀器讀出來自激光于680nm處激發(fā)產(chǎn)生的信號。作為PI3K介導(dǎo)PI(4,5)P2的磷酸化結(jié)果，原位形成PI(3，4，5)P3。與AlphaScreen抗-GST供體珠有關(guān)的GST-GrplPH域蛋白與Alphascreen鏈霉抗生物素(Streptavidn)受體珠有關(guān)的生物素化的PI(3,4，5)P3形成復(fù)合物。酶促-產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化的PI(3,4，5)P3竟?fàn)幗Y(jié)合于PH域蛋白。于680nm處激光激發(fā)時，供體珠:受體珠復(fù)合物產(chǎn)生可被測量的信號。因此，形成PI(3,4，5)P3，隨后與生物素化的PI(3，4，5)P3竟?fàn)幍腜I3K酶活性導(dǎo)致減少的信號。在PI3K酶抑制劑的存在下，信號強度恢復(fù)。給定試驗化合物的PI3K酶抑制作用表示為ICso值。因此，可證實式(I)化合物對PI3K酶，如Ia型PI3K酶(如PI3Ka、PI3K卩和PI3KS)和Ib型PI3K酶(PI3K力的抑制特性。(b)糸#mTORPI激酶-相關(guān)激酶測定采用AlphaScreen技術(shù)(Gray等,AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245)測定試驗化合物通過重組mTOR抑制磷酸化的能力的測定法。如Vilella-Bach等，JournalofBiochemistry,1999，274，4266-4272所述的，包含mTOR的氨基酸殘基1362-2549的mTOR的C-末端平截形式(EMBL索取號L34075)被穩(wěn)定地表達為FLAG-標(biāo)記在HEK293細胞中的融合。HEK293FLAG-標(biāo)記的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定的細胞系被常規(guī)維持在37°C及5%C02下直至在Dulbecco's改良Eagle's生長培養(yǎng)基出現(xiàn)70-90。/。的融合(confluency)(DMEM;InvitrogenLimited,Paisley,UK分類號41966-029)，該培養(yǎng)基含有10%熱滅活胎牛血清(FCS;Sigma,Poole，Dorset,UK,分類號F0392)、1%L-谷氨酰胺(Gibco,分類號25030-024)和2mg/ml遺傳霉素(G418sulphate;InvitrogenLimited,UK分類號10131-027)。哺乳動物HEK293細胞系中表達后，使用FLAG抗原決定部位標(biāo)記物，使用標(biāo)準純化技術(shù)。純化表達的蛋白。將試驗化合物制備為在DMSO中的10mM儲備液并在需要時在水中稀釋，得到最終測定濃度的范圍。將每一化合物稀釋液的等分試樣(2ial)置于Greiner384-孔低容量(LV)白色聚苯乙歸測定板中的孔(GreinerBio-one)中。將重組體純化的mTOR酶、lpM生物素化的肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2;BachemUKLtd)、ATP(20|uM)和緩沖液[包括Tris-HClpH7.4緩沖液(50mM)、EGTA(0.1mM)、胎牛血清(0.5mg/ml)、DTT(1.25mM)和氯化鎂(lOmM)]的30|nl混合物于室溫下攪拌90分鐘。產(chǎn)生對應(yīng)于最大酶活性的最大信號的對照孔通過使用5%DMSO代替試驗化合物來建立。產(chǎn)生對應(yīng)于完全抑制的酶的最小信號的對照孔通過加入EDTA(83mM)代替試驗化合物來建立。將這些測定溶液于室溫下溫育2小時。通過加入10nlEDTA(50mM)、胎牛血清(BSA;0.5mg/ml)和Tris-HClpH7.4緩沖液(50mM)的混合物停止各反應(yīng)，所述緩沖液含有p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(CellSignallingTechnology,CatalogueNo.9206B)和AlphaScreen鏈霉抗生物素供體，加入蛋白A受體珠(200ng;PerkinElmer,分類號分別為6760002B和6760137R)并將測定板于室溫下陰暗處放置約20小時。用PackardEnvision儀器讀出來自激光于680nm處激發(fā)產(chǎn)生的信號。作為mTOR介導(dǎo)的磷酸化結(jié)果，原位形成磷酸化的生物素化的肽。與AlphaScreen鏈霉抗生物素供體珠有關(guān)的磷酸化的生物素化的肽和與Alphascreen蛋白A受體珠有關(guān)的p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體形成復(fù)合物。于680nm處激光激發(fā)時，供體珠:受體珠復(fù)合物產(chǎn)生可被測量的信號。因此，mTOR激酶活性的存在產(chǎn)生測定信號。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號強度減弱。給定試驗化合物的mTOR酶抑制作用表示為ICs。值。(c)沐/y^奔酸-Ser473Akt測定該測定采用如AcumenExplorer^支術(shù)所評《介的(TTPLabTechLimited,Royston，Herts,SG86EE,UK),測定試驗化合物抑制Akt中絲氨酸473的磷酸化的能力，可使用測定板讀出儀快速定量通過激光掃描生成的圖像的特征。MDA-MB-468人乳房腺癌細胞系(LGCPromochem,Teddington,Middlesex,UK,分類號HTB-132)被常規(guī)維持在37。C及5%C02下直至在含有10%FCS和1%L-谷氨酰胺的DMEM中出現(xiàn)70-90%的融合。為了測定，采用標(biāo)準組織培養(yǎng)方法，使用'Accutase，(InnovativeCellTechnologiesInc,，SanDiego，CA，USA;分類號AT104)將細胞從培養(yǎng)燒瓶中分離并再懸浮于培養(yǎng)基中，得到每ml5.5xl(^個細胞。將等分試樣(90ial)接種到黑色'Costar，96-孔板(CorningInc.,NY,USA;分類號3904)的60個內(nèi)孔的每一孔中，得到每孔~5000個細胞的密度。將培養(yǎng)基的等分試樣(90)iil)置于外孔中，以防止邊緣效應(yīng)。[一種備選的細胞處理方法包括將細胞在'SelecT，機器人裝置中維持(TheAutomationPartnership,Royston，HertsSG85WY,UK)。使細胞再懸浮于培養(yǎng)基中得到每ml5xl0"個細胞。將等分試樣(100pl)接種到黑色'Costar，96-孔板的各孔中]。將細胞于37。C及5%C02下溫育過夜以使細胞粘附。在第2天，用試驗化合物處理細胞。將試驗化合物制備為在DMSO中的10mM儲備液并在需要時用DMSO和用生長培養(yǎng)基進行系列稀釋，得到為10-倍所需最終試驗濃度的濃度范圍。將各化合物稀釋液的等分試樣(10ial)按照一式兩份置于各孔中，得到最終的所需濃度。作為最小的應(yīng)答對照，每一測定板包含具有最終濃度為30|iiMLY294002的孔(Calbiochem，Beeston,UK,分類號440202)。作為最大的應(yīng)答對照，各孔含有0.5%DMSO以代替試驗化合物。[一種備選的細胞處理方法包括使用'Echo550，液體分配器(LabcyteInc.,Sunnyvale,CA94089,USA)將試驗化合物轉(zhuǎn)移至各孔中。試驗化合物制備為在DMSO中的10mM儲備液并將每一化合物的等分試樣(40|^1)分配于384-孔板(LabcyteInc.，分類號P-05525-CVl)中的四分之一象限的孔中。使用'HydraII，吸移管管理器(MatrixTechnologiesCorporation,HandforthSK93LP，UK)，在384-孔板中的孔的各四分之一象限中制備每一化合物的4個濃度。使用'QuadraTower，液體移液操作系統(tǒng)(TomtecInc.,Hamden，CT06514，USA)和'Echo550，液體分配器，將所需濃度的每一化合物按照一式兩份置于各孔中]。將已處理的細胞于37。C及5。/qC02下溫育2小時。溫育后，通過用1.6。/。曱醛水溶液(Sigma,Poole,Dorset,UK，分類號F1635)于室溫下處理30分鐘，使所述板的內(nèi)容物固定。使用Tecan96-孔板洗滌器(抽吸速度10mm/sec)進行所有隨后的抽吸和洗滌步驟。除去固定溶液并用磷酸緩沖鹽水(PBS;50pi;如從Gibco獲得的緩沖鹽水，分類號10010015)洗滌板的內(nèi)容物。由PBS、0.5%吐溫-20和5。/。無水脫脂乳['Marvel，(注冊商標(biāo))；PremierBeverages,Stafford,GB]的混合物組成的細胞透化/封閉緩沖液的等分試樣(50^U)于室溫下處理所述板的內(nèi)容物1小時。透化/封閉緩沖液引起細胞壁部分降解以進行免疫染色，同時阻斷非-特異性結(jié)合位點。除去緩沖液并將細胞與兔抗-磷酸-Akt(Ser473)抗體溶液(50jid每孔；CellSignalingTechnologyInc.,Hitchin,Herts,U.K.，分類號3787)—起于4。C溫育16小時，該抗體溶液已由PBS、0.5%吐溫-20和5%無水脫脂乳的混合物組成的'封閉，緩沖液中以1:500稀釋。將細胞在PBS和0.05%吐溫-20的混合物中洗滌3次。隨后，將細胞與已在l:500在'封閉，緩沖液中以1:500稀釋的Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗-兔IgG(50jul每孔；MolocularProbes,InvitrogenLimited,Paisley,UK，分類號Al1008)—起于4°C溫育1小時。將細胞用PBS和0.05%吐溫-20的混合物中洗滌3次。將含有1.6%曱醛水溶液(50fil)的PBS的等分試樣加入到各孔中。15分鐘后，除去曱醛并用PBS(100pl)洗滌各孔。將等分試樣的PBS(50nl)加入到各孔中并用黑色測定板密封膠密封各板并檢測和分析熒光信號o分析用每一化合物獲得的焚光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，而在Akt中的絲氨酸473的抑制作用的程度表示為ICso值。(d)沐斧MDA-MB-468人乳腺癌增殖測定該測定法確定試驗化合物抑制細胞增殖的能力，如通過四唑輸染色的活細胞的代謝程度所評價的。如在前文生物學(xué)測定(c)中所述常規(guī)維持MDA-MB-468人乳腺癌細胞系(ATCC,分類號HTB-132),但生長培養(yǎng)基不含苯酚紅。對于增殖測定，使用'Accutase，將細胞從培養(yǎng)燒瓶中分離，以在100pi完全生長培養(yǎng)基中的每孔4000個細胞的密度，將細胞置于'Costar，96-孔組織培養(yǎng)物-處理的測定板(CorningInc.，分類號3598)的各孔中。將每孔等分試樣(100w)的生長培養(yǎng)基加入到某些孔中以提供用于比色(colorometric)測定的空白值。將細胞于37。C及5。/qC02下溫育過夜以使它們粘附。將足夠的吩溱疏酸乙酯(ethosulphate)(PES,Sigma分類號P4544)加入到1.9mg/ml的3-(4,5-二甲基參唑-2-基)-5-(3羧基曱氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2/Z-四唑鏡鹽溶液(MTS;PromegaUK,SouthamptonS0167NS，UK;分類號G1111)中，得到0.3mMPES溶液。將生成的MTS/PES溶液的等分試樣(20^tl)加入到一塊板的各孔中。將細胞于37。C及5%C02下溫育2小時并使用492nm的波長，在測定板讀出儀上測量光密度。從而測量在測定開始時的相對細胞數(shù)。將試驗化合物制備為在DMSO中的10mM儲備液并用生長培養(yǎng)基進行系列稀釋，得到為10-倍所需最終驗濃度的范圍。將各化合物稀釋液的等分試樣(50ial)置于96-孔板的各孔中。每一測定板含無試驗化合物的對照孔。不使用每一96-孔板的外孔，含有測定板空白的孔除外。使細胞于37。C及5。/。C02下溫育72小時。將等分試樣(30|11)的MTS/PES溶液加入到各孔中并將細胞于37°C及5%C02下溫育2小時。使用492nm的波長，在測定板讀出儀上測量光密度。獲得每一試驗化合物的劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，而MDA-MB-468細胞生長的抑制作用的程度表示為ICso值。(e)沐/^/MDA-MB-468異種移植生長測定該試驗測定化合物抑制MDA-MB-468人乳腺癌細胞在無胸腺的棵小鼠腫瘤生長的生長的能力(AlderleyParknu/nu品系)。將總共在膜基質(zhì)(matrigel)(BecktonDickinson分類號40234)中的約5x106個MDA-MB-468細胞經(jīng)皮下注射進入每一試驗小鼠的左側(cè)腹中并使生成的腫瘤生長約14天。使用測徑規(guī)每兩周測量腫瘤大小并計算理論體積。選擇動物以提供具有大致相等的平均腫瘤體積的對照和治療組。將試驗化合物制備為在1%聚山梨醇酯溶媒中的球磨懸浮液并且每曰口服給予一次，持續(xù)約28天的時間。評價對胂瘤生長的作用。雖然式I化合物的藥理學(xué)特性如所期望的那樣隨結(jié)構(gòu)改變而變化，一般來說，式I化合物具有的活性可在以上一或多項試驗(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中，在以下濃度或劑量下得到證實-試驗(a):-ICso對比pi10aIa型人PI3K在例如0.01-5|aM范圍內(nèi)；試驗(b):-ICso對比mTORPI激酶-相關(guān)激酶在例如0.1-10pM范圍內(nèi)；試驗(c):-ICso在，例如，0.01-5pM范圍內(nèi)；試驗(d):-IC5o在，例如，0.05-20nM范圍內(nèi)；試-驗(e):-活性在，例如，1-200mg/kg/day范圍內(nèi)。例如，實施例1中公開的嘧啶化合物在使用ICso對比pllOala型人PI3K的試驗(a)中具有約0.1jiM的活性，而在試驗(c)中具有約0.01nM的IC5Q;和在實施例5中作為化合物5號公開的嘧啶化合物在使用ICso對比pll0ala型人PI3K的試驗(a)中具有約0.02nM的活性，而在試驗(c)具有約0.06|_iM的IC50。當(dāng)將如前文所定義的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽以下文限定的劑量范圍給藥時，預(yù)期將沒有麻煩的毒性作用。根據(jù)本發(fā)明的其它方面，提供包含如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。本發(fā)明的組合物可以為適合于口服使用(例如作為片劑、糖錠劑、硬或軟膠嚢、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉末或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，適于局部使用(例如作為霜劑、乳膏劑、凝膠劑或水性或油性溶液或懸浮液)，適于吸入給藥(例如作為細分散的粉末或液體氣霧劑)，適于吹入給藥(例如作為細^:的粉末)，適于胃腸外給藥(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)給藥的滅菌水性或油性溶液)或適于直腸給藥(例如作為栓劑)的形式。本發(fā)明的組合物可通過常規(guī)方法，使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑而獲得。因此，意欲口服使用的組合物可包含，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。與一種或多種賦形劑組合以制備單一劑型的活性成分的量將必然取決于所治療的宿主和特定的給藥途徑而變化。例如，意欲用于口服給予人的制劑通常含有與適宜的和常規(guī)量的賦形劑混合的例如1mg-lg的活性成分(更適合為1-250mg，例如1-100mg)化合物，所述賦形劑可在總組合物的約5-約98%重量范圍內(nèi)變化。用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的劑量大小將自然根據(jù)疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，根據(jù)醫(yī)學(xué)熟知的原理而變化。.在使用式I化合物進行治療或預(yù)防時，一般將給藥以便接受的日劑量將為，例如1mg/kg-100mg/kg體重，如果需要時，以多個分劑量給予。一般來說，當(dāng)采用胃腸外途徑時，將給予較低的劑量。因此，例如，對于靜脈內(nèi)給藥，一般將使用例如，1mg/kg-25mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。類似地，對于吸入給藥，將使用例如，1mg/kg-25mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。然而優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑形式。通常，單位劑型將含有約10mg-0.5g的本發(fā)明化合物。如上所述，已知PI3K酶通過介導(dǎo)癌癥和其它的細胞的增殖，介導(dǎo)腫瘤發(fā)生事件和介導(dǎo)癌細胞的移動、遷移和侵襲的一種或多種作用導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的嘧啶衍生物具有有效的抗-腫瘤活性，這種活性被認為是通過抑制一種或多種參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟的I型PI3K酶(如Ia型PI3K酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTORPI激酶-相關(guān)激酶)而獲得的，所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟導(dǎo)致腫瘤細胞的增殖和存活以及胂瘤細胞的侵襲和遷移能力。因此，本發(fā)明的^f汙生物具有作為抗-腫瘤劑，特別是作為哺乳動物癌細胞的增殖、存活、遷移、擴散和侵襲的選擇性抑制劑的價值，從而抑制腫瘤生長和存活和抑制轉(zhuǎn)移型腫瘤生長。特別是，本發(fā)明的嘧啶衍生物在封閉和/或治療實體腫瘤疾病中具有作為抗-增殖劑和抗-侵襲劑的價值。特別是，期望本發(fā)明的化合物在預(yù)防或治療那些對抑制一種或多種多重PI3K酶如Ia型PI3K酶和Ib型PI3K酶每文感的胂瘤中是有用的，這些酶參與導(dǎo)致腫瘤細胞的增殖和存活和轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞的遷移能力和侵襲的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。而且，期望本發(fā)明的化合物在預(yù)防或治療那些單獨或部分被PI3K酶如Ia型PI3K酶和Ib型PI3K酶的抑制所介導(dǎo)的腫瘤是有用的，伊所述化合物可用于在需要這樣的治療的溫血動物中產(chǎn)生PI3K酶抑制作用。如前文所述，PI3K酶抑制劑應(yīng)具有治療，例如乳房、結(jié)腸直腸、肺(包括小細胞肺癌,非-小細胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺的癌癥，和膽管、骨、膀胱、頭和頸、腎、肝、胃腸組織、食管、卵巢、胰腺、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮、子宮頸和外陰的癌癥，以及白血病[包括急性淋巴性(lymphoctic)白血病(ALL)和慢性骨髓性白血病(CML)]、多骨髓瘤和淋巴瘤的治療價值。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作在溫血動物如人中使用的藥物。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供如前文所定義的式I的嘧咬衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其在溫血動物如人中用作抑制和/或治療實體腫瘤疾病的抗侵襲劑。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的用途。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在溫血動物如人中作為抑制和/或治療實體腫瘤疾病的抗侵襲劑的用途。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于在溫血動物如人中作為抑制和/或治療實體腫瘤疾病的抗侵襲劑的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供在需要這樣的治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，其包括給予所述動物有效量的如前文所定義的式I的嗜啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供在需要這樣的治療的溫血動物如人中通過抑制和/或治療實體腫瘤疾病產(chǎn)生抗-侵襲作用的方法，其包括給予所述動物有效量的如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供如前文所定義的式I的嘧。定衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于在溫血動物如人中預(yù)防或治療實體腫瘤疾病的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供在需要這樣的治療的溫血動物如人中預(yù)防或治療實體腫瘤疾病的方法，其包括給予所述動物有效量的如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在需要這樣的治療的溫血動物如人中預(yù)防或治療實體腫瘤疾病。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血動物如人中預(yù)防或治療實體腫瘤疾病中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療那些對抑制PI3K酶(如Ia型酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTORPI激酶-相關(guān)激酶)敏感的腫瘤，這些酶參與導(dǎo)致肺瘤細胞的增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于預(yù)防或治療那些對抑制PI3K酶(如Ia型酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTORPI激酶-相關(guān)激酶)敏感的腫瘤的藥物中的用途，這些酶參與導(dǎo)致腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供預(yù)防或治療那些對抑制PI3K酶(如Ia型酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTORPI激酶-相關(guān)激酶)敏感的腫瘤的方法，這些酶參與導(dǎo)致腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，該方法包括給予所述動物有效量的如前文所定義的式I的嘧咬衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在用于預(yù)防或治療那些對抑制PI3K酶(如Ia型酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTORPI激酶-相關(guān)激酶)敏感的腫瘤中的用途，這些酶參與導(dǎo)致腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供如前文所定義的式I的嘧。定衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTORPI激酶-相關(guān)激酶抑制作用)。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTORPI激酶-相關(guān)激酶抑制作用)的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，還提供用于提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTORPI激酶-相關(guān)激酶抑制作用)的方法，其包括給予有效量的如前文所定義的式I的嘧咬衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTORPI激酶-相關(guān)激酶抑制作用)中的用途。如前文所述的，某些本發(fā)明的化合物具有抑制Ia型PI3K酶或抑制Ib型PI3K酶比抑制EGF受體酪氨酸激酶、VEGF受體酪氨酸激酶或Src非-受體酪氨酸激酶明顯更好的效力。這樣的化合物具有抑制Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶的足夠的效力，它們可以以有效量使用以抑制PI3K酶，而對抑制EGF受體酪氨酸激酶，VEGF受體酪氨酸激酶或Src非-受體酪氨酸激酶顯示很少的活性。這樣的化合物可用于選擇性抑制PI3K酶并可用于有效治療，例如Ia型PI3K酶驅(qū)動的腫瘤。根據(jù)本發(fā)明的該方面，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于提供選擇性PI3K酶抑制作用。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于提供選擇性PI3K酶抑制作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，還提供用于提供選擇性PI3K酶抑制作用的方法，其包括給予有效量的如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在提供選擇性PI3K酶抑制作用中的用途。"選擇性PI3K酶抑制作用"意指式I的嘧啶衍生物更有效地抑制PI3K酶超過抑制其它的激酶。特別是，根據(jù)本發(fā)明的某些化合物更有效的抑制PI3K酶超過抑制其它的激酶如受體或非-受體酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶。例如，與抑制其它的激酶比較，根據(jù)本發(fā)明的選擇性PI3K酶抑制劑至少5倍有效的，優(yōu)選至少10倍有效的，更優(yōu)選至少100倍有效的抑制PI3K酶。根據(jù)本發(fā)明的另外的特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療乳房、結(jié)腸直腸、肺(包括小細胞肺癌、非-小細胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺的癌癥。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療膽管、骨、膀胱、頭和頸、腎、肝、胃腸組織、食管、卵巢、胰腺、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮、子宮頸和外陰，以及白血病(包括ALL和CML)、多骨髓瘤和'淋巴瘤的癌癥。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療乳房、結(jié)腸直腸、肺(包括小細胞肺癌、非-小細胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺的癌癥的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療膽管、骨、膀胱、頭和頸、腎、肝、胃腸組織、食管、卵巢、胰腺、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮、子宮頸和外陰，以及白血病(包括ALL和CML)、多骨髓瘤和淋巴瘤的癌癥的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供在需要這樣的治療的溫血動物如人中治療乳房、結(jié)腸直腸、肺(包括小細胞肺癌、非-小細胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺的癌癥的方法，其包括給予有效量的如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供在需要這樣的治療的溫血動物如人中治療膽管、骨、膀胱、頭和頸、腎、肝、胃腸組織、食管、卵巢、胰腺、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮、子宮頸和外陰的癌癥，以及白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的方法，其包括給予有效量的如前文所定義的式I的嘧咬衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療乳房、結(jié)腸直腸、肺(包括小細胞肺癌，非-小細胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺的癌癥中的用途。根據(jù)本發(fā)明該方法的其它特征，提供如前文所定義的式I的嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療膽管，骨、膀胱、頭和頸、腎、肝、胃腸組織、食管、卵巢、胰腺、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮、子宮頸和外陰的癌癥，以及白血病(包括ALL和CML)、多骨髓瘤和淋巴瘤中的用途。如前文所述的，式I化合物的謬沖作用可部分通過一種或多種代謝物發(fā)揮作用，所述代謝物是在給予式I化合物后在人或動物體內(nèi)形成的。前文定義的抗-癌癥治療可作為單一療法應(yīng)用或(除了本發(fā)明的嘧啶衍生物外)還可包括常規(guī)的外科或放射療法或化學(xué)療法。這樣的化學(xué)療法可包括一種或多種以下類型的抗-腫瘤劑-(i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤的其它抗增殖藥/抗肺瘤藥及其組合，如烷基化劑(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸藥如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨曱喋呤、阿糖胞苷、羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)霉素類如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱、紫杉酚類(taxoids)如紫杉酚和泰素帝和polo激酶抑制劑)；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素劑(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素劑(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸曱地孕酮酯)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5a-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抗-侵襲劑[例如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯代-2，3-亞曱基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;國際專利申請WO01/94341)和波舒替尼(bosutinib)(SKI-606)、和金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑];(iv)生長因子功能抑制劑例如這樣的抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體[例如抗-erbB2抗體曲妥單抗和抗-erbBl抗體西妥昔單抗(C225)和帕尼單抗(panitumumab)];這樣的抑制劑還包括、例如、酪氨酸激酶抑制劑[例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼(ZD1839)、埃羅替尼(OSI-774)和CI1033、以及erbB2酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼)、肝細胞生長因子家族抑制劑、胰島素生長因子受體抑制劑、血小板-衍化生長因子家族和/或bcr/abl激酶如伊馬替尼、達沙替尼(BMS-354825)和尼洛替尼(AMN107)、細胞信號傳導(dǎo)通過MEK、AKT、PI3、c-kit和/或極光激酶的抑制劑];這樣的抑制劑還包括細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑包括CDK2和CDK4抑制劑；和這樣的抑制劑還包括、例如、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號傳導(dǎo)抑制劑如法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、例如索拉非尼(BAY43-9006)、替匹法尼(R115777)和氯那法尼(SC脳336);(v)抗血管生成劑如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的那些藥物[例如抗-血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)和4-(4-氟代-2-曱基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的實施例240)、和通過其它機理發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白av(33功能抑制劑和血管生長抑素)];(vi)血管損傷劑如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義療法、例如涉及上述靶標(biāo)的那些療法，如ISIS2503,抗-ras反義；(viii)基因療法，包括例如替換畸形基因如畸形p53或畸形BRCA1或BRCA2的療法；GDEPT(基因?qū)虻拿盖八幆煼?方法例如使用胞嗜啶脫氨酶、胸香激酶或細菌硝基還原酶的那些方法；和增加患者對化療或放療耐受性的方法例如廣譜抗藥基因療法；和(ix)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細胞免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細胞因子例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染；減少T細胞無變應(yīng)性的方法；用轉(zhuǎn)染免疫細胞例如細胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細胞的方法；用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法和用抗特應(yīng)抗體的方法?？赏ㄟ^同時、序貫或分別給予治療的各個成分實現(xiàn)這種協(xié)同治療。此類聯(lián)合產(chǎn)物使用前述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其認可的劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性物質(zhì)。按照本發(fā)明的該方面，提供包含如前文所定義的式I的嘧啶衍生物和用于協(xié)同治療癌癥的如前文所定義的其它抗-腫瘤劑的藥物產(chǎn)品。盡管式(I)化合物具有作為用于溫血動物(包括人)的治療藥物的重要價值，但當(dāng)需要抑制PI3K酶的作用時，它們也有效。因此，它們可用作開發(fā)新的生物學(xué)試驗和尋找新藥物的藥理學(xué)標(biāo)準?，F(xiàn)通過以下實施例進一步闡述本發(fā)明，其中，一般來說(i)除非另外指明，在室溫，伊在17-25°C范圍內(nèi)和在惰性氣體如氮氣或氬氣氣氛下進行操作；(ii)在微波照射下進行的反應(yīng)使用儀器如'Smith合成儀，(300千瓦)在正常或高設(shè)置下進行，該儀器使用溫度探針自動調(diào)節(jié)微波的功率輸出以維持所需溫度；或者可使用'EmrysOptimizer，微波儀；(iii)一般來說，反應(yīng)過程經(jīng)薄層層析(TLC)和/或分析型高壓液相層析(HPLC)跟蹤；給出的反應(yīng)時間不必是可達到的最小數(shù)；(iv)必要時，有機溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，后處理程序在過濾除去殘余的固體后進行，蒸發(fā)經(jīng)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進行；(v)當(dāng)存在收率時，其不必是可達到的最大值，如果需要更大數(shù)量的反應(yīng)產(chǎn)物，可重復(fù)進行反應(yīng)；(vi)—般來說，式I的最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振(NMR)和/或質(zhì)譜技術(shù)證實；電噴霧質(zhì)譜數(shù)據(jù)使用WatersZMD或獲得陽離子和陽離子數(shù)據(jù)的WatersZQLC/質(zhì)i普儀獲得，一般來說，僅報道與母體結(jié)構(gòu)有關(guān)的離子；質(zhì)子NMR化學(xué)位移值使用或者在300MHz的場強下操作的BrukerSpectrospinDPX300光i普儀或者在400MHz的場強下操作的BrukerAvance光譜儀，以5標(biāo)度測量；使用以下縮寫s，單峰;d,雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m,多重峰；br，寬峰；(vii)除非另外指明，未拆分含有不對稱碳和/或硫原子的化合物；(viii)中間體不必是完全純化的，但它們的結(jié)構(gòu)和純度通過TLC、分析型HPLC、紅外線(IR)和/或NMR分析評價；(ix)除非另外指明，柱層析(經(jīng)快速方法)和中壓液相層析(MPLC)在MerckKieselgel硅膠(Art.9385)上進行；(x)制備型HPLC在C18反相硅膠上進行，例如在Waters'Xterra，制備型反相柱(5微米硅膠，19mm直徑，100mm長度)上使用極性遞減混合物作為洗脫劑，例如水(含有1%乙酸或1%氫氧化銨水溶液(<1=0.88)和乙腈的極性遞減混合物；(xi)采用選自以下所列的那些分析型HPLC方法；一般來說，使用流速約lml每分鐘的反相硅膠并通過電噴霧質(zhì)語和通過UV吸光度使用二極管陣列檢測器在220-300nm波長下檢測，對于每種方法溶劑A是水和溶劑B是乙腈-方法Al:PhenomenexSynergiMAX-RP80A柱(4微米硅膠，2.1mm直徑，50mm長度)，使用溶劑C,其包含在去離子水中的0.1%氫氧化銨水溶液(d-0.88)和溶劑梯度經(jīng)4分鐘形成溶劑A、B和C分別為90:5:5混合物至溶劑B和C的95:5的混合物；方法A2:Phenomenex'Gemini'RP1IOA柱(5孩i米娃膠，2mm直徑，50mm長度)，使用溶劑C，其包含0.1%氫氧化銨水溶液((1=0.88))和溶劑梯度經(jīng)4分鐘形成溶劑B和C的5:95的混合物至溶劑B和C的95:5的混合物；方法Bl:PhenomenexSynergiMAX-RP80A柱(4微米硅膠，2.1mm直徑，50mm長度)使用溶劑C，其包含水和乙腈的1:1混合物(混合物含有1%曱酸)和溶劑梯度經(jīng)4分鐘形成溶劑A、B和C分別為90:5:5的混合物至溶劑B和C的95:5混合物；方法B2:PhenomenexSynergiMAX-RP80A柱(4微米娃膠，2.1mm直徑，50mm長度)使用溶劑C，其包含水和乙腈的1:1混合物(混合物含有1%曱酸)和溶劑梯度經(jīng)4分鐘形成溶劑A和C的95:5混合物至溶劑A、B和C分別為58:37:5的混合物；(xii)當(dāng)某些化合物作為酸加成鹽獲得時，例如一-鹽酸鹽或二-鹽酸鹽，所述鹽的化學(xué)計量基于化合物中的堿性基團的數(shù)量和性質(zhì)計算，一般未測定所述鹽的精確化學(xué)計量，例如通過元素分析數(shù)據(jù)；(xiii)使用一種或多種以下縮寫-DMSO二曱亞石風(fēng)THF四氫吹喃DMFA^V-二曱基曱酰胺DMAA^V-二曱基乙酰胺NMP7V-甲基吡咯烷-2-酉同實施例12-(2-二氟甲基苯并咪唑-l-基)-4-(4-甘氨酰派溱-l-基)-6-嗎啉代嘧啶在氮氣下，將在密封管中的4-氯代-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(0.183g)、l-(iV-炎-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪(0.153g)、碳酸氫鈉(0.169g)和DMF(4ml)的混合物在微波爐中加熱至l10°C20分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入乙醚(10ml)和二氯曱烷(10ml)并用水洗滌該混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用二氯曱烷和乙酸乙酯的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得4-[4-(A^-農(nóng)-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪-l-基]-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(0.161g);NMRi普(DMSOcU1.4(s，9H),3.59(s，6H)，3,65(t,5H),3.73(t，7H),3.86-3.88(m，2H)，4,04(d，1H)，6.02(s，1H),7.41(m，1H)，7.49(m，1H)，7.71(t,1H)，7.84(d,1H),8.25(d，1H);質(zhì)譜M+f573。將如此獲得的物質(zhì)、三氟乙酸(lml)和二氯曱烷(3ml)的混合物于室溫下攪拌30分鐘。滴加入碳酸鈉水溶液(2M，10ml),接著加入甲醇(lml)。分離各層，含水溶液用二氯曱烷(5ml)洗滌。合并的有機溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥并經(jīng)硅膠柱層析純化，使用1.75M曱醇制氨溶液和二氯曱烷的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得為固體的標(biāo)題化合物(0,08g);NMR譜畫SOdO3.4(s,2H),3.5(s,2H)，3.57-3,67(m,8H)，3.69-3.73(m，6H)，6.0(s,1H),7.41(m，1H)，7.48(m，1H)，7.69(t,1H),7.84(m，1H)，8,24(d，1H);質(zhì)譜M+H"473。用作起始原料的4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嗜啶如下制備-將二異丙基乙胺(6.3g)加入到2，4，6-三氯嘧啶(10g)在二氯曱烷(100ml)中的已冷卻至0°C的攪拌溶液中。緩慢加入嗎啉(4.3g)并將得到的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用異己烷和二氯曱烷的混合物的極性漸增的溶劑梯度液。收集更大極性的同分異構(gòu)產(chǎn)物。如此獲得為固體的2，4-二氯-6-嗎啉代嘧(7.8g);NMR譜(DMSOcU3.60-3.74(m,8H)，6.96(s,1H);質(zhì)語M+H+234。將2-二氟曱基-1//-苯并咪唑(2.22g)、2，4-二氯-6-嗎啉代嘧啶(2.81g)、碳酸鉀(6.63g)和DMF(50ml)的混合物在氮氣下攪拌并加熱至90。C16小時。冷卻得到的混合物，過濾并蒸發(fā)濾液。生成的產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯在二氯曱烷中的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得的固體用異己烷和乙醚的1:1混合物洗滌。如此獲得4-氯代-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(3.17g);畫R鐠(DMSOd6)3.75(s，8H)，7.09(s,1H),7.45-7.47(m,1H)，7.50-7.54(m，1H),7.57-7.83(t，1H),7.87(d，1H),8,31(d,1H);質(zhì)i普M+H""366。如下制備用作起始原料的l-(7V-炎-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪-將iV-炎-丁氧基羰基甘氨酸(2.45g)、2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-l，l，3,3-四曱基脲鏡六氟磷酸鹽(V)(5.31g)和DMA(60ml)的混合物于室溫下攪拌20分鐘。加入哌溱(3g)，將生成的溶液于室溫下攪拌17小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，使殘留物溶于乙腈(35ml)。加入7M氨的檢測溶液(20ml)。過濾得到的混合物以除去沉淀物，蒸發(fā)濾液得到一油狀物，其經(jīng)硅膠柱層析純化，使用二氯曱烷和曱醇的5:1混合物作為洗脫劑。如此獲得l-(7V-農(nóng)-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪(2.23g);顧R譜(DMSOd6)1.4(s，9H)，3.06(d,4H)，3.6(s，4H)，3.83(d,2H),6.8(t，1H)，8.35(s，1H);質(zhì)i普M+g244。如下制備用作起始原料的2-二氟曱基-1//-苯并咪唑-將1,2-苯二胺(54.1g)、二氟乙酸乙基酯(57.8ml)和曱苯(350ml)的混合物在氮氣下攪拌并加熱至87。C41小時。過濾得到的熱的混合物。蒸發(fā)濾液。將二氯曱烷(200ml)和THF(200ml)的混合物加入到殘留物中，該溶液通過硅膠(30g)過濾進行純化。蒸發(fā)溶劑得到固體，將其用異己烷和二氯曱烷的2:1混合物洗滌。如此獲得2-二氟曱基-1//-苯并咪唑(64.8g);薩R語(DMSOdJ7.28(t,1H)，7.29-7.34(m,2H)，7.66-7.68(m，2H),13.3(s，1H);質(zhì)i普M+H^169。實施例22-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代-4-派溱-l-基嘧啶將4-氯代-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(5.85g)、哌。秦(13.45g)和碳酸氬鈉(8.85g)在DMF(50ml)中的懸浮液攪拌并加熱至90。C20分鐘。使該混合物冷卻至75°C并于此溫度加熱15分鐘。使得到的混合物冷卻至室溫。加入水(150ml)和乙酸乙酯(l50ml)并攪拌混合物5分鐘。分離各層，含水層用乙酸乙酯洗滌(50ml)。合并有機溶液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用二氯曱烷和曱醇和濃氫氧化銨水溶液的10:1混合物的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(5.42g);畫R譜(DMSOcU2.8(t，4H),3.6-3.66(m,8H)，3,69-3.73(m，4H),5.94(s，1H)，7.4-7.42(m,1H),7.45-7.48(m，1H)，7.69(t，1H)，7.84(d,1H),8.24(d,1H);質(zhì)譜M+Pf416。實施例32-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[8-甘氨酰-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1辛-3-基1_6-嗎啉代嘧啶將二異丙基乙胺(0.15ml)加入到2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3，3-四曱基脲鏡六氟磷酸鹽(V)(0.151g)、TV-A-丁氧基羰基甘氨酸(0.067g)和DMA(5ml)的攪拌的混合物中并將得到的混合物于室溫下攪拌30分鐘。加入4-(3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶(J&WPharmLabLLC,1300WSteelRoad，Morrisville，賓夕法尼亞州PA19067-3620，USA;0.14g)的DMA(5ml)溶液并將得到的混合物于室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)DMA。如此獲得2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-4-[8-(7V-炎-丁氧基羰基甘氨酰)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-6-嗎啉代嘧啶，其無須進一步純化而使用。使如此獲得的物質(zhì)溶于二氯曱烷(4ml)和三氟乙酸(lml)的混合物中并將溶液于室溫下攪拌3天。通過蒸發(fā)濃縮得到的混合物，使殘留物溶于曱醇并將該溶液載荷到IsoluteSCX陽離子交換柱(5g;InternationalSorbentTechnologyLimited,Mid-Glamorgan,UK)。用曱醇(50ml)洗滌柱并用3M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得的產(chǎn)物使用Waters'Xterra，制備型反相柱(5微米硅膠，19mm直徑，100mm長度)進一步純化并用1。/。氬氧化銨(cH).88)的水溶液和乙腈的極性遞減的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(0.022g);畫R譜(CDCIO1.76-1.81(m,IH)，1.86-2.08(m，3H)，3.15(d，1H)，3.28(d,1H)，3.52(q，2H),3.62-3.65(m，4H),3.82-3.91(m,4H),4.22-4.3(m,2H),4.9(s,1H)，5.46(s,1H),7,36-7.44(m，2H),7.5(t，1H)，7.89(d,1H),8.2(d，1H);魔譜M+Pf499.如下制備用作起始原料的4-(3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2畫(2畫二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶-在氮氣下、密封管中，將4-氯代-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(0.15g)、3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(0.109g)，碳酸鈉(0.071g)和DMF(4ml)的混合物在微波爐中加熱至100。C40分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水(50ml)稀釋。生成的固體通過過濾分離。如此獲得4-(8-在-丁氧基羰基-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶，其無須進一步純化而使用。使如此獲得的物質(zhì)溶于二氯曱烷(7.5ml)和三氟乙酸(2.5ml)的混合物中并將溶液于室溫下攪拌18小時。通過蒸發(fā)濃縮得到的混合物，使殘留物溶于曱醇并將該溶液載荷到IsoluteSCX陽離子交換柱(5g)上。用曱醇(50ml)洗滌柱，用3M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得4-(3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶(0.14g);質(zhì)譜M+H"442;HPLC:方法B1，保留時間1.28分鐘。實施例44-4-(p-丙氨酰基)哌溱-l-基卜2-(2-二氟甲基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧咬將2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-4-哌嗪-1-基嘧啶(0.133g)的DMF溶液(0.5ml)加入到TV-炎-丁氧基羰基-P-丙氨酸(0.073g)、2-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l，l，3,3-四曱基脲鏡六氟磷酸鹽(V)(0.147g)、三乙胺(0.224ml)和DMF(1ml)的攪拌的混合物中并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)DMF。如此獲得4-[4-(^-炎-丁氧基羰基-卩-丙氨?；?哌溱-1-基]-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶，其無須進一步純化而使用。使如此獲得的物質(zhì)溶于二氯曱烷(1.5ml)和三氟乙酸(lml)的混合物中并將該溶液于室溫下攪拌l小時。通過蒸發(fā)濃縮得到的混合物。使殘留物溶于曱醇(2ml)并將該溶液載荷到IsoluteSCX陽離子交換柱(5g)上。用曱醇(15ml)洗滌柱，用2M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得的產(chǎn)物用Waters'Xterra，制備型反相柱(5微米硅膠，19mm直徑，100mm長度)進一步純化，用1。/。氫氧化銨(c^0.88)的水溶液和乙腈的極性遞減的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(0.121g);NMR譜(DMSOd6)2.55(t，2H)，2.85(t，2H),3.52-3.73(m,20H),6.01(s,1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.47—7.5(t，1H),7.71(t,1H),7.84(d,1H)，8.25(d,1H);質(zhì)譜M+I^487。實施例5采用與實施例4中描述的那些方法類似的方法，使適宜的6-嗎啉代_4_哌溱_1_基嗜咬與合適的羧酸反應(yīng)，得到表I中描述的化合物。應(yīng)當(dāng)指出，當(dāng)羧酸攜帶不連接于羰基的伯氨基或仲氨基或為雜環(huán)基環(huán)的環(huán)成員的仲氨基時，所述伯氨基或仲氨基被iV-炎-丁氧基羰基保護，該基團可如實施例4中所述，隨后通過用三氟乙酸處理脫去。除非另外指明，各種所需羧酸為可市售獲得的。除非另外指明，當(dāng)-X'-Q'基團為a-氨基羰基時，使用天然存在的a-氨基羧酸(其中在伯氨基或仲氨基上攜帶W-炎-丁氧基羰基保護基團)。因此，根據(jù)Cahn,Ingold&PrelogiS系統(tǒng)，一般來說，在對應(yīng)<S構(gòu)型的a-碳原子上存在L-構(gòu)型。<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>注釋產(chǎn)物給出下文所示的特征數(shù)據(jù)。[1]7V-炎-丁氧基羰基甘氨酸用作所需羧酸，DMA用于代替DMF和二異丙基乙胺用于代替三乙胺。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOcU1.53-1.6(m,6H)，3.45(s,2H),3.62-3.66(m，6H)，3.74-3.77(m，2H)，3,83-3.85(m,6H),5.34(s,1H)，7.36-7.44(m,2H),7.52(t,1H)，7.9(d，1H),8.26(d,1H);質(zhì)譜M+H"501。如下制備用作起始原料的2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-4-(3，3-二曱基哌嗪-l-基)-6-嗎啉代嘧啶-將4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(0.3g)、2，2-二曱基哌。秦(0.117g)、碳酸鈉(0.142g)和DMF(4ml)的混合物在微波爐中加熱至100°C30分鐘。使該混合物冷卻至室溫。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)并攪拌混合物5分鐘。分離各層，含水層用乙酸乙酯洗涂(50ml)。合并有機溶液，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用異己烷和乙酸乙酯的極性漸增的混合物的溶劑梯度液作為洗脫劑。如此獲得2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)_4-(3,3-二曱基哌溱-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(0.225g);NMR譜(DMSOd6)0.83-0.89(m,1H)，1.21(d,6H)，1.93(s,1H),3.04-3.06(m，2H),3.48(m，2H)，3.62(m,5H),3,83(m，4H),5.49(s，1H),7.35-7.43(m，2H),7.51(t，1H)，7.88-7.9(m，1H),8.23-8.25(m，1H);質(zhì)譜M+K444。[2]iV-炎-丁氧基羰基肌氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-畫R譜(DMSO(U2,36(s，3H),3.51(s,2H),3.57-3.73(m，16H)，6.02(s,1H)，7.39-7.41(m，1H),7.46-7,5(m,1H),7.71(t,1H),7.84(d,1H)，8.25(d,1H);質(zhì)譜M+tT487。[3]A^炎-丁氧基羰基-7V-甲基丙氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSO(U1.21(U3H)，3.59-3.8(m，16H),3.93(d，1H),6.03(s，1H),7.41-7.44(m,1H),7.47-7.49(m,1H)，7.71(t,1H)，7.85(d,1H),7.97(s,1H)，8.25(d，1H);盧譜M+H""501。[4]A^炎-丁氧基羰基-2-曱基丙氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOcU1.31(s，6H),2.01(s,1H),3.64-3.74(m，12H),3.94(s,4H),6.0(s,1H),7.41-7.43(m，1H)，7.47-7.5(m,1H),7.72(t，1H)，7.83-7.85(d，1H)，8.25(d，1H);質(zhì)譜:M+H"501。[5]W-炎-丁氧基羰基甘氨酸用作所需羧酸和二異丙基乙胺用于代替三乙胺.酰胺形成后，；v-炎-丁氧基羰基保護的產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯和異己烷和二氯曱烷的1:1混合物的極性漸增的混合物作為洗脫劑，得到以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOcU1.4(s,9H)，3.5-3.8(m,16H),3.87(d,2H)，3.99(s,3H),6.0(s,1H),6.77(t,1H)，6.92(d,1H),7.48(t，1H),7.66(t，1H)，7.78(d,1H);質(zhì)譜M+K603。除去保護基團后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用二氯曱烷和曱醇的極性漸增的混合物作為洗脫劑，得到以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOddCD3COOD)3.45-3.85(m,16H),3.93(s,2H)，3.97(s,3H),6.0(s,1H)，6.91(d,1H),7.38(t，1H),7.65(t,1H)，7.8(d,1H);質(zhì)譜M+K503。用作起始原料的2-(2-二氟曱基-4-曱氧基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-4-哌。秦-l-基嘧咬描述于下文實施例10中。[6]4-(A^A-丁氧基羰基氨基)丁酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOcU1.56-1.64(m，2H),2.41(t,2H),2.57(t,2H),3.61(s，4H)，3.66(d，8H),3.73(t，8H)，6.01(s，1H),7.42(m,1H),7.48(m,1H),7.71(t,1H),7.84(d，1H)，8.25(d,1H);質(zhì)譜M+ET501。[7]l-(W-炎-丁氧基羰基氨基)環(huán)丙烷-l-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-畫R譜(DMSOcU)0.68-0.71(m,2H),0.89(m,2H)，2.33(d,2H)，3,65(m，5H)，3.73(s,11H):6.02(s，1H),7.39-7.43(m，1H)，7.47-7.51(m,1H)，7.72(t,1H),7,84(d，1H),8.25(d,1H);質(zhì)鐠M+lT499。[8]AA-々-丁氧基羰基哌咬-4-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSO(U丄68-1.75(m，4H)，2,79-2.86(m,2H),2.9-2.97(m,1H),3.19(d，2H)，3.6-3.73(m,16H):6.02(s，1H)，7.41-7.44(m,1H)，7.46-7.49(m，1H),7.71(t,1H)，7.85(d，1H),8.25(d,1H);質(zhì)i普M+f527。[9];v-炎-丁氧基羰基脯氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-麗R語(DMSOd。1.57-1.71(m,3H),1.99-2.02(m,1H),2.63-2.69(m，1H)，3.0(m,1H)，3.6-3.68(m，8H)，3.73(t，8H),3.87-3.9(m,1H),6.02(s，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.71(t,1H),7.84(d,1H),8,25(d,1H);質(zhì)i普M+f513。[10]4-炎-丁氧基羰基氨基苯曱酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-麗R譜(DMSOdJ3.65(t,8H),3.73(t，8H)，5.52-5.54(m,2H)，6.01(s,1H),6.57-6.61(m,2H),7.19-7.22(m，2H)，7.4-7.42(m，1H)，7.46-7.48(m,1H)，7.71(t，1H),7.83-7.85(d，1H)，8.24(d,1H);質(zhì)語M+lT535。[11]2-(iV-乙基-7V-炎-丁氧基羰基氨基)乙酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-麗R譜(DMSOd)1.05(t,3H),2.6(q,2H),3.4-3.73(m，20H),6.01(s,1H),7.39-7,43(m，1H)，7.49(d，1H),7.7(t,1H),7.84(d，1H)，8.25(d,1H);質(zhì)譜M+H"501。[12]iV-炎-丁氧基羰基纈氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-畫R譜(DMSOcU0.84(d，3H),0.91(d,3H),1.59(s，2H),1.72-1.77(m,1H),3.49-3.51(m,1H)，3.59(s,1H)，3.64-3.67(m,8H),3.73(m,7H)，6.01(s,1H),7.39-7.43(m，1H),7,47-7.49(m,1H),7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H);質(zhì)譜M+^515。[13]iV-炎-丁氧基羰基-炎-亮氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOdJ0.93(s,9H),1.64(s,2H),3.54(s，1H)，3.57-3.81(m，16H),6.01(s,1H),7.41-7.43(m,1H),7.47-7.49(m,1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d,1H);質(zhì)譜M+H+529。[14]2-(W-炎-丁氧基羰基-iV-曱基氨基)-2-曱基丙酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOcU1.27(s,6H)，1.92(s,1H)，2.2(s，3H)，3.64-3.74(s,16H),6.0(s,1H),7.41-7.43(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.72(t,1H),7.83(s,1H)，7.85(d,1H)，8.25(d,1H);質(zhì)譜M+H+515。[15]iV-炎-丁氧基羰基天冬氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOcU1,78(s,2H),2.15-2.21(m,1H),2.35-2.4(m，1H)，3.65(t,8H),3.73(t，7H)，4.02-4.06(m,1H)，6.02(s,1H),6.81(s,1H)，7.38-7.43(m,2H),7.47-7.49(m,1H)，7.72(t，1H)，7.84(d,1H),8.25(d，1H);質(zhì)譜M+H"530。[16]-X1-Q1基團的可選擇命名為(3S)-3-氨基-3-氨基曱?；；?。iV-炎-丁氧基羰基天冬氨酸-l-酰胺用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-畫R譜(DMSOd6)1.88(s，2H)，2.55-2.61(m，1H),2.69(m，1H)，3.5-3.74(m，16H),6.01(s，1H)，6.97(s，1H)，7.34(s,1H)，7.41(t,1H),7.49(t，1H),7.71(t,1H)，7.84(t，1H),8.25(d,1H);質(zhì)譜M+H+530。[17]l-(7V-農(nóng)-丁氧基羰基氨基)環(huán)丁烷-l-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOdJ1.54(m,1H),1.83-1.94(m，2H)，2.25(s，2H),2.55-2.61(m，2H),3.6-3,73(m,16H),6.01(s,1H)，7.41(t，1H),7.48(t，1H),7.71(t，1H)，7.84(d,1H),8.24(d，1H);質(zhì)語M+lT513。[18]3-(TV-炎-丁氧基羰基氨基)-1-炎-丁氧基羰基哌啶-3-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-畫Ri普(DMSOd6)1.41(m,1H),1.66-1.74(m，2H),1.97(m,1H),2.57(1H,d)，2.66-2.8(m，2H),3.15(d,1H),3.66-3.74(m，16H),3.9(s，1H)，6,01(s,1H),7.39-7.43(m,1H),7.49(t,1H)，7.72(t，1H)，7.84(d,1H)，8.25(d，1H);質(zhì)譜M+f542。[19]iV-炎-丁氧基羰基嗎啉-2-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOcU2.66-2.7(m'2H)，2.74-2.86(m，2H)，3.53-3.56(m，2H),3.62-3.66(m,8H)，3.73—3.77(m，8H)，4.2-4.23(m,1H),6.02(s,1H),7.39-7,43(m,1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.71(t,1H),7.84(d,1H),8.25(d，1H);質(zhì)i普M+W529。[20]iV-炎-丁氧基羰基嗎啉-3-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-薩R語(DMSOcU)2.28(s，1H),2.81(s,2H)，3.3(m,4H)，3.53-3.54(m，1H),3.6-3.8(m,麗)，6.01(s,1H)，7.41(t，1H),7.48(t，1H)，7.71(t,1H)，7.84(d,1H)，8.25(d，1H);盧譜M+f529。[21]1,4-二-農(nóng)-丁氧基羰基哌溱-2-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)國NMR譜(DMSOcU2.43-2,44(m,2H)，2.61-2.7(m,2H),2.75-2.85(m,2H),3.56-3.74(m,17H)，6.01(s，2H),7.41(m,1H),7.48(m，1H),7,71(t,1H)，7.84(d,1H),8.25(d，2H);質(zhì)譜M+H+528。[22]3-炎-丁氧基羰基氨基苯曱酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOcU3.55-3.74(m,16H),5.26(d，2H),6.02(s，1H),6.55(d，1H)，6,61-6.66(m,2H)，7.1(t，1H),7.38-7.42(m,1H),7.46-7.5(m,1H),7.7(t，1H),7.84(d,1H)，8.24(dm);質(zhì)語M+H+535。[23]2-炎-丁氧基羰基氨基苯曱酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-畫R譜(DMSOdJ3.59(s,3H),3.65(t,5H)，3.72(d,3H)，3.74-3.76(m，5H)，5.22(d，2H),6.02(s，1H)，6,58-6.62(m,1H),6.74(d，1H),7,05-7.07(m,1H),7.11-7.15(m，1H)，7.38-7.4(m,1H),7.48(m，1H)，7.71(t,1H),7.84(d，1H)，8.24(d，1H);盧譜M+I^535。[24]2-(4-炎-丁氧基羰基哌嗪-l-基)乙酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR譜(DMSOcU2.34(s，4H),2.7(t,4H),3.17(s,2H)，3.58-3.73(m,16H),6.03(s,1H)，7.39-7.43(m，1H),7.49(m，1H)，7.71(t,1H),7.84(d,1H),8.24(d,1H);質(zhì)譜M+f542。[25]7V-々-丁氧基羰基哌啶-3-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-薩R譜(DMSOcU1.44-1.6(m,3H),2.56(m，1H),2.77(d,1H),2.92(m，1H)，2.98(m,1H),3.59-3.73(m，16H)，6.01(s，1H),7.39-7.44(m,1H),7.47-7.51(m，1H)，7.72(t,1H),7.83(d,1H),8.25(d,1H);質(zhì)譜M+H"527。[26]2-[7V-炎-丁氧基羰基-iV-(2-氰基乙基)氨基]乙酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-NMR諶(DMSOd6)2.28(s,1H),2.63(t，2H)，2.79(t,2H),3.3(m，2H)，3.49(s,2H)，3.57-3.76(m,16H),6.01(s,1H),7.39-7.43(m，1H),7.46-7.51(m,1H),7.71(t，1H),7.84(d，1H)，8.25(d,1H);質(zhì)i昝M+rf"526。[27]iV-[(25)-l-(炎-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基羰基]甘氨酸(？BOC-脯氨?；拾彼?用作所需羧酸。酰胺形成和除去保護基團后，產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-麗R譜(DMSOcU于100。C)1.64-1.67(m,2H),1.77-1.8(m,1H),1.97-2.01(m，1H)，2.83-2.91(m,2H),3.62-3.68(m，9H)，3.75-3.77(m,8H),4.05(t,2H),5.94(s,1H),7.41(t,1H),7.47(t，1H),7.57-7.78(t,1H),7.83(d,1H),8.01(s,1H),8.25(d,1H);質(zhì)譜M+H+570。實施例62_(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-4-{4-[2_(2-羥基乙基氨基)乙?；咪?1-基}-6-嗎啉代嘧啶2-氯代乙酰氯(0.031ml)加入到2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代_4-哌喚-1-基嘧咬(0.146g)、三乙胺(0.096ml)和二氯曱烷(2ml)的混合物中并將得到的混合物于室溫下攪拌2小時。加入另一份(0.01ml)2-氯代乙酰氯并將該混合物攪拌20分鐘。加入2-氨基乙醇(0.131g)的二氯曱烷(lml)溶液并將該混合物攪拌9小時。蒸發(fā)生成的溶液，產(chǎn)物經(jīng)使用Waters'Xterra，制備型反相柱(5微米硅膠，19mm直徑，100mm長度)的HPLC純化，并用水[含有1°/。氫氧化銨水溶液((1=0.88)]和乙腈的極性遞減的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(0.058g);質(zhì)譜M+H"517;HPLC:方法A1，保留時間1.75分鐘。實施例7采用與實施例6中描述的那些方法類似的方法，使適宜的6-嗎啉代_4-哌。秦-1-基嘧咬與2-氯代乙酰氯(acertylchloride)反應(yīng)，和使如此獲得的物質(zhì)與適宜的胺反應(yīng)，得到表II中描述的化合物。除非另外指明，各種所需的胺是可市售獲得的。表IINo.&(R')p(R"rX'-Q'<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>注釋產(chǎn)物給出下文所示的特征數(shù)據(jù)。[1]畫Ri普(DMSOd6)3.14-3.16(m,2H)，3.32(s，3H)，3.54(m,2H)，3.62-3.67(m，8H),3.73—3.75(m，6H)，3.8-3.81(m，2H)，4.14(s，2H),6.04(s，1H)，7.42-7,44(m,1H),7.46-7.49(m,1H)，7.72(t,1H)，7.85(d，1H),8.25(d,1H)，8.84(s，1H);質(zhì)i普M+H"531。[2]在該反應(yīng)程序的第二步中，使用氨基乙腈鹽酸鹽(0.162g)。還加入四丁基碘化銨(0.002g)和加入DMF(2ml)作為另外的溶劑。將反應(yīng)混合物攪拌15小時。生成的產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-質(zhì)傳M+lT512;HPLC:方法Bl，保留時間1.78分鐘。[3]畫R譜(DMSOcU2.69(s，3H)，3.18(s,1H)，3.58-3.79(m,14H),3.9(s，2H),4.02(s,2H),6.03(s，1H),7.41-7.44(m，1H),7.46-7.49(m,1H)，7.72(t，1H)，7.85(d,1H)，8.25(d,1H);質(zhì)語M+lT525。[4]醒R語(DMSOcW)0.91-0.93(m，3H)，1.3(m,2H)，1.47(m,1H),1.66-1.7(m,2H),3.05(m，2H)，3.33(m，2H),3.66-3.76(m,18H),6.04(s，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.46-7.49(m，1H),7.72(t,1H),7,85(d,1H)，8.25(d,1H);質(zhì)譜M+I^555。[5]雨R譜(DMSOd6)3.13(m，2H),3.56(s，2H),3.67-3.9(m，20H),6.04(s，1H)，7.42-7.44(m，1H),7.46-7.49(m，1H),7.72(t,1H),7.85(d，1H)，8.25(d，1H);質(zhì)譜M+f543。[6]NMR譜(DMSOd6)2.23(s,6H)，3.16(s，2H)，3.59(m，2H),3.65-3.74(m,14H),6.02(s,1H),7.39-7.43(m，1H),7.47-7.49(m,1H),7.71(t，1H),7.84(t，1H)，8.24(d，1H);質(zhì)譜M+H+501。[7]NMR譜(DMSOcy0.49-0.52(m,2H),1.92(s，4H),2,38(m，1H),3.57(s,3H)，3.65(m,5H),3.73(m,7H),3.78(s，3H),6.02(s，1H),7.4-7.42(m，1H)，7.46-7.51(m，1H),7.71(t，1H)，7.85(d，1H),8.25(d，1H);質(zhì)譜M+f513。[8]質(zhì)鐠M+f541;HPLC:方法B1,保留時間1,4分鐘。[9]畫R譜(DMSOcU1.39-1.43(m,2H)，1.5-1.53(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，2.19(s,3H)，2,74(m,1H)，3.24(s,2H),3.58(s，2H)，3.65-3.73(m,14H)，6.02(s,1H)，7.39-7.41(m,1H)，7.46-7.5(m，1H)，7.72(t，1H)，7.84(t,1H),8.24(d，1H);質(zhì)譜M+PT555?！?01質(zhì)譜M+H+541;HPLC:方法A1，保留時間2.5分鐘。[11]在該反應(yīng)程序的第二步中，使用2-(W-曱基氨基)乙腈。加入四丁基碘化銨(0.002g)并加入和DMF(2ml)作為另外的溶劑.將反應(yīng)混合物攪拌15小時。生成的產(chǎn)物給出以下特征數(shù)據(jù)-質(zhì)譜M+^526;HPLC:方法Bl,保留時間2.07分鐘。[12]畫R語(DMSOcU3.49(t，1H)，3.56(s，2H),3.65-3,67(m,6H)，3.71-3.76(m,IOH)，3.92(s，2H)，6.03(s，1H),7.41-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,1H)，7.71(t,1H)，7.85(d,1H)，8.25(d,1H);質(zhì)語M+H^511?！?31質(zhì)譜M+H+519;HPLC:方法A1，保留時間1.75分鐘。實施例82-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(4-曱基派溱-1-基絲)哌嗪-1-基_6-嗎啉代嘧啶將二異丙基乙胺(0.261ml)加入到2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)_6-嗎啉代-4-哌。秦-1-基嘧啶(0.208g)、4-曱基哌。秦-1-基碳酰氯(0.122g)和二氯曱烷(20ml)的混合物中并將得到的混合物于室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，反應(yīng)產(chǎn)物使用Waters'Sunfire，制備型反相柱(5微米硅膠，19mm直徑，100mm長度)純化并用0.1%三氟乙酸的水溶液和0.1°/。三氟乙酸的乙腈溶液的極性遞減的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(0.085g);畫R語(CDC1Q2.85(s,3H)，3.35-3.43(m,2H),3.45-3.5(m,4H)，3.5-3,62(m，4H)，3,63-3.73(m，8H),3.75-3,88(m，6H),5,53(s,1H),7.35-7.5(m,3H)，7.9-7.94(d,1H),8.18-8.22(d，1H);質(zhì)語M+K542。實施例94-(4-甘氨酰哌溱-l-基)-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-l-基)嘧啶在氮氣下，在密封管中，將4-氯代-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-1-基)嘧啶(0.054g)、l-(iV-炎-丁氧基羰基甘氨酰)哌。秦(0.166g)、碳酸氫鈉(0.076g)和DMF(4ml)的混合物在微波爐中加熱至100。Cl小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液裝填到IsoluteSCX陽離子交換柱(5g)上并用曱醇洗柱。如此獲得4-[4-(7V-炎-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪-l-基]-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-l-基)嘧啶，其無須進一步純化而使用。使如此獲得的物質(zhì)溶于二氯曱烷(7ml)和三氟乙酸(3ml)的混合物中并將溶液于室溫下攪拌16小時。通過蒸發(fā)濃縮得到的混合物，使殘留物溶于曱醇并將該溶液載荷到IsoluteSCX陽離子交換柱(5g)上。用曱醇(50ml)洗滌柱，產(chǎn)物用3M曱醇制氨溶液洗脫。如此獲得的產(chǎn)物用Waters'Xterra，制備型反相柱(5微米硅膠，19mm直徑，100mm長度)進一步純化并用1°/。氬氧化銨^=0.88)的水溶液和乙腈的極性遞減的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(0.059g);畫R譜(CDC1Q3.61-3.88(m,18H),5.53(s,1H)，7.35-7.48(m，2H)，7.88-7.93(d，1H)，8.18-8.22(d，1H);質(zhì)譜M+H+491。如下制備用作起始原料的4-氯代-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-l-基)嘧"定-在氮氣下，在密封管中，將2-三氟曱基-l/Z-苯并咪唑(0.358g)、2，4-二氯-6-嗎啉代嘧啶(0.5g)、碳酸氫鈉(0.718g)和DMA(5ml)的混合物在微波爐中加熱至160。C5小時。冷卻得到的混合物和過濾并蒸發(fā)濾液。生成的產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯和曱醇的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得4-氯代-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-1-基)嘧啶(0.21g);質(zhì)語M+。84。實施例102-(2-二氟甲基-4-曱氧基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代-4-哌溱-l-基嘧啶在氮氣氛下，將嗎啉(lml)加入到4-(4-炎-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-6-氯代-2-(2-二氟曱基-4-曱氧基苯并咪唑-l-基)嘧啶、碳酸鉀(0.34g)和DMA(5ml)的混合物中并將得到的混合物加熱至90。C18小時.過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用通過加入乙酸乙酯至異己烷和二氯曱烷的1:1混合物中獲得的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得4-(4-炎-丁氧基羰基哌嗪-l-基)-2-(2-二氟曱基-4-曱氧基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶，為白色泡沫物(0.202g);畫R語(DMS0d6)1.45(s,9H),3.4-3.51(m,4H)，3.6-3.78(m，12H),3.99(s,3H),6.0(s，1H),6.92(d,1H)，7.48(t,1H),7.65(t，1H),7.78(d,1H);質(zhì)譜M+H+546。將三氟乙酸(10ml)加入到一部分(0.175g)如此獲得的物質(zhì)的二氯甲烷(2ml)溶液中并將生成的溶液于室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。如此獲得為固體的標(biāo)題化合物(0.169g);麗R譜(DMSOcW)2.75-2.92(m,4H),3.54-3,67(m，8H),3.67-3.8(m，4H)，3.98(s,3H)，5.95(s，1H),6.92(d,1H),7.48(t,1H),7.65(t，1H),7.79(d,1H);質(zhì)i普M+H4446。如下制備用作起始原料的4-(4-炎-丁氧基羰基哌嗪-l-基)-6-氯代-2-(2-二氟曱基-4-曱氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶-在氮氣氛下，將3-曱氧基苯-1,2-二胺(5g)、二氟乙酸乙基酯(4.2ml)和曱苯(25ml)的混合物攪拌并加熱至100°C18小時。加入在曱苯(5ml)中的第二份二氟乙酸乙基酯(1.0ml)并將得到的混合物加熱至110°C經(jīng)另外18小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的極性漸增的混合物作為洗脫劑。將如此獲得的物質(zhì)在異己烷和乙醚的混合物下研磨。分離生成的固體并用異己烷洗滌。如此獲得2-二氟曱基-4-曱氧基-lH-苯并咪唑，為固體(6.14g);NMR譜(CDC1Q4.00(s,3H),6.76—7.03(t，1H)，6.78(s,1H)，7.28(t,1H),7.09-7.52(s，1H)，9.81-10.31(s，1H);質(zhì)譜(M+H)十199。在氮氣氛下，將一部分(1.98g)如此獲得的物質(zhì)分批加入到氫化鈉(0.4g)在無水NMP(15ml)的攪拌的懸浮液中，該懸浮液已在冰浴上冷卻，以確保反應(yīng)混合物的溫度維持在10。C以下。將生成的溶液于約5。C攪拌30分鐘，然而滴加入2，4,6-三氯嘧啶(3.67g)在NMP(15ml)中的攪拌溶液中，該溶液已在冰浴上冷卻，以確保反應(yīng)混合物的溫度維持在5。C以下。將該反應(yīng)混合物于約5。C攪拌1小時。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時。使生成的混合物分配于飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和乙酸乙酯之間。有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)疏酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯和異己烷和二氯曱烷的l:l混合物的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得2,4-二氯-2-(2-二氟曱基-4-曱氧基苯并咪唑-l-基)嘧啶，為固體(2.39g);NMR譜(CDCh)4.07(m，3H)，6.88(d，1H)，7.35(s，1H)，7.43(t,1H)，7.6(t，1H)，8.3(d，1H);質(zhì)譜(M+H)+345。在氮氣氛下，將哌嗪-l-羧酸叔丁基酯(0.092g)加入到2,4-二氯-6-(2-二氟曱基-4-曱氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶(0.17g)、碳酸鉀(0.34g)和DMA(5ml)的攪拌的混合物中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。如此獲得含有4-(4-炎-丁氧基羰基哌嗪-l-基)-6-氯代-2-(2-二氟甲基-4-曱氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶的反應(yīng)混合物，其無須進一步純化而用于溶液中。實施例112-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-4-[(35)-4-甘氨酰-3-曱基哌溱-l-基H-嗎啉代嘧啶在氮氣下，密封管中，將4-氯代-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(0.365g)、(25)-l-(7V-芐基氧基羰基甘氨酰)-2-曱基哌嗪(0.366g)、碳酸氫鈉(O.llg)和DMF(10ml)的混合物在微波爐中加熱至100°C40分鐘。4吏反應(yīng)混合物冷卻至室溫并分配于乙酸乙酯和水之間。有機溶液用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。如此獲得4-[(35>4-(iV-芐基氧基羰基甘氨酰)-3-曱基哌。秦-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)_6-嗎啉代嘧啶(0.36g);質(zhì)譜M+H"622;HPLC:方法B1，保留時間2.61分鐘。將如此獲得的物質(zhì)、5%披鈀碳催化劑(0.025g)和曱醇(20ml)的混合物在氫氣氛下攪拌18小時。生成的反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，將濾液直接裝填到IsoluteSCX-2陽離子交換柱(IOg)上。用甲醇(50ml)洗滌柱，使用3M甲醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得的物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析純化，使用二氯曱烷和曱醇的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(0.01g);質(zhì)譜M+lT488;HPLC:方法Bl,保留時間1.33分鐘。如下制備用作起始原料的(25)-l-(iV-卡基氧基羰基甘氨酰)-2-甲基哌漆-將W-芐基氧基羰基甘氨酸(0.317g)加入到(35)-3-曱基哌嗪-l-羧酸7J5i丁基酯(0.25g;得自ParkwayScientific,109LafayetteStreet,Suite304:NewYork10013-4138，USA)、2-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l,l，3,3-四曱基脲輸六氟磷酸鹽(V)(0.594g)、二異丙基乙胺(0.43ml)和DMA(15ml)的混合物中并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，使殘留物溶于三氟乙酸(1.5ml)和二氯曱烷(4.5ml)的混合物中。將該混合物于室溫下攪拌l小時。蒸發(fā)得到的混合物。將曱醇加入到殘留物中并將該溶液載荷到IsoluteSCX-2陽離子交換柱(20g)上。用曱醇洗滌柱并用3M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得(25)-l-(7V-千基氧基羰基甘氨酰)-2-曱基哌嗪(0.37g);質(zhì)譜M+H""292;HPLC:方法B1，保留時間2.25分鐘。實施例122畫(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-4-[(35)-4-甘氨酰-3-甲基艱溱-l-基-6-嗎啉代嘧啶在氮氣下，在密封管中，將4-氯代-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)_6-嗎啉代嘧啶(0.365g)、(25)-l-(7V-千基氧基羰基甘氨酰)-2-曱基哌溱(0.366g)、碳酸氫鈉(O.l1g)和DMF(10ml)的混合物在微波爐中力口熱至110。C45分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并分配于乙酸乙酯和水之間。有機溶液用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。如此獲得4-[(3Q-4-(A^千基氧基羰基甘氨酰)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)_6-嗎啉代嘧夂(0.39g);質(zhì)i普M+H+622;HPLC:方法B1，保留時間2.63分鐘。將如此獲得的物質(zhì)、5%披鈀碳催化劑(0.025g)和曱醇(20ml)的混合物在氫氣氛下攪拌18小時。生成的反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，將濾液直接裝填到IsoluteSCX-2陽離子交換柱(IOg)上。用曱醇(50ml)洗滌柱，用3M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得的物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析純化，使用二氯曱烷和曱醇的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(O.Olg);質(zhì)譜M+P^488;HPLC:方法Bl,保留時間1.34分鐘。如下制備用作起始原料的(25>1-(^-芐基氧基羰基甘氨酰)-2-曱基哌嗪-將7V-千基氧基羰基甘氨酸(0.317g)加入到(35)-3-曱基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.25g)、2-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l，l，3,3-四曱基脲鏘六氟磷酸鹽(V)(0.594g)、二異丙基乙胺(0.43ml)和DMA(15ml)的攪拌的混合物中并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，使殘留物溶于三氟乙酸(1.5ml)和二氯曱烷(4.5ml)的混合物中。將該混合物于室溫下攪拌l小時。蒸發(fā)得到的混合物。將曱醇加入到殘留物并將該溶液載荷到IsoluteSCX-2陽離子交換柱(20g)上。用曱醇洗滌柱并用3M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得(25)-l-(iV-芐基氧基羰基甘氨酰)-2-曱基哌溱(0.37g);質(zhì)譜M+ET292;HPLC:方法Bl,保留時間2.25分鐘。實施例132曙(2畫二氟甲基苯并咪唑畫l-基)-4-[(3及，55)-4-甘氨酰-3，5-二曱基哌溱畫l隱基卜6-嗎啉代嘧啶在氮氣下，在密封管中，將4-氯代-2-(2-二氟曱基苯并咪峻-1-基)_6-嗎啉代嘧啶(0.456g)、(2/,65>1-(叢芐基氧基羰基甘氨酰)-2，6-二曱基哌嗪(0.476g)、碳酸氫鈉(0.13g)和DMF(10ml)的混合物在微波爐中加熱至110°C45分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并分配于乙酸乙酯和水之間。有機溶液用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。如此獲得4-[(3凡55)-4-(7V-千基氧基羰基甘氨酰)-3，5-二曱基哌嗪-l-基]-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶(0.46g);質(zhì)譜M+f636;HPLC:方法Bl,保留時間2.74分鐘。將如此獲得的物質(zhì)、5%披鈀碳催化劑(0.025g)和曱醇(20ml)的混合物在氫氣氛下攪拌18小時。生成的反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，將濾液直接裝填到IsoluteSCX-2陽離子交換柱(IOg)上。用曱醇(50ml)洗涂柱，用3M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得的物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析純化，使用二氯曱烷和曱醇的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(0.02g);質(zhì)譜M+f502;HPLC:方法B1，保留時間1.38分鐘。如下制備用作起始原料的(2凡65>1-(#-芐基氧基羰基甘氨酰)-2,6-二曱基哌嗪-將二異丙基乙胺(0.4ml)加入到(3凡55)-3,5-二曱基哌。秦-l-羧酸叔丁基酯(0.25g;得自AtlanticSciTechGroup,Inc.,601EastLindenAvenue,Linden,NewJersey07036,USA))、W-千基氧基羰基甘氨酸(0.296g)、2-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l，l，3,3-四曱基脲翁1六氟磷酸鹽(V)(0.555g)和DMA(15ml)的混合物中并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，使殘留物溶于三氟乙酸(1.5ml)和二氯曱烷(4.5ml)的混合物中。將該混合物于室溫下攪拌l小時。蒸發(fā)得到的混合物。將曱醇加入到殘留物中并將該溶液載荷到IsoluteSCX-2陽離子交換柱(20g)上。用曱醇洗滌柱，用3M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得(2凡65)-l-(7V-卡基氧基羰基甘氨酰)-2，6-二甲基哌。秦(0.46g);質(zhì)語M+rf"306;HPLC:方法Bl,保留時間2.37分鐘。實施例142-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-4-(4-甘氨酰哌溱-l-基)-6-[(35)-3-曱基嗎啉-4-基嘧咬將4-氯代-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-[(35)-3-曱基嗎啉-4-基]嘧啶(0.28g)、l-(iV-炎-丁氧基羰基甘氨酰)哌。秦(0.23g)、碳酸氫鈉(0.25g)和DMF(8ml)的混合物在微波爐中加熱至120。C16分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑。如此獲得4-[4-(7V-炎-丁氧基羰基甘氨酰)哌。秦-1-基]-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-[(35>3-曱基嗎啉-4-基]嘧啶，其無須進一步純化而使用。將如此獲得的物質(zhì)、三氟乙酸(3ml)和二氯曱烷(9ml)的混合物于室溫下攪拌20分鐘。蒸發(fā)混合物。將甲醇加入到殘留物中并將該溶液載荷到IsoluteSCX-2陽離子交換柱(20g)上。用曱醇洗滌柱，用3M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得的物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析進一步純化，使用二氯曱烷和曱醇的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(0.058g);質(zhì)語M+E^487;HPLC:方法B1，保留時間1.29分鐘。如下制備用作起始原料的4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-[(35>3-曱基嗎啉-4-基]嘧啶-將三乙胺(0.804ml)滴加入2，4，6-三氯嘧啶(1g)、(35)-3-甲基嗎啉(0.475ml)和二氯甲烷(15ml)的攪拌的混合物中并將得到的混合物于室溫下攪拌17小時。使混合物分配于二氯曱烷(30ml)和水(50ml)之間。有機溶液經(jīng)硫酸鎂千燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用異己烷和乙酸乙酯的極性漸增的混合物作為洗脫劑。如此獲得2，4-二氯-6-[(35>3-曱基嗎啉-4-基]嘧啶(0.61g)。將如此獲得的物質(zhì)、2-二氟曱基-l/7-苯并咪唑(0.435g)、碳酸鉀(1.36g)和DMF(15ml)的混合物在氮氣下攪拌并加熱至110。C24小時。冷卻得到的混合物，過濾并蒸發(fā)濾液。如此獲得4-氯代-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-[(35>3-曱基嗎啉-4-基]嘧啶(0.76g)，其無須進一步純化而使用。實施例152-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-4-[(2/J&5S及)-4-甘氨酰肌氨酰基-2，5-二甲基哌溱-l-基]-6-嗎啉代嘧啶將二異丙基胺(O.lml)加入到2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[(2i&557)-2，5-二曱基哌嗪-l-基]-6-嗎啉代嘧啶(0.08g)，iV-炎-丁氧基羰基肌氨酸(0.054g)、2-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l，l，3,3-四甲基脲鏇六氟磷酸鹽(V)(0.115g)和DMF(10ml)的攪拌的混合物中并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)DMF。如此獲得4-[(27^，5朋)-4-(^-炎-丁氧基羰基肌氨?；?-2，5-二曱基哌嗪-1-基]-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶，其無須進一步純化而使用。使如此獲得的物質(zhì)溶于二氯曱烷(6ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中并將溶液于室溫下攪拌3小時。通過蒸發(fā)濃縮得到的混合物。使殘留物溶于曱醇(10ml)并將該溶液載荷到IsoluteSCX陽離子交換柱(10g)上。用曱醇(50ml)洗滌柱并用3M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-4-[(27^,5570-2，5-二曱基-4-肌氨?；呱?1-基]-6-嗎啉代嘧啶(0.2g)。將二異丙基乙胺(0.167ml)加入到2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-4-[(2/&557)-2,5-二曱基-4-肌氨?；摺Ｇ?1-基]-6-嗎啉代嗜。定(0.2g)、7V-炎-丁氧基羰基甘氨酸(0.103g)、2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1,3,3-四曱基脲錄、六氟磷酸鹽(V)(0.231g)和DMF(15ml)的混合物中并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)DMF。如此獲得4-[(2W&5^)-4-(iV-炎-丁氧基羰基甘氨酰肌氨?；?-2，5-二曱基哌溱-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶，其無須進一步純化而使用。使如此獲得的物質(zhì)溶于二氯曱烷(6ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中并將溶液于室溫下攪拌3小時。通過蒸發(fā)濃縮得到的混合物。使殘留物溶于曱醇(10ml)并將該溶液載荷到IsoluteSCX陽離子交換柱(10g)上。用曱醇(50ml)洗滌柱并用3M曱醇制氨溶液洗脫產(chǎn)物。如此獲得的產(chǎn)物使用Waters'Xterra，制備型反相柱(5微米硅膠，19mm直徑，100mm長度)進一步純化，使用1%氬氧化銨((1=0.88)的水溶液和乙腈的極性遞減的混合物作為洗脫劑。如此獲得標(biāo)題化合物(0.02g);質(zhì)語二M+H+572;HPLC:方法Bl,保留時間1.4分鐘。如下制備用作起始原料的2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-4-[(27&5朋)-2，5-二曱基派溱-1-基]-6-嗎啉代嗜啶-在氮氣下，在密封管中，將4-氯代-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)_6-嗎啉代嘧啶(0.3g)、(2/&55/0-2，5-二曱基哌嗪(0.47g)、碳酸氫鈉(0.09g)和DMF的混合物(lOml)在微波爐中加熱至120。C1.5小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并分配于乙酸乙酯和水之間。有機溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。如此獲得2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-4-[(2i&557)-2，5-二曱基。/艮溱-l-基]-6-嗎啉代嘧啶(0.363g);盧譜M+H+445;HPLC:方法B1，保留時間1.32分鐘。權(quán)利要求1.式I的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中p是0、1、2或3；各R1基團，其可以是相同或不同的，選自鹵代、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(3-6C)鏈烯?；被-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯?；被?3-6C)炔?；被?、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)鏈烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被蛐纬上率降幕鶊FQ2-X2-其中X2為直接的鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5為氫或(1-8C)烷基，和Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，或(R1)p為(1-3C)亞烷基二氧基，和其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶一個或多個鹵代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)鏈烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或形成下式的基團-X3-Q3其中X3為直接的鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6為氫或(1-8C)烷基，和Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，和其中R1上的取代基中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)鏈烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基，或形成下式的基團-X4-R7其中X4為直接的鍵或選自O(shè)和N(R8)，其中R8為氫或(1-8C)烷基，和R7為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或形成下式的基團-X5-Q4其中X5為直接的鍵或選自O(shè)、CO和N(R9)，其中R9為氫或(1-8C)烷基，和Q4為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，它們?nèi)芜x攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自鹵代、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，和其中R1上的取代基中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，和其中R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團隔開O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R10為氫或(1-8C)烷基；R2為氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羥基、氨基、甲酰胺基、(1-6C)烷氧基羰基氨基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羥基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基；q是0、1、2、3或4；各R3基團，其可以是相同或不同的，為(1-8C)烷基或下式的基團-X6-R11其中X6為直接的鍵或選自O(shè)和N(R12)，其中R12為氫或(1-8C)烷基，和R11為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基，或者兩個R3基團一起形成亞甲基、亞乙基或1，3-亞丙基；r是0、1、2、3或4；各R4基團，其可以是相同或不同的，選自鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)鏈烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基，或者兩個R4基團一起形成亞甲基、亞乙基或1，3-亞丙基；X1為直接的鍵或選自CO、S、SO、SO2、CON(R13)、COC(R13)2O、COC(R13)2S、COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基；和Q1為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺?；?(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)鏈烷磺?；被?(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?(1-6C)烷基，或Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，和其中Q1基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶一個或多個鹵代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)鏈烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，和其中Q1基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)鏈烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或形成下式的基團-X7-R14其中X7為直接的鍵或選自O(shè)和N(R15)，其中R15為氫或(1-8C)烷基，和R14為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或形成下式的基團-X8-Q5其中X8為直接的鍵或選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R17為氫或(1-8C)烷基，和Q5為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，這些基團任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自鹵代、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，和其中Q1基團中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團隔開O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16為氫或(1-8C)烷基；和其中嘧啶環(huán)上的5-位可任選攜帶(1-8C)烷基。2.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-p是O或p是l和R1基團位于苯并咪唑基上的4-、5-或6-位并選自氟代、氯代、羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；RS為氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、羥基、氨基、曱酰胺基，乙酰氨基或羥基曱基；q是0或q是1或2和各W基團為曱基；r是0，或r是l、2、3或4和各W基團，其可以是相同或不同的，為曱基、乙基或丙基；或r是2和兩個R"基團一起形成亞曱基或亞乙基；X'選自CO，S02,CONH,CON(Me),COCH20、COCH2NH和COCH2NHCO;和Q'是2-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、l-氰基-l-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-曱基磺?；一蛞阴０被鶗趸?，或Q'為苯基、節(jié)基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、呋喃基、噻吩基、嗨唑基、異嗯唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、嗯二唑基、p塞二哇基、四唑基、p比。定基、吡嗪基、噠嗪基、嘧。定基、呋喃基曱基、噻吩基曱基、嚼唑基曱基、異嗯唑基曱基、咪唑基曱基、2-咪唑基乙基、吡唑基曱基、噻唑基曱基、三唑基曱基、嗯二唑基曱基、噻二唑基曱基、四唑基曱基、吡啶基曱基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、。達。秦基曱基、2-噠嗪基乙基、嘧啶基曱基、2-嘧啶基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫p塞喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻噪基、哌啶基、高哌啶基、哌。秦基、高哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫呋喃基曱基、四氫吡喃基曱基、1，3-二氧戊環(huán)基曱基、1,4-二氧六環(huán)基曱基、吡咯烷基曱基、2-(他咯烷基)乙基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基曱基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱氧基、乙氧基、曱基磺?；?、甲基氨基、二曱基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、7V-甲基氨基曱酰基、W-乙基氨基曱?；?V-異丙基氨基曱?；^V-二曱基氨基曱?；⒁阴；⒈；?、新戊?；?、乙酰氨基和W-曱基乙酰氨基，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、曱氧基、曱基氨基和二曱基氨基和Q'基團中的任何這樣的芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶選自以下的取代基羥基曱基、曱氧基曱基、氰基曱基、氨基曱基、甲基氨基曱基和二曱基氨基曱基；和嘧咬環(huán)上的5-位為未取代的。3.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-、5-或6-位并選自氟代、氯代、羥基、氨基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；W為氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、羥基、氨基、曱酰胺基，乙酰氨基或羥基曱基；q是0或q是1或2和各W基團為曱基；r是O,或r是l、2、3或4和各W基團，其可以是相同或不同的，為曱基、乙基或丙基；或r是2和兩個R"基團一起形成亞曱基或亞乙基；和X'-Q'基團選自甘氨?；⒓“滨；?V-乙基甘氨?；?、7V，W-二曱基甘氨?；?、甘氨酰甘氨?；?、L-丙氨?；?、2-甲基丙氨?；?、7V-曱基丙氨?；?、p-丙氨酰基、(2S)-2-氨基丁酰基，L-纈氨?；?、W-曱基-L-纈氨?；?、2-氨基戊-4-炔?；?、2-氨基戊酰基、L-異亮氨?；?、L-亮氨?；?、2-甲基-L-亮氨酰基、W-甲基-L-亮氨酰基、絲氨酰基、(9-曱基-L-絲氨?；?V-曱基-L-絲氨?；?、O-曱基-L-高絲氨酰基、L-蘇氨?；-曱基-L-半胱氨?；?、S-曱基-L-高半胱氨酰基、L-甲硫氨?；?曱基-L-賴氨?；?、,甲基-L-鳥氨?；?、D-天冬酰胺?；?、D-谷氨酰胺?；?、L-酪氨?；?、脯氨?；徒M氨?；缓袜奏きh(huán)上的5-位為未取代的。4.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和曱氧基；W為二氟甲基；q是0;r是O,或r是l或2和各W基團為曱基，或r是2和兩個W基團一起形成亞曱基或亞乙基；X1為CO;和Q、是2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、氨基曱基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-曱基氨基乙基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、4-二曱基氨基丁基、2-曱基磺酰基乙基或乙酰氨基曱基，或Q1為苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基甲基、嗯唑-5-基、異噁唑-3-基、異嗯唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、p塞哇-5-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗓-2-基、噠噪-4-基、嘧。定-2-基、嘧啶-4-基、噻吩-3-基曱基、嗨唑-4-基曱基、異噁唑-3-基曱基、異噁喳_4-基曱基、咪唑-l-基曱基、咪唑-2-基曱基、2-咪唑-l-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、吡唑-l-基曱基、吡唑-3-基曱基、`1，2,3-三唑-1-基曱基、1,2,3-三唑-4-基曱基、1,2，4-嗯二唑-3-基曱基、`1，2,3-噻二唑-3-基曱基、四唑-l-基曱基、四唑-5-基曱基、吡啶-2-基曱基、吡啶-3-基曱基、吡啶-4-基曱基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡。秦-2-基曱基、2-吡嗪-2-基乙基、噠嗪-4-基曱基、2-喊。秦-4-基乙基、嘧啶-2-基曱基、嘧啶-4-基甲基、2-嘧"定-2-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、四氫呋喃-2-基、四氫吡喃-4-基、四氫口塞喃-4-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉代、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-l-基、派噪-2-基、異二氫吲哚-l-基、四氫呋喃-2-基曱基、四氫吡喃-4-基曱基、1,3-二氧戊環(huán)-2-基曱基、1,4-二氧六環(huán)-2-基曱基、吡咯烷-2-基曱基、哌啶-2-基曱基、哌啶-3-基曱基、哌啶_4-基甲基、2-(派咬-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基曱基、哌。秦-l-基曱基或2-(哌。秦-l-基)乙基，和其中Q"基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基羥基、氨基曱?；?、曱氧基羰基、乙氧基羰基、iV-曱基氨基曱酰基、7V-乙基氨基甲?；?、iV-異丙基氨基甲?；M二曱基氨基曱?；?、乙?；?、丙酰基、新戊?；?、乙酰氨基和,曱基乙酰氨基，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自氟代、氯代、羥基、氨基、氨基曱?；趸?、曱基氨基、二曱基氨基、羥基曱基、曱氧基曱基、氰基曱基、氨基曱基、曱基氨基曱基和二曱基氨基曱基;和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的。5.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和曱氧基；W為二氟曱基；q是0;r是0，或r是1或2和各R"基團為曱基；和X^Q'基團為甘氨?；?、肌氨?；?、；V-乙?；拾滨；?、7V,iV-二曱基甘氨?；?、7V-乙?；滨；?、2-曱基丙氨?；?、p-丙氨?；-纈氨?；?、L-絲氨酰基、,曱基-L-絲氨酰基、iV-乙酰基絲氨?；-高絲氨?；駻44-曱苯曱?；?甘氨?；缓袜奏きh(huán)上的5-位為未取代的。6.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自羥基和曱氧基；W為二氟甲基；q是0;r是0，或r是l或2和各W基團為曱基；X1為CO;和Q'為羥基甲基、2-羥基-2-甲基乙基、環(huán)丙基、l-羥基環(huán)丙-l-基、l-氨基環(huán)丙-l-基、l-氨基環(huán)丁-l-基、四氫吡喃-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、四氫-l，4-噻,-3-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、l-氨基哌啶-3-基、哌啶-4-基、l-氨基哌啶-4-基、哌嗪-2-基、四氫吡喃-4-基曱基、吡咯烷-2-基曱基、哌啶-3-基曱基、哌嗪-l-基曱基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基曱基苯基、4-氨基曱基苯基、W-曱基咪唑-2-基、1-曱基-1//-吡唑-3-基、2-曱基噁唑-4-基、1//-1，2,3-三唑-5-基、1,2，3-噻二唑-4-基、3-吡啶基、4-噠。秦基、1//-1,2，4-三唑-1-基曱基、1//-四唑-1-基曱基、1//-四唑-5-基曱基、2-吡啶-3-基乙基、2-。達，秦-4隱基乙基或哌啶-4-基氧基曱基；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的。7.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并選自曱氧基和乙氧基；RZ為二氟曱基或三氟曱基；q是0或q是1和R3基團為曱基；r是0，或r是1或2和各R"基團，其可以是相同或不同的，為曱基、乙基或丙基，或r是2和兩個W基團一起形成亞乙基；X'為直接的鍵或X'選自CO、CON(R13),COC(R'3)2N(R'3)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R'3為氫或(1-2C)烷基；和Q'為氫，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、新戊基、戊基、烯丙基、2-丙炔基、羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、曱氧基曱基、2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、l-氰基-l-曱基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、l-異丙基-l-曱基氨基曱基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，或Q'為苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、環(huán)庚基曱基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻嗪基、哌卩定基、高哌咬基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、二氫吲哚基、異二氬吲哚基、二氬吡啶基、四氫呋喃基曱基、四氫吡喃基曱基、四氫噻喃基曱基、1，3-二氧戊環(huán)基曱基、1,4-二氧六環(huán)基曱基、吡咯啉基曱基、2-(他咯啉基)乙基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、咪唑烷基曱基、吡唑烷基曱基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、四氫-l,4-噻嗪基曱基、2-(四氫-l,4-噻嗪基)乙基、哌啶基曱基、2-(哌咬基)乙基、高哌啶基曱基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基曱基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基曱基、2-(高哌嗪基)乙基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基曱基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基甲?；跹趸?、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、W-曱基氨基曱?；V-乙基氨基曱?；?、iV-異丙基氨基曱?；?、iV,養(yǎng)二甲基氨基曱?；蚷V，iV-二乙基氨基甲?；?，和其中Q"基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基甲?；趸⒁一?、曱基氨基和二甲基氨基，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基；和嘧咬環(huán)上的5-位為未取代的。8.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-p是0或p是1和R'基團位于苯并咪唑基上的4-位并為曱氧基；W為二氟曱基或三氟曱基；q是0或q是1和W基團為甲基；r是0，或r是l或2和各W基團為曱基，或r是2和兩個R"基團一起形成亞乙基；X'為直接的鍵或X'選自CO、CON(R13)，COC(R'3)2N(R'3)和COC(R13)2N(R13)CO,其中R^為氫或(1-2C)烷基；和Q'為氫，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、新戊基、戊基、2-丙炔基，羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、曱氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、二乙基氨基甲基或2-二乙基氨基乙基，或Q'為苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌。秦基、高哌嗪基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基曱基、2-(哌咬基)乙基、高哌咬基曱基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基曱基或2-(高哌嗪基)乙基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基甲?；跹趸?、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、7V-曱基氨基甲?；?、7V-乙基氨基曱?；-異丙基氨基曱?；?、7V，iV-二曱基氨基曱?；虯^V-二乙基氨基曱?；?，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱酰基、曱基、乙基、曱基氨基和二曱基氨基，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的。9.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-p是0或p是1和R1基團位于苯并咪唑基上的4-位并為曱氧基；pe為二氟曱基或三氟曱基；q是0或q是1和W基團為曱基；r是0，或r是l或2和各R"基團為曱基，或r是2和兩個W基團一起形成亞乙基；X'為直接的鍵或X'選自CO、CON(R13),COC(R'3)2N(R")和COC(R13)2N(R13)CO，其中R'3為氫或(1-2C)烷基；和Q'為氫，曱基、乙基、丙基、異丁基、新戊基、2-丙炔基，2-羥基乙基、2-氟代乙基、2-曱氧基乙基、氰基曱基、2-氰基乙基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、曱基氨基曱基、乙基氨基曱基或二甲基氨基曱基，或Q'為苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌。秦基、2-(吡咯烷基)曱基、嗎啉基曱基、哌咬基曱基或哌嗪基曱基，和其中QJ基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基氟代、羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、iV-曱基氨基曱?；?、l乙基氨基曱?；伯惐被鶗貂；iV-二甲基氨基甲?；虯^-二乙基氨基甲酰基，和其中Q'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基、氨基、氨基曱?；趸?、乙基、曱基氨基和二曱基氨基，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基；和嘧啶環(huán)上的5-位為未取代的。10.依據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項或多項的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p是0或p是1和R'基團位于苯并咪唑基上的4-位并為曱氧基。11.依據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項或多項的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為二氟曱基。12.依據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項或多項的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中q是0或q是1和W基團為曱基。13.依據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項或多項的式I嘧咬書f生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r是0，或r是l或2和各W基團為曱基，或r是2和兩個W基團一起形成亞乙基。14.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Xi為直接的鍵或選自CO、COC(R力2N(R'3)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R。為氫或(1-2C)烷基。15.依據(jù)權(quán)利要求1或14的式I嘧啶衍生物，其中(^為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或Q1為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，和其中Q'基團中的任何CH、CH2或CH3基團任選在每個所述CH、CH2或CH3基團上攜帶一個或多個鹵代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱酰基、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、W-(1-6C)烷基氨基曱?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?-(l-6C)烷基脲基、W，iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基脲基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V',7V'-三-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基氨磺酰基、iV,iV-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)鏈烷磺酰基氨基和AK1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被推渲蠶'基團中的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選攜帶l、2或3個取代基，其可以是相同或不同的，選自卣代、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、iV-(l-6C)坑基氨基曱?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；被V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被T-(1-6C)烷基脲基、W',7V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AH1-6C)烷基脲基、iV,7V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AW'，A^'-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺酰基、(l-6C)鏈烷磺?；被虯H1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或形成下式的基團-X-R14其中X為直接的鍵或選自0和N(R15)，其中R"為氬或(1-8C)烷基，和R"為鹵代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或形成下式的基團-X8-Q5其中X8為直接的鍵或選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R17為氫或(1-8C)烷基，和QS為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，這些基團任選攜帶1或2個取代基，其可以是相同或不同的，選自鹵代、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，和其中Q1基團中的任何雜環(huán)基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，和其中Q'基團中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R'6)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)S02、S02N(R16)、CH-CH和C三C，其中R"為氬或(1-8C)烷基；1;或其藥學(xué)上可接受的鹽。16.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物，其作為實施例1、作為實施例3或作為實施例5中的1、2或5號化合物被公開；或其藥學(xué)上可接受的鹽。17.選自以下一個或多個化合物的式I的嘧。定^"生物^2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甘氨酰哌嗪-1-基)-6-嗎啉代嗜啶；"2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-4-哌溱-1-基嘧啶；"2-(2-二氟甲基苯并咪唑-l-基)-4-[8-甘氨酰-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-6-嗎啉代嘧啶；"4-[4-(|3-丙氨?；?哌溱-l-基]-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶；5)2-氨基-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-2,2-二曱基-哌溱-1-基]乙酮；。l-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-曱基氨基-乙酮；7」(2S)-1-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-曱基氨基-丙-1-S同；S」2-氨基-1-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌"秦-1-基]-2-曱基-丙-1-酮；9」2-氨基-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)-4-曱氧基-苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基_嘧啶_4_基]哌溱_1_基]乙酮；M」4-氨基-l-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-l-基]丁-l-酮；77」(1-氨基環(huán)丙基)-[4-[2-P-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌。秦-l-基]曱酮；J"[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-(4-哌啶基)曱酮；[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-[(2S)-吡咯烷-2-基]甲酮；(4-氨基苯基)-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]曱酮；/5」1-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-乙基氨基-乙酮；76」(2S)-2-氨基-l-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶畫4-基]哌噪-1-基]-3-曱基誦丁-1-酮；/7」2-氨基-1-[4陽[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4誦基]哌嗪-l-基]-3,3-二曱基-丁-l-酮；7》l-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌溱-1-基]-2-曱基-2-曱基氨基-丙-l-酮；7"(3R)-3-氨基-4-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酰胺；20」(2R)-2-氨基-4-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶_4-基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酰胺；"Kl-氨基環(huán)丁基)-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌溱-l-基]曱酮；2"(3-氨基-3-哌啶基)-[4_[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-l-基]曱酮；2"[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]_嗎啉_2_基-曱酮；2"[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]_嗎啉_3-基-曱酮；25」[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-哌嗪-2-基-曱酮；20(3-氨基苯基)-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌。秦-1-基]曱酮；27"2-氨基苯基)-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4一基]哌漆_1_基]曱酮；2》l-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-哌。秦-1-基-乙酮；"」[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌。秦-1-基]-(3-哌啶基)曱酮；30)3-[[2-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌。秦-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]丙腈；37」(2S)-N-[2-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌。秦-1-基]-2-氧代-乙基]p比咯烷-2-曱酰胺；3"2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-4-{4-[2-(2-羥基乙基氨基)乙酰基]哌。秦-1-基}-6-嗎啉代嘧啶；l-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(2-曱氧基乙基氨基)乙酮；^92-[[2-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4_基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]乙腈；35」1-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]_6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(曱基-丙-2-炔基-氨基)乙酮；1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(4-曱基-1-哌啶基)乙酮；37」1-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-嗎啉-4-基-乙酮；3"l-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-二曱基氨基-乙酮；^)2-(環(huán)丙基氨基)-1-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧咬-4-基]哌。秦-1-基]乙酮；^;2-(環(huán)戊基氨基)-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4_基]哌嗪-1-基]乙酮；2-(環(huán)戊基-曱基-氨基)-1-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉—4-基-嘧啶-4-基]哌。秦-1-基]乙酮；W」l-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(1-哌啶基)乙酮；^)2-[[2-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-曱基-氨基]乙腈；4"l-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌。秦-1-基]-2-(丙-2-炔基氨基)乙酮；4"l-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(2-氟代乙基氨基)乙酮；"」2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(4-曱基哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-基]-6-嗎啉代嗜啶；^7」4-(4-甘氨酰哌。秦-1-基)-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-1-基)嘧啶；4S」2-(二氟曱基)-4-甲氧基-1-(4-嗎啉-4-基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)苯并咪峻；邦」2-氨基-1-[(2S)-4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶一4-基]-2-曱基-哌。秦-1-基]乙酮；50」2-氨基-1-[(2R)-4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶_4_基]_2_甲基-哌溱-1-基]乙酮；5^)2-氨基-l-[(2R,6S)-4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-2,6-二甲基-哌嗪-1-基]乙酮；5"2-氨基-l-[4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎啉斗基]嘧啶-4-基]哌。秦-l-基]乙酮；5"2-氨基-N-[2-[(2S，5R)-4-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-2，5-二曱基-哌溱-1-基]-2-氧代-乙基]-N-曱基-乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。18.—種制務(wù)農(nóng)據(jù)權(quán)利要求1的式I的嘧咬衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括-(a)使式II嘧義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中p、R1、R2、q和RS具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，與式III哌嗪反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中r、R4、X'和QJ具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，此后脫去存在的任何保護基團；(b)為制備其中X'為CO那些式I化合物，用式V的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或其反應(yīng)性衍生物，其中Q'具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，?；絀V的嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中p、R1、R2、q、R3、r和R"具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，此后脫去存在的任何保護基團；(C)使式VI的嘧啶<image>imageseeoriginaldocumentpage24</image>其中L為可置換基團和p、R1、R2、r、R4、X'和Q具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，與式VII的嗎啉化合物反應(yīng)<image>imageseeoriginaldocumentpage24</image>其中q和W具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，此后脫去存在的任何保護基團；(d)為制備其中X'為CO和Q'為含有NH基團的雜環(huán)基的那些式I化合物，使光氣，或其化學(xué)等價物與含有NH的雜環(huán)基，如果必要保護其中任何官能團(不是反應(yīng)性NH基團)和與式IV的嘧啶偶合<image>imageseeoriginaldocumentpage24</image>其中p、R1、R2、q、R3、r和W具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，此后脫去存在的任何保護基團；(e)為制備其中X'為CON(R")的那些式I化合物，使光氣，或其化學(xué)等價物與式IV的嘧啶,o、(R3)。(Ri)N'N、NN(R4)rNHIV其中p、R1、R2、q、R3、r和W具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，和與式VIII的胺偶合R13NH-Q1vm其中！^和Q'具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，此后脫去存在的任何保護基團；(f)為制備其中X'為S02的那些式I化合物，使式IV的嘧咬,0、(R3)c(R1)N,、^\NNN(R4)rNHIV其中p、R1、R2、q、R3、r和W具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，與式IX的磺酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)H03S-Qi僅其中Q'具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，此后脫去存在的任何保護基團；或(g)使式X的嘧啶其中L為可置換基團和q、R3、r、R4、X1和Q1具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，與式XI的笨并咪峻反應(yīng)R2XI其中p、R'和I^具有權(quán)利要求1中定義的任何意義，除了在必要時保護任何官能團外，此后脫去存在的任何保護基團；且當(dāng)需要式I嘧啶衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽如酸加成鹽時，其可通過所述嘧咬衍生物與合適的酸的反應(yīng)而獲得。19.藥用組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合的依據(jù)權(quán)利要求1的式I嗜咬衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。20.依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧咬衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。21.—種在需要這樣的治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，其包括給予所述動物有效量的依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。22.—種在需要這樣的治療的溫血動物如人中通過抑制和/或治療實體腫瘤疾病產(chǎn)生抗-侵襲作用的方法，其包括給予所述動物有效量的依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧咬衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。23.—種預(yù)防或治療對抑制PDK酶和/或mTOR激酶敏感的那些腫瘤的方法，所述酶參與導(dǎo)致腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，該方法包括給予所述動物有效量的依據(jù)權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。24.—種在需要這樣的治療的溫血動物如人中治療乳房、結(jié)腸直腸、肺和前列腺的癌癥的方法，其包括給予有效量的依據(jù)權(quán)利要求1的式I的嘧咬衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。25.—種在需要這樣的治療的溫血動物如人中治療膽管、骨、膀胱、頭和頸、腎、肝、胃腸組織、食管、卵巢、胰腺、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮、子宮頸和外陰的癌癥，以及白血病，多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的方法，其包括給予有效量的依據(jù)權(quán)利要求1的式I的嗜啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及式I的嘧啶衍生物，其中p、R¹、R²、q、R³、r、R⁴、X¹和Q¹的每一個具有在說明書中定義的任何意義；它們的制備方法，含有它們的藥用組合物和它們在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法中的用途。文檔編號A61P35/00GK101595103SQ200780042228公開日2009年12月2日申請日期2007年9月12日優(yōu)先權(quán)日2006年9月14日發(fā)明者E·J·格里芬,M·帕斯,S·巴特沃思申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司