Hdac抑制劑和抗代謝物的組合的制作方法

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專利名稱：Hdac抑制劑和抗代謝物的組合的制作方法
HDAC抑制劑和抗代i射物的組合發(fā)明領域
本發(fā)明涉及組合，其包含
(a) 組蛋白脫乙酰基酶抑制劑(HDAI);和
(b) 抗代謝物，
同時、并行、分別或依序使用，特別地用于增殖性疾病、更特別地用于骨髓增生異常綜合征(MDS)或急性成髓細胞性白血病(AML)。本發(fā)明亦涉及包含這一組合的藥物組合物及用這一組合治療哺乳動物、特別是人體中 MI)S或AML的方法。本發(fā)明另外亦涉及包含這一組合的商品包裝或產品。
背景技術：
組蛋白的可逆乙?；腔虮磉_的主要調節(jié)物，它通過改變轉錄因子與DNA的接近性發(fā)揮作用。在正常細胞中，組蛋白脫乙酰酶(HDA)和組蛋白乙酰轉移酶一起控制組蛋白的乙?；揭跃S持平衡。HDA的抑制導致高度乙?；M蛋白的積聚，導致多種細胞反應。已經研究了HDAI對癌細胞的治療作用。在HDAI研究領域的最近M提供了高度有效且穩(wěn)定的適合用于治療肺瘤的活性化合物。
越來越多的跡象表明當與其它化療劑組合使用時HDAI甚至更有效。既存在協(xié)同優(yōu)點也存在相加優(yōu)點，對于有效性和安全性均是如此。化療劑和HDA1組合的治療作用可導致與組合中各個組分相比更低的安全劑量范圍。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及有機化合物，特別是，用于與抗代謝物組合中的藥物組合物，用于增殖性疾病、特別是實體腫瘤疾病的發(fā)展的延遲或治療。
5我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些HDAI，即HDAC當與抗代謝物組合使用用于增殖性疾病、特別是MDS或AML的發(fā)展的延遲或治療時是有效的。
附圖詳述

圖1說明LBH589與5-AzaC組合比作為單一藥物的每一種化合物誘導更高的p21水平和PARP裂解。
圖2說明在U937 AML細胞系中通過LBH589、 5-氮雜胞苷或 LBH589+5-氮雜胞普誘導凋亡。
發(fā)明詳述
因此，本發(fā)明提供了在需要這類的治療的個體中延遲MDS或AML發(fā) 展或治療的方法，其包括給個體施用與抗代謝物組合的有效量的式 (I)HDAC:
其中
R,為H;卣素；或直鏈C廣C6烷基，特別是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下關于烷基取代基描述的一個或多個取代基取代；
R2選自H; C廣Cn)烷基，優(yōu)選C廣C6烷基，例如甲基、乙基或 -CH2CH2-OH; C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基烷基；環(huán) 烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，千基；雜芳基烷基，例如，吡咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R6;氨基 ?；?；HON-C(0)-CH-C(R，)-芳基-烷基-; -(CH2)nR7;
R3和R4是相同或不同的，且獨立地為H; C廣C6烷基；?；?；或?；?氨基；或
R3和R4與它們結合的碳一起代表C:0、 OS或C-NRs;或R2與它結合的氮一起和R3與它結合的碳一起可形成C4-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；
Rs選自H; C，-C6烷基；OC9環(huán)烷基；Cj-C9雜環(huán)烷基；?；?；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，芐基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳族多環(huán)；非芳族多環(huán)；混合的芳基及非芳基多環(huán)；多環(huán)雜芳基，非芳族多環(huán)雜環(huán)；及混合的芳基及非芳基多環(huán)雜環(huán)；
n、 im、 112和113相同或不同且獨立地選自0-6，當n，是l-6時，每個碳原子可任選且獨立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同且獨立地選自H;卣素；C廣C4烷基，如CH3和CF3; N02; C(O)R!; OR9; SR9; CN;和NR川Rn;
R6選自H; C，-C6烷基；CrC9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如千基及2-苯基乙烯基；雜芳基烷基，例如，吡咬基曱基；OR12;和NRuRw;
R7選自OR,s; SR15; S(0)R16; S02R17; NR13R14;和NR12S02R6;
Rs選自H; OR15; NR13R14; C廣C6烷基；<:4-(:9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán) 烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，千基；和雜芳基烷基，例如，吡
R9選自C,-C4烷基，例如CH3和CF3; C(O)-烷基，例如，C(0)CH3; 和C(0)CF3;
R10和R11相同或不同且獨立地選自H; C廣C4烷基；和-C(O)-烷基；
Ru選自H; C廣C6烷基；CpC9環(huán)烷基；(:4-<:9雜環(huán)烷基；(:4-(:9雜環(huán) 烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多環(huán)；雜芳基；芳基烷基，例如，千基；和雜芳基烷基，例如，吡梵基曱基；
Ri3和Ri4相同或不同且獨立地選自H; C廣C6烷基；<:4-<:9環(huán)烷基； CVC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，節(jié)基；雜芳基烷基，例如，吡《基甲基；氨基?；换?br> Ru和R"與它們結合的氮一起為Q-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；R,s選自H; d-C6烷基；CrC9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2:lZRu;
R,6選自d-C6烷基；CrC9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2)mZRu;
Rn選自C廣C6烷基；C4-Q環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；芳族多環(huán)；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；多環(huán)雜芳基和NR13R14;
m為選自0-6的整數(shù)；且
Z選自O; NR13; S;和S(O)，或其可藥用鹽。
適當?shù)兀?未取代的"表示沒有取代基或唯一的取代基為氫。鹵素取代基選自氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟或氯。
除非另外注明，烷基取代基包括直鏈和支鏈-d-C6烷基。合適的直鏈和支鏈-C廣C6烷基取代基的實例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。除非另外注明，烷基取代基包括未取代的烷基和通過一個或多個合適取代基取代的烷基，所述取代基包括不飽和取代基，即有一個或多個C-C雙鍵或三鍵；酰基；環(huán)烷基；卣素；氧基烷基；烷基氨基；氨基烷基；?；被缓蚈R15,例如烷氧基。烷基的優(yōu)選取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
除非另外說明，環(huán)烷基取代基包括QrC9環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。除非另外注明，環(huán)烷基取代基包括未取代的環(huán)烷基和通過一個或多個合適取代基取代的環(huán)烷基，所述取代基包括d-C6烷基、鹵素、烴基、^J^烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR^，如烷氧基。環(huán)烷基的優(yōu)選取代基包括囟素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
烷基和環(huán)烷基取代基的以上討論也用于其它取代基的烷基部分，諸如但不限于，烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等等。
雜環(huán)烷基取代基包括3至9元脂肪族環(huán)，如4至7元脂肪族環(huán)，其含有選自氮、硫、氧的1-3個雜原子。合適的雜環(huán)烷基取代基的實例包括吡
8咯烷基、四氬吹喃基、四氫蓬汾基、哌梵基、艱漆基、四氬他喃基、嗎啉
代、1，3-二氮雜環(huán)庚烷(diazapane)、 1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷 (oxazepane)和1，4-氧硫雜環(huán)庚烷(oxathiapane)。除非另外注明，環(huán)為未取代的或在碳原子上通過一個或多個適宜的取代基取代，所述取代基包括 CVC6烷基；CVC9環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，芐基；雜芳基烷基，例如，吡^甲基；卣素；烷基M和OR15，例如烷氧基。除非另外注明，氮雜原子未取代或被H、 d-C4烷基；芳基烷基，例如，芐基；雜芳基烷基，例如，吡咬基甲基；酰基；氨基酰基；烷基磺酰基；和芳基磺酰基取代。
環(huán)烷基烷基取代基包括式-(CH2)n5-環(huán)烷基的化合物，其中n5為1-6的數(shù)。合適的烷基環(huán)烷基取代基包括環(huán)戊基曱基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基曱基等等。此類取代基為未取代的或通過合適的取代基，包括以上列出的用于烷基和環(huán)烷基的取代基在烷基部分或環(huán)烷基部分取代。
芳基取代基包括未取代的苯基和通過一個或多個合適取代基取代的苯基，所述取代基包括d-C6烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；O(CO) 烷基；氧基烷基；鹵素；硝基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；氣基烷基；烷基磺?；?；氨基磺?；环蓟酋；蚈R15，如烷氧基。優(yōu) 選的取代基包括C,-Q烷基；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基曱基；烷氧基；氧基烷基；卣素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺?；?；芳基磺酰基和M磺?；：线m芳基的實例包括d-C4烷基苯基、C廣C4烷氧基苯基、三氟曱基苯基、甲氧基苯基、羥基乙基苯基、二曱基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺?；交图妆交酋?br> 芳族多環(huán)包括萘基，和通過一個或多個合適取代基取代的萘基，所述取代基包括CrC6烷基；烷基環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基甲基；氧基烷基；卣素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺 ?；?；芳基磺?；话被酋；蚈R,s，如烷氧基。
雜芳基取代基包括含有選自N、 O和S的一個或多個雜原子，例如，1-4個雜原子的5至7元芳族環(huán)化合物。一般雜芳基取代基包括呋喃基、噻汾基、吡咯、吡峻、三唑、噢唑、巧悉唑、p比咬、嘧咬、異？悉哇基、吡,等等。除非另外注明，雜芳基取代基為未取代的或被一個或多個合適取代基，包括烷基、以上鑒定的烷基取代基和另一雜芳基取代基在碳原子上取代。氮原子為未取代的或例如，被R，3取代；特別有用的N取代基包括H、 d-C4 烷基、酰基、氬基?；突酋；?。
芳基烷基取代基包括式-(cH丄5-芳基、-( 12)|15_1-(<:11-芳基)-((:112)115-
芳基或-(CH2)ns-,CH(芳基)(芳基)的基團，其中芳基和n5如上所定義。此類芳基烷基取代基包括芐基、2-苯乙基、l-苯乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯乙基、5，5-二曱基-3-苯基戊基等等。芳基烷基取代基為未取代的或如以上關于烷基和芳基取代基描述的在烷基部分或芳基部分或兩部分均凈皮取代。
雜芳基烷基取代基包括式-(CH丄5-雜芳基的基團，其中雜芳基和n5如上所定義且橋基與雜芳基部分的碳或氮連接，如2-、 3-或4-吡咬基甲基、咪唑基曱基、奮啉基乙基和吡咯基丁基。雜芳基取代基為未取代的或如以上對于雜芳基和烷基取代基所描述的那樣被取代。
氨基?；〈ㄊ?C(0)-(CH2)n-C(H)(NR,3R，4)-(CH2)n-R5的基
團，其中n、 R13、 R，4和Rs如上所述。合適的M?；〈ㄌ烊话?基酸和非天然氨基酸，如甘氨?；?、D-色氨酰基、L-賴氨酰基、D-或L-高絲氨酰基、4-氨基丁酰基和±-3-氨基-4-己烯?；?br> 非芳族多環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，而每個環(huán)可為4至9元且每個環(huán)可包含零個、一個或多個雙和/或三鍵。非芳族多環(huán)的合適實例包括萘烷、八氫茚、全氫化苯并環(huán)庚烯和全氫化苯并-[f]-甘菊環(huán)。此類取代基為未取代的或如以上關于環(huán)烷基所描述的那樣被取代。
混合的芳基和非芳基多環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，而每個環(huán) 可為4至9元且至少一個環(huán)為芳族?；旌系姆蓟头欠蓟喹h(huán)的合適實例包括亞曱基二氧基苯基、二-亞甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氫化萘、二苯并環(huán)庚烷、二氫蒽和9H-芴。此類取代基為未取代的或通過硝基取代或如以
10上關于環(huán)烷基所描述的那樣被取代。
多環(huán)雜芳基取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，而每個環(huán)可獨立地為5 或6元且含有一個或多個雜原子，例如選自O、 N或S的1、 2、 3或4個雜原子使稠環(huán)系統(tǒng)為芳族。多環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)的合適實例包括會啉、異喹啉、p比淀并p比噪、p比咯并p比咬、furopyridine、丐|味、苯并咬喃、苯并瘞汾、苯并吲哚、苯并巧悉唑、吡咯并奮啉等等。除非另外注明，多環(huán)雜芳基取代基為未取代的或被一個或多個合適取代基，包括烷基、以上指出的烷基取代基和式-0-(CH2Cf^CH(CH3)(CH2))wH的取代基在碳原子上取代。氮原子為未取代的或例如被R,3取代，特別有用的N取代基包括H、 d-Cf烷基、?；?、氨基?；突酋；?。
非芳族多環(huán)雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中每個環(huán)可為4 至9元，含有一個或多個雜原子，例如選自O、 N或S的1、 2、 3或4個雜原子且包含零個或一個或多個C-C雙鍵或三鍵。非芳族多環(huán)雜環(huán)的合適實例包括己糖醇、順式-全氫-環(huán)庚并[b]吡"^基、十氫-苯并[fj[l，4]氧氮雜環(huán) 庚三烯、2，8-二氧雜二環(huán)[3.3.0辛烷、六氫-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氫吡咯并 13，2-bl吡咯、全氫二氮雜萘、全氫-lH-二環(huán)戊二烯并[b，e吡喃。除非另外注明，非芳族多環(huán)雜環(huán)取代基為未取代的或被一個或多個取代基，包括烷基和以上鑒定烷基在碳原子上取代。氮原子為未取代的或例如被R,3取代，特別有用的N取代基包括H、 d-C4烷基、酰基、M酰基和磺?；?。
混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，而每個環(huán)可為4至9元，包含選自O、 N或S的一個或多個雜原子且至少環(huán)中的一個必須為芳族?；旌系姆蓟头欠蓟喹h(huán)雜環(huán)的合適實例包括2，3-二氫吲哚、1，2，3，4-四氫奮啉、5，11-二氫-10H-二苯并[b，eHl，4二氮雜萆、5H畫二苯并[b，ell,4二氮雜革、1，2-二氫吡咯并[3，4-bl，5苯并二氮雜萆、1，5-二氫 -吡啶并[2,3-b[1,4二氮雜萆-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氫-苯并[b吡咬并2，3-e[l，4二氮雜萆-5-酮。除非另外注明，混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán) 取代基為未取代的或被一個或多個合適取代基包括-N-OH、 =N-OH、烷基
和以上鑒定的烷基取代基在氮原子上取代。氮原子為未取代的或例如被R,3取代；特別有用的N取代基包括H、 d-Ct烷基、?；?、M?；突酋；?。
氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺和鹽形式、季胺。M取代基的實例包括單和二烷基氨基、單和二芳基氨基、單和二芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等等。
磺?；〈ㄍ榛酋；头蓟酋；?，例如曱磺?；⒈交酋?基、甲M?；鹊?。
?；〈ㄊ?C(O)-W、 -OC(O)-W、 -C(O)-O-W或-C(0)NRuR4 的基團，其中W為Rw、 H或環(huán)烷基烷基。
?；被〈ㄊ?N(R12)C(0)-W 、 -N(R12)C(0)-0-W和 -N(R12)C(0)-NHOH的取代基，R,2和W如上所定義。
R2取代基HON-C(0)-CH^C(R,)-芳基-烷基-為下式的基團
每個取代基優(yōu)選地包括以下 R，為H、卣素或直鏈Ci-Ct烷基；
R2選自H、 C,-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、Q-C9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和 (CH2)nR7;
R3和R4相同或不同且獨立地選自H和C廣C6烷基；或
R3和R4與它們結合的碳一起代表C=0、 C=S或C=NR8;
Rs選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、混合的芳基和非芳基多環(huán)、多環(huán)雜芳基、非芳族多環(huán)雜環(huán)以及混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；
n、 m、 112和113相同或不同且獨立地選自0-6， n,為l-6時，每個碳原子為未取代的或獨立地^皮R3和/或R4取4戈；X和Y相同或不同且獨立地選自H、鹵素、C廣C4烷基、CF3、 N02、 C(O)R,、 OR9、 SR9、 CN和NRwRn;
R6選自H、 d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CpC9雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、OR，2和NRuR，4;
Rz選自OR15、 SR15、 S(0)R16、 S02R17、 NR"R"和NR12S02R6;
Rs選自H、 OR15、 NR13R14、 d-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基；
R9選自d-C4烷基和C(O)畫烷基；
Rio和R"相同或不同且獨立地選自H、 C廣C4烷基和-C(0)-烷基；
Ru選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基；
Ru和R"相同或不同且獨立地選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、 CV(〕9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和氨基?；?；
R,s選自H、 C,-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZR,2;
R,6選自d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZRu;
Rn選自d-Q烷基、Q-C9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基和NRuR";
m為選自0-6的整數(shù)；且
Z選自O、 NR13、 S和S(O); 或其可藥用鹽。
式(I)的有用化合物包括其中每個Ri、 X、 Y、 R3和R4為H的化合物，包括其中112和113的一個為0且其它為1的化合物，特別是其中R2為H或 -CH2-CH2-OH的那些。
一類合適的異羥肟酸鹽化合物為式(Ia)的那些
13<formula>formula see original document page 14</formula>其中
n4為0畫3;
Rz選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?-(CH2)nR7;且
Rs為雜芳基；雜芳基烷基，例如，吡咬基曱基；芳族多環(huán)；非芳族多環(huán)；混合的芳基和非芳基多環(huán)；多環(huán)雜芳基或混合的芳基；非芳基多環(huán)雜環(huán)；
或其可藥用鹽。
另一類合適的異羥肟酸鹽化合物類為式(Ia)的那些
<formula>formula see original document page 14</formula>
(la)
其中
114為0-3;
R2選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和 -(CH2)nR7;
Rs為芳基；芳基烷基；芳族多環(huán)，非芳族多環(huán)和混合的芳基；和非芳基多環(huán)，特別是芳基，如對-氟苯基、對-氯苯基、對-0-C,-C4烷基苯基，如對-甲氧基苯基和對-CrC4烷基苯基；和芳基烷基，如節(jié)基、鄰-、間-或對-氟芐基，鄰-、間-或對-氯芐基，鄰-、間-或對-單、二-或三-0-C，-C4烷基節(jié)基，如鄰-、間-或對-曱氧基千基、間，對-二乙氧基千基、鄰，間，對-三甲氧基千基和鄰-、間-或對-單、二-或三-d-C4烷基苯基，如對-曱基、間，間-
乙基笨基;
或其可藥用鹽。
另一令人感興趣的類為式(Ib)的化合物
〇
(ib)
其中
R2選自H; d-C6烷基；CrC6環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，例如，環(huán)丙基甲基；(CH2)2-4OR21 ，其中Ru為H、曱基、乙基、丙基和異丙基；且
Rs為未取代的1H-吲咮-3-基、苯并呋喃-3-基或查啉-3-基，或取代的 lH-巧l哚-3-基，如5-氟-lH-丐l味-3-基或5-甲氧基-lH-吲咮-3-基、苯并呋喃 -3-基或奮啉-3-基；或其可藥用鹽。
另一類令人感興趣的異羥肟酸鹽化合物為式(Ic)的化合物
其中
含有Z,的環(huán)為芳族或非芳族，所述非芳族環(huán)為飽和或不飽和， Z，為O、 S或N-R20;
R,s為H;鹵素；C廣C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)；(:3-<:7環(huán)烷基；芳基，例如，未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或雜芳基，如2-呋喃基、2-瘞吩基或2-、 3-或4-吡t基；
R2o為H; C廣C6烷基；d-C6烷基-C3-C9環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，芐基；雜芳基烷基，例如，吡t基甲基;
15?；?，例如，乙?；?、丙酰基和苯甲?；?；或磺?；?，例如曱磺?；?、乙磺酰基、^t?；图譤?；?；
A,為l、 2或3個取代基，其獨立地為H; C廣C6烷基；-OR19;卣素；烷基氨基；氨基烷基；鹵素；或雜芳基烷基，例如，吡咬基曱基；
R,9選自H; C廣C6烷基；CrC9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基；雜芳基烷基，例如，吡啶基甲基和畫(CH2CH《H(CH;j)(CH2))wH;
Rz選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?(CH2)nR7;
v為0、 1或2;
p為0-3;且
q為l-5且r為0;或
q為0且r為1-5; 或其可藥用鹽。
其他可變取代基如上所定義。
特別有用的式(Ic)化合物為其中R2為H，或-(CH2)pCH20H，其中p 為l-3的那些，特別是其中R，為H的那些；如其中R，為H且X和Y每個為H,且其中q為1-3且r為0或其中q為0且r為1-3的那些，特別是其中Z,為N-R;to的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH 且q和r之和優(yōu)選為1 。
另一類令人感興趣的異羥將酸鹽化合物為式(Id)的化合物
(id)
其中
Zj為()、S或N-R20;R,s為H;卣素；C廣C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)；(:3-<:7環(huán)烷基；芳基，例如，未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或雜芳基；
R2o為H; C廣C6烷基、C廣C6烷基-C3-C9環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基曱基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，千基；雜芳基烷基，例如，p比M甲基；酰基，例如，乙酰基、丙?；捅郊柞；?；或磺?；?，例如甲磺?；?、乙磺?；⒈交酋；⒓妆交酋；?；
A!為1、 2或3個取代基，其獨立地為H、 C廣C6烷基、-ORw或卣素；
R,9選自H; d畫C6烷基；CrC9環(huán)烷基；<:4-(:9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，節(jié)基；和雜芳基烷基，例如，吡咬基甲基；
p為0-3;且
q為l-5且r為0;或
q為0且r為1-5; 或其可藥用鹽。
其他可變取代基如以所定義。
特別有用的式(Id)化合物為其中R2為H或-(CH2)pCH20H，其中p為 l-3的那些，特別是其中R,為H的那些；如其中R,為H且X和Y每個為 H，且其中q為1-3且r為0或其中q為0且r為1-3的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選H或-CH2-CH2-OH且q和r之和優(yōu)選為1 。
本發(fā)明進一步涉及式(Ie)的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>
或其可藥用鹽。
可變取代基如上所定義。
特別有用的式(Ie)化合物為其中Rw為H、氟、氯、溴、d-Q烷基、取代的d-Q烷基、CVC7環(huán)烷基、未取代的苯基、在對位上取代的苯基、或雜芳基，例如吡^^基環(huán)的那些。另一組有用的式(Ie)化合物為其中R2為H或-(CH2)pCH:jOH，其中p 為1-3，特別是其中R，為H的那些；如其中R，為H且X和Y每個為H，且其中q為1-3且r為0或其中q為0且r為1-3的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選為H或-CH2-CH;rOH且q和r之和優(yōu)選為1。在這些化合物中 p優(yōu)選為1且R3和R4優(yōu)選為H。
另一組有用的式(Ie)化合物為其中R,8為H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟曱基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基，或2-、 3-或4』比1^，其中2-呋喃基、2-塞吩基、2-、 3-或4-吡 ^^取代基為未取代的或如以上對于雜芳基環(huán)所描述的那樣被取代；R2為 H或-(CH2)pCH20H，其中p為1-3;特別是其中R,為H且X和Y每個為 H，且其中q為1-3且r為0或其中q為0且r為1-3的那些。在這些化合物中，R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH且q和r之和優(yōu)選為1 。
其中R2o為H或C,-C6烷基，特別是H的式(Ie)化合物是以上描述的式(Ie)化合物的每個亞類的重要成員。
M-羥基—3-4-[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基l-氨基曱基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-4-[[[2-(lH-叼l味-3-基)乙基I-氨基I甲基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)-乙基]-氨基
曱基j苯基l -2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽是式(Ie)的重要化合物。
在具體的實施方案中，^羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-111-吲哚-3-基)-乙基1-氨基l甲基l苯基l-2E-2-丙烯酰胺為HDAC抑制劑。
本發(fā)明進一步涉及式(If)的化合物
或其可藥用鹽。
可變取代基如上所定義。
有用的式(If)化合物包括其中112為H或-(CH2)pCH20H，其中p為1-3
18的那些，特別是其中R，為H的那些；如其中R,為H且X和Y每個為H，且其中q為1-3且r為0或其中q為0且r為1-3的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH且q和r之和優(yōu)選為1。
N一羥基一3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基I-氨基]曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽是重要的式(If)化合物。
以上描述的化合物常常以可藥用鹽形式應用?？伤幱名}包括，適當時，可藥用堿加成鹽和酸加成鹽，例如金屬鹽，如堿和堿土金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽和氨基酸加成鹽和磺酸鹽。酸加成鹽包括無機酸加成鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；以及有機酸加成鹽，如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乳酸鹽。金屬鹽的實例為堿金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鎂鹽和鈣鹽、鋁鹽和鋅鹽。銨鹽的實例為銨鹽和四甲基銨鹽。有機胺加成鹽的實例為與嗎啉和哌啶形成的鹽。氨基酸加成鹽的實例為與甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨
酸和賴氨酸形成的鹽?；撬猁}包括甲磺酸鹽、曱苯磺酸鹽和苯磺酸鹽。
式(I)范圍內的額外HDAI化合物和它們的合成在WO 02/22577中公開。在WO02/22577范圍內的兩個優(yōu)選化合物是式(II)的^-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1樂吲味-3-基)乙基}-氨基甲基]苯基卜2五-2-丙烯酰胺，或其可藥用鹽
OH O
(II)
和式(III)的^V-羥基-3-[4-[(2-(2-甲基-l好-吲哚-3-基)-乙基)-氨基甲基]苯基1-2E-2-丙烯酰胺，或其可藥用鹽。
o本文使用的術語"抗代謝物"涉及抑制或破壞導致細胞死亡的DM合成的化合物?？勾x物的實例包括但不限于，6-巰基噤呤、阿糖胞苷、氟達拉濱、氟尿苷、氟脲嘧啶、卡培他濱、雷替曲塞、甲氨蝶呤、克拉利濱、吉西他濱、吉西他濱鹽酸鹽、石克鳥嘌呤、羥基脲；DNA去曱基化劑，諸如 5-氮雜胞苷和地西他濱、依達曲沙；和葉酸拮抗劑諸如，但不限于，培美曲塞?？ㄅ嗨麨I可以其上市的形式施用，例如商標XEL0DA;和GEMZAR的吉西他濱。
在優(yōu)選的實施方案中，抗代謝物是5-氮雜胞普。
另夕卜，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥酯用于制備與抗代謝物組合用于增殖性疾病治療的藥物的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了 HDAC抑制劑與抗代謝物組合用于增殖性疾病、特別是MDS或AML的治療的用途。
又一方面，本發(fā)明提供了作為活性劑的HDAC抑制劑，其用于與抗代謝物組合治療增殖性疾病、特別是MDS或AML。
再一方面，本發(fā)明提供了包含HDAC抑制劑連同與抗代謝物組合用于治療增殖性疾病、特別是MDS或AML的說明書的包裝。
本文使用的術語"發(fā)展的延遲"，意指組合施用于處于待治療的增殖性疾病的早期階段的患者。
組合是指一定量的HDAC抑制劑的施用與一定量的抗代謝物的施用組合，以便有協(xié)同作用，且如果HDAC抑制劑不與抗代謝物分別、同時或依序施用則不會有此協(xié)同作用。其中抗代謝物的施用可以是連續(xù)的、依序的或不定時的?；蛘呷绻勾x物不與HDAC抑制劑分別、同時或依序施用則不會有此協(xié)同作用，其中施用可以是連續(xù)的、依序的或不定時的。
優(yōu)選地，組合是指一定量的HDAC抑制劑的施用與一定量的抗代謝物的施用組合，以便有協(xié)同抗增殖作用和無性細胞殺死作用，且如果在以下情況下將不會獲得這樣的協(xié)同作用
a) HDAC未在抗代謝物施用之前、同時或之后施用。其中施用可以是連續(xù)、依序或不定時的；
20b)抗代謝物的施用未在HDAC抑制劑之前、同時或之后施用。其中施用可以是連續(xù)、依序或不定時的。組合包括
(a) HDAC抑制劑，其可以游離形式或可藥用鹽的形式存在和任選至少一種藥物可接受的栽體；和
(b) 抗代謝物，該組合在下文中被稱為"本發(fā)明的組合"。在本發(fā)明的組合中，HDAC抑制劑和可藥用鹽和前藥衍生物優(yōu)選地以包
含相應治療有效量的活性劑任選與無^L或有機的、固體或液體的適于施用的可藥用載體混合的藥物制劑形式使用。
在替代的實施方案中，抗代謝物在治療前給予，即在用"本發(fā)明的組合"治療開始前；抗代謝物單獨在限定的時間段給患者施用。
HDAC藥物組合物可以是例如，腸胃施用的組合物，諸如口服；直腸；氣霧劑吸入或鼻腔施用；胃腸外施用的組合物，諸如靜脈或皮下施用；或透皮施用的組合物(例如，被動或離子導入)；或局部施用的組合物。
優(yōu)選地，HDAC藥物組合物適于口服施用。
本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方式來進行制備，并且特別是那些適于腸道施用如口服或直腸施用和胃腸外施用于包括人在內的哺乳動物(溫血動物)的那些，其包含治療有效量的單獨或與一種或多種可藥用栽體聯(lián)合的至少一種藥理學活性組合伴侶，所說的栽體尤其是適用于腸道或胃腸外應用的栽體。
該新型藥物組合物包含例如約10%至約100%,優(yōu)選約20%至約60 %的活性成分。用于腸道或胃腸外施用的聯(lián)合療法的藥物制劑有例如單位劑型形式的制劑，如糖衣片、片劑、膠嚢或栓劑，并且還可以是安瓿劑。如果沒有另外說明，則其是用本身已知的方式進行制備的，例如通過常規(guī) 混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥過程來進行制備。應當意識到，包含于各劑型的各劑量中的組合伴倡的單位含量本身并不一定需要組成有效量，這是因為可以通過使用多個劑量單位來達到所必需的有效量。
在制備口服劑型的組合物中，可使用任何通常的藥物基質，諸如，例
21如水、甘油、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑；或載體，諸如淀粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，在口服固體制劑情況下，可以使用諸如，例如，散劑、膠嚢和片劑，固體口服制劑比液體制劑優(yōu)選。因為其易于施用，片劑和膠嚢為最優(yōu)選的口服劑型，這種情況下顯然使用固體藥用載體。
特別地，"本發(fā)明的組合"的治療有效量的每種組合伴侶可同時或依序并以任意順序施用，且成分可分別或以固定組合施用。例如，根據(jù)本發(fā) 明的增殖性疾病的發(fā)展的延遲或治療方法包括
(i)第一種組合伴侶的施用；和
(i i)第二種組合伴侶的施用，其中組合伴侶的施用可以是同時或以任意次序依序地、以共同治療有效量，優(yōu)選以協(xié)同有效量，例如，以相應于本文所述的每日或每周劑量進行。在 "本發(fā)明的組合"的單個組合伴倡可分別地在治療階段期間的不同時間施用或同時施用。另外，術語施用亦包括使用可在體內轉化為組合伴倡的 HDAC抑制劑的前藥。本發(fā)明因此可理解為包括同時或交替治療的全部方案，且術語"施用"相應地進行解釋。
抗代謝物和彼此相關的HDAC抑制劑的劑量優(yōu)選地以協(xié)同的比例。
如果溫血動物是人，式(I)化合物優(yōu)選的適當劑量在每日100-1500mg 的范圍，例如200-1000mg/日，諸如200、 400、 500、 600、 800、 900或1000mg/ 日，每日一次或兩次施用。死亡受體配體施用的適當劑量和頻率取決于以下因素，如待治療的適應癥的屬性與嚴重性、所需的響應、患者的條件等。
HDAC抑制劑的個別施用方式和劑量可由主治醫(yī)師考慮患者的特點、特別是年齡、體重、生活方式、活動水平等進行選擇。
HDAC抑制劑的劑量可取決于各種因素，諸如活性劑的有效性和作用的持續(xù)時間、施用方式、電離輻射作用的有效性和持續(xù)時間和/或待治療個體的性別、年齡、體重和個體的個人情況。
電離輻射的劑量可取決于各種因素，諸如電離輻射作用的有效性和持續(xù)時間、施用方式、施用位置、HDAC抑制劑作用的有效性和持續(xù)時間和/或待治療個體的性別、年齡、體重和個體的個人情況。電離輻射的劑量一般根據(jù)輻射吸收劑量、時間和分數(shù)進行限定，并且必須由主治醫(yī)師仔細地進行確定。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，所述的組合包括抗代謝物和上文式
(111)的^羥基-3- [4- [ [ [2- (2-甲基-1 F吲咮-3-基)-乙基] -氨基]甲基] 苯基]-2&2-丙烯酰胺，或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合包含5-氮雜胞苷和上文式(I 11)的^羥基-3- [4- [ [ [2- (2-甲基-1^吲哚-3-基)-乙基]-氨基]曱基〗苯基]-2^2-丙烯酰胺，或其可藥用鹽。
再者，本發(fā)明涉及治療有增殖性疾病的溫血動物的方法，包括給動物以對抗增殖性疾病的共同治療有效量的方式施用"本發(fā)明的組合"，其中組合伴倡亦可以其可藥用鹽的形式存在。
另外，本發(fā)明涉及"本發(fā)明的組合"用于增殖性疾病逸艮的延遲或治療及用于制備增殖性疾病:i^艮的延遲或治療的藥物的用途。
以下實施例僅是"i兌明性的而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1: LBH589與去甲基化劑5-Aza的組合比單用每種活性劑誘導更多的胂瘤細胞的凋亡
染色質水平的腫瘤抑制基因的沉默是腫瘤發(fā)生的主要特點。LBH589和 5-氮雜胞苷是通過染色質結構的調控提高腫瘤抑制基因表達的兩種化合物。LBH589為HDAI，其引起組蛋白乙?；黾訉е聽?gt;弛的染色質結構，這有利于轉錄因子結合與活性。許多腫瘤抑制基因亦由于DNA在CpG島甲基化而沉默，且5-氮雜胞苷引起導致這些基因再表達的CpG島去甲基化。一些研究已報道這兩個主要外遺傳機制的串擾與協(xié)同作用，我們假設LBH589 與5-氮雜胞苷組合可提高由單用每種化合物所誘導的腫瘤細胞死亡。材料、方法與結果
AML細胞系U937與LBH589或5-aza單一活性劑或組合孵育。正如我們能在圖1中所見到的，LBH589、但非5-aza,誘導ot-微管蛋白乙?；?增加，每種化合物誘導細胞生長抑制劑p21的表達，但兩種化合物的組合
23比單用每種化合物誘導更高水平的p21。再者，每種化合物僅誘導作為凋亡細胞死亡的量度的PARP的輕度裂解，兩種化合物的組合誘導了超過相加的PARP的裂解。因此機制上，與單用每種化合物相比，LBH589當與5-aza 組合時提高了生長抑制子p21的表達并協(xié)同誘導了更多的細胞凋亡。
U937細胞用2jnM的5-aza、 10nM的LBH589或5-aza+LBH589的組合處理24小時。將細胞裂解，通過SDS-PAGE分離蛋白，并用對抗乙?；⒐?蛋白、p21、 PARP和p-肌動蛋白(加樣的對照)的抗體進行免疫印跡分析。 LBH589、 5-aza或LBH589+5-aza對在U937 AML細胞系及原始人體AML母細胞中的細胞凋亡的誘導作用
為了進一步試驗LBH589+5-aza的組合誘導AML的細胞死亡，來自AML 患者的U937 AML細胞系及新鮮白血病母細胞與組合或單獨使用的化合物贈育。細胞死亡由膜聯(lián)蛋白V(表示細胞凋亡)細胞染色或通過臺盼藍染色排除法計數(shù)活細胞進行監(jiān)控。如圖2所示，用LBH589+5-aza的組合處理的 U937細胞比單一活性劑誘導產生更高的細胞凋亡(由膜聯(lián)蛋白V染色測定)。同樣，在從患者分離出的初^IAAML母細胞中，與單一成分相比，由 LBH589+5-aza的組合誘導了更高百分數(shù)的細胞死亡，如表1所示。重要的是，當兩種化合物組合時，未觀察到拮抗作用。
將U937細胞與1一、2)uM、5nM的5-aza、 10nM、 20nM的LBH589或LBH589 與5-aza的組合孵育24小時。進行膜聯(lián)蛋白V染色，計算染成綠色的細胞 (凋亡的)百分數(shù)并繪圖。
表1.用5-Aza共處理增加了 LBH589-介導的患者初級AML細胞存活率的損失
%細胞死亡患LBH畫589AzalfiM，Aza+LBH-5892nM，Aza+LBH-589者對照10nM50nMlpM2pM10nM50nM10nM50nM
113.435.948.919.340.439.548.645.654
6.315.445.18.610.124.957.444.654,7
2416.722.334.216.519.326.549.24355
15.641.962.625.928.562.871.366.384.1
12.919.541.613.115.93454.242.462.6
18.173.785.61522.680.789.486.392
將來自AML患者的初級白血病母細胞與10nM、 20nM的LBH589、 lpM、 2 pM的5-aza或LBH589+5-aza的組合進行孵育。臺盼藍染色排除法用于計數(shù)存活細胞數(shù)，計算每次處理的死亡細胞百分數(shù)并列表。
實施例2:在MDS或AML成人患者中與5-Aza —同施用的口服7V-羥基 -3-|4-川2-(2-甲基-1//-吲味-3-基)-乙基1-氨基1曱基1苯基卜2￡-2-丙烯酰胺的I 期、開放標簽、多中心、劑量遞增研究
在劑量遞增階段在兩組中，5-Aza在4-6周時間表中以75 mg/m2 SQ 每日一次地施用7天給予5-Aza治療復發(fā)或難治的、及,皮i^為對標準治療不適合的待治療MDS患者(RAEB或CMML);或者標準治療后復發(fā)或難治的，或先前由于年齡、不良預后、或并發(fā)的病癥的未治療的患者及被認為對標準誘導治療不適合的待治療者、或拒絕標準誘導治療的AML患者。根據(jù)所在組在兩時間表中施用豕羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-177-吲哚-3-基)-乙基I-氨基1甲基苯基j-2E-2-丙烯酰胺。
在4-6周時間表中施用5-Aza。劑量遞增第1組第1組PM給予LBH589 15 mg(起始劑量水平)，po， MWF第1-3周，Q4-6周。AM給予5-Aza 75 mg/m2第1-7天Q4-6周。
將7V-羥基-3-4-ll2-(2-甲基-l好-吲哚國3國基)- 乙基-氨基j甲基苯基卜2￡-2-丙烯酰胺在第1、 2和3周的星期一、星期三、星期五口服施用 15mg。如果毒性可以接受，按照具有劑量過量對照的3參數(shù)貝葉斯對數(shù)回歸模型，增加ZV-羥基-3-4-l[[2-(2-曱基-m-吲哚-3-基)-乙基卜氨基曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺。對于第1組，MTD劑量水平4吏用3周時間表將劑量水平設定為低劑量的7V-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-l好-吲哚-3-基)-乙基-氨基]曱基j苯基j-2E-2-丙烯酰胺。另外6患者組4吏用3周7V-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基 -1/^引味-3-基)-乙基-氨基]曱基]苯基]-2￡1-2-丙烯酰胺DLT劑量水平僅治療2周以評價毒性。
劑量遞增第2組將厙羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-17/-吲哚-3-基)-乙基1-氨基j曱基l苯基l-2f2-丙烯酰胺在第2和3周的星期一、星期三、星期五口服施用15mg。如果毒性可以接受，將^-羥基-3-[4-[12-(2-甲基-1//-吲咮-3-基)-乙基]-氨基]曱基]苯基]-2￡"-2-丙烯酰胺每組增加5-10mg。對于第2組， MTD劑量水平使用該2周時間表將7\^羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1好-吲咪-3-基)-乙基卜氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺劑量設定為較低水平。另外的6 患者組使用在7V-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-l仏吲哚-3-基)-乙基卜氨基I甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺MTD劑量水平以下的一個劑量水平處理3周以評價毒性。
第1組和第2組的擴大第2組LBH58915mg(起始劑量水平)，po， MWF第2-3周，Q4-6周。5-Aza 75 mg/m2第1-7天Q4-6周。
劑量擴大階段對每組對治療劑量增加階段的相同患者群在MTD開始，并擴大包括全部能夠用5-Aza治療的MDS患者，這些患者由于年齡、不良預后、或并發(fā)的病癥及被視為對標準誘導治療不適合的待治療者、或拒絕標準誘導治療的患者。
每個時間表用疊加毒性(即骨髓抑制)和施用序列處理兩種藥物組合的問題。
劑量遞增貝葉斯對數(shù)回歸。將具有劑量過量對照的3參數(shù)貝葉斯對數(shù)回歸模型用于劑量遞增。該模型包括描述單獨涉及的每種活性劑的劑量-毒性曲線的斜率和截距，加上另外的參數(shù)以描述與更多劑量-密度時間表(第1組) 相關的任何另外的毒性。該分布總結了落入以下類別的每個劑量組合的概率
1) 給藥不足DLT率低于20。/f
2) 革巴毒性DLT率在20%和<35%之間(不含35%)
3) 過量毒性DLT率在35%和<60%之間(不含60%)4) 不能接受的毒性DLT率在^o/。或以上。
當該組以推薦劑量已招募到至少12MTD-可評價的患者時，多于25% 劑量遞增的LBH589A任何劑量的過量對照對每一組終止。
權利要求
1.在需要這類治療的個體中治療選自骨髓增生異常綜合征(MDS)或急性成髓細胞性白血病(AML)的方法，其中所述的方法包括施用(a)式(I)的HDAC其中R1為H；鹵素；或直鏈C1-C6烷基，特別是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下關于烷基取代基描述的一個或多個取代基取代；R2選自H；C1-C10烷基，優(yōu)選C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，芐基；雜芳基烷基，例如，吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基?；籋ON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；R3和R4是相同或不同的，且獨立地為H；C1-C6烷基；?；?；或?；被?；或R3和R4與它們結合的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR8；或R2與它結合的氮一起和R3與它結合的碳一起可形成C4-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；R5選自H；C1-C6烷基；C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；酰基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，芐基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳族多環(huán)；非芳族多環(huán)；混合的芳基及非芳基多環(huán)；多環(huán)雜芳基，非芳族多環(huán)雜環(huán)；及混合的芳基及非芳基多環(huán)雜環(huán)；n、n1、n2和n3相同或不同且獨立地選自0-6，當n1是1-6時，每個碳原子可任選且獨立地被R3和/或R4取代；X和Y相同或不同且獨立地選自H；鹵素；C1-C4烷基，如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；R6選自H；C1-C6烷基；C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基及2-苯基乙烯基；雜芳基烷基，例如，吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；R7選自OR15；SR15；S(O)R16；SO2R17；NR13R14；和NR12SO2R6；R8選自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，芐基；和雜芳基烷基，例如，吡啶基甲基；R9選自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如，C(O)CH3；和C(O)CF3；R10和R11相同或不同且獨立地選自H；C1-C4烷基；和-C(O)-烷基；R12選自H；C1-C6烷基；C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多環(huán)；雜芳基；芳基烷基，例如，芐基；和雜芳基烷基，例如，吡啶基甲基；R13和R14相同或不同且獨立地選自H；C1-C6烷基；C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，芐基；雜芳基烷基，例如，吡啶基甲基；氨基?；?；或R13和R14與它們結合的氮一起為C4-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；R15選自H；C1-C6烷基；C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2)mZR12；R16選自C1-C6烷基；C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2)mZR12；R17選自C1-C6烷基；C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；芳族多環(huán)；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；多環(huán)雜芳基和NR13R14；m為選自0-6的整數(shù)；且Z選自O；NR13；S；和S(O)，或其可藥用鹽，和(b)抗代謝物。
2. 根據(jù)權利要求l的方法，其包括施用(a) 式(I)的化合物，和(b) 抗代謝物。
3. 根據(jù)權利要求1的方法，其中所述的HDAC為與(b)抗代謝物組合的7V-羥基-3-4-[[2-(2-曱基-l好-吲味-3-基)-乙基-氨基l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽。
4. 根據(jù)權利要求1的方法，其中所述的抗代謝物為5-氮雜胞苷。
5. 根據(jù)權利要求1的式(I)化合物用于制備與抗代謝物組合用于選自MDS或AML的增殖性疾病的延Hj^展或治療的藥物的用途。
6. 包裝，其包含可藥用形式的式(I)化合物連同用于與抗代謝物組合用于治療選自MDS或AML的增殖性疾病的說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合，其包含(a)HDAI；和(b)抗代謝物，同時、并行、分別或依序使用，特別地用于增殖性疾病、更特別地用于MDS或AML。本發(fā)明亦涉及包含這一組合的藥物組合物及用這一組合治療哺乳動物、特別是人體中MDS或AML的方法。本發(fā)明另外亦涉及包含這一組合的商品包裝或產品。
文檔編號A61K31/4045GK101553223SQ200780042968
公開日2009年10月7日申請日期2007年11月30日優(yōu)先權日2006年12月4日
發(fā)明者P·W·阿塔賈申請人:諾瓦提斯公司

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