專利名稱：用于治療腸道疾病的異山梨醇單硝酸酯衍生物的制作方法
專利說明用于治療腸道疾病的異山梨醇單硝酸酯衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及通式(I)的二脫水己糖醇單硝酸酯的二硫化物、硫化物、亞砜和砜衍生物，其互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽、前藥和溶劑化物在預(yù)防和/或治療腸道疾病中的用途。

背景技術(shù)：
炎癥性腸病(IBD)是由未知原因引起的、造成大腸和小腸粘膜的慢性炎癥或潰瘍的疾病的上位術(shù)語。該炎癥性腸病包括諸如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的疾病。
目前可用的對IBD的醫(yī)學治療通常涉及針對抑制胃腸道炎癥的藥物療法。治療IBD最常用的藥物是諸如水楊酸鹽的抗炎藥物。水楊酸鹽制劑可有效地治療輕微的至中度的疾病。水楊酸鹽的實例包括柳氮磺胺吡啶、奧沙拉嗪和美沙拉嗪。為了使治療效果最大化，所有這些藥物均以高劑量口服給藥。這些藥物不是沒有包括胃灼熱、惡心、嘔吐、腹瀉和頭痛在內(nèi)的副作用?；加懈鼑乐豂BD的人能夠被諸如潑尼松和氫化可的松的皮質(zhì)類甾醇治療，它們在治療IBD中比水楊酸鹽更有效和更快速起效，但它們具有潛在的副作用。在對水楊酸鹽或皮質(zhì)類甾醇不響應(yīng)的IBD患者中，使用抑制免疫系統(tǒng)的藥物。然而，免疫抑制劑導(dǎo)致感染風險增加、腎衰竭，并且會增加住院治療的需要。還能夠給予諸如止瀉藥、通便劑和止痛劑的藥物以幫助緩解癥狀。由于對IBD的所有可用的藥物治療在一定程度上令人不滿意并且經(jīng)常無效，目前仍然亟需能夠治療IBD并防止惡化的新穎藥物。
在與諸如心血管疾病的由NO通道缺陷介導(dǎo)的不同的病理學疾病狀態(tài)相關(guān)的很多研究中已使用或評價了二脫水己糖醇單硝酸酯的二硫化物、硫化物、亞砜和砜衍生物[WO00/20420和WO2005/037842]。然而，所有這些研究均未確認這些化合物能夠有效地治療諸如腸道炎癥的腸道疾病。
發(fā)明概述 本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式(I)化合物，尤其是2-乙酰基硫代異山梨醇-5-單硝酸酯，對于腸道疾病，尤其是腸道炎癥，具有潛在的治療效果。
這些化合物的新用途是基于通過在受到諸如腸道炎癥等的不同刺激的動物中進行的體內(nèi)實驗獲得的結(jié)果，其中已觀察到通式(I)化合物的給藥顯著降低了副作用。因此，這些化合物在降低由不同刺激造成的腸道疾病中具有很高的效力。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物作為活性成分在制備用于預(yù)防和/或治療腸道疾病的藥物組合物中的用途
其中 n是選自0、1和2的整數(shù)； X是-S(O)m-、-(C＝O)-或單鍵，其中m是選自0、1和2的整數(shù)，前提是當X是-(C＝O)-時n是0； R是氫或基團Ra，其中Ra選自 C1-6烷基； C2-6烯基； C3-8環(huán)烷基； C3-8環(huán)烷基，其中一個CH2基團被O、S、NH或NCH3替換； C4-8環(huán)烯基； 苯基； 吡啶基； 硫代苯基； 亞硝?；?； S-半胱氨酰基； S-谷胱苷肽基；以及
其中R*選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ONO2和鹵素； 并且其中Ra被獨立選自下列基團的一至三個基團任選取代C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ONO2和鹵素。
在具體的實施方案中，所述腸道疾病是腸道炎癥。
另一方面，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防腸道疾病的上文所定義的通式(I)化合物。
最后，另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療腸道疾病的方法，所述方法包括向需要該方法的患者給予治療有效量的上文所定義的通式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物。
發(fā)明詳述 在本發(fā)明所用的通式(I)化合物的上述定義中，下列術(shù)語具有所指明的含義 本文所用的“C1-6烷基”是指直鏈或支鏈的烴鏈基團，其由碳和氫原子組成，不含有不飽和，具有一至六個碳原子，并且通過單鍵與分子其余部分連接，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等等。
本文所用的“C2-6烯基”是指直鏈或支鏈的由碳和氫原子組成的鏈烯基部分，具有一至六個碳原子和至少一個雙鍵，當可適用時，該雙鍵可為E或Z立體化學，例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基和2-丁烯基、以及2-甲基-2-丙烯基。
本文所用的“C3-8環(huán)烷基”是指由碳和氫原子組成的脂環(huán)基團，其具有三至八個碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
相應(yīng)地，本文所用的術(shù)語“C3-8環(huán)烷基，其中一個CH2基團被O、S、NH或NCH3替換”是指具有三至八個碳原子的脂環(huán)基團，其中一個CH2基團被O、S、NH或NCH3替換，例如四氫吡喃、四氫呋喃、吡咯烷、哌啶和四氫噻吩。
本文所用的“C4-8環(huán)烯基”是指由碳和氫原子組成的脂環(huán)基團，其具有四至八個碳原子，如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。
本文所用的“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，其中優(yōu)選溴。
優(yōu)選地，R表示氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、(C1-6烷基)C3-8環(huán)烷基、(C1-6烷基)C4-8環(huán)烯基、苯基或(C1-6烷基)苯基，其中尤其優(yōu)選C1-6烷基。
還優(yōu)選通式(I)中m和n中一個或兩個是0。
還優(yōu)選X表示單鍵或-S-。
尤其優(yōu)選在通式(I)化合物中，RXS(O)n-和ONO2相對于環(huán)平面互為反式。通式(I)化合物還包括通式(Ia)和(Ib)所示的(R)和(S)非對映異構(gòu)體
尤其優(yōu)選的通式(I)化合物是 2-硫代異山梨醇5-單硝酸酯； 5，5’-二硝酸-2，2’-二硫代二異山梨醇酯； 2-甲基硫代異山梨醇5-單硝酸酯； 2-[(R)-甲基亞磺?；鵠異山梨醇5-單硝酸酯； 2-[(S)-甲基亞磺酰基]異山梨醇5-單硝酸酯； 2-甲基亞磺?；惿嚼娲?-單硝酸酯； 2-甲基磺?；惿嚼娲?-單硝酸酯； S-亞硝基-2-硫代異山梨醇5-單硝酸酯； 2-(四氫吡喃-2-基-硫代)異山梨醇5-單硝酸酯； 2-(異山梨醇基-2’-二硫代)異山梨醇5-單硝酸酯；以及 2-(5’-乙酰氧基異山梨醇基-2’-二硫代)異山梨醇5-單硝酸酯。
此外，尤其優(yōu)選使用2-乙?；虼?異山梨醇-5-單硝酸酯、其互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物作為活性成分制備用于預(yù)防和/或治療腸道疾病的藥物組合物
在具體實施方案中，所述腸道疾病是腸道炎癥。
除非另外指明，本發(fā)明中所用的化合物還旨在包括那些僅在存在一個或多個同位素富集的原子上不同的化合物。例如，具有本發(fā)明的結(jié)構(gòu)，但氫被氘或氚替換或者碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮替換的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語“藥物可接受的鹽、溶劑化物、前藥”是指當向接受者給藥時能夠(直接或間接)提供本文所述化合物的任何藥物可接受的鹽、酯、溶劑化物或任何其它化合物。然而，應(yīng)當理解，非藥物可接受的鹽也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因為它們可用于制備藥物可接受的鹽。鹽、前藥和衍生物的制備能夠通過本領(lǐng)域已知的方法進行。
例如，本發(fā)明所用的化合物的藥物可接受的鹽通過常規(guī)化學方法從含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，這樣的鹽是通過例如使這些化合物的游離酸或堿的形式與計量量的適當?shù)膲A或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應(yīng)而制備的。通常，優(yōu)選諸如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等的非水介質(zhì)。酸加成鹽的實例包括無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；以及有機酸加成鹽，例如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的實例包括無機鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鎂鹽、鋁鹽和鋰鹽；以及有機堿鹽，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和堿性氨基酸鹽。
尤其偏愛的衍生物或前藥是當將這樣的化合物向患者給藥時增加本發(fā)明化合物的生物利用度(如通過允許口服給藥的化合物更容易被吸收入血液中)的那些衍生物或前藥或者是相對于母體物質(zhì)增強母體化合物向生物腔室(如腦或淋巴系統(tǒng))輸送的那些衍生物或前藥。
術(shù)語“前藥”以其最廣泛的意義使用并涵蓋在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的那些衍生物。這樣的衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的，并且根據(jù)分子中存在的官能團包括但不限于本發(fā)明化合物的下列衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯以及酰胺。生產(chǎn)特定活性化合物的前藥的公知方法的實例是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且能夠見于例如Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drugdesignand Discovery(藥物設(shè)計和發(fā)現(xiàn)教科書)”Taylor & Francis(april 2002)。
本發(fā)明所用的化合物可以是作為游離化合物或作為溶劑化物(如水合物)的晶體形式。
本發(fā)明所用的通式(I)化合物或其鹽或溶劑化物優(yōu)選為藥物可接受的或基本純的形式。藥物可接受的形式是指例如除去諸如稀釋劑和載體的通常藥物添加劑之外具有藥物可接受的純度水平，并且不包括通常劑量水平下被認為有毒的物質(zhì)。原料藥的純度水平優(yōu)選高于50％，更優(yōu)選高于70％，最優(yōu)選高于90％。在優(yōu)選的實施方案中，其為高于95％的通式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥。
取決于手性中心的存在和/或取決于多重鍵的存在(例如Z、E)，由通式(I)表示的本發(fā)明所用的化合物能夠包括對映異構(gòu)體。純的異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體以及其混合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明所用的通式(I)化合物能夠通過現(xiàn)有的合成方法獲得。這些方法的某些實例描述于WO2005/037842以及其中的參考文獻中。將這些文獻的內(nèi)容的全文以參考的方式并入本文。
在本發(fā)明的具體實施方案中，在腸道疾病的治療中所用的通式(I)化合物被以治療有效的量與一種或多種藥物可接受的載體、佐劑或賦形劑一起配制為合適的藥物組合物。
藥物組合物可以以不同制劑的形式給藥。非限制性的實例為口服給藥制劑，如片劑、膠囊、糖漿或混懸劑；眼科給藥制劑，如溶液劑、混懸劑、軟膏或藥膏；以及腸胃外給藥制劑，如水性和非水性無菌注射溶液劑或者水性和非水性無菌混懸劑。此外，藥物組合物可包括局部組合物，如藥膏、軟膏或糊劑；或者透皮制劑，如貼劑或膏藥。藥物組合物還可被配制為用于陰道或直腸給藥，如直腸凝膠或栓劑。
通常，本發(fā)明所用化合物的有效給藥量會取決于所選化合物的相對效力、被治療疾病的嚴重性以及患者的體重。然而，活性化合物通常會每日給藥一次或多次，例如每日1次、2次、3次或4次，通常每日總劑量為0.01至100mg/kg/日。
本發(fā)明所用化合物還可以與其它藥物一起給藥以提供聯(lián)合療法。其它藥物可形成同一組合物的一部分，或者以單獨的組合物的形式被提供以便同時或不同時給藥。
在另一具體的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防腸道疾病的藥物組合物中的用途。在優(yōu)選的實施方案中，所述腸道疾病是腸道炎癥。
在受到諸如高腸道炎癥的不同刺激的動物的體內(nèi)實驗已顯示通式(I)化合物的給藥顯著降低副作用。因此，這些化合物在降低由不同刺激引起的腸道疾病方面具有很高的效力。
實施例 實施例1.-用 2-乙?；虼惿嚼娲?5-單硝酸酯對患有吲哚美辛誘導(dǎo)的腸道炎癥的小鼠給藥所得到的結(jié)果 如先前在Porras M。，Martin MT.，Soler M.and Vergara P.，“Intestinal motor disorders associated with cyclical bacterial overgrowthin a rat model of enteritis (與小腸炎的大鼠模型中輪狀細菌的過度生長相關(guān)的腸道動力障礙)”.Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(2004)，287G58-G64和Porras M.，Martin MT.，Torres R.and Vergara P.，“Cyclical upregulated iNOS and long-term downregulated nNOS are thebases for relapse and quiescent phases in a rat model of IBD(輪狀上調(diào)的iNOS和長期下調(diào)的nNOS是IBD的大鼠模型中惡化和靜止期的基礎(chǔ))”.Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(2006)，290G423-G430中所述，通過皮下注射給予兩次7.5mg/kg的吲哚美辛而誘導(dǎo)腸道炎癥。
一旦腸道炎癥被誘導(dǎo)后，一組小鼠用每kg體重30mg的化合物2-乙?；虼惿嚼娲?5-單硝酸酯處理，該化合物被溶于水中并口服給藥。為了進行數(shù)據(jù)比較，結(jié)構(gòu)類似于2-乙?；虼惿嚼娲?5-單硝酸酯的化合物異山梨醇-5-單硝酸酯(IS-5-MN)也被給予另一組小鼠。
在使用特定的ELISA試劑盒(HyCult biotechnology，Uden，TheNetherlands)離心后，測量髓過氧化物酶(MPO)活性作為均質(zhì)組織樣品中的炎癥指數(shù)。此外，由于當上皮細胞發(fā)炎時腸道粘膜的屏障功能被破壞并且因此暴露的細菌跨過膜并進入血流，通過如[M Mainous MR.，Tso P.，Berg R.D.and Deitch E.A.，Arch Surg(1991)12633-37]所述檢測腸系膜淋巴結(jié)中的存活腸道菌來測量細菌移位作為炎癥程度的額外量度。
對系統(tǒng)性炎癥的模型中細菌移位的途徑、數(shù)量和持續(xù)時間的研究如Arch Surg 12633-37，1991中所述進行。細菌移位被表示為陽性培養(yǎng)物的數(shù)目相對于每一組中樣品的總數(shù)目，并且動力活性被測量為收縮活性，所述收縮活性表示為每分鐘在十二指腸處記錄的自發(fā)收縮的數(shù)目。結(jié)果在表1中給出。
表1
這些結(jié)果指出，與結(jié)構(gòu)類似的化合物相比，化合物2-乙?；虼惿嚼娲?5-單硝酸酯導(dǎo)致MTO活性的顯著降低。此外，還降低了細菌移位，防止細菌進入血流，從而證實了本發(fā)明化合物在治療腸道炎癥中的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物作為活性成分在制備用于預(yù)防和/或治療腸道疾病的藥物組合物中的用途
其中
n是選自0、1和2的整數(shù)；
X是-S(O)m-、-(C＝O)-或單鍵，其中m是選自0、1和2的整數(shù)，前提是當X是-(C＝O)-時n是0；
R是氫或基團Ra，其中Ra選自
C1-6烷基；
C2-6烯基；
C3-8環(huán)烷基；
C3-8環(huán)烷基，其中一個CH2基團被O、S、NH或NCH3替換；
C4-8環(huán)烯基；
苯基；
吡啶基；
硫代苯基；
S-半胱氨?；?；
S-谷胱苷肽基；以及
其中R*選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ONO2和鹵素；
并且其中Ra被獨立選自下列基團的一至三個基團任選取代C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ONO2和鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述腸道疾病是腸道炎癥。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中m和n中的一個或兩個是0。
4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的用途，其中X表示單鍵或-S-。
5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的用途，其中R是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、(C1-6烷基)C3-8環(huán)烷基、(C1-6烷基)C4-8環(huán)烯基、苯基或(C1-6烷基)苯基。
6.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的用途，其中R是C1-6烷基。
7.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述通式(I)化合物是通式(Ia)或(Ib)化合物
8.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述通式(I)化合物選自
2-硫代異山梨醇5-單硝酸酯；
5，5’-二硝酸-2，2’-二硫代二異山梨醇酯；
2-甲基硫代異山梨醇5-單硝酸酯；
2-[(R)-甲基亞磺酰基]異山梨醇5-單硝酸酯；
2-[(S)-甲基亞磺?；鵠異山梨醇5-單硝酸酯；
2-甲基亞磺酰基異山梨醇5-單硝酸酯；
2-甲基磺酰基異山梨醇5-單硝酸酯；
S-亞硝基-2-硫代異山梨醇5-單硝酸酯；
2-(四氫吡喃-2-基-硫代)異山梨醇5-單硝酸酯；
2-(異山梨醇基-2’-二硫代)異山梨醇5-單硝酸酯；以及
2-(5’-乙酰氧基異山梨醇基-2’-二硫代)異山梨醇5-單硝酸酯。
9.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物是由下式表示的2-乙?；虼惿嚼娲?-單硝酸酯
10.用于治療或預(yù)防腸道疾病的權(quán)利要求1或3至9中任一權(quán)利要求所定義的通式(I)化合物。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述腸道疾病是腸道炎癥。
12.預(yù)防和/或治療腸道疾病的方法，所述方法包括向需要該方法的患者給予治療有效量的通式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物
其中
n是選自0、1和2的整數(shù)；
X是-S(O)m-、-(C＝O)-或單鍵，其中m是選自0、1和2的整數(shù)，前提是當X是-(C＝O)-時n是0；
R是氫或基團Ra，其中Ra選自
C1-6烷基；
C2-6烯基；
C3-8環(huán)烷基；
C3-8環(huán)烷基，其中一個CH2基團被O、S、NH或NCH3替換；
C4-8環(huán)烯基；
苯基；
吡啶基；
硫代苯基；
S-半胱氨酰基；
S-谷胱苷肽基；以及
其中R*選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ONO2和鹵素；
并且其中Ra被獨立選自下列基團的一至三個基團任選取代C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ONO2和鹵素。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物作為活性成分在制備用于預(yù)防和/或治療腸道疾病的藥物組合物中的用途。
文檔編號A61P1/00GK101600426SQ200780044301
公開日2009年12月9日 申請日期2007年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日
發(fā)明者何塞·瑞波利斯莫利納, 弗朗西斯科·普比爾科伊, 瑪麗薩貝爾·莫瑞爾曼奇尼 申請人:雷瑟爾股份有限公司