專(zhuān)利名稱(chēng)：分析物傳感器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
0001本優(yōu)選實(shí)施方式一般涉及用于測(cè)量宿主中分析物的系統(tǒng)和方法。
背景技術(shù)：
0002糖尿病是其中胰腺不能產(chǎn)生足夠胰島素(I型或胰島素依賴(lài)型)和/或其中 胰島素?zé)o效(II型或非胰島素依賴(lài)型)的疾病。在糖尿病狀態(tài)下，受害者遭受高血 糖，高血糖可導(dǎo)致與小血管退化相關(guān)的一系列生理紊亂，例如腎衰竭、皮膚潰瘍 或者眼睛玻璃體出血。不慎的胰島素給藥過(guò)量、或者在正常劑量的胰島素或葡萄 糖減低劑伴隨過(guò)量運(yùn)動(dòng)或攝入食物不足后，可引發(fā)低血糖反應(yīng)(低血糖)。
0003傳統(tǒng)地，由于某些疾病而入院的人(患有或沒(méi)有糖尿病)通過(guò)單點(diǎn)血糖 儀測(cè)試血糖水平，這一般需要不舒適的手指穿刺方法或采血，并且在病人住期 間可對(duì)醫(yī)務(wù)人員產(chǎn)生負(fù)擔(dān)。由于缺乏便利性，血糖水平一般每天一次這樣少地測(cè) 量或上至每小時(shí)一次進(jìn)行測(cè)量。不幸的是，這種時(shí)間間隔分布得如此遠(yuǎn)，以至于 高血糖或低血糖情況不知不覺(jué)地發(fā)生，招致危險(xiǎn)的副作用。不是不可能的不僅是， 單點(diǎn)值將不會(huì)獲取某些高血糖或低血糖狀態(tài)，也可能的是，血糖值的趨勢(shì)(方向) 基于傳統(tǒng)方法是未知的。這抑制了作出有根據(jù)的糖尿病治療決策的能力。
0004已知利用電化學(xué)元件提供輸出信號(hào)的多種傳感器，通過(guò)所述輸出信號(hào)可 確定諸如葡萄糖的分析物在樣品中的存在或缺乏。例如，在電化學(xué)元件內(nèi)，電活 化的分析物(或由它衍生的種類(lèi))在電極處產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)，且該信號(hào)可被用于 檢測(cè)或測(cè)量在生物樣品內(nèi)的存在和/或數(shù)量。在一些傳統(tǒng)傳感器中，提供與待測(cè)量 分析物反應(yīng)的酶，且反應(yīng)的副產(chǎn)物在電極處被限定或量化。酶具有這樣的優(yōu)點(diǎn) 它可對(duì)分析物非常具有特異性，且當(dāng)分析物本身不足以電活化時(shí)，可利用該酶與 分析物相互作用以產(chǎn)生另一種類(lèi)，該另一種類(lèi)是電活化的且傳感器對(duì)該種類(lèi)可產(chǎn) 生期望的輸出。在一種傳統(tǒng)的基于葡萄糖氧化酶的電流葡萄糖傳感器中，固定的 葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化以形成過(guò)氧化氫，然后由通過(guò)極化電極的電流測(cè)量
(例如，電流的變化)對(duì)過(guò)氧化氫定量。

發(fā)明內(nèi)容
0005在第一方面，提供用于測(cè)量分析物的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括被配置成與宿主的循環(huán)系統(tǒng)相連通的血管進(jìn)入裝置；以及被配置成留置在該血管進(jìn)入裝置內(nèi)的 分析物傳感器，其中該分析物傳感器被配置成測(cè)量循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的分析物濃度。
0006在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括流量控制裝置。
0007在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流量控制裝置包括泵與閥中的至少一個(gè)。
0008在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流量控制裝置被配置成從循環(huán)系統(tǒng)提取樣品。
0009在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，樣品具有約500微升或更少的體積。
0010在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，樣品具有約50微升或更少的體積。
0011在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流量控制裝置被配置成以從約0.001ml/min 到約2.0ml/min的速率提取樣品。
0012在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，速率為從約0.01ml/min到約l.Oml/min.
0013在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流量控制裝置被配置成基本上不遠(yuǎn)于血 管進(jìn)入裝置而提取樣品。
0014在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流量控制裝置被配置成基本不遠(yuǎn)于由宿 主皮膚限定的平面而提取樣品。
0015在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流量控制裝置被配置成經(jīng)由血管進(jìn)入裝 置注入流體并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。
0016在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流量控制裝置被配置成以一速率注入流 體從而流體的溫度與宿主的溫度基本平衡。
0017在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流體具有已知濃度的分析物且傳感器包 括電子器件，該電子器件被配置成測(cè)量與該已知濃度分析物相關(guān)的信號(hào)。
0018在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，分析物傳感器的體內(nèi)部分具有小于約0.020
英寸的寬度。
0019在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，分析物傳感器的體內(nèi)部分具有小于約0.010 英寸的寬度。
0020在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，血管進(jìn)入裝置包括單個(gè)內(nèi)腔。
0021在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，血管進(jìn)入裝置包括18號(hào)(18 gauge)或 更小的導(dǎo)管。
0022在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，血管進(jìn)入裝置包括22號(hào)或更小的導(dǎo)管。
0023在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，血管進(jìn)入裝置包括側(cè)壁與在該側(cè)壁內(nèi)布 置的至少一個(gè)孔，其中該孔被配置成允許血液從其中通過(guò)。0024在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，孔被配置成允許血液接觸至少部分傳感
器o
0025在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器包括尖端，且其中傳感器的尖端 被布置在血管進(jìn)入裝置內(nèi)。
0026在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器的尖端被布置在離血管進(jìn)入裝置 的尖端約2cm或更近處。
0027在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，至少部分傳感器被配置成延伸出血管進(jìn) 入裝置。
0028在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，至少部分傳感器被配置成間歇地伸出血 管進(jìn)入裝置。
0029在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，分析物傳感器還包括并入其內(nèi)或其上的 生物惰性材料或生物活性劑。
0030在第一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，生物活性劑包括選自下列的至少一種試 劑維生素K拮抗劑、肝素族抗凝血?jiǎng)?、血小板聚集抑制劑、酶、直接凝血酶?制劑、達(dá)比加群、去纖苷、硫酸皮膚素、Fondaparinux以及Rivaroxaban。
0031在第二方面，提供了用于測(cè)量分析物的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括被配置成與 宿主的循環(huán)系統(tǒng)相連通的血管進(jìn)入裝置；被配置成留置在該血管進(jìn)入裝置內(nèi)的分 析物傳感器，其中分析物傳感器被配置成測(cè)量在循環(huán)系統(tǒng)中的分析物濃度；以及 流量控制裝置。
0032在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流量控制裝置包括閥。
0033在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，閥包括第一謹(jǐn)慎定位與第二謹(jǐn)慎定位 (discreet position)。
0034在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，閥被配置成在從約0.5秒到約10.0秒的
時(shí)間段中在第一定位與第二定位之間移動(dòng)。
0035在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括流體地連接到閥的管，其中 閥被配置成計(jì)量以預(yù)定的流速經(jīng)過(guò)管的流量。
0036在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，預(yù)定速率從約0.001ml/min到約2.0ml/min。
0037在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，預(yù)定速率從約0.02ml/min到約0.35ml/min。
0038在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括連接到閥的管，其中閥被配 置成，當(dāng)閥在第一定位與第二定位之間運(yùn)動(dòng)期間，約500微升或更少的流體通過(guò)管。
0039在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成，當(dāng)閥從第一定位向第二定位移動(dòng)期間，推動(dòng)流體經(jīng)過(guò)管。
0040在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成，當(dāng)閥從第二定位到第一 定位移動(dòng)期間，提取樣品進(jìn)入管。
0041在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，閥被配置成，當(dāng)閥在第一定位與第二定 位之間運(yùn)動(dòng)期間，約50微升或更少的流體經(jīng)過(guò)管。
0042在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括包含流體的袋。
0043在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括被配置成調(diào)節(jié)流體流量的流 量調(diào)節(jié)器。
0044在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括本地分析器(local analyzer)。
0045在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，本地分析器包括恒電位儀。
0046在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，本地分析器包括數(shù)據(jù)處理模塊。
0047在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，本地分析器包括數(shù)據(jù)存儲(chǔ)模塊。
0048在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括遠(yuǎn)程分析器(remote analyzer)。
0049在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器包括觸摸屏。
0050在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器被配置成控制流量控制裝置。
0051在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器被可分離可操作地連接到本 地分析器。
0052在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器包括數(shù)據(jù)處理模塊。
0053在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器包括數(shù)據(jù)存儲(chǔ)模塊。
0054在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流量控制裝置包括被配置成控制流量控 制裝置的處理器，且其中該處理器被可操作地連接到遠(yuǎn)程分析器。
0055在第二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，流量控制裝置包括泵。
0056在第三方面中，提供監(jiān)測(cè)宿主的生物樣品中分析物濃度的系統(tǒng)，該系統(tǒng) 包括被配置成產(chǎn)生表明傳感器暴露于生物樣品期間宿主內(nèi)分析物濃度的數(shù)據(jù)信 號(hào)的基本連續(xù)的分析物傳感器；具有已知分析物濃度的參考溶液，其中系統(tǒng)被配 置成將傳感器暴露于參考溶液，且其中系統(tǒng)被配置成產(chǎn)生表明傳感器暴露于參考 溶液期間參考溶液中分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；以及包括程序的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，該程 序被設(shè)定成確定校準(zhǔn)信息并由此校準(zhǔn)與生物樣品相關(guān)的信號(hào)，其中校準(zhǔn)信息包括 穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息。
0057在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，校準(zhǔn)信息由與傳感器暴露于參考溶液相 關(guān)的信號(hào)以及與傳感器暴露于生物樣品相關(guān)的信號(hào)來(lái)確定。0058在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中， 的至少一個(gè)。
0059在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，者。
穩(wěn)態(tài)信息包括靈敏度信息與基線信息中 穩(wěn)態(tài)信息包括靈敏度信息與基線信息二
0060在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，穩(wěn)態(tài)信息包括與傳感器暴露于參考溶液 期間所產(chǎn)生的信號(hào)相關(guān)的信息。
0061在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，參考溶液包括約為零的已知分析物濃度， 且其中穩(wěn)態(tài)信息包括在參考溶液中關(guān)于傳感器的基線信息。
0062在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，參考溶液包括大于零的己知分析物濃度， 且其中穩(wěn)態(tài)信息包括關(guān)于傳感器的靈敏度信息。
0063在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，穩(wěn)態(tài)校準(zhǔn)信息包括來(lái)自分析物傳感器而 不是基本連續(xù)的分析物傳感器的參考數(shù)據(jù)。
0064在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，瞬時(shí)信息包括傳感器暴露于分析物濃度 階躍變化(step change)期間所產(chǎn)生的信號(hào)變化率。
0065在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，變化率包括傳感器暴露于未知分析物濃 度或未校準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品期間所產(chǎn)生的信號(hào)變化率。
0066在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，變化率包括傳感器暴露于生物樣品期間 所產(chǎn)生的信號(hào)變化率，且其中穩(wěn)態(tài)信息包括來(lái)自分析物傳感器而不是基本連續(xù)的 分析物傳感器的參考數(shù)據(jù)。
0067在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，瞬時(shí)信息包括傳感器暴露于分析物濃度 的階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào)的脈沖響應(yīng)。
0068在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，脈沖響應(yīng)被用于確定在與參考溶液相關(guān) 的基線測(cè)量值同與生物樣品相關(guān)的基線測(cè)量值之間的偏差(offset)。
0069在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，脈沖響應(yīng)被用于確定穩(wěn)態(tài)測(cè)量的時(shí)間點(diǎn)， 在該時(shí)間點(diǎn)期間可獲得分析物濃度。
0070在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，瞬時(shí)信息包括與未知分析物濃度或未校 準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品相關(guān)的多個(gè)時(shí)間間隔信號(hào)的穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比 較。
0071在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較被用于確定 在與參考溶液相關(guān)的基線測(cè)量值同與生物樣品相關(guān)的基線測(cè)量值之間的偏差。
0072在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括程序以基于穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí) 信息的比較檢測(cè)基線或靈敏度的偏移(shift)。0073在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括程序，該程序被配置成啟動(dòng) 信號(hào)的校準(zhǔn)，以基于穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較而校正基線與靈敏度中至少之一 的偏移。
0074在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括程序，該程序被配置成校準(zhǔn) 信號(hào)，以基于穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較而校正基線與靈敏度中至少之一的偏移。
0075在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，程序被配置成校準(zhǔn)信號(hào)，其被配置成實(shí) 現(xiàn)初始校準(zhǔn)與更新校準(zhǔn)中的至少之一。
0076在第三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，分析物傳感器是葡萄糖傳感器。
0077在第四方面中，提供監(jiān)測(cè)宿主的生物樣品中的分析物濃度的系統(tǒng)，該系 統(tǒng)包括基本連續(xù)的分析物傳感器，該基本連續(xù)的分析物傳感器被配置成在傳感 器暴露于生物樣品期間產(chǎn)生表示宿主內(nèi)分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；具有已知分析物 濃度的參考溶液，其中系統(tǒng)被配置成將傳感器暴露于參考溶液，且其中系統(tǒng)被配 置成在傳感器暴露于參考溶液期間產(chǎn)生表示參考溶液中分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)； 以及包括程序的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，該程序被配置成確定校準(zhǔn)信息以及由此校準(zhǔn)與生物 樣品相關(guān)的信號(hào)，其中校準(zhǔn)信息由與傳感器暴露于參考溶液相關(guān)的信號(hào)以及與傳 感器暴露于生物樣品相關(guān)的信號(hào)確定，其中生物樣品是未知分析物濃度或未校準(zhǔn) 分析物濃度的樣品。
0078在第四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，校準(zhǔn)信息包括穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息。
0079在第四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，穩(wěn)態(tài)信息包括靈敏度信息與基線信息中 至少之一。
0080在第四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，瞬時(shí)信息包括響應(yīng)于傳感器對(duì)分析物濃 度變化的暴露的傳感器信號(hào)的變化率。
0081在第四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，瞬時(shí)信息包括在傳感器暴露于分析物濃 度階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào)變化率。
0082在第四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，分析物傳感器是葡萄糖傳感器。0083在第五方面中，是用于監(jiān)測(cè)宿主的生物樣品中分析物濃度的系統(tǒng)，該系 統(tǒng)包括基本連續(xù)分析物傳感器，所述基本連續(xù)分析物傳感器被配置成在傳感器 暴露于生物樣品期間產(chǎn)生表示宿主內(nèi)分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；具有已知分析物濃 度的參考溶液，其中所述系統(tǒng)被配置成將所述傳感器暴露于所述參考溶液，且其 中所述系統(tǒng)被配置成在將所述傳感器暴露于所述參考溶液期間表示參考溶液內(nèi)分 析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包括程序，所述程序被 配置成確定校準(zhǔn)信息并由此校準(zhǔn)與生物樣品相關(guān)的信號(hào)，其中所述校準(zhǔn)信息由與 傳感器暴露于參考溶液相關(guān)的信號(hào)以及與傳感器暴露于生物樣品相關(guān)的信號(hào)中至少之一而確定，其中所述生物樣品是未知分析物濃度或未校準(zhǔn)分析物濃度的樣品。0084在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程序
被配置成響應(yīng)校準(zhǔn)信息診斷傳感器與宿主中至少之一的狀況。0085在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，校準(zhǔn)信息包括基線信息，且其中所述系
統(tǒng)包括程序，所述程序被配置成確定在與參考溶液相關(guān)的基線同與生物樣品相關(guān)
的基線之間的偏差。
0086在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述偏差通過(guò)處理在所述傳感器暴露于 分析物濃度的階躍變化期間傳感器信號(hào)的脈沖響應(yīng)而確定。
0087在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述偏差通過(guò)未知分析物濃度或未校準(zhǔn) 分析物濃度的生物樣品的多個(gè)時(shí)間間隔樣品的穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較而被確 定。
0088在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程序 被配置成響應(yīng)超過(guò)預(yù)定量的偏差變化來(lái)檢測(cè)干擾種類(lèi)。
0089在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程序 被配置成響應(yīng)超過(guò)預(yù)定量的偏差變化來(lái)診斷宿主代謝過(guò)程的狀況。
0090在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程序 被配置成響應(yīng)于診斷狀況而顯示或傳送與宿主狀況相關(guān)的信息。
0091在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程序 被配置成響應(yīng)超過(guò)預(yù)定量的偏差變化而診斷錯(cuò)誤與自動(dòng)防故障。
0092在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程序 被配置成響應(yīng)超過(guò)預(yù)定量的偏差變化而再校準(zhǔn)所述傳感器。
0093在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，校準(zhǔn)信息包括靈敏度信息，且其中所述 系統(tǒng)包括程序，所述程序被配置成響應(yīng)靈敏度變化超過(guò)預(yù)定量而診斷錯(cuò)誤。
0094在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程序 被配置成計(jì)算在傳感器暴露于分析物濃度的階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào)的脈沖響 應(yīng)，且其中所述階躍變化的時(shí)間常數(shù)從脈沖響應(yīng)峰值的時(shí)間確定。
0095在第五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，計(jì)算脈沖響應(yīng)的步驟被重復(fù)多于一次， 且其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程序被配置成響應(yīng)與多個(gè)階躍變化相關(guān) 的超過(guò)預(yù)定閾值的時(shí)間常數(shù)的變化診斷傳感器狀況或錯(cuò)誤。
0096在第六方面中，提供測(cè)量分析物的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括與宿主血管系 統(tǒng)相連通的血管進(jìn)入裝置；以及分析物傳感器，所述分析物傳感器被配置成在所 述血管進(jìn)入裝置內(nèi)延伸，其中所述分析物傳感器被配置成測(cè)量在所述血管系統(tǒng)內(nèi) 分析物的濃度。
0097在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器被配置成經(jīng)由所述相 關(guān)進(jìn)入裝置延伸并進(jìn)入所述宿主的血流中。
0098在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置是導(dǎo)管。0099在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置被配置成插入到所述 宿主的靜脈中。
0100在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置被配置成插入到所述
宿主的動(dòng)脈中。
0101在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置被配置成可操作地連
結(jié)到用于測(cè)量所述宿主的血壓的壓力傳感器。
0102在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置被配置成可操作地連 結(jié)到用于測(cè)量所述宿主的血液化學(xué)的血液化學(xué)分析裝置。
0103在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器是葡萄糖傳感器。
0104在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括鞘，所述鞘被配置成在 所述分析物傳感器插入到所述導(dǎo)管期間保護(hù)所述分析物傳感器。
0105在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述鞘包括槽，所述槽被配置成使所述 分析物傳感器從其釋放。
0106在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)還包括具有第一端與第二端的流體 聯(lián)接器，其中所述流體聯(lián)接器被配置成與所述血管進(jìn)入裝置在所述第一端上匹配， 且其中至少一部分所述分析物傳感器經(jīng)由所述流體聯(lián)接器延伸或被容納在所述流 體聯(lián)接器內(nèi)。
0107在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述所述流體聯(lián)接器包括在其上形成的 傳感器電子器件。
0108在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器電子器件包括恒電位儀。0109在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述流體聯(lián)接器被配置成與醫(yī)療器械在 所述第二端上匹配。
0110在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述醫(yī)療器械包括選自血壓監(jiān)測(cè)儀、血 液化學(xué)裝置以及透析旁路機(jī)的至少一個(gè)裝置。
0111在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器被配置成經(jīng)由所述血管 進(jìn)入裝置延伸并進(jìn)入到所述宿主的血流中約0.010英寸到約1英寸。
0112在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置與所述分析物傳感器 被配置成體內(nèi)存在于所述宿主的血流中。
0113在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括可操作地連接到所述分 析物傳感器的傳感器電子器件。
0114在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括被配置成測(cè)量第 一信號(hào)的至少一個(gè)工作電極。
0115在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述第一信號(hào)是基本上分析物相關(guān)的。0116在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器還包括被配置成測(cè)量 第二信號(hào)的第二工作電極。
0117在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述第二信號(hào)基本是非分析物相關(guān)的。
30118在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器電子器件被配置成處理所述
第二信號(hào)與所述第一信號(hào)以確定分析物濃度。0119在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括參考電極。0120在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述參考電極被布置在遠(yuǎn)離所述工作電
極的位置。
0121在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括具有第一端與第二端的 流體聯(lián)接器，其中所述流體聯(lián)接器被配置成在所述第一端上與所述導(dǎo)管匹配，其 中至少一部分所述分析物傳感器經(jīng)由所述流體聯(lián)接器延伸或被容納在所述流體聯(lián) 接器內(nèi)，且其中所述參考電極被布置在所述流體聯(lián)接器附近或在所述流體聯(lián)接器 內(nèi)的位置。
0122在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，延伸進(jìn)入所述宿主血流的所述分析物傳 感器端包括擴(kuò)大區(qū)域。
0123在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器的實(shí)質(zhì)部分具有小于 約0.008英寸的直徑。
0124在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器的實(shí)質(zhì)部分具有小于 約0.004英寸的直徑。
0125在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器還包括包含在其中或 其上的生物惰性材料或生物活性劑。
0126在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述生物活性劑包括選自下列的至少一 種試劑維生素K拮抗劑、肝素族抗凝血?jiǎng)?、血小板聚集抑制劑、酶、直接凝?酶抑制劑、達(dá)比加群、去纖苷、硫酸皮膚素、Fondaparinux以及Rivaroxaban。
0127在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極與參考 電極，且其中所述工作電極與所述參考電極中的至少一個(gè)包括線(wire)。
0128在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極與參考 電極，其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述線是共軸的。
0129在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極與參考 電極，其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述線是并置的。
0130在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極與參考 電極，其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述參考電極螺旋狀地 纏繞所述工作電極。
0131在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極，其中 所述工作電極是柔性的。
0132在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極，其中 所述工作電極具有可變硬度。
0133在第六方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括具有螺旋狀構(gòu)造 的至少一條線，且其中所述螺旋線的可變硬度通過(guò)所述螺旋線的可變節(jié)距與所述
34螺旋線的可變橫截面中至少之一而被提供。
0134在第七方面中，提供了用于測(cè)量宿主血流中的分析物的方法，所述方法 包括將血管進(jìn)入裝置插入與宿主的血流相通，以及將分析物傳感器插入到所述 血管進(jìn)入裝置中，其中所述分析物傳感器測(cè)量所述宿主的血流內(nèi)的分析物濃度。
0135在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器經(jīng)由所述血管進(jìn)入裝 置延伸并進(jìn)入血流。
0136在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置是導(dǎo)管。0137在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置被插入到所述宿主的 靜脈中。
0138在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置被插入到所述宿主的 動(dòng)脈中。
0139在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，壓力傳感器被連結(jié)到所述分析物傳感器。0140在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，血液化學(xué)分析裝置被連結(jié)到所述分析物 傳感器。
0141在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器測(cè)量葡萄糖。0142在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括用于容納所述分 析物傳感器或支承所述分析物傳感器的流體聯(lián)接器，且其中所述方法還包括將所 述流體聯(lián)接器與所述血管進(jìn)入裝置在所述流體聯(lián)接器的第一端上進(jìn)行匹配。0143在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括將所述流體聯(lián)接器與醫(yī) 療器械在所述流體聯(lián)接器的第二端上匹配。
0144在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括用所述醫(yī)療器械測(cè)量至 少一個(gè)其他參數(shù)，其中所述參數(shù)選自血壓與血液化學(xué)。
0145在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，插入所述分析物傳感器的步驟包括將所 述分析物傳感器插入到超過(guò)所述血管進(jìn)入裝置的體內(nèi)端約0.010英寸到約1英寸。
0146在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血液進(jìn)入裝置與所述分析物傳感器 被配置成體內(nèi)存在于宿主血流中。
0147在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器電子器件被可操作地連接到所述 分析物傳感器，且所述方法還包括利用傳感器電子器件測(cè)量所述宿主體內(nèi)的分析 物濃度。
0148在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括至少一個(gè)工作電 極，且其中所述方法還包括測(cè)量在工作電極處的第一信號(hào)，以及其中所述第一信 號(hào)基本上是分析物相關(guān)的。
0149在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器還包括第二工作電極， 且其中所述方法還包括測(cè)量在所述第二工作電極處的第二信號(hào)。
0150在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述第二信號(hào)是基本上與非分析物相關(guān) 的。0151在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括處理所述第二信號(hào)與所 述第一信號(hào)以確定分析物的濃度。
0152在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括當(dāng)傳感器插入到血管期 間，通過(guò)在所述分析物傳感器的插入端提供擴(kuò)大區(qū)域以避免刺穿血管。
0153在第七方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括基本上防止在血流中接 近所述分析物傳感器或在所述分析物傳感器上的凝血或血栓形成。
0154在第八方面中，提供了用于在宿主體內(nèi)校準(zhǔn)連續(xù)分析物傳感器的方法， 所述方法包括將連續(xù)分析物傳感器插入宿主；將校準(zhǔn)溶液與至少部分所述連續(xù) 分析物傳感器接觸；以及校準(zhǔn)所述連續(xù)分析物傳感器以提供包括至少一個(gè)校準(zhǔn)傳 感器數(shù)據(jù)點(diǎn)的校準(zhǔn)分析物傳感器數(shù)據(jù)。
0155在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述連續(xù)分析物傳感器被配置成存在于 宿主的血流中。
0156在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述連續(xù)分析物傳感器被配置成測(cè)量宿 主內(nèi)的葡萄糖濃度。
0157在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述校準(zhǔn)溶液包括預(yù)定量的葡萄糖。0158在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括顯示所述校準(zhǔn)分析物傳 感器數(shù)據(jù)。
0159在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括將附加校準(zhǔn)溶液與至少 部分所述連續(xù)分析物傳感器接觸。
0160在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括校準(zhǔn)或重校準(zhǔn)所述連續(xù) 分析物傳感器，以提供包括至少一個(gè)校準(zhǔn)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)的校準(zhǔn)分析物傳感器數(shù)據(jù)。0161在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，接觸附加校準(zhǔn)溶液的所述步驟被重復(fù)。0162在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，接觸附加校準(zhǔn)溶液的所述步驟被自動(dòng)進(jìn) 行。
0163在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，接觸附加校準(zhǔn)溶液的所述步驟被手動(dòng)進(jìn) 行。
0164在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括將非分析物溶液與至少 一部分所述連續(xù)分析物傳感器接觸以沖洗所述傳感器。
0165在第八方面的一個(gè)實(shí)施方式中，接觸非分析物溶液的所述步驟在將校準(zhǔn) 溶液與至少一部分所述連續(xù)分析物傳感器接觸的步驟之前完成。
0166在第九方面中，提供了用于校準(zhǔn)宿主中連續(xù)分析物傳感器的方法，所述 方法包括將連續(xù)分析物傳感器系統(tǒng)插入到宿主中；從所述宿主抽取至少一份血 樣；從所述血樣測(cè)量參考分析物值；以及校準(zhǔn)所述連續(xù)分析物傳感器以提供包括 至少一個(gè)校準(zhǔn)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)的校準(zhǔn)傳感器數(shù)據(jù)。
0167在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述連續(xù)分析物傳感器被配置成存在于 所述宿主的血流內(nèi)。0168在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述連續(xù)分析物傳感器被配置成測(cè)量所 述宿主葡萄糖濃度。
0169在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，從所述宿主抽取至少一份血樣的步驟是 自動(dòng)進(jìn)行的。
0170在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，插入連續(xù)分析物傳感器的步驟包括將血
管進(jìn)入裝置插入到與所述宿主的血管系統(tǒng)相連通，其中所述傳感器一體地包含在 所述血管進(jìn)入裝置中。
0171在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，抽取步驟包括通過(guò)所述血管進(jìn)入裝置抽 取血樣。
0172在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括將血管進(jìn)入裝置插入到 與所述宿主的血管系統(tǒng)相連通，其中所述傳感器通過(guò)所述血管進(jìn)入裝置被插入。
0173在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述抽取步驟包括通過(guò)所述血管進(jìn)入裝 置抽取血樣。
0174在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括顯示所述校準(zhǔn)傳感器數(shù) 據(jù)。
0175在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括將血液化學(xué)裝置連接到 所述連續(xù)分析物傳感器系統(tǒng)。
0176在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血液化學(xué)裝置執(zhí)行分析來(lái)自所述宿 主的至少一份血樣的步驟。
0177在第九方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血液化學(xué)裝置執(zhí)行測(cè)量來(lái)自血樣的 參考分析物值的步驟。
0178在第十方面中，提供了連續(xù)分析物傳感器系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括被配置 成用于插入到宿主內(nèi)的連續(xù)分析物傳感器；以及可操作地連接到所述連續(xù)分析物 傳感器的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)被配置成接收來(lái)自所述連續(xù)分析物傳 感器的分析物傳感器數(shù)據(jù)，所述分析物傳感器數(shù)據(jù)包括至少一個(gè)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)以 及校準(zhǔn)信息，且其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)被配置成從所述校準(zhǔn)信息校準(zhǔn)所述分析物傳 感器數(shù)據(jù)。
0179在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器是葡萄糖傳感器。0180在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述連續(xù)分析物傳感器包括血管進(jìn)入裝 置，所述血管進(jìn)入裝置被配置成與宿主的血管系統(tǒng)相連通，且其中所述連續(xù)分析 物傳感器被配置成經(jīng)由所述血管進(jìn)入裝置延伸，其中所述分析物傳感器被配置成 測(cè)量所述宿主的血管系統(tǒng)內(nèi)的分析物濃度。
0181在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置被配置成可操作地連 接到測(cè)量所述宿主的血液化學(xué)的血液化學(xué)分析裝置。
0182在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血液化學(xué)裝置被配置成通過(guò)所述血 管進(jìn)入裝置抽取血樣，且其中所述校準(zhǔn)信息包括血樣或與其相關(guān)的測(cè)量。0183在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血液化學(xué)裝置被配置成測(cè)量來(lái)自所 述宿主的參考分析物值，且其中所述校準(zhǔn)信息包括所述參考分析物值。0184在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括被配置成自動(dòng)獲得所述
校準(zhǔn)信息的裝置，其中所述裝置被可操作地連接到所述傳感器系統(tǒng)。
0185在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述連續(xù)分析物傳感器包括被配置成與 所述宿主的血管系統(tǒng)相連通的血管進(jìn)入裝置，其中所述血管進(jìn)入裝置包括至少部 分一體包含在所述血管進(jìn)入裝置的外表面上的分析物傳感器且還包括可操作地連 接到所述分析物傳感器的傳感器電子器件，其中所述傳感器電子器件被配置成測(cè) 量在所述宿主的血流中的分析物濃度。
0186在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置被配置成可操作地連 接到測(cè)量所述宿主的血液化學(xué)的血液化學(xué)分析裝置。
0187在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血液化學(xué)裝置被配置成通過(guò)所述血 管進(jìn)入裝置抽取血樣，且其中所述校準(zhǔn)信息包括所述血樣或與其相關(guān)的測(cè)量。
0188在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血液化學(xué)裝置被配置成測(cè)量來(lái)自所 述宿主的參考分析物值，且其中所述校準(zhǔn)信息包括所述參考分析物值。
0189在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括被配置成自動(dòng)獲得所述 校準(zhǔn)信息的裝置，其中所述裝置被可操作地連接到所述傳感器系統(tǒng)。
0190在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極與參考 電極，且其中所述工作電極與所述參考電極中至少一個(gè)包括線。
0191在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極與參考 電極，且其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述線是同軸的。
0192在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極與參考 電極，且其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述線是并置的。
0193在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極與參考 電極，且其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述參考電極螺旋狀 纏繞所述工作電極。
0194在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極，且其 中所述工作電極是柔性的。
0195在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極，且其 中所述工作電極具有可變硬度。
0196在第十方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括具有螺旋狀構(gòu)造 的至少一條線，且其中螺旋線的可變硬度通過(guò)所述螺旋線的可變節(jié)距與所述螺旋 線的可變橫截面中至少之一而被提供。
0197在第十一方面中，提供了用于測(cè)量宿主內(nèi)分析物濃度的方法，所述方法 包括a)提供分析物測(cè)量系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括血管進(jìn)入裝置、被配置成測(cè)量分析 物濃度的分析物傳感器、以及可操作地連接到所述傳感器并被配置成產(chǎn)生與所述分析物濃度相關(guān)的信號(hào)的電子器件；其中所述分析物傳感器被配置成留置在所述 血管進(jìn)入裝置內(nèi)；b)將所述血管進(jìn)入裝置與傳感器放置成與循環(huán)系統(tǒng)流體連通； c)使參考溶液穿過(guò)所述分析物傳感器并測(cè)量與所述參考溶液的分析物濃度相關(guān)的 信號(hào)；以及d)從所述循環(huán)系統(tǒng)提取樣品并測(cè)量與所述樣品的分析物濃度相關(guān)的信號(hào)。
0198在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，使參考溶液穿過(guò)的所述步驟包括使所 述參考溶液以從約O.OOlml/min到約2ml/min的第一流速穿過(guò)。
0199在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，使參考溶液穿過(guò)的所述步驟包括使所 述參考溶液以從約0.02ml/min到約0.35ml/min的第一流速穿過(guò)。
0200在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，使參考溶液穿過(guò)的所述步驟包括使所 述參考溶液的溫度與所述宿主的溫度平衡。
0201在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，提取樣品的所述步驟包括以從約 O.OOlml/min到約2ml/min的第二流速提取樣品。
0202在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，提取樣品的所述步驟包括以從約 0.02ml/min到約0.35ml/min的第二流速提取樣品。
0203在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，提取樣品的所述步驟包括基本阻礙所 述參考溶液與所述樣品的混合。
0204在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述第二流速基本等于所述第一流速。0205在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置與靜脈相流體連通，
所述方法還包括通過(guò)使所述參考溶液以第三流速穿過(guò)所述傳感器而保持所述靜脈
開(kāi)放(open)的步驟。
0206在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述第三流速小于所述第一流速。0207在第H^ —方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述第三流速為約l.Opl/min到約 1.0ml/min。
0208在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述第三流速為約0.02ml/min到約 0.2ml/min。
0209在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物測(cè)量系統(tǒng)還包括流量控制 裝置，其中所述流量控制裝置被配置成計(jì)量步驟c)與d)期間的流量。
0210在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述流量控制裝置包括閥，所述閥包 括第一謹(jǐn)慎定位與第二謹(jǐn)慎定位。
0211在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，穿過(guò)參考溶液的所述步驟包括將所述 闊從所述第一定位移動(dòng)到所述第二定位。
0212在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，穿過(guò)參考溶液的所述步驟包括在將所 述閥從所述第一定位到所述第二定位移動(dòng)期間穿過(guò)約500微升或更少的溶液量。
0213在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，提取樣品的所述步驟包括將所述閥從 所述第二定位向所述第一定位移動(dòng)。
390214在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，提取樣品的所述步驟包括在將所述閥 從所述第二定位到所述第一定位移動(dòng)期間穿過(guò)約500微升或更少的溶液量。
0215在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，提取樣品的所述步驟包括在將所述閥 從所述第二定位到所述第一定位移動(dòng)期間穿過(guò)約50微升或更少的溶液量。
0216在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置與靜脈流體相通， 所述方法還包括通過(guò)以預(yù)定速率計(jì)量所述參考溶液通過(guò)所述血管進(jìn)入裝置的流量 而保持所述靜脈開(kāi)放。
0217在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，計(jì)量流量的所述步驟至少部分通過(guò)所 述閥在所述第一定位與所述第二定位之間移動(dòng)的計(jì)時(shí)而被控制。
0218在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，從所述循環(huán)系統(tǒng)提取樣品的所述步驟 包括基本不遠(yuǎn)于所述血管進(jìn)入裝置提取所述樣品。
0219在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，從所述循環(huán)系統(tǒng)提取樣品的所述步驟 包括基本不遠(yuǎn)于由所述宿主的皮膚限定的平面提取所述樣品到所述血管進(jìn)入裝置 內(nèi)。
0220在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物是葡萄糖，且其中測(cè)量所 述分析物濃度的所述步驟包括測(cè)量葡萄糖濃度。
0221在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述流量控制裝置包括閥。0222在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述流量控制裝置包括泵。0223在第十一方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括重復(fù)步驟c)到d)。0224在第十二方面中，提供了用于測(cè)量宿主循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)分析物濃度的方法， 所述方法包括a)提供分析物測(cè)量系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括血管進(jìn)入裝置、分析物傳 感器、流量控制裝置、流體袋、IV管以及處理器，其中所述處理器被可操作地連 接到所述流量控制裝置與分析物傳感器；b)將所述血管進(jìn)入裝置與所述分析物傳 感器插入到與宿主的循環(huán)系統(tǒng)流體相通；c)將第一參考溶液注射到所述IV管中； d)將所述流體袋連接到所述IV管，所述流體袋包括第二參考溶液；以及e)啟動(dòng) 所述分析物測(cè)量系統(tǒng)，其中所述處理器被配置成自校準(zhǔn)所述分析物傳感器而無(wú)須 使用者與系統(tǒng)的額外交互。
0225在第十二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述第一參考溶液具有第一已知分析 物濃度且其中所述第二參考溶液包括第二已知參考溶液。
0226在第十二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)被配置成利用所述第一參考 溶液與所述第二參考溶液自校準(zhǔn)所述分析物傳感器。
0227在第十二方面的一個(gè)實(shí)施方式中，在將另一參考溶液注射到所述IV管中 之前，所述系統(tǒng)提供校準(zhǔn)傳感器數(shù)據(jù)至少約24小時(shí)。
0228在第十三方面中，提供了用于測(cè)量分析物的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括血管 進(jìn)入裝置，所述血管進(jìn)入裝置被配置成插入而與宿主的血管系統(tǒng)連通，其中所述 血管進(jìn)入裝置包括至少部分一體包含在其中的分析物傳感器；以及可操作地連接到所述分析物傳感器的傳感器電子器件，其中所述傳感器電子器件被配置成測(cè)量 在所述血管系統(tǒng)內(nèi)的分析物濃度。0229在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器電子器件被配置成基本連 續(xù)測(cè)量所述分析物濃度。
0230在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物是葡萄糖。0231在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置被配置成可操作地 連接到血液化學(xué)分析裝置，用于測(cè)量所述宿主的血液化學(xué)。
0232在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括被配置成測(cè)量 第一信號(hào)的至少一個(gè)工作電極。
0233在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述第一電極是基本上分析物相關(guān)的。0234在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器還包括被配置成測(cè) 量第二信號(hào)的第二工作電極。
0235在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述第二電極是基本上非分析物相關(guān) 的。
0236在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器電子器件被配置成處理所 述第二信號(hào)與所述第一信號(hào)以確定分析物的濃度。
0237在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器還包括參考電極。0238在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述參考電極被布置在遠(yuǎn)離所述參考 電極的位置。
0239在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述參考電極被配置成布置在所述宿 主的血流外。
0240在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器還包括對(duì)電極。0241在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)所述血管進(jìn)入裝置被插入其中時(shí)，
所述分析物傳感器被配置成至少部分地接觸所述宿主的體內(nèi)血流。0242在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器被沉積在所述血管
進(jìn)入裝置的外表面上。
0243在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器被電鍍到所述血管 進(jìn)入裝置的外表面上。
0244在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器被有線連接到至少 一部分所述傳感器電子器件。
0245在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器被無(wú)線連接到至少 一部分所述傳感器電子器件。
0246在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置是導(dǎo)管。0247在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器還包括包含在其中 的生物惰性材料或生物活性劑。
0248在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述生物活性劑包括選自下列的至少一種試劑維生素K拮抗劑、肝素族抗凝血?jiǎng)⒀“寰奂种苿?、酶、直接?血酶抑制劑、達(dá)比加群、去纖苷、硫酸皮膚素、Fondaparinux以及Rivaroxaban。
0249在第十三方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括工作電極與參 考電極，且其中所述工作電極與所述參考電極中至少一個(gè)包括線。
0250在第十四方面中，提供了測(cè)量宿主血流中分析物的方法，所述方法包括: 將血管進(jìn)入裝置插入到與宿主的血流相連通，其中所述血管進(jìn)入裝置包括至少部 分一體包含其中的分析物傳感器；將所述分析物傳感器可操作地連接到傳感器電
子器件；以及測(cè)量所述宿主內(nèi)的分析物濃度。
0251在第十四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括基本連續(xù)地測(cè)量分析 物濃度。
0252在第十四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，測(cè)量分析物濃度的步驟包括測(cè)量葡萄 糖濃度。
0253在第十四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器包括至少一個(gè)工作 電極，其中所述測(cè)量步驟包括在工作電極處測(cè)量第一信號(hào)，其中所述第一信號(hào)基 本上是分析物相關(guān)的。
0254在第十四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述分析物傳感器還包括第二工作電 極，且其中所述測(cè)量步驟還包括在所述第二工作電極處測(cè)量第二信號(hào)，其中所述 第二信號(hào)基本上是非分析物相關(guān)的。
0255在第十四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括處理所述第二信號(hào)與 所述第一信號(hào)以確定分析物濃度。
0256在第十四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述測(cè)量步驟包括測(cè)量所述宿主的體 內(nèi)血流中的分析物濃度。
0257在第十四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述可操作地連接步驟包括將所述分 析物傳感器經(jīng)由有線連接連接到至少一部分所述傳感器電子器件。
0258在第十四方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述可操作地連接步驟包括將所述分 析物傳感器經(jīng)由無(wú)線連接連接到至少一部分所述傳感器電子器件。
0259在第十五方面中，提供了用于制造分析物傳感器的方法，所述分析物傳 感器被配置成測(cè)量宿主的血管系統(tǒng)內(nèi)的分析物，所述方法包括提供血管進(jìn)入裝 置；以及在所述血管進(jìn)入裝置內(nèi)或在所述血管進(jìn)入裝置的表面上至少部分一體地 包含分析物傳感器。
0260在第十五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，至少部分一體地包含有分析物傳感器 的所述步驟包括在所述血管進(jìn)入裝置的內(nèi)表面上或在所述血管進(jìn)入裝置的外表面 上沉積至少一個(gè)工作電極。
0261在第十五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述沉積步驟還包括將所述工作電極 電鍍到所述血管進(jìn)入裝置的外表面上。
0262在第十五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，至少部分一體地包含分析物傳感器的
42所述步驟還包括將第二工作電極沉積到所述血管進(jìn)入裝置的內(nèi)表面上或所述血管 進(jìn)入裝置的外表面上。
0263在第十五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，至少部分一體地包含分析物傳感器的 所述步驟還包括將參考電極沉積到所述血管進(jìn)入裝置的內(nèi)表面上或所述血管進(jìn)入 裝置的外表面上。
0264在第十五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，至少部分一體地包含分析物傳感器的 所述步驟還包括將對(duì)電極沉積到所述血管進(jìn)入裝置的內(nèi)表面上或所述血管進(jìn)入裝 置的外表面上。
0265在第十五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血管進(jìn)入裝置的所述表面選自外 表面、內(nèi)表面以及尖端表面。
0266在第十五方面的一個(gè)實(shí)施方式中，至少部分一體地包含分析物傳感器的 所述步驟還包括在遠(yuǎn)離所述工作電極的位置形成參考電極。


0267圖1A是分析物傳感器系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式的透視圖，所述分析物傳感器 系統(tǒng)包括血管進(jìn)入裝置(例如，導(dǎo)管)、傳感器、流體連接器以及保護(hù)鞘。
0268圖1B是圖1A的分析物傳感器系統(tǒng)移除保護(hù)鞘所示的側(cè)視圖。
0269圖1C1是圖1A的分析物傳感器系統(tǒng)的一部分的特寫(xiě)剖視圖。
0270圖1C2是圖1A的分析物傳感器系統(tǒng)的一部分的特寫(xiě)剖視圖。
0271圖1D是圖1A的分析物傳感器系統(tǒng)的一部分的特寫(xiě)剖視圖。
0272圖1E是圖1A的分析物傳感器系統(tǒng)的一部分的特寫(xiě)剖視圖。
0273圖2A是分析物傳感器系統(tǒng)的另一個(gè)實(shí)施方式的透視圖，所述分析物傳感 器系統(tǒng)包括在其上一體形成傳感器的導(dǎo)管。
0274圖2B是圖2A的分析物傳感器系統(tǒng)的透視圖。
0275圖2C是圖2A的分析物傳感器系統(tǒng)的一部分的特寫(xiě)圖，其為具有布置在 導(dǎo)管上的三個(gè)電極的實(shí)施方式的可選構(gòu)造。
0276圖2D是圖2A的分析物傳感器系統(tǒng)的一部分的特寫(xiě)圖，其為具有布置在 導(dǎo)管上的三個(gè)電極的實(shí)施方式的可選構(gòu)造。
0277圖2E是圖2A的分析物傳感器系統(tǒng)的一部分的特寫(xiě)圖，其為具有布置在 導(dǎo)管上的二個(gè)電極的可選實(shí)施方式。
0278圖2F是圖2A的分析物傳感器系統(tǒng)的一部分的特寫(xiě)圖，其為具有布置 在導(dǎo)管上的一個(gè)電極的可選實(shí)施方式。
0279圖3A是分析物傳感器的一個(gè)實(shí)施方式的第一部分的透視圖。0280圖3B是圖3A的分析物傳感器的第二部分的透視圖。
0281圖3C是圖3B沿線C-C取得的分析物傳感器的截面圖。
0282圖4是示出圖1A所示實(shí)施方式的分析物傳感器系統(tǒng)的體內(nèi)功能的圖。
0283圖5是示出圖1A所示實(shí)施方式的分析物傳感器系統(tǒng)的體內(nèi)功能的圖。
0284圖6是整合傳感器系統(tǒng)的示意圖。
0285圖7是整合傳感器系統(tǒng)的框圖。
0286圖8A至8C是在一個(gè)示例性實(shí)施方式中流控制裝置的示意性說(shuō)明，其 包括相對(duì)運(yùn)動(dòng)/位置以及對(duì)通過(guò)插入宿主體內(nèi)的傳感器/導(dǎo)管的流體流動(dòng)產(chǎn)生的影 響。
0287圖9是植入宿主血管內(nèi)的導(dǎo)管的一個(gè)示例性實(shí)施方式的剖視說(shuō)明圖。
0288圖10是示意性說(shuō)明在一個(gè)示例性實(shí)施方式中傳感器暴露于分析物濃度 的階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào)的圖。
0289圖11是示例性說(shuō)明圖9中示出的階躍響應(yīng)的導(dǎo)數(shù)(derivative)的圖。
0290圖12是說(shuō)明對(duì)于與傳感器暴露于未知或未校準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品 相關(guān)的多個(gè)時(shí)間-間隔信號(hào)，水平對(duì)比率(rate)的圖。
0291圖13是示出在豬體內(nèi)、示范性葡萄糖傳感器數(shù)據(jù)與相應(yīng)的血糖值相對(duì) 于時(shí)間的圖形表示。
0292圖14是示出在人體內(nèi)、示范性校準(zhǔn)葡萄糖傳感器數(shù)據(jù)(測(cè)試)與相應(yīng) 的血糖值(YSI對(duì)照)相對(duì)于時(shí)間的圖形表示。
具體實(shí)施例方式
0293以下的描述與實(shí)例詳細(xì)說(shuō)明本公開(kāi)發(fā)明的一些示例性實(shí)施方式。本領(lǐng)域 技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到存在包含在其范圍內(nèi)的本發(fā)明的多種變化與修改。因此，不應(yīng) 認(rèn)為某些示例性實(shí)施方式的描述限制了優(yōu)選實(shí)施方式的范圍。
定義
0294為了便于理解優(yōu)選實(shí)施方式，以下限定了多個(gè)術(shù)語(yǔ)。
0295如在此所用，術(shù)語(yǔ)"分析物"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言 具有其普通與常規(guī)的含義(且不限定于具體或定制的含義)，并且沒(méi)有限制地指代 可被分析的生物學(xué)流體(例如，血液、組織液、腦脊液、淋巴液或尿液)中的物 質(zhì)或化學(xué)成分。分析物可包括天然存在的物質(zhì)、人造物質(zhì)、代謝物以及/或反應(yīng)產(chǎn) 物。在一些實(shí)施方式中，通過(guò)感應(yīng)區(qū)域、裝置以及方法測(cè)量的分析物是葡萄糖。 然而，其他的分析物也被考慮，包括但不限于脫羧基凝血酶原；酰基肉毒堿；腺嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶；腺苷脫氨酶；白蛋白；(X-甲胎蛋白；氨基酸譜(精氨酸 (三羧酸循環(huán)))、組氨酸/尿刊酸、高半胱氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸)；雄 烯二酮；安替比林；阿拉伯糖醇對(duì)映體；精氨酸酶；苯甲酰芽子堿(古柯堿)；生 物素酶；生物蝶呤；C-反應(yīng)蛋白；肉毒堿；肌肽酶；CD4、血漿銅藍(lán)蛋白；鵝去氧 膽酸；氯喹；膽固醇；膽堿酯酶；結(jié)合的1-|3羥基-膽酸；氫化可的松；肌酸激酶； 肌酸激酶MM同工酶；環(huán)孢菌素A; d-青霉胺；去乙基氯喹；硫酸脫氫表雄酮； DNA (乙?；鞫鄳B(tài)性(acetylator polymorphism)、醇脫氫酶、al-抗胰蛋白酶、囊 性纖維化、杜興/貝克爾氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、血紅蛋白A、血紅 蛋白S、血紅蛋白C、血紅蛋白D、血紅蛋白E、血紅蛋白F、 D-Punjab、 (3-地中 海貧血、乙型肝炎病毒、HCMV、 HIV-I、 HTLV-I、 Leber遺傳性視神經(jīng)病、MCAD、 RNA、 PKU、間日瘧原蟲(chóng)、性分化、21-脫氧可的松)；去丁基氯氟菲醇；二氫喋 啶還原酶；白喉/破傷風(fēng)抗毒素；紅細(xì)胞精氨酸酶；紅細(xì)胞原卟啉；酯酶D;脂肪 酸/?；拾彼?；游離(3絨毛膜促性腺激素；游離紅細(xì)胞卟啉；游離甲狀腺素(FT4); 游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3);延胡索酰乙酰乙酸酶；半乳糖/gal-l-磷酸；半乳糖 -l-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶；慶大霉素；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶；谷胱甘肽；谷胱甘肽過(guò) 氧化物酶；甘氨膽酸；糖基化血紅蛋白；氯氟菲醇；血紅蛋白變體；氨基已糖酶A; 人紅細(xì)胞碳酸酐酶I; 17-a-羥孕酮；次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；免疫反應(yīng)性胰蛋白 酶；乳酸(鹽)；鉛；脂蛋白((a), B/A-1, p);溶菌酶；甲氟喹；乙基西梭霉素；苯巴 比妥；苯妥英；植烷酸/降植烷酸；孕酮；泌乳素；氨?；彼?二肽)酶；嘌呤 核苷磷酸化酶；奎寧；反三碘甲腺原氨酸(rT3);硒；血清胰脂酶；西索米星；生 長(zhǎng)調(diào)節(jié)素C;特異性抗體(腺病毒、抗核抗體、抗C抗體、蟲(chóng)媒病毒、假狂犬病病 毒、登革熱病毒、麥地那龍線蟲(chóng)、細(xì)粒棘球絳蟲(chóng)、溶組織內(nèi)阿米巴、腸道病毒、 十二指腸賈第鞭毛蟲(chóng)、幽門(mén)螺旋桿菌、乙肝病毒、皰疹病毒、HIV-I、 IgE(異位性 疾病)、流行性感冒病毒、杜氏利什曼原蟲(chóng)、螺旋體、麻疹/腮腺炎/風(fēng)疹、麻風(fēng)分支 桿菌、肺炎支原體、肌紅蛋白、旋盤(pán)尾絲蟲(chóng)、副流感病毒、惡性瘧原蟲(chóng)、脊髓灰 質(zhì)炎病毒、綠膿假單胞菌、呼吸道合胞病毒、立克次體(恙蟲(chóng)病)、曼氏血吸蟲(chóng)、鼠 弓形體、梅毒密螺旋體、克氏錐蟲(chóng)/讓氏錐蟲(chóng)、水泡性口炎病毒、班氏吳策線蟲(chóng)、 黃熱病病毒)；特異性抗原(乙肝病毒,HIV-1);琥珀酰丙酮；磺胺鄰二甲氧嘧啶； 茶堿；促甲狀腺激素(TSH);甲狀腺素(T4);甲狀腺素結(jié)合球蛋白；微量元素； 轉(zhuǎn)鐵蛋白；UDP-半乳糖-4-表異構(gòu)酶；尿素；尿卟啉I合酶；維生素A;白細(xì)胞以 及鋅原卟啉。在某些實(shí)施方式中，天然出現(xiàn)在血液或組織液中的鹽、糖、蛋白質(zhì)、 脂肪、維生素以及激素也可以構(gòu)成分析物。分析物可以天然存在于生物流體中， 例如代謝產(chǎn)物、激素、抗原、抗體等?？蛇x地，分析物可被引入體內(nèi)，例如 用于成像的造影劑、放射性同位素、化學(xué)劑、基于氟碳的合成血液、或者藥物或 藥物組合物，包括但不限于胰島素；乙醇；大麻(大麻、四氫大麻酚、大麻制劑); 吸入劑(氧化亞氮、亞硝酸戊酯、亞硝酸丁酯、氯烴、烴)；可卡因(快克可卡因)；興奮劑(安非他明、去氧麻黃堿、利他林、匹莫林、苯甲嗎啉、鹽酸芐非他明、 PreState、鹽酸鄰氯苯丁胺、Sandrex、苯雙甲嗎啉)；鎮(zhèn)靜劑(巴比妥酸鹽、安眠酮、 安定藥諸如安定(Valium)、利眠寧(Librium)、眠爾通(Miltown)、舒寧(Serax)、甲丁 氨甲丙二酯(Equanil)、氯卓酸鉀(Tranxene));致幻劑(苯環(huán)己哌啶、麥角酸、麥斯卡 林、仙人球堿、西洛西賓)；麻醉藥(海洛因、可待因、嗎啡、阿片、度冷丁、鹽酸 羥考酮和對(duì)乙酰氨基酚片(Percocet)、復(fù)方羥可酮(Percodan)、氫可酮鎮(zhèn)咳藥 (Tussionex)、芬太尼(Fentanyl)、鹽酸丙氧芬制劑(Darvon)、鎮(zhèn)痛新(Talwin)、止瀉 寧(Lomotil));策劃藥(芬太尼、度冷丁、安非它明、去氧麻黃堿以及苯環(huán)己哌啶的 類(lèi)似物，例如迷魂藥(Ecstasy));促蛋白合成類(lèi)固醇；以及煙堿。藥物與藥物組合 物的代謝產(chǎn)物也是考慮的分析物。諸如在體內(nèi)產(chǎn)生的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)以及其他化學(xué)
物質(zhì)的分析物也可被分析，如，例如抗壞血酸、尿酸、多巴胺、去甲腎上腺素、
3-甲氧酪胺(3MT)、3，4-二羥基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、5-羥色胺(5HT)、 組胺、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)以及5-羥吲哚乙酸(FHIAA)。
0296如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"傳感器適應(yīng)(sensorbreak-in)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì) 于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)， 并沒(méi)有限制地指時(shí)間(植入后)，在所述時(shí)間內(nèi)，傳感器信號(hào)水平基本代表分析物
(例如葡萄糖)濃度(例如，來(lái)自傳感器的電流輸出穩(wěn)定對(duì)應(yīng)于葡萄糖水平)。在 該點(diǎn)信號(hào)可能不是"平坦"的(例如，當(dāng)傳感器已適應(yīng)時(shí))，但通常在該點(diǎn)信號(hào)水平 的變化是由于分析物(例如葡萄糖)濃度的變化。因此"傳感器適應(yīng)"通常指的是傳 感器輸出信號(hào)對(duì)分析物濃度(例如，葡萄糖水平)提供基本上線性響應(yīng)所需的時(shí) 間。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，傳感器適應(yīng)出現(xiàn)在獲得傳感器輸出的有意義校準(zhǔn)之 前。在一些實(shí)施方式中，傳感器適應(yīng)一般包括電化學(xué)適應(yīng)與膜適應(yīng)。
0297如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"膜適應(yīng)(membrane break-in)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì) 于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)， 并沒(méi)有限制地指膜與其周?chē)h(huán)境(例如，體內(nèi)生理環(huán)境)平衡所需的時(shí)間量。
0298如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"電化學(xué)適應(yīng)(electrochemical break-in)"是廣義術(shù) 語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制 的含義)，并沒(méi)有限制地指?jìng)鞲衅黧w外和/或體內(nèi)插入后的時(shí)間，在所述時(shí)間，來(lái)自 傳感器的電流輸出在向傳感器施加電壓后成為穩(wěn)定值。 一般地，在此時(shí)間之前， 輸出可能不是臨床有效的。因此，例如在急性護(hù)理情況下，可期望減小達(dá)到電化 學(xué)適應(yīng)所需的時(shí)間長(zhǎng)度?？墒褂眉铀匐娀瘜W(xué)適應(yīng)的許多方法，例如，但不限于將 傳感器電子器件配置成通過(guò)施加不同電壓設(shè)定(例如，以較高電壓設(shè)定開(kāi)始并且 然后減小電壓設(shè)定)輔助減少傳感器適應(yīng)時(shí)間。加速傳感器適應(yīng)時(shí)間的其它方法 例如在美國(guó)專(zhuān)利第5,411,647號(hào)中描述，所述專(zhuān)利在此并入以作參考。
0299如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"宿主(host)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指 動(dòng)物或植物，例如人。
0300如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"連續(xù)(或持續(xù))分析物感應(yīng)(continuous (or continual) analyte sensing)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的 含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指持續(xù)、連續(xù)和或間歇地(有 規(guī)律或不規(guī)律)進(jìn)行分析物濃度監(jiān)測(cè)的時(shí)間段，例如，約每5至10分鐘。
0301如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"電化學(xué)反應(yīng)表面"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技 術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地 指電化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的表面。例如，工作電極測(cè)量由所檢測(cè)的分析物的酶催化反應(yīng) 產(chǎn)生的過(guò)氧化氫，其反應(yīng)以產(chǎn)生電流。葡萄糖分析物可利用葡萄糖氧化酶進(jìn)行檢 測(cè)，葡萄糖氧化酶產(chǎn)生作為副產(chǎn)物的H202。 &02與工作電極表面反應(yīng)，產(chǎn)生兩個(gè) 質(zhì)子(2H+)、兩個(gè)電子(2e—)以及一個(gè)氧分子(02)，這產(chǎn)生被檢測(cè)的電子流。
0302如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"電子連接"、"電連接"、"電接觸"是廣義術(shù)語(yǔ)，且 對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含 義)，并沒(méi)有限制地指本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的兩個(gè)電導(dǎo)體之間的任何連接。在一個(gè) 實(shí)施方式中，電極與裝置的電子電路進(jìn)行電連接。
0303如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"感應(yīng)區(qū)域(sensing region)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于 本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并 沒(méi)有限制地指負(fù)責(zé)檢測(cè)特定分析物的檢測(cè)裝置的區(qū)域。感應(yīng)區(qū)域一般包括絕緣體、 工作電極(陽(yáng)極)并可包括參考電極(任選的)和/或在身體上形成電化學(xué)反應(yīng)表 面的對(duì)電極(陰極)。
0304如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"域(domain)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指
膜系統(tǒng)的區(qū)域，其可以是膜的層、均勻或非均勻梯度(例如，膜的各向異性區(qū)域) 或一部分。
0305如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"遠(yuǎn)于/遠(yuǎn)端(distal to)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng) 域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有 限制地指與特定參照點(diǎn)相比、各個(gè)元件之間的空間關(guān)系。通常，該術(shù)語(yǔ)表示一個(gè) 元件與另一元件相比位于離參照點(diǎn)相對(duì)遠(yuǎn)的位置。
0306如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"近于/近端(proximal to)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本 領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi) 有限制地指與特定參照點(diǎn)相比、各個(gè)元件之間的空間關(guān)系。通常，該術(shù)語(yǔ)表示一 個(gè)元件與另一元件相比位于離參照點(diǎn)相對(duì)近的位置。
0307如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"體內(nèi)部分"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指適 用于插入和/或存在于宿主活體內(nèi)的一部分裝置(例如，傳感器)。
0308如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"離體部分"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員 而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指適 于保留在和/或存在于宿主活體外的一部分裝置(例如，傳感器)。
0309如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"原始數(shù)據(jù)"、"原始數(shù)據(jù)流"、"原始數(shù)據(jù)信號(hào)"、"數(shù) 據(jù)信號(hào)"以及"數(shù)據(jù)流"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī) 的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指來(lái)自分析物傳感器的直接 相關(guān)于被測(cè)量分析物的模擬或數(shù)字信號(hào)。例如，原始數(shù)據(jù)流是從代表分析物濃度 的模擬信號(hào)(例如電壓或安培)通過(guò)A/D轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換的"計(jì)數(shù)"形式的數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)。 本術(shù)語(yǔ)可包括來(lái)自基本連續(xù)的分析物傳感器的多個(gè)時(shí)間間隔數(shù)據(jù)點(diǎn)，每一數(shù)據(jù)點(diǎn) 包括從若干分之幾秒上至例如1分鐘、2分鐘或5分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間范圍的時(shí)間間隔 處所采取的各個(gè)測(cè)量值。在一些實(shí)施方式中，本術(shù)語(yǔ)可指在一段時(shí)期(例如，5分 鐘)內(nèi)被積分或平均的數(shù)據(jù)。
0310如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"計(jì)數(shù)(count)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指
數(shù)字信號(hào)的測(cè)量單位。例如，以計(jì)數(shù)形式測(cè)量的原始數(shù)據(jù)流或原始數(shù)據(jù)信號(hào)與電 壓直接相關(guān)(例如，通過(guò)A/D轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換)，電壓與來(lái)自工作電極的電流直接相關(guān)。 在一些實(shí)施方式中，本術(shù)語(yǔ)可指在一段時(shí)期(例如5分鐘)內(nèi)被積分或平均的數(shù)據(jù)。
0311如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"傳感器"與"傳感器系統(tǒng)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng) 域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有 限制地指裝置、裝置的部件或區(qū)域，借助所述裝置、裝置的部件或區(qū)域，分析物 可被量化。
0312如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"針"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具 有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指用于將材料 引導(dǎo)進(jìn)入身體或?qū)⒉牧弦瞥錾眢w的細(xì)長(zhǎng)空心儀器。
0313如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"操作連接的"、"操作鏈接的"、"可操作連接的"以 及"可操作鏈接的"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含 義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指一個(gè)或更多個(gè)部件連接到一個(gè) 或更多個(gè)其他部件。該術(shù)語(yǔ)可指機(jī)械連接、電連接或在部件之間允許信號(hào)傳遞的 任何連接。例如， 一個(gè)或更多個(gè)電極可被用于檢測(cè)樣品中的分析物數(shù)量且將該信 息轉(zhuǎn)換為信號(hào)；然后該信號(hào)可被傳送到電路。在這樣的示例中，電極"可操作地鏈 接"到電子電路。該術(shù)語(yǔ)包括有線和無(wú)線連接。0314如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"膜"與"膜系統(tǒng)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指 可滲透膜或半透膜，所述膜可以由一個(gè)或更多個(gè)域組成，并典型地由厚度為一微 米或更多微米的材料構(gòu)成，其可滲透氧以及諸如葡萄糖或其他分析物的分析物。 在一個(gè)實(shí)例中，膜系統(tǒng)包括固定化葡萄糖氧化酶，該酶能使葡萄糖與氧之間發(fā)生 反應(yīng)從而葡萄糖濃度可被測(cè)量。
0315如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"處理器模塊"與"微處理器"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本
領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi) 有限制地指設(shè)計(jì)成使用響應(yīng)與處理驅(qū)動(dòng)計(jì)算機(jī)的基本指令的邏輯電路而實(shí)現(xiàn)算法 或邏輯運(yùn)算的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、狀態(tài)機(jī)、處理器等等。
0316如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"校準(zhǔn)(calibration)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的 技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義、并沒(méi)有限制 地指?jìng)鞲衅鲾?shù)據(jù)與相應(yīng)參考數(shù)據(jù)之間的關(guān)系和/或確定傳感器數(shù)據(jù)與相應(yīng)參考數(shù)據(jù) 之間的關(guān)系的過(guò)程，該術(shù)語(yǔ)可用于將傳感器數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為與參考數(shù)據(jù)基本相當(dāng)?shù)闹怠?在一些實(shí)施方式中，即，在連續(xù)分析物傳感器中，如果由于例如靈敏度、基線、 傳輸、代謝等的變化而使傳感器數(shù)據(jù)與參考數(shù)據(jù)之間的關(guān)系發(fā)生變化，則校準(zhǔn)可 隨時(shí)間更新或重校準(zhǔn)。
0317如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"干擾物(interferents)"與"干擾種類(lèi)(interfering species)，，是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且 不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指干擾傳感器中感興趣的分析物的測(cè)量
以產(chǎn)生不準(zhǔn)確代表分析物濃度的信號(hào)的作用和/或種類(lèi)。在電化學(xué)傳感器的一個(gè)實(shí) 例中，干擾種類(lèi)是具有氧化電位的化合物，該氧化電位與待測(cè)量分析物的氧化電 位基本重疊，從而產(chǎn)生假陽(yáng)性信號(hào)。
0318如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"單點(diǎn)葡萄糖監(jiān)測(cè)器"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的 技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制 地指可用于在單點(diǎn)處及時(shí)測(cè)量宿主內(nèi)葡萄糖濃度的裝置，例如， 一些實(shí)施方式利 用包括酶膜的小體積體外葡萄糖監(jiān)測(cè)器，諸如參考美國(guó)專(zhuān)利4,994,167以及美國(guó)專(zhuān) 利4,757,022所描述?？梢岳斫?，單點(diǎn)葡萄糖監(jiān)測(cè)器可測(cè)量多個(gè)樣品(例如，血液 或組織液)；然而每次只有一個(gè)樣品被測(cè)量且一般需要某種使用者啟動(dòng)和/或相互作 用。
0319如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"比重"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言 具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指物質(zhì)(例 如液體或固體)的密度與蒸餾水的密度的比率。
0320如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"基本上的"與"基本上地"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)
49域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有 限制地指提供期望功能的足夠量。例如，大于50%的量、大于60%的量、大于70% 的量、大于80%的量或大于90%的量。
0321如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"鑄塑(casting)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技 術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地 指流體材料被應(yīng)用到一個(gè)表面或多個(gè)表面且允許固化或干燥的過(guò)程。本術(shù)語(yǔ)足夠 寬泛地包括各種涂布技術(shù)，例如使用刮涂或壓延機(jī)器(draw-downmachine)(即刮 涂或壓延)、浸涂、噴涂、旋涂等。
0322如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"浸涂"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言 具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指涉及將物 體或材料浸漬到液體涂布物中的涂布。
0323如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"噴涂"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言 具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指涉及將液 體涂布物噴射到物體或材料上的涂布。
0324如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"旋涂"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言 具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指涂布工藝， 其中通過(guò)在底材旋轉(zhuǎn)時(shí)將原料溶液滴到底材上而產(chǎn)生薄膜。
0325如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"溶齊l」"與"溶劑系統(tǒng)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的 技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制 地指能溶解或分散一種或更多種其他物質(zhì)的物質(zhì)(例如液體)。溶劑與溶劑系統(tǒng)可 包括包含除溶劑本身的成分的化合物和/或溶液。
0326如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"基線"、"噪聲"以及"背景信號(hào)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì) 于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)， 并沒(méi)有限制地指不涉及分析物濃度的分析物傳感器信號(hào)的成分。在葡萄糖傳感器 的一個(gè)示例中，基線基本由歸因于葡萄糖以外的因素(例如，干擾物類(lèi)、非反應(yīng) 相關(guān)過(guò)氧化氫、或帶有與過(guò)氧化氫重疊的氧化電位的其他電活化種類(lèi))的信號(hào)成 分組成。在一些實(shí)施方式中，其中校準(zhǔn)通過(guò)解析方程式少-mx+6而限定，其中b 的值代表信號(hào)的基線或背景。
0327如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"靈敏度"與"坡度/斜率(slope)，，是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì) 于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)， 并沒(méi)有限制地指的是由預(yù)定量(單位)的被測(cè)分析物所產(chǎn)生的電流量。例如，在 一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，葡萄糖傳感器對(duì)于每lmg/dL的葡萄糖具有約1至約25皮 安電流的靈敏度(或坡度)。
0328如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"基線和/或靈敏度偏移"、"基線和/或靈敏度漂移"、"偏移"與"漂移"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義 (且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指隨著時(shí)間傳感器信號(hào)的基線和/ 或靈敏度的變化。盡管術(shù)語(yǔ)"偏移"一般指在相對(duì)短時(shí)期內(nèi)實(shí)質(zhì)上明顯的變化，以及 術(shù)語(yǔ)"漂移(drift)"—般指在相對(duì)長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)實(shí)質(zhì)上逐漸的變化，但這些術(shù)語(yǔ)可被互 換使用且也可總體稱(chēng)作在基線和/或靈敏度上的"變化"。
0329如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"低血糖"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而 言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指在宿主 內(nèi)存在有限或少量葡萄糖的狀態(tài)。低血糖可產(chǎn)生多種癥狀和結(jié)果，但主要問(wèn)題是 由于作為燃料的葡萄糖對(duì)大腦的供應(yīng)不足，導(dǎo)致功能損害(神經(jīng)低血糖)。功能紊 亂范圍可從不明確的"感覺(jué)不適"到昏迷，以及(很少)永久性大腦損傷或死亡。
0330如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"高血糖"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而 言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指在宿主 內(nèi)存在過(guò)量或高量葡萄糖的狀態(tài)。高血糖是糖尿病的典型癥狀之一。非糖尿病高 血糖與肥胖癥以及諸如神經(jīng)性貪食癥的某些飲食失調(diào)有關(guān)。高血糖也與影響胰腺 功能的其他疾病(或藥物)例如胰腺癌有關(guān)。高血糖也與諸如重癥護(hù)理或危重護(hù) 理情況的各種臨床情況中的不良醫(yī)學(xué)后果相關(guān)。
0331如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"恒電位儀(potentiostat)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本 領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并 沒(méi)有限制地指將工作電極與參考電極之間的電位控制在一個(gè)或更多個(gè)預(yù)設(shè)值的電 子器件。典型地，通過(guò)注意系統(tǒng)的電阻變化并用電流的變化逆向補(bǔ)償，恒電位儀 工作以保持電位恒定。結(jié)果，向更高電阻變化會(huì)導(dǎo)致電流降低以保持系統(tǒng)中電壓 恒定。在一些實(shí)施方式中，只要所需電池的電壓與電流不超過(guò)恒電位儀的柔量限 制(compliance limits)，恒電位儀施加任何所需電流在工作電極與對(duì)電極之間流 動(dòng)以保持期望的電位。
0332如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"電子器件"與"傳感器電子器件"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì) 于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)， 并沒(méi)有限制地指可操作地連接到傳感器并配置成測(cè)量、處理、接收和/或傳遞與傳 感器有關(guān)的數(shù)據(jù)的電子器件。在一些實(shí)施方式中，該電子器件至少包括為電極提 供偏壓并測(cè)量提供原始數(shù)據(jù)信號(hào)的電流的恒電位儀。電子器件被配置成計(jì)算至少 一個(gè)分析物傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)。例如，電子器件可包括恒電位儀、A/D轉(zhuǎn)換器、RAM、 ROM和域發(fā)射器(tmnsmitter)。在一些實(shí)施方式中，恒電位儀轉(zhuǎn)換從傳感器收集的 原始數(shù)據(jù)(例如原始計(jì)數(shù))并將其轉(zhuǎn)換成宿主和/或醫(yī)務(wù)人員熟悉的值。例如，來(lái) 自葡萄糖傳感器的原始計(jì)數(shù)可被轉(zhuǎn)換成每分升血液中的葡萄糖毫克數(shù)(例如， mg/dl)。在一些實(shí)施方式中，傳感器電子器件包括將來(lái)自恒電位儀的信號(hào)傳送到接 收器(例如，諸如但不限于遠(yuǎn)程分析器單元的遠(yuǎn)程分析器)的發(fā)射器，額外的數(shù)據(jù)分析與葡萄糖濃度確定可在所述接收器內(nèi)進(jìn)行。
0333如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"連結(jié)(coupling)"與"可操作地連結(jié)"是廣義術(shù)語(yǔ)， 且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含 義)，并沒(méi)有限制地指將諸如裝置的兩部分或兩個(gè)裝置的兩個(gè)或更多個(gè)事物連接或 鏈接到一起，從而這些事物可一起運(yùn)作。在一個(gè)實(shí)例中，兩個(gè)容器可通過(guò)管可操 作地連結(jié)，從而流體可從一個(gè)容器流到另一個(gè)容器。連結(jié)并不暗示物理連接。例 如，發(fā)射器與接收器可通過(guò)射頻(RF)傳送/通信而被可操作地連結(jié)。
0334如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"流體連通"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員 而言具有普通與常規(guī)的含義(且不被限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指兩 個(gè)或更多部件(例如，諸如身體的部分或裝置的部分的事物)被功能性鏈接，從 而流體可從一個(gè)部件移動(dòng)到另一部件。這些術(shù)語(yǔ)并不暗示方向性。
0335如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"連續(xù)的"與"連續(xù)地"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的 技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制 地指以在空間、時(shí)間或順序方面基本未打斷的延伸為標(biāo)志的狀態(tài)。在一個(gè)實(shí)施方 式中，例如，以若干分之幾秒上至例如1分鐘、2分鐘或5分鐘或更長(zhǎng)范圍的時(shí)間 間隔，連續(xù)地測(cè)量或連續(xù)測(cè)量分析物濃度。應(yīng)當(dāng)理解的是，連續(xù)葡萄糖傳感器一 般連續(xù)地測(cè)量葡萄糖濃度而無(wú)須使用者對(duì)每次測(cè)量進(jìn)行啟動(dòng)和/或交互，例如，參 考諸如美國(guó)專(zhuān)利第6,001,067所描述。這些術(shù)語(yǔ)包括這樣的狀態(tài)，其中可存在數(shù)據(jù) 間隙(例如，當(dāng)連續(xù)葡萄糖傳感器暫時(shí)沒(méi)有提供數(shù)據(jù)時(shí))。
0336如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"醫(yī)療器械"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員 而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指儀器、
設(shè)備、工具、機(jī)器、設(shè)計(jì)、植入物、體外試劑、或其他類(lèi)似或相關(guān)物品，包括意 圖用于疾病或其他情況的診斷、或用于人或其他動(dòng)物的疾病治愈、緩解、治療或 預(yù)防，或意欲影響人或其他動(dòng)物的身體的結(jié)構(gòu)或任何功能的組成部件或附件。可 連同分析物傳感器系統(tǒng)的各種實(shí)施方式應(yīng)用的醫(yī)療器械包括需要放置在人血管、 導(dǎo)管或體腔內(nèi)的任何監(jiān)測(cè)裝置、透析機(jī)、心肺旁路機(jī)、血液收集裝備、血壓監(jiān)測(cè) 器、自動(dòng)血液化學(xué)分析裝置等。
0337如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"血壓監(jiān)測(cè)器(血壓監(jiān)視器)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于 本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)， 并沒(méi)有限制地指用于監(jiān)測(cè)人或其他動(dòng)物的血壓的儀器。例如，血壓監(jiān)測(cè)器可以是 使用諸如但不限于一次性血壓傳感器的血壓傳感器、經(jīng)由外周動(dòng)脈周期性監(jiān)測(cè)宿 主血壓的侵入式血壓監(jiān)測(cè)器。猶他州醫(yī)療產(chǎn)品公司(Utah Medical Products Inc.)(Midvale, Utah, USA)生產(chǎn)適用于在此公開(kāi)的各種實(shí)施方式的多種Deltran⑧牌 一次性血壓傳感器。0338如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"壓力傳感器(pressure transducer)"是廣義術(shù)語(yǔ)， 且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含
義)，并沒(méi)有限制地指測(cè)量宿主血壓的動(dòng)脈內(nèi)血壓監(jiān)測(cè)器的部件。
0339如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"血液化學(xué)分析裝置"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的 技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制 地指測(cè)量各種血液成分、特征或其中的分析物的裝置。在一個(gè)實(shí)施方式中，血液 化學(xué)分析裝置周期性地從宿主提取血液等分試樣、測(cè)量葡萄糖、02、 C02、 PC02、 P02、鉀、鈉、pH、乳酸(鹽)、尿素、膽紅素、肌酸酑、紅細(xì)胞壓積、各種礦物質(zhì) 和/或各種代謝物等，并將血液送回到宿主的循環(huán)系統(tǒng)。存在各種裝置用于在床邊 測(cè)試各種血液性質(zhì)/分析物，諸如但不限于由Via Medical(Austin， Texas, USA)制造 的血?dú)饣瘜W(xué)裝置。
0340如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"血管進(jìn)入裝置"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指 與宿主的血管系統(tǒng)連通的任何裝置。血管進(jìn)入裝置包括但不限于導(dǎo)管、旁路、血 液提取裝置等。
0341如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"導(dǎo)管"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言 具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指可以插入 到宿主體內(nèi)(例如腔、導(dǎo)管或血管)的管。在一些情況下，導(dǎo)管允許流體的排出 或注射或者通過(guò)醫(yī)療儀器或裝置而進(jìn)入。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管是薄的柔性管
(例如，"軟"導(dǎo)管)。在可替換實(shí)施方式中，導(dǎo)管可以是較大的、堅(jiān)固的管(例如， "硬"導(dǎo)管)。術(shù)語(yǔ)"插管"在此與術(shù)語(yǔ)"導(dǎo)管"是可互換的。
0342如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"留置(indwell)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指 在宿主體內(nèi)。 一些醫(yī)療器械取決于醫(yī)療器械的目的可在宿主體內(nèi)留置各種時(shí)間長(zhǎng) 度，諸如但不限于數(shù)小時(shí)、數(shù)日、數(shù)周到數(shù)月、數(shù)年或者甚至宿主的整個(gè)壽命。 在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，動(dòng)脈導(dǎo)管可在宿主動(dòng)脈內(nèi)留置數(shù)小時(shí)、數(shù)日、 一周或 更長(zhǎng)，諸如但不限于宿主的圍手術(shù)期(例如，從宿主住院到出院的時(shí)間)。
0343如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"鞘"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具 有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指圍繞某物緊 密配合的遮蓋或支承結(jié)構(gòu)，例如，以鞘覆蓋刀的形式。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中， 鞘是在傳感器插入到導(dǎo)管內(nèi)之前和期間覆蓋與支承線型傳感器的細(xì)長(zhǎng)柔性聚合物管。
0344如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"槽"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具 有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指相當(dāng)窄的開(kāi)□。
0345如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)器"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而 言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指調(diào)節(jié)流 體或氣體流量的裝置。例如，調(diào)節(jié)器可以是閥或泵。
0346如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"泵"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具 有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指用于移動(dòng)液 體或漿體的裝置。 一般而言，泵將液體從較低壓力移到較高壓力，并通過(guò)給系統(tǒng)
(例如水系統(tǒng))施加能量來(lái)克服該壓力差。
0347如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"閥"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具 有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指例如通過(guò)打 開(kāi)、關(guān)閉或部分阻塞物質(zhì)流過(guò)的通路而調(diào)節(jié)物質(zhì)(氣體、流化固體、漿體或液體) 流動(dòng)的裝置。大體而言，通過(guò)閥在一個(gè)或更多個(gè)謹(jǐn)慎定位之間的運(yùn)動(dòng)，閥使得不 流動(dòng)、允許自由流動(dòng)和/或允許計(jì)量的流動(dòng)。
0348如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"逆行(retrograde)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的 技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制 地指與血流方向相反的定向(例如導(dǎo)管的定向)。
0349如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"順行(antegrade)"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的 技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制 地指隨血流方向的定向(例如導(dǎo)管的定向)。
0350如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"生物樣品"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員 而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指任何
生物材料，對(duì)于該生物材料要測(cè)定樣品中分析物的存在和/或濃度。可被測(cè)試的示 范性生物樣品包括血液、血清、血漿、唾液、尿、眼液、精液以及脊髓液、組織等。
0351如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"小直徑傳感器"、"小構(gòu)造傳感器"和"微傳感器" 是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具 體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指在至少一個(gè)尺寸上小于約2mm，且更優(yōu)選地在 至少一個(gè)尺寸上小于約lmm的感應(yīng)機(jī)構(gòu)。在一些實(shí)施方式中，感應(yīng)機(jī)構(gòu)(傳感器) 小于約0.95、 0.9、 0.85、 0.8、 0.75、 0.7、 0.65、 0.6、 0.5、 0.4、 0.3、 0.2或0.1醒。 在一些實(shí)施方式中，感應(yīng)機(jī)構(gòu)是針式傳感器，其中直徑小于約lmm (參看，例如 授予Ward等人的美國(guó)專(zhuān)利第6,613,379號(hào)以及美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) US-2006-0020187-Al，這兩者在此全部并入以作參考)。在一些替換實(shí)施方式中， 感應(yīng)機(jī)構(gòu)包括沉積在平面基片上的電極，其中可植入部的厚度小于約lmm，參看， 例如授予Say等人的美國(guó)專(zhuān)利第6,175,752號(hào)以及授予Mastrototaro等人的美國(guó)專(zhuān)利第5,779,665號(hào)，這兩者在此全部并入以作參考。 概述
0352重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)或危重監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)涉及對(duì)危重或不穩(wěn)定情況下的人提供比 普通醫(yī)療和/或觀察更多的醫(yī)療和/或觀察。近年來(lái)，對(duì)于更多的重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)出現(xiàn) 了曰益迫切的需求。需要重癥監(jiān)護(hù)的人包括大手術(shù)后恢復(fù)、具有嚴(yán)重頭部外傷、 威脅生命的急性病、呼吸功能不全、昏迷、血液動(dòng)力不足、嚴(yán)重的流體失衡或具 有一個(gè)或更多主要器官系統(tǒng)(生命關(guān)鍵系統(tǒng)或其他)衰竭的那些人。在美國(guó)，每 年超過(guò)5百萬(wàn)人住到重癥監(jiān)護(hù)病房(ICUs)和危重監(jiān)護(hù)病房(CCUs)。
0353重癥監(jiān)護(hù)一般是醫(yī)療護(hù)理中最昂貴、高技術(shù)以及資源密集的領(lǐng)域。在美 國(guó)，估計(jì)2000年用于危重監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的支出范圍為150至550億美元，占GDP的 約0.5%且占國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生支出的約13%。隨著美國(guó)人群的衰老，這些費(fèi)用將大大 增加。因此，對(duì)通過(guò)改善醫(yī)療減少費(fèi)用而同時(shí)降低ICU/CCU死亡率的需求非常緊 迫。在此公開(kāi)的一些實(shí)施方式適于用醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)的重癥監(jiān)護(hù)病房與危重監(jiān)護(hù)病 房，用于基本連續(xù)地測(cè)量宿主的分析物濃度。
0354高血糖是過(guò)多量的葡萄糖在宿主體內(nèi)循環(huán)的醫(yī)學(xué)狀態(tài)。醫(yī)學(xué)研究建議出 在重癥監(jiān)護(hù)/危重監(jiān)護(hù)情況下高血糖與宿主后果之間的關(guān)系。例如，圍手術(shù)高血糖 與心肌梗死(MI)和中風(fēng)的增加比率和嚴(yán)重性有關(guān)，而應(yīng)用靜脈內(nèi)(IV)胰島素 治療的嚴(yán)密葡萄糖控制與因急性MI入院后一年死亡率降低30。/。有關(guān)。此外，嚴(yán)格 的院內(nèi)葡萄糖控制與發(fā)病率、死亡率、敗血癥、透析、輸血減少40%以及減少的 住院時(shí)間、降低的費(fèi)用等有關(guān)。
0355高血糖也可以是非危重護(hù)理情況中的問(wèn)題，例如，在一般住院群體中， 諸如對(duì)于因非葡萄糖相關(guān)醫(yī)學(xué)情況入院的糖尿病宿主，或在臨床情況中，諸如醫(yī) 生辦公室，如在葡萄糖攻擊試驗(yàn)期間，或者在老年或很年輕的人或者可能有葡萄 糖控制困難的其他人的治療中。
0356不幸的是，利用一般可用的技術(shù)，嚴(yán)密的葡萄糖控制需要由臨床人員對(duì) 宿主進(jìn)行頻繁監(jiān)測(cè)、IV胰島素或注射以及準(zhǔn)時(shí)進(jìn)食。頻繁監(jiān)測(cè)典型地需要護(hù)士或 其他醫(yī)護(hù)人員用釆血針(獲得血樣)和手持葡萄糖監(jiān)測(cè)器來(lái)測(cè)量宿主的葡萄糖濃 度。護(hù)士會(huì)一天進(jìn)行這樣的工作很多次(例如，每小時(shí)或更頻繁)。這樣的工作成 為使護(hù)士離開(kāi)他/她的其他職責(zé)的過(guò)度負(fù)擔(dān)，或需要額外人員。優(yōu)選的實(shí)施方式公 開(kāi)了減少和/或最少化規(guī)律地(例如，連續(xù)地)測(cè)量宿主葡萄糖濃度所需的交互的 系統(tǒng)和方法。
0357不幸的是已示出，利用傳統(tǒng)的系統(tǒng)與方法，維持葡萄糖水平(例如，約 80至129mg/dl)的嚴(yán)密控制會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。例如，胰島素的給藥、進(jìn)餐的 質(zhì)量以及定時(shí)等會(huì)導(dǎo)致低血糖。由于低血糖可導(dǎo)致休克以及死亡(直接問(wèn)題)，因此臨床人員通常通過(guò)將宿主維持在升高的血糖濃度而嚴(yán)格避免低血糖(最終會(huì)降 低臨床結(jié)果)并導(dǎo)致上面討論的高血糖問(wèn)題。
0358因此，盡管存在與嚴(yán)密葡萄糖控制相關(guān)的經(jīng)臨床證明的改進(jìn)，由于人員 的工作量增加以及對(duì)可能終結(jié)生命的低血糖的普遍恐懼，因此公共機(jī)構(gòu)緩慢地采 用該治療。因此，對(duì)于提供連續(xù)、有力的葡萄糖監(jiān)測(cè)以改迸病人護(hù)理與降低醫(yī)療 費(fèi)用的裝置和方法有著急切的需求。優(yōu)選的實(shí)施方式描述了用于提供連續(xù)葡萄糖 監(jiān)測(cè)同時(shí)提供有助于避免低血糖事件的警告或警報(bào)的系統(tǒng)與方法。
0359高血糖可通過(guò)多種方式管理。當(dāng)前，對(duì)于在重癥監(jiān)護(hù)病房，例如和ICU、 CCU或急診室(ER)中的宿主，高血糖用按比例增減(sliding-scale) IV胰島素 來(lái)管理，其在約150至200mg/dl處停止胰島素輸送。這通常需要護(hù)士至少每六小 時(shí)(使用手持臨床葡萄糖儀)監(jiān)測(cè)并且進(jìn)行胰島素給藥。在正常范圍(例如80至 110mg/dl)維持嚴(yán)密的葡萄糖控制當(dāng)前需要每小時(shí)或甚至更頻繁的監(jiān)測(cè)與胰島素給 藥。這給護(hù)理人員施加了過(guò)度的負(fù)擔(dān)。優(yōu)選實(shí)施方式提供用于自動(dòng)連續(xù)葡萄糖監(jiān) 測(cè)(例如，留置在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi))的裝置與方法，使得能夠進(jìn)行嚴(yán)密葡萄糖控制。
0360優(yōu)選實(shí)施方式的體內(nèi)連續(xù)分析物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可用于臨床情況中，諸如醫(yī) 院、醫(yī)生辦公室、長(zhǎng)期護(hù)理所，或甚至在家里。本裝置可用于期望進(jìn)行頻繁或連 續(xù)的分析物監(jiān)測(cè)的任何情況。例如，在ICU中，宿主經(jīng)常正從重病、疾病或手術(shù) 恢復(fù)，并且宿主葡萄糖水平的控制對(duì)宿主恢復(fù)是重要的。利用在優(yōu)選實(shí)施方式中 所述的連續(xù)葡萄糖傳感器允許宿主葡萄糖濃度的嚴(yán)密控制以及改進(jìn)的宿主護(hù)理， 同時(shí)減少低血糖事件且減少I(mǎi)CU人員的工作負(fù)荷。例如，該系統(tǒng)可用于整個(gè)住院 期間或僅用于部分住院期間。
0361在另一個(gè)實(shí)例中，優(yōu)選實(shí)施方式的連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)儀(監(jiān)測(cè)器)可用于 ER情況下。在ER中，宿主可能無(wú)法與人員交流。連續(xù)分析物監(jiān)測(cè)儀(例如葡萄 糖、肌酸酐、磷酸鹽、電解質(zhì)或藥品)的常規(guī)使用可使ER人員在無(wú)需宿主提供的 情況下監(jiān)測(cè)表明宿主狀況(例如，宿主的葡萄糖濃度)的分析物濃度變化并對(duì)其 作出響應(yīng)。
0362在另一個(gè)實(shí)例中，連續(xù)分析物監(jiān)測(cè)器可用于一般醫(yī)院群體以監(jiān)測(cè)宿主分 析物濃度持續(xù)各種時(shí)間長(zhǎng)度，諸如在整個(gè)住院時(shí)間或部分住院時(shí)間(例如僅在手 術(shù)期間)。例如，糖尿病宿主葡萄糖濃度可在他整個(gè)住院期間被監(jiān)測(cè)。在另一示例 中，在手術(shù)期間以及當(dāng)在ICU時(shí)，但不是在轉(zhuǎn)到一般宿主群體之后，心臟病宿主
(cardiachost)的葡萄糖可被監(jiān)測(cè)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可通過(guò)留置的連續(xù)分析 物監(jiān)測(cè)器對(duì)黃疸病新生兒進(jìn)行膽紅素濃度連續(xù)監(jiān)測(cè)，直至狀況減輕。
0363除了在循環(huán)系統(tǒng)中的使用，優(yōu)選實(shí)施方式的分析物傳感器可用在其他身 體部位中。在一些實(shí)施方式中，傳感器被用于皮下。在另一實(shí)施方式中，傳感器可被用于顱內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器可被用在諸如但不限于硬膜外腔的 脊柱間隔內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選實(shí)施方式的傳感器可有導(dǎo)管或沒(méi)有導(dǎo)管而 應(yīng)用。
用途/應(yīng)用
0364優(yōu)選實(shí)施方式的一個(gè)方面提供用于體內(nèi)連續(xù)分析物監(jiān)測(cè)(例如，葡萄糖、
02、 C02、 PC02、 P02、鉀、鈉、pH、乳酸(鹽)、尿素、膽紅素、肌酸酐、紅細(xì)胞 壓積、各種礦物質(zhì)、各種代謝物等)的系統(tǒng)，該系統(tǒng)可被可操作地連接到導(dǎo)管以 測(cè)量宿主血流中的分析物濃度。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括延伸短距離進(jìn)入血 流中(例如，在導(dǎo)管外)而沒(méi)有實(shí)質(zhì)阻塞導(dǎo)管或宿主血流的分析物傳感器。導(dǎo)管 可被流體連接到諸如鹽水袋、自動(dòng)血壓監(jiān)測(cè)器或血液化學(xué)監(jiān)測(cè)裝置的額外的IV與 診斷裝置。在一些實(shí)施方式中，血樣可經(jīng)由傳感器系統(tǒng)從宿主處移出，如在本文 其他處所描述的。在一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器是葡萄糖傳感器，且醫(yī)務(wù)人員監(jiān)測(cè) 宿主葡萄糖水平。
0365圖1A至1E示出用于測(cè)量分析物(例如，葡萄糖、尿素、鉀、PH、蛋 白質(zhì)等)的示例性分析物傳感器系統(tǒng)10的一個(gè)實(shí)施方式，所述分析物傳感器系統(tǒng) IO包括被配置成被插入或預(yù)插入到宿主血流中的導(dǎo)管12。在臨床情況中，導(dǎo)管通 常被插入到宿主內(nèi)以允許直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而沒(méi)有頻繁的針插入(例如，靜脈穿 刺)。合適的導(dǎo)管可被制成本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉且理解的尺寸，例如但不限于從 約1弗倫奇(0.33mm)或更小到約30弗倫奇(10mm)或更大；且可以是例如2、
3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或20弗倫奇 (3弗倫奇等于約lmm)和/或從約33號(hào)或更小到約16號(hào)更大，例如，33、 32、 31、 30、 29、 28、 27、 26、 25、 24、 23、 22、 21、 20、 19、 18、 17或者16號(hào)。此夕卜， 導(dǎo)管可以更短或更長(zhǎng)，例如，0.75、 1.0、 1.25、 1.5、 1.75、 2.0英寸長(zhǎng)度或更長(zhǎng)。 導(dǎo)管可由本領(lǐng)域公知的任何醫(yī)療級(jí)材料制造，諸如但不限于如在此所述的聚合物 以及玻璃。導(dǎo)管可包括單個(gè)內(nèi)腔或多個(gè)內(nèi)腔。導(dǎo)管可包括一個(gè)或更多個(gè)穿孔，以 允許宿主流體穿過(guò)導(dǎo)管內(nèi)腔。
0366如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"插入的"或"預(yù)插入的"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域 的技術(shù)人員而言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限 制地指將一事物插入到另一事物中。例如，導(dǎo)管可被插入到宿主的血流中。在一 些實(shí)施方式中，導(dǎo)管是"預(yù)插入的"，表示在采取另一行為之前已被插入(例如，在 傳感器插入導(dǎo)管中之前將導(dǎo)管插入宿主血流中)。在一些示例性實(shí)施方式中，傳感 器被連接到預(yù)插入導(dǎo)管，該預(yù)插入導(dǎo)管已被預(yù)先插入(或預(yù)插入)宿主的循環(huán)系 統(tǒng)中。
0367現(xiàn)在參考圖1A到1E，在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管12正如本領(lǐng)域公知的、 是具有內(nèi)腔i2a的柔性細(xì)管。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管可以是剛性的；在其他實(shí)施方式中，導(dǎo)管可以定制成期望的規(guī)格(例如剛度、尺寸等)。導(dǎo)管可以是單腔 導(dǎo)管或多腔導(dǎo)管。在導(dǎo)管近端處是用于導(dǎo)管與血流的流體連接的小孔12b。在導(dǎo)管 遠(yuǎn)端處是諸如本領(lǐng)域公知的路厄(leur)連接器或其他流體連接器的連接器 (connector) 18。
0368圖1A至IE的說(shuō)明示出包括凸緣18a與輸送管18b的連接器18的一個(gè) 示例性實(shí)施方式。在該示例性實(shí)施方式中，凸緣18a被配置成使導(dǎo)管連接到其他 醫(yī)療裝備(例如，鹽水袋、壓力傳感器、血液化學(xué)裝置等)或蓋帽(例如用塞等)。 雖然示出了一個(gè)示例性連接器，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解適用于優(yōu)選實(shí)施方式的各種 標(biāo)準(zhǔn)或定制連接器。輸送管18b與導(dǎo)管內(nèi)腔流體連通且在連接器孔18c終止。
0369在一些實(shí)施方式中，通過(guò)本領(lǐng)域公知的任何有用方法，導(dǎo)管被插入到諸 如靜脈或動(dòng)脈的宿主血流中。 一般地，在插入之前與插入期間，導(dǎo)管由空心針或 套管針(未示出)支承。例如，被支承的導(dǎo)管可被插入到諸如宿主的臂、腿、手 或足的外周靜脈或動(dòng)脈中。典型地，支承針被移除(例如從連接器拔出)且導(dǎo)管 被連接(例如，經(jīng)由連接器18)到例如IV管與鹽水滴注器。然而，在一個(gè)實(shí)施方 式中，導(dǎo)管被配置成可操作地連接到諸如但不限于本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的傳感器 系統(tǒng)的醫(yī)療裝備。附加地和/或可替換地，導(dǎo)管可被配置成可操作地連接到諸如壓 力傳感器的另一醫(yī)療器械，以測(cè)量宿主的血壓。
0370在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管與分析物傳感器被配置成體內(nèi)留置在宿主血流 中。諸如導(dǎo)管或植入物的留置醫(yī)療器械被布置在身體的一部分內(nèi)一段時(shí)間，從幾 分鐘或幾小時(shí)到幾天、幾月或者甚至幾年。留置導(dǎo)管典型地被插入宿主靜脈或動(dòng) 脈內(nèi)一段時(shí)間，通常為2天或更多天、 一個(gè)月或者甚至幾個(gè)月。在一些實(shí)施方式 中，導(dǎo)管可留置在宿主動(dòng)脈或靜脈內(nèi)，持續(xù)圍手術(shù)期的時(shí)間長(zhǎng)度(例如，整個(gè)住 院時(shí)間)或者更短或更長(zhǎng)時(shí)期。在一些實(shí)施方式中，留置導(dǎo)管的使用允許分析物 傳感器連續(xù)進(jìn)入血流同時(shí)允許連續(xù)進(jìn)入宿主血流用于其它目的，諸如施加治療(例 如流體、藥物等)、測(cè)量生理性質(zhì)(例如血壓)、流體去除等。
0371再次參照?qǐng)D1A至1E,系統(tǒng)IO也包括配置成延伸通過(guò)導(dǎo)管內(nèi)腔12a(參 看圖1E)、從導(dǎo)管孔12b出來(lái)并進(jìn)入宿主血流約0.010英寸到約1英寸或者更短或 更長(zhǎng)長(zhǎng)度的分析物傳感器14。然而在一些實(shí)施方式中，傳感器可能不伸出導(dǎo)管， 例如，可以正好留在導(dǎo)管尖端內(nèi)。傳感器可以任何功能方式伸過(guò)導(dǎo)管。在一些實(shí) 施方式中，傳感器被配置成保持在導(dǎo)管內(nèi)表面(例如內(nèi)腔)或外表面上，而在其 他實(shí)施方式中，傳感器被配置成在導(dǎo)管的內(nèi)腔內(nèi)"自由漂浮"。
0372在一些實(shí)施方式中，傳感器14被配置成測(cè)量在宿主血流內(nèi)的分析物濃 度(例如葡萄糖、02、 C02、 PC02、 P02、鉀、鈉、pH、乳酸(鹽)、尿素、膽紅素、 肌酸酐、紅細(xì)胞壓積、各種礦物質(zhì)、各種代謝物等)。優(yōu)選地，傳感器包括例如工 作電極的至少一個(gè)電極(例如參看圖3B);然而可以實(shí)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)工作電極、一個(gè)或多個(gè)參考電極和/或一個(gè)或多個(gè)對(duì)電極的組合，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。 優(yōu)選地，傳感器14包括至少一個(gè)暴露的電活化區(qū)域(例如工作電極)、膜系統(tǒng)(例 如，包括酶)、參考電極(接近或遠(yuǎn)離工作電極)以及絕緣材料。用于連續(xù)分析物 傳感器設(shè)計(jì)與制造的各種系統(tǒng)與方法在本文其他處更為詳細(xì)地描述。在一些實(shí)施 方式中，傳感器是針式連續(xù)分析物傳感器，被配置為在美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) US-2006-0020192-A1以及美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2006-0036143所公開(kāi)的傳感器，上 述兩個(gè)專(zhuān)利公布在此全文并入以作參考。在一些實(shí)施方式中，傳感器被配置成測(cè) 量葡萄糖濃度。示例性傳感器構(gòu)造在本文其他處更為詳細(xì)地討論。
0373參考圖1A至1E，傳感器具有近端14a與遠(yuǎn)端14b。在其遠(yuǎn)端14b，傳 感器14與具有第一與第二側(cè)(分別為20a與20b)的流體聯(lián)接器20相連接(例如 連接到、被把持、伸過(guò)等)。流體聯(lián)接器(coupler)被配置成(經(jīng)由其第一側(cè)20a) 匹配到導(dǎo)管連接器18。在一個(gè)實(shí)施方式中，邊緣20c位于流體聯(lián)接器的第一側(cè)處 且包括帶有螺紋20e的內(nèi)表面20d (參看圖1D與1E)。在本實(shí)施方式中，流體聯(lián) 接器被配置成與連接器凸緣18a匹配，該連接器凸緣18a經(jīng)由螺紋被擰入流體聯(lián)接 器中。然而，在其他實(shí)施方式中，流體聯(lián)接器被配置成利用諸如卡合(snap-fit)、 壓入配合、過(guò)盈配合等任何公知的匹配配置而與連接器匹配，并且可包括鎖定機(jī) 構(gòu)以防止連接器與流體聯(lián)接器分離。流體聯(lián)接器20包括從在其第一側(cè)20a上的第 一孔20h延伸到位于流體聯(lián)接器第二側(cè)20b上的第二孔20i的內(nèi)腔20f (圖1Q至 1E)。當(dāng)導(dǎo)管連接器與流體聯(lián)接器匹配時(shí)，導(dǎo)管內(nèi)腔12a經(jīng)由孔18c和20h與流體 聯(lián)接器的內(nèi)腔20f流體連通。
0374圖1A至1D示出流體聯(lián)接器20的一個(gè)實(shí)施方式，即Y型聯(lián)接器；然而， 可使用任何公知的聯(lián)接器配置，包括但不限于直的聯(lián)接器、T型聯(lián)接器、十字形聯(lián) 接器、定制配置的聯(lián)接器等。在一些實(shí)施方式中，流體聯(lián)接器包括可用于多種目 的(例如注射藥物)的至少一個(gè)閥(例如隔、三通閥、旋閥(stop-cockvalve))。流 體聯(lián)接器可由諸如但不限于塑料、玻璃、金屬或其組合的任何便利材料制成且可 被配置成能經(jīng)受公知的消毒技術(shù)。
0375在示例性實(shí)施方式中，流體聯(lián)接器20的第二側(cè)20b被配置成可操作地 連接到IV裝備、另一個(gè)醫(yī)療器械或者被蓋帽，且可利用任何公知的匹配配置，例 如卡合、壓入配合以及過(guò)盈配合等。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，第二側(cè)20b被配 置成與鹽水滴注器匹配，用于將鹽水輸送給宿主。例如，鹽水從升高的滅菌鹽水 袋經(jīng)過(guò)管通過(guò)流體聯(lián)接器、經(jīng)過(guò)導(dǎo)管并進(jìn)入宿主血液系統(tǒng)(例如，靜脈或動(dòng)脈)。 在另一實(shí)施方式中，例如，注射器可被匹配到流體聯(lián)接器，以經(jīng)由導(dǎo)管從宿主取 得血液。附加的連接裝置(例如三通閥)可被可操作地連接到流體聯(lián)接器，以支 持附加功能以及諸如但不限于血壓傳感器的各種裝置的連接。
0376參考圖1A與1E的示例性實(shí)施方式，傳感器14的至少一部分穿過(guò)流體聯(lián)接器20 (例如，流體聯(lián)接器內(nèi)腔20f)并經(jīng)由硬連線24而可操作地連接到傳感 器電子器件(未示出)。然而，在替換實(shí)施方式中，傳感器電子器件可部分或整個(gè) 地連同流體聯(lián)接器布置(例如， 一體形成或接近于)或者可部分或整個(gè)地遠(yuǎn)離流 體聯(lián)接器布置(例如在支架上或床側(cè)處)。傳感器與傳感器電子器件(部分或整個(gè)) 之間的連接可利用公知的有線或無(wú)線技術(shù)而實(shí)現(xiàn)。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，傳 感器被硬連線到位于基本完全遠(yuǎn)離流體聯(lián)接器(例如設(shè)置在支架上或靠近床側(cè)) 的電子器件；遠(yuǎn)端電子器件的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)包括能設(shè)計(jì)更小尺寸的流體聯(lián)接器。在另 一個(gè)示例性實(shí)施方式中，諸如恒電位儀的一部分傳感器電子器件被設(shè)置在流體聯(lián) 接器上并且其余的電子器件(例如，接收、數(shù)據(jù)處理、打印、到護(hù)士站的連接等 的電子器件)被設(shè)置為遠(yuǎn)離流體聯(lián)接器(例如在支架上或靠近床側(cè))。這樣設(shè)計(jì)的 一個(gè)優(yōu)點(diǎn)可包括在一些場(chǎng)合中與傳感器更為可靠的電連接。在這個(gè)實(shí)施方式中， 恒電位儀可直接硬連線到其余電子器件或者發(fā)射器可被設(shè)置在流體聯(lián)接器上或接 近流體聯(lián)接器，以將恒電位儀遠(yuǎn)連接到其余電子器件(例如，通過(guò)射頻(RF))。 在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所有傳感器電子器件可被設(shè)置在流體聯(lián)接器上。在 又一個(gè)實(shí)施方式中，設(shè)置在流體聯(lián)接器上的傳感器電子器件包括恒電位儀。
0377再參考圖1A至1E，保護(hù)鞘26被配置成在插入過(guò)程中覆蓋至少一部分 傳感器14，且包括轂(hub) 28與槽30。通常，在將導(dǎo)管12經(jīng)由連接器18插入 之前與插入過(guò)程中，保護(hù)鞘保護(hù)與支承傳感器。保護(hù)鞘可由本領(lǐng)域公知的生物相 容性聚合物制成,諸如但不限于聚乙烯(PE)、聚氨基甲酸酯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、 聚碳酸酯(PC)、尼龍、聚酰胺、聚酰亞胺、聚四氟乙烯(PTFE)、特氟隆、尼龍 等。保護(hù)鞘包括用于抓緊鞘(例如當(dāng)進(jìn)行鞘的滅菌時(shí))的轂28。在這個(gè)實(shí)施方式 中，在傳感器插入到導(dǎo)管之前或插入過(guò)程中，轂另外提供用于與流體聯(lián)接器20的 第二側(cè)20b匹配。在這個(gè)示例性實(shí)施方式中，保護(hù)鞘的槽被配置成幫助傳感器從 其釋放。在這個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)傳感器已經(jīng)被插入到導(dǎo)管中之后，轂被抓緊并從 流體聯(lián)接器的第二側(cè)拉伸。這樣的動(dòng)作使保護(hù)鞘從傳感器剝離(例如當(dāng)鞘移去時(shí)， 傳感器滑動(dòng)穿過(guò)槽)，將傳感器留在導(dǎo)管中。流體聯(lián)接器的第二側(cè)可被連接到其他 醫(yī)療器械(例如血壓監(jiān)測(cè)器)或IV滴注器(例如鹽水滴注器)或蓋帽。在可替換 實(shí)施方式中，在插入過(guò)程中，鞘可折疊(例如折疊回或伸縮)或縮回(例如壓縮) 以暴露傳感器。在其他實(shí)施方式中，當(dāng)插入傳感器之前、之中或之后，鞘可被配 置成從傳感器拉離。仍在其他實(shí)施方式中，鞘可包括出口孔30a，以允許傳感器從 鞘的后端伸出(例如在轂28附近)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可利用額外的配 置以將傳感器14從鞘26分離。
0378在一些實(shí)施方式中，取決于傳感器設(shè)計(jì)，鞘26可以是任選的。例如， 可以利用或不利用保護(hù)鞘而將傳感器插入到導(dǎo)管或其他血管進(jìn)入裝置中)。在一些 實(shí)施方式中，傳感器可被設(shè)置在導(dǎo)管外表面上(如同本文其他處描述的)或在導(dǎo) 管內(nèi)表面上；且不提供鞘。在其他實(shí)施方式中，多腔導(dǎo)管可提供為帶有己設(shè)置在
60一個(gè)內(nèi)腔中的傳感器；其中導(dǎo)管被插入到宿主靜脈或動(dòng)脈，同時(shí)傳感器已設(shè)置在 一個(gè)內(nèi)腔中。
0379在一些可替換實(shí)施方式中，分析物傳感器在導(dǎo)管上一體形成。在多個(gè)實(shí) 施方式中，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，導(dǎo)管可以以插入導(dǎo)管的通常方式被放置 到宿主靜脈或動(dòng)脈內(nèi)，且宿主的分析物濃度被基本連續(xù)測(cè)量。在一些實(shí)施方式中， 傳感器系統(tǒng)可被連接到諸如鹽水袋、自動(dòng)血壓監(jiān)測(cè)器、血液化學(xué)監(jiān)測(cè)裝置等的一 個(gè)或更多個(gè)附加裝置。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中， 一體形成的分析物傳感器是葡 萄糖傳感器。
0380圖2A至2B示出在導(dǎo)管上一體形成的分析物傳感器的一個(gè)示例性實(shí)施 方式。系統(tǒng)210被配置成測(cè)量分析物(例如葡萄糖、02、 C02、 PC02、 P02、鉀、 鈉、pH、乳酸(鹽)、尿素、膽紅素、肌酸酐、紅細(xì)胞壓積、各種礦物質(zhì)、各種代謝 物等)且一般包括被配置用于插入宿主血流(例如經(jīng)由靜脈或動(dòng)脈)的導(dǎo)管212 以及至少部分一體形成在導(dǎo)管外表面232上的傳感器。優(yōu)選地，傳感器214包括 至少一個(gè)暴露的電活化區(qū)域240 (例如工作電極)、膜系統(tǒng)(例如，包括酶)、參考 電極(接近或遠(yuǎn)離工作電極)以及絕緣體。用于設(shè)計(jì)與制造連續(xù)分析物傳感器的 各種系統(tǒng)與方法在本文其他處更為詳細(xì)地描述。
0381在這個(gè)實(shí)施方式中，導(dǎo)管包括內(nèi)腔212a以及在其近端處的孔212b，以 提供從導(dǎo)管內(nèi)腔到宿主血流的流體連接(見(jiàn)圖2A)。
0382在一些實(shí)施方式中，如本文其他處所述的，導(dǎo)管被插入到靜脈中。在其 他實(shí)施方式中，如本文其他處所述的，導(dǎo)管被插入到動(dòng)脈中。導(dǎo)管可以是通常用 于本領(lǐng)域的任何類(lèi)型的靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管(例如外周導(dǎo)管、中央導(dǎo)管、斯旺-甘茲氏 (Swan-Gantz)導(dǎo)管等)。導(dǎo)管可由任何有用的醫(yī)療級(jí)材料(例如聚合物和/或玻璃) 制成且可以是諸如但不限于從約1弗倫奇(0.33mm)或更小到約30弗倫奇(10mm) 或更大的任何尺寸；例如，2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或20弗倫奇(3弗倫奇等于約lmm)。在某些實(shí)施方式中，導(dǎo)管可 以是單腔導(dǎo)管或多腔導(dǎo)管。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管可包括一個(gè)或更多個(gè)穿孔， 以使得宿主流體穿過(guò)導(dǎo)管內(nèi)腔。
0383在其遠(yuǎn)端212c，導(dǎo)管212包括(例如，以流體連通的方式)連接器218。 例如，連接器可以是諸如leur鎖、T型連接器、Y型連接器、十字形連接器或定制 配置的任何公知類(lèi)型。在一些實(shí)施方式中，連接器包括至少一個(gè)閥。在第二側(cè)218e
(例如后端)處，連接器218可以可操作地連接到鹽水系統(tǒng)(例如鹽水袋和管)、 其他醫(yī)療器械(例如自動(dòng)血液化學(xué)機(jī)、透析機(jī)、用于收集獻(xiàn)血的血袋等)，或被蓋 帽。
0384在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)210包括可操作地連接到分析物傳感器的傳感器電子器件(未示出)，其中如同在此其他處更為詳細(xì)描述的，所述傳感器電子器 件一般被配置成測(cè)量和/或處理傳感器數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方式中，傳感器電子器件 可部分或全部連同(例如與其整合、設(shè)置在其上或與其接近)連接器218被設(shè)置 在導(dǎo)管遠(yuǎn)端處，或者部分或全部遠(yuǎn)離導(dǎo)管(例如在支架上或床側(cè))。在一個(gè)實(shí)施方 式中，連同連接器設(shè)置的傳感器電子器件包括恒電位儀。在一些實(shí)施方式中，傳 感器電子器件被配置成基本連續(xù)地測(cè)量宿主分析物濃度。例如，傳感器可連續(xù)地 或以從若干分之幾秒上至例如1、 2或5分鐘或更長(zhǎng)范圍的時(shí)間間隔測(cè)量分析物濃 度。
0385圖2C至2F示出圖2A至2B中示出的傳感器的另外的實(shí)施方式。示出 導(dǎo)管212具有一體的傳感器214，所述傳感器214具有在其外表面232上形成的至 少一個(gè)電極240 (例如圖2F)。 一般地，傳感器可被設(shè)計(jì)有1、 2、 3、 4或更多個(gè) 電極并可通過(guò)線路(trace)(或類(lèi)似物)連接到在連接器218的第二端處的電觸點(diǎn) 218d (或類(lèi)似物)(例如圖2A至2F)。在一些實(shí)施方式中，傳感器硬連線到傳感 器電子器件；可替換地，可使用任何可操作連接。優(yōu)選地，傳感器包括至少一個(gè) 工作電極以及至少一個(gè)參考電極或?qū)﹄姌O。在一些實(shí)施方式中，參考電極布置成 接近至少一個(gè)工作電極(例如，與工作電極相鄰或在工作電極附近)。在一些可替 換實(shí)施方式中，參考電極布置成遠(yuǎn)離工作電極(例如，離開(kāi)工作電極，諸如但不 限于在導(dǎo)管212 (或連接器218)的內(nèi)腔內(nèi)，在傳感器系統(tǒng)的外部上，與病人接觸
(例如在皮膚上)等)。在一些實(shí)施方式中，參考電極設(shè)置成接近或在流體連接器 內(nèi)，諸如但不限于盤(pán)繞與流體連接器相鄰的導(dǎo)管或在流體連接器內(nèi)盤(pán)繞并與流經(jīng) 流體聯(lián)接器的流體諸如鹽水或血液接觸。在一些實(shí)施方式中，傳感器也可包括一 個(gè)或更多個(gè)附加工作電極(例如用于測(cè)量基線、用于測(cè)量第二分析物或用于測(cè)量 基本非分析物相關(guān)的信號(hào)等，如同在美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)US-2005-0143635-Al以及美 國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)US-2007-0027385-A1中更為詳細(xì)描述的，以上兩美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)在此 全文并入以作參考。在一些實(shí)施方式中， 一個(gè)或更多個(gè)對(duì)電極可被提供在導(dǎo)管表 面上或在流體連接器之內(nèi)或之上。
0386在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，導(dǎo)管被設(shè)計(jì)成留置在宿主血流(例如外周靜脈 或動(dòng)脈)中并在血流中保留一段時(shí)間(例如導(dǎo)管不被立即移出)。在一些實(shí)施方式 中，留置導(dǎo)管可被插入血流中，例如，達(dá)幾分鐘或更多、或者從約1至24小時(shí)、 或者從約1至10天、或者甚至更長(zhǎng)。例如，導(dǎo)管可在整個(gè)圍手術(shù)期期間留置在宿 主血流中(例如，從宿主住院、經(jīng)過(guò)手術(shù)以及出院)。
0387在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管被配置成靜脈內(nèi)導(dǎo)管(例如，配置成被插入到 靜脈中)。導(dǎo)管可被插入到任何通常使用的靜脈中，例如外周靜脈(例如，手臂的 掌部靜脈之一)；在一些實(shí)施方式中(例如諸如參照?qǐng)D1A至1E所描述的)，分析 物傳感器被插入導(dǎo)管內(nèi)。在可替換實(shí)施方式中，傳感器一體形成在導(dǎo)管上，如同例如參照?qǐng)D2A至2F更為詳細(xì)描述的。諸如腿或足靜脈、手靜脈或者甚至頭皮或 臍靜脈的其他靜脈也可被使用。
0388除了如同在此述的經(jīng)由傳感器系統(tǒng)感應(yīng)分析物水平，靜脈導(dǎo)管還可用于 將流體和/或藥品輸送到宿主循環(huán)系統(tǒng)。導(dǎo)管可以配置成被連接到其他醫(yī)療器械或 功能，例如，鹽水、血液產(chǎn)品、完全腸道外營(yíng)養(yǎng)或者藥物可經(jīng)由留置靜脈導(dǎo)管給 予宿主。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管可以被可操作得連接到泵，例如輸注泵，以便 于流體流入宿主并具有期望的速率。例如，輸注泵可將鹽水以每分鐘lcc或更高或 更低的速率泵入到宿主內(nèi)。輸注速率可改變(增加或減少)。例如，輸注可臨時(shí) 停止以允許止疼藥注入到IV系統(tǒng)內(nèi)，隨后增大輸注速率(例如5分鐘)以將止疼 藥快速輸送到宿主循環(huán)系統(tǒng)。
0389在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管被配置成動(dòng)脈導(dǎo)管(例如配置成被插入到動(dòng)脈 管路或配置成動(dòng)脈管路的一部分)。典型地，動(dòng)脈導(dǎo)管被插入到腕(撓動(dòng)脈)、腋 窩(腋動(dòng)脈)、腹股溝(股動(dòng)脈)或者足(足動(dòng)脈)。 一般地，動(dòng)脈導(dǎo)管提供進(jìn)入 宿主血流(動(dòng)脈側(cè))用以移出血樣和/或應(yīng)用測(cè)試裝置，例如但不限于壓力傳感器
(用于自動(dòng)測(cè)量血壓)，然而，動(dòng)脈導(dǎo)管也可用于輸送流體或藥物。在一個(gè)實(shí)施方 式中，如同本文其他處所描述的，導(dǎo)管被插入到動(dòng)脈管路且傳感器被插入到導(dǎo)管
(例如，功能地相連接)。然后充滿鹽水的不可壓縮管被連接到傳感器，其后跟隨 著壓力傳感器。自動(dòng)沖洗系統(tǒng)(例如鹽水)被連接到管和壓力袋以提供必要的壓 力。電子器件一般可操作地連接到壓力傳感器以計(jì)算且顯示包括血壓的各種參數(shù)。 其他醫(yī)療器械也可被連接到動(dòng)脈導(dǎo)管，以測(cè)量諸如但不限于02、 C02、 PC02、 P02、 鉀、鈉、pH、乳酸(鹽)、尿素、膽紅素、肌酸酐、紅細(xì)胞壓積、各種礦物質(zhì)、各種 代謝物等的各種血液成分。
0390在另一實(shí)施方式中，血壓測(cè)量系統(tǒng)被插入到宿主并可如本領(lǐng)域公知那樣 應(yīng)用。分析物傳感器(例如葡萄糖傳感器)，例如在圖1A至1E中所示的實(shí)施方式， 利用下面的一般方法而被插入到預(yù)插入(例如已經(jīng)留置)導(dǎo)管。首先，壓力傳感 器從預(yù)插入導(dǎo)管斷開(kāi)連接而暫時(shí)失效。帽(任選的)覆蓋帶槽的保護(hù)鞘且可被移 出，從而使傳感器能在流體聯(lián)接器處被抓緊。鞘——其一般比傳感器更具剛性但 比針更具柔性一一然后被穿過(guò)預(yù)插入的導(dǎo)管從而延伸出導(dǎo)管進(jìn)入血流中(例如， 大約0.001英寸到大約1英寸)。然后，通過(guò)將傳感器滑動(dòng)穿過(guò)在鞘中的小出口孔 和/或槽，鞘被移出。因此，傳感器保持在預(yù)插入導(dǎo)管內(nèi)且支承傳感器的遠(yuǎn)端的流 體聯(lián)接器被連接到導(dǎo)管本身。然后充滿鹽水的不可壓縮管被連接到流體聯(lián)接器的 第二側(cè)(例如后端)。然后傳感器電子器件(不論與流體聯(lián)接器相鄰或者另外有線 連接到流體聯(lián)接器)可操作地連接(例如有線或無(wú)線地)到傳感器以啟動(dòng)傳感器 功能。
0391在一些實(shí)施方式中， 一部分傳感器系統(tǒng)(例如傳感器、導(dǎo)管或其他部件)可被配置成允許血樣從宿主血流(例如動(dòng)脈或靜脈)移出。樣品移出可利用本領(lǐng) 域中公知的任何系統(tǒng)與方法而實(shí)現(xiàn)，例如，如同從動(dòng)脈導(dǎo)管(例如以及動(dòng)脈管路) 移出血樣所實(shí)踐的那樣。在一個(gè)這樣的示例性實(shí)施方式中，連接到流體聯(lián)接器的 第二側(cè)的任何管或裝備是斷開(kāi)的。然后注射器被連接到第二側(cè)且血液通過(guò)注射器 柱塞的回拉經(jīng)由導(dǎo)管而移出。在另一實(shí)施方式中，鹽水可被沖入穿過(guò)流體聯(lián)接器 和導(dǎo)管。在另一實(shí)施方式中，流體聯(lián)接器可被配置成帶有側(cè)閥，以允許連接注射 器，用于移出血樣或輸送諸如藥物的流體，而不用斷開(kāi)裝備所連結(jié)的管等。在又 一個(gè)實(shí)施方式中，用于通過(guò)注射器進(jìn)入系統(tǒng)的閥或隔可在距流體聯(lián)接器一小段距 離處被連接到管中。在另一實(shí)施方式中，傳感器一體形成在動(dòng)脈導(dǎo)管上，如同在 圖2A至2B中示出的實(shí)施方式，且管可從連接器斷開(kāi)，注射器可操作地與連接器 相連且血液可用注射器移出。在血液收集之后，注射器被移出且管被重新連接到 連接器。
0392在另一實(shí)施方式中，分析物傳感器可被功能性地連接到體外血流裝置。 存在用于在床側(cè)處測(cè)試各種血液性質(zhì)/分析物的多種裝置，例如但不限于由Via Medical, Austin, Texas, USA制造的血液氣體與化學(xué)裝置。這些裝置一般從宿主提 取血樣、測(cè)試血樣并且然后將其返回到宿主。這樣的裝置可連同其間的傳感器并 利用本技術(shù)領(lǐng)域公知的系統(tǒng)與方法而被串聯(lián)到動(dòng)脈導(dǎo)管。在一個(gè)實(shí)施方式中，諸 如在圖IA至IE中示出的實(shí)施方式的傳感器被功能地連接到留置的動(dòng)脈導(dǎo)管，如 同在此所描述的，且體外血流裝置被連接到流體聯(lián)接器的第二側(cè)。在可替換實(shí)施 方式中，諸圖2A至2F中示出的實(shí)施方式，傳感器被一體形成在動(dòng)脈導(dǎo)管上，且 體外血流裝置被功能地連接到連接器218。諸如但不限于透析機(jī)、心肺旁路機(jī)或血 液采集袋或者其他血管進(jìn)入裝置的其他裝置可被功能性地連接到分析物傳感器。
0393優(yōu)選實(shí)施方式的分析物傳感器系統(tǒng)可設(shè)計(jì)成帶有多個(gè)可替換配置。在一 些實(shí)施方式中，傳感器被連接到流體連接裝置。在這些實(shí)施方式中的流體連接裝 置可以是本領(lǐng)域公知的任何標(biāo)準(zhǔn)流體連接裝置，例如流體聯(lián)接器或定制成優(yōu)選規(guī) 格的流體聯(lián)接器。在其第一側(cè)，流體聯(lián)接器被配置成連接到現(xiàn)有導(dǎo)管或插管(如 同參考圖1A至1E所描述的)。導(dǎo)管(或插管)典型地插入到血管進(jìn)入裝置和/或 插入到住院期間住院宿主體內(nèi)。例如，導(dǎo)管可被插入到動(dòng)脈管路(例如，為了移 出血樣或?yàn)榱死脡毫鞲衅鳒y(cè)量血壓)或靜脈管路(例如，為了靜脈內(nèi)輸送藥 品與其他流體)。在一般實(shí)踐中，例如導(dǎo)管被插入到宿主血管并在宿主住院期間的
一段時(shí)間內(nèi)保持在該處，例如，部分住院時(shí)間或整個(gè)住院時(shí)間期間(例如，圍手 術(shù)期)。在一個(gè)可替換實(shí)施方式中，另一個(gè)血管進(jìn)入裝置(例如，不是導(dǎo)管)可用 于容納傳感器。在另一可替換實(shí)施方式中，優(yōu)選實(shí)施方式的傳感器系統(tǒng)可插入到 血管進(jìn)入裝置(例如，并不直接是血管系統(tǒng))。血管進(jìn)入裝置的一些例子包括但不 限于導(dǎo)管、旁路、自動(dòng)血液釆取裝置等。
0394在一些實(shí)施方式中，例如在圖1A至1E中說(shuō)明的實(shí)施方式，系統(tǒng)10被 配置成傳感器被插入諸如但不限于導(dǎo)管12 (例如，在傳感器插入之前已被插入到 宿主血流內(nèi)的導(dǎo)管)的血管進(jìn)入裝置。通常，導(dǎo)管是小的、柔性管(例如軟導(dǎo)管)， 但它們也可以是較大的、剛性管。導(dǎo)管被插入到宿主體腔、血管或管道內(nèi)以提供 流體的移出或插入或者進(jìn)入醫(yī)療裝備的入口。導(dǎo)管也可被插入到體外裝置，諸如 但不限于用于將血液從動(dòng)脈傳送到靜脈的動(dòng)靜脈旁路。 一些導(dǎo)管用于直接進(jìn)入循 環(huán)系統(tǒng)(例如靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管、斯旺-甘茲氏導(dǎo)管)以允許移出血樣、流體輸注(例 如鹽水、藥物、血液或完全腸道外營(yíng)養(yǎng))或醫(yī)療器械進(jìn)入(例如支架、體外血液 化學(xué)分析裝置、侵入式血壓監(jiān)測(cè)器等)。
0395優(yōu)選地，傳感器被設(shè)計(jì)成包括保護(hù)帽，如圖1A至1E中所示。gp，圖 1A和1B示出本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的導(dǎo)管(在插入之前導(dǎo)管帽已被移除)，該導(dǎo) 管可利用標(biāo)準(zhǔn)方法被插入到宿主血管內(nèi)。傳感器14被配置成用于測(cè)量宿主體內(nèi)的 分析物(例如葡萄糖)，且在導(dǎo)管內(nèi)腔中流體連接，即與傳感器的流體聯(lián)接器20 流體連接。傳感器的流體聯(lián)接器20的第一側(cè)20a被設(shè)計(jì)成例如通過(guò)在其上螺合或 卡合而與導(dǎo)管連接，并(在其第二側(cè)20b上)也可與其他醫(yī)療器械連接。流體聯(lián) 接器的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提供少量的血液回流，以防止在宿主血流中的氣泡。
0396圖1A與1B的示例性傳感器系統(tǒng)IO還包括在傳感器插入期間支承與保 護(hù)傳感器的帶槽的保護(hù)鞘26，例如，鞘增加傳感器可見(jiàn)度(例如，傳感器非常小 以至于在沒(méi)有保護(hù)鞘的情況下某些人難以看到)且提供將傳感器滑入導(dǎo)管的簡(jiǎn)便 性。帶槽的保護(hù)鞘被配置成在流體聯(lián)接器內(nèi)配合且在傳感器插入到導(dǎo)管期間容納 傳感器(例如，在宿主血流中的留置導(dǎo)管)。優(yōu)選地，保護(hù)鞘比傳感器實(shí)質(zhì)上更為 剛性且同時(shí)比標(biāo)準(zhǔn)注射針實(shí)質(zhì)上更為柔性，然而其他設(shè)計(jì)也是可能的。為了便于 移出保護(hù)鞘，槽30被設(shè)置有任選的出口孔30a與轂28，參照?qǐng)D1C更為詳細(xì)描述 了出口孔30a。通過(guò)握緊和拉伸轂，使用者(例如健康護(hù)理專(zhuān)業(yè)人員)在將流體聯(lián) 接器連接到導(dǎo)管之后可撤回保護(hù)鞘。在插入傳感器之前，提供帽以覆蓋保護(hù)鞘， 例如，保持鞘與傳感器滅菌，并且防止在運(yùn)輸和/或操作期間損壞部件。
0397通常，傳感器系統(tǒng)被配置成帶有可操作地連接到傳感器的恒電位儀和/ 或傳感器電子器件。在一些實(shí)施方式中，部分傳感器電子器件，諸如恒電位儀， 可被直接設(shè)置在流體連接聯(lián)接器上。然而， 一些或全部傳感器電子器件(包括恒 電位儀)可被設(shè)置遠(yuǎn)離流體聯(lián)接器(例如在床側(cè)或在支架上)并可被功能性地連 接(例如，有線或無(wú)線)，如同本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所知的情況。
0398圖1C1和1C2是流體聯(lián)接器的截面圖(未按比例)，在一個(gè)實(shí)施方式中， 該流體聯(lián)接器包括保護(hù)鞘26、傳感器14以及帽32 (在插入前要移除帽)。保護(hù)鞘 26延伸穿過(guò)流體聯(lián)接器并容納傳感器以將傳感器插入導(dǎo)管。保護(hù)鞘包括任選的出 口孔30a以及沿保護(hù)鞘長(zhǎng)度的槽30，傳感器延伸穿過(guò)該出口孔30a，而槽30與出口孔連通并使得保護(hù)鞘在傳感器己被插入到宿主體內(nèi)之后而能被移除。保護(hù)鞘包 括轂28以容易操縱。
0399在一些實(shí)施方式中，葡萄糖傳感器被用于在醫(yī)院或相似臨床情況下與另 一醫(yī)療器械組合(例如，已經(jīng)聯(lián)接到、應(yīng)用到或連接到宿主的醫(yī)療器械或進(jìn)入端 口)。例如，導(dǎo)管可被插入宿主靜脈或動(dòng)脈中，其中導(dǎo)管可被連接到附加的醫(yī)療裝 備。在一個(gè)可替換實(shí)例中，導(dǎo)管被放置在宿主內(nèi)以提供快速的進(jìn)入宿主循環(huán)系統(tǒng)
(當(dāng)需要時(shí))且被簡(jiǎn)單蓋帽。在另一實(shí)例中，透析機(jī)可連接到宿主循環(huán)系統(tǒng)。在 另一實(shí)例中，中央管路可連接到宿主，以將醫(yī)療裝備插在心臟處(例如，醫(yī)療裝 備從諸如腿或腋窩的外周部位穿過(guò)血管系統(tǒng)到達(dá)心臟)。
0400在連接到導(dǎo)管的實(shí)踐中，在插入傳感器之前，進(jìn)入端口是打開(kāi)的。在被 蓋帽的預(yù)插入導(dǎo)管的一個(gè)示例性實(shí)施方式中，帽被移除且傳感器被插入導(dǎo)管。傳 感器系統(tǒng)后端可被蓋帽或連接到附加醫(yī)療裝備(例如鹽水滴注器、血壓傳感器、 透析機(jī)、血液化學(xué)分析裝置等)。在另一示例性實(shí)施方式中，醫(yī)療裝備(例如鹽水 滴注器、血壓傳感器、透析機(jī)、血液化學(xué)分析裝置等)已被連接到導(dǎo)管。醫(yī)療裝 備從導(dǎo)管斷開(kāi)、傳感器被插入(并連接到)導(dǎo)管并且然后醫(yī)療裝備被重新連接(例 如，連接到傳感器后端)。
0401在一些實(shí)施方式中，傳感器直接被插入到宿主循環(huán)系統(tǒng)而不需導(dǎo)管或其 他醫(yī)療器械。在一個(gè)這樣的示例性實(shí)施方式中，覆蓋傳感器的鞘是相對(duì)剛性的并 在插入期間支承傳感器。當(dāng)傳感器己被插入到宿主靜脈或動(dòng)脈之后，支承鞘被移 除，將暴露的傳感器留在宿主靜脈或動(dòng)脈內(nèi)。在一個(gè)可替換實(shí)例中，傳感器被插 入到血管進(jìn)入裝置(例如，帶有或不帶有導(dǎo)管)且鞘被移除以將傳感器留在宿主 的靜脈或動(dòng)脈內(nèi)(例如，通過(guò)血管進(jìn)入裝置)。
0402在多個(gè)實(shí)施方式中，實(shí)際上在插入之前，當(dāng)健康護(hù)理專(zhuān)業(yè)人員通過(guò)流體 聯(lián)接器20把持葡萄糖傳感器時(shí)，在保護(hù)鞘上的帽32被移除。 一般比傳感器更為 剛性但比針更為柔性的保護(hù)鞘26然后被穿過(guò)導(dǎo)管從而延伸出導(dǎo)管進(jìn)入血流(例如， 到大約0.01英寸至大約1英寸)。然后通過(guò)將傳感器滑動(dòng)穿過(guò)(任選的)出口孔 30a與鞘的帶槽部分30 (例如通過(guò)拉伸轂28將保護(hù)鞘取出)而移除保護(hù)鞘。因此 傳感器保留在導(dǎo)管內(nèi)；且保持傳感器14的流體聯(lián)接器20被連接到導(dǎo)管自身(經(jīng) 由其連接器18)。其他醫(yī)療器械可按期望被連接到流體聯(lián)接器的第二側(cè)。然后，為 了本技術(shù)領(lǐng)域公知的恰當(dāng)?shù)膫鞲衅鞴δ?，傳感器電子器?例如，與流體聯(lián)接器 相鄰或以其它方式連接到流體聯(lián)接器)被可操作地連接(例如，有線或無(wú)線地) 到傳感器。
0403在另一實(shí)施方式中，導(dǎo)管12包括允許宿主流體(例如血液)流經(jīng)導(dǎo)管 內(nèi)腔12a的多個(gè)穿孔(例如孔)。流經(jīng)導(dǎo)管的流體可與插入其中的傳感器14進(jìn)行 接觸。在另一實(shí)施方式中，傳感器不伸出導(dǎo)管的尖端12b且流經(jīng)穿孔導(dǎo)管的內(nèi)腔的宿主血液接觸傳感器的電活化表面。
0404在另一實(shí)施方式中，導(dǎo)管12包括至少第一內(nèi)腔與第二內(nèi)腔。傳感器14 被配置用于插入到導(dǎo)管第一內(nèi)腔。第二內(nèi)腔可用于輸注到宿主的循環(huán)系統(tǒng)中或移 除樣品而不干擾在第一內(nèi)腔內(nèi)的傳感器。
0405圖2A至2F是在一些示例性實(shí)施方式中， 一體形成(整合并入)到導(dǎo) 管表面上的傳感器的示意圖。在一些實(shí)施方式中，傳感器可被一體形成在導(dǎo)管的 外表面232上。在其他實(shí)施方式中，傳感器可被一體形成在導(dǎo)管的內(nèi)表面上(例 如在內(nèi)腔表面上)。在另外其他實(shí)施方式中，傳感器可被一體形成在傳感器尖端上
(例如由214所標(biāo)示)。而在其他實(shí)施方式中，傳感器可被一體包含到導(dǎo)管，例如， 通過(guò)將圖3A至3C所描述類(lèi)型的傳感器接合到導(dǎo)管的內(nèi)表面或外表面。
0406
一般地，傳感器系統(tǒng)設(shè)置有覆蓋導(dǎo)管的帽以及一體傳感器的體內(nèi)部分。 具有導(dǎo)管長(zhǎng)度的針或套管針在插入到宿主血流中期間支承該裝置。在使用前，醫(yī) 療護(hù)理人員通過(guò)流體連接器218把持裝置并移除帽以暴露裝置的體內(nèi)部分(例如 導(dǎo)管)。護(hù)理人員將裝置的體內(nèi)部分插入宿主的靜脈或動(dòng)脈這一中(取決于導(dǎo)管 是靜脈內(nèi)導(dǎo)管還是動(dòng)脈導(dǎo)管)。插入之后，針從裝置取出。然后裝置被蓋帽或連 接到其他醫(yī)療裝備(例如鹽水袋、壓力傳感器、血液采集袋、完全非腸道營(yíng)養(yǎng)、 透析機(jī)、自動(dòng)血液化學(xué)裝備等)。在一些替換實(shí)施方式中，傳感器一體的導(dǎo)管可 通過(guò)血管進(jìn)入裝置與宿主血管系統(tǒng)連通(例如流體連通)
0407在一些實(shí)施方式中，葡萄糖傳感器系統(tǒng)包括與美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)US-2006-0020187-A1中所描述基本相似的感應(yīng)機(jī)構(gòu)，該美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)在此全文并入以作參 考；例如，鉬工作電極與銀參考電極盤(pán)繞其中。可替換地，參考電極可被定位在 遠(yuǎn)離工作電極從而不被插入宿主內(nèi)，且可被設(shè)置在例如流體聯(lián)接器內(nèi)，從而允許 適于插入身體內(nèi)(例如血流)的傳感器部分中更小的足跡(footprint);例如，沒(méi) 有盤(pán)繞或其他配置的參考電極接近工作電極。雖然討論的是鉑工作電極，但是， 可利用多種己知工作電極材料(例如，鉑-銥或銥)。當(dāng)被設(shè)置較遠(yuǎn)時(shí)，參考電極 可被定位到遠(yuǎn)離工作電極(例如，電活化部分)在任何位置且具有任何配置，從 而保持與之身體和/或流體連通，如同本技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù)人員所理解的。
0408在可替換實(shí)施方式中，傳感器尖端14a包括擴(kuò)大的防損傷區(qū)域，例如， 大約傳感器兩倍直徑或更大的鈍性或球莖部分。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，擴(kuò)大 部分由加熱、焊接、擠壓(crush)或接合基本圓形的結(jié)構(gòu)到傳感器尖端上(例如， 聚合物或金屬)而產(chǎn)生。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，傳感器尖端被加熱(例如， 電弧焊或電阻閃光對(duì)焊)以導(dǎo)致尖端擴(kuò)大(例如通過(guò)熔化)。擴(kuò)大部分可以是任 何防損傷形狀，諸如但不限于橢圓、圓形、錐形、圓柱形、淚滴形等。盡管不希 望被理論所限制，認(rèn)為防損傷或擴(kuò)大區(qū)域能使血流中的小直徑傳感器的穩(wěn)定性提 高且確保傳感器保持在血流中(例如，避免刺穿血管壁和/或插入腔下)。
60409在一些實(shí)施方式中，第二工作電極可被設(shè)置在用于測(cè)量基線的傳感器 上，且因此從第一工作電極減去基線以獲得僅葡萄糖的信號(hào)，如同在共同未決的 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2005-0143635-A1和美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2007-0027385-A1中
所公開(kāi)的，所述美國(guó)專(zhuān)利公布在此全文并入以作參考。
0410現(xiàn)在更為詳細(xì)地參考圖2A至2E，分析物傳感器系統(tǒng)的一些實(shí)施方式包 括適于在醫(yī)院或臨床情況下插入宿主中的導(dǎo)管212，其中分析物傳感器214與導(dǎo)管 212—體構(gòu)造。例如，葡萄糖傳感器可被一體形成在導(dǎo)管自身上。圖2A至2B示 出一個(gè)實(shí)施方式，其中導(dǎo)管212被配置成既用于插入到宿主又可連接到在其離體 端上的其他醫(yī)療器械。然而，連接到其他醫(yī)療器械不是必須的。在一些實(shí)施方式 中，如在此所述，導(dǎo)管包括配置成連接到管或其他醫(yī)療器械的連接器218。在圖 2A至2B中所示的實(shí)施方式包括在導(dǎo)管212的體內(nèi)部分的外表面上的兩個(gè)或三個(gè) 電極240。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管是穿孔的(如同本文其他處所述的)且至少一 個(gè)電極設(shè)置在穿孔導(dǎo)管的內(nèi)腔內(nèi)(未示出)。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管包括單一內(nèi) 腔。在另一實(shí)施方式中，導(dǎo)管包括兩個(gè)或更多個(gè)內(nèi)腔。
0411參照?qǐng)D2C至2E，在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)工作電極被設(shè)置在導(dǎo)管 體內(nèi)部分的外表面上?？商鎿Q地，至少一個(gè)工作電極可被設(shè)置在導(dǎo)管的內(nèi)表面上、 導(dǎo)管的尖端、從導(dǎo)管延伸等。通常，優(yōu)選實(shí)施方式可被設(shè)計(jì)成任何數(shù)量的電極， 包括一個(gè)或更多個(gè)對(duì)電極， 一個(gè)或更多個(gè)參考電極和/或一個(gè)或更多個(gè)輔助工作電 極。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，電極取決于它們的使用可以是相對(duì)較大或較小的表 面積。在一個(gè)實(shí)例中，傳感器包括工作電極和具有更大表面積(相對(duì)于工作電極 的表面積)的參考電極。在另一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器包括工作電極、對(duì)電極以 及具有與工作和/或?qū)﹄姌O相比增大的表面積尺寸的參考電極。在一些實(shí)施方式中，
參考電極設(shè)置在遠(yuǎn)離工作電極的位置，諸如在連接器內(nèi)(例如盤(pán)繞在連接器中)。 在一些實(shí)施方式中，參考電極位于宿主身體上(例如與身體接觸)。
0412電極240可使用本領(lǐng)域中公知的任何適合的技術(shù)而被沉積在導(dǎo)管上，例 如，厚膜或薄膜沉積技術(shù)。電極可由本技術(shù)領(lǐng)域中公知的任何有利的電極材料而 形成(例如鉑、鉑-銥、鈀、石墨、金、碳、銀、銀-氯化銀、導(dǎo)電聚合物、合金、 其組合等)。在其他實(shí)施方式中， 一個(gè)或更多個(gè)電極由應(yīng)用到導(dǎo)管外表面的導(dǎo)電材 料(例如包括鉑、鈾-銥、鈀、石墨、金、碳、銀、銀-氯化銀、導(dǎo)電聚合物、合金、 其組合等的線或箔)形成，所述應(yīng)用諸如但不限于絞合、盤(pán)繞、滾壓(rolling)或 粘附。
0413在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管被(有線或無(wú)線地)連接到傳感器電子器件(沒(méi) 有示出，設(shè)置在導(dǎo)管連接器上和/或遠(yuǎn)離導(dǎo)管)，從而將導(dǎo)管上的電極與傳感器電子 器件進(jìn)行電連接。被插入的導(dǎo)管(包括在其上一體形成的傳感器)可被其他醫(yī)療 器械用于各種功能(例如血壓檢測(cè)、藥品輸送等)。0414盡管不希望被理論所限制，在優(yōu)選實(shí)施方式中公開(kāi)的多個(gè)系統(tǒng)與方法 (例如要被設(shè)置成與宿主血液連通的分析物)可用在經(jīng)皮(例如經(jīng)皮膚)或完全 可植入分析物傳感器裝置中。例如，傳感器可被一體形成在皮下裝置或完全可植 入裝置的體內(nèi)部分上。作為另一實(shí)例，擴(kuò)大的表面積(例如，球莖端)在經(jīng)皮分 析物傳感器的設(shè)計(jì)中可以是有用的。
示例性傳感器配置
0415參照?qǐng)D3A至3C，在一些實(shí)施方式中，傳感器可被配置成與于2006年 2月22日提交、標(biāo)題為"分析物傳感器(ANALYTE SENSOR)"的共同未決的美國(guó) 專(zhuān)利公布號(hào)11/360,250中公開(kāi)的連續(xù)分析物傳感器相類(lèi)似，該專(zhuān)利公布在此全文 并入以作參考。傳感器包括也被稱(chēng)為體內(nèi)部分、適于如上所述插入導(dǎo)管的遠(yuǎn)端部 分342以及也被稱(chēng)為體外部分、適于可操作地連接到傳感器電子器件的近端部分 340。優(yōu)選地，傳感器包括兩個(gè)或更多個(gè)電極工作電極344以及至少一個(gè)附加電 極，后者行使對(duì)電極和/或參考電極的作用，下文中被稱(chēng)作參考電極346。如同下 文中參照?qǐng)D3A至3C更為詳細(xì)描述的，膜系統(tǒng)優(yōu)選地沉積在電極上。
0416圖3B是一個(gè)實(shí)施方式中傳感器遠(yuǎn)端部分的展開(kāi)剖視圖，其示出了工作 電極與參考電極。在優(yōu)選實(shí)施方式中，由工作電極344 (例如線)與螺旋纏繞工作 電極344的參考電極346形成傳感器。絕緣體345設(shè)置在工作電極與參考電極之 間以提供其間的電絕緣。暴露電極的某些部分使其上發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)，例如，可 在絕緣體內(nèi)形成窗343以暴露工作電極344的一部分進(jìn)行電化學(xué)反應(yīng)。
0417在優(yōu)選實(shí)施方式中，每一個(gè)電極例如由直徑從約0.001英寸或更小到約 0.010英寸或更大的細(xì)線形成，且每一個(gè)電極例如由電鍍絕緣體、電鍍線或塊體導(dǎo) 電材料(bulk electrically conductive material)形成。雖然所說(shuō)明的電極配置以及相 關(guān)內(nèi)容描述了形成傳感器的一種優(yōu)選方法，但是多種公知傳感器配置可被用于優(yōu) 選實(shí)施方式的分析物傳感器系統(tǒng)，例如，授予Ward等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,711,861、 授予Vachon等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,642,015、授予Say等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,654,625、授 予Say等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,565,509、授予Heller的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,514,718、授予 Essenpreis等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,465,066、授予Offenbacher等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,214,185、 授予Cunningham等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,310,469以及授予Shaffer等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 5,683,562、授予Bonnecaze等的美國(guó)專(zhuān)利6,579,690、授予Say等的美國(guó)專(zhuān)利 6,484,046、授予Colvin等的美國(guó)專(zhuān)利6，512，939、授予Mas加totaro等的美國(guó)專(zhuān)利 6,424,847、授予Mastrototaro等的美國(guó)專(zhuān)利6,424,847。所有上述專(zhuān)利在此全文并入 以作參考且不包含所有可應(yīng)用的分析物傳感器；通常，可以理解的是，公開(kāi)的實(shí) 施方式可應(yīng)用于多種分析物傳感器配置。應(yīng)注意的是優(yōu)選實(shí)施方式的許多說(shuō)明， 例如以下描述的膜系統(tǒng)，不僅可用于體內(nèi)傳感器，也可用于諸如血糖儀(SMBG) 的體外傳感器。0418在一些實(shí)施方式中，工作電極包括由諸如鉑、鈾-銥、鈀、石墨、金、 碳、導(dǎo)電聚合物、合金等的導(dǎo)電材料形成的線。雖然電極可通過(guò)多種制造技術(shù)(塊 體金屬加工、將金屬沉積到基體上等)形成，有利的是從電鍍線(例如鋼載鉑線) 或塊體金屬(例如鉑線)形成電極。認(rèn)為由塊體金屬線形成的電極提供優(yōu)良的性 能(例如，與沉積電極相比)，包括提高的分析穩(wěn)定性、簡(jiǎn)化的可制造性、抗污 染性(例如，其可在沉積工藝中引入)以及改進(jìn)的表面反應(yīng)(例如由于材料純度) 而沒(méi)有剝離或分層。
0419在一些實(shí)施方式中，工作電極由鉑-銥或銥線形成。通常，鉬-銥與銥材 料一般較堅(jiān)固(例如，更大彈性且更不可能由于應(yīng)力或應(yīng)變斷裂或疲勞而失效)。 認(rèn)為鉑-銥和/或銥材料可促使具有較小直徑的線，以進(jìn)一步減小傳感器(例如，體 外部分)的最大直徑(尺寸)。有利地，較小傳感器直徑既減少了凝血或血栓形成
(或其他異物反應(yīng))的風(fēng)險(xiǎn)又允許應(yīng)用較小的導(dǎo)管。
0420工作電極344的電活化窗343被配置成測(cè)量分析物濃度。例如，在用于 檢測(cè)葡萄糖的酶電化學(xué)傳感器中，工作電極測(cè)量由正被檢測(cè)的分析物的酶催化反 應(yīng)所產(chǎn)生的過(guò)氧化氫并產(chǎn)生可測(cè)量的電子流。例如，在葡萄糖檢測(cè)中，其中葡萄 糖氧化酶產(chǎn)生過(guò)氧化氫作為副產(chǎn)物，過(guò)氧化氫與工作電極表面反應(yīng)，產(chǎn)生兩個(gè)質(zhì) 子(2H+)、兩個(gè)電子(2e.)以及一個(gè)氧分子(02)，這產(chǎn)生正被檢測(cè)的電子電流。
0421在優(yōu)選實(shí)施方式中，工作電極344由諸如非導(dǎo)電聚合物的絕緣材料345 覆蓋。浸涂、噴涂、氣相沉積或其他涂布或沉積技術(shù)可用于將絕緣材料沉積到工 作電極上。在一個(gè)實(shí)施方式中，絕緣材料包括聚對(duì)亞苯基二甲基，其由于強(qiáng)度、 潤(rùn)滑性以及電絕緣性可以是有利的聚合物涂層。 一般地，聚對(duì)亞苯基二甲基由對(duì) 亞二甲苯基(或其取代衍生物)的氣相沉積與聚合作用產(chǎn)生。盡管不希望被理論 所限，認(rèn)為一些實(shí)施方式的傳感器上的光滑(例如平滑)涂層(例如聚對(duì)亞苯基 二甲基)有助于最小化創(chuàng)傷并延長(zhǎng)傳感器壽命。雖然在一些實(shí)施方式中聚對(duì)亞苯 基二甲基涂層是通常優(yōu)選的，但是任何適合的絕緣材料都可被使用，例如，氟化 聚合物、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亞胺、其他不導(dǎo)電聚合物等。 也可使用玻璃或陶瓷材料。適于使用的其他材料包括表面能改性涂層系統(tǒng)，如 Advanced Materials Components Express of Bellafonte， PA銷(xiāo)售的商品名為AMC18、 AMC148、 AMC141以及AMC321的材料。然而，在一些可替換實(shí)施方式中，工 作電極可能不需要絕緣體涂層。
0422可行使單獨(dú)的參考電極功能或行使雙重的參考電極和對(duì)電極功能的參 考電極346，由銀、銀/氯化銀等形成。在一些實(shí)施方式中，參考電極346是并置 的和/或與工作電極344纏繞或繞工作電極344纏繞；然而，其他配置也是可能的
(例如，在流體連接器內(nèi)盤(pán)繞，或者皮內(nèi)或皮膚上的參考電極)。在示出的實(shí)施方 式中，參考電極346螺旋纏繞工作電極344。然后線組件任選地用絕緣材料涂布或與其粘在一起，與以上所描述的相似，以提供絕緣連接。
0423在一些實(shí)施方式中，銀線如上所述被形成到傳感器上，并隨后氯化以形 成銀/氯化銀參考電極。有利地，如本文所述氯化銀線使得能夠制造具有最適體內(nèi) 性能的參考電極。即，通過(guò)控制形成銀/氯化銀的銀氯化作用的量與數(shù)量，改進(jìn)的 適應(yīng)時(shí)間、參考電極的穩(wěn)定性以及延長(zhǎng)的壽命己由一些實(shí)施方式示出。此外，如 上所述氯化銀的使用允許參考電極的相對(duì)便宜與簡(jiǎn)單的制造。
0424在設(shè)置外絕緣體的實(shí)施方式中，部分涂層組件結(jié)構(gòu)可被剝?nèi)セ蛞云渌?br> 式去除，例如，用手、準(zhǔn)分子激光、化學(xué)蝕刻、激光燒蝕、噴砂處理(例如，用 碳酸氫鈉或其他適合的砂)等，以暴露電活化表面?？商娲兀诔练e絕緣體之 前，為了保持被暴露的電活化表面積，部分電極可被掩膜。在一個(gè)示例性實(shí)施方 式中，噴砂處理被用于暴露電活化表面，優(yōu)選地利用足夠堅(jiān)硬以去除聚合物材料、 同時(shí)足夠軟以最小化或避免損壞下面的金屬電極(例如鉑電極)的砂材料。雖然
可使用多種"砂"材料(例如沙、滑石、胡桃殼、地面塑料(groundplastic)、海鹽等)， 但是在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，碳酸氫鈉是有利的砂材料，因?yàn)樗銐驁?jiān)硬以去除 例如聚對(duì)亞苯基二甲基涂層而不損壞例如下面的鉑導(dǎo)體。碳酸氫鈉噴砂的一個(gè)另 外的優(yōu)點(diǎn)包括當(dāng)它剝?nèi)ゾ酆衔飳訒r(shí)它在金屬上的拋光行為，從而消除否則可能必 需的清理步驟。
0425在圖3B中示出的實(shí)施方式中，徑向窗343穿過(guò)絕緣材料345形成以暴 露工作電極的圓周電活化表面。此外，暴露參考電極的電活化表面區(qū)段。例如， 電活化表面區(qū)段可在外絕緣層沉積期間掩膜或在外絕緣層沉積之后被蝕刻。
0426在一些應(yīng)用中，細(xì)胞對(duì)傳感器的攻擊或細(xì)胞遷移到傳感器可導(dǎo)致裝置靈 敏性和/或功能的降低，尤其在植入第一天后。然而，當(dāng)暴露的電活化表面繞傳感 器圓周向分布(例如，如在徑向窗中)，則反應(yīng)的可用表面積可被充分分布，從而 最小化傳感器的局部細(xì)胞侵入對(duì)傳感器信號(hào)的影響。可替換地，例如，通過(guò)剝?nèi)?涂層組件結(jié)構(gòu)的僅一側(cè)，可形成切向暴露的電活化窗。在其他可替換實(shí)施方式中， 窗可提供在涂層組件結(jié)構(gòu)尖端處從而電活化表面暴露在傳感器尖端。也可使用其 他用于暴露電活化表面的方法與配置。
0427在一些實(shí)施方式中，工作電極具有從約0.001英寸或更小到約0.010英 寸或更大的直徑，優(yōu)選從約0.002英寸到約0.008英寸，且更優(yōu)選從約0.004英寸 到約0.005英寸的直徑。窗的長(zhǎng)度可從約O.lmm (約0.004英寸)或更小到約2mm
(約0.078英寸)或更多，且優(yōu)選從約0.25mm (約0.01英寸)到約0.375mm (約 0.015英寸)。在這樣的實(shí)施方式中，工作電極的暴露表面積優(yōu)選是從約0.000013 平方英寸(in2) (0細(xì)0839cm2)或更小到約0.0025 in2 (0.016129cm2)或更大(假 設(shè)直徑為從約0.001英寸到約0.010英寸且長(zhǎng)度為從約0.004英寸到約0.078英寸)。 工作電極的優(yōu)選暴露表面積被選擇，以產(chǎn)生具有皮安范圍內(nèi)的電流的分析物信號(hào)，如同本文其他處更為詳細(xì)描述的。然而，皮安范圍內(nèi)的電流可取決于各種因素， 例如電子電路設(shè)計(jì)(例如，采樣率、電流消耗(current draw) 、 A/D轉(zhuǎn)換器比特 分辨率等)、膜系統(tǒng)(例如，分析物穿過(guò)膜系統(tǒng)的滲透性)以及工作電極的暴露表 面積。因而，考慮到膜系統(tǒng)和/或電子電路的變化，暴露的電活化工作電極表面積 可被選擇成具有大于或小于上述范圍的值。在葡萄糖傳感器的優(yōu)選實(shí)施方式中， 為了最優(yōu)化信噪比而在高與低葡萄糖濃度范圍內(nèi)保持傳感器性能，可以有利的是， 最小化工作電極的表面積同時(shí)最大化葡萄糖擴(kuò)散系數(shù)。
0428在一些替換實(shí)施方式中，工作(和/或其他)電極的暴露表面積可通過(guò) 改變電極自身的橫截面而增加。例如，在一些實(shí)施方式中，工作電極的橫截面可 被限定為十字形、星形、苜蓿葉形、有肋的、凹陷的、有脊的、不規(guī)則的或其他 非圓形配置；因此，對(duì)于任何預(yù)定長(zhǎng)度的電極，可獲得具體增加的表面積(與圓 形橫截面所獲得的面積比較)。增加工作電極的表面積在提供響應(yīng)分析物濃度的增 強(qiáng)的信號(hào)方面是有利的，這進(jìn)而例如在改善信噪比方面是有益的。
0429在一些替換實(shí)施方式中，在組件諸如三電極系統(tǒng)(工作、參考以及對(duì)電 極)和/或附加工作電極(例如，可用于產(chǎn)生氧、被配置稱(chēng)為基線減去電極或被配 置用于測(cè)量附加分析物的電極)內(nèi)可包括附加電極。美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2005-0161346-A1、美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2005-0143635-A1以及美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) US-2007-0027385-A1描述用于實(shí)現(xiàn)與使用附加工作電極、對(duì)電極和/或參考電極的 一些系統(tǒng)與方法。在傳感器包括兩個(gè)工作電極的一種實(shí)施中，這兩個(gè)工作電極并 列設(shè)置(例如，平行于彼此延伸)，參考電極被設(shè)置為圍繞兩個(gè)工作電極(例如 螺旋纏繞)。在提供兩個(gè)或更多個(gè)工作電極的一些實(shí)施方式中，工作電極可沿傳 感器長(zhǎng)度以雙螺旋、三螺旋、四螺旋等螺旋配置形成(例如繞參考電極、絕緣桿 或其他支承結(jié)構(gòu))。得到的電極系統(tǒng)可被配置帶有適合的膜系統(tǒng)，其中第一工作 電極被配置成測(cè)量包括葡萄糖與基線(例如背景噪聲)的第一信號(hào)，且附加工作 電極被配置成測(cè)量?jī)H由基線構(gòu)成的基線信號(hào)(例如，被配置成與不帶有其上沉積 的酶的第一工作電極基本相似)。在這種方式下，基線信號(hào)可從第一信號(hào)減去以 產(chǎn)生僅葡萄糖的信號(hào)，該僅葡萄糖的信號(hào)基本不經(jīng)受基線的起伏和/或信號(hào)上的干 擾種類(lèi)。
0430雖然圖3A至3C的實(shí)施方式示出包括螺旋纏繞另一個(gè)塊體金屬線的一 個(gè)塊體金屬線的一個(gè)電極配置，但是也考慮其它電極配置。在一個(gè)替換實(shí)施方式 中，工作電極包括帶有設(shè)置在或盤(pán)繞在內(nèi)的參考電極的管，其間包含絕緣體?？?替換地，參考電極包括帶有設(shè)置在或盤(pán)繞在內(nèi)的工作電極的管，其間包含絕緣體。 在另一可替換實(shí)施方式中，聚合物(例如絕緣的)桿被提供，其中電極在其上沉 積(例如電鍍)。在又一個(gè)可替換實(shí)施方式中，涂布有絕緣材料的金屬桿(例如 鋼)被提供，工作與參考電極沉積到所述金屬桿上。在又一個(gè)可替換實(shí)施方式中，一個(gè)或更多個(gè)工作電極螺旋纏繞參考電極。
0431優(yōu)選地，優(yōu)選實(shí)施方式的電極與膜系統(tǒng)是同軸形成的，g卩，電極和/或 膜系統(tǒng)都共用相同的中心軸。盡管不希望被理論所限制，認(rèn)為傳感器的同軸設(shè)計(jì) 使得能進(jìn)行對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)而沒(méi)有優(yōu)選彎曲半徑。即，與現(xiàn)有技術(shù)的傳感器一一其包括 可遭受關(guān)于(about)傳感器平面的規(guī)則彎曲的基本平面的配置——相比，優(yōu)選實(shí)
施方式的同軸設(shè)計(jì)不具有優(yōu)選彎曲半徑并因此不經(jīng)受關(guān)于具體平面的規(guī)則彎曲 (其可導(dǎo)致疲勞失效等)。然而，非同軸傳感器可連同優(yōu)選實(shí)施方式的傳感器系 統(tǒng)實(shí)施。
0432除了上述優(yōu)點(diǎn)之外，優(yōu)選實(shí)施方式的同軸傳感器設(shè)計(jì)使傳感器連接端 (近端部分)的直徑與感應(yīng)端(遠(yuǎn)端)的直徑基本相同，從而帶槽的保護(hù)鞘能將
傳感器插入到導(dǎo)管中且因此在傳感器上滑回并將傳感器從帶槽保護(hù)鞘釋放，而無(wú)
須復(fù)雜的多部件設(shè)計(jì)。
0433在一個(gè)這樣的可替換實(shí)施方式中，傳感器的兩條線被分開(kāi)保持并被配置 成插入到導(dǎo)管內(nèi)鄰近但分開(kāi)的位置。在這樣的實(shí)施方式中，工作與參考電極的分 離提供附加的電化學(xué)穩(wěn)定性和簡(jiǎn)化的制造與電連接性。本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員將理 解，多種電極配置可用優(yōu)選實(shí)施方式實(shí)現(xiàn)。
0434除了上述配置，在一些實(shí)施方式中，參考電極可從工作電極分離且盤(pán)繞 在一部分流體連接器內(nèi)。在另一實(shí)施方式中，參考電極在流體連接器內(nèi)盤(pán)繞并與 其第一側(cè)相鄰。在一個(gè)可替換實(shí)施方式中，參考電極在流體連接器中盤(pán)繞并與其 第二側(cè)相鄰。在這樣的實(shí)施方式中，參考電極與流體接觸，所述流體諸如來(lái)自鹽 水滴注器正流入宿主的鹽水，或者諸如正從宿主提取的血液。盡管不希望被理論 所限，認(rèn)為由于傳感器更細(xì)小，允許使用更小的導(dǎo)管和/或減小血栓產(chǎn)生的概率， 因此該配置是有利的。
0435在另一實(shí)施方式中，參考電極346可被設(shè)置在更為遠(yuǎn)離工作電極343的 電活化部分(例如，更靠近流體連接器)。在一些實(shí)施方式中，參考電極位于接近 或在流體聯(lián)接器內(nèi)，諸如但不限于，盤(pán)繞相鄰于流體聯(lián)接器的導(dǎo)管或盤(pán)繞在流體 聯(lián)接器內(nèi)并且與流經(jīng)流體聯(lián)接器的流體例如鹽水接觸。這些配置也可最小化至少 部分傳感器直徑并因此允許使用更小導(dǎo)管并減少凝血風(fēng)險(xiǎn)。
0436除了上述實(shí)施方式，傳感器可被配置帶有附加工作電極，如同美國(guó)專(zhuān)利 公布號(hào)US-2005-0143635-Al、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7,081,195以及美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2007-0027385-A1所述，以上專(zhuān)利文獻(xiàn)在此全文并入以作參考。例如，在一個(gè)實(shí)施方式 中具有輔助工作電極，其中輔助工作電極包括由導(dǎo)體材料形成的線，如同參考上
面的葡萄糖測(cè)量工作電極所描述的。優(yōu)選地，可行使單獨(dú)的參考電極或行使雙重 的參考電極與對(duì)電極功能的參考電極由銀、銀/氯化銀等形成。0437在一些實(shí)施方式中，電極并列布置和/或連同彼此或圍繞彼此纏繞；然 而，其他配置也是可能的。在一個(gè)實(shí)例中，輔助工作電極與參考電極可螺旋纏繞 葡萄糖測(cè)量工作電極。可替換地，輔助工作電極與參考電極可形成為繞葡萄糖測(cè) 量工作電極長(zhǎng)度的雙螺旋。然后，與上述相似，為了提供絕緣連結(jié)，線組件可任 選地用絕緣材料涂布在一起。然后，例如使用準(zhǔn)分子激光、化學(xué)蝕刻等去掉部分 涂層組件結(jié)構(gòu)，從而暴露所需的電活化表面。在一些可替換實(shí)施方式中，在組件 中可包括附加電極，例如，正如本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的三電極系統(tǒng)(包 括分離的參考電極與對(duì)電極)。
0438在一些可替換實(shí)施方式中，傳感器被配置成雙電極系統(tǒng)。在一個(gè)這樣的
雙電極系統(tǒng)中，第一電極行使過(guò)氧化氫傳感器的功能，所述傳感器包括含有沉積 于其上的葡萄糖氧化酶的膜系統(tǒng)，其如本文所描述而運(yùn)作。第二電極是配置成與 第一電極相似但具有改進(jìn)的膜系統(tǒng)(例如，沒(méi)有活性酶)的過(guò)氧化氫傳感器。該 第二電極提供基本由基線信號(hào)6組成的信號(hào)。
0439在一些雙電極系統(tǒng)中，(電子地或數(shù)字地)從葡萄糖信號(hào)中減去基線信 號(hào)以獲得基本不帶基線的葡萄糖信號(hào)。因此，得到的差值信號(hào)的校準(zhǔn)可通過(guò)用一 對(duì)測(cè)量值解析等式^ =附1而實(shí)現(xiàn)。在該可替換實(shí)施方式中，可較少地依賴(lài)于成對(duì) 測(cè)量值/范圍、對(duì)于人工血糖測(cè)量中的錯(cuò)誤較不敏感地進(jìn)行被插入傳感器的校準(zhǔn)， 且所述校準(zhǔn)可便于使用傳感器作為使用者葡萄糖信息的主要來(lái)源。美國(guó)專(zhuān)利公布 號(hào)US-2005-0143635-A1描述了從傳感器信號(hào)中減去基線的系統(tǒng)和方法。
0440在一些可替換雙電極系統(tǒng)實(shí)施方式中，分析物傳感器被配置成傳輸從每 一電極單獨(dú)獲得的信號(hào)(例如，沒(méi)有減去基線信號(hào))。以這樣的方式，接收器可處 理這些信號(hào)以便確定關(guān)于傳感器和/或分析物濃度的附加信息。例如，通過(guò)比較來(lái) 自第一與第二電極的信號(hào)，基線和/或靈敏度的變化可被檢測(cè)和/或測(cè)量且被用于更
新校準(zhǔn)(例如，不使用參考分析物值)。在一個(gè)這樣的實(shí)例中，通過(guò)監(jiān)測(cè)隨時(shí)間的 對(duì)應(yīng)第一與第二信號(hào)，可測(cè)量由基線促成的信號(hào)量。在另一個(gè)這樣的實(shí)例中，通 過(guò)比較相關(guān)聯(lián)信號(hào)隨時(shí)間的波動(dòng)，可檢測(cè)和/或測(cè)量靈敏度的變化。
0441在一些實(shí)施方式中，參考電極可遠(yuǎn)離工作電極設(shè)置。在一個(gè)實(shí)施方式中， 參考電極保持在流體流中，但被設(shè)置在流體聯(lián)接器內(nèi)。例如，參考電極可在流體 聯(lián)接器內(nèi)盤(pán)繞從而與流入宿主體內(nèi)的鹽水接觸，但它并不與宿主的血液物理接觸
(除了當(dāng)從導(dǎo)管抽取血液時(shí))。在另一實(shí)施方式中，參考電極從流體流移除，但是 仍保持身體流體接觸。例如，參考電極可被連線到粘附到宿主的粘性片(patch)， 從而參考電極與宿主的皮膚接觸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，參考電極可在系統(tǒng)之外， 例如但不限于與系統(tǒng)離體部分的外部接觸、與被連接的鹽水滴注器或其他醫(yī)療器 械流體或電學(xué)接觸、或者諸如通常用EKG電學(xué)接觸所進(jìn)行的身體接觸。盡管不希 望被理論所限，認(rèn)為遠(yuǎn)離工作電極布置參考電極允許制造較小傳感器足跡(footprint)(例如直徑)，所述足跡與具有相對(duì)更大足跡的傳感器(例如，其中
工作電極與參考電極彼此相鄰且在血液路徑內(nèi))相比，對(duì)宿主血流會(huì)具有相對(duì)較 小的影響，例如血栓形成更少。
0442在傳感器系統(tǒng)的一些實(shí)施方式中，傳感器的體內(nèi)部分(例如尖端14a) 與傳感器的實(shí)質(zhì)部分(例如傳感器體內(nèi)部分的直徑)相比具有擴(kuò)大區(qū)域(例如球 莖形、釘頭形、足球形、錐形、圓柱形等部分)。傳感器尖端可通過(guò)在本技術(shù)領(lǐng)域 中公知的任何傳統(tǒng)系統(tǒng)與方法制成球莖形，諸如但不限于電弧焊、壓接、撞擊、 焊接、塑模、加熱以及等離子弧焊。盡管不希望被理論所限，認(rèn)為當(dāng)傳感器向前 推入血管中時(shí)，擴(kuò)大的傳感器尖端(例如球莖形)會(huì)防止血管刺穿。
0443優(yōu)選實(shí)施方式的傳感器被設(shè)計(jì)成帶有最小的侵入結(jié)構(gòu)從而最小化在血 流上(或在血流中的傳感器上)的反應(yīng)或影響。因此，在此描述的傳感器設(shè)計(jì)， 考慮傳感器系統(tǒng)的電極與其他部件的尺寸與設(shè)置的最小化，尤其是傳感器的體內(nèi) 部分(或與血流流體接觸的任何傳感器部分)。
0444因此，在一些實(shí)施方式中，傳感器體內(nèi)部分的實(shí)質(zhì)部分被設(shè)計(jì)成具有小 于約0.020、 0.015、 0.012、 0.010、 0.008、 0.006、 0.005、 0.004英寸的至少一個(gè)尺 寸。在一些實(shí)施方式中，與血流流體接觸的傳感器實(shí)質(zhì)部分被設(shè)計(jì)成具有小于約 0.015、 0.012、 0.010、 0.008、 0.006、 0.005、 0.004、 0,003、 0,002、 0.001英寸的至 少一個(gè)尺寸。作為一個(gè)示例性實(shí)施方式，諸如參考圖1A至1C更為詳細(xì)描述的傳 感器由0.004英寸的導(dǎo)線(例如鉑)形成為沿傳感器實(shí)質(zhì)部分(例如，體內(nèi)部分或 流體接觸部分)約0.004英寸的直徑。作為另一個(gè)示例性實(shí)施方式，諸如參考圖 1A至1C更為詳細(xì)描述的傳感器由0.004英寸的導(dǎo)線形成且用絕緣體材料氣相沉積 成沿傳感器實(shí)質(zhì)部分(例如，體內(nèi)部分或流體接觸部分)約0.005英寸的直徑，之 后，期望的電活化表面積可被暴露。在上面兩個(gè)示例性實(shí)施方式中，參考電極可 定位成遠(yuǎn)離工作電極(例如由導(dǎo)線形成的)。盡管在此描述的裝置與方法涉及應(yīng) 用在宿主血流中，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，在此描述的系統(tǒng)、配置、方 法以及操作原理可被并入其他分析物傳感裝置，例如但不限于諸如在美國(guó)公開(kāi) 2006-0016700中描述的皮下裝置或整體可植入裝置，該專(zhuān)利公開(kāi)在此全文并入以 作參考。
0445圖3C是圖3B中示出的傳感器沿線C-C取得的截面圖。優(yōu)選地，膜系 統(tǒng)(見(jiàn)圖3C)在傳感器的電活化表面上沉積且包括多個(gè)域或?qū)?，正如參考圖3B 與3C在下文更為詳細(xì)描述的。膜系統(tǒng)可利用已知的薄膜技術(shù)(例如，噴射、電沉 積、浸漬等)被沉積在暴露的電活化表面上。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，每一個(gè) 域通過(guò)將傳感器浸漬到溶液內(nèi)并以提供恰當(dāng)域厚度的速度取出傳感器而被沉積。 通常，膜系統(tǒng)可利用本技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員理解的方法而被設(shè)置在(沉積在) 電活化表面上。
0446通常，膜系統(tǒng)包括多個(gè)域，例如，電極域347、干擾域348、酶域349
(例如，包括葡萄糖氧化酶)以及阻抗域350，如圖3C中所示，并可包括高氧溶 解度域和/或生物保護(hù)域(未示出)，如同美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2005-0245799-Al中 更為詳細(xì)描述的，以及如同下面更為詳細(xì)描述的。膜系統(tǒng)可使用公知的薄膜技術(shù)
(例如氣相沉積、噴射、電沉積、浸漬等)被沉積到暴露的電活化表面上。然而 在可替換實(shí)施方式中，對(duì)于提供絕緣和/或膜層中的一個(gè)或更多個(gè)，其它的氣相沉 積工藝(例如物理和/或化學(xué)氣相沉積工藝)可以是有用的，其包括例如超聲氣 相沉積、靜電沉積、蒸發(fā)沉積、濺射沉積、脈沖激光沉積、高速氧燃料沉積、熱 蒸發(fā)器沉積、電子束蒸發(fā)器沉積、通過(guò)反應(yīng)性濺射分子束外延沉積、大氣壓化學(xué) 氣相沉積(CVD)、原子層CVD、熱絲CVD、低壓CVD、微波等離子體輔助CVD、 等離子體增強(qiáng)CVD、快速熱CVD、遠(yuǎn)距等離子體增強(qiáng)CVD以及超高真空CVD。 然而，膜系統(tǒng)可利用任何公知的方法設(shè)置在(或沉積在)電活化表面上，正如本 技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員理解的。
0447在一些實(shí)施方式中，膜系統(tǒng)的一個(gè)或更多個(gè)域由諸如上述的與多孔層有 關(guān)的材料形成，例如有機(jī)硅、聚四氟乙烯、聚乙烯-四氟乙烯共聚物、聚烯烴、聚 酯、聚碳酸酯、生物穩(wěn)定的聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯的均聚物、共聚物、三元 共聚物、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏1,1-二氟乙烯(PVDF)、聚對(duì)苯 二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨 基甲酸酯、纖維素聚合物、聚砜以及其它們的嵌段共聚物，包括例如，二嵌段、 三嵌段、交替、無(wú)規(guī)以及接枝共聚物。美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2005-0245799-A1描述 了可被應(yīng)用到優(yōu)選實(shí)施方式的生物界面與膜系統(tǒng)配置以及材料。
電極域
0448在所選實(shí)施方式中，膜系統(tǒng)包括電極域。電極域347被提供成確保在工 作電極的電活化表面與參考電極之間發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)，并因此電極域347優(yōu)選地 置于比干擾域和/或酶域更接近電活化表面。優(yōu)選地，電極域包括在傳感器的電化 學(xué)反應(yīng)表面保持水層的涂層。換言之，電極域用于提供在工作電極與參考電極的 表面之間的環(huán)境，這有利于電極之間的電化學(xué)反應(yīng)。例如，粘合材料中的潤(rùn)濕劑 可被用作電極域；這使得能夠在水環(huán)境中完全運(yùn)輸離子。通過(guò)加速電極啟動(dòng)和轉(zhuǎn) 移由不充分電解導(dǎo)致的問(wèn)題，電極域也可有助于穩(wěn)定傳感器運(yùn)轉(zhuǎn)。形成電極域的 材料也可提供保護(hù)免受pH介導(dǎo)的損壞的環(huán)境，所述損壞可由于電極的電化學(xué)活性 而形成大的pH梯度而導(dǎo)致。
0449在一個(gè)實(shí)施方式中，電極域347包括柔性、水溶脹性水凝膠薄膜，該薄 膜具有從約0.05微米或更小到約20微米或更大，更為優(yōu)選的是從約0.05、 0.1、 0.15、 0.2、 0.25、 0.3、 0.35、 0.4、 0.45、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5、 3或3.5微米到約4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或19.5微米，且更為優(yōu)選地是從約3、 2.5、 2或者l微米或更小到約3.5、 4、 4.5或5微米或更大的 "干薄膜"厚度。"干薄膜"厚度指的是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)涂層技術(shù)從涂層配制物鑄塑的固化薄 膜的厚度。
0450在一些實(shí)施方式中，電極域347由氨基甲酸乙酯聚合物與親水性聚合物 的可固化混合物形成。具體優(yōu)選的涂層由具有羧酸鹽或羥基官能團(tuán)的聚氨基甲酸 酯聚合物與非離子親水聚醚部分形成，其中聚氨基甲酸酯聚合物與水溶性碳二亞 胺(例如，l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC))在存在聚乙烯吡咯烷酮 的情況下交聯(lián)且在約50'C的適度溫度下固化。
0451在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，電極域347由親水性聚合物(例如聚酰胺、聚 內(nèi)酯、聚酰亞胺、聚內(nèi)酰胺、官能化聚酰胺、官能化聚內(nèi)酯、官能化聚酰亞胺、 官能化聚內(nèi)酰胺或其組合)形成，該親水性聚合物使電極域具有比上覆蓋域
(overlying domain)(例如干擾域、酶域)實(shí)質(zhì)上更大的親水性。在一些實(shí)施方式 中，電極域基本完全和/或主要由親水性聚合物形成。在一些實(shí)施方式中，電極域 基本完全由PVP形成。在一些實(shí)施方式中，電極域完全由親水性聚合物形成。有 用的親水性聚合物包括但不限于聚-N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-已內(nèi)酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-已內(nèi)酰胺、聚-N-乙烯基 —3-甲基-2-哌啶酮、聚—N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-已內(nèi)酰胺、 聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯基 咪唑、聚-N,N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚環(huán)氧乙烷、聚-2-乙基-嚅 唑啉、其共聚物以及其混合物。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選兩種或更多種親水性聚 合物的摻合物。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，親水性聚合物(一種或多種)不交聯(lián)。 在可替換實(shí)施方式中，優(yōu)選交聯(lián)，例如通過(guò)添加諸如但不限于EDC的交聯(lián)劑、或 通過(guò)在足以促進(jìn)親水性聚合物分子之間交聯(lián)的波長(zhǎng)下照射，認(rèn)為這產(chǎn)生穿過(guò)域的 更曲折的擴(kuò)散路徑。
0452由親水性聚合物(例如PVP)形成的電極域已被示出實(shí)質(zhì)上減少分析物 傳感器的適應(yīng)時(shí)間；所述傳感器例如利用纖維素基干擾域的葡萄糖傳感器，如本 文其他處更為詳細(xì)描述的。在一些實(shí)施方式中，由單一親水性聚合物(例如PVP) 形成的單部件電極域已被示出實(shí)質(zhì)上將葡萄糖傳感器的適應(yīng)時(shí)間減少到小于約2 小時(shí)、小于約1小時(shí)、小于約20分鐘和/或基本上立刻，例如在實(shí)施例9至11與 13中所示例的。 一般地，傳感器適應(yīng)是傳感器信號(hào)成為基本代表分析物濃度所需 的時(shí)間量(在植入后)。傳感器適應(yīng)包括膜適應(yīng)與電化學(xué)適應(yīng)兩者，它們?cè)诒疚钠?他處更為詳細(xì)描述。在一些實(shí)施方式中，適應(yīng)時(shí)間少于約2小時(shí)，在其他實(shí)施方 式中，適應(yīng)時(shí)間少于約l小時(shí)，在另外的其他實(shí)施方式中，適應(yīng)時(shí)間少于約30分 鐘、少于約20分鐘、少于約15分鐘、少于約10分鐘或更少。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方 式中，傳感器適應(yīng)基本立刻發(fā)生。有利地，在適應(yīng)時(shí)間是約0分鐘(基本立即)的實(shí)施方式中，傳感器可被插入且?guī)缀踉诓迦牒罅⒓撮_(kāi)始提供例如基本準(zhǔn)確的分 析物(例如葡萄糖)濃度，其中膜適應(yīng)不限制啟動(dòng)時(shí)間。
0453盡管不希望被理論所限，認(rèn)為通過(guò)提高膜系統(tǒng)被周?chē)拗鹘M織水合的速 率，提供比下一個(gè)更遠(yuǎn)端的膜層或域(例如，上覆蓋域；比電極域離電活化表面 更遠(yuǎn)的層，諸如干擾域或酶域)實(shí)質(zhì)上更為親水的電極域減少被植入傳感器的適 應(yīng)時(shí)間(見(jiàn)實(shí)施例8、 9、 10和12)。盡管不希望被理論所限，認(rèn)為通常，增加電
極域相對(duì)于上覆蓋層(例如，與電極域接觸的遠(yuǎn)端層，例如干擾域、酶域等)的 親水性量增加水吸收速率，導(dǎo)致傳感器適應(yīng)時(shí)間減少。根據(jù)它們相對(duì)于彼此以及 相對(duì)于上覆蓋層(例如纖維素基干擾域)的親水性，通過(guò)正確選擇親水性聚合物 可實(shí)質(zhì)上增加電極域的親水性，優(yōu)選的聚合物比上層實(shí)質(zhì)上更為親水。在一個(gè)示
例性實(shí)施方式中，pvp形成電極域，干擾域由諸如但不限于醋酸丁酸纖維素以及
醋酸纖維素的纖維素衍生物的摻合物形成；認(rèn)為由于PVP比纖維素基干擾域?qū)嵸|(zhì) 上更為親水，因此PVP快速將水拉入膜中到達(dá)電極域，并且使傳感器以期望的靈 敏度和準(zhǔn)確性起作用并且在植入后實(shí)質(zhì)上減小的時(shí)間段內(nèi)開(kāi)始起作用。傳感器適 應(yīng)時(shí)間的減少減少了宿主必須等待以獲得傳感器讀數(shù)的時(shí)間量，這不僅在不臥床 的應(yīng)用中特別有利，而且在時(shí)間緊迫的住院情況下特別有利。
0454盡管不希望被理論所限，認(rèn)為當(dāng)上覆蓋域(例如，電極域上面的域)的 水吸收(例如在膜平衡期間)少于電極域的水吸收時(shí)，則兩個(gè)域之間的水吸收差 異將驅(qū)動(dòng)膜平衡以及因此驅(qū)動(dòng)膜適應(yīng)。即，增加親水性差異(例如在兩個(gè)域之間) 導(dǎo)致水吸收速率增加，這進(jìn)而導(dǎo)致膜適應(yīng)時(shí)間和/或傳感器適應(yīng)時(shí)間的減少。正如 本文其他處所討論的，電極域與上覆蓋域相比的相對(duì)親水性可通過(guò)選擇更為親水 性材料用于形成電極域(和/或，更為疏水性材料用于上覆蓋域(一個(gè)或多個(gè))) 而調(diào)節(jié)。例如，可選擇具有能吸收更大量水的親水性聚合物的電極域，而不是能 吸收比第一親水性聚合物少的水的第二親水性聚合物。在一些實(shí)施方式中，在電 極域與上覆蓋域之間的水含量的差異(例如在膜平衡期間或之后)是從約1%或更 少到約90%或更多。在其他實(shí)施方式中，電極域與上覆蓋域之間的水含量差異是 從約10%或更少到約80%或更多。在另外的其他實(shí)施方式中，在電極域與上覆蓋 域之間的水含量差異是從約30%或更少到約60%或更多。在優(yōu)選實(shí)施方式中，與 相鄰(上覆蓋)域(例如，與電極域相比距電活化表面更遠(yuǎn)的域)相比，電極域 吸收5wt。/?；蚋俚?5wt。/?；蚋嗟乃?，優(yōu)選5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45或50wt. %到約55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90或95wt %的水。
0455在另一實(shí)例中，聚合物的水吸收速率可受諸如但不限于聚合物分子量的 其它因素影響。例如，PVP的水吸收速率取決于其分子量，該分子量典型地從約 40 kDa或更小到約360kDa或更大；較低分子量PVP (例如40 kDa)吸收水分快 于較高分子量PVP。因此，影響聚合物的水吸收速率的調(diào)節(jié)因素諸如分子量可促
78進(jìn)電極域構(gòu)建材料的正確選擇。在一個(gè)實(shí)施方式中，為減少適應(yīng)時(shí)間，選擇較低 分子量PVP。
0456優(yōu)選地，電極域由公知的薄膜沉積技術(shù)(例如，噴涂或浸涂傳感器電活 化表面)而被沉積。在一些實(shí)施方式中，電極域通過(guò)將電活化表面在電極域溶液 中(例如，在去離子水中5、 10、 15、 20、 25或者30%或更多的PVP)浸涂并在 從約4(TC到約55。C的溫度下將該域固化約15分鐘到約30分鐘的時(shí)間(且可在真 空條件下(例如20到30mmHg)實(shí)現(xiàn))而形成。在用浸涂沉積電極域的實(shí)施方式 中，每分鐘約1至約3英寸的向電極域溶液中的優(yōu)選插入速率，連同在電極域溶 液中從約0.5至約2分鐘的優(yōu)選停留時(shí)間，以及每分鐘約0.25到約2英寸的從電 極域溶液的優(yōu)選取出速率提供了功能性涂層。然而，正如本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員 所理解的，例如，取決于溶液粘度以及溶液表面張力，在上述的這些值之外的值 在某些實(shí)施方式中可以是可接受的或甚至是期望的。在一個(gè)實(shí)施方式中，電極系 統(tǒng)的電活化表面被一次(一層)浸涂并在50(TC在真空下固化20分鐘。在另一實(shí) 施方式中，電極系統(tǒng)的電活化表面被浸涂并在50(TC在真空下固化20分鐘第一次， 隨后進(jìn)行浸涂并在50(TC在真空下固化20分鐘第二次(兩層)。在再其他實(shí)施方式 中，電活化表面可被浸涂三次或更多次(三層或更多層)。在其他實(shí)施方式中，1、 2、 3或更多層PVP通過(guò)噴涂或氣相沉積被施加到電活化表面。在一些實(shí)施方式中， 交聯(lián)劑(例如EDC)可被添加到電極域鑄塑溶液，以促進(jìn)域內(nèi)(例如，在電極域 聚合物成分、乳膠等之間)的交聯(lián)。然而，在一些可替換實(shí)施方式中，不使用交 聯(lián)劑且電極域基本不交聯(lián)。
0457在一些實(shí)施方式中，沉積的PVP電極域347具有從約0.05微米或更小 到約20微米或更多，更為優(yōu)選的是從約0.05、 0.1、 0.15、 0.2、 0.25、 0.3、 0.35、 0.4、 0.45、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5、 3、或者3.5微米到約4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或者19.5微米，以及更為優(yōu)選的從約2、 2.5或3微米到約3.5、 4、 4.5或5微米的"干薄膜"厚度。
0458雖然在此描述了獨(dú)立電極域347，但是在一些實(shí)施方式中，足夠的親水 性可被提供在干擾域和/或酶域(與電活化表面相鄰的域)中，從而提供離子在水 環(huán)境中的完全運(yùn)輸(例如，沒(méi)有明顯的電極域)。在這些實(shí)施方式中，電極域不 是必要的。
干擾域
0459干擾物是直接或經(jīng)由電子傳送劑在傳感器的電化學(xué)反應(yīng)表面被還原或 氧化，以產(chǎn)生假陽(yáng)性分析物信號(hào)(例如，非分析物相關(guān)信號(hào))的分子或其他種類(lèi)。 假陽(yáng)性信號(hào)導(dǎo)致宿主分析物濃度(例如葡萄糖濃度)表現(xiàn)為高于真實(shí)的分析物濃 度。假陽(yáng)性信號(hào)是一些傳統(tǒng)傳感器中存在的臨床上重要的問(wèn)題。例如，在宿主攝 取干擾物(例如對(duì)乙酰氨基酚)的危險(xiǎn)的低血糖情況下，假的高葡萄糖信號(hào)可導(dǎo)致宿主認(rèn)為他是血糖正常的(或在一些情況下，是高血糖的)。結(jié)果，當(dāng)正確的 做法是開(kāi)始進(jìn)食的時(shí)候，宿主可作出諸如不采取行動(dòng)的不正確的治療決定。在另 一實(shí)例中，在血糖正?；蚋哐堑那闆r下一一其中宿主服用了對(duì)乙酰氨基酚，由 對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的假的高血糖信號(hào)可使宿主認(rèn)為他的葡萄糖濃度比其真實(shí)值高 得多。再次，作為假的高葡萄糖信號(hào)的結(jié)果，宿主可作出不正確的治療決定，例 如給自己過(guò)多胰島素，這進(jìn)而可導(dǎo)致危險(xiǎn)的低血糖事件。
0460在優(yōu)選實(shí)施方式中，干擾域348被提供成基本限制或阻擋穿過(guò)它的一種 或更多種干擾種類(lèi)的流動(dòng)；因此基本防止虛假信號(hào)增加。如同在此更為詳細(xì)描述 的，對(duì)葡萄糖傳感器的一些已知干擾種類(lèi)包括對(duì)乙酰氨基酚、抗壞血酸、膽紅 素、膽固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黃素、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水楊酸 鹽、四環(huán)素、甲磺吖庚脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲、甘油三脂以及尿酸。通常， 優(yōu)選實(shí)施方式的干擾域?qū)σ环N或更多種干擾種類(lèi)的可滲透性比測(cè)量種類(lèi)低，所述 測(cè)量種類(lèi)諸如在電活化表面(一個(gè)或多個(gè))處測(cè)量的酶反應(yīng)產(chǎn)物，例如但不限于 H202。
0461在一個(gè)實(shí)施方式中，干擾域348由一種或更多種纖維素衍生物形成。纖 維素衍生物可包括但不限于纖維素酯與纖維素醚。通常，纖維素衍生物包括聚合 物，諸如醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、2-羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、 醋酸丙酸纖維素、乙酸苯三酸纖維素等，和它們與其他纖維素或非纖維素單體的 共聚物以及三元共聚物。纖維素是p-D-葡萄糖的多糖聚合物。雖然一般優(yōu)選纖維 素衍生物，但具有與纖維素衍生物相似性質(zhì)的其他聚合多糖也可使用在優(yōu)選實(shí)施 方式中。
0462在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，干擾域348由醋酸丁酸纖維素形成。具有約 10000道爾頓到約75,000道爾頓，優(yōu)選從約15,000、 20,000或25,000道爾頓到約 50,000、 55,000、 60,000、 65,000或70,000道爾頓，以及更為優(yōu)選地約20,000道爾 頓的分子量的醋酸丁酸纖維素被使用。然而，在某些實(shí)施方式中，可優(yōu)選更高或 更低的分子量。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選具有不同分子量的兩種或更多種醋酸丁 酸纖維素的摻合物。盡管通常優(yōu)選在此限定的"摻合物"(彼此基本不化學(xué)結(jié)合且能 被分離的兩種或更多種物質(zhì)的組合物)，但在某些實(shí)施方式中，并入不同成分(例 如，作為單體單元的單獨(dú)成分和/或在單一聚合物鏈上的取代基)的單一聚合物可 被替代應(yīng)用。此外，優(yōu)選醋酸丁酸纖維素的鑄塑溶液或分散液在wt.。/。從約5%到約 25%,優(yōu)選從約5%、 6%、 7%、 8%、 9%、 10%、 11%、 12%、 13%、 14%或15% 到約16%、 17%、 18%、 19%、 20%、 21%、 22%、 23%、 24%或25%，以及更為優(yōu) 選地從約5%到約15%。優(yōu)選地，鑄塑溶液包括溶劑或溶劑系統(tǒng)，諸如丙酮乙醇 溶劑系統(tǒng)。在某些實(shí)施方式中，優(yōu)選更高或更低的濃度。在替換實(shí)施方式中，單 一溶劑(例如丙酮)被用于形成對(duì)稱(chēng)膜域。在鑄塑溶液中使用單一溶劑以形成對(duì)稱(chēng)膜層(一個(gè)或多個(gè))。在一些實(shí)施方式中，多層醋酸丁酸纖維素可被有利地組 合而形成干擾域，例如可應(yīng)用三層。期望的是，將具有不同分子量的醋酸丁酸纖 維素成分的混合物運(yùn)用到單一溶液中，或從包含不同分子量、不同濃度和/或不同 化學(xué)組成(例如官能團(tuán))的醋酸丁酸纖維素的不同溶液沉積多層醋酸丁酸纖維素。 同樣期望的是，在鑄塑溶液或分散液中包括附加物質(zhì)，諸如官能化劑、交聯(lián)劑、 其他聚合物質(zhì)、能調(diào)節(jié)得到層的親水性/疏水性的物質(zhì)等。
0463在一個(gè)可替換實(shí)施方式中，干擾域348由醋酸纖維素形成。優(yōu)選具有約 30,000道爾頓或更小到約IOO，OOO道爾頓或更大，優(yōu)選地從約35,000、 40,000或 45,000道爾頓到約55,000、 60,000、 65,000、 70,000、 75,000、 80，000、 85,000、 90,000 或95,000道爾頓，以及更為優(yōu)選地約50,000道爾頓的分子量的醋酸纖維素。在一 些實(shí)施方式中，優(yōu)選具有不同分子量的兩種或更多種醋酸纖維素的摻合物。此外， 優(yōu)選醋酸纖維素的鑄塑溶液或分散液的重量百分比為約3%到約10%，優(yōu)選地從約 3.5%、 4.0%、 4.5%、 5.0%、 5.5%、 6.0%或者6.5%到約7.5%、 8,0%、 8.5%、 9.0% 或者9.5%，以及更優(yōu)選地為約8%。然而，在某些實(shí)施方式中，可優(yōu)選更大或更小 的分子量和/或醋酸纖維素重量百分比?？梢云谕氖?，在單一溶液中運(yùn)用具有分 子量的醋酸纖維素的混合物，或從包括不同分子量、不同濃度或不同化學(xué)組成(例 如官能團(tuán))的醋酸纖維素的不同溶液沉積多層醋酸纖維素。同樣期望的是，如上 文更為詳細(xì)描述的，在鑄塑溶液或分散液中包括附加的物質(zhì)。
0464除了從僅醋酸纖維素或僅醋酸丁酸纖維素形成干擾域，干擾域348還可 從諸如但不限于醋酸纖維素和醋酸丁酸纖維素的醋酸衍生物的組合或摻合物、或 醋酸纖維素層(一個(gè)或多個(gè))和醋酸丁酸纖維素層(一個(gè)或多個(gè))的組合而形成。 在一些實(shí)施方式中，纖維素衍生物摻合物(用于形成干擾域)包括高達(dá)約10wt.% 或更多的醋酸纖維素。例如，在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選約l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9wt。/。或更多的醋酸纖維素。在一些實(shí)施方式中，纖維素衍生物摻合物包括約 90wt.。/?；蚋僦良s100wt.。/。的醋酸丁酸纖維素。例如，在一些實(shí)施方式中，摻合 物包括約91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98或99 wt. %的醋酸丁酸纖維素。在一 些實(shí)施方式中，纖維素衍生物摻合物包括從約1.5、 2.0、 2.5、 3.0或3.5wt。/。的醋 酸纖維素比約98.5、 98.0、 97.5、 97.0或96.5 wt. %的醋酸丁酸纖維素。在其他實(shí) 施方式中，摻合物包括從約4、 4.5、 5、 5.5、 6、 6.5、 7、 7.5或8 wt. %的醋酸纖維 素比約96、 95.5、 95、 94.5、 94、 93.3、 93、 92.5或92 wt. %的醋酸丁酸纖維素。 在另一些實(shí)施方式中，摻合物包括從約8.5、 9.0、 9.5、 10.0、 10.5或11.0 wt,。/。的 醋酸纖維素比約91.5、 91.0、 90.5、 90、 89.5或者89 wt. %的醋酸丁酸纖維素。
0465在一些實(shí)施方式中，醋酸纖維素與醋酸丁酸纖維素的優(yōu)選摻合物包含從 約1.5份或更少到約60份或更多的醋酸丁酸纖維素比1份醋酸纖維素。在一些實(shí) 施方式中，摻合物包括從約2份到約40份醋酸丁酸纖維素比1份醋酸纖維素。在其他實(shí)施方式中，約4、 6、 8、 10、 12、 14、 16、 18或20份的醋酸丁酸纖維素比 l份醋酸纖維素優(yōu)選用于形成干擾域348。在再其他實(shí)施方式中，優(yōu)選具有從22、 24、 26、 28、 30、 32、 34、 36或38份的醋酸丁酸纖維素比1份醋酸纖維素的摻合 物。如同在本文其他處所討論的，醋酸丁酸纖維素比醋酸纖維素相對(duì)更具疏水性。 因此，醋酸纖維素/醋酸丁酸纖維素?fù)胶衔锇扔H水性成分基本更為疏水的成分。
0466醋酸丁酸纖維素是除羥基外還具有乙?；c丁基二者的纖維素聚合物。 乙?；榷』哂H水性，且羥基比乙酰基與丁基二者更具親水性。因此，可使 用相對(duì)量的乙?；?、丁基與羥基來(lái)調(diào)節(jié)醋酸纖維素/醋酸丁酸纖維素?fù)胶衔锏拇姿?丁酸纖維素的親水性/疏水性。可基于化合物的醋酸根、丁酸根與羥基的相對(duì)量而 選擇醋酸丁酸纖維素；且可基于化合物的醋酸根與羥基的相對(duì)量而選擇醋酸纖維 素。例如，在一些實(shí)施方式中，具有約35%或更少的乙?；?、約10%到約25%的 丁基、以及構(gòu)成其余的羥基的醋酸丁酸纖維素優(yōu)選用于形成干擾域348。在其他實(shí) 施方式中，具有從約25%到約34%的乙酰基以及從約15到約20%的丁基的醋酸丁 酸纖維素是優(yōu)選的。在再其他實(shí)施方式中，優(yōu)選的醋酸丁酸纖維素包含從約28% 到約30%的乙?；约皬募s16%到約18%的丁基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，醋酸丁 酸纖維素可不含醋酸根而含有從約20%到約60%的丁酸根。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 醋酸丁酸纖維素具有約55%的丁酸根而沒(méi)有醋酸根。
0467盡管在一些可替換實(shí)施方式中可使用非對(duì)稱(chēng)干擾域，但是在一些實(shí)施方 式中，對(duì)稱(chēng)干擾域348 (例如，纖維素衍生物摻合物，諸如但不限于醋酸纖維素成 分與醋酸丁酸纖維素成分的摻合物)是優(yōu)選的。對(duì)稱(chēng)膜的整個(gè)結(jié)構(gòu)是均勻的，例 如，沒(méi)有孔密度或尺寸的梯度、或一側(cè)有覆蓋層(skin)而另一側(cè)沒(méi)有的情況。在多 個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)稱(chēng)干擾域348可通過(guò)用于制備鑄塑溶液的溶劑的恰當(dāng)選擇(例 如，不使用抗溶劑)而被形成。恰當(dāng)?shù)娜軇┌▽儆谀軌蛉軇┗姿崂w維素與醋 酸丁酸纖維素的酮族溶劑。溶劑包括但不限于丙酮、甲乙酮、甲基正丙基酮、環(huán) 乙酮以及雙丙酮醇。諸如呋喃的其他溶劑(例如，四氫呋喃與1，4-二嗜烷)在一些 實(shí)施方式中可以是優(yōu)選的。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，從約7wt。/。到約9wt。/o固 體(例如，諸如醋酸纖維素與醋酸丁酸纖維素的纖維素衍生物)與單一溶劑(例 如丙酮)摻合，形成用于對(duì)稱(chēng)干擾域的鑄塑溶液。在另一個(gè)實(shí)施方式中，從約10 到約15%的固體與丙酮摻合以形成鑄塑溶液。在另一個(gè)實(shí)施方式中，從約16到約 18%的固體與丙酮摻合以形成鑄塑溶液。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選相對(duì)較小或較大 重量百分比的固體以形成鑄塑溶液。
0468鑄塑溶液可直接施加到傳感器的電活化表面(一個(gè)或多個(gè))或施加在電 極域?qū)拥捻敳可?如果其包括在膜系統(tǒng)中)。如同本文其他處所討論的，可利用 任何已知的薄膜技術(shù)施加鑄塑溶液。此外，在多個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)稱(chēng)干擾域348 包括至少一層；并且在一些實(shí)施方式中，2、 3或更多層通過(guò)順序的施加與鑄塑溶液的固化而被形成。
0469鑄塑溶液中的固體濃度可被調(diào)節(jié)，以將足夠量的固體以一層形式沉積在 電極上(例如，在一次浸漬或噴射中)，從而形成具有足夠阻擋能力的膜層，因 此通過(guò)傳感器測(cè)量的干擾物(例如，具有與被測(cè)量種類(lèi)(例如H202)相重疊的氧
化或還原電位的化合物)的等價(jià)葡萄糖信號(hào)為約60mg/dL或更小。例如，在一些 實(shí)施方式中，調(diào)整鑄塑溶液的固體百分比，從而只需單一層(例如，浸漬一次) 來(lái)沉積足夠量的醋酸纖維素/醋酸丁酸纖維素?fù)胶衔?，以形成基本阻擋至少一種干 擾物從其通過(guò)的功能對(duì)稱(chēng)干擾域，所述干擾物諸如但不限于對(duì)乙酰氨基酚、抗 壞血酸、多巴胺、布洛芬、水楊酸、甲苯磺丁脲、四環(huán)素、肌酸酐、尿酸、麻黃 素、左旋多巴、甲基多巴以及甲磺吖庚脲。在一些實(shí)施方式中，由單次浸漬沉積 的干擾域材料量足以將干擾物的等價(jià)葡萄糖信號(hào)(例如，通過(guò)傳感器測(cè)量的)降 低到約60mg/dL或更少。在優(yōu)選實(shí)施方式中，干擾物的的等價(jià)葡萄糖信號(hào)響應(yīng)(通 過(guò)傳感器測(cè)量的)是50mg/dl或更少。在更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，干擾物產(chǎn)生40 mg/dl或更少的的等價(jià)葡萄糖信號(hào)響應(yīng)。在進(jìn)一步更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，干擾物 產(chǎn)生小于約30、 20或10mg/dl的的等價(jià)葡萄糖信號(hào)響應(yīng)。在一個(gè)示例性實(shí)施方式 中，干擾域被配置成基本阻擋對(duì)乙酰氨基酚通過(guò)其中，其中對(duì)乙酰氨基酚的等價(jià) 葡萄糖信號(hào)響應(yīng)為小于約30mg/dL。
0470在可替換實(shí)施方式中，干擾域348被配置成基本阻擋治療劑量的對(duì)乙酰 氨基酚。如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"治療劑量"是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而 言具有普通與常規(guī)的含義(且不限于具體或定制的含義)，并沒(méi)有限制地指引起疾 病治愈、緩解疼痛所需的任何物質(zhì)量，或會(huì)糾正飲食中特定因素缺乏的表現(xiàn)的任 何物質(zhì)量，例如，連同諸如藥品的治療應(yīng)用化合物使用的有效劑量。例如，對(duì)乙 酰氨基酚的治療劑量可以是緩解頭痛或退燒所需的對(duì)乙酰氨基酚的量。作為再一 個(gè)例子，口服1000mg的對(duì)乙酰氨基酚，例如通過(guò)吞咽兩片500mg的對(duì)乙酰氨基 酚片，是頭痛通常采用的治療劑量。在一些實(shí)施方式中，干擾膜被配置成阻擋治 療劑量的對(duì)乙酰氨基酚，其中對(duì)乙酰氨基酚的等價(jià)葡萄糖信號(hào)響應(yīng)為小于約 60mg/dl。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，干擾膜被配置成阻擋治療劑量的對(duì)乙酰氨基酚， 其中對(duì)乙酰氨基酚的等價(jià)葡萄糖信號(hào)響應(yīng)為小于約40mg/dl。在一個(gè)更為優(yōu)選實(shí)施 方式中，干擾膜被配置成阻擋治療劑量的對(duì)乙酰氨基酚，其中對(duì)乙酰氨基酚的等 價(jià)葡萄糖信號(hào)響應(yīng)為小于約30mg/dl。
0471盡管不希望被理論所限，但認(rèn)為，對(duì)于對(duì)稱(chēng)纖維素基膜，在干擾物阻擋 與分析物靈敏度之間存在反比平衡。即，增加干擾物阻擋的干擾域配置的變化可 導(dǎo)致傳感器靈敏度相應(yīng)降低。傳感器靈敏度在本文其他處更為詳細(xì)討論。認(rèn)為干 擾物阻擋與傳感器靈敏度之間的平衡取決于膜層(例如干擾域)的疏水與親水性 成分的相對(duì)比例，具有更為疏水性干擾域的傳感器具有提高的干擾物阻擋但降低靈敏度；且具有更為親水性干擾域的傳感器具有降低的干擾物阻擋但提高靈敏度。 認(rèn)為干擾域的疏水性與親水性成分可以平衡，以提升干擾物阻擋的期望水平而同 時(shí)保持分析物靈敏度的期望水平。干擾域的疏水-親水平衡可通過(guò)親水與疏水干擾 域成分(例如，具有乙?；?、丁?；?、丙?；⒓籽趸?、乙氧基、丙氧基、羥基、 羧甲基和/或羧乙基的纖維素衍生物)的正確的選擇以及摻合而操縱和/或保持。例 如，醋酸纖維素比醋酸丁酸纖維素相對(duì)更具親水性。在一些實(shí)施方式中，增加醋 酸纖維素的百分比(或減少醋酸丁酸纖維素的百分比)可提高醋酸纖維素/醋酸丁 酸纖維素?fù)胶衔锏挠H水性，這促進(jìn)對(duì)諸如但不限于葡萄糖、H202以及一些干擾種 類(lèi)(例如對(duì)乙酰氨基酚)的親水性種類(lèi)的增強(qiáng)的滲透性。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 醋酸丁酸纖維素的百分比被增加以加強(qiáng)阻擋干擾物，但對(duì)于諸如H202以及葡萄糖 的一些期望分子的更小滲透性也降低。
0472操縱干擾域的疏水-親水平衡的一種方法是選擇用于形成干擾域348的 醋酸丁酸纖維素的乙?；?比丁基相對(duì)更為親水)、丁基(比乙?；鄬?duì)更為疏 水)以及羥基的恰當(dāng)百分比。例如，增加醋酸丁酸纖維素上的醋酸根百分比將使 醋酸丁酸纖維素更為親水。在另一個(gè)實(shí)例中，增加醋酸丁酸纖維素上的丁基百分 比將使醋酸丁酸纖維素更為疏水。在又一個(gè)實(shí)例中，增加羥基百分比將增加醋酸 丁酸纖維素的親水性。因此，選擇更大或更小親水性(或更大或更小疏水性)的 醋酸丁酸纖維素可調(diào)節(jié)醋酸纖維素/醋酸丁酸纖維素?fù)胶衔锏恼w親水性。在一個(gè) 示例性實(shí)施方式中，通過(guò)減少在鑄塑溶液中所用的醋酸丁酸纖維素上的乙酰基或 羥基的百分比或通過(guò)增加丁基的百分比(同時(shí)保持醋酸纖維素與醋酸丁酸纖維素 之比)，干擾域可被配置成相對(duì)更為疏水(且從而更強(qiáng)地阻擋干擾物)。
0473在一些可替換實(shí)施方式中，干擾域348由纖維素衍生物的摻合物形成， 其中干擾域的親水與疏水性成分是平衡的，從而葡萄糖靈敏度從約1 pA/mg/dL到 約100 pA/mg/dL，且至少一種干擾物足以被阻擋穿過(guò)干擾域，從而至少一種干擾 物的等價(jià)葡萄糖信號(hào)響應(yīng)小于約60 mg/dL。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，葡萄糖靈敏 度是從約5 pA/mg/dL到約25 pA/mg/dL。在一個(gè)更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，葡萄糖 靈敏度從約5 pA/mg/dL到約25 pA/mg/dL，且至少一種干擾物的等價(jià)葡萄糖信號(hào) 響應(yīng)小于約40 mg/dL。在又一更為優(yōu)選實(shí)施方式中，葡萄糖靈敏度從約5pA/mg/dL 到約25pA/mg/dL，且至少一種干擾物的等價(jià)葡萄糖信號(hào)響應(yīng)小于約30mg/dL。在 一些實(shí)施方式中，干擾域的親水與疏水成分之間的平衡可通過(guò)調(diào)節(jié)親水與疏水性 成分相對(duì)彼此的量，以及調(diào)節(jié)成分自身(例如，纖維素衍生物，例如但不限于醋 酸纖維素與醋酸丁酸纖維素)的親水和疏水性基團(tuán)(例如乙?；?、丁酰基、丙酰
基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥基、羧甲基和/或羧乙基)而實(shí)現(xiàn)。
0474在一些可替換實(shí)施方式中，附加的聚合物諸如Nafion⑧可用于與纖維素 衍生物組合，以提供等價(jià)和/或提高功能的干擾域348。作為一個(gè)示例，例如，通過(guò)浸涂至少一層醋酸纖維素且然后浸涂至少一層Nafion⑧到如參考優(yōu)選實(shí)施方式 描述的針式傳感器上，5wt.。/。Nafion⑥的鑄塑溶液層被施加到之前施加的(例如， 且固化的)8wt,/。的醋酸纖維素層上。以任何次序形成的任何數(shù)量的涂層或?qū)涌蛇m 于形成優(yōu)選實(shí)施方式的干擾域。
0475在一些可替換實(shí)施方式中，可使用多于一種纖維素衍生物以形成優(yōu)選實(shí) 施方式的干擾域348。通常，表面上干擾域的形成應(yīng)用溶劑或溶劑系統(tǒng)，其目的是 在其上形成薄膜之前溶劑化纖維素衍生物(一種或多種)(或其他聚合物)。在 優(yōu)選實(shí)施方式中，丙酮和乙醇被用作醋酸纖維素的溶劑；然而在本技術(shù)領(lǐng)域中的 技術(shù)人員知道適用于纖維素衍生物(與其他聚合物)的適合的多種溶劑。此外， 在本技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員理解，溶劑的優(yōu)選相對(duì)量可取決于所用的纖維素衍生 物(或其他聚合物)、其分子量、其沉積方法、其期望厚度等。然而，從約1 wt.% 到約25 wt. %的溶質(zhì)百分比優(yōu)選地用以形成干擾域溶液，從而產(chǎn)生具有期望性質(zhì)的 干擾域。所用的纖維素衍生物(或其他聚合物)、其分子量、沉積方法以及期望 厚度可取決于一個(gè)或更多個(gè)參數(shù)而調(diào)整，并且因此正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的 可被改變。
0476在一些可替換實(shí)施方式中，可被用作干擾域348的基質(zhì)材料的其他聚合 物類(lèi)型包括例如聚氨基甲酸酯、具有離子側(cè)基的聚合物以及具有受控孔徑的聚合 物。在一個(gè)這樣的可替換實(shí)施方式中，干擾域包括非可溶脹性且限制高分子量種 類(lèi)擴(kuò)散的薄疏水膜。干擾域48對(duì)于相對(duì)低分子量物質(zhì)諸如過(guò)氧化氫是可滲透的， 但限制包括葡萄糖與抗壞血酸的較高分子量物質(zhì)通過(guò)。可用于優(yōu)選實(shí)施方式的膜 系統(tǒng)的用于減少或消除干擾種類(lèi)的其他系統(tǒng)與方法在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7,074,307、美國(guó) 專(zhuān)利公布號(hào)US-2005-0176136-Al、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7,081,195以及美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) US-2005-0143635-A1中描述。在一些可替換實(shí)施方式中，不包括明顯的干擾域。
0477在一些實(shí)施方式中，干擾域348或者直接沉積到傳感器的電活化表面上 或者沉積到電極域的遠(yuǎn)端表面上，域厚度從約0.05微米或更小到約20微米或更大， 更為優(yōu)選地從約0.05、 0.1、 0.15、 0.2、 0.25、 0.3、 0.35、 0.4、 0.45、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5、 3或3.5微米到約4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或19.5微米，且更為優(yōu)選地從約l、 1.5或2微米到約2.5或3微米。在某 些實(shí)施方式中，也可期望更厚的膜，但是由于較薄的膜對(duì)過(guò)氧化氫從酶膜到電極 的擴(kuò)散速率具有較低的影響，因此一般優(yōu)選較薄的膜。
0478通常，利用已知的薄膜技術(shù)(例如鑄塑、噴涂、刮涂或壓延、電沉積、 浸涂等)，優(yōu)選實(shí)施方式的膜系統(tǒng)可被形成和/或沉積在暴露的電活化表面上(例 如，工作與參考電極針中一個(gè)或更多個(gè))，但是，也可應(yīng)用鑄塑或其他己知的應(yīng) 用技術(shù)。優(yōu)選地，干擾域348通過(guò)噴涂或浸涂而被沉積。在如此處描述的針式(經(jīng) 皮的)傳感器的一個(gè)示例性實(shí)施方式中，通過(guò)使用從約0.5英寸/分鐘到約60英寸/分鐘、優(yōu)選1英寸/分鐘的插入速率，從約0分鐘到約2分鐘、優(yōu)選地約1分鐘的 停留時(shí)間，以及從約0.5英寸/分鐘到約60英寸/分鐘、優(yōu)選約1英寸/分鐘的取出 速率將傳感器浸涂在干擾域溶液中，并且將域固化(干燥)從約1分鐘到約30分鐘、 優(yōu)選地從約3分鐘到約15分鐘(且可在室溫或真空條件下(例如20至30 mmHg) 完成)，形成干擾域。在包括醋酸丁酸纖維素干擾域的一個(gè)示例性實(shí)施方式中， 在應(yīng)用每一層之間優(yōu)選3分鐘固化(干燥)時(shí)間。在使用醋酸纖維素干擾域的另 一示例性實(shí)施方式中，在應(yīng)用每一層之間優(yōu)選15分鐘固化(干燥)時(shí)間。
0479在一些實(shí)施方式中，浸漬工藝可被重復(fù)至少一次并多達(dá)10次或更多。 在其他實(shí)施方式中，優(yōu)選僅一次浸漬。優(yōu)選的重復(fù)浸漬工藝次數(shù)取決于所用的纖 維素衍生物(一種或多種)、它們的濃度、沉積(例如浸漬)期間的條件以及期 望的厚度(例如，足以提供功能性阻擋某些干擾物的厚度)等。在一些實(shí)施方式 中，可優(yōu)選1至3微米的干擾域厚度，然而，在此之外的值在某些實(shí)施方式中可 以是可接受的或甚至是期望的，例如，取決于粘度與表面張力，正如本技術(shù)領(lǐng)域 的技術(shù)人員所理解的。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，干擾域由三層醋酸丁酸纖維素 形成。在另一示意性實(shí)施方式中，干擾域由IO層醋酸纖維素形成。在另一實(shí)施方 式中，干擾域由1層醋酸纖維素與醋酸丁酸纖維素的摻合物形成。在替換性實(shí)施 方式中，干擾域可使用任何已知方法和醋酸纖維素與醋酸丁酸纖維素的組合而形 成，如同本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解的。
0480在一些實(shí)施方式中，在干擾域348施加之前，可清潔電活化表面。在一 些實(shí)施方式中，優(yōu)選實(shí)施方式的干擾域348可用作生物保護(hù)或生物相容域，艮P， 當(dāng)被植入動(dòng)物(例如人)體內(nèi)時(shí)，由于其穩(wěn)定性與生物相容性而與宿主組織相交 接的域。
酶域
0481在優(yōu)選實(shí)施方式中，膜系統(tǒng)還包括比干擾域348更遠(yuǎn)離電活化表面設(shè)置 的酶域349;然而，其他配置可以是期望的。在優(yōu)選實(shí)施方式中，酶域提供酶以催 化分析物與其共反應(yīng)物的反應(yīng)，如同下文更為詳細(xì)描述的。在葡萄糖傳感器的優(yōu) 選實(shí)施方式中，酶域包括葡萄糖氧化酶；然而，其他氧化酶例如半乳糖氧化酶或 尿酸酶氧化酶也可被使用。
0482為了使基于酶的電化學(xué)葡萄糖傳感器良好地運(yùn)行，傳感器的響應(yīng)優(yōu)選地 既不受限于酶活性又不受限于共反應(yīng)物濃度。因?yàn)槊福ㄆ咸烟茄趸?，甚?在周?chē)鷹l件下作為時(shí)間的函數(shù)經(jīng)歷失活作用，這種行為在形成酶域中進(jìn)行補(bǔ)償。 優(yōu)選地，酶域由包括酶的膠體聚氨基甲酸酯聚合物的水分散液構(gòu)成。然而，在替 換實(shí)施方式中，為了在短暫缺血過(guò)程中提供過(guò)量的氧供應(yīng)，酶域由氧增強(qiáng)材料， 例如有機(jī)硅或碳氟構(gòu)成。優(yōu)選地，酶在域中固定化。參見(jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) US-2005-0054909陽(yáng)Al 。0483在優(yōu)選實(shí)施方式中，酶域被沉積到干擾域上，域厚度為從約0.05微米或 更小到約20微米或更大，更為優(yōu)選的是從約0.05、 0.1、 0.15、 0.2、 0,25、 0.3、 0.35、 0.4、 0.45、 0.5、 1、 1,5、 2、 2.5、 3、或3.5微米到約4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或19.5微米，且更為優(yōu)選的是從約2、 2.5或3 微米到約3.5、 4、 4.5或5微米。然而，在一些實(shí)施方式中，酶域可被直接沉積到 電化學(xué)表面上。優(yōu)選地，酶域通過(guò)噴涂或浸涂而沉積。在如本文所述的針式(經(jīng) 皮的)傳感器的一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)將干擾域涂布傳感器浸涂到酶域溶液內(nèi)并 在從約4(TC到約55'C的溫度下(且可在真空下完成(例如20到30 mmHg))固化 該域約15至約30分鐘而形成酶域。在室溫下使用浸涂沉積酶域的實(shí)施方式中， 從每分鐘約0.25英寸到每分鐘約3英寸的優(yōu)選插入速率、和從約0.5分鐘到約2 分鐘的優(yōu)選停留時(shí)間、以及從每分鐘約0.25英寸到每分鐘約2英寸的優(yōu)選取出速 率提供功能性涂層。然而，在以上列出值之外的值在某些實(shí)施方式中可以是可接 受的且甚至是期望的，例如，取決于粘度和表面張力，如同在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù) 人員所理解的。在一個(gè)實(shí)施方式中，酶域通過(guò)在酶域溶液中浸涂?jī)纱?即，形成 兩層)且在真空下在5(TC固化20分鐘而形成。然而，在一些實(shí)施方式中，酶域可 通過(guò)在預(yù)定涂布溶液濃度、插入速率、停留時(shí)間、取出速率和/或期望厚度下浸涂 和/或噴涂一層或更多層而被形成。
阻抗域(resistance domain)
0484在優(yōu)選實(shí)施方式中，膜系統(tǒng)包括比酶域更遠(yuǎn)離電活化表面設(shè)置的阻抗域 350。雖然下面的說(shuō)明是針對(duì)葡萄糖傳感器的阻抗域，但是阻抗域也可被修改成也 用于其他分析物以及共反應(yīng)物。
0485在血液中，相對(duì)于氧量存在摩爾過(guò)量的葡萄糖；S卩，對(duì)于細(xì)胞外液中的 每個(gè)游離氧分子，典型地有多于IOO個(gè)葡萄糖分子存在(參看Updike等,Diabetes Care 5:207-21(1982))。然而，為了使傳感器線性響應(yīng)葡萄糖濃度的變化，而不響 應(yīng)氧濃度的變化，優(yōu)選地為利用氧氣作為共反應(yīng)物的固定化的基于酶的葡萄糖傳 感器提供非速率限制過(guò)量的氧。具體地，當(dāng)葡萄糖監(jiān)測(cè)反應(yīng)受氧限制時(shí)，在超出 葡萄糖最小限度濃度時(shí)不能獲得線性。如果在酶域上沒(méi)有設(shè)置半透膜以控制葡萄 糖與氧的通量，則對(duì)葡萄糖水平的線性響應(yīng)可僅針對(duì)高達(dá)約40 mg/dL的葡萄糖濃 度而獲得。然而，在臨床情況中，對(duì)葡萄糖水平的線性響應(yīng)期望高達(dá)至少約400 mg/dL 。
0486阻抗域包括控制氧與葡萄糖對(duì)下面的酶域的通量的半透膜，優(yōu)選地使氧 處于非速率限制過(guò)量(non-rate-limiting excess)形式。結(jié)果，葡萄糖測(cè)量的線性上 限被延伸到比沒(méi)有阻抗域而獲得的值高得多的值。在一個(gè)實(shí)施方式中，阻抗域顯 示，氧對(duì)葡萄糖的滲透率比為從約50:1或更少到約400:1或更多，優(yōu)選地約200:1。 結(jié)果，在皮下基質(zhì)中的所見(jiàn)的所有合理的葡萄糖與氧濃度下， 一維反應(yīng)物擴(kuò)散足以提供過(guò)量的氧(參看Rhodes等，Anal. Chem., 66:1520-1529 (1994))。
0487在替換實(shí)施方式中，通過(guò)使用高氧溶解度域(例如，基于有機(jī)硅或氟碳 的材料或域)以增加氧到酶域的供應(yīng)/傳輸，較低比率的氧-葡萄糖可足以提供過(guò)量 氧。如果對(duì)酶提供較多的氧，則也可對(duì)酶提供較多的葡萄糖而不產(chǎn)生氧速率限制 過(guò)量。在替換實(shí)施方式中，阻抗域由諸如在美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2005-0090607-A1 中描述的有機(jī)硅組分而形成。
0488在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，阻抗域包括帶有親水和疏水區(qū)域的聚氨基甲酸 酯膜以控制葡萄糖與氧向分析物傳感器的擴(kuò)散，該膜被簡(jiǎn)單且可重復(fù)地從商業(yè)可 得到的材料而制造。適合的疏水性聚合物成分是聚氨基甲酸酯或聚醚氨酯脲
(polyetherurethaneurea)。聚氨基甲酸酯是由二異氰酸酯與雙官能含羥基材料的 縮合反應(yīng)產(chǎn)生的聚合物。聚氨酯脲是由二異氰酸酯與雙官能含胺材料的縮合反應(yīng) 產(chǎn)生的聚合物。優(yōu)選的二異氰酸酯包括含有從約4到約8個(gè)亞甲基單元的脂肪族 二異氰酸酯。含有脂環(huán)族部分的二異氰酸酯也可用于優(yōu)選實(shí)施方式的膜聚合物與 共聚物組分的制備。形成阻抗域的疏水性基質(zhì)的基礎(chǔ)的材料可以是任何本技術(shù)領(lǐng) 域公知的材料，如適于用作傳感器裝置中的膜，且具有足夠滲透性以許相關(guān)化 合物穿過(guò)其中，例如，在檢測(cè)下允許氧分子從樣品穿過(guò)膜以便到達(dá)活化的酶或電 化學(xué)電極?？捎糜谥圃旆蔷郯被姿狨ヮ?lèi)型膜的材料的例子包括乙烯基聚合物、 聚醚、聚酯、聚酰胺、諸如聚硅氧垸與聚碳硅氧垸(polycarbosiloxane)的無(wú)機(jī)聚 合物、諸如纖維素和蛋白質(zhì)基材料的天然聚合物、以及其混合物或組合。
0489在優(yōu)選實(shí)施方式中，親水聚合物成分是聚環(huán)氧乙烷。例如， 一個(gè)有用的 疏水-親水共聚物成分是包括約20%的親水聚環(huán)氧乙烷的聚氨基甲酸酯聚合物。共 聚物的聚環(huán)氧乙烷部分被熱力驅(qū)動(dòng)，以從共聚物的疏水部分和疏水性聚合物成分 中分離。用于形成最終慘合物的共聚物的20%聚環(huán)氧乙烷基軟段部分影響水吸收 與隨后的葡萄糖的膜滲透性。
0490在一些實(shí)施方式中，阻抗域由被改性以允許分析物(例如葡萄糖)傳輸 的有機(jī)硅聚合物形成。
0491在一些實(shí)施方式中，阻抗域由有機(jī)硅聚合物/疏水-親水聚合物摻合物形 成。在一個(gè)實(shí)施方式中，用于摻合物的疏水-親水聚合物可以是任何適合的疏水-親水聚合物，包括但不限于下列成分，諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸 多羥基乙酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚醚諸如聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷，以及它們 的共聚物，包括諸如雙嵌段、三嵌段、交替、無(wú)規(guī)、梳狀、星形、樹(shù)枝狀以及接 枝共聚物(嵌段共聚物在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,803,243與4,686,044中討論，該專(zhuān)利在此 全文并入以作參考)。在一個(gè)實(shí)施方式中，疏水-親水聚合物是聚(環(huán)氧乙烷)(PEO) 以及聚(環(huán)氧丙烷)(PPO)的共聚物。合適的這樣的聚合物包括但不限于PEO-PPO 雙嵌段共聚物、PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物、PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物、PEO-PPO交替嵌段共聚物、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙垸的無(wú)規(guī)共聚物、以及其摻合物。 在一些實(shí)施方式中，共聚物可任選地由羥基取代基取代。商業(yè)可得到的PEO與PPO 共聚物的例子包括可從BASF⑧得到的PLURONIC⑧牌聚合物。在一個(gè)實(shí)施方式中， 使用PLURONIC F- 127。其他的PLURONIC⑧聚合物包括PPO-PEO-PPO三嵌段 共聚物(例如PLURONIC R產(chǎn)品)。其他適合的商業(yè)聚合物包括但不限于可從 UNIQEMA⑧得到的SYNPERONICS⑧產(chǎn)品。同時(shí)未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/404,417 且標(biāo)題為"用于可植入葡萄糖傳感器中的有機(jī)硅基膜(SILICONE BASED MEMBRANES FOR USE IN IMPLANTABLE GLUCOSE SENSORS)"描述了適于 優(yōu)選實(shí)施方式的膜系統(tǒng)的阻抗域和/或其他域的系統(tǒng)與方法，該專(zhuān)利申請(qǐng)全文并入 以作參考。
0492在優(yōu)選實(shí)施方式中，阻抗域被沉積到酶域上，以形成從約0.05微米或更 小到約20微米或更大，更為優(yōu)選地從約0.05、 0.1、 0.15、 0.2、 0.25、 0.3、 0.35、 0.4、 0.45、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5、 3或者3.5微米到約4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或19.5微米，以及更為優(yōu)選地從約2、 2.5或3 微米到約3.5、 4、 4.5或5微米的域厚度。優(yōu)選地，阻抗域通過(guò)氣相沉積、噴涂或 浸涂而被沉積到酶域上。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，噴涂是優(yōu)選的沉積技術(shù)。噴射 工藝使溶液霧化和成霧狀，且因此在將涂層材料設(shè)置到下面的域之前絕大多數(shù)溶 劑或所有溶劑被蒸發(fā)，因此最小化溶劑與酶的接觸。
0493在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，物理氣相沉積(例如超聲氣相沉積)用于將一 個(gè)或更多個(gè)膜域涂布到電極上，其中氣相沉積設(shè)備與工藝包括在真空室內(nèi)產(chǎn)生微 滴薄霧的超聲噴嘴。在這些實(shí)施方式中，微滴在真空室內(nèi)紊亂地移動(dòng)、各向同性 地撞擊與粘附到基底上。有利地，進(jìn)行如上所述的氣相沉積以提供膜沉積工藝的 高產(chǎn)量(例如，每一個(gè)室至少約20至約200或更多個(gè)電極)、在每一個(gè)傳感器上 膜的更好的一致性、以及例如如下所述的傳感器性能的提高的均勻性。
0494在一些實(shí)施方式中，沉積阻抗域(例如，如同上述優(yōu)選實(shí)施方式中所述 的)包括形成實(shí)質(zhì)上阻擋或阻止抗壞血酸鹽(在測(cè)量過(guò)氧化氫的葡萄糖傳感器中 公知的電化學(xué)干擾物)的膜系統(tǒng)。盡管不希望被理論所限，但是認(rèn)為在如優(yōu)選實(shí) 施方式中所述的沉積阻抗域的工藝中，形成特征為抗壞血酸鹽實(shí)質(zhì)上不能從其滲 透穿過(guò)的結(jié)構(gòu)形態(tài)。
0495在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，阻抗域通過(guò)噴涂從約1 wt. %到約5 wt. %聚合 物和從約95 wt. %到約99 wt. %溶劑的溶液而被沉積在酶域上。在噴涂包括溶劑 的阻抗域材料的溶液到酶域上時(shí)，期望減輕或?qū)嵸|(zhì)上減少?lài)娚淙芤褐腥魏稳軇┡c 酶的接觸，所述接觸可鈍化下面的酶域的酶。四氫呋喃(THF)是在噴涂中最小或 可忽略地影響酶域的酶的一種溶劑。其他溶劑也可適于使用，如同本技術(shù)領(lǐng)域的 技術(shù)人員所理解的。
890496雖然可使用多種噴射或沉積技術(shù)，但是噴射阻抗域材料且180。旋轉(zhuǎn)傳感 器至少一次可典型地由阻抗域提供充足的覆蓋。噴射阻抗域材料以及以120°旋轉(zhuǎn) 傳感器至少兩次提供甚至更好的覆蓋(一層360。的覆蓋)，因此如上更為詳細(xì)描 述的，確保對(duì)葡萄糖的抵抗性。
0497在優(yōu)選實(shí)施方式中，阻抗域被噴涂且隨后在從約4(TC到約6(TC的溫度 下固化從約15分鐘到約90分鐘的時(shí)間(且可在真空下完成(例如從20到 30mmHg))。高達(dá)約卯分鐘或更多的固化時(shí)間可有利于確保阻抗域的完全干燥。
0498在一個(gè)實(shí)施方式中，阻抗域通過(guò)噴涂至少六層(即，120。旋轉(zhuǎn)傳感器十 七次，用于至少六層的360°覆蓋)并在真空中在5(TC下固化60分鐘而形成。然而， 取決于溶液濃度、插入速率、停留時(shí)間、取出速率和/或得到薄膜的期望厚度，阻 抗域可通過(guò)浸涂或噴涂任何層或多層而形成。此外，也可運(yùn)用在傳統(tǒng)爐中的固化。
0499在某些實(shí)施方式中，可變頻率微波爐可被用于固化膜域/層。通常，微 波爐直接激發(fā)溶劑的旋轉(zhuǎn)模式。因此，微波爐從內(nèi)向外固化涂層而不是如同用傳 統(tǒng)對(duì)流爐的從外向內(nèi)的固化。這樣直接的旋轉(zhuǎn)模式激發(fā)是在微波爐內(nèi)典型觀察的 "快"固化的原因。與傳統(tǒng)微波爐——其依賴(lài)于固定的發(fā)射頻率，如果被放置在傳統(tǒng) 微波爐中，則該固定的發(fā)射頻率可導(dǎo)致電介質(zhì)(金屬的)基質(zhì)電弧一一相比，可 變頻率微波(VFM)爐在100毫秒內(nèi)發(fā)射上千種頻率，這實(shí)質(zhì)上消除了電介質(zhì)基 質(zhì)的電弧。因此，膜域/層甚至可在沉積在金屬電極上之后固化，如在此所述的。 盡管不期望被理論所限，但認(rèn)為，與在傳統(tǒng)對(duì)流爐中固化所觀察的溶劑蒸發(fā)的速 率與完全性相比，VFM固化可提高來(lái)自施加到傳感器的液體膜溶液的溶劑蒸發(fā)的 速率與完全性。
0500在某些實(shí)施方式中，VFM可與對(duì)流爐固化共同應(yīng)用，以進(jìn)一步加速固 化時(shí)間。在一些傳感器應(yīng)用中一_其中在施加到電極上之前膜被固化(參看例如 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2005-0245799-Al，該專(zhuān)利在此全文引用以作參考)，傳統(tǒng)微 波爐(例如，固定頻率微波爐)可被用于固化膜層。
干擾域/膜系統(tǒng)的處理
0501雖然上述方法一般包括在形成包括干擾域的膜系統(tǒng)中的固化步驟，但是 優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)一步包括附加處理步驟，該處理步驟可在形成干擾域和/或有時(shí)在 形成整個(gè)膜系統(tǒng)之后(或在其間的任何時(shí)間)直接進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，在 傳感器滅菌期間(或與傳感器滅菌聯(lián)合)進(jìn)行附加處理步驟。
0502在一些實(shí)施方式中，通過(guò)暴露于離子輻射而處理膜系統(tǒng)(或干擾域)， 例如，電子束輻射、UV輻射、X射線輻射、Y射線輻射等?？商鎿Q地，當(dāng)將適合 的光引發(fā)劑摻入干擾域內(nèi)時(shí)，膜可被暴露于可見(jiàn)光。盡管不希望被理論所限，認(rèn) 為將干擾域暴露于離子輻射實(shí)質(zhì)上交聯(lián)干擾域，并因此產(chǎn)生比沒(méi)有暴露于離子輻射的干擾域更緊密、滲透性更低的網(wǎng)絡(luò)。
0503在一些實(shí)施方式中，膜系統(tǒng)(或干擾域)通過(guò)形成自由基而交聯(lián)，其可 包括使用離子輻射、熱引發(fā)劑、化學(xué)引發(fā)劑、光引發(fā)劑(例如UV與可見(jiàn)光)等。 可使用任何適合的引發(fā)劑或任何適合的引發(fā)劑系統(tǒng)，例如，a-羥基酮、(X-氨基酮、 過(guò)硫酸銨(APS)、氧化還原系統(tǒng)諸如APS/亞硫酸氫鹽、或高錳酸鉀。合適的熱引發(fā) 劑包括但不限于過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸銨、過(guò)硫酸鈉以及其混合物。
0504在利用電子束輻射用于處理膜系統(tǒng)(或干擾域)的實(shí)施方式中，優(yōu)選暴 露時(shí)間是從約6k或12kGy到約25或50kGy,更為優(yōu)選的是約25kGy。然而，本 技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員理解，分子量、纖維素衍生物(或其他聚合物)的組成和/或 層厚度的選擇可影響優(yōu)選的膜暴露于輻射的時(shí)間。優(yōu)選地，暴露足以基本交聯(lián)干 擾域以形成自由基，而不損壞或顯著損毀膜或不顯著損害下面的電活化表面。
0505在利用UV輻射處理膜的實(shí)施方式中，優(yōu)選UV射線從約200nm到約 400rnn;然而在某些實(shí)施方式中，取決于所用的纖維素衍生物和/或其他聚合物， 在此范圍之外的值也可應(yīng)用。
0506在一些實(shí)施方式中，例如，其中光引發(fā)劑被用于交聯(lián)干擾域， 一個(gè)或更 多個(gè)附加域可被設(shè)置與干擾域相鄰，以防止可能由交聯(lián)處理所導(dǎo)致的分層。這些 附加域可以是"連接層(tie layers)"(即，增強(qiáng)干擾域與膜系統(tǒng)的其他域的粘合的 薄膜層)。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，形成包括下例域的膜系統(tǒng)阻抗域、酶域、 電極域以及纖維素基干擾域，其中電極域被配置成確保在酶域與干擾域之間的粘 合。在利用光引發(fā)劑交聯(lián)干擾域的實(shí)施方式中，優(yōu)選大于約290nm的UV輻射。 此外，從約0.01到約1 wt。/。的光引發(fā)劑與預(yù)選的纖維素聚合物(例如醋酸纖維素) 是優(yōu)選重量對(duì)重量的；然而，取決于所選的纖維素聚合物，在此范圍之外的值可 以是期望的。
0507通常，利用方法諸如電子束輻射、Y射線輻射、戊二醛處理等，經(jīng)皮傳 感器的滅菌可在最終裝配之后完成。傳感器可在包裝前或后被滅菌。在一個(gè)替換 實(shí)施方式中， 一個(gè)或更多個(gè)傳感器可利用可變頻率微波室(一個(gè)或多個(gè))滅菌， 這能提高滅菌工藝的速度并減少成本。在另一個(gè)可替換實(shí)施方式中， 一個(gè)或更多 個(gè)傳感器可利用環(huán)氧乙烷(EtO)氣體滅菌進(jìn)行滅菌，例如，通過(guò)用100%環(huán)氧乙 烷處理，當(dāng)傳感器電子器件被不可拆卸地連接到傳感器和/或當(dāng)傳感器電子器件必 須經(jīng)受滅菌工藝時(shí)可應(yīng)用所述處理。在一個(gè)實(shí)施方式中， 一套或更多套包裝的經(jīng) 皮傳感器(例如l、 2、 3、 4或5個(gè)傳感器或更多)被同時(shí)滅菌。
治療劑
0508多種治療(生物活性)劑可被用于優(yōu)選實(shí)施方式的分析物傳感器系統(tǒng)， 諸如圖1A-3C中示出的實(shí)施方式的分析物傳感器系統(tǒng)。在一些實(shí)施方式中，治療劑是抗凝(血)劑。如同在此所用，術(shù)語(yǔ)"抗凝血?jiǎng)?是廣義術(shù)語(yǔ)，且對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域 的技術(shù)人員而言是指其普通的與常規(guī)的意思(且不限于具體的或定制的含義)， 且沒(méi)有限制的指防止凝血(例如最小化、減少或停止血液凝固)的物質(zhì)。在一些 實(shí)施方式中，抗凝血?jiǎng)┍话ㄔ诜治鑫飩鞲衅飨到y(tǒng)內(nèi)以防止傳感器內(nèi)或傳感器上 (例如，在導(dǎo)管內(nèi)或上或者在傳感器內(nèi)或傳感器上)的凝固。摻入傳感器系統(tǒng)的 合適的抗凝血?jiǎng)┌ǖ幌抻诰S生素K拮抗劑(例如，硝芐香豆素、氯苯茚二 酮、雙香豆素(雙香豆精)、二苯茚酮、雙香豆素乙酯、苯丙香豆素、苯茚二酮、噻 氯香豆素或者華法林)，肝素族抗凝血?jiǎng)?例如，血小板聚集抑制劑、抗凝血酶 III、貝米肝素(Bemiparin)、達(dá)肝素(Dalteparin)、達(dá)那肝素(Danaparoid)、依諾肝素 (Enoxaparin)、肝素(Heparin)、那屈肝素(Nadroparin)、帕肝素(Pamaparin)、瑞維肝 素(Reviparin)、舒洛地希(Sulodexide)、汀肝素(Tinzaparin))，其它血小板聚集抑制 劑(例如，阿昔單抗、乙酰水楊酸(阿司匹林)、阿洛普令、貝拉普羅、雙苯唑醇、 阿司匹林鈣-尿素、氯克羅孟、氯吡格雷、潘生丁、依前列醇、依替巴肽、吲哚布 芬、伊洛前列素、吡考他胺、噻氯匹啶、替羅非班、曲前列素(treprostinil)、纖維 蛋白酶三氟醋柳酸)，酶(例如，阿替普酶、安克洛酶、復(fù)合纖溶酶鏈激酶、纖 維蛋白酶、Drotrecogin alfa、纖維蛋白溶酶、蛋白C、瑞替普酶、次魯普酶、鏈激 酶、替奈普酶、尿激酶)，直接凝血酶抑制劑(例如，阿加曲班、比伐盧定、地 西盧定、來(lái)匹盧定(Lepirudin)、美拉加群、Ximelagatran、其他抗血栓劑(例如，達(dá) 比加群、去纖苷、硫酸皮膚素、Fond叩arinux、利伐沙班(Rivaroxaban))等。
0509在一個(gè)實(shí)施方式中，在分析物傳感器系統(tǒng)中摻入肝素。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，肝素例如通過(guò)浸涂或噴射而被涂布在導(dǎo)管(內(nèi)徑和/或外徑)和/或傳感器上。 盡管不希望被理論所限，但要認(rèn)為在導(dǎo)管和/或傳感器上涂布的肝素防止血液在分 析物傳感器系統(tǒng)上的聚集與凝固，因此防止血栓栓塞(例如，通過(guò)血栓或凝塊防 止血液流動(dòng))和/或隨后的并發(fā)癥。在另一個(gè)實(shí)施方式中，抗微生物劑被涂布在導(dǎo) 管(內(nèi)徑和/或外徑)和/或傳感器上。
0510在一些實(shí)施方式中，治療劑是抗微生物劑。術(shù)語(yǔ)"抗微生物劑"如同在優(yōu)選 實(shí)施方式中所用，意味著在諸如醇、酮、醚、醛、乙腈、醋酸、二氯甲烷以及氯 仿的有機(jī)溶劑中可溶的抗生素、防腐劑、消毒劑以及合成部分和它們的組合。
0511可被使用的抗生素類(lèi)型包括四環(huán)素類(lèi)(即，米諾環(huán)素)、利福霉素類(lèi)(即， 利福平)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(即，紅霉素)、青霉素類(lèi)(即，萘夫西林(nafeillin))、頭孢菌素 類(lèi)(即，頭孢唑啉)、其它e-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(sp，亞胺培南、氨曲南)、氨基糖甙類(lèi) (即，慶大霉素)、氯霉素、磺胺類(lèi)(BP，磺胺甲基異喁唑)、糖肽類(lèi)(即，萬(wàn)古霉素)、 喹諾酮類(lèi)(即，環(huán)丙沙星)、夫西地酸、甲氧芐氨嘧啶、甲硝唑、克林霉素、莫匹羅
星、多烯類(lèi)(即，兩性霉素B)、哇類(lèi)(即，氟康唑)和e-內(nèi)酰胺抑制劑(即，舒巴克坦)。0512可被使用的具體抗生素的例子包括米諾環(huán)素、利福平、紅霉素、萘夫 西林、頭孢唑啉、亞胺培南、氨曲南、慶大霉素、磺胺甲基異喏唑、萬(wàn)古霉素、 環(huán)丙沙星、甲氧芐氨嘧啶、甲硝唑、克林霉素、替考拉寧、莫匹羅星、阿奇霉素、 克拉仙霉素、氧氟沙星、洛美沙星、氟哌酸、萘啶酸，司帕沙星、培氟沙星、氨氟 沙星、依諾沙星、氟羅沙星、替馬氟沙星、三氟沙星、克林沙星、舒巴克坦、克 拉維酸、兩性霉素B、氟康唑、依曲康唑、酮康唑以及制霉菌素(nystatin)。
0513防腐劑與消毒劑的例子是六氯酚、陽(yáng)離子雙胍類(lèi)(bisiguanides)(即洗必泰、 cyclohexidine)碘以及碘載體(即聚維酮碘)、對(duì)氯間二甲苯酚、三氯森、呋喃醫(yī)用制 劑(即，呋喃妥因、呋喃西林(nitrofurazone))、六亞甲四胺(methenamine)、酸(戊二 醛、甲醛)以及醇。防腐劑與消毒劑的其他例子將容易地為本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員 提示。
0514這些抗微生物劑可被單獨(dú)應(yīng)用或者它們的兩種或更多種進(jìn)行組合使用。 抗微生物劑可被分散遍布傳感器和/或?qū)Ч艿牟牧?。用于注入醫(yī)療器械的每一種抗 微生物劑的量在一定程度內(nèi)變化，但是至少是阻止細(xì)菌與真菌生物體生長(zhǎng)的有效 濃度，所述生物體諸如葡萄球菌、革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性桿菌以及念珠菌屬。
0515在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選實(shí)施方式的膜系統(tǒng)優(yōu)選包括生物活性劑，該生 物活性劑被摻入至少一部分膜系統(tǒng)中，或被摻入裝置中且適于穿過(guò)膜擴(kuò)散。
0516存在生物活性劑被摻入優(yōu)選實(shí)施方式的膜中的多種系統(tǒng)與方法。在一些 實(shí)施方式中，生物活性劑在膜系統(tǒng)制造時(shí)被摻入。例如，在膜系統(tǒng)固化之前或膜 系統(tǒng)制造之后，生物活性劑可通過(guò)例如涂布、浸透(imbibing)、溶劑鑄塑或吸附生 物活性劑到膜系統(tǒng)中而被摻合。雖然生物活性劑優(yōu)選地?fù)饺肽は到y(tǒng)中，但是在一 些實(shí)施方式中，在將裝置血管內(nèi)插入同時(shí)、之前或之后，生物活性劑例如可通過(guò) 口服施用、或局部例如通過(guò)在植入部位附近皮下注射而施用。在某些實(shí)施方式中， 可優(yōu)選摻入膜系統(tǒng)的生物活性劑與局部或系統(tǒng)給予生物活性劑的組合。
0517通常，為了調(diào)節(jié)宿主對(duì)膜的組織響應(yīng)，生物活性劑可摻入膜系統(tǒng)中，禾口/ 或摻入裝置中并適于從其擴(kuò)散。在一些實(shí)施方式中，生物活性劑被摻入僅相鄰于 裝置的感應(yīng)區(qū)域的部分膜系統(tǒng)中、除了在感應(yīng)區(qū)域上的裝置整個(gè)表面上或其任何 組合，這可有助于控制血栓形成的不同機(jī)制和/或階段。然而在一些可替換實(shí)施方 式中，生物活性劑接近膜系統(tǒng)被摻入裝置內(nèi)，以便生物活性劑擴(kuò)散穿過(guò)膜系統(tǒng)到 達(dá)宿主的循環(huán)系統(tǒng)。
0518生物活性劑可包括載體基質(zhì)，其中基質(zhì)包括膠原、微?；|(zhì)、可再吸收 或不可再吸收基質(zhì)、控制釋放基質(zhì)和/或凝膠中的一種或更多種。在一些實(shí)施方式 中，載體基質(zhì)包括儲(chǔ)存器，其中生物活性劑被包裹在微膠囊中。載體基質(zhì)可包括 其中生物活性劑被物理地陷在聚合物網(wǎng)中的系統(tǒng)。在一些實(shí)施方式中，生物活性 劑與膜系統(tǒng)交聯(lián)，而在其他實(shí)施方式中，生物活性劑例如通過(guò)吸附、吸收或浸透被吸收到膜系統(tǒng)中。生物活性劑可通過(guò)例如涂布、填充或溶劑鑄塑而被沉積在膜 系統(tǒng)中或膜系統(tǒng)上。在某些實(shí)施方式中，離子與非離子表面活性劑、洗滌劑、膠 束、乳化劑、反乳化劑、穩(wěn)定劑、水性和油性載體、溶劑、防腐劑、抗氧化劑或 緩沖劑被用于將生物活性劑摻入膜系統(tǒng)內(nèi)。利用諸如上述的技術(shù)，生物活性劑可 被摻入到聚合物中且聚合物可被用于形成膜系統(tǒng)、膜系統(tǒng)上的涂層、膜系統(tǒng)的部 分和/或傳感器系統(tǒng)的任何部分。
0519膜系統(tǒng)可利用本技術(shù)領(lǐng)域公知的技術(shù)而被制造。例如，通過(guò)將膜系統(tǒng)浸 泡一段時(shí)間(例如，從約一小時(shí)或更少到約一周或更多，優(yōu)選從約4、 8、 12、 16 或20小時(shí)到約1、 2、 3、 4、 5或7天)，生物活性劑可被吸收進(jìn)入膜系統(tǒng)。
0520在形成膜系統(tǒng)之前，生物活性劑可被摻合到未固化的聚合物中。然后膜 系統(tǒng)被固化且生物活性劑因而被交聯(lián)和/或包裹在形成膜系統(tǒng)的聚合物內(nèi)。
0521在另一個(gè)實(shí)施方式中，微球被用于包入生物活性劑。微球可由可生物降 解的聚合物形成，最優(yōu)選合成聚合物或天然聚合物諸如蛋白質(zhì)與多糖。正如在此 所用的，術(shù)語(yǔ)聚合物用于指合成聚合物與蛋白質(zhì)二者。在此全文并入以作參考的 美國(guó)專(zhuān)利6,281,015公開(kāi)了可連同優(yōu)選實(shí)施方式應(yīng)用的一些系統(tǒng)與方法。通常，生 物活性劑可被摻入(1)形成微球的集合物基質(zhì)，(2)被形成微球的聚合物圍繞 的微粒(一個(gè)或多個(gè))，(3)在蛋白質(zhì)微球中的聚合物核心，(4)繞聚合物微 球的聚合物涂層，(5)與聚集成更大形式的微球混合(mixed in)或(6)其組合。 生物活性劑可作為微?；蛲ㄟ^(guò)共溶解該因子(factors)和聚合物而被摻入。穩(wěn)定劑可 通過(guò)在形成微球之前將穩(wěn)定劑添加到因子溶液(factor solution)而被摻入。
0522生物活性劑可被摻入水凝膠且被涂布或以其它方式被沉積在膜系統(tǒng)中或 膜系統(tǒng)上。適用于優(yōu)選實(shí)施方式中的一些水凝膠包括對(duì)生物活性劑可高度滲透且 基于刺激而觸發(fā)以釋放生物活性劑的交聯(lián)的、親水的三維聚合物網(wǎng)絡(luò)。
0523生物活性劑可通過(guò)溶劑鑄塑而被摻入膜系統(tǒng)內(nèi)，其中包括溶解的生物活 性劑的溶液被設(shè)置在膜系統(tǒng)表面上，之后去除溶劑以形成在膜表面上的涂層。
0524生物活性劑可被混合到材料的塞(plug)中，該材料的塞被放置在裝置內(nèi)， 如同在美國(guó)專(zhuān)利第4,506,680與5,282,844號(hào)中描述的，上述專(zhuān)利在此全文并入以 作參考。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選設(shè)置塞在膜系統(tǒng)下方；以這樣的方式，生物活 性劑通過(guò)穿過(guò)膜的擴(kuò)散而被控制，這提供了用于在宿主體內(nèi)持續(xù)釋放生物活性劑 的機(jī)構(gòu)。
生物活性劑的釋放
0525多個(gè)變量可影響生物活性劑釋放的藥物動(dòng)力學(xué)。優(yōu)選實(shí)施方式的生物活 性劑可優(yōu)化進(jìn)行短期和/或長(zhǎng)期釋放。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選實(shí)施方式的生物活 性劑被設(shè)計(jì)成幫助或克服與傳感器插入的短期效應(yīng)(例如急性炎癥和/或血栓癥) 相關(guān)聯(lián)的因素。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選實(shí)施方式的生物活性劑被設(shè)計(jì)成幫助或克服與長(zhǎng)期效應(yīng)例如慢性炎癥或纖維組織和/或斑塊材料累積相關(guān)聯(lián)的因素。在一 些實(shí)施方式中，優(yōu)選實(shí)施方式的生物活性劑組合短期與長(zhǎng)期釋放以利用兩者的優(yōu)點(diǎn)。
0526如同在此所用，因子(factor)的"受控的"、"持續(xù)的"或者"延長(zhǎng)的"釋放可以 是連續(xù)或不連續(xù)的、線性或非線性的。這可使用一種或更多種類(lèi)型的聚合物組分、 藥品載荷、賦形劑或降解增強(qiáng)劑的選擇、或其它改變，單獨(dú)、聯(lián)合或順序給藥以 產(chǎn)生期望效果而實(shí)現(xiàn)。
0527在優(yōu)選實(shí)施方式中，生物活性劑的短期釋放一般指的是從約幾分鐘或幾 小時(shí)到約2、 3、 4、 5、 6或7天或者更多的時(shí)期內(nèi)釋放。
生物活性劑的加載
0528膜系統(tǒng)中生物活性劑的加載量可取決于幾個(gè)因素。例如，生物活性劑劑 量與持續(xù)時(shí)間可隨膜系統(tǒng)的意圖應(yīng)用一一例如，裝置應(yīng)用的意圖長(zhǎng)度等、病人之 間在生物活性劑有效劑量方面的差異、加載生物活性劑的位置與方法、以及與生 物活性劑以及任選地其載體基質(zhì)相關(guān)的釋放速率而變化。因此，本技術(shù)領(lǐng)域的技 術(shù)人員將理解由于上述的理由在加載生物活性劑水平上的可變性。
0529在一些實(shí)施方式中，其中生物活性劑被摻入膜系統(tǒng)中而不具有載體基質(zhì)， 加載生物活性劑到膜系統(tǒng)內(nèi)的優(yōu)選水平可取決于生物活性劑的性質(zhì)而變化。加載 生物活性劑的水平優(yōu)選足夠高，從而觀察到生物效應(yīng)(例如，防止血栓形成)。 在此閾值之上，生物活性劑可被加載到膜系統(tǒng)中，從而浸透高達(dá)100%的固體部分、 覆蓋膜的所有可及表面和/或填充高達(dá)100%的可及腔空間。典型地，加載水平(基 于存在的生物活性劑(一種或多種)、膜系統(tǒng)以及其他物質(zhì)的重量)是從約lppm或 更少到約1000ppm或更多，優(yōu)選地從約2、 3、 4或5ppm到約10、 25、 50、 75、 100、 200、 300、 400、 500、 600、 700、 800、或者900ppm。在某些實(shí)施方式中， 加載水平可以是1 wt.。/?；蚋偕现良s50wty?；蚋?，優(yōu)選從約2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 15或20wt %上至約25、 30、 35、 40或45wt %。
0530當(dāng)生物活性劑被摻入膜系統(tǒng)并帶有諸如凝膠的載體基質(zhì)時(shí)，凝膠濃度可 以被優(yōu)化，例如，連同生物活性劑的一次或更多次測(cè)試加載而被加載。通常優(yōu)選 的是，凝膠包含從約0.1或更少到約50wt %或更多的生物活性劑(一種或多種)， 優(yōu)選從約0.2、 0.3、 0.4、 0.5、 0.6、 0.7、 0.8或0.9 wt. %到約6、 7、 8、 9、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40或者45 wt. %或更多的生物活性劑(一種或多種)，更優(yōu)選地從 約1、 2或3 wt. %到約4或5 wt. %的生物活性劑(一種或多種)。非生物活性的物質(zhì) 也可被摻入基質(zhì)內(nèi)。
0531現(xiàn)在參考被微膠囊化生物活性劑，該制劑從這些聚合物系統(tǒng)的釋放一般 通過(guò)兩種不同機(jī)制發(fā)生。生物活性劑可通過(guò)經(jīng)由充滿水的通道擴(kuò)散或者通過(guò)空隙 而被釋放，該通道通過(guò)溶解制劑在劑型中產(chǎn)生，所述空隙通過(guò)移除聚合物溶劑或者在原始微膠囊化期間的孔形成劑而產(chǎn)生?？商鎿Q地，由于包封聚合物的降解， 釋放可以被增強(qiáng)。隨著時(shí)間，聚合物腐蝕并在裝置內(nèi)產(chǎn)生增加的孔隙率與微結(jié)構(gòu)。 這產(chǎn)生了釋放生物活性劑的額外通路。0532在一些實(shí)施方式中，例如通過(guò)使用生物惰性材料，傳感器被設(shè)計(jì)成生物 惰性的。生物惰性材料基本上不導(dǎo)致來(lái)自宿主的任何響應(yīng)。結(jié)果，細(xì)胞可生存在 該材料附近但不形成與其的連接。生物惰性材料包括但不限于氧化鋁、氧化鋯、 二氧化鈦或通常用在"導(dǎo)管/導(dǎo)管插入術(shù)"領(lǐng)域的其他生物惰性材料。盡管不希望被 理論所限，但是認(rèn)為在傳感器之中或之上包括生物惰性材料可減少血細(xì)胞或蛋白 質(zhì)對(duì)傳感器的附著、血栓形成或?qū)τ趥鞲衅鞯钠渌拗鞣磻?yīng)。 傳感器電子器件
0533分析物傳感器系統(tǒng)具有電子器件，該電子器件也被稱(chēng)為"計(jì)算機(jī)系統(tǒng)"，該 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可包括硬件、固件和/或使得能夠?qū)εc宿主體內(nèi)分析物水平相關(guān)的數(shù)據(jù) 進(jìn)行測(cè)量與處理的軟件。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，電子器件包括恒電位儀、為 傳感器供電的電源以及用于信號(hào)處理的其他部件。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中， 電子器件包括用于將數(shù)據(jù)從傳感器電子器件傳遞到遠(yuǎn)離傳感器的接收器的RF模 塊。在另一示范性實(shí)施方式中，傳感器電子器件被有線連接到接收器，該接收器 記錄數(shù)據(jù)并任選地將數(shù)據(jù)傳遞到遠(yuǎn)端位置，例如但不限于護(hù)士站，以跟蹤宿主的 進(jìn)展以及在低血糖事件發(fā)生時(shí)向醫(yī)護(hù)人員報(bào)警。
0534傳感器系統(tǒng)電子器件的各種部件可設(shè)置在分析物傳感器之上或接近分析 物傳感器，例如但不限于，設(shè)置在系統(tǒng)的流體聯(lián)接器20上，如同圖1A中所示的 實(shí)施方式。在另一實(shí)施方式中，其中傳感器一體形成在導(dǎo)管上(例如參看圖2A) 且電子器件被設(shè)置在連接器218上或接近連接器218。在一些實(shí)施方式中，僅有部 分電子器件(例如恒電位儀)被設(shè)置在裝置上(例如接近傳感器)，而其余電子 器件被設(shè)置成遠(yuǎn)離裝置，例如在支架上或床側(cè)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，部分電子 器件可被設(shè)置在中心位置，例如護(hù)士站。
0535在另外的實(shí)施方式中， 一些或所有電子器件可以與傳感器和/或電子器件 的其他部分有線或無(wú)線連通。例如，設(shè)置在裝置上的恒電位儀可被有線連接到位 于床側(cè)的其余電子器件(例如，處理器、記錄器、發(fā)射機(jī)、接收器等)。在另一 個(gè)實(shí)施方式中，電子器件的某些部分被無(wú)線連接到電子器件的另一部分，例如通 過(guò)紅外線(IR)或RF。在一個(gè)實(shí)施方式中，恒電位儀設(shè)置在流體聯(lián)接器上并通過(guò) RF被連接到接收器；因此，電池、RF發(fā)射器和/或其他最低程度需要的電子器件 連同流體聯(lián)接器設(shè)置且接收器包括RF接收器。
0536優(yōu)選地，恒電位儀被可操作地連接到電極(一個(gè)或多個(gè))(如上所述)， 該恒電位儀對(duì)傳感器加偏壓以能夠測(cè)量表示宿主體內(nèi)分析物濃度的電流信號(hào)(也 被稱(chēng)為模擬部分)。在一些實(shí)施方式中，恒電位儀包括將電流轉(zhuǎn)換為電壓的電阻器。在一些可替換實(shí)施方式中，提供到變頻器的電流，其被配置成例如利用電荷 計(jì)數(shù)裝置連續(xù)整合被測(cè)電流。0537在一些實(shí)施方式中，電子器件包括將模擬信號(hào)數(shù)字化為數(shù)字信號(hào)的A/D (模數(shù))轉(zhuǎn)換器，也稱(chēng)為用于處理的"計(jì)數(shù)"。因此，在計(jì)數(shù)中得到的原始數(shù)據(jù)流， 也稱(chēng)作原始傳感器數(shù)據(jù)，與由恒電位儀測(cè)量的電流直接相關(guān)。0538典型地，電子器件包括處理器模塊，該處理器模塊包括控制傳感器系統(tǒng) 處理的中央控制單元。在一些實(shí)施方式中，處理器模塊包括微處理器，然而，除 微處理器外的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可被用于處理在此描述的數(shù)據(jù)，例如ASIC可被用于一些 或全部傳感器中央處理。處理器典型地提供數(shù)據(jù)的半永久性存儲(chǔ)，例如，存儲(chǔ)諸 如傳感器標(biāo)識(shí)符(ID)的數(shù)據(jù)以及處理數(shù)據(jù)流的程序(例如，如同在美國(guó)專(zhuān)利公 布號(hào)US-2005-0043598-Al中所述的用于數(shù)據(jù)平滑和/或替換信號(hào)偽跡(artifacts)的程 序)。此外，處理器可被用于系統(tǒng)高速緩沖存儲(chǔ)器，例如暫時(shí)存儲(chǔ)近來(lái)的傳感器 數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方式中，處理器模塊包括諸如ROM、 RAM、動(dòng)態(tài)RAM、靜態(tài) RAM、非靜態(tài)RAM、 EEPROM、可重寫(xiě)ROMs、閃速存儲(chǔ)器等的存儲(chǔ)器存儲(chǔ)部件。
0539在一些實(shí)施方式中，處理器模塊包括被配置成平滑來(lái)自A/D轉(zhuǎn)換器的原 始數(shù)據(jù)流的數(shù)字濾波器，例如，無(wú)限脈沖響應(yīng)(IIR)或有限脈沖響應(yīng)(FIR)濾波 器。通常，數(shù)字濾波器被編程以過(guò)濾在預(yù)定時(shí)間間隔(也稱(chēng)為采樣速率)采樣的 數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方式中，其中恒電位儀被配置成在不連續(xù)時(shí)間間隔處測(cè)量分析 物，這些時(shí)間間隔確定數(shù)字濾波器的采樣速率。在一些可替換實(shí)施方式中，其中 恒電位儀被配置成例如，使用上述的電流-頻率轉(zhuǎn)換器而連續(xù)測(cè)量分析物，處理器 模塊可被編程以在也稱(chēng)為采集時(shí)間的預(yù)定時(shí)間間隔處請(qǐng)求來(lái)自A/D轉(zhuǎn)換器的數(shù)字 值。在這些可替換實(shí)施方式中，由于電流測(cè)量的連續(xù)性，由處理器獲得的值在采 集時(shí)間中被有利地平均。因此，采集時(shí)間確定數(shù)字濾波器的采樣速率。在優(yōu)選實(shí) 施方式中，處理器模塊被配置有可編程采集時(shí)間，即，用于請(qǐng)求來(lái)自A/D轉(zhuǎn)換器 的數(shù)字值的預(yù)定時(shí)間間隔可由使用者在處理器模塊的數(shù)字電路內(nèi)編程。從約2秒 到約512秒的采集時(shí)間是優(yōu)選的；然而任何采集時(shí)間可被編程到處理器模塊內(nèi)。 可編程采集時(shí)間在優(yōu)化噪聲過(guò)濾、時(shí)間延遲以及處理/電池功率上是有利的。
0540在一些實(shí)施方式中，處理器模塊被配置成構(gòu)建用于傳輸?shù)酵庠吹臄?shù)據(jù)包， 例如RF傳輸?shù)浇邮掌?。通常，?shù)據(jù)包包括多個(gè)位，該多個(gè)位可包括報(bào)頭；標(biāo)識(shí) 電子器件單元、接收器或該兩者的唯一標(biāo)識(shí)符(例如傳感器ID編碼)；數(shù)據(jù)(例
如原始數(shù)據(jù)、濾波數(shù)據(jù)和/或積分值)；和/或錯(cuò)誤檢測(cè)或校正。優(yōu)選地，數(shù)據(jù)(傳 輸)包具有約8位到約128位，優(yōu)選48位的長(zhǎng)度；然而，在某些實(shí)施方式中，可 以期望更大或更小的包。處理器模塊可被配置成傳輸原始和/或?yàn)V波數(shù)據(jù)的任何組 合。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，傳輸包包括固定的報(bào)頭、電子器件單元的唯一ID、 單一的五分鐘平均(例如積分)的傳感器數(shù)據(jù)值以及循環(huán)冗余編碼(CRC)。
97式中，處理器模塊還包括確定傳感器數(shù)據(jù)到接收器等的傳 輸間隔的發(fā)射器部分。在一些實(shí)施方式中，確定傳輸間隔的發(fā)射器部分被配置成 可編程的。在一個(gè)這樣的實(shí)施方式中，可選擇系數(shù)(例如，從約1到約100或更 大的數(shù))，其中系數(shù)與如上所述的采集時(shí)間(或采樣速率)相乘，以限定數(shù)據(jù)包 的傳輸間隔。因此，在一些實(shí)施方式中，傳輸間隔從約2秒到約850分，更為優(yōu) 選地從約30秒到約5分鐘是可編程的；然而，任何傳輸間隔都可以是可編程的或
被編程到處理器模塊內(nèi)。然而，也可使用用于提供可編程傳輸間隔的多個(gè)可替換 系統(tǒng)與方法。通過(guò)提供可編程傳輸間隔，數(shù)據(jù)傳輸可被定制成滿足多種設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) (例如，降低的電池消耗、報(bào)告?zhèn)鞲衅髦档募皶r(shí)性等)。
0542在一些實(shí)施方式中，處理器還進(jìn)行處理，例如存儲(chǔ)數(shù)據(jù)、分析數(shù)據(jù)流、 校準(zhǔn)分析物傳感器數(shù)據(jù)、估算分析物值、比較估算的分析物值與時(shí)間響應(yīng)的測(cè)量 分析物值、分析估算分析物值的變化、下載數(shù)據(jù)以及通過(guò)提供分析物值、提示、 消息、警告、報(bào)警等控制用戶(hù)界面。在這樣的情況下，處理器包括進(jìn)行在此所述 的處理的硬件與軟件，例如，閃存提供數(shù)據(jù)的永久或半永久存儲(chǔ)，存儲(chǔ)數(shù)據(jù)例如 傳感器ID、接收器ID以及處理數(shù)據(jù)流的程序(例如，編程以實(shí)現(xiàn)本文其他處所述 的估算和其他算法)并且隨機(jī)存取存儲(chǔ)器(RAM)存儲(chǔ)系統(tǒng)高速緩沖存儲(chǔ)器且在 數(shù)據(jù)處理中是有幫助的?？商鎿Q地，數(shù)據(jù)處理的一些部分(諸如參考在本文其他 處的處理器所描述的)可在另一個(gè)(例如，遠(yuǎn)端)處理器處完成，并可被配置成 與其有線或無(wú)線連接。
0543在一些實(shí)施方式中，與處理器整合和/或可操作地連接到處理器的輸出模 塊包括基于從傳感器系統(tǒng)接收的數(shù)據(jù)流產(chǎn)生輸出的程序以及在處理器中進(jìn)行的該 程序的處理。在一些實(shí)施方式中，經(jīng)由用戶(hù)界面產(chǎn)生輸出。
0544在一些實(shí)施方式中，用戶(hù)界面被提供成與傳感器電子器件整合(例如， 在被插入醫(yī)療器械的病人上)、接近(例如，在醫(yī)療器械附近包括床側(cè)或在支架 上的接收器)或者遠(yuǎn)離傳感器電子器件(例如，諸如護(hù)士站的中心站)，其中用 戶(hù)界面包括鍵盤(pán)、揚(yáng)聲器、振動(dòng)器、背后照明、液晶顯示(LCD)屏以及一個(gè)或 更多個(gè)按鈕。包括用戶(hù)界面的部件包括允許使用者與傳感器系統(tǒng)交互的控制。鍵 盤(pán)可允許例如使用者信息的輸入，諸如進(jìn)餐時(shí)間、鍛煉、胰島素給藥、定制的治 療建議以及分析物參考值。揚(yáng)聲器可產(chǎn)生例如可聽(tīng)信號(hào)或報(bào)警，用于諸如當(dāng)前和/ 或估算的高血糖或低血糖狀態(tài)的狀態(tài)。對(duì)于諸如參考上述揚(yáng)聲器所描述的原因， 振動(dòng)器可提供例如觸覺(jué)信號(hào)或報(bào)警。背景照明可提供，例如，以幫助使用者在低 照明條件下閱讀LCD。例如，LCD可被設(shè)置成給使用者提供可見(jiàn)數(shù)據(jù)輸出，如同 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2005- 0203360-A1中所述。在一些實(shí)施方式中，LCD是觸摸激 活屏，允許使用者例如從在屏幕上的菜單作出每一個(gè)選擇。按鈕可提供用于例如 開(kāi)關(guān)、菜單選擇、選項(xiàng)選擇、模式選擇以及重置。在一些可替換實(shí)施方式中，話 筒可被提供以用于聲音激活控制。0545在一些實(shí)施方式中，提示或消息可被顯示在用戶(hù)界面上以將信息傳遞給 使用者，例如異常參考值、分析物參考值的請(qǐng)求、治療建議、分析物測(cè)量值從估 算分析物值的偏差等。此外，可顯示提示以引導(dǎo)使用者完成校準(zhǔn)或校準(zhǔn)的故障查 找。
0546此外，從輸出模塊的數(shù)據(jù)輸出可設(shè)置為在用戶(hù)界面與外部裝置之間的有 線或無(wú)線的、單向或雙向的連通。外部裝置可以是與用戶(hù)界面相接或連通的任何 裝置。在一些實(shí)施方式中，外部裝置是計(jì)算機(jī)且系統(tǒng)能下載歷史數(shù)據(jù)，例如，用 于病人或醫(yī)生的回顧分析。在一些實(shí)施方式中，外部裝置是調(diào)制解調(diào)器或其他遠(yuǎn) 程通信站，且系統(tǒng)能經(jīng)由遠(yuǎn)程通信線路發(fā)送報(bào)警、警告、緊急消息等到諸如醫(yī)生 或家庭成員的另一團(tuán)體。在一些實(shí)施方式中，外部裝置是胰島素筆，且系統(tǒng)能傳 達(dá)諸如胰島素量與時(shí)間的治療建議給胰島素筆。在一些實(shí)施方式中，外部裝置是 胰島素泵，且系統(tǒng)能傳達(dá)諸如胰島素量與時(shí)間的治療建議給胰島素泵。外部裝置 可包括其他技術(shù)或醫(yī)療器械，例如起搏器、植入的分析物傳感器片、其他輸注裝 置、遙測(cè)裝置等。
0547包括鍵盤(pán)、按鈕、麥克風(fēng)(未示出)以及任選的外部裝置的用戶(hù)界面可 被配置成允許數(shù)據(jù)輸入。數(shù)據(jù)輸入在例如獲得關(guān)于病人的信息(例如，進(jìn)餐時(shí)間、 胰島素給藥等)、接收醫(yī)生指令(例如，定制的治療建議、目標(biāo)等)以及下載軟 件升級(jí)包的方面是有助的。鍵盤(pán)、按鈕、觸摸屏以及麥克風(fēng)都是使用者可直接將 數(shù)據(jù)輸入到接收器中的機(jī)構(gòu)的例子。服務(wù)器、個(gè)人計(jì)算機(jī)、個(gè)人數(shù)字助理、胰島 素泵以及胰島素筆是可提供給接收器有用信息的外部裝置的例子。測(cè)量病人身體 的其他方面的傳感器內(nèi)部或外部的其他裝置(例如，溫度傳感器、加速計(jì)、心率 監(jiān)測(cè)儀、氧監(jiān)測(cè)儀等)可被用于提供有助于數(shù)據(jù)處理的輸入。在一個(gè)實(shí)施方式中， 用戶(hù)界面可提示病人選擇與他們當(dāng)前活動(dòng)最密切相關(guān)的活動(dòng)，例如服用的藥物、 外科手術(shù)等，這可有助于與個(gè)人的生理模式或其他數(shù)據(jù)處理相聯(lián)系。在另一個(gè)實(shí)
施方式中，溫度傳感器和/或心率監(jiān)測(cè)儀可提供有助于聯(lián)系個(gè)體的活動(dòng)、代謝以及 葡萄糖偏離的信息。盡管在此提供了數(shù)據(jù)輸入的幾個(gè)實(shí)施方式，但是在數(shù)據(jù)處理 中可有幫助的各種信息都可被輸入。 算法
0548在一些實(shí)施方式中，可需要分析物傳感器的校準(zhǔn)，該校準(zhǔn)包括將傳感器 數(shù)據(jù)信號(hào)轉(zhuǎn)化為對(duì)使用者有意義的估算分析物測(cè)量值的數(shù)據(jù)處理。 一般地，傳感 器系統(tǒng)具有接收傳感器數(shù)據(jù)(例如，數(shù)據(jù)流)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)(例如，在電子器件 內(nèi))，該傳感器數(shù)據(jù)包括由傳感器測(cè)量的一個(gè)或更多個(gè)時(shí)間間隔的傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)。 在某些實(shí)施方式中，利用例如有限脈沖響應(yīng)(FIR)或無(wú)限脈沖響應(yīng)(IIR)濾波器 的濾波器，傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)(一個(gè)或多個(gè))可被平滑(濾波)。在傳感器啟動(dòng)期間， 初次校準(zhǔn)之前，系統(tǒng)能接收與存儲(chǔ)未被校準(zhǔn)的傳感器數(shù)據(jù)，但是，它可被配置成 不給使用者顯示任何數(shù)據(jù)，直到傳感器的初次校準(zhǔn)以及任選地穩(wěn)定狀態(tài)已被建立。在一些實(shí)施方式中，數(shù)據(jù)流可被評(píng)價(jià)以確定傳感器適應(yīng)(體外或體內(nèi)的傳感器平 衡)。
0549在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成從參考分析物監(jiān)測(cè)器接收參考數(shù)據(jù)， 該參考數(shù)據(jù)包括一個(gè)或更多個(gè)參考數(shù)據(jù)點(diǎn)，在一些實(shí)施方式中其也被稱(chēng)為校準(zhǔn)信 息。監(jiān)測(cè)器可以是任何合適的配置。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，參考分析物點(diǎn)可 包括來(lái)自自監(jiān)測(cè)血液分析物測(cè)試的結(jié)果(例如，來(lái)自指血測(cè)試、YSI、 Beckman葡 萄糖分析儀等)，諸如在美國(guó)專(zhuān)利第6,045,567、 6,156,051、 6，197，040、 6,284,125、 6,413,410、以及6,733,655號(hào)中所描述的。在一個(gè)這樣的實(shí)施方式中，使用者可施 用自監(jiān)測(cè)血液分析物測(cè)試以通過(guò)使用適合的分析物傳感器而獲得分析物值(例如， 點(diǎn))，并且然后將分析物值輸入到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)。在另一個(gè)這樣的實(shí)施方式中， 自監(jiān)測(cè)血液分析物測(cè)試包括到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的有線或無(wú)線連接，從而使用者簡(jiǎn)單地 啟動(dòng)在兩個(gè)裝置之間的連接，并且分析物參考數(shù)據(jù)在自監(jiān)測(cè)血液分析物測(cè)試與系 統(tǒng)之間經(jīng)過(guò)或下載。在另一個(gè)這樣的實(shí)施方式中，自監(jiān)測(cè)分析物測(cè)試與接收器整 合，從而使用者簡(jiǎn)單地給接收器提供血樣，且接收器進(jìn)行分析物測(cè)試以確定分析 物參考值。
0550在一些可替換實(shí)施方式中，參考值是基于來(lái)自如同在此所述的另一個(gè)基 本上連續(xù)的分析物傳感器或另一類(lèi)適合的連續(xù)分析物傳感器的傳感器數(shù)據(jù)。在利 用兩個(gè)或更多個(gè)連續(xù)傳感器系列的一個(gè)實(shí)施方式中，可利用傳感器從而它們提供 不連續(xù)或重疊時(shí)期的傳感器數(shù)據(jù)。在這樣的實(shí)施方式中，來(lái)自一個(gè)連續(xù)傳感器的 傳感器數(shù)據(jù)可被用于校準(zhǔn)另一個(gè)連續(xù)傳感器，或被用于確定其后運(yùn)用的連續(xù)傳感 器的有效性。
0551在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)與周期性或間歇地收集宿主血液樣品(例 如，通過(guò)傳感器系統(tǒng))并測(cè)量宿主葡萄糖濃度的血液分析裝置連接。在一些實(shí)施 方式中，血液分析裝置約每30分鐘、每小時(shí)或每幾小時(shí)(例如2、 3、 4、 5、 6、 8、 9或10小時(shí)或更長(zhǎng))收集來(lái)自宿主的血樣。在其他實(shí)施方式中，血液分析裝置可 被人工啟動(dòng)(例如，通過(guò)健康護(hù)理人員)以收集與分析來(lái)自宿主的血樣。由血液 分析裝置產(chǎn)生的葡萄糖濃度數(shù)據(jù)可被傳感器系統(tǒng)用于校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方式 中，傳感器系統(tǒng)可電子地接收(有線或無(wú)線地)這些校準(zhǔn)數(shù)據(jù)(從血液分析裝置)。 在其他實(shí)施方式中，這些校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可通過(guò)手(例如，通過(guò)健康護(hù)理人員手工輸入) 輸送到傳感器系統(tǒng)內(nèi)(例如，傳感器系統(tǒng)電子器件)。
0552在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)被設(shè)置有一個(gè)或更多個(gè)校準(zhǔn)溶液(例如， 葡萄糖溶液)。在一些實(shí)施方式中，傳感器被裝運(yùn)在校準(zhǔn)溶液內(nèi)(例如，浸泡)。 在插入到宿主之前，傳感器被啟動(dòng)以校準(zhǔn)自身(應(yīng)用傳感器裝運(yùn)在其中的校準(zhǔn)溶 液)。在一些實(shí)施方式中，傳感器連同一瓶或更多瓶校準(zhǔn)溶液裝運(yùn)(例如，浸泡 的或干燥的)。傳感器可被(例如，順序地)浸泡在校準(zhǔn)溶液瓶(一個(gè)或多個(gè))中；在將傳感器插入到宿主之前，校準(zhǔn)數(shù)據(jù)點(diǎn)被收集且利用這些校準(zhǔn)點(diǎn)進(jìn)行傳感器校 準(zhǔn)。
0553在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，傳感器是葡萄糖傳感器，且其被浸泡在滅菌 50 mg/dl葡萄糖溶液連同兩種伴隨校準(zhǔn)溶液(例如，100 mg/dl以及200 mg/dl滅菌 葡萄糖溶液)中裝運(yùn)。在插入到宿主之前，校準(zhǔn)數(shù)據(jù)點(diǎn)通過(guò)傳感器分別在50mg/dl、 100 mg/dl以及200 mg/dl葡萄糖溶液中而收集。傳感器系統(tǒng)可利用收集的校準(zhǔn)數(shù)據(jù) 點(diǎn)而被校準(zhǔn)(例如，利用本文其他處更為詳細(xì)描述的回歸)。在一個(gè)可替換示例 性實(shí)施方式中，為了在插入到宿主體內(nèi)之前校準(zhǔn)傳感器，傳感器連同至少一種校 準(zhǔn)溶液被干燥裝運(yùn)(例如，不浸泡在溶液或緩沖液中)。在一些實(shí)施方式中，手 持式葡萄糖監(jiān)測(cè)器(例如，在此描述的SMBG裝置)可測(cè)試校準(zhǔn)溶液以產(chǎn)生校準(zhǔn) 數(shù)據(jù)點(diǎn)，該校準(zhǔn)數(shù)據(jù)點(diǎn)被電子地或手工地傳送到傳感器系統(tǒng)用于校準(zhǔn)。
0554在一些實(shí)施方式中，數(shù)據(jù)匹配模塊一一也被稱(chēng)為處理器模塊一一將參考 數(shù)據(jù)(例如， 一個(gè)或更多個(gè)分析物參考數(shù)據(jù)點(diǎn))與基本上時(shí)間相應(yīng)的傳感器數(shù)據(jù)
(例如， 一個(gè)或更多個(gè)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn))匹配，以提供一個(gè)或更多個(gè)匹配數(shù)據(jù)對(duì)。 一個(gè)參考數(shù)據(jù)點(diǎn)可被匹配于一個(gè)時(shí)間相應(yīng)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)以形成匹配的數(shù)據(jù)對(duì)。可 替換地，可平均多個(gè)參考數(shù)據(jù)點(diǎn)(例如，相等或不等的加權(quán)平均、平均值、中位 數(shù)等)并匹配于一個(gè)時(shí)間相應(yīng)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)以形成匹配數(shù)據(jù)對(duì)， 一個(gè)參考數(shù)據(jù)點(diǎn) 可被匹配于被平均的多個(gè)時(shí)間相應(yīng)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)以形成匹配數(shù)據(jù)對(duì)，或者多個(gè)參 考數(shù)據(jù)點(diǎn)可被平均且匹配于被平均的多個(gè)時(shí)間相應(yīng)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)以形成匹配數(shù)據(jù) 對(duì)。
0555在一些實(shí)施方式中，校準(zhǔn)設(shè)定模塊一一也被稱(chēng)為校準(zhǔn)模塊或處理器模塊 一一從一個(gè)或更多個(gè)匹配數(shù)據(jù)對(duì)的組而形成初始校準(zhǔn)設(shè)置，該數(shù)據(jù)對(duì)被用于確定 分析物參考數(shù)據(jù)與傳感器分析物數(shù)據(jù)之間的關(guān)系。構(gòu)成初始校準(zhǔn)設(shè)置的匹配數(shù)據(jù) 對(duì)可根據(jù)預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)而被選擇。初始校準(zhǔn)設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)可相同于或不同于更新的校準(zhǔn) 設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)。在某些實(shí)施方式中，選擇進(jìn)行初始校準(zhǔn)設(shè)置的數(shù)據(jù)對(duì)(一個(gè)或多個(gè)) 的數(shù)目(n)是1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，n個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)被選擇用于初始校準(zhǔn)設(shè)置， 其中n是被接收的參考數(shù)據(jù)點(diǎn)的頻率的函數(shù)。在多個(gè)實(shí)施方式中，兩個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)構(gòu) 成初始校準(zhǔn)設(shè)置或六個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)構(gòu)成初始校準(zhǔn)設(shè)置。在基本上連續(xù)的分析物傳感器 提供參考數(shù)據(jù)的實(shí)施方式中，多個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)被用于從多于6個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)(例如幾打或 甚至幾百個(gè)數(shù)據(jù)對(duì))提供參考數(shù)據(jù)。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，例如，基本上連 續(xù)的分析物傳感器每天提供228個(gè)參考數(shù)據(jù)點(diǎn)(每五分鐘，持續(xù)二十四小時(shí))， 因此，為匹配數(shù)據(jù)對(duì)提供了每天288次的機(jī)會(huì)。盡管在優(yōu)選實(shí)施方式中指出了匹 配數(shù)據(jù)對(duì)的具體數(shù)目，但是可使用每一個(gè)指定時(shí)間段的匹配數(shù)據(jù)對(duì)的任何適合數(shù) 目。
0556在一些實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)化函數(shù)模塊一一也被稱(chēng)為轉(zhuǎn)化模塊或處理器模塊 一一使用校準(zhǔn)設(shè)置以產(chǎn)生轉(zhuǎn)化函數(shù)。轉(zhuǎn)化函數(shù)基本上限定了在分析物參考數(shù)據(jù)與 分析物傳感器數(shù)據(jù)之間的關(guān)系。
0557多種公知方法可被用于優(yōu)選實(shí)施方式，以從校準(zhǔn)設(shè)置產(chǎn)生轉(zhuǎn)化函數(shù)。在
一個(gè)實(shí)施方式中，其中多個(gè)匹配數(shù)據(jù)點(diǎn)形成校準(zhǔn)設(shè)置，線性最小二乘回歸被用于
計(jì)算轉(zhuǎn)化函數(shù)；例如，該回歸利用方程式y(tǒng)二mx+b計(jì)算斜率與偏移。多種回歸或其 他轉(zhuǎn)化方案可在此被使用。
0558在一些可替換實(shí)施方式中，傳感器是雙電極系統(tǒng)。在一個(gè)這樣的雙電極 系統(tǒng)中，第一電極行使過(guò)氧化氫傳感器的功能，所述傳感器包括含有沉積于其上 的葡萄糖氧化酶的膜系統(tǒng)，其如本文所描述而運(yùn)作。第二電極是配置成與第一電 極相似但具有改進(jìn)的膜系統(tǒng)(例如，酶域被去除)的過(guò)氧化氫傳感器。該第二電 極提供大部分由基線信號(hào)6組成的信號(hào)。
0559在一些雙電極系統(tǒng)中，(電子地或數(shù)字地)從葡萄糖信號(hào)中減去基線信號(hào) 以獲得基本不帶基線的葡萄糖信號(hào)。因此，得到的差值信號(hào)的校準(zhǔn)可通過(guò)用一對(duì) 測(cè)量值解析等式少mx而實(shí)現(xiàn)。在該可替換實(shí)施方式中，可較少地依賴(lài)于成對(duì)測(cè) 量值/范圍、對(duì)于人工血糖測(cè)量中的錯(cuò)誤較不敏感地進(jìn)行被植入傳感器的校準(zhǔn)，且 所述校準(zhǔn)可便于使用傳感器作為使用者葡萄糖信息的主要來(lái)源。美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) US-2005-0143635-A1描述了從傳感器信號(hào)中減去基線的系統(tǒng)和方法。
0560在一些可替換雙電極系統(tǒng)實(shí)施方式中，分析物傳感器被配置成傳輸從每 一個(gè)電極單獨(dú)獲得的信號(hào)(例如，沒(méi)有減去基線信號(hào))。以這樣的方式，接收器 可處理這些信號(hào)以確定關(guān)于傳感器和/或分析物濃度的附加信息。例如，通過(guò)比較 來(lái)自第一與第二電極的信號(hào)，基線和/或靈敏度的變化可被檢測(cè)和/或測(cè)量且被用于
更新校準(zhǔn)(例如，不使用參考分析物值)。在一個(gè)這樣的實(shí)例中，通過(guò)隨時(shí)間監(jiān) 測(cè)相應(yīng)的第一與第二信號(hào)，可測(cè)量由基線產(chǎn)生的信號(hào)量。在另一個(gè)這樣的實(shí)例中， 通過(guò)比較相關(guān)信號(hào)隨時(shí)間的波動(dòng)，可檢測(cè)和/或測(cè)量靈敏度的變化。0561在一些可替換實(shí)施方式中，回歸方程y-mx+b被用于計(jì)算轉(zhuǎn)化函數(shù)；然而， 可為m和/或b提供先驗(yàn)信息，因此使得校準(zhǔn)借助更少的成對(duì)測(cè)量值而實(shí)現(xiàn)。在一 種校準(zhǔn)技術(shù)中，通過(guò)由傳感器采取的測(cè)量值(例如，在插入傳感器之前)分析傳 感器數(shù)據(jù)，先驗(yàn)信息(例如，由體內(nèi)或體外測(cè)試獲得的)確定傳感器的靈敏度和/ 或傳感器的基線信號(hào)。例如，如果在體外傳感器參數(shù)與體內(nèi)參數(shù)之間存在預(yù)示的 關(guān)系，則該信息可被校準(zhǔn)程序使用。例如，如果在體外靈敏度與體內(nèi)靈敏度之間 存在預(yù)示的關(guān)系，m-f(m體外)，那么可使用預(yù)測(cè)的m，連同單一匹配對(duì)，以求解b (b=y-mX)。此外，如果1)可被假設(shè)=0，例如，使用如上所述可從信號(hào)中減去基線的 雙電極配置，則m與b都巳知為的先驗(yàn)的(a priori)，匹配對(duì)無(wú)須用于校準(zhǔn)，且例如，傳感器可無(wú)需分析物參考值(例如，在體內(nèi)植入之后獲得的值)而被完全 校準(zhǔn)。
0562在另一個(gè)可替換實(shí)施方式中，先驗(yàn)信息可被提供以引導(dǎo)或驗(yàn)證由回歸分 析確定的基線(6)和/或靈敏度(m)。在這樣的實(shí)施方式中，可為限定轉(zhuǎn)化函數(shù) 的回歸線設(shè)定邊界，從而工作傳感器被準(zhǔn)確且簡(jiǎn)易地(用兩點(diǎn))校準(zhǔn)，并且非工 作傳感器被防止校準(zhǔn)。如果邊界被劃得太緊密，則工作傳感器可能不進(jìn)入校準(zhǔn)。 同樣，如果邊界劃得太松，則方案可導(dǎo)致不正確的校準(zhǔn)或可允許非工作傳感器進(jìn) 入校準(zhǔn)。例如，實(shí)施回歸后，測(cè)試得到的斜率和/或基線以確定它們是否落入預(yù)定 可接受的閾值(邊界)內(nèi)。這些預(yù)定的可接受邊界可由體內(nèi)或體外測(cè)試(例如， 通過(guò)由一組傳感器/病人收集的傳感器靈敏度和/或基線的回顧分析，假設(shè)該設(shè)置代 表將來(lái)數(shù)據(jù))而被獲得。
0563在一些可替換實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)不要求宿主初始和/或更新校準(zhǔn)； 在這些也稱(chēng)作"零點(diǎn)校準(zhǔn)"實(shí)施方式的可替換實(shí)施方式中，能夠使用傳感器系統(tǒng)而不 需要參考分析物測(cè)量進(jìn)行初始和/或更新校準(zhǔn)。通常，優(yōu)選實(shí)施方式的系統(tǒng)與方法 提供了穩(wěn)定與可重復(fù)的傳感器制造，尤其是在利用嚴(yán)密控制的制造過(guò)程時(shí)。艮P， 當(dāng)在體外測(cè)試時(shí)，優(yōu)選實(shí)施方式的一批傳感器可被設(shè)計(jì)有基本相同的基線")和 /或靈敏度(附)(+/-10%)。此外，優(yōu)選實(shí)施方式的傳感器可設(shè)計(jì)成體內(nèi)可重復(fù)的w和 6。因此，初始校準(zhǔn)因子(轉(zhuǎn)化函數(shù))可被編程到傳感器中(傳感器電子器件和/ 或接收器電子器件)以使原始傳感器數(shù)據(jù)僅使用植入前獲得的信息而轉(zhuǎn)化為校準(zhǔn) 的傳感器數(shù)據(jù)(即，初始校準(zhǔn)不需要參考分析物值)。此外，為在傳感器壽命期間 排除重校準(zhǔn)(更新校準(zhǔn))的需要，傳感器被設(shè)計(jì)成最小化在體內(nèi)隨時(shí)間的靈敏度 和/或基線漂移。因此，優(yōu)選實(shí)施方式可被制造用于零點(diǎn)校準(zhǔn)。
0564在一些實(shí)施方式中，當(dāng)傳感器數(shù)據(jù)從傳感器連續(xù)(或間歇地)被接收時(shí)， 傳感器數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換模塊一一也被稱(chēng)為校準(zhǔn)模塊、轉(zhuǎn)化模塊或處理器模塊一一利用轉(zhuǎn) 化函數(shù)將傳感器數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為基本實(shí)時(shí)的分析物值估算值，其也被稱(chēng)為校準(zhǔn)數(shù)據(jù)或 轉(zhuǎn)化的傳感器數(shù)據(jù)。例如，可以"計(jì)數(shù)"方式被提供給接收器的傳感器數(shù)據(jù)被轉(zhuǎn)換為 mg/dL形式的估算分析物值(一個(gè)或多個(gè))。換言之，在給定點(diǎn)處及時(shí)的偏移值可 從原始值(例如，計(jì)數(shù))減去且除以斜率以獲得分析物估算值
MT(原始值-偏移)
mg/dL= ^~~ifl-
0565在一些實(shí)施方式中，輸出模塊經(jīng)由用戶(hù)界面為使用者提供輸出。輸出代 表估算的分析值，該值通過(guò)將傳感器數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為有意義的分析物值而被確定。例 如，使用者輸出可以是數(shù)字估算分析物值、分析物濃度的方向性趨勢(shì)的標(biāo)示和/或 估算分析物數(shù)據(jù)在一段時(shí)間內(nèi)的圖形表示的形式。諸如音頻與觸覺(jué)的估算分析物 值的其他表示也是可能的。
100566在一些實(shí)施方式中，在圖形上提供了注釋?zhuān)焕缙渖巷@示了位圖，該位 圖表示宿主經(jīng)歷的事件。例如，關(guān)于進(jìn)餐、藥物、胰島素、鍛煉、傳感器插入、 睡覺(jué)等的信息可通過(guò)接收器而被獲得(通過(guò)使用者輸入或從另一個(gè)裝置接收發(fā)送) 并被顯示在隨著時(shí)間宿主葡萄糖的圖形表示上。認(rèn)為，示出隨著時(shí)間與宿主葡萄 糖濃度匹配的宿主生命事件在教育宿主他或她對(duì)各種事件的代謝響應(yīng)方面可以是 有幫助的。
0567在另一個(gè)可替換實(shí)施方式中，傳感器利用一個(gè)或更多個(gè)附加電極來(lái)測(cè)量 附加分析物。這樣的測(cè)量可提供用于校準(zhǔn)傳感器的基線或靈敏度測(cè)量。此外，基 線和/或靈敏度測(cè)量可被用于觸發(fā)諸如數(shù)據(jù)的數(shù)字濾波或數(shù)據(jù)的暫停顯示的事件， 所有所述事件在美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2005-0143635-A1中更為詳細(xì)地描述。
0568在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，傳感器可通過(guò)校準(zhǔn)溶液被校準(zhǔn)。例如，在傳 感器系統(tǒng)被插入到宿主中之后，校準(zhǔn)溶液可被注入從而穿過(guò)分析物測(cè)量電極的電 活化表面且因此傳感器被校準(zhǔn)。例如，鹽水滴注可被變成已知的IV葡萄糖或右旋 糖溶液(例如D50-50。/。的右旋糖溶液，或D5W-5M的右旋糖溶液)。在一個(gè)實(shí)施方 式中，已知量的D5W以已知速率在預(yù)定時(shí)段內(nèi)被注入到宿主體內(nèi)(例如5、 10、 15或20分鐘，或者更短或者更長(zhǎng)時(shí)段)。在注入時(shí)段期間和/或之后，傳感器測(cè)量 在分析物測(cè)量工作電極處的信號(hào)。已知注入校準(zhǔn)溶液規(guī)格(在一些實(shí)施方式中也 被稱(chēng)為校準(zhǔn)信息)的系統(tǒng)，如本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的，可校準(zhǔn)信號(hào)以獲 得宿主葡萄糖濃度。在另一個(gè)實(shí)施方式中，隨著在每一次注入期間測(cè)量相關(guān)信號(hào)， 可注入兩種或更多種葡萄糖或右旋糖溶液，以便為傳感器校準(zhǔn)提供附加數(shù)據(jù)。在 傳感器第一次被插入到宿主體內(nèi)之后、在適應(yīng)時(shí)間之后、在兩個(gè)或更多個(gè)不同水 平(高/低)處，規(guī)則地、間歇地、對(duì)應(yīng)于傳感器漂移/移位、自動(dòng)地或在需要校準(zhǔn) 的其他任何時(shí)間，可進(jìn)行校準(zhǔn)。在一些可替換實(shí)施方式中，校準(zhǔn)可在傳感器適應(yīng) 期間被確定，諸如本文其他處更為詳細(xì)描述的。
0569在一些情況下，導(dǎo)管用鹽水沖洗。例如，優(yōu)選實(shí)施方式的分析物傳感器 在應(yīng)用對(duì)照(control)溶液之前可用鹽水沖洗，之后預(yù)定量的葡萄糖溶液如上所述 經(jīng)由傳感器沖洗，且傳感器由此而被校準(zhǔn)。
0570在另一個(gè)實(shí)施方式中，血樣可從動(dòng)脈或靜脈抽出，且例如通過(guò)使用手持 式葡萄糖儀、通過(guò)諸如但不限于與自動(dòng)床側(cè)臨床化學(xué)裝置相關(guān)聯(lián)的自動(dòng)體外葡萄 糖傳感器、或通過(guò)將血液送到臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行葡萄糖分析而被用于校準(zhǔn)傳感器， 其后數(shù)據(jù)被輸入(例如，到達(dá)與傳感器系統(tǒng)相聯(lián)系的電子器件內(nèi))。
0571在一些實(shí)施方式中，在使用(當(dāng)初始校準(zhǔn)之后)期間，傳感器可這樣被 校準(zhǔn)(和/或重新校準(zhǔn))，例如，抽取一個(gè)或更多個(gè)血樣(在一些實(shí)施方式中也被稱(chēng) 為校準(zhǔn)信息)穿過(guò)導(dǎo)管(參見(jiàn)圖1與2)，并且例如通過(guò)利用附加系統(tǒng)諸如但不限 于手持式葡萄糖儀、任選方法或附加電化學(xué)方法測(cè)量血樣的葡萄糖濃度而用于校
104準(zhǔn)傳感器。血樣可被人工或自動(dòng)抽取；附加地或可替換地，例如，血樣在規(guī)則間 隔或在選擇時(shí)間處、利用在此所述的體外血液分析裝置而被抽取。0572在傳感器校準(zhǔn)(和/或重新校準(zhǔn))的另一個(gè)實(shí)施方式中，在使用期間，校 準(zhǔn)溶液(例如，40mg/dL等價(jià)葡萄糖、D540或D5W)可經(jīng)過(guò)或經(jīng)由傳感器沖洗以 能夠校準(zhǔn)傳感器(例如，在一個(gè)時(shí)間、間歇地或連續(xù)地)，正如以上更為詳細(xì)的描 述。在這些實(shí)施方式中，校準(zhǔn)溶液可被手工或自動(dòng)沖洗通過(guò)系統(tǒng)；附加地或可替 換地，校準(zhǔn)溶液可在規(guī)則間隔或在選擇時(shí)間處被沖洗。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中， 系統(tǒng)可提供有雙腔， 一個(gè)用于鹽水且另一個(gè)用于對(duì)照溶液。此外，系統(tǒng)被配置成 從鹽水自動(dòng)切換到對(duì)照溶液并進(jìn)行實(shí)時(shí)系統(tǒng)校準(zhǔn)，并且然后切換回鹽水溶液。
整合傳感器系統(tǒng)
系統(tǒng)概述
0573如上所述，葡萄糖水平的嚴(yán)密控制對(duì)于處于危重護(hù)理醫(yī)療情況的病人后 果、尤其是糖尿病宿主，是至關(guān)重要的。由于時(shí)間的限制以及所需的深入病人接 觸，因此用目前技術(shù)維持嚴(yán)密的葡萄糖控制為醫(yī)療人員施加了過(guò)重的負(fù)擔(dān)。減少 醫(yī)療人員工作負(fù)荷是在該情況下改善病人護(hù)理的關(guān)鍵因素。優(yōu)選實(shí)施方式公開(kāi)了 維持宿主體內(nèi)嚴(yán)密葡萄糖控制、同時(shí)減少和/或最小化醫(yī)護(hù)人員-病人交互的系統(tǒng)與 方法。此外，優(yōu)選實(shí)施方式縮短測(cè)試間隔并改善傳感器準(zhǔn)確性與可靠性。
0574圖6與7示出整合傳感器系統(tǒng)600 (例如，用于床側(cè))的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方 式，該整合傳感器系統(tǒng)600連接到如上所述的分析物傳感器14 (例如，葡萄糖傳 感器)以及血管進(jìn)入裝置12 (例如，放置在外周靜脈或動(dòng)脈內(nèi)的導(dǎo)管)(參看圖 1A-1E)，且該整合傳感器系統(tǒng)600包括至少一個(gè)流體儲(chǔ)存器602 (例如，校準(zhǔn)或 IV水合溶液袋)、流量控制裝置604 (例如，控制輸注流體602a經(jīng)由導(dǎo)管從儲(chǔ)存 器到宿主的輸送)、本地分析器608以及遠(yuǎn)程分析器610。在一些實(shí)施方式中，分 析物傳感器被配置成留置在導(dǎo)管內(nèi)腔12a內(nèi)(參看圖1A-1E)。在一些實(shí)施方式中， 傳感器被設(shè)置在導(dǎo)管內(nèi)從而傳感器不從導(dǎo)管孔12b凸出。在其它實(shí)施方式中，傳 感器被設(shè)置在導(dǎo)管內(nèi)從而至少一部分傳感器從導(dǎo)管孔凸出。在其他實(shí)施方式中， 傳感器被配置成在凸出與非凸出配置之間移動(dòng)。在整合傳感器系統(tǒng)600中所用的 分析物傳感器與血管進(jìn)入裝置可以是本技術(shù)領(lǐng)域中已知的任何類(lèi)型，例如但不限 于在標(biāo)題為"用途/應(yīng)用"以及"示例性傳感器配置"的上述部分中描述的分析物傳感 器與血管進(jìn)入裝置。出于便利性，血管進(jìn)入裝置12將在此稱(chēng)為導(dǎo)管。然而，本技 術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員理解，其他的血管進(jìn)入裝置可被用于代替導(dǎo)管。
0575在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)電極模塊(未示出)被分別包括在本地和/ 或遠(yuǎn)程分析器608、 610中，以控制各種系統(tǒng)功能的執(zhí)行，諸如但不限于系統(tǒng)啟動(dòng)、 傳感器校準(zhǔn)、流量控制裝置604從一個(gè)位置到另一個(gè)位置的運(yùn)動(dòng)、收集和/或分析 數(shù)據(jù)等。在優(yōu)選實(shí)施方式中，電子器件模塊的部件與功能可被分成兩個(gè)或更多個(gè)部分，諸如在本地分析器與遠(yuǎn)程分析器之間，如同在標(biāo)題為"本地分析器"與"遠(yuǎn)程 分析器"部分中更為詳細(xì)討論的。
0576在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置604包括一個(gè)或更多個(gè)閥且被配置成 控制流體向宿主的輸送與樣品采取(例如，將血液抽回到導(dǎo)管內(nèi)，直到至少傳感 器的電活化表面被血液接觸)。在一些實(shí)施方式中，傳感器14停留在導(dǎo)管12的內(nèi) 腔12a內(nèi)，如同本文其他處所述。在一些實(shí)施方式中，其中內(nèi)校準(zhǔn)被進(jìn)行，輸注 流體(例如，校準(zhǔn)溶液602a)在留置傳感器14上流動(dòng)且被輸注到宿主中。通常， 當(dāng)傳感器電活化表面與溶液602a接觸時(shí)，在溶液602a內(nèi)的分析物可被測(cè)量。在一 些實(shí)施方式中，溶液602a的測(cè)量可被用于校準(zhǔn)傳感器14。校準(zhǔn)之后，系統(tǒng)被配置， 從而樣品(例如，血液或其他體液)接觸傳感器的電活化表面(例如，通過(guò)將血 液抽回到導(dǎo)管內(nèi))。當(dāng)樣品接觸電活化表面時(shí)，樣品的分析物濃度可通過(guò)傳感器14 而檢測(cè)。當(dāng)樣品被抽回時(shí)，樣品可隨后被送回宿主。在一些實(shí)施方式中，整合傳 感器系統(tǒng)600在校準(zhǔn)(例如，校準(zhǔn)參考溶液的測(cè)量)與測(cè)量(例如，諸如血液、 葡萄糖濃度的樣品測(cè)量)之間循環(huán)。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)600以此循環(huán)方式 連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，直到系統(tǒng)600從宿主斷開(kāi)或關(guān)閉一段時(shí)間(例如，在宿主從一個(gè)位置 運(yùn)動(dòng)到另一個(gè)位置期間)。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)600從約每30秒或更 短到約每2小時(shí)或更長(zhǎng)地在校準(zhǔn)與測(cè)量步驟之間循環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，系 統(tǒng)600從約每2分鐘到約每45分鐘在校準(zhǔn)與測(cè)量步驟之間循環(huán)。在再一個(gè)實(shí)施方 式中，系統(tǒng)600從約每1分鐘到約每10分鐘在校準(zhǔn)與測(cè)量步驟之間循環(huán)。在一些 實(shí)施方式中，使用者可調(diào)整在多個(gè)步驟之間的時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，使用者 可調(diào)整在每一步之間的時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)600可實(shí)現(xiàn)附加的步驟， 例如但不限于沖洗步驟、保持靜脈打開(kāi)步驟(KVO)、延長(zhǎng)輸注步驟等。在一些實(shí) 施方式中，時(shí)間取決于檢測(cè)參考溶液(例如，校準(zhǔn)溶液)和/或在電活化表面的樣 品(例如，血液)的傳感器。
0577優(yōu)選實(shí)施方式的整合傳感器系統(tǒng)600提供優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。艮P， 在優(yōu)選實(shí)施方式中，能進(jìn)行持續(xù)分析物監(jiān)測(cè)。當(dāng)分析物是葡萄糖時(shí)，連續(xù)的葡萄 糖監(jiān)測(cè)能進(jìn)行嚴(yán)密葡萄糖控制，這可導(dǎo)致在糖尿病宿主中減少發(fā)病率與死亡率。 此外，醫(yī)療人員不由于附加的病人交互需求而造成過(guò)度負(fù)擔(dān)。有利地，宿主沒(méi)有 純樣品(例如血液)損失，這是一些臨床情況中至關(guān)重要的特征。例如，在新生 兒重癥護(hù)理病房中，宿主極小且損失甚至數(shù)毫升血液就可以威脅生命。此外，將 體液樣品返回到宿主而不是輸送到廢物容器，大大減少了需要特殊處置程序的生 物危害廢物的累積。整合傳感器系統(tǒng)部件和其連同留置分析物傳感器的應(yīng)用在下 文更為詳細(xì)討論。 流體
0578參考圖6與7，在優(yōu)選實(shí)施方式中，整合傳感器系統(tǒng)600包括包含諸如但 不限于參考(例如校準(zhǔn))溶液、水合溶液和/或沖洗溶液的輸注流體602a的至少一
1個(gè)儲(chǔ)存器602。為了簡(jiǎn)單起見(jiàn)，輸注流體602a在此將被稱(chēng)為溶液602a。然而，本 技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在此討論的實(shí)施方式中可使用寬范圍的可注入流體。
0579在一些實(shí)施方式中，儲(chǔ)存器602包括諸如但不限于IV袋的容器。在其它 實(shí)施方式中，儲(chǔ)存器602可包括兩個(gè)或更多個(gè)IV袋，或任何其他滅菌輸注流體容 器。在一些實(shí)施方式中，儲(chǔ)存器602是諸如但不限于多分隔IV袋的多分隔容器。 如果使用兩種或更多種溶液602a (例如校準(zhǔn)溶液、沖洗溶液、藥品輸送溶液等)， 則溶液602a可被包含在例如兩個(gè)或更多個(gè)IV袋中或在多分隔IV袋中。在一些實(shí) 施方式中，優(yōu)選使用單一溶液602a。使用單一溶液602a進(jìn)行校準(zhǔn)、導(dǎo)管沖洗等通 過(guò)降低系統(tǒng)600功能所需的系統(tǒng)600部件的復(fù)雜性和/或數(shù)量而簡(jiǎn)化系統(tǒng)600。在 一些實(shí)施方式中，優(yōu)選兩種或更多種溶液602a，且可通過(guò)多分隔IV袋或兩個(gè)或更 多個(gè)單獨(dú)的儲(chǔ)存器602 (例如，兩個(gè)或更多個(gè)袋，每一個(gè)袋包含不同溶液602a) 提供。有利地，使用多種溶液602a可增加系統(tǒng)功能性600且可改進(jìn)傳感器準(zhǔn)確性。
0580在本技術(shù)領(lǐng)域中公知的任何輸注流體(例如溶液602a)可連同本系統(tǒng)600 使用。在一些實(shí)施方式中，溶液602a是可被用作傳感器14校準(zhǔn)的參考或標(biāo)準(zhǔn)(在 本技術(shù)領(lǐng)域通常稱(chēng)為校準(zhǔn)溶液)的包含分析物的溶液。在一些實(shí)施方式中，溶液 602a可被用作沖洗溶液，以將樣品從傳感器14清洗掉和從導(dǎo)管12清洗出。在一 些實(shí)施方式中，兩種或更多種溶液602a (例如，具有不同分析物濃度)可被用于 提供兩種或更多種校準(zhǔn)測(cè)量。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，分析物傳感器14是葡萄 糖傳感器，且溶液602a包含濃度從約0 mg/dl到約400 mg/dl的右旋糖或葡萄糖。 在優(yōu)選實(shí)施方式中，溶液602a包含從約75 mg/dl到約200 mg/dl的葡萄糖。在更 為優(yōu)選的實(shí)施方式中，溶液602a包含從約100mg/dl到約150mg/dl的葡萄糖。在 一些實(shí)施方式中，溶液602a是等滲鹽水溶液。在一些實(shí)施方式中，溶液602a包含 足夠濃度的抗凝血?jiǎng)┮曰痉乐寡涸趯?dǎo)管14之中或附近凝固。在一些實(shí)施方式 中，溶液602a包含足夠濃度的抗微生物劑以基本防止在導(dǎo)管14之中或附近感染。 在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，儲(chǔ)存器602是包含滅菌溶液602a的500ml袋，所述滅 菌溶液包含0.9%的氯化鈉水溶液(例如，生理鹽水)、2 IU/ml肝素以及100mg/dl 右旋糖。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，儲(chǔ)存器602是包含肝素化鹽水的500ml袋。
0581在一些實(shí)施方式中， 一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)溶液602a可連同整合傳感器系 統(tǒng)600應(yīng)用。例如，在一些實(shí)施方式中，可使用兩種或更多種校準(zhǔn)溶液602a (例 如，具有不同分析物濃度的溶液)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，分析物傳感器14是 葡萄糖傳感器，且校準(zhǔn)溶液602a包括從0 mg/dl到約300 mg/dl或更多的葡萄糖濃 度。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，可使用單一校準(zhǔn)溶液602a (例如，具有100mg/dl 的葡萄糖濃度)。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，可利用兩種校準(zhǔn)溶液602a (例如， 具有100mg/dl和Omg/dl的葡萄糖濃度)。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，可使用三 種校準(zhǔn)(例如，Omg/dl葡萄糖、75mg/dl以及300mg/dl葡萄糖)溶液602a。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，可使用多于三種校準(zhǔn)溶液602a。除了校準(zhǔn)溶液602a,諸如但不限于靜脈給藥、胰島素、酶、營(yíng)養(yǎng)液等非校準(zhǔn)溶液602a也可連同整合傳感器系統(tǒng) 600應(yīng)用。
0582取決于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院方案和/或醫(yī)生偏好，溶液602a可以以多種方式提供給使 用者。在一些實(shí)施方式中，溶液602a被預(yù)混合地提供(例如，含有氯化鈉、右旋 糖以及肝素的IV袋)，從而流體儲(chǔ)存器602可被連接到輸注設(shè)置并借助最小努力 而注入到宿主內(nèi)。在其他實(shí)施方式中，溶液成分602a中的一個(gè)或更多個(gè)可被分開(kāi) 提供，從而最終溶液602a被準(zhǔn)備在例如宿主的床側(cè)、護(hù)士站或醫(yī)院藥房。在一個(gè) 示例性實(shí)施方式中，溶液602a可作為試劑盒(kit)提供給醫(yī)療人員，所述試劑盒 包括滅菌溶液(例如水)袋以及足量用于制備最終溶液602a的可注射氯化鈉、右 旋糖以及肝素等分試樣。溶液602a可在床側(cè)或在遠(yuǎn)離宿主的位置被混合，并且然 后被施加給宿主以及整合傳感器系統(tǒng)600。在一些實(shí)施方式中，儲(chǔ)存器602是包含 肝素化鹽水以及100mg/dl、 150mg/dl或者200mg/dl葡萄糖的滅菌溶液的500ml或 1000ml袋。
0583在多個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，溶液602a借助標(biāo)準(zhǔn)IV給藥管線給藥，例如現(xiàn) 今普遍使用的那些，諸如滅菌、單用途IV裝置，其在此稱(chēng)為管606。在一些實(shí)施 方式中，管606可被提供有溶液(一種或多種)602a。然而在其他實(shí)施方式中， 管606可被提供為與溶液(一種或多種)602a或其他系統(tǒng)部件分離?？杀惶峁┯?溶液(一種或多種)602a的附加的系統(tǒng)600部件包括但不限于傳感器14、導(dǎo)管12、 管606、本地分析器608、用于系統(tǒng)部件之間硬連線連接的線/電纜等。
0584在一些實(shí)施方式中，多種溶液602a可通過(guò)諸如但不限于雙腔或三腔導(dǎo)管 的多腔導(dǎo)管12而被輸注。在一些實(shí)施方式中，傳感器14被設(shè)置在一個(gè)導(dǎo)管內(nèi)腔 12a內(nèi)，通過(guò)該導(dǎo)管內(nèi)腔可經(jīng)過(guò)一種或更多種校準(zhǔn)溶液602a，而將要被輸送給病人 的其他流體(例如，水合流體、藥品、營(yíng)養(yǎng)液)通過(guò)其他導(dǎo)管12內(nèi)腔12a進(jìn)行輸 送(例如，第二、第三或更多內(nèi)腔)。
0585在一些實(shí)施方式中，儲(chǔ)存器602由支承件612保持。支承件612可采取 多種形式，例如高架支承件。在一些實(shí)施方式中，支承件612是IV輸液架(pole)， 這通常被用于醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)。在一些實(shí)施方式中，儲(chǔ)存器602被懸置在支承件612 上，且儲(chǔ)存器602的高度可被調(diào)節(jié)(例如，升高或降低)以調(diào)整溶液602a從儲(chǔ)存 器602排出。
0586在一些實(shí)施方式中，儲(chǔ)存器602與溶液602a可連同一個(gè)或更多個(gè)系統(tǒng)600 部件被提供，例如，在試劑盒中。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，包括混合溶液602a 的成分的試劑盒可包括分析物傳感器14與標(biāo)準(zhǔn)輸注裝置(例如，導(dǎo)管12、插管、 IV管606等)。在其他實(shí)施方式中，試劑盒可包括帶有分析物傳感器14的預(yù)混合 溶液602a。在各種實(shí)施方式中，試劑盒可包含諸如關(guān)于混合溶液602a以及將其施 加到整合傳感器系統(tǒng)600的使用說(shuō)明書(shū)。有利地，為預(yù)混合溶液602a或溶液成分提供一個(gè)或更多個(gè)系統(tǒng)600部件(例如，傳感器14、導(dǎo)管12、管606、本地分析
器608)可增加醫(yī)療護(hù)理的效率并為護(hù)理人員提供使用簡(jiǎn)便性。
流量調(diào)節(jié)器
0587在一些實(shí)施方式中，仍參考圖6與7，流量調(diào)節(jié)器602b控制溶液602a從 儲(chǔ)存器602到流量控制裝置604的流速，這將在下文描述。多種流量調(diào)節(jié)器可被 用于優(yōu)選實(shí)施方式，包括但不限于諸如旋轉(zhuǎn)夾管閥與線性?shī)A管閥、凸輪等的夾管 閥。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量調(diào)節(jié)器602b是連同IV裝置供應(yīng)且位于與滴 注室相鄰或在滴注室下方的管606上的夾管閥。在一些實(shí)施方式中，流量調(diào)節(jié)器 602b控制從儲(chǔ)存器602到流量控制裝置604的流速，該內(nèi)容在標(biāo)題為"流量控制裝 置"的部分中描述。在一些實(shí)施方式中，流量調(diào)節(jié)器是任選的；且流量控制裝置604 控制流速(例如，在本文其他處描述的，從儲(chǔ)存器602到導(dǎo)管14)。 流量控制裝置
0588在優(yōu)選實(shí)施方式中，整合傳感器系統(tǒng)600包括流量控制裝置604。在一些 實(shí)施方式中，流量控制裝置604被配置成調(diào)節(jié)傳感器14對(duì)溶液602a以及對(duì)宿主 樣品(例如，血液或其他體液)的暴露。在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置604 可包括多種流量調(diào)節(jié)裝置，諸如但不限于閥、凸輪、泵等。在一個(gè)示例性實(shí)施方 式中，流控制裝置604包括單個(gè)線性?shī)A管閥。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量 控制裝置604包括兩個(gè)或更多個(gè)線性?shī)A管閥。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量 控制所述604包括一個(gè)或更多個(gè)非線性?shī)A管閥。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流 量控制裝置604包括球形閥。在再一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量控制裝置604包 括閘閥，例如但不限于升桿閥或非升桿閥。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量控 制裝置604包括蝶形閥或球閥。在再一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量控制裝置604 包括泵，例如但不限于定量輸液泵、蠕動(dòng)泵、活塞泵以及注射器泵。在其他示例 性實(shí)施方式中，流控制裝置604可被配置成改變儲(chǔ)存器602處的壓力，諸如但不 限于繞IV袋的壓力套囊和/或升高/降低儲(chǔ)存器調(diào)整排出壓力。在一些實(shí)施方式中， 流量控制裝置604包括重力自流閥(gravity-fed valve)。仍在其他實(shí)施方式中，流 量控制裝置604被配置成在導(dǎo)管12處使用流動(dòng)動(dòng)力學(xué)，以調(diào)節(jié)傳感器對(duì)溶液或樣 品的暴露，如同本文其他處描述的。雖然一些示例性葡萄糖傳感器在此詳細(xì)描述， 但系統(tǒng)600可被配置成利用包括多種測(cè)量技術(shù)的多種分析物傳感器，所述測(cè)量技 術(shù)諸如酶、化學(xué)、物理、電化學(xué)、分光光度法、旋光、量熱、輻射測(cè)量技術(shù)等。
0589現(xiàn)在參考優(yōu)選實(shí)施方式，其中傳感器是基于酶的傳感器，本技術(shù)領(lǐng)域的 技術(shù)人員公知的是，酶反應(yīng)速率是溫度依賴(lài)性的。依賴(lài)于酶、溫度降低通常降低 酶反應(yīng)速率；溫度增加通常增加反應(yīng)速率。由于在此的優(yōu)選實(shí)施方式中描述的分 析物傳感器14依賴(lài)酶(例如，GOX)檢測(cè)分析物(例如葡萄糖)，在傳感器校準(zhǔn) 期間的溫度變化可導(dǎo)致傳感器信號(hào)的偽跡。例如，如果溶液602a的溫度降低(相對(duì)于體溫)，則酶反應(yīng)將以降低的速率進(jìn)行(相對(duì)于體溫下的速率)，導(dǎo)致溶液分 析物濃度顯示處虛假的低，這可導(dǎo)致傳感器校準(zhǔn)不正確。不正確校準(zhǔn)的傳感器可 異常地測(cè)量在樣品中(例如，來(lái)自宿主的血液)的分析物濃度。樣品分析物濃度 的異常讀取可導(dǎo)致醫(yī)療人員和/或宿主作出不正確的治療決定。溫度對(duì)酶反應(yīng)速率 的作用可利用溫度系數(shù)被數(shù)學(xué)描述。由溫度相關(guān)的酶反應(yīng)速率降低所導(dǎo)致的信號(hào) 偽跡在此被稱(chēng)為溫度系數(shù)偽跡。
05卯通常，導(dǎo)管12己被植入其中的宿主組織包圍導(dǎo)管12的體內(nèi)部分。在優(yōu) 選實(shí)施方式中，流量控制裝置604被配置成以一定速率傳遞溶液602a穿過(guò)導(dǎo)管12， 從而溶液溫度基本與周?chē)拗鹘M織的溫度平衡。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量 控制裝置604保持流速?gòu)募s0.5 pl/min或更小到約1.5 ml/min或更大。在一個(gè)優(yōu)選 實(shí)施方式中，流速?gòu)募s1 Ml/min到約1.0ml/min。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流速 是從約O.Olml/min到約0.2ml/min。在另一個(gè)示例性?xún)?yōu)選實(shí)施方式中，流速?gòu)募s 0.05ml/min到約0.1ml/min。有利地，由于流量控制裝置604以足以允許與周?chē)M 織基本溫度平衡的速率輸注溶液602a，傳感器14的準(zhǔn)確性被改善且整合傳感器系 統(tǒng)600基本沒(méi)有溫度系數(shù)偽跡。
0591在一些可替換實(shí)施方式中，優(yōu)選不考慮溫度平衡的更快流速。在這樣的 情況下，溫度系數(shù)引起的測(cè)量不準(zhǔn)確性通常可利用b偏移以及標(biāo)題為"用于處理傳感 器數(shù)據(jù)的系統(tǒng)與方法"的部分中描述的校準(zhǔn)方法而被數(shù)學(xué)消除。
0592在一些實(shí)施方式中，樣品被吸收到相同的導(dǎo)管內(nèi)腔12a內(nèi)，溶液602a通 過(guò)所述導(dǎo)管內(nèi)腔12a被輸注到宿主體內(nèi)(在本文其他處描述)。因而，優(yōu)選的是， 防止樣品與溶液602a混合。同樣地，可以是有利的是，當(dāng)傳感器14與未稀釋樣 品和或未稀釋溶液接觸時(shí)進(jìn)行檢測(cè)。在整合傳感器系統(tǒng)600的一些優(yōu)選實(shí)施方式 中，流量控制裝置604被配置成基本防止兩種或更多種流體混合，所述流體例如 但不限于溶液602a與宿主樣品(例如血液)。在優(yōu)選實(shí)施方式中，混合可通過(guò)包 括比重與流速的因素的組合而被基本防止。公知的是，只要流體在足夠低的速度
(例如流速)下移動(dòng)，則具有不同比重的兩種溶液傾向于不混合。人全血具有約 1.05-1.06的比重，而5。/。右旋糖與0.225。/。NaCl輸注溶液具有約1.0189的比重。由 于比重的差異，則當(dāng)流速足夠低時(shí)，血樣與溶液602a傾向于抵抗在管606中混合。 在優(yōu)選實(shí)施方式中，樣品與溶液602a以一定速度在導(dǎo)管內(nèi)腔12a內(nèi)移動(dòng)，以至在 其間基本不發(fā)生混合。在一些實(shí)施方式中，流速?gòu)募s0.001ml/min或更小到約 2.0ml/min或更大。在優(yōu)選實(shí)施方式中，流速?gòu)募sO.Olml/min到約1.0ml/min。在一 個(gè)示例性?xún)?yōu)選實(shí)施方式中，流速?gòu)募s0.02ml/min到約0.35ml/min。在另一個(gè)示例 性?xún)?yōu)選實(shí)施方式中，流速?gòu)募s0.0.02 ml/min到約0.2 ml/min。在再一個(gè)示例性?xún)?yōu)選 實(shí)施方式中，流速?gòu)募s0.085ml/min到約0.2ml/min。
0593在優(yōu)選實(shí)施方式中，流量控制裝置604可包括本技術(shù)領(lǐng)域公知的各種流 體流量調(diào)節(jié)裝置。在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置604包括一個(gè)或更多個(gè)閥，例如但不限于線性和非線性滾子閥(roller valve)、線性與非線性?shī)A管閥、雙向閥 (線性或非線性)、蠕動(dòng)輥、凸輪、其組合等。在一些其他實(shí)施方式中，流量控制 裝置604被配置成產(chǎn)生足夠"排出壓力"以克服宿主血壓，從而溶液602a以控制速 率被輸注到宿主體內(nèi)；這可包括提升流體儲(chǔ)存器602 (例如，重力自流)并利用閥 控制流體離開(kāi)儲(chǔ)存器602并進(jìn)入宿主的流速。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流體以 最大速率(例如，約6.25ml/hr)流動(dòng)，從而約150ml/天的最大流量可被注入宿主 內(nèi)，然而，在優(yōu)選實(shí)施方式中高得多和/或低得多的范圍可被利用。0594在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量控制裝置604是具有第一與第二位置的 旋轉(zhuǎn)夾管閥。閥可在兩個(gè)位置之間移動(dòng)，例如向后和向前，且因此將流體移入和 移出導(dǎo)管，如同在標(biāo)題為"流量控制裝置功能"的部分中描述的。即，溶液602a可 從儲(chǔ)存器602移動(dòng)經(jīng)過(guò)傳感器14的電活化表面上并進(jìn)入宿主；且樣品可從宿主采 取以覆蓋傳感器14的電活化表面，且然后通過(guò)閥在第一與第二位置間的運(yùn)動(dòng)而被 推回到宿主內(nèi)。
0595在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量控制裝置包括參照?qǐng)D8A到8C所描述的 旋轉(zhuǎn)夾管閥。雖然圖8A到8C描述了可用傳感器系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的旋轉(zhuǎn)夾管閥的一種實(shí) 現(xiàn)方式，但是一些可替換方式包括具有多個(gè)夾管表面的旋轉(zhuǎn)夾管閥，例如，所述 表面繞可旋轉(zhuǎn)軸(圖8， 804)的圓周，這使得一個(gè)閥可用于多種輸注流體(例如， 利用多IV線路)。
0596在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置604包括調(diào)節(jié)流速的一個(gè)或更多個(gè)凸 輪。在一個(gè)實(shí)施方式中，流控制裝置604包括由凸輪打開(kāi)和關(guān)閉的多個(gè)固定孔。 當(dāng)凸輪被旋轉(zhuǎn)時(shí)，流量響應(yīng)增加和/或減少。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量控制 裝置604包括三個(gè)開(kāi)口以及與該開(kāi)口匹配(每個(gè)開(kāi)口一個(gè)凸輪)的三個(gè)凸輪；流 體可以以給定速率Xml/min流經(jīng)每一個(gè)開(kāi)口。因此，當(dāng)凸輪關(guān)閉所有三個(gè)開(kāi)口時(shí)， 流動(dòng)停止。當(dāng)一個(gè)開(kāi)口被打開(kāi)時(shí)，流體以Zml/min的速度流動(dòng)。如果兩個(gè)開(kāi)口被 打開(kāi)，則流體以2Zml/min的速度流動(dòng)。類(lèi)似地，當(dāng)打開(kāi)三個(gè)開(kāi)口 (例如，通過(guò)轉(zhuǎn) 動(dòng)凸輪從而它們不再關(guān)閉開(kāi)口)時(shí)，流體以3Zml/min的速度流動(dòng)。
0597在另一個(gè)實(shí)例中，流量控制裝置604包括多個(gè)凸輪以及穿過(guò)凸輪的同樣 多個(gè)管606，從而每一個(gè)凸輪可夾閉穿過(guò)其的管606。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中， 凸輪被布置成夾持且碾壓管606,從而以預(yù)定速率和次數(shù)將流體推入宿主中和取 樣。例如，流量控制裝置604可包括兩個(gè)凸輪，每一個(gè)凸輪具有穿過(guò)其中的管606。 凸輪被布置成每一個(gè)凸輪夾持且碾壓穿過(guò)其的管606，以將流體以一個(gè)或更多個(gè)速 度推入宿主并采取血樣。
0598在另一個(gè)實(shí)例中，流量控制裝置包括由馬達(dá)控制的旋轉(zhuǎn)球閥，其中球閥 的方向可被用于控制多種功能，例如流體的流動(dòng)方向。0599在一些實(shí)施方式中，電子器件模塊(未示出)被并入流量控制裝置604 內(nèi)，以提供對(duì)流量控制裝置功能的本地控制；在這樣實(shí)施方式中，流量控制裝置 功能可被傳送到本地和/或遠(yuǎn)程分析器進(jìn)行處理。在其他實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器 610和/或電子器件模塊一~"例如但不限于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)——控制流量控制裝置604。 調(diào)節(jié)流量控制裝置604的系統(tǒng)600部件在本文其他處更為詳細(xì)討論。
0600在另一實(shí)施方式中，流量控制裝置604是計(jì)算機(jī)控制的滾壓夾管閥，所 述滾壓夾管閥作用在無(wú)菌管606的外部上，以便控制溶液602a從升高的流體儲(chǔ)存 器602進(jìn)入宿主體內(nèi)的重力流動(dòng)。在優(yōu)選實(shí)施方式中，流控制裝置604被配置成 夾持且碾壓少量的管606，從而宿主血液樣品被抽取到導(dǎo)管12內(nèi)(例如，傳感器 14放置在其中)用于分析物測(cè)量，且然后用溶液(例如校準(zhǔn)溶液602a)將樣品推 回到宿主體內(nèi)。通常，流量控制裝置604被配置成在抽取血樣與允許校準(zhǔn)溶液602a 以預(yù)定速率流動(dòng)之間擺動(dòng)。在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置604包括至少一個(gè)"硬 擋塊(hard stop)"，該"硬擋塊"確保流量控制裝置604不移動(dòng)到例如通過(guò)排干IV 袋602的流體602a或例如不正確地(例如過(guò)多地)抽取血液而可危及和/或傷害宿 主的位置。 管/導(dǎo)管
0601再參照?qǐng)D6與7，在優(yōu)選實(shí)施方式中，整合傳感器系統(tǒng)600包括管606 (例
如，配置用于血管內(nèi)流體輸注的滅菌管)以及導(dǎo)管12，以將溶液602a從儲(chǔ)存器 602a輸送到宿主。 一般地，管606與導(dǎo)管12是通常用于醫(yī)療流體注入的無(wú)菌單次 使用裝置，且可被稱(chēng)為"輸注裝置"。輸注裝置可包括附加部件，諸如但不限于用 于植入導(dǎo)管的插管或針、用于清潔/消毒插入部位(例如宿主皮膚)的消毒液(例 如，在紗布?jí)|上)、膠帶、紗布等。IV管可以以各種尺寸與配置得到，這在優(yōu)選實(shí) 施方式中是有用的。例如，管可以是任何尺寸的內(nèi)徑，例如從約0.5mm到約5mm 內(nèi)徑。在多個(gè)實(shí)施方式中，管可包括滴注室和/或一個(gè)或更多個(gè)進(jìn)入裝置，例如但 不限于旋塞、隔膜等。
0602導(dǎo)管12可以以多種尺寸與配置得到。連同分析物傳感器14應(yīng)用的導(dǎo)管 12在本文其他處詳細(xì)描述。簡(jiǎn)言之，導(dǎo)管12可以是具有直的或分開(kāi)的管連接器(例 如，直通、單開(kāi)關(guān)、雙開(kāi)關(guān)、非溢流連管節(jié)、閥、T形連接器、Y形連接器、X形 連接器、夾持器、路厄鎖、回流閥等)的任何單內(nèi)腔或多內(nèi)腔導(dǎo)管。在一些實(shí)施 方式中，導(dǎo)管12被配置有一體形成的傳感器14。在替換實(shí)施方式中，非一體傳感 器14被配置，用于在導(dǎo)管插入后插入到導(dǎo)管12中。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管12 是被配置用于流體注入的單內(nèi)腔導(dǎo)管。在優(yōu)選實(shí)施方式中，內(nèi)置傳感器14被設(shè)置 在導(dǎo)管內(nèi)腔12a內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管12與傳感器14被共同提供給使用 者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，導(dǎo)管12與傳感器14被單獨(dú)供應(yīng)。在一個(gè)可替換實(shí)施 方式中，導(dǎo)管12是配置用于兩種或更多種溶液注入的多內(nèi)腔導(dǎo)管。在優(yōu)選實(shí)施方 式中，傳感器14被設(shè)置在導(dǎo)管的多個(gè)內(nèi)腔12a之一中。例如，校準(zhǔn)溶液602a(例如，鹽水中的100mg/dl葡萄糖)可通過(guò)設(shè)置傳感器的內(nèi)腔12a而被注入，而水合 流體(例如，包括藥物)可通過(guò)第二內(nèi)腔而被注入。有利地，雙內(nèi)腔導(dǎo)管12允許 非中斷的系統(tǒng)使用，而其他流體被同時(shí)提供給宿主。
0603在一些實(shí)施方式中，傳感器14的僅工作電極(一個(gè)或多個(gè))被設(shè)置在導(dǎo) 管內(nèi)腔12a內(nèi)，且參考電極被設(shè)置遠(yuǎn)離工作電極(一個(gè)或多個(gè))。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，傳感器14被配置成間歇地從導(dǎo)管內(nèi)腔12a凸出。
樣品接觸傳感器
0604在優(yōu)選實(shí)施方式中，整合傳感器系統(tǒng)600被配置成至少傳感器電活化表 面可暴露于樣品且樣品的分析物濃度可被檢測(cè)。取決于傳感器/導(dǎo)管配置，將傳感 器14與樣品接觸可以以多種方式完成。寬范圍的導(dǎo)管12和/或傳感器14配置可在 優(yōu)選實(shí)施方式中被實(shí)現(xiàn)，以將傳感器的電活化表面暴露于生物樣品。在一個(gè)示例 性實(shí)施方式中，導(dǎo)管12被設(shè)置在宿主的外周血管系統(tǒng)中，例如在外周靜脈或動(dòng)脈 中，且血樣被吸取到導(dǎo)管12內(nèi)從而使血液接觸傳感器的電活化表面。在另一個(gè)示 例性實(shí)施方式中，導(dǎo)管12可被設(shè)置在宿主的中央血管系統(tǒng)中或在體外血流裝置中， 例如但不限于動(dòng)靜脈旁路、血管外血液檢測(cè)設(shè)備、透析機(jī)等，其中血樣可被采取 到導(dǎo)管12內(nèi)從而至少傳感器的電活化表面被抽取血樣接觸。
0605在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，傳感器14被配置成留在導(dǎo)管內(nèi)腔12a (例如， 不從導(dǎo)管尖端凸出)內(nèi)；且整合傳感器系統(tǒng)600被配置成將樣品抽回到導(dǎo)管內(nèi)腔 12a中從而至少傳感器的電活化表面被樣品接觸。在一些實(shí)施方式中，傳感器14 是具有小于約lmm寬度的小結(jié)構(gòu)傳感器。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，傳感器具有小
于約0.4mm的寬度。在一個(gè)更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，傳感器具有小于約0.2mm的 寬度。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管12具有從約0.2mm或更小到約2.0mm或更大的 內(nèi)徑，優(yōu)選地從約0.5mm到約l.Omm。在一些實(shí)施方式中，傳感器14被配置成其 電活化表面處于或鄰近其尖端，且流量控制裝置604被配置成采取樣品到導(dǎo)管內(nèi) 腔12a內(nèi)直到樣品覆蓋至少電活化表面。在一些實(shí)施方式中，電活化表面遠(yuǎn)離傳 感器尖端，且樣品被更遠(yuǎn)地抽回到導(dǎo)管內(nèi)腔12a內(nèi)直到樣品覆蓋電活化表面。在 一些實(shí)施方式中，傳感器的尖端被設(shè)置成距離導(dǎo)管尖端約3cm、 2cm或1cm或者 更小。
0606在一些實(shí)施方式中，吸取到導(dǎo)管內(nèi)腔12a中的樣品僅覆蓋一部分傳感器 體內(nèi)部分。在其他實(shí)施方式中，吸取到導(dǎo)管內(nèi)腔12a中的樣品覆蓋傳感器14的整 個(gè)體內(nèi)部分。在一些實(shí)施方式中，從約lpl或更少到約2ml或更多的樣品量被吸取 到導(dǎo)管12內(nèi)且足以覆蓋傳感器14的至少電活化表面。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中， 樣品量(體積)從約10pl到約lml。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，樣品量從約20^d到 約500^1。在其它優(yōu)選實(shí)施方式中，樣品量從約25nl到約150^1。在更為優(yōu)選實(shí)施 方式中，樣品量從約2 pl到約15^1。0607在優(yōu)選實(shí)施方式中，被吸取到導(dǎo)管的內(nèi)腔12a中的樣品保持在導(dǎo)管12的 體內(nèi)部分中。例如，在一些實(shí)施方式中，樣品不被抽這樣遠(yuǎn)進(jìn)入導(dǎo)管12內(nèi)以致其 進(jìn)入導(dǎo)管12的體外部分、管606或儲(chǔ)存器602。然而在一些實(shí)施方式中，樣品可 被抽回到遠(yuǎn)至導(dǎo)管而不進(jìn)入IV管。在一些實(shí)施方式中——其中導(dǎo)管12被植入宿 主內(nèi)，血樣從不離開(kāi)宿主身體(例如，由宿主皮膚限定的平面)。在一些實(shí)施方式 中——其中導(dǎo)管12被植入體外裝置中，樣品基本不離開(kāi)體外裝置。在優(yōu)選實(shí)施方 式中，其中血液被吸取到導(dǎo)管12內(nèi)，血液被返回到宿主(或體外裝置)，這在本 文其他處描述。在優(yōu)選實(shí)施方式中，樣品是從宿主循環(huán)系統(tǒng)采取并進(jìn)入設(shè)置在循 環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的導(dǎo)管12中的血液。
0608在整合傳感器系統(tǒng)的另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，傳感器被配置成從導(dǎo)管 的孔12b至少間歇地凸出。在優(yōu)選實(shí)施方式中，傳感器被配置成從導(dǎo)管內(nèi)腔12a 凸出足夠遠(yuǎn)(例如，正確地進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng))，從而傳感器的電活化表面被樣品(例 如血液)接觸。在再一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器被配置成例如通過(guò)前后移動(dòng)而間歇 地從導(dǎo)管孔12b凸出，從而電活化表面交替地設(shè)置在導(dǎo)管12內(nèi)與導(dǎo)管12外。在 導(dǎo)管被植入宿主靜脈中的一個(gè)示例性實(shí)施方式中，校準(zhǔn)溶液602a被提供在導(dǎo)管12 內(nèi)，從而傳感器14設(shè)置在導(dǎo)管12內(nèi)，傳感器14被校準(zhǔn)溶液602a接觸且校準(zhǔn)測(cè) 量可周期地進(jìn)行，當(dāng)傳感器14(例如，電活化表面)被移到導(dǎo)管12外側(cè)時(shí)，傳感 器14被血液接觸且可進(jìn)行血液分析物測(cè)量。
0609在整合傳感器系統(tǒng)600的一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管12和傳感器14被配置 成利用宿主血管系統(tǒng)中的流體動(dòng)力學(xué)。通過(guò)利用流體動(dòng)力學(xué)，系統(tǒng)可被簡(jiǎn)化，從 而流量控制裝置主要行使允許或阻擋校準(zhǔn)溶液流動(dòng)的功能。
0610圖9是一個(gè)示例性實(shí)施方式的剖視圖，其中導(dǎo)管12被植入宿主的血管906 中，例如但不限于動(dòng)脈或靜脈。導(dǎo)管12包括可被配置成包括一個(gè)或更多個(gè)孔902
(例如，被配置用于例如從外側(cè)壁表面到導(dǎo)管內(nèi)腔12a中的流體通路的孔或開(kāi)口，) 的側(cè)壁904。導(dǎo)管12可被插入到宿主靜脈(或動(dòng)脈、或體外循環(huán)裝置)中，從而 導(dǎo)管指向或是血液流動(dòng)的方向(順行)或是對(duì)著血液流動(dòng)的方向(逆行)。導(dǎo)管被 配置成，在順行位置處，血液經(jīng)由孔卯2流入導(dǎo)管內(nèi)腔12a且然后從導(dǎo)管孔12b 出來(lái)。在逆行位置時(shí)，血液經(jīng)由導(dǎo)管孔12b進(jìn)入導(dǎo)管內(nèi)腔12a并經(jīng)過(guò)孔卯2流出 內(nèi)腔。在一些實(shí)施方式中，傳感器14可被設(shè)置在導(dǎo)管內(nèi)腔12a內(nèi)，從而在孔902 與孔12b之間流動(dòng)的血液接觸至少傳感器的電活化表面。在一些實(shí)施方式中，傳 感器14被配置成在內(nèi)腔12a內(nèi)基本不動(dòng)，而在其他實(shí)施方式中，傳感器14被配 置成在內(nèi)腔12a內(nèi)基本上可動(dòng)，如同本文其他處更為詳細(xì)描述的。
0611通常，孔902可被放置在導(dǎo)管側(cè)壁904上的任何部位。在一些實(shí)施方式 中，孔902可位于導(dǎo)管孔12a附近或相鄰處。在其他實(shí)施方式中，孔902可被放 置到遠(yuǎn)離導(dǎo)管孔12a。孔902的尺寸、形狀以及數(shù)量可被選擇，以?xún)?yōu)化穿過(guò)導(dǎo)管內(nèi)
1腔12a的樣品量與流速。例如，在一些實(shí)施方式中，孔902是圓形、橢圓形、矩 形、三角形、星形、X形、狹縫、其組合、其變化等。類(lèi)似地，在一些實(shí)施方式 中，導(dǎo)管12可具有從1到約50個(gè)或更多個(gè)孔902。在其他實(shí)施方式中，導(dǎo)管可具 有從2到約10或更多個(gè)孔902。
0612在一些可替換實(shí)施方式中，導(dǎo)管包括至少一個(gè)尺寸的壁孔替代尖端孔， 該壁孔允許傳感器選擇性地暴露于穿過(guò)其的宿主生物樣品?？紤]連同優(yōu)選實(shí)施方 式的多種替換導(dǎo)管配置。
0613在整合傳感器系統(tǒng)600的一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量控制裝置604被 配置成間歇地阻擋溶液602a穿過(guò)導(dǎo)管12的注入，該導(dǎo)管被配置有如上所述的側(cè) 孔902。此外，分析物傳感器設(shè)置在導(dǎo)管內(nèi)腔12a內(nèi)，從而在側(cè)孔卯2與導(dǎo)管孔 12b之間穿過(guò)的樣品浸泡傳感器的電活化表面，在此期間可實(shí)現(xiàn)分析物測(cè)量。當(dāng)流 量控制裝置604不阻擋注入時(shí)，溶液602a接觸傳感器的電活化表面；且可進(jìn)行校 準(zhǔn)測(cè)量。
0614在一些實(shí)施方式中，溶液602a可以以一定速率被注入到導(dǎo)管12內(nèi)，從 而樣品在孔902與孔12b之間的流動(dòng)基本被阻擋且至少電活化表面被浸泡在溶液 602a (例如未稀釋溶液)中。在優(yōu)選實(shí)施方式中，當(dāng)傳感器14被浸泡在未稀釋溶 液602a中時(shí)，傳感器14可被校準(zhǔn)。
0615在優(yōu)選實(shí)施方式中，傳感器14是如同本文其他處所述的，帶有至少一個(gè) 電極例如工作電極的小結(jié)構(gòu)傳感器。在一些實(shí)施方式中，傳感器14具有兩個(gè)或更 多個(gè)電極，例如但不限于工作電極、參考電極以及對(duì)電極。在一些實(shí)施方式中， 傳感器14包括設(shè)置遠(yuǎn)離工作電極的參考電極，如同本文其他處所述。在一些實(shí)施 方式中，傳感器14包括由絕緣體分離開(kāi)的兩個(gè)或更多個(gè)電極，如同在授予Brister 等的美國(guó)專(zhuān)利公布US-2007-0027385-Al中所述的，該專(zhuān)利公布在此全部并入以作 參考。在優(yōu)選實(shí)施方式中，電極是細(xì)線，例如但不限于由鉑、銥、鈾-銥、鈀、金、 銀、氯化銀、碳、石墨、金、導(dǎo)電聚合物、合金等形成的線。在一些示例性實(shí)施 方式中，傳感器14包括由直徑從約0.001英寸或更小到約0.010英寸或更大的細(xì) 線形成的一個(gè)或更多電極。雖然電極可通過(guò)各種制造技術(shù)(塊金屬加工、金屬沉 積到基片上等)而被形成，但可以有利的是，由電鍍線(例如，在鋼線上的鉑) 或塊金屬(例如，鉑線)而形成電極。認(rèn)為由塊金屬線形成的電極提供優(yōu)異性能
(例如，與沉積電極對(duì)比)，包括分析的提高穩(wěn)定性、簡(jiǎn)化的制造性、抗污染性(例 如，其可在沉積過(guò)程中被引入)、以及改進(jìn)的表面反應(yīng)(例如，由于材料純度)而 沒(méi)有剝離或分層。
0616在一些實(shí)施方式中， 一個(gè)或更多個(gè)電極被設(shè)置在支承件上，例如但不限 于玻璃、聚酰亞胺、聚酯等的平面支承件。在一些示例性實(shí)施方式中，電極包括 導(dǎo)電油墨和/或糊膏，該導(dǎo)電油墨或糊膏包括金、鉑、鈀、鉻、銅、鋁、熱解碳、復(fù)合材料(例如金屬-聚合物摻合物)、鎳、鋅、鈦、或合金例如鈷-鎳-鉻或鈦-鋁-釩，且使用諸如但不限于絲網(wǎng)印刷以及電鍍的公知技術(shù)被施加到支承件。在美國(guó) 專(zhuān)利號(hào)7，153 265、美國(guó)專(zhuān)利公布2006-0293576、美國(guó)專(zhuān)利公布2006-0253085、美 國(guó)專(zhuān)利號(hào)7,003,340以及美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,261,440中可找到附加說(shuō)明，上述所有專(zhuān)利 文獻(xiàn)在此全文并入以作參考。
0617在一些實(shí)施方式中，除了本文其他處所述的傳感器14之外，任選的冗余 傳感器(備用傳感器，redundant sensor)也可被設(shè)置在導(dǎo)管內(nèi)腔內(nèi)。在一個(gè)示例性 實(shí)施方式中，傳感器14與冗余傳感器被設(shè)置在植入宿主外周靜脈內(nèi)的傳感器內(nèi)腔 內(nèi)，從而傳感器14的的電活化表面比冗余傳感器的電活化表面更為接近導(dǎo)管孔 12b;其中血液被吸取到內(nèi)腔12a內(nèi)，從而傳感器14與冗余傳感器的電活化表面 都被血液接觸；從而分析物可通過(guò)傳感器14與冗余傳感器二者被檢測(cè)，且冗余傳 感器測(cè)量被系統(tǒng)600用于確認(rèn)傳感器14的測(cè)量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器14 與冗余傳感器都被溶液602a間歇地同時(shí)接觸，從而傳感器14與冗余傳感器都可 進(jìn)行溶液602a的校準(zhǔn)測(cè)量，其中冗余傳感器的校準(zhǔn)測(cè)量至少被用于確認(rèn)傳感器14 的校準(zhǔn)測(cè)量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，來(lái)自傳感器14與冗余傳感器二者的校準(zhǔn)測(cè)量 被用于校準(zhǔn)傳感器14。
本地分析器
0618在一些實(shí)施方式中，參照?qǐng)D6與7，整合傳感器系統(tǒng)600包括被配置成可 操作地連接到遠(yuǎn)程分析器610的本地分析器608。在一些實(shí)施方式中，本地分析器 608接近分析物傳感器14，且遠(yuǎn)程分析器610被配置成可操作地連接到本地分析 器。然而，替換配置是可能的，例如分析物傳感器14可被可操作地分別連接到本 地與遠(yuǎn)程分析器608、 610。下面討論優(yōu)選實(shí)施方式的遠(yuǎn)程分析器610。在多個(gè)實(shí) 施方式中，本地分析器608的一個(gè)或更多個(gè)功能可被傳送到遠(yuǎn)程分析器，正如本 技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。同樣，在一些實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器610的一個(gè) 或更多個(gè)功能可被并入本地分析器608內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，取決于整合傳 感器系統(tǒng)600的配置和/或部件組合，本地和/或遠(yuǎn)程分析器608、 610的功能可被 設(shè)置在一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)物理主體(例如，單獨(dú)的外殼(housings))內(nèi)。 例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，本地分析器608包括恒電位儀、電源(例如，電池或 到電源的連接)以及數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器；且本地分析器608被配置成，使恒電位儀被設(shè) 置在傳感器流體聯(lián)接器20上且剩余的本地分析器608部件被設(shè)置在本地分析器 608與遠(yuǎn)程分析器610 (例如，通過(guò)有線連接)之間的其他處。
0619在本地及遠(yuǎn)程分析器608、 610與分析物傳感器14之間的可操作連接可 通過(guò)硬連線(例如，USB、串聯(lián))、RF通信RF、 IR通信等實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方式 中，可操作連接包括在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)公知的連接器，例如但不限于匹配的插頭與 插座單元、螺旋連接器、夾具等。在一些實(shí)施方式中，連接器是可分離的。在其他實(shí)施方式中，連接器是不可分離的。在一些實(shí)施方式中，連接器包括鎖以防止 疏忽的連接中斷。在一些實(shí)施方式中，本地傳感器可通過(guò)隔離變壓器與遠(yuǎn)程分析 器相隔離。
0620在一些實(shí)施方式中，本地分析器608例如通過(guò)有線連接被可操作地連接 到傳感器14 (例如，傳感器電極(一個(gè)或多個(gè)))。電子元件與配置的詳細(xì)說(shuō)明在 本文其他處，例如在標(biāo)題為"傳感器電子器件"的部分中描述。在一些實(shí)施方式中， 本地分析器608被設(shè)置在傳感器上或接近傳感器，例如在傳感器流體聯(lián)接器20上。 在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，傳感器流體聯(lián)接器20包括本地分析器外殼，該外殼包 括至少恒電位儀。在一些實(shí)施方式中，外殼可包括電池和電子器件，從而傳感器 14可被供電，且數(shù)據(jù)可被收集和/或傳送到附加的系統(tǒng)電子器件(例如，遠(yuǎn)離傳感 器設(shè)置的電子器件單元，諸如在宿主臂上、在宿主床上以及在遠(yuǎn)程分析器中等)。 在一些實(shí)施方式中，本地分析器608包括經(jīng)由短線(例如，從約lcm或更短到約 10cm或更長(zhǎng))連接到傳感器14的小護(hù)罩且被綁或粘到宿主皮膚，例如，在宿主 臂或手上鄰近導(dǎo)管插入部位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本地分析器608包括連接器， 例如但不限于配置成與連線到傳感器14的"插座"相匹配的"插頭"，從而電連接可 在本地分析器608與傳感器14之間進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器14包括 具有插頭的電纜(線纜)，該插頭被配置成經(jīng)由插座連接到本地分析器608。在再 一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器14與本地分析器608都包括被配置成經(jīng)由插頭與插座機(jī) 構(gòu)相互匹配的電線。有利地，可拆卸的配置允許導(dǎo)管/傳感器插入而無(wú)須與本地分 析器608的繁瑣連接以及本地分析器608的再利用。在一個(gè)替換的示例性實(shí)施方 式中，本地分析器608永久地連接到傳感器14且不能從其斷開(kāi)連接；單次使用的 永久連接配置可簡(jiǎn)化對(duì)宿主的應(yīng)用、可減少宿主之間的交叉污染的可能性、無(wú)須 在宿主之間的清潔和/或消毒、以及可減少在應(yīng)用到宿主期間的操作者錯(cuò)誤。
0621在優(yōu)選實(shí)施方式中，本地分析器608包括為傳感器14供能且從其收集數(shù) 據(jù)所需的至少最少的電子部件和/或程序，例如但不限于恒電位儀。然而，在一些 實(shí)施方式中，本地分析器608包括可被編程以分析所收集的原始信號(hào)的一個(gè)或更 多個(gè)成分或存儲(chǔ)數(shù)據(jù)、校準(zhǔn)信息、病人ID等的附加電子器件。在一個(gè)示例性實(shí)施 方式中，本地分析器608包括恒電位儀以及備用電池。當(dāng)電子器件可連接中斷時(shí)， 例如當(dāng)宿主從一個(gè)位置被移動(dòng)到另一個(gè)位置時(shí)，備用電池可維持傳感器上的電位 并短時(shí)期存儲(chǔ)數(shù)據(jù)(校準(zhǔn)和/或所收集的宿主數(shù)據(jù))。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，本 地分析器608被設(shè)置在傳感器14上或鄰近傳感器14，且被配置成宿主可被連接到 在一個(gè)站點(diǎn)處的第一遠(yuǎn)程分析器610，且然后與第一遠(yuǎn)程分析器610斷開(kāi)連接，被 移動(dòng)到新位置且連接到在新位置的第二遠(yuǎn)程分析器610，且本地分析器608保留足 夠的數(shù)據(jù)，從而當(dāng)連接到新的(第二)遠(yuǎn)程分析器610時(shí)，系統(tǒng)600實(shí)質(zhì)上運(yùn)行 而無(wú)須啟動(dòng)或沒(méi)有實(shí)質(zhì)上的延遲。在另一個(gè)實(shí)例中，宿主可從第一遠(yuǎn)程分析器610 被中斷連接，送到另一位置進(jìn)行程序(例如，外科手術(shù)、成像等)，并然后在回到
1初始位置時(shí)被重新連接到第一遠(yuǎn)程分析器610，在重新連接時(shí)沒(méi)有系統(tǒng)600功能的 實(shí)質(zhì)丟失。
0622在一些實(shí)施方式中，本地分析器608包括兩個(gè)或更多個(gè)部分，從而只有 恒電位儀被設(shè)置在傳感器14 (例如，傳感器流體聯(lián)接器20)或?qū)Ч?例如，導(dǎo)管 連接器18)上或鄰近傳感器14 (例如，傳感器流體聯(lián)接器20)或?qū)Ч?例如，導(dǎo) 管連接器18)時(shí)，本地分析器608的其他部分可被設(shè)置成遠(yuǎn)離宿主，例如在被連 線到傳感器與遠(yuǎn)程分析器的單獨(dú)外殼中。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，本地分析器 608的兩個(gè)部分可被分離(例如，拔去)，從而宿主可被移動(dòng)且連結(jié)到宿主的本地 分析器608部分隨宿主移動(dòng)，而剩余部分與遠(yuǎn)程分析器610留在一起。
0623在其他實(shí)施方式中，所有傳感器電子器件都被設(shè)置成遠(yuǎn)離宿主，例如在 遠(yuǎn)程分析器610中。例如，傳感器14可包括適當(dāng)?shù)倪B接器，插頭和/或線以將傳感 器14連接到遠(yuǎn)程分析器610，該遠(yuǎn)程分析器610為傳感器14供能、收集來(lái)自傳感 器14的原始數(shù)據(jù)、校準(zhǔn)傳感器14、分析并表示數(shù)據(jù)等。在一個(gè)實(shí)例中，傳感器 14包括電纜(cable),該電纜足夠長(zhǎng)以允許將傳感器14插入到設(shè)置在宿主床側(cè)的 遠(yuǎn)程分析器610內(nèi)。
0624在其他的實(shí)施方式中，本地分析器608可被包含在遠(yuǎn)程分析器610內(nèi)， 例如，容納在與遠(yuǎn)程分析器610相同的主體內(nèi)。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，本地 與遠(yuǎn)程分析器608、 610被設(shè)置在外殼內(nèi)，該外殼連接到支承件612 (例如，連接 到IV輸液架、放置在床側(cè)桌上、連接到墻、夾持到宿主床頭)且經(jīng)由線或電纜連 接到分析物傳感器。在一些實(shí)施方式中，電纜/線(例如，用于將傳感器連接到本 地分析器和/或遠(yuǎn)程分析器，和/或?qū)⒈镜胤治銎鬟B接到遠(yuǎn)程分析器)可被提供在IV 管裝置中。
遠(yuǎn)程分析器
0625如同在標(biāo)題為"本地分析器"的部分中討論的，整合傳感器系統(tǒng)600包括遠(yuǎn) 程分析器610。在優(yōu)選實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器610被配置成至少與本地分析器 608通信且可被配置成控制流量控制裝置604，該流量控制裝置604在標(biāo)題為"流 量控制裝置"與"流量控制裝置功能"的部分中描述。通常，遠(yuǎn)程分析器610由例如 標(biāo)準(zhǔn)120VAC墻裝電路或其他適合的電源供電。在一些實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器 610被設(shè)置在宿主床側(cè)且可被配置成被設(shè)置在支承件612上，例如但不限于，安裝 可動(dòng)IV滴注架、連接到墻、夾持到宿主的床、或安坐在桌上或其他附近結(jié)構(gòu)上。
0626在優(yōu)選實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器610包括顯示器，例如但不限于打印輸 出、LED顯示器、監(jiān)視器、接觸屏監(jiān)視器等。在一些實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器610 包括硬拷貝顯示器，例如被配置成打印所收集的數(shù)據(jù)的打印機(jī)，以及包括監(jiān)視器。 在一些實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器610是可編程觸摸屏面板PC，該可編程觸摸屏面
118板PC被配置成具有用于系統(tǒng)部件(例如，傳感器14、流量控制裝置604等)的 控制的不同"屏幕"與"按鈕"，且被配置成顯示數(shù)據(jù)，例如以表格和/或圖線形式， 所述數(shù)據(jù)例如但不限于宿主標(biāo)識(shí)與狀況、宿主進(jìn)食、藥物時(shí)間表以及劑量信息、 傳感器標(biāo)識(shí)、原始數(shù)據(jù)、被處理數(shù)據(jù)、校準(zhǔn)信息等。在進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方式中， 遠(yuǎn)程分析器610被配置成被編程，從而操作者可啟動(dòng)系統(tǒng)功能，例如IV流體管路 準(zhǔn)備、起始和/或停止流量控制裝置604、在兩種或更多種溶液中選擇(例如，在
多個(gè)葡萄糖濃度之間)、選擇數(shù)據(jù)傳輸模式(例如，打印機(jī)或屏幕顯示)、發(fā)送數(shù) 據(jù)到中心位置(例如，護(hù)士站或醫(yī)療記錄)、設(shè)定警報(bào)(例如，為低葡萄糖與高葡 萄糖)等。
0627在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)600被配置成與第三方醫(yī)療器械整合(例如， 用于與其相關(guān)聯(lián))，例如但不限于脈動(dòng)血氧計(jì)(pulse-oxygenmeter)、血壓計(jì)、血液 化學(xué)機(jī)等。在這樣的實(shí)施方式中，本地和/或遠(yuǎn)程分析器608、 610可被配置成與第 三方醫(yī)療器械通信，例如但不限于病人監(jiān)測(cè)器。
流量控制裝置功能
0628在一些實(shí)施方式中，遠(yuǎn)程分析器610控制流量控制裝置604的功能。在 一些實(shí)施方式中，流量控制裝置包括被配置成控制流量控制裝置的電子器件。流 量控制裝置604可被配置成完成多個(gè)操作步驟，該步驟在下文討論。取決于系統(tǒng) 配置與醫(yī)生偏好，在一些實(shí)施方式中，可實(shí)施所述步驟中的一個(gè)或更多個(gè)。在一 些實(shí)施方式中，實(shí)施所有步驟。在一些實(shí)施方式中，操作步驟可以按本文提出的 順序而實(shí)施。在其他實(shí)施方式中，取決于各種參數(shù)，例如但并不限于所選的校準(zhǔn) 溶液602a、所選擇的具體注入裝置、導(dǎo)管12尺寸、宿主狀態(tài)、所關(guān)注的分析物、 樣品的類(lèi)型以及樣品收集的部位、與第三方裝置的整合、流體的附加注入等，操 作步驟的順序可以變化(例如，重復(fù)、省略、重新安排)。
0629圖8A到8C是一個(gè)示例性實(shí)施方式中流量控制裝置的示意圖，包括其相 對(duì)運(yùn)動(dòng)/定位以及從而產(chǎn)生的對(duì)流體穿過(guò)被插入宿主中的傳感器/導(dǎo)管的流動(dòng)的影 響。通常，由流量控制裝置604實(shí)施的步驟包括如下步驟將傳感器14與校準(zhǔn)溶 液602a接觸(包括傳感器校準(zhǔn))且將傳感器與待測(cè)量生物樣品接觸。在一些實(shí)施 方式中，可采取附加步驟，例如但不限于保持靜脈打開(kāi)(KVO)步驟以及清洗步 驟。在圖8A到8C示出的示例性實(shí)施方式中，流量控制裝置604是配置成在至少 兩個(gè)位置——分別為810與812——之間移動(dòng)的滾子閥。流量控制裝置604在位置 810與812之間的運(yùn)動(dòng)有效地在位置810與812之間同時(shí)移動(dòng)夾管點(diǎn)808 (例如， 在該夾管點(diǎn)，管606被夾緊)。下面討論其它流量控制裝置位置。
0630圖8A到8C的上部是示出流量控制裝置604的定位的示意圖。圖8A到 8C的下部是被植入導(dǎo)管12的剖視圖，包括留置傳感器14，其示出響應(yīng)流量控制 裝置604的運(yùn)動(dòng)，在植入部位處相應(yīng)的活動(dòng)。為了簡(jiǎn)便，僅出于論述的目的，假定導(dǎo)管12被植入宿主的靜脈內(nèi)，傳感器12不從導(dǎo)管孔12b凸出且導(dǎo)管14不包括 側(cè)孔902。然而，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員理解，導(dǎo)管14可被植入宿主的任何血管 內(nèi)或植入本文其他處討論的多種體外裝置。第一步將傳感器與校準(zhǔn)溶液接觸0631通常，系統(tǒng)被配置成允許校準(zhǔn)溶液利用諸如泵、閥等流量控制裝置接觸 傳感器。在一些實(shí)施方式中，例如在圖8A到8C中所示，流量控制裝置604是配 置有第一結(jié)構(gòu)件(structure) 802與第二結(jié)構(gòu)件806的閥。為了便利，第一結(jié)構(gòu)件 802被描畫(huà)為連接到可旋轉(zhuǎn)軸804的輥，然而，任何流量控制裝置，例如在標(biāo)題為 "流量控制裝置"的部分中描述的，可被配置成利用在此描述的概念和/或功能。通 常，當(dāng)流量控制裝置是閥時(shí)，閥被配置成通過(guò)閥在一個(gè)或更多個(gè)謹(jǐn)慎定位之間的 運(yùn)動(dòng)而不允許流動(dòng)、允許自由流動(dòng)和/或通允許計(jì)量的流動(dòng)。0632在圖8A到8C示出的實(shí)施方式中，流量控制裝置604被配置成，在第一 與第二結(jié)構(gòu)件802、 806之間(例如，在輥與輥壓向的表面之間)穿過(guò)的管606被 壓縮為基本封閉。為了便利，管上的被壓縮位置在此稱(chēng)為"夾管點(diǎn)(pinchpoint)"808。 在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置604被配置成夾管點(diǎn)沿管被移動(dòng)，距離宿主或 是更近或是更遠(yuǎn)。當(dāng)夾管點(diǎn)808被移動(dòng)靠近宿主時(shí)，管606逐漸被壓縮，導(dǎo)致在 導(dǎo)管12植入部位流體(例如溶液602)被推入宿主的血管系統(tǒng)內(nèi)(見(jiàn)在圖8A下 部宿主血管內(nèi)傳感器的對(duì)應(yīng)圖示)。相反地，當(dāng)夾管點(diǎn)808被移動(dòng)離開(kāi)宿主時(shí)，管 606在夾管點(diǎn)808的宿主側(cè)上的部分逐漸膨脹，導(dǎo)致樣品(例如血液)被抽入到導(dǎo) 管內(nèi)腔12a內(nèi)。在一個(gè)可替換實(shí)施方式中，流量控制裝置604被配置成夾管點(diǎn)基 本固定且第一與第二結(jié)構(gòu)件在夾管點(diǎn)選擇性地壓縮管(例如，管606被完全夾緊 或完全打開(kāi))，從而停止或允許溶液602a的流動(dòng)。0633在圖8A (下部)中示出的示例性實(shí)施方式中，導(dǎo)管12被植入宿主的靜 脈906 (或動(dòng)脈)中，如本文其他處所述。傳感器14連同導(dǎo)管12設(shè)置。導(dǎo)管12 流體連接到管606的第一端，該第一端將溶液602a傳輸?shù)綄?dǎo)管12。經(jīng)由導(dǎo)管孔 12b，溶液602a可移出導(dǎo)管12且血樣814可移入和移出導(dǎo)管12。在一些替換實(shí)施 方式中，導(dǎo)管12包括任選側(cè)壁孔902 (見(jiàn)圖9，在本文其他處描述)，并且溶液602a 和血液可經(jīng)由側(cè)壁孔902與導(dǎo)管孔12b移入和移出導(dǎo)管12。在一些可替換實(shí)施方 式中，傳感器被配置成移入和移出導(dǎo)管。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)管孔12b被設(shè)置 在側(cè)壁904內(nèi)(例如，在導(dǎo)管尖端附近)而不是在尖端。管606在第二端上流體 連接到儲(chǔ)存器602 (見(jiàn)圖6與7)。0634現(xiàn)在參考圖8A的示例性閥實(shí)現(xiàn)的校準(zhǔn)階段，在優(yōu)選實(shí)施方式中，流量控 制裝置604被配置成實(shí)施將傳感器14與溶液602a接觸的步驟，其中流量控制裝 置604從定位810移到定位812 (例如，向前、朝向宿主/導(dǎo)管)。當(dāng)流量控制裝置 604從定位810向定位812移動(dòng)時(shí)，夾管點(diǎn)808從定位810移動(dòng)到定位812。當(dāng)夾管點(diǎn)808從定位810移到定位812時(shí)，第一體積的校準(zhǔn)溶液602a被朝向?qū)Ч?2 推過(guò)管606。0635再參照?qǐng)D8A的下部，基本與第一體積相等的第二體積的校準(zhǔn)溶液602a 被推入宿主的靜脈卯6，以響應(yīng)朝向宿主移動(dòng)的第一體積的溶液602a。當(dāng)?shù)诙w 積的溶液602a被推過(guò)導(dǎo)管12并進(jìn)入宿主靜脈時(shí)，第二體積接觸(例如浸泡)分 析物傳感器14，包括分析物傳感器的電活化表面。在一些實(shí)施方式中，被移動(dòng)的 體積(例如流體的第一與第二體積)從約3pl或更少到約lml或更多。在一些優(yōu)選 實(shí)施方式中，體積從lO]nl到約500jil，或更為優(yōu)選地從約15jal到約50^1。通常， 在具體階段(例如，校準(zhǔn)階段)被推過(guò)導(dǎo)管的流體體積取決于階段的定時(shí)。例如， 如果長(zhǎng)階段例如20分鐘的校準(zhǔn)階段(例如，與較短的5分鐘階段相比)被選擇， 則在該長(zhǎng)階段期間被推動(dòng)的流體體積將是在該較短階段期間被推動(dòng)的流體體積的 4倍。因此，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員理解的是，以上描述的流體注入范圍可僅僅通 過(guò)增加或減少測(cè)量階段和/或時(shí)間間隔(例如定時(shí))被增加和/或減少。在優(yōu)選實(shí)施 方式中，流體以足夠慢的流速被移動(dòng)，從而校準(zhǔn)溶液的溫度基本與圍繞導(dǎo)管體內(nèi) 部分的組織溫度和/或體液(例如血液)溫度平衡。在優(yōu)選實(shí)施方式中，流速?gòu)募s 0.25[il/min或更小到約10.0ml/min或更大。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量控制裝 置604保持從約0.5pl/min或更小到約1.5ml/min或更大的流速。在一個(gè)優(yōu)選示例 性實(shí)施方式中，流速?gòu)募slnl/min到約1.0ml/min。在一個(gè)示例性?xún)?yōu)選實(shí)施方式中， 流速?gòu)募s0.01ml/min到約0.2ml/min。在另一個(gè)示例性?xún)?yōu)選實(shí)施方式中，流速?gòu)募s 0.05ml/min到約0.1ml/min。0636在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成第一與第二謹(jǐn)慎定位之間的運(yùn)動(dòng)速度 被調(diào)節(jié)或計(jì)量以控制流體穿過(guò)導(dǎo)管的流速。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成在 第一與第二謹(jǐn)慎定位之間的運(yùn)動(dòng)時(shí)間是從約0.25到30秒，優(yōu)選從約0.5到10秒。 在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成，管的夾緊量調(diào)節(jié)流體穿過(guò)導(dǎo)管的流速。在一 些實(shí)施方式中，流體流動(dòng)通過(guò)例如計(jì)量和/或夾管技術(shù)的組合而被調(diào)節(jié)。取決于流 量控制裝置的類(lèi)型(例如閥)，正如本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的，計(jì)量和/或調(diào) 節(jié)流速的多種方法可被實(shí)施。0637優(yōu)選地，傳感器被配置成測(cè)量在流量控制裝置從定位810移動(dòng)到定位812 期間和/或傳感器14與溶液602a接觸期間與溶液相關(guān)的信號(hào)(例如，分析物濃度)。 包括在本地或遠(yuǎn)程分析器608、 610中的電子器件，例如電子模塊，控制信號(hào)測(cè)量 與處理，例如在本文其他處更詳細(xì)描述的。0638通常，在流量控制裝置604從定位810運(yùn)動(dòng)到定位812期間的任何時(shí)間， 且包括其后的靜止(停滯)時(shí)間，可進(jìn)行校準(zhǔn)測(cè)量。在一些實(shí)施方式中，在流量 控制裝置604從定位810到定位812運(yùn)動(dòng)的開(kāi)始時(shí)，進(jìn)行一次或更多次校準(zhǔn)測(cè)量。 在其他實(shí)施方式中，在流量控制裝置604從定位810到定位812運(yùn)動(dòng)的中間某個(gè)時(shí)間，進(jìn)行一次或更多次校準(zhǔn)測(cè)量。在一些實(shí)施方式中，在流量控制裝置604從 定位810到定位812運(yùn)動(dòng)接近完成時(shí)，進(jìn)行一次或更多次校準(zhǔn)測(cè)量。在一些實(shí)施 方式中，在流量控制裝置604從定位810到定位812運(yùn)動(dòng)完成后，進(jìn)行一次或更 多次校準(zhǔn)測(cè)量。在其他實(shí)施方式中，在校準(zhǔn)測(cè)量期間，流量控制裝置被定位成流 體可流動(dòng)，隨后定位流量控制裝置從而沒(méi)有流體流動(dòng)(例如，Oml/min)。在優(yōu)選實(shí) 施方式中，當(dāng)溶液602的溫度與圍繞植入導(dǎo)管12的體內(nèi)部分的組織溫度基本平衡 時(shí)，進(jìn)行一次或更多次校準(zhǔn)測(cè)量。校準(zhǔn)測(cè)量與傳感器校準(zhǔn)的過(guò)程在本文其他處描 述。第二步樣品收集與測(cè)量0639通常，系統(tǒng)被配置成應(yīng)用流量控制裝置允許樣品(例如血液)與傳感器 接觸。現(xiàn)在參照?qǐng)D8B的上部，流量控制裝置604被配置成從宿主抽回(或吸入) 樣品(例如血液)。例如，為收集樣品，流量控制裝置604倒轉(zhuǎn)且反向移動(dòng)(例如， 遠(yuǎn)離宿主/導(dǎo)管)，從定位812到定位810，從而導(dǎo)致夾管點(diǎn)808移動(dòng)遠(yuǎn)離宿主。當(dāng) 夾管點(diǎn)從定位812移到定位810時(shí)，管606 (在夾管點(diǎn)808的宿主側(cè)上)擴(kuò)張(例 如，管容量增加)。0640現(xiàn)在參照?qǐng)D8B的下部，當(dāng)管容量增加時(shí)，產(chǎn)生小的、暫時(shí)的真空，導(dǎo)致 樣品814 (例如血液)被吸取到導(dǎo)管內(nèi)腔12a內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，流量控制裝 置604被配置成吸取足量樣品814，從而至少傳感器的電活化表面被樣品814接觸。 在一些實(shí)施方式中，從約1^1或更少到約2ml或更多的樣品體積被吸取到導(dǎo)管12 內(nèi)，且足以覆蓋至少傳感器14的電活化表面。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，樣品體積 是從約10^1到約lml。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，樣品體積是從約20nl到約500^1。 在其他優(yōu)選實(shí)施方式中，樣品體積是從約25)al到約150W。在更為優(yōu)選實(shí)施方式中， 樣品體積是從約2^1到約15^1。0641在一些實(shí)施方式中，吸取到導(dǎo)管內(nèi)的樣品基本不遠(yuǎn)于皮膚(或由病人皮 膚限定的表面)被吸取。在一些實(shí)施方式中，樣品基本不遠(yuǎn)于導(dǎo)管的內(nèi)腔(例如， 基本不進(jìn)入IV管)而被吸取到導(dǎo)管內(nèi)。0642在一些實(shí)施方式中，樣品吸取速率足夠低，從而樣品的溫度與周?chē)M織 的溫度基本平衡。此外，在一些實(shí)施方式中，樣品吸取速率足夠低，從而基本不 發(fā)生樣品814與溶液602a的混合。在一些實(shí)施方式中，流速?gòu)募s0.001ml/min或 更小到約2.0ml/min或更多。在優(yōu)選實(shí)施方式中，流速?gòu)募s0.01ml/min到約 L0ml/min。在一個(gè)示例性?xún)?yōu)選實(shí)施方式中，流速?gòu)募s0.02ml/min到約0.35ml/min。 在另一個(gè)示例性?xún)?yōu)選實(shí)施方式中，流速?gòu)募s0.0.02ml/min到約0.2ml/min。在再一 個(gè)示例性?xún)?yōu)選實(shí)施方式中，流速?gòu)募s0.085ml/min到約0.2ml/min。120643如上所述，在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成在第一與第二謹(jǐn)慎定位之 間的運(yùn)動(dòng)速度被調(diào)節(jié)或計(jì)量以控制流體穿過(guò)導(dǎo)管的流速。在一些實(shí)施方式中，系 統(tǒng)被配置成在第一與第二謹(jǐn)慎定位之間的運(yùn)動(dòng)時(shí)間是從約0.25到30秒，優(yōu)選從約 0.5到10秒。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成在第一與第二謹(jǐn)慎定位之間的運(yùn) 動(dòng)時(shí)間是從約0.25到30秒，優(yōu)選從約0.5到10秒。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)被 配置成管的夾管量調(diào)節(jié)穿過(guò)導(dǎo)管的流體流速。在一些實(shí)施方式中，例如，通過(guò)計(jì) 量和/或夾管技術(shù)的組合調(diào)節(jié)流體流量。取決于流量控制裝置的類(lèi)型(例如閥)，正 如本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的，計(jì)量和/或調(diào)節(jié)流速的多種方法可被實(shí)施。0644當(dāng)電活化表面與樣品814接觸時(shí)，可進(jìn)行樣品分析物濃度的測(cè)量。包括 在本地和/或遠(yuǎn)程分析器608、 610中的電子器件模塊控制樣品分析物測(cè)量，如本文 其他處所述。在一些實(shí)施方式中，進(jìn)行一次樣品測(cè)量。在一些實(shí)施方式中，進(jìn)行 多次樣品測(cè)量，例如從約2到約50或更多次測(cè)量，和/或以每秒約1次測(cè)量到每分 鐘約1次測(cè)量的采樣速率測(cè)量。在一些實(shí)施方式中，該速率從每2秒約1次測(cè)量 到每30秒約1次測(cè)量。在優(yōu)選實(shí)施方式中，樣品測(cè)量基本連續(xù)進(jìn)行，例如但不限 于基本間歇地，如本文其他處所述。任選步驟沖洗0645在一些示例性實(shí)施方式中，流量控制裝置604被配置成除上述的第一步 與第二步以外還實(shí)施一個(gè)或更多個(gè)步驟。沖洗步驟一一其間傳感器14和/或?qū)Ч?12基本被清洗和/或清潔了宿主樣品，是一個(gè)這樣的任選步驟。0646現(xiàn)在參照?qǐng)D8C的上部，示例性流量控制裝置604通過(guò)從定位810向前移 動(dòng)(例如，朝向宿主/導(dǎo)管)、經(jīng)過(guò)定位812 (例如，圍繞結(jié)構(gòu)件804或在其上)并 回到定位810而實(shí)施沖洗步驟。為了便利，在圖8C上部由箭頭示出的運(yùn)動(dòng)在此被 稱(chēng)為"沖洗運(yùn)動(dòng)"。0647現(xiàn)在參照?qǐng)D8C的下部，沖洗運(yùn)動(dòng)向前推動(dòng)一定體積的溶液602a (例如， 第三體積)，該溶液將所收集的血樣814推入宿主。在一些實(shí)施方式中，溶液602a 的第三體積基本等于以上所述的第一與第二體積。在一些實(shí)施方式中，沖洗運(yùn)動(dòng) 被重復(fù)至少一次。在一些實(shí)施方式中，沖洗運(yùn)動(dòng)被重復(fù)二、三或更多次。例如， 除了將樣品814推回到宿主內(nèi)的第一次沖洗運(yùn)動(dòng)，沖洗運(yùn)動(dòng)的每次重復(fù)將一定體 積的溶液602a推入宿主。在一些實(shí)施方式中，沖洗運(yùn)動(dòng)以從約0.25nl/min或更小 到約10.0ml/min或更大的速率將溶液602a的第三體積推入到宿主內(nèi)。在優(yōu)選實(shí)施 方式中，沖洗運(yùn)動(dòng)以從約1.0pl/min到約1.0ml/min的速率將溶液602a的第三體積 推入到宿主內(nèi)。在替換實(shí)施方式中，流量控制裝置604被移到完全打開(kāi)的定位(例 如，沒(méi)有夾管)且流量調(diào)節(jié)器602b設(shè)定在比校準(zhǔn)階段(例如，上述第一步)期間 允許更多溶液(例如，增加的體積和/或更快的速率)注入宿主中的設(shè)置。在優(yōu)選 實(shí)施方式中，沖洗運(yùn)動(dòng)將足夠的血液從分析物傳感器的電活化表面清洗掉，從而傳感器14可測(cè)量溶液602a而基本沒(méi)有任何剩余血液的干擾。在一些實(shí)施方式中， 沖洗步驟被包含在上述第一步中。0648通常，溶液602a被沖洗通過(guò)導(dǎo)管12，以確保足夠量的樣品已從傳感器 14和導(dǎo)管內(nèi)腔12a移除，從而可進(jìn)行校準(zhǔn)測(cè)量。然而，在一些實(shí)施方式中，樣品 被收集、測(cè)量與沖洗出，隨后收集下一個(gè)樣品，基本沒(méi)有傳感器校準(zhǔn)；沖洗步可 在樣品之間被執(zhí)行以確保正被分析的樣品基本未被前面的樣品污染。在一些實(shí)施 方式中，利用相對(duì)延長(zhǎng)的沖洗，而在其他實(shí)施方式中，沖洗僅足夠長(zhǎng)以確保沒(méi)有 血液剩余。0649在一些實(shí)施方式中，沖洗步驟的有效性取決于溶液602a的組成(例如， 氯化鈉、葡萄糖/右旋糖、抗凝血?jiǎng)┑鹊臐舛?。因此，確?；緵](méi)有樣品剩余在導(dǎo) 管12和/或傳感器14內(nèi)所需的溶液602a的量可取決于溶液602a的組成。例如， 與選擇肝素化溶液相比，當(dāng)選擇未肝素化溶液時(shí)，可需要相對(duì)更多的沖洗運(yùn)動(dòng)以 完全移除所有樣品。在一些實(shí)施方式中，沖洗運(yùn)動(dòng)的有效性還取決于沖洗流速。 例如，在從傳感器移除樣品時(shí)，相對(duì)較快的流速比較低流速可更為有效，而較低 流速可更為有效地移動(dòng)較大體積的流體。因此，在一些實(shí)施方式中，所選的沖洗 運(yùn)動(dòng)次數(shù)取決于所選的校準(zhǔn)溶液與流速。在一些實(shí)施方式中，沖洗步驟流速是從 約0.25pl/min或更小到約10.0ml/min或更大，且持續(xù)從約10秒或更少到約3分鐘 或更多。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，約0.33ml的溶液602a以約LOml/min的速率 被沖洗，這進(jìn)行約20秒。0650在一些實(shí)施方式中，沖洗步驟將樣品814 (例如血液)送回宿主，從而宿 主基本沒(méi)有經(jīng)歷凈樣品減少。更進(jìn)一步，沖洗運(yùn)動(dòng)從傳感器14與導(dǎo)管內(nèi)腔12a清 洗掉足量樣品，從而在整合傳感器系統(tǒng)600操作的下一步期間可進(jìn)行準(zhǔn)確的校準(zhǔn) 測(cè)量(例如，未稀釋溶液602a的測(cè)量)。在一些實(shí)施方式中，相繼沖洗運(yùn)動(dòng)的次 數(shù)足以?xún)H基本清洗來(lái)自傳感器14與導(dǎo)管內(nèi)腔12a的樣品。在其他實(shí)施方式中，相 繼沖洗運(yùn)動(dòng)的次數(shù)可超過(guò)從傳感器與導(dǎo)管內(nèi)腔移除樣品所需的沖洗運(yùn)動(dòng)次數(shù)，例 如，如為宿主提供附加的流體。0651在沖洗步驟完成時(shí)，流量控制裝置604返回第一步，如圖8A所示。在-一 些實(shí)施方式中，圖8A到8C中示出的步驟被重復(fù)，直到系統(tǒng)600與導(dǎo)管/傳感器暫 時(shí)(例如，以將宿主移到替換位置進(jìn)行某程序)或永久(例如，當(dāng)病人出院或傳 感器壽命到期)中斷連接。在一些實(shí)施方式中，可進(jìn)行附加的任選步驟。任選步驟保持靜脈打開(kāi)(KVO)0652血栓形成與導(dǎo)管阻塞是已知的在使用IV系統(tǒng)期間遭遇的問(wèn)題，例如當(dāng)流 體流動(dòng)被停止一段時(shí)間或以過(guò)低速率流動(dòng)時(shí)。例如，在導(dǎo)管12之內(nèi)、之上和/新的導(dǎo)管。已知IV溶液(例如，鹽水或校準(zhǔn)流體；有或沒(méi)有肝素)的慢速流動(dòng)可 防止血栓形成導(dǎo)致的導(dǎo)管阻塞。該程序被稱(chēng)為保持靜脈打開(kāi)(KVO)。
0653通常，為將流體注入宿主體內(nèi)，注入裝置必須克服宿主的靜脈壓和/或動(dòng) 脈壓。例如，在水合流體注入期間，IV袋被升高到一高度，從而排出壓力(來(lái)自 IV袋的)克服靜脈壓且流體流入宿主。如果排出壓力太低，則一些血液可流出身 體并流入管和/或袋。當(dāng)宿主起立或抬高臂時(shí)，這種情況有時(shí)發(fā)生，宿主起立或抬 高臂相對(duì)于排出壓力增加了靜脈壓。這一問(wèn)題使用任何流體注入裝置都會(huì)遇到且 可應(yīng)用KVO程序而被克服。KVO可保持足夠壓力以克服宿主的靜脈壓且防止血 液"回流"到管和域儲(chǔ)存器中。
0654在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置604可被配置成實(shí)施KVO步驟，其中 流體流速相對(duì)于校準(zhǔn)和/或清洗流速被減小(但不完全停止)。在優(yōu)選實(shí)施方式中， IVO流速足以防止導(dǎo)管12凝血且比在(以上)第一步中所用的流速相對(duì)更低。在 優(yōu)選實(shí)施方式中，KVO流速足以克服宿主血管壓(例如靜脈壓、動(dòng)脈壓)且比在
(以上)第一步中所用的流速相對(duì)更低。在一些實(shí)施方式中，KVO流速?gòu)募s 1.(Hil/min或更低到約1.0ml/min或更高。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，KVO流速?gòu)募s 0.02到約0.2ml/min。在一些更為優(yōu)選實(shí)施方式中，KVO流速?gòu)募s0.05ml/min到 約0.1ml/min)。在一些實(shí)施方式中，KVO流速小于校準(zhǔn)和/或沖洗流速(一個(gè)或多 個(gè))的約60%、 50%、 40%、 30%、 20%或10%。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，KVO步 驟進(jìn)行約0.25分鐘或更短到約20分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間。在優(yōu)選實(shí)施方式中，溶液602a 以這樣的速度流動(dòng)，使溶液602a的溫度與圍繞導(dǎo)管12體內(nèi)部分的組織的溫度基 本平衡。有利地，平衡溶液602a的溫度與周?chē)M織的溫度降低了溫度對(duì)傳感器14 校準(zhǔn)和/或樣品測(cè)量的影響，從而改進(jìn)傳感器的準(zhǔn)確性與一致性。在一些實(shí)施方式 中，KVO步驟可并入本文其他處描述的一個(gè)或更多個(gè)流量控制裝置操作步驟中， 包括上述的第一步和第二步以及沖洗步驟。
0655KVO步驟可以以一種或更多種方式執(zhí)行。在一些實(shí)施方式中，流量控制 裝置604可被配置成移到至少一個(gè)附加定位，其中管606部分夾緊。例如，流量 控制裝置604被配置成移到一個(gè)定位，從而夾管點(diǎn)808部分關(guān)閉/打開(kāi)。例如，在 圖8A到8C中示出的實(shí)施方式中，流量控制裝置604可被向前移動(dòng)稍微經(jīng)過(guò)定位 812，從而輥802導(dǎo)致管606部分夾緊。在另一實(shí)施方式中，流量控制裝置604可 被向后移動(dòng)稍微在定位810之后，從而輥802再導(dǎo)致管606部分夾緊。在優(yōu)選實(shí) 施方式中，夾緊量可被調(diào)整從而可獲得期望的KVO流速。在一些替換實(shí)施方式中， 通過(guò)在定位810與812 (例如看圖8A)之間以減小的速度移動(dòng)流量控制裝置而進(jìn) 行KVO，從而流速是從約0.1pl/min或更小到約0.5ml/min或更大。在一些實(shí)施方 式中，系統(tǒng)被配置成在第一與第二謹(jǐn)慎定位之間的運(yùn)動(dòng)時(shí)間是從約0.25到30秒， 優(yōu)選從約5到15秒。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，管在從定位810到812 (例如看圖
18A)運(yùn)動(dòng)期間被完全夾閉(例如在結(jié)構(gòu)件802與806之間)。在一些優(yōu)選實(shí)施方式 中，流量控制裝置到達(dá)定位812后，流量控制裝置以基本上快速度翻轉(zhuǎn)越過(guò)頂部 并回到定位810 (例如見(jiàn)圖8C),從而流速保持基本不變。在再一個(gè)實(shí)施方式中， 在KVO步驟期間，流量控制裝置在慢速與快速之間交替至少兩次，從而KVO步 驟持續(xù)一段時(shí)間。
0656如上所述，流量控制裝置604可被配置成多種方式，該多種方式可需要 對(duì)上述操作步驟的一個(gè)或更多個(gè)進(jìn)行修改。例如，在一些實(shí)施方式中，流量控制 裝置604可被配置成包括單一的夾管閥，其中閥可被配置成打開(kāi)、關(guān)閉或部分打 開(kāi)。在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置604可被配置成包括非線性滾壓夾管閥， 其中輥可在例如打開(kāi)、關(guān)閉與部分打開(kāi)定位之間前后移動(dòng)。
0657在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置604可包括連結(jié)到軸804并配置成壓 向彎曲表面806 (例如，第二結(jié)構(gòu)件)的一個(gè)輥802 (例如，第一結(jié)構(gòu)件)，從而 當(dāng)輥802在定位810與812處或其間壓向彎曲表面806時(shí)，管606被完全夾閉且 流量控制裝置604向前啟動(dòng)輥802 (例如，朝向宿主)。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中， 流量控制裝置604可被配置成通過(guò)向前移動(dòng)輥802 (例如，見(jiàn)圖8A，從定位810 旋轉(zhuǎn)到812)而實(shí)施第一步(以上，將傳感器14與溶液602a接觸)，從而導(dǎo)致溶 液602a流過(guò)傳感器14。在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置604被配置成通過(guò)向后 移動(dòng)輥802 (例如見(jiàn)圖B，從定位812旋轉(zhuǎn)到810)而實(shí)施第二步，導(dǎo)致血液814 進(jìn)入導(dǎo)管12并接觸傳感器14。此外，流量控制裝置604可被配置成，通過(guò)相繼多 次地向前移動(dòng)輥802(從定位810)穿過(guò)定位812并繞軸804直到再次到達(dá)定位810
(例如見(jiàn)圖8C)而實(shí)施清洗或KVO步驟。在另一個(gè)實(shí)例中，流量控制裝置604 包括繞軸804布置的二、三或更多個(gè)輥802。在一些實(shí)施方式中，流量控制裝置包 括繞軸布置的多個(gè)輥，其中流量控制裝置通過(guò)繞軸旋轉(zhuǎn)輥多次以連續(xù)向前推動(dòng)(例 如，持續(xù)一段時(shí)間)溶液到宿主體內(nèi)而實(shí)施KVO。
0658在一個(gè)替換實(shí)施方式中，通過(guò)在系統(tǒng)內(nèi)、例如在位于或鄰近導(dǎo)管或傳感 器連接器處并入單向壓力控制閥，可基本停止回流，由此僅當(dāng)流體壓力(例如， 排出壓力)被施加到閥的儲(chǔ)存器側(cè)時(shí)，流體可流入宿主。換言之，流體可僅以宿 主方向流動(dòng)(例如，朝向宿主)，而不向后朝向儲(chǔ)存器流動(dòng)。在一些實(shí)施方式中， 閥是被配置成打開(kāi)閥所需的壓力大于靜脈壓的雙向閥，從而回流基本被防止。
0659優(yōu)選實(shí)施方式提供了超越現(xiàn)有技術(shù)裝置的幾個(gè)好處。有利地，溶液602a 與樣品的運(yùn)動(dòng)以計(jì)量速率發(fā)生且不被排出壓力變化所影響，例如但不限于當(dāng)宿主 抬高手臂或起身四處移動(dòng)時(shí)。并且，首先通過(guò)將所有收集的樣品送回宿主；第二 通過(guò)用"硬停止(hard stop)"(例如點(diǎn)，超過(guò)該點(diǎn)，則流量控制裝置不能將流體移 入或移出宿主)基本防止從宿主回流(例如，到管或儲(chǔ)存器中)，而最小化宿主的 樣品損失。例如，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，流量控制裝置可被配置成輸送不多于每小時(shí)25ml的溶液給宿主。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，流量控制裝置可被配置 成在任何時(shí)間抽回不多于100pl的血液。有利地，溶液602a與樣品814的流速被 仔細(xì)控制，從而樣品814與溶液602a基本保持未稀釋。此外，溶液602a升溫到宿 主的局部體溫，從而整合傳感器系統(tǒng)600基本不受溫度系數(shù)影響且傳感器14的準(zhǔn) 確性提高。
處理傳感器數(shù)據(jù)的系統(tǒng)與方法
0660通常，與優(yōu)選實(shí)施方式以及有關(guān)傳感器技術(shù)相關(guān)的處理傳感器數(shù)據(jù)的系 統(tǒng)與方法包括至少三個(gè)步驟初始化、校準(zhǔn)以及測(cè)量。雖然一些示例性葡萄糖傳 感器在此被詳細(xì)描述，但是處理傳感器數(shù)據(jù)的系統(tǒng)與方法可以應(yīng)用多種分析物傳 感器、利用多種測(cè)量技術(shù)實(shí)施，所述技術(shù)包括酶的、化學(xué)的、物理的、電化學(xué)的、 分光光度計(jì)的、旋光的、量熱的、輻射測(cè)量等。即，分析物傳感器一一其利用包 括侵入式、最小侵入式以及非侵入式感應(yīng)技術(shù)的任何公知方法，被配置成在傳感 器暴露于生物樣品期間產(chǎn)生表明宿主內(nèi)分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)一一可替代在此描 述的示例性分析物傳感器。
0661在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)被初始化，其中初始化包括傳感器和/或 傳感器系統(tǒng)在宿主內(nèi)或宿主上的應(yīng)用。在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括計(jì)算
機(jī)系統(tǒng)，該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包括被配置成實(shí)施下列功能中的一個(gè)或更多個(gè)的程序打
開(kāi)系統(tǒng)、請(qǐng)求和/或接收原始數(shù)據(jù)(例如，時(shí)間、部位、編碼等)、請(qǐng)求和/或接收 患者數(shù)據(jù)(例如，年齡、狀態(tài)、藥物、胰島素劑量等)、請(qǐng)求和/或接收校準(zhǔn)信息(例 如，制造商校準(zhǔn)批數(shù)據(jù)、參考信息諸如提供用于校準(zhǔn)的溶液(一個(gè)或多個(gè))等) 等。
0662在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)被配置帶有預(yù)定的初始適應(yīng)時(shí)間。在一 些實(shí)施方式中，傳感器的靈敏度(例如，關(guān)于分析物濃度的傳感器信號(hào)強(qiáng)度)和/ 或基線可被用于確定傳感器的穩(wěn)定性；例如，傳感器靈敏度和/或基線的幅度和/或 可變性可被估計(jì)以確定傳感器信號(hào)的穩(wěn)定性。在替換實(shí)施方式中，pH水平、氧、 次氯酸鹽、干擾種類(lèi)(例如，抗壞血酸鹽、尿素以及對(duì)乙酰氨基酚)的檢測(cè)，傳 感器與參考值之間的相關(guān)性(例如R-值)等可被用于確定傳感器的穩(wěn)定性。在一
些實(shí)施方式中，傳感器被配置成在傳感器適應(yīng)期間校準(zhǔn)，從而能夠在完成傳感器 適應(yīng)前進(jìn)行生物樣品的測(cè)量。
0663在一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成在傳感器適應(yīng)期間處理校準(zhǔn)的 傳感器數(shù)據(jù)。通常，與傳感器系統(tǒng)的校準(zhǔn)和/或測(cè)量階段相關(guān)的信號(hào)可在初始傳感 器適應(yīng)期間被測(cè)量。利用測(cè)量分析物(例如，測(cè)量階躍變化的變化率)的比率方 法，傳感器信號(hào)可用校正因子被校準(zhǔn)以說(shuō)明適應(yīng)曲線的變化率。在一個(gè)示例性實(shí) 施方式中，(例如，在傳感器適應(yīng)期間校準(zhǔn)階段的)順序階躍響應(yīng)的底部可被擬合 成直線或曲線(例如，利用線性或非線性回歸，例如最小二乘回歸)，以推斷傳感
127器適應(yīng)曲線的變化率。因此，在測(cè)量階段測(cè)量的變化率可被校正以說(shuō)明傳感器適 應(yīng)曲線的變化率，以及傳感器信號(hào)被校準(zhǔn)。通過(guò)在傳感器適應(yīng)期間校準(zhǔn)，傳感器 插入后，可更快提供傳感器數(shù)據(jù)(例如，到用戶(hù)界面)。
0664在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成確定傳感器的初始基線值。通 常，基線是指基本不涉及分析物濃度的分析物傳感器信號(hào)成分。在葡萄糖傳感器 的一個(gè)實(shí)例中，基線基本上由葡萄糖以外的因素(例如，干擾種類(lèi)、非反應(yīng)相關(guān) 過(guò)氧化氫、或具有與過(guò)氧化氫重疊的氧化電位的其他電活化種類(lèi))引起的信號(hào)貢 獻(xiàn)構(gòu)成。
0665在優(yōu)選實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包括被 配置成確定校準(zhǔn)信息以及因而校準(zhǔn)與生物樣品相關(guān)的信號(hào)的程序。通常，信號(hào)的 校準(zhǔn)包括傳感器信號(hào)的初始校準(zhǔn)、更新校準(zhǔn)和/或再校準(zhǔn)。雖然用于校準(zhǔn)傳感器的 一些系統(tǒng)與方法在本文其他處被更為詳細(xì)描述，例如在標(biāo)題為"傳感器電子器件" 的部分中，但是，提供校準(zhǔn)信息與校準(zhǔn)傳感器信號(hào)的附加與替換方法被提供在下 面的說(shuō)明中，并可聯(lián)合和/或替換本文其他處描述的方法而應(yīng)用。
0666術(shù)語(yǔ)"校準(zhǔn)信息"一般指任何信息，例如來(lái)自?xún)?nèi)源或外源的數(shù)據(jù)，其提供校 準(zhǔn)傳感器所需的至少一部分信息。在一些實(shí)施方式中，校準(zhǔn)信息包括穩(wěn)態(tài)信息， 例如通過(guò)處理來(lái)自?xún)?nèi)和/或外參考源的參考數(shù)據(jù)而獲得的基線信息和/或靈敏度信 息，其在本文其他處更為詳細(xì)描述。在一些實(shí)施方式中，校準(zhǔn)信息包括瞬時(shí)信息， 例如，信息的變化率和/或通過(guò)處理在傳感器暴露于分析物濃度的階躍變化(例如， 突然或近似突然變化)期間所產(chǎn)生的信號(hào)而獲得的脈沖響應(yīng)信息，其在本文其他 處更為詳細(xì)描述。
0667在一些實(shí)施方式中，穩(wěn)態(tài)信息包括來(lái)自外源的參考數(shù)據(jù)，例如分析物傳 感器而不是被配置成連續(xù)測(cè)量生物樣品的傳感器系統(tǒng)的傳感器，該參考數(shù)據(jù)也被 稱(chēng)為外參考數(shù)據(jù)或外參考值(一個(gè)或多個(gè))。在一些實(shí)施方式中，校準(zhǔn)信息包括一 個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)外參考值(例如，來(lái)自自監(jiān)測(cè)血糖儀(刺手指儀)、YSI葡萄糖 分析儀、Beckman葡萄糖分析儀、其他連續(xù)葡萄糖傳感器等)。在一些實(shí)施方式中， 在初始校準(zhǔn)時(shí)， 一個(gè)或更多個(gè)外參考值被要求和/或需要。在一些實(shí)施方式中，外 參考值(一個(gè)或多個(gè))被請(qǐng)求和/或要求用于更新校準(zhǔn)和/或再校準(zhǔn)。在一些實(shí)施方 式中，外參考值被用作校準(zhǔn)傳感器的校準(zhǔn)信息；附加地或替換地，外參考值可被 用于確認(rèn)傳感器系統(tǒng)的準(zhǔn)確性和/或檢測(cè)傳感器基線和/或靈敏度的漂移或偏移。
0668在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，至少一個(gè)外參考值連同至少一個(gè)內(nèi)參考值共 同提供用于校準(zhǔn)傳感器的校準(zhǔn)信息；例如，傳感器的靈敏性可從外參考值而被確 定，且基線可由內(nèi)參考值(例如，表明傳感器暴露于參考溶液期間參考溶液內(nèi)的 分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)，其在本文其他處更為詳細(xì)描述)而被至少部分確定。0669在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，校準(zhǔn)信息包括提供有用于校準(zhǔn)傳感器的校 準(zhǔn)信息的兩個(gè)或更多個(gè)外參考值；例如，至少兩個(gè)SMBG計(jì)量值可被用于利用線 性回歸畫(huà)出校準(zhǔn)線，這在本文其他處更為詳細(xì)描述。
0670在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，外參考值被用于確認(rèn)另外確定的校準(zhǔn)信息 (例如，利用內(nèi)參考值)。
0671在一些實(shí)施方式中，穩(wěn)態(tài)信息包括從待校準(zhǔn)的分析物傳感器獲得的參考 數(shù)據(jù)，該參考數(shù)據(jù)也被稱(chēng)為內(nèi)參考數(shù)據(jù)或內(nèi)參考值。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中， 內(nèi)參考數(shù)據(jù)包括與傳感器對(duì)一種或更多種參考溶液(例如校準(zhǔn)溶液)的暴露關(guān)聯(lián) 的信號(hào)，其在本文其他處更為詳細(xì)描述。
0672在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括一種或更多種參考溶液(例如，在 一些實(shí)施方式中的校準(zhǔn)溶液)，其中系統(tǒng)被配置成將傳感器暴露于一種或更多種參 考溶液以提供校準(zhǔn)信息，例如，傳感器的基線和/或靈敏度信息。在一個(gè)示例性實(shí) 施方式中，包括已知分析物濃度的參考溶液被提供，其中系統(tǒng)被配置成將傳感器 暴露于參考溶液，且其中系統(tǒng)被配置成產(chǎn)生數(shù)據(jù)信號(hào)，該數(shù)據(jù)信號(hào)表明傳感器暴 露于參考溶液期間參考溶液中的分析物濃度，如同在本文其他處更詳細(xì)描述的。 通常，系統(tǒng)可被配置成在一個(gè)或更多個(gè)時(shí)間點(diǎn)處間歇地和/或連續(xù)地獲得內(nèi)參考值。 雖然很多說(shuō)明集中于應(yīng)用參考校準(zhǔn)溶液以提供內(nèi)參考值，但是其他傳感器技術(shù)， 例如光學(xué)感應(yīng)方法，已知提供一個(gè)或更多個(gè)內(nèi)參考標(biāo)準(zhǔn)(例如，已知吸光度、反 射率、熒光性等)以確定基線和/或靈敏性信息，如同在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所 理解的；因此，在此描述的系統(tǒng)和方法可用其他類(lèi)型的內(nèi)參考值實(shí)施。
0673在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)被配置成使用穩(wěn)態(tài)測(cè)量方法，從該方法 可獲得穩(wěn)態(tài)信息。在傳感器暴露于分析物濃度期間，當(dāng)信號(hào)達(dá)到"平臺(tái)(plateau)" 時(shí)，可獲得穩(wěn)態(tài)信息，其中信號(hào)代表分析物濃度；術(shù)語(yǔ)平臺(tái)不限定信號(hào)為平坦信 號(hào)，而是平臺(tái)代表時(shí)間點(diǎn)或時(shí)段，在該時(shí)間點(diǎn)或時(shí)段期間，信號(hào)基本穩(wěn)定且代表 分析物濃度的數(shù)據(jù)點(diǎn)可被可靠地獲得。
0674圖IO是示意性地示出在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，在傳感器暴露于分析物 濃度的階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào)的圖。x軸代表時(shí)間；y軸代表傳感器信號(hào)(例 如，計(jì)數(shù))。通常，當(dāng)傳感器順序地暴露于第一與第二不同分析物濃度時(shí)，階躍變 化發(fā)生，其中信號(hào)(從傳感器暴露于第一分析物濃度變化到傳感器暴露于第二傳 感器濃度后)包括可測(cè)量的變化率(瞬時(shí)信息)，該可測(cè)量的變化率隨后達(dá)到信號(hào) 的"平臺(tái)"或基本上達(dá)到信號(hào)的"平臺(tái)"，該信號(hào)基本表明傳感器被暴露于其中的分析 物濃度(穩(wěn)態(tài)信息)。作為一個(gè)實(shí)例，當(dāng)傳感器被暴露于第一分析物濃度的參考溶 液中且然后被隨后暴露于第二不同分析物濃度的參考溶液中時(shí)，階躍變化發(fā)生。 作為另一實(shí)例，當(dāng)傳感器被暴露于已知分析物濃度的參考溶液且然后被隨后暴露 于未知或未校準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品中時(shí)，階躍變化發(fā)生。0675參考圖10，在第一時(shí)間點(diǎn)1002，傳感器被暴露于分析物濃度的階躍變化，
例如，從零濃度參考分析物濃度到未知或未校準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品。在對(duì)階
躍變化的初始信號(hào)響應(yīng)期間，信號(hào)的變化率1004可被測(cè)量一段時(shí)間。在一些實(shí)施 方式中，例如當(dāng)階躍變化發(fā)生在兩種己知參考溶液之間時(shí)，變化率信息可提供用 于校準(zhǔn)傳感器的瞬時(shí)信息，其在本文其他處更詳細(xì)描述。然而，如果階躍響應(yīng)的 第一和/或第二分析物濃度未知，則單獨(dú)的變化率信息不能提供校準(zhǔn)傳感器所需的 足夠校準(zhǔn)信息。
0676在一些實(shí)施方式中，點(diǎn)1006代表信號(hào)響應(yīng)從瞬時(shí)信息(例如變化率)到 穩(wěn)態(tài)信息(例如平臺(tái))偏移的時(shí)間點(diǎn)。即，在一些實(shí)施方式中，起始于點(diǎn)1006的 信號(hào)基本準(zhǔn)確地代表分析物濃度且可被用于確定分析物濃度的穩(wěn)態(tài)方程。在用于 校準(zhǔn)傳感器系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)方程的一個(gè)示例性實(shí)施方式中，校準(zhǔn)信息通過(guò)求解方程式 "mx+6而獲得，其中"y"代表在單點(diǎn)處(或例如，信號(hào)表示分析物濃度的數(shù)據(jù) 窗上的平均值)被確定的傳感器數(shù)據(jù)值(例如，以"計(jì)數(shù)"方式數(shù)字化)；"b"代表 基線(例如，與分析物無(wú)關(guān))；"m"代表靈敏度(例如，針對(duì)葡萄糖傳感器，計(jì)數(shù) /mg/dL);以及"x"是參考溶液的濃度(例如，參考校準(zhǔn)溶液中的已知分析物濃度(例 如，葡萄糖，mg/dL))。在該示例性實(shí)施方式中，穩(wěn)態(tài)信息包括靈敏度和基線。
0677在一些實(shí)施方式中，傳感器數(shù)據(jù)值(y)可從移動(dòng)窗獲得，在傳感器暴露 于分析物濃度期間，所述移動(dòng)窗智能地選擇平臺(tái)。在一些實(shí)施方式中，傳感器系 統(tǒng)被配置成被暴露于兩種或更多種已知參考校準(zhǔn)溶液，穩(wěn)態(tài)信息(靈敏度與基線) 可從中被處理以校準(zhǔn)傳感器系統(tǒng)；即，通過(guò)提供兩種己知分析物濃度，上述的穩(wěn) 態(tài)方程可被用于求解傳感器的基線與靈敏度，而該傳感器的基線與靈敏度可被用 于限定轉(zhuǎn)化函數(shù)或校準(zhǔn)因子，正如在本文其他處更為詳細(xì)描述的。
0678再參考圖10，點(diǎn)1006是可被用作上述穩(wěn)態(tài)方程中的"y"的點(diǎn)。在一些實(shí) 施方式中，由于點(diǎn)1006是信號(hào)平臺(tái)1008的開(kāi)始(由虛線表示)，因此點(diǎn)1006是 可容易確定的；因而，系統(tǒng)包括處理數(shù)據(jù)信號(hào)以確定信號(hào)平臺(tái)和/或其中的時(shí)間點(diǎn) 的程序。通常，階躍變化產(chǎn)生信號(hào)響應(yīng)中的信號(hào)平臺(tái)，該平臺(tái)表明對(duì)分析物濃度 測(cè)量的穩(wěn)態(tài)響應(yīng)。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括被配置成確定時(shí)段(窗)以及從 該窗選擇單點(diǎn)或平均點(diǎn)的程序，其中在所述時(shí)段(窗)期間信號(hào)已到達(dá)平臺(tái)。
0679然而，在一些情況下，點(diǎn)1006和/或平臺(tái)1008可能不可容易確定。例如， 在一些傳感器系統(tǒng)中，某些非分析種類(lèi)(例如基線、背景和/或干擾種類(lèi))的擴(kuò)散 一一其可比分析物的擴(kuò)散更慢(例如，通過(guò)覆蓋分析物傳感器的膜系統(tǒng)) 一一在 分析物到達(dá)穩(wěn)態(tài)的同一時(shí)段中沒(méi)到達(dá)穩(wěn)態(tài)。在這些情況下，由于穿過(guò)膜系統(tǒng)的滯 后種類(lèi)的反應(yīng)，該反應(yīng)在真實(shí)分析物平臺(tái)1008上產(chǎn)生附加信號(hào)，因此信號(hào)可能不 是以可測(cè)量方式達(dá)到"平臺(tái)"。換言之，盡管分析物濃度可能己經(jīng)到達(dá)平臺(tái)，但基線 還沒(méi)有達(dá)到。虛線1010代表在這樣的情況下對(duì)階躍變化的信號(hào)響應(yīng)，例如，其中由于某些非分析物種類(lèi)的滯后擴(kuò)散，信號(hào)沒(méi)有實(shí)質(zhì)上達(dá)到"平臺(tái)"，導(dǎo)致不可測(cè)量的 分析物平臺(tái)。在這些情況下，為了提供校準(zhǔn)的分析物傳感器數(shù)據(jù)，需要附加信息。 用于提供附加信息和/或提供足夠校準(zhǔn)信息以校準(zhǔn)這種情況下的分析物傳感器的系 統(tǒng)與方法在下文更為詳細(xì)描述，例如參考相關(guān)的測(cè)量。
0680在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)被暴露于具有約為零的已知分析物濃度 的參考溶液，且其中穩(wěn)態(tài)信息包括關(guān)于在參考溶液中傳感器的基線信息。例如， 葡萄糖傳感器系統(tǒng)可被暴露于Omg/dl葡萄糖溶液(例如，沒(méi)有任何葡萄糖濃度的 鹽水溶液)且與在參考溶液中零葡萄糖濃度相關(guān)的信號(hào)提供表示傳感器的至少一 部分基線的校準(zhǔn)信息(穩(wěn)態(tài))。然而，與參考溶液(例如鹽水)中的零葡萄糖濃度 相關(guān)的信號(hào)可能不等價(jià)于傳感器暴露于生物樣品(例如血液) 一一傳感器被配置 成從該生物樣品獲得其分析物濃度測(cè)量一一時(shí)的基線信號(hào)；因此，在一些實(shí)施方 式中，為了確定生物樣品(例如血液)的基線，可能需要附加校準(zhǔn)信息。在一些 實(shí)施方式中，校準(zhǔn)溶液包括例如被提供以克服血液中基線的附加成分。在一些實(shí) 施方式中，可確定因子(例如，從歷史數(shù)據(jù))，以便確定針對(duì)生物樣品(例如血液) 中的基線與參考溶液中的基線之間的差異的調(diào)整因子。在一些實(shí)施方式中，生物 樣品(例如血液)的基線與參考溶液的基線之間的差異一一該差異在此也被稱(chēng)為b fiS，可利用下面更為詳細(xì)描述的其他技術(shù)而被確定。
0681通常，上述的校準(zhǔn)信息，包括己知的基線與靈敏度，可被用于確定轉(zhuǎn)化 函數(shù)或校準(zhǔn)因子，該轉(zhuǎn)化函數(shù)或校準(zhǔn)因子被應(yīng)用于將傳感器數(shù)據(jù)("y")轉(zhuǎn)換成血 糖數(shù)據(jù)("x")，正如在本文其他處更為詳細(xì)描述的。
0682在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成獲得瞬時(shí)測(cè)量信息，該瞬時(shí)測(cè) 量信息與傳感器暴露于已知分析物濃度的參考溶液和/或未知或未校準(zhǔn)分析物濃度 的生物流體相關(guān)聯(lián)。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成通過(guò)將傳感器暴露于分析 物濃度的階躍變化并處理相關(guān)信號(hào)的變化率而獲得瞬時(shí)信息。在一些實(shí)施方式中， 系統(tǒng)被配置成通過(guò)將傳感器暴露于分析物濃度的階躍變化并處理相關(guān)信號(hào)的脈沖 響應(yīng)而獲得瞬時(shí)信息。
0683在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，傳感器被暴露于已知分析物濃度的第一參考 溶液且然后暴露于已知分析物濃度的第二參考溶液以確定信號(hào)響應(yīng)的變化率。在 這些實(shí)施方式中，方程(Ay/At = r.Ax)可被用于獲得瞬時(shí)信息，其中"Ax"是正 被測(cè)量的兩已知溶液之間的差值(例如，在示例性葡萄糖傳感器中，是0mg/dL到 100mg/dL)， "Ay"是對(duì)應(yīng)于已知參考溶液中的分析物濃度差值(Ax )的傳感器數(shù) 據(jù)(例如，以計(jì)數(shù)的形式)之間的被測(cè)差值，"At"是在稱(chēng)為Ay的兩個(gè)"y"傳感器 測(cè)量之間的時(shí)間，以及"r"代表校準(zhǔn)因子變化率，或轉(zhuǎn)化函數(shù)變化率，該變化率可 被用于該具體傳感器以由傳感器數(shù)據(jù)變化率獲得校準(zhǔn)的血糖測(cè)量。
0684在一些實(shí)施方式中，瞬時(shí)信息可由從傳感器暴露于未知或未校準(zhǔn)分析物 濃度的生物樣品期間所產(chǎn)生信號(hào)的變化率而獲得。在一些實(shí)施方式中，瞬時(shí)信息 可從傳感器暴露于分析物濃度階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào)的階躍和/或脈沖響應(yīng)而 獲得。
0685在一些實(shí)施方式中，穩(wěn)態(tài)信息或瞬時(shí)校準(zhǔn)測(cè)量都不單獨(dú)地用于校準(zhǔn)傳感 器系統(tǒng)，而是穩(wěn)態(tài)與瞬時(shí)信息可被組合以提供足以校準(zhǔn)傳感器數(shù)據(jù)的校準(zhǔn)信息， 正如下面更詳細(xì)描述。例如，在一些實(shí)施方式中，其中基線不完全已知(例如，b 偏差必須被確定)，其中校準(zhǔn)因子的變化率不容易確定(例如，當(dāng)多種已知參考溶 液不能被推到被推到實(shí)質(zhì)上直接彼此相鄰以提供表示階躍或脈沖響應(yīng)的變化率 時(shí))，其中穩(wěn)態(tài)測(cè)量不能被獲得(例如，由于影響分析物信號(hào)平臺(tái)的滯后種類(lèi)) 等。在一些實(shí)施方式中，穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息通過(guò)系統(tǒng)被處理以提供傳感器校準(zhǔn)、 確認(rèn)和/或診斷。在一些實(shí)施方式中，來(lái)自未知或未校準(zhǔn)血糖測(cè)量的瞬時(shí)傳感器信 息可被處理以提供傳感器系統(tǒng)的校準(zhǔn)信息，如下文更詳細(xì)描述。
0686在一些實(shí)施方式中， 一旦至少一部分校準(zhǔn)信息被確定，則傳感器系統(tǒng)被 配置成將傳感器暴露于生物樣品并測(cè)量對(duì)其的信號(hào)響應(yīng)。在一些實(shí)施方式中，傳 感器可被連續(xù)暴露于生物樣品，其中至少一些外參考值被用作校準(zhǔn)傳感器系統(tǒng)的 校準(zhǔn)信息。在一些實(shí)施方式中，傳感器可被間歇地暴露于生物樣品，其中至少一 些內(nèi)參考值被用作校準(zhǔn)傳感器系統(tǒng)的校準(zhǔn)信息，其在一些示例性實(shí)施方式中也被 稱(chēng)為自校準(zhǔn)。
0687在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)僅利用穩(wěn)態(tài)信息而被校準(zhǔn)，正如在本文 其他處更詳細(xì)描述的。在一個(gè)這樣的實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)被配置成被暴露于 生物樣品且值(y)由信號(hào)平臺(tái)確定，該值(y)被用于與轉(zhuǎn)化函數(shù)(校準(zhǔn)因子) 組合，該轉(zhuǎn)化函數(shù)利用穩(wěn)態(tài)信息(例如，靈敏度與基線)以獲得與被測(cè)量傳感器 數(shù)據(jù)值y等價(jià)的被校準(zhǔn)分析物濃度(例如，葡萄糖濃度，mg/dL或mmol/L)。
0688通常，優(yōu)選實(shí)施方式的傳感器系統(tǒng)可被配置成利用在本文其他處更詳細(xì) 描述的穩(wěn)態(tài)信息的任何組合(例如，從外和/或內(nèi)源)。在一些實(shí)施方式中，傳感 器系統(tǒng)包括被配置成基于一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)外參考值而校準(zhǔn)傳感器的系統(tǒng)與方 法。在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括被配置成基于一個(gè)或更多個(gè)外參考值而 校準(zhǔn)傳感器的系統(tǒng)與方法，該校準(zhǔn)可利用內(nèi)參考值(例如，零分析物濃度參考溶 液)而確認(rèn)。在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括被配置成基于一個(gè)外參考值與 一個(gè)內(nèi)參考值組合以確定基線和靈敏度信息而校準(zhǔn)傳感器的系統(tǒng)與方法。在一些 實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括被配置成基于內(nèi)參考值而校準(zhǔn)傳感器一一也被稱(chēng)為 自校準(zhǔn)一—的系統(tǒng)與方法。通常，自校準(zhǔn)包括利用一種或更多種參考溶液以校準(zhǔn)
傳感器系統(tǒng)。在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括被配置成基于在先信息而校準(zhǔn) 傳感器的系統(tǒng)與方法，其在本文其他處更為詳細(xì)描述。在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括被配置成基于雙工作電極、通過(guò)基本消除穩(wěn)態(tài)校準(zhǔn)方程(例如(y:mx)) 的基線成分而校準(zhǔn)傳感器的系統(tǒng)與方法。
0698在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括被配置成僅基于在本文其他處更詳 細(xì)描述的瞬時(shí)信息(例如，變化率、衰減、脈沖響應(yīng)等)而校準(zhǔn)傳感器的系統(tǒng)與 方法。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，分析物濃度可由響應(yīng)階躍變化(Ax)、在傳感 器數(shù)據(jù)測(cè)量Ay之間過(guò)去的時(shí)間(At)、以及校準(zhǔn)因子變化率/轉(zhuǎn)化函數(shù)變化率的
傳感器數(shù)據(jù)變化而被確定，正如上述更為詳細(xì)描述的。
0690在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括被配置成基于相關(guān)信息校準(zhǔn)傳感器 的系統(tǒng)和方法，其中用于校準(zhǔn)傳感器系統(tǒng)的校準(zhǔn)信息包括穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息二 者。
0691在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)包括被配置成基于變化率(瞬時(shí) 信息)而校準(zhǔn)傳感器的系統(tǒng)與方法，所述變化率與傳感器暴露于已知分析物濃度
(例如Omg/dl葡萄糖)的參考溶液與生物樣品之間的階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào) 有關(guān)；在此示例性實(shí)施方式中，來(lái)自外部分析物傳感器(例如，血糖儀)的參考 值(穩(wěn)態(tài)信息)可被得到而用于生物樣品中的分析物濃度，因此提供足夠信息， 以便利用對(duì)其間階躍變化的信號(hào)響應(yīng)變化率來(lái)解決校準(zhǔn)。使用變化率校準(zhǔn)方法的 一個(gè)有利之處包括其對(duì)基線以及干擾種類(lèi)的不敏感性。
0692在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，系統(tǒng)被提供用于監(jiān)測(cè)宿主的生物樣品中的分析 物濃度，該系統(tǒng)包括基本連續(xù)的分析物傳感器，該基本連續(xù)的分析物傳感器被 配置成在傳感器暴露于生物樣品期間產(chǎn)生表示宿主體內(nèi)分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)； 參考溶液，該參考溶液包括已知分析物濃度，其中系統(tǒng)被配置成將傳感器暴露于 參考溶液，且其中傳感器被配置成在傳感器暴露于參考溶液期間產(chǎn)生表示參考溶 液中分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包括被配置成確定 校準(zhǔn)信息且從而校準(zhǔn)與生物樣品有關(guān)的信號(hào)的程序，其中校準(zhǔn)信息包括穩(wěn)態(tài)信息 與瞬時(shí)信息。在一些實(shí)施方式中，校準(zhǔn)信息由與傳感器暴露于參考溶液相關(guān)的信 號(hào)以及與傳感器暴露于生物樣品相關(guān)的信號(hào)而被確定。
0693其中穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息被共同用于校準(zhǔn)傳感器系統(tǒng)的一種情況包括下 列情況其中從內(nèi)參考(b鄉(xiāng)考)獲得的基線測(cè)量值提供校準(zhǔn)傳感器系統(tǒng)所需的僅一 部分基線信息。作為一個(gè)實(shí)例，血液的基線不同于鹽水(例如，參考)的基線， 且組成血液中的基線的化合物或分子可產(chǎn)生偽跡(例如b鵬)，這可使得僅利用 內(nèi)源穩(wěn)態(tài)信息進(jìn)行校準(zhǔn)是困難的。即，在一些實(shí)施方式中，由于引起基線的化合 物/分子對(duì)傳感器電活化表面的緩慢擴(kuò)散，在血液中，響應(yīng)分析物濃度的階躍變化 的信號(hào)平臺(tái)1008 (圖10)不發(fā)生；相反，偽跡1010 (圖10)在信號(hào)中被觀察到。 因此，在一些實(shí)施方式中，對(duì)傳感器系統(tǒng)的校準(zhǔn)有用的基線信息包括b參考和b偏差
133二者。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)確定b鵬的多個(gè)系統(tǒng)與方法，其可用于提供校準(zhǔn)信息和/或診斷以 及自動(dòng)防故障，正如在本文其他處更為詳細(xì)地描述。
0694在一些實(shí)施方式中，b偏差可從瞬時(shí)信息確定，該瞬時(shí)信息從與傳感器暴露 于生物樣品相關(guān)的信號(hào)得到，其中生物樣品是未知或未校準(zhǔn)分析物濃度的樣品。
0695在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，提供了用于監(jiān)測(cè)宿主生物樣品中分析物濃度的 系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括基本連續(xù)的分析物傳感器，該傳感器被配置成在傳感器暴露 于生物樣品期間產(chǎn)生表示宿主體內(nèi)的分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；參考溶液，該參考 溶液包括已知分析物濃度，其中系統(tǒng)被配置成將傳感器暴露于參考溶液，且其中 系統(tǒng)被配置成在傳感器暴露于參考溶液期間產(chǎn)生表示參考溶液中分析物濃度的數(shù) 據(jù)信號(hào)；以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包括被配置成確定校準(zhǔn)信息并從而校準(zhǔn) 與生物樣品相關(guān)的信號(hào)的程序，其中校準(zhǔn)信息由與傳感器暴露于參考溶液相關(guān)的 信號(hào)以及與傳感器暴露于生物樣品相關(guān)的信號(hào)而確定，其中生物樣品是未知或未 校準(zhǔn)分析物濃度的樣品。
0696在一些實(shí)施方式中，為了確定在與參考溶液相關(guān)的基線測(cè)量值同與生物 樣品相關(guān)的基線測(cè)量值之間的偏差(例如b ，系統(tǒng)與方法被配置成處理與傳 感器暴露于生物樣品相關(guān)的信號(hào)的脈沖響應(yīng)，其中該生物樣品是未知或未校準(zhǔn)分 析物濃度的樣品。
0697圖11是示意性示出在圖10中示出的階躍響應(yīng)的導(dǎo)數(shù)的圖。在一個(gè)示例 性實(shí)施方式中，圖11也可被描述為當(dāng)傳感器被暴露于未知或未校準(zhǔn)分析物濃度的 生物樣品階躍變化時(shí)相關(guān)信號(hào)的脈沖響應(yīng)。在該實(shí)施方式中，脈沖響應(yīng)可由兩個(gè) 指數(shù)函數(shù)之和而限定(例如(ae—kl " - ae —k2")，其中kl與k2是傳感器特有的時(shí) 間常數(shù))，其中脈沖響應(yīng)在1=0處以0開(kāi)始，并期望其隨著t變大(隨時(shí)間過(guò)去) 而衰減到O。脈沖響應(yīng)到達(dá)峰值，在圖11中表示為點(diǎn)1050，該峰值表示相關(guān)信號(hào) 的最大變化率(例如，見(jiàn)圖IO)。此外，盡管希望信號(hào)會(huì)隨著t變大而衰減為O， 但是圖11顯示平臺(tái)1052高于y軸；即，其中平臺(tái)1052不為0。
0698已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，平臺(tái)的正值1054基本代表b偏差的偽跡1010 (圖10)的坡度/ 斜率(slope)，因此，當(dāng)坡度從階躍響應(yīng)的1=0處畫(huà)出時(shí)(見(jiàn)，圖10的線1012)， 在階躍響應(yīng)末端1014處坡度線的"y"值1016表示b偏差。因此，然后b偏差可被加到 方程式y(tǒng)-mx+b(其中b^參考+b偏差)，且轉(zhuǎn)化函數(shù)(校準(zhǔn)因子)可被確定以校準(zhǔn)傳感 器系統(tǒng)(即，使用穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息二者并包括使用與傳感器暴露于未知或未 校準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品有關(guān)的信號(hào))。
0699在一些可替換實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成處理與階躍變化(如同 IO中所示)相關(guān)的脈沖響應(yīng)(如圖11中所示)，以確定穩(wěn)態(tài)測(cè)量的時(shí)間點(diǎn)，在該 時(shí)間點(diǎn)期間可獲得分析物濃度。如上所述，在一些情況下，確定穩(wěn)態(tài)時(shí)間點(diǎn)(例如，圖10中的1006)——在該時(shí)間點(diǎn)信號(hào)準(zhǔn)確代表分析物濃度——可以是困難的。 因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)被配置成在階躍響應(yīng)中確定時(shí)間點(diǎn)(例如，圖10中的1006)的系 統(tǒng)和方法，該階躍響應(yīng)與傳感器暴露于未知或未校準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品有關(guān)， 該時(shí)間點(diǎn)準(zhǔn)確代表生物樣品中的分析物濃度。因?yàn)槊}沖響應(yīng)可通過(guò)指數(shù)限定(上 面討論的)，因此系統(tǒng)與方法可被配置成處理帶有各種參數(shù)的指數(shù)方程(一個(gè)或 多個(gè))，以確定由傳感器暴露于生物樣品而確定的脈沖響應(yīng)曲線的最佳擬合。己 經(jīng)發(fā)現(xiàn)，脈沖響應(yīng)的這種最佳擬合提供了足夠信息以確定時(shí)間點(diǎn)1056 (圖ll)， 在該時(shí)間點(diǎn)處，衰減曲線應(yīng)已衰減到y(tǒng)軸截距；即，衰減曲線應(yīng)當(dāng)已經(jīng)到達(dá)y=0 處的時(shí)間點(diǎn)1056表示在階躍響應(yīng)中的(穩(wěn)態(tài))時(shí)間點(diǎn)(例如，圖10中的1006)， 該時(shí)間點(diǎn)準(zhǔn)確代表分析物濃度而沒(méi)有b偏差偽跡1010。因此，隨后(y=mx+b)可被 用于校準(zhǔn)傳感器系統(tǒng)，包括在推斷的脈沖響應(yīng)曲線表明的時(shí)間處的信號(hào)值"y"(例 如，并利用從一個(gè)或更多個(gè)參考校準(zhǔn)解確定的靈敏度與基線信息，例如本文其他 處更為詳細(xì)描述的)。
0700在一些其他替換實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成，比較與未知或未校 準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品相關(guān)的多個(gè)時(shí)間間隔信號(hào)的穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息，以確 定與參考溶液相關(guān)的基線測(cè)量值和與生物樣品相關(guān)的基線測(cè)量值之間的偏差。
0701在一些示例性實(shí)施方式中，b偏差通過(guò)為多個(gè)階躍響應(yīng)(例如，時(shí)間間隔信 號(hào))標(biāo)出水平(即點(diǎn)，在該點(diǎn)處階躍響應(yīng)達(dá)到平臺(tái)或終止)對(duì)比率(即，從脈沖 響應(yīng)曲線峰值確定的階躍響應(yīng)的最大變化率)并繪制標(biāo)出點(diǎn)的回歸線而被確定， 如參考圖12更詳細(xì)描述的。
0702圖12是示出與傳感器暴露于未知或未校準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品相關(guān)的 多個(gè)時(shí)間間隔信號(hào)的水平對(duì)比率的圖。y軸表示每一個(gè)階躍響應(yīng)的最大變化率；x 軸表示水平(在信號(hào)平臺(tái)和/或階躍響應(yīng)末端處獲得的信號(hào)水平(例如，計(jì)數(shù)))。 圖上的每一個(gè)點(diǎn)1080代表多個(gè)時(shí)間間隔信號(hào)中的每一個(gè)的水平對(duì)比率?；貧w線 1082利用本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員理解的己知回歸方法繪制。線1082穿過(guò)y軸處的點(diǎn) 1084代表與參考(例如，100mg/dL校準(zhǔn)溶液)相關(guān)的信號(hào)加上b偏差。因此，b偏差 可通過(guò)從線1082穿過(guò)y軸處的點(diǎn)1084減去與參考相關(guān)的信號(hào)而被確定。因此， 從上述圖確定的b偏差可被包括在方程式y(tǒng)二mx+b (其中匕=b參考+ b偏差)中，且轉(zhuǎn) 化函數(shù)(校準(zhǔn)因子)可被確定以校準(zhǔn)傳感器系統(tǒng)(即，利用穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息 二者并包括利用與傳感器暴露于未知或未校準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品相關(guān)的信 號(hào))。
0703在一些實(shí)施方式中，b偏差是可調(diào)整參數(shù)，其中傳感器系統(tǒng)包括系統(tǒng)與方法， 該系統(tǒng)與方法被配置成，例如，響應(yīng)于超過(guò)預(yù)定閾值的b鵬變化以及/或響應(yīng)于外 部信息，隨每一次測(cè)量循環(huán)(每一次傳感器被暴露于生物樣品)確定b齢并隨每 一次循環(huán)調(diào)整校準(zhǔn)因子(轉(zhuǎn)化函數(shù))，包括b偏差。0704在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被提供，以基于穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的 比較而檢測(cè)信號(hào)基線和/或靈敏度的偏移，正如參考圖12更為詳細(xì)描述的。在一些 實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被提供，以基于穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較而校正信號(hào) 基線和/或靈敏度的偏移。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被提供，以響應(yīng)于基于 穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較的信號(hào)基線和/或靈敏度偏移檢測(cè)而啟動(dòng)校準(zhǔn)。
0705再參考圖12，回歸線1082被示出用于所選擇的多個(gè)時(shí)間間隔信號(hào)。在一 些實(shí)施方式中，可對(duì)時(shí)間間隔信號(hào)的多個(gè)不同窗(例如，時(shí)間偏移窗)繪制多條 回歸線。在這些實(shí)施方式中，來(lái)自時(shí)間間隔信號(hào)的第一窗的回歸線與從時(shí)間間隔 信號(hào)的第二窗繪制的回歸線的比較可被用于診斷傳感器靈敏度和/或基線的偏移和 /或漂移。例如，在圖12中，線1082代表對(duì)第一時(shí)段上的第一數(shù)據(jù)窗繪制的回歸 線；虛線1086代表對(duì)第二時(shí)段上的第二數(shù)據(jù)窗繪制的回歸線；以及虛線1088代 表對(duì)第三時(shí)段上的第三數(shù)據(jù)窗繪制的回歸線。在本實(shí)例中，虛線1086沿y軸從第 一線1082偏移，表示從第一時(shí)段到第二時(shí)段傳感器基線的漂移或偏移；虛線1088 沿x軸從第一線1082偏移，表示從第一時(shí)段到第三時(shí)段傳感器靈敏度的漂移或偏 移。因此，回歸線的偏移可被用于診斷傳感器信號(hào)的漂移或偏移并可被用于觸發(fā) 校正行為，例如，利用任何在此描述的方法進(jìn)行更新校準(zhǔn)和/或再校準(zhǔn)。此外或可 替換地，線的偏移可被用于校正傳感器信號(hào)的偏移或漂移；例如，從而線的偏移 量可被用于更新校準(zhǔn)(例如，兩個(gè)回歸線之間的y值變化可表示兩時(shí)段之間的相 應(yīng)基線變化，且因此校準(zhǔn)信息被更新)。本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，基線與 靈敏度的偏移或漂移的某些組合可在一些情況下發(fā)生，其可相似地被檢測(cè)和/或校 正。
診斷與自動(dòng)防故障
0706在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括被配置成響應(yīng)校準(zhǔn)信息診斷至少一個(gè)傳感 器以及宿主的狀況的程序。在一些實(shí)施方式中，每一次傳感器被暴露于參考溶液 和/或生物樣品時(shí)，系統(tǒng)間歇地或連續(xù)地確定至少一些校準(zhǔn)信息(例如，靈敏度信 息、b偏差等)。
0707在一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成響應(yīng)傳感器暴露于參考溶液與 生物樣品的至少一種而找到數(shù)據(jù)的平臺(tái)和/或穩(wěn)定窗。在一些實(shí)施方式中，如果系 統(tǒng)不能找出數(shù)據(jù)的平臺(tái)和/或穩(wěn)定窗，則系統(tǒng)被配置成"自動(dòng)防故障"；例如，在 一些情況下，缺少數(shù)據(jù)的平臺(tái)和/或穩(wěn)定窗可能表示參考溶液(例如校準(zhǔn)溶液)與 生物樣品(例如血液)的稀釋和/或混合，和/或希望/期望流體流動(dòng)的中斷/打斷。 此外，在一些情況下，缺乏數(shù)據(jù)的平臺(tái)和/或穩(wěn)定窗可能表示信號(hào)中的干擾種類(lèi)。
0708通常，術(shù)語(yǔ)"自動(dòng)防故障(fail-safe)"包括響應(yīng)于檢測(cè)錯(cuò)誤或意外情況、 以某種方式修改系統(tǒng)處理和/或數(shù)據(jù)顯示，并因此避免潛在不正確的或臨床不相關(guān) 的分析物值的報(bào)告和/或處理。0709在其他實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成，響應(yīng)于信號(hào)暴露于參考和/或生物樣品而處理信號(hào)，以確定是否信號(hào)在預(yù)定范圍內(nèi)；其中信號(hào)落到范圍之外，則系統(tǒng)被配置成自動(dòng)防故障。
0710在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成確定包括靈敏度信息的校準(zhǔn)信息，其中系統(tǒng)包括被配置成響應(yīng)于靈敏度超過(guò)預(yù)定量的變化而診斷錯(cuò)誤的程序。例如，在參照附圖8A到8C的示例性實(shí)施方式更為詳細(xì)描述的傳感器系統(tǒng)中，系統(tǒng)可被配置成在每一個(gè)校準(zhǔn)階段確定靈敏度值；且其中當(dāng)校準(zhǔn)階段的靈敏性與事先被存儲(chǔ)的靈敏度相差多于預(yù)定閾值時(shí)，系統(tǒng)可被配置成自動(dòng)防故障。在這個(gè)示例性實(shí)施方式中，自動(dòng)防故障可包括，例如，不利用靈敏度信息以更新校準(zhǔn)。盡管不希望被理論所限，上述的預(yù)定閾值允許傳感器靈敏度的漂移，但防止在靈敏度值的大的起伏，該大的起伏可由于噪聲和/或系統(tǒng)中的其他錯(cuò)誤而導(dǎo)致。
0711在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成，通過(guò)確保傳感器信號(hào)(例如，參考溶液(一個(gè)或多個(gè))的原始信號(hào))在預(yù)定范圍內(nèi)而診斷傳感器系統(tǒng)中的錯(cuò)誤。在一些實(shí)施方式中，傳感器信號(hào)必須在原始值(例如計(jì)數(shù)、電流等)的預(yù)定范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，可為從校準(zhǔn)階段繪制的回歸線設(shè)定一條或更多條邊界線。例如，進(jìn)行回歸之后，得到的坡度和/或基線被測(cè)試以確定是否它們落入預(yù)定可接受的閾值(邊界)內(nèi)。這些預(yù)定的可接受邊界可從體內(nèi)或體外測(cè)試(例如，假設(shè)傳感器/病人的設(shè)定代表將來(lái)數(shù)據(jù)，則通過(guò)由該設(shè)定收集的傳感器靈敏性和/或基線的回顧分析)獲得。提交于2006年2月22日標(biāo)題為"分析物傳感器(ANALYTESENSOR)"的同時(shí)未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)11/360,250，描述了用于繪制邊界線的系統(tǒng)與方法，該申請(qǐng)?jiān)诖巳牟⑷胍宰鲄⒖?。在一些?shí)施方式中，對(duì)于不同參考溶液可設(shè)定不同邊界。
0712在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成，在傳感器暴露于生物樣品期間一一也被稱(chēng)為測(cè)量階段，進(jìn)行傳感器系統(tǒng)的診斷(例如，連續(xù)或間歇地)，例如，如上文參考圖8A到8C更為詳細(xì)描述的。在一些實(shí)施方式中，診斷包括b偏差的確定和/或分析。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被提供用于比較順序測(cè)量階段的順序b鵬值。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括程序，該程序被配置成響應(yīng)于超過(guò)預(yù)定量的b偏差變化診斷錯(cuò)誤和自動(dòng)防故障。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括程序，該程序被配置成響應(yīng)于超過(guò)預(yù)定量的b偏差變化重校準(zhǔn)傳感器。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括程序，該程序被配置成響應(yīng)于超過(guò)預(yù)定量的b賠變化檢測(cè)干擾種類(lèi)。
0713在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括程序，該程序被配置成響應(yīng)于超過(guò)預(yù)定量的b偏差變化診斷宿主的代謝過(guò)程狀況。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括程序，該程序被配置成響應(yīng)于診斷狀況而顯示或傳送與宿主狀況相關(guān)的信息。盡管不希望被理論所限，但是認(rèn)為，b偏差的變化可以是代謝副產(chǎn)物(電活化種類(lèi))增加(或減少)
137主受傷、炎癥、或甚至更嚴(yán)重的并發(fā)癥的結(jié)果；因此，b鵬的變化在診斷宿主健康狀況變化方面可以是有用的。
0714在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括程序，該程序被配置成響應(yīng)于超過(guò)預(yù)定量的b賠變化檢測(cè)傳感器錯(cuò)誤、傳感器信號(hào)噪聲、傳感器的失效、基線變化等。
0715在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括被配置成確定傳感器的時(shí)間常數(shù)的程序。
計(jì)算傳感器的時(shí)間常數(shù)的一個(gè)方法包括確定對(duì)階躍變化的脈沖響應(yīng)，其中脈沖響應(yīng)峰值處的時(shí)間代表傳感器的時(shí)間常數(shù)。盡管不希望被理論所限，但是認(rèn)為，由脈沖響應(yīng)峰值確定的時(shí)間常數(shù)應(yīng)在整個(gè)傳感器壽命中保持基本相同。然而，例如，如果檢測(cè)到時(shí)間常數(shù)的偏移(在階躍變化與其相關(guān)脈沖響應(yīng)曲線之間)超過(guò)預(yù)定范圍，其可以表明意外傳感器狀況或錯(cuò)誤。因此，通過(guò)比較來(lái)自多個(gè)脈沖響應(yīng)曲線的時(shí)間常數(shù)(由多個(gè)階躍響應(yīng)得到)，程序可被配置成從而診斷傳感器狀況或錯(cuò)誤且啟動(dòng)程序(例如，自動(dòng)防故障)。
0716因此，系統(tǒng)可以"自動(dòng)防故障"，包括實(shí)施下面自動(dòng)防故障中的一個(gè)或更多
個(gè)暫時(shí)或永久中止(例如，停止)分析物數(shù)據(jù)顯示、傳感器的更新校準(zhǔn)或再校
準(zhǔn)、請(qǐng)求外參考值、應(yīng)用外參考值(一個(gè)或多個(gè))作為被檢測(cè)狀況的確認(rèn)、應(yīng)用外參考值(一個(gè)或多個(gè))更新校準(zhǔn)或再校準(zhǔn)傳感器、關(guān)閉系統(tǒng)、處理傳感器數(shù)據(jù)
以彌補(bǔ)b旨的變化、針對(duì)傳感器狀況傳送一個(gè)或更多個(gè)信息到用戶(hù)界面或其他外源等。自校準(zhǔn)
0717一些優(yōu)選實(shí)施方式被配置用于傳感器系統(tǒng)的自校準(zhǔn)，其中"自校準(zhǔn)"包括應(yīng)用一個(gè)或更多個(gè)內(nèi)參考校準(zhǔn)傳感器系統(tǒng)。在一些實(shí)施方式中，自校準(zhǔn)包括被配置成只基于內(nèi)參考值校準(zhǔn)傳感器的系統(tǒng)與方法。然而，在一些自校準(zhǔn)的替換實(shí)施方式中， 一個(gè)或更多個(gè)外參考值可被用于補(bǔ)充和/或確認(rèn)傳感器系統(tǒng)的校準(zhǔn)。
0718在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成將傳感器間歇暴露于生物樣品；然而，允許將傳感器連續(xù)暴露于生物樣品的傳感器系統(tǒng)配置也被考慮。在一些實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成間歇地或周期地將傳感器暴露于參考物，但是，允許由傳感器系統(tǒng)和/或使用者啟動(dòng)的一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立或不規(guī)則的參考測(cè)量的傳感器系統(tǒng)配置也被考慮。在如圖參考8A到8C描述的傳感器系統(tǒng)的示例性實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成在測(cè)量階段與校準(zhǔn)階段之間循環(huán)(在其間交錯(cuò)有任選的其他階段(例如，沖洗與KVO))。
0719通常，自校準(zhǔn)的計(jì)時(shí)可由多個(gè)參數(shù)驅(qū)動(dòng)預(yù)設(shè)間隔(例如，時(shí)鐘驅(qū)動(dòng))和/或事件觸發(fā)(例如，生物樣品在傳感器處的檢測(cè))。在一些實(shí)施方式中， 一個(gè)或更多個(gè)階段純粹是時(shí)鐘驅(qū)動(dòng)的，例如，通過(guò)被配置成控制在流量控制裝置、遠(yuǎn)程分析器和/或其他計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)容納的計(jì)時(shí)(timing)的系統(tǒng)。在一些實(shí)施方式中，
1一個(gè)或更多個(gè)階段由一個(gè)或更多個(gè)事件驅(qū)動(dòng)，包括傳感器暴露于生物樣品(例如血液)、傳感器暴露于參考物(例如校準(zhǔn)溶液)、完成校準(zhǔn)測(cè)量、完成分析物測(cè)量、信號(hào)測(cè)量穩(wěn)定、傳感器用于檢測(cè)生物樣品等。
0720在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，校準(zhǔn)與測(cè)量階段由傳感器的清潔而驅(qū)動(dòng)，艮卩，系統(tǒng)與方法被配置成檢測(cè)何時(shí)傳感器處于生物樣品和/或參考溶液(例如校準(zhǔn)溶液)中，其中該系統(tǒng)被配置成響應(yīng)于該樣品/溶液的檢測(cè)而轉(zhuǎn)換到適當(dāng)階段。
0721在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，AC信號(hào)被放置在DC信號(hào)頂部(例如，在測(cè)量電流的電化學(xué)分析物傳感器中)，其中系統(tǒng)與方法被配置成分析對(duì)AC信號(hào)的阻抗響應(yīng)并因此檢測(cè)生物樣品。
0722在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置用于分析傳感器信號(hào)，其中來(lái)自已知參考溶液(例如，已知分析物濃度)的變化可在信號(hào)上被檢測(cè)，且與其響應(yīng)發(fā)生從校準(zhǔn)階段到測(cè)量階段的轉(zhuǎn)換；相似地，系統(tǒng)可被配置成，響應(yīng)于與參考溶液相關(guān)的已知信號(hào)值的檢測(cè)而轉(zhuǎn)換回校準(zhǔn)階段。
0723在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，系統(tǒng)與方法被配置成，在階段之間轉(zhuǎn)換以響應(yīng)被配置成在具體部位檢測(cè)生物樣品和/或參考溶液的一個(gè)或更多個(gè)傳感器。
0724在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)部分或全部通過(guò)時(shí)鐘(例如，預(yù)定時(shí)間間隔)控制，其計(jì)時(shí)可通過(guò)上述的任何事件(例如，觸發(fā)器或傳感器)而被確認(rèn)。
0725在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，提供系統(tǒng)與方法以使整合葡萄糖傳感器系統(tǒng)進(jìn)行自校準(zhǔn)而需要最少的使用者交互。在這樣的示例性實(shí)施方式中，整合傳感器系統(tǒng)提供有上述部件，所述部件包括，例如流體袋、流量控制裝置、IV管、流量控制裝置、遠(yuǎn)程分析器、本地分析器以及傳感器/導(dǎo)管。當(dāng)系統(tǒng)啟動(dòng)時(shí)，健康護(hù)理人員將導(dǎo)管與傳感器插入宿主并將第一參考溶液(例如，零葡萄糖鹽水溶液)注入IV管，其中系統(tǒng)被配置成允許預(yù)定時(shí)段(例如，20分鐘)用于第一參考溶液穿過(guò)IV管并進(jìn)入導(dǎo)管內(nèi)。然后，健康護(hù)理人員將流體袋連結(jié)到IV管，其中流體袋包括第二參考溶液(例如，100mg/dl葡萄糖溶液)，該第二參考溶液被配置成在IV管線內(nèi)跟隨第一參考溶液。在注入第一參考溶液并連結(jié)第二參考溶液之后，健康護(hù)理人員啟動(dòng)整合傳感器系統(tǒng)(例如，通過(guò)遠(yuǎn)程分析器觸摸屏)，在此之后，在沒(méi)有所需用戶(hù)界面的情況下(用于系統(tǒng)校準(zhǔn)和/或初始化)，整合傳感器系統(tǒng)自動(dòng)校準(zhǔn)并運(yùn)行24小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，傳感器系統(tǒng)通過(guò)注入新的第一參考溶液(例如，零葡萄糖鹽水溶液)而被每24小時(shí)再校準(zhǔn)。
0726在上述的示例性實(shí)施方式中，系統(tǒng)被配置成用第一與第二參考溶液并利用在標(biāo)題為"處理傳感器數(shù)據(jù)的系統(tǒng)與方法"的部分中描述的方法被校準(zhǔn)。此外，系統(tǒng)被配置成，例如通過(guò)信號(hào)水平的差異的穩(wěn)態(tài)檢測(cè)而自動(dòng)地檢測(cè)與第一和第二參考溶液相關(guān)的信號(hào)的差異。實(shí)施例
實(shí)施例l:犬體內(nèi)的葡萄糖傳感器系統(tǒng)試驗(yàn)
0727現(xiàn)在參考圖4，在圖1中示出實(shí)施方式的葡萄糖傳感器系統(tǒng)在犬體內(nèi)被測(cè)
試。葡萄糖傳感器根據(jù)在此所述的優(yōu)選實(shí)施方式被制造。即，第一傳感器(測(cè)試1)
如下制造提供鉑線、用聚對(duì)亞苯基二甲基氣相沉積該鉑以形成絕緣涂層、將銀線螺旋狀地繞絕緣鉑線纏繞(以形成"絞合對(duì)")、對(duì)銀線的電活化表面部分進(jìn)行掩膜、在絞合對(duì)上氣相沉積聚對(duì)亞苯基二甲基、氯化銀電極以形成氯化銀參考電極、以及移除在絕緣鉑線上的徑向窗以暴露其上的圓周電活化工作電極表面區(qū)域，該組件也被稱(chēng)作"聚對(duì)亞苯基二甲基涂布的絞合對(duì)組件"。
0728通過(guò)在電極溶液中浸涂組件并干燥，在工作與參考電極的電活化表面區(qū)
域上形成電極域。通過(guò)隨后在酶溶液內(nèi)浸涂組件并干燥，在電極域上形成酶域。通過(guò)在傳感器結(jié)構(gòu)上噴涂阻抗域溶液，在酶域上形成阻抗域。
0729當(dāng)傳感器被構(gòu)建好后，其被放置在保護(hù)鞘內(nèi)并然后被穿過(guò)且連結(jié)到流體聯(lián)接器。
0730第二傳感器(測(cè)試2)以與第一傳感器同樣的方式構(gòu)建，除了銀線被設(shè)置在(例如，巻繞在)流體聯(lián)接器內(nèi)。因此，只有鉑工作電極(單線)在試驗(yàn)期間被插入到導(dǎo)管中。
0731在使用前，傳感器利用電子束被滅菌。
0732被麻醉的犬(2歲大，約40磅)的前足被切到股動(dòng)脈與股靜脈。動(dòng)靜脈旁路利用14號(hào)導(dǎo)管以及1/8英寸IV管從股動(dòng)脈到股靜脈被設(shè)置。在所有時(shí)間，加壓動(dòng)脈流體管線被連接到傳感器系統(tǒng)。測(cè)試的傳感器系統(tǒng)(測(cè)試1與測(cè)試2)包括20號(hào)xl.25英寸導(dǎo)管且每30秒進(jìn)行測(cè)量。導(dǎo)管無(wú)菌地插入旁路中，隨后將傳感器插入導(dǎo)管內(nèi)。在美國(guó)公布號(hào)US-2006-0155180-A1中公開(kāi)類(lèi)型的經(jīng)皮葡萄糖傳感器
(對(duì)照)根據(jù)建議程序被構(gòu)建并放置在犬的腹部。用連續(xù)增量IV注入10n/。的右旋糖溶液("葡萄糖激發(fā)")對(duì)犬進(jìn)行激發(fā)(challenge)，直到血糖濃度達(dá)到約400mg/dL。
0733圖4示出試驗(yàn)結(jié)果。粗線表示從測(cè)試1傳感器收集的數(shù)據(jù)。細(xì)線表示從測(cè)試2傳感器收集的數(shù)據(jù)。菱形表示由手持血糖儀(SMBG)從犬的腹部采樣而收集的數(shù)據(jù)。原始葡萄糖測(cè)試數(shù)據(jù)(計(jì)數(shù))在左邊的Y軸上示出，"SMBG"對(duì)照的葡萄糖濃度在右邊的Y軸上示出，且時(shí)間在X軸上示出。X軸上的每一個(gè)時(shí)間間隔表示29分鐘(例如，10:04到10:33為29分鐘)。插入導(dǎo)管后立即地，每一個(gè)測(cè)試傳感器開(kāi)始收集數(shù)據(jù)，基本沒(méi)有傳感器平衡時(shí)間(例如，適應(yīng)時(shí)間)。每一個(gè)測(cè)試傳感器基本類(lèi)似于對(duì)照傳感器響應(yīng)于葡萄糖激發(fā)。例如，每一個(gè)裝置示出葡萄糖信號(hào)從10:33的約3200計(jì)數(shù)增加到11:31的約6000-6700計(jì)數(shù)。然后，每一個(gè)裝置顯示葡萄糖信號(hào)快速降低到12:00的約4700計(jì)數(shù)。此外，測(cè)試傳感器與對(duì)照傳感器的響應(yīng)基本相似(例如，在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)處，大部分測(cè)試數(shù)據(jù)與SMBG數(shù)據(jù)基本相等)。從這些試驗(yàn)示出，與循環(huán)系統(tǒng)接觸的留置葡萄糖傳感器系統(tǒng)(如 在此所述)可在臨床情況中提供基本連續(xù)的葡萄糖監(jiān)測(cè)。 實(shí)施例2:在豬體內(nèi)的葡萄糖傳感器系統(tǒng)試驗(yàn)0734現(xiàn)在參考圖5，圖1中示出實(shí)施方式的四個(gè)葡萄糖傳感器系統(tǒng)利用以上實(shí) 施例1所述的方案在豬體內(nèi)測(cè)試(約104 lb)。葡萄糖以增加的速率穿過(guò)遠(yuǎn)端放置 的IV導(dǎo)管而被連續(xù)注入，直到讀出血糖達(dá)到300-400mg/dL (總共300ml的10% 右旋糖IV溶液)。圖5示出試驗(yàn)結(jié)果。線表示來(lái)自四個(gè)傳感器的數(shù)據(jù)(測(cè)試l到 測(cè)試4),菱形表示手持葡萄糖儀(SMBG)進(jìn)行的對(duì)照測(cè)量值。原始葡萄糖測(cè)試 數(shù)據(jù)(計(jì)數(shù))在左側(cè)Y軸上示出，"SMBG"對(duì)照的葡萄糖濃度在右側(cè)的Y軸上示 出，且時(shí)間在X軸上示出。試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管傳感器的靈敏度不同，但是每一 個(gè)測(cè)試傳感器基本類(lèi)似于對(duì)照傳感器(SMBG)響應(yīng)于葡萄糖激發(fā)。這些試驗(yàn)結(jié)果 示出，與循環(huán)系統(tǒng)接觸的留置葡萄糖傳感器系統(tǒng)(優(yōu)選實(shí)施方式的)在臨床情況 中可基本連續(xù)地追蹤葡萄糖。
實(shí)施例3:在豬體內(nèi)帶有流量控制裝置的葡萄糖傳感器系統(tǒng)
0735現(xiàn)在參考圖13，根據(jù)在此所述的優(yōu)選實(shí)施方式構(gòu)建葡萄糖傳感器。艮口， 測(cè)試傳感器如下構(gòu)建提供鉑線、用聚對(duì)亞苯基二甲基氣相沉積該鉑以形成絕緣 涂層、將銀線螺旋狀地繞絕緣鉬線纏繞(以形成"絞合對(duì)")、對(duì)銀線的電活化表面 部分進(jìn)行掩膜、在絞合對(duì)上氣相沉積聚對(duì)亞苯基二甲基、氯化銀電極以形成氯化 銀參考電極、以及移除在絕緣鉑線上的徑向窗以暴露其上的圓周電活化工作電極 表面區(qū)域，該組件也被稱(chēng)作"聚對(duì)亞苯基二甲基涂布的絞合對(duì)組件"。
0736通過(guò)在電極溶液中浸涂組件并干燥，在工作與參考電極的電活化表面區(qū) 域上形成電極域。通過(guò)隨后在干擾域溶液內(nèi)浸涂組件并干燥，在電極域上形成干 擾域。通過(guò)隨后在酶溶液內(nèi)浸涂組件并干燥，在干擾域上形成酶域。通過(guò)在傳感 器結(jié)構(gòu)上噴涂阻抗域溶液，在酶域上形成阻抗域。
0737然后，測(cè)試傳感器被設(shè)置在20號(hào)導(dǎo)管內(nèi)并被插入非糖尿病豬的股靜脈內(nèi)。 導(dǎo)管被連接到優(yōu)選實(shí)施方式的整合傳感器系統(tǒng)600。流量控制裝置604 (例如，在 圖8A-8C中示出的滾子閥)被配置成在步驟一與步驟二之間移動(dòng)，正如在上面標(biāo) 題為"流量控制裝置功能"的部分所述。107mg/dL的葡萄糖溶液被用于校準(zhǔn)傳感器
(例如，從儲(chǔ)存器602流動(dòng)穿過(guò)管606到導(dǎo)管12)。為模擬糖尿病的高血糖狀態(tài)， 逐步注入26%的右旋糖，直到豬的血糖為約600mg/dL。然后為了模擬低血糖狀態(tài)， 給予10 U Humulin N，直到豬的血糖為約50mg/dl。然后，豬的血糖通過(guò)第二次26% 右旋糖注入而升高到約100mg/dl。
0738圖13是示出豬體內(nèi)隨時(shí)間的未校準(zhǔn)葡萄糖傳感器數(shù)據(jù)以及相應(yīng)血糖值的 圖形表示。原始計(jì)數(shù)表示在左側(cè)的Y軸上。葡萄糖濃度示出在右側(cè)Y軸上。時(shí)間 示出在X軸上。測(cè)試測(cè)量值(例如，借助測(cè)試傳感器獲得的血糖濃度測(cè)量值，原始計(jì)數(shù))示出為小黑點(diǎn)。對(duì)照測(cè)量值(例如，在Yellow Springs Instrument (YSI)
葡萄糖分析器上分析的頸靜脈血樣)被示出為菱形。
0739在試驗(yàn)期間，系統(tǒng)被配置成在校準(zhǔn)測(cè)試(用107mg/dl葡萄糖溶液)與血 糖測(cè)試之間交替，如在標(biāo)題為"第一步將傳感器與校準(zhǔn)溶液接觸和校準(zhǔn)"與"第 二步樣品收集與測(cè)量"的部分中分別所述。因此，當(dāng)試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)，測(cè)試信號(hào)在校 準(zhǔn)溶液(107mg/dl)與血糖測(cè)量之間擺動(dòng)。傳感器(測(cè)試)血糖測(cè)量值與對(duì)照血糖 測(cè)量值緊密相關(guān)。例如，當(dāng)豬的血糖濃度增加(由于注入葡萄糖)，測(cè)試測(cè)量值 也增加，在約12:20達(dá)到約550mg/dl。相似地，當(dāng)豬的血糖濃度降低(由于注入胰 島素)，測(cè)試測(cè)量值也降低，在約14:45降低到約50mg/dl。
0740從這些數(shù)據(jù)，可以推定，優(yōu)選實(shí)施方式的葡萄糖傳感器系統(tǒng)(包括參考 圖8A到8C所述的閥)在寬的動(dòng)態(tài)范圍內(nèi)準(zhǔn)確且靈敏地測(cè)量靜脈內(nèi)葡萄糖濃度。 實(shí)施例4:在人體內(nèi)帶有流量控制裝置的葡萄糖傳感器系統(tǒng)試驗(yàn)
0741現(xiàn)在參考圖14，結(jié)構(gòu)如實(shí)施例3所述的葡萄糖傳感器以及整合傳感器系 統(tǒng)(如在實(shí)施例3中所述)在糖尿病宿主志愿者體內(nèi)被測(cè)試。流量控制裝置被配 置成如圖8A-8C所示。系統(tǒng)被配置成在校準(zhǔn)階段與血糖測(cè)量階段之間交替，如在 本文其他處所述。在傳感器/導(dǎo)管初始化時(shí)，充滿Omg/dl的葡萄糖鹽水溶液的注射 器被注入到IV管內(nèi)，且包括100mg/dl葡萄糖肝素化鹽水溶液的流體袋被隨后連結(jié) 到管。然后打開(kāi)系統(tǒng)(例如，傳感器初始化)。Omg/dl的葡萄糖鹽水溶液穿過(guò)傳 感器，之后100mg/dl葡萄糖肝素化溶液隨后穿過(guò)傳感器以允許初始校準(zhǔn)信息被收 集。然后，包括參考圖8A到8C所述的流量控制裝置的系統(tǒng)在傳感器暴露于血液 樣品與傳感器暴露于100mg/dl葡萄糖肝素化鹽水溶液之間擺動(dòng)。根據(jù)在標(biāo)題為"處 理傳感器數(shù)據(jù)的系統(tǒng)與方法"的部分中描述的方法，通過(guò)從Omg/dl的葡萄糖與 100mg/dl葡萄糖鹽水溶液的測(cè)量而獲得的校準(zhǔn)信息以及傳感器對(duì)血樣的階躍變化 響應(yīng)的組合，傳感器進(jìn)行自校準(zhǔn)。在本實(shí)施例中沒(méi)有外部測(cè)量(例如，通過(guò)YSI 或刺手指的血糖測(cè)量)被用于校準(zhǔn)系統(tǒng)。在試驗(yàn)期間，流量控制裝置在步驟一 (測(cè) 量100mg/dl葡萄糖溶液)與步驟二 (血樣采集與測(cè)量血糖濃度)之間循環(huán)，從而 每5分鐘完成一次循環(huán)。試驗(yàn)進(jìn)行約2.5天的時(shí)期。宿主采取其正常進(jìn)食計(jì)劃與胰 島素注入。
0742圖14是示出隨時(shí)間在糖尿病宿主志愿者體內(nèi)校準(zhǔn)的靜脈血糖傳感器測(cè)量 值(測(cè)試，黑點(diǎn))以及相應(yīng)對(duì)照血糖測(cè)量值(YSI，大圓圈)的圖形表示。葡萄糖 濃度在Y軸上示出而時(shí)間在X軸示出。測(cè)試測(cè)量值緊密跟蹤對(duì)照測(cè)量值，范圍從 在約10:00與約15:30處的約350mg/dl到在約11:45的約50mg/dl。從這些數(shù)據(jù)， 可以推定1)優(yōu)選實(shí)施方式的傳感器校準(zhǔn)方法準(zhǔn)確地校準(zhǔn)傳感器，且2)優(yōu)選實(shí) 施方式的葡萄糖傳感器系統(tǒng)在人體內(nèi)在寬的動(dòng)態(tài)范圍內(nèi)準(zhǔn)確測(cè)量靜脈內(nèi)葡萄糖濃 度，持續(xù)兩天或更多天。0743適于連同優(yōu)選實(shí)施方式的方面用于的方法與裝置在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,994,167; 美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,757,022;美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,001,067;美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,741,877;美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6,702,857;美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,558,321;美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,931,327;美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,862,465; 美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7,074,307;美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7,081,195;美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7,108,778;以及美國(guó)專(zhuān) 利號(hào)7,1 10,803中公開(kāi)。
0744適用連同優(yōu)選實(shí)施方式的方面應(yīng)用的方法與裝置在美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)
US-2005墨0176136-A US-2005-0143635-A US-2005-0177036-A US-2005陽(yáng)0115832-A US-2005-0245795-A US-2005-0182451-A US-2005隱0192557-A US-2004-0199059-A US-2005-0112169-A US-2003國(guó)0032874-A US-2005-0203360-A US-2005-0187720墨A US-2006-0015020-A US-2003陽(yáng)0217966墨A US-2005-0031689-A US-2005-0027463-A US-2005國(guó)0027180-A US-2006陽(yáng)0036142-A US-2006國(guó)0036143-A US-2006-0019327-A US-2006陽(yáng)0020189-A US-2006-0020191-A US-2006-003614卜A US-2006-0036145-A US-2006掘6700陽(yáng)A US-2006-0086624-A US-2006-0040402-A US-2006-0036141-A US-2006-0036140-A US-2006-014265卜A
美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)
美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) l公
美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) l公
美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)
美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)
US-2005-0251083-A US-2005掘1012-A US-2005-0124873-A US-2005-0245799-A US-2005-0242479-A US-2005-0056552-A US-2005-0154271-A US-2005-0054909-A US-2005-0051427-A US-2005-0103625-A US陽(yáng)2005-00卯607陽(yáng)A US-2005-0161346-A US-2005-0043598-A US-2005-0033132-A US-2004-0186362-A US-2005-0027181-A US-2006-0020187-A US陽(yáng)2006陽(yáng)0020192-A US-2006-0036140-A US-2006-0020186-A US-2006-0036139-A US-2006-0020188-A US-2006-0020190陽(yáng)A US-2006-0036144-A US-2006-0142651-A US-2006-0068208-A US陽(yáng)2006德6142-A US-2006德6I43-A US-2006-0036139-A US-2006-0036145陽(yáng)A
美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)
美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)
美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2006-0036144-A1
US-2006-0198864-A1 US-2006-0189856-A1 US-2006-0200970-A1 US-2006-0183985-A1
美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2006-0200022-A1;美國(guó)專(zhuān)禾l
厶、布號(hào)
W布號(hào)
W布號(hào) 公布號(hào) 公布號(hào) 公布號(hào) 公布號(hào) 公布號(hào)
美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2006-0200019-A1;美國(guó)專(zhuān)禾 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2006-0200020-A1;美國(guó)專(zhuān)禾 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2006-0183984-A1;美國(guó)專(zhuān)禾 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2006-0195029-A1;美國(guó)專(zhuān)禾 US-2006-0229512-A1;美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2006-0222566-A1;美國(guó)專(zhuān)禾 US-2007-0032706陽(yáng)Al;美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US陽(yáng)2007-0016381-A1;美國(guó)專(zhuān)承 US-2007-0027370-A1;美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2007-0027384-A1;美國(guó)專(zhuān)禾 US-2007-0032717-A1;以及美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)US-2007-0032718 Al中公開(kāi)。
0745適用連同優(yōu)選實(shí)施方式的方面應(yīng)用的方法與裝置在1999年11月22日提 交的標(biāo)題為"確定分析物水平的裝置與方法(DEVICE AND METHOD FOR DETERMINING ANAL YTE LEVELS)"的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?9/447,227;在2006年9 月1日提交的標(biāo)題為"處理分析物傳感器數(shù)據(jù)的系統(tǒng)與方法(SYSTEMS AND METHODS FOR PROCESSING ANAL YTE SENSOR DATA)"的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?11/515,342;在2007年1月17日提交的標(biāo)題為"用于可植入裝置的多孔膜
(POROUS MEMBRANES FOR USE WITH IMPLANTABLE DEVICES)"的美國(guó) 申請(qǐng)?zhí)?1/654,135;在2007年2月14日提交的標(biāo)題為"分析物傳感器(ANALYTE SENSOR)"的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/675,063;在2006年IO月4日提交的標(biāo)題為"用于 連續(xù)分析物傳感器的雙電極系統(tǒng)(DUAL ELECTRODE SYSTEM FOR A CONTINUOUS ANALYTE SENSOR)"的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/543,734;在2007年1 月17日提交的標(biāo)題為"用于分析物傳感器的膜(MEMBRANES FOR AN ANALYTE SENSOR)"的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/654,140;在2007年1月17日提交的標(biāo) 題為"用于分析物傳感器的膜(MEMBRANES FOR AN ANALYTE SENSOR)" 的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/654,327;在2006年10月4日提交的標(biāo)題為"分析物傳感器
(ANALYTE SENSOR)"的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/543,396;在2006年10月4日提交的 標(biāo)題為"分析物傳感器(ANALYTE SENSOR)"的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/543,490;在2006 年IO月4日提交的標(biāo)題為"分析物傳感器(ANALYTE SENSOR)"的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?11/543,404;在2007年3月1日提交的標(biāo)題為"分析物傳感器(ANALYTE SENSOR)"的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/681,145;以及在2007年3月23日提交的標(biāo)題為"經(jīng) 皮分析物傳感器(TRANSCUTANEOUS ANALYTE SENSOR)"的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?11/690,752中公開(kāi)。
0746在此引用的所有參考文獻(xiàn)，包括但不限于己公布與未公布的申請(qǐng)、專(zhuān)利 以及文獻(xiàn)參考，都在此全文并入以作參考，且從而構(gòu)成本說(shuō)明書(shū)的一部分。在被 并入作為參考的公布與專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)與本說(shuō)明書(shū)中包含的公開(kāi)內(nèi)容相抵觸的情 況下，本說(shuō)明書(shū)意圖取代和/或優(yōu)先于任何這些抵觸材料。
0747在此使用的術(shù)語(yǔ)"包括"與"包含"、"含有"或"特征在于"同義，且是包含的 或開(kāi)放式的，并不排除另外的、未指出的要素或方法步驟。
0748用在說(shuō)明書(shū)中的表示成分?jǐn)?shù)量、反應(yīng)條件等的所有數(shù)字在所有情況下將 被理解為由術(shù)語(yǔ)"約"修飾。因此，如果沒(méi)有相反地指出，本文提出的數(shù)值參數(shù)是可 取決于欲獲得的期望性質(zhì)而變化的近似數(shù)。至少地，且不試圖將本等價(jià)原理申請(qǐng) 限制為要求本申請(qǐng)優(yōu)先權(quán)的任何申請(qǐng)中的任何權(quán)利要求的范圍，每一個(gè)數(shù)值參數(shù) 應(yīng)根據(jù)有效數(shù)字與通常舍入方法而解釋。
0749上述說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了本方面的幾種方法與材料。本發(fā)明容易進(jìn)行方法與材 料的修改，以及制造方法與裝備的改變?？紤]到本公開(kāi)或本文公開(kāi)發(fā)明的實(shí)踐， 這樣的修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。因此，本發(fā)明不意圖限制于本 文公開(kāi)的具體實(shí)施方式
，而是涵蓋落入本發(fā)明的真實(shí)范圍與精神內(nèi)的所有修改與替換。
權(quán)利要求
1. 用于測(cè)量分析物的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括血管進(jìn)入裝置，其被配置成與宿主的循環(huán)系統(tǒng)相連通；以及分析物傳感器，其被配置成留置在所述血管進(jìn)入裝置內(nèi)，其中所述分析物傳感器被配置成測(cè)量所述循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的分析物的濃度。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包括流量控制裝置。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述流量控制裝置包括泵與閥中的至少 一^<jv。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述流量控制裝置被配置成從所述循環(huán) 系統(tǒng)提取樣品。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述樣品具有約500微升或更少的體積。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中所述樣品具有約50微升或更少的體積。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述流量控制裝置被配置成以從約 0.001ml/min到約2.0ml/min的速率提取所述樣品。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述速率從約0.01ml/min到約1.0ml/min。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述流量控制裝置被配置成基本不遠(yuǎn)于 所述血管進(jìn)入裝置而提取樣品。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述流量控制裝置被配置成基本不遠(yuǎn)于 由所述宿主皮膚限定的平面而提取樣品。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述流量控制裝置被配置成經(jīng)由所述血 管進(jìn)入裝置注入流體并進(jìn)入所述循環(huán)系統(tǒng)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所述流量控制裝置被配置成以一定速 率注入所述流體，從而所述流體的溫度與所述宿主的溫度基本平衡。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中所述流體具有已知濃度的所述分析物且所述傳感器包括電子器件，所述電子器件被配置成測(cè)量與所述已知濃度的分析 物相關(guān)的信號(hào)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器的體內(nèi)部分具有小于 約0.020英寸的寬度。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器的體內(nèi)部分具有小 于約0.010英寸的寬度。
16. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置包括單個(gè)內(nèi)腔。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置包括18號(hào)或更小的 導(dǎo)管。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置包括22號(hào)或更小的 導(dǎo)管。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置包括側(cè)壁以及布置在 所述側(cè)壁內(nèi)的至少一個(gè)孔，其中所述孔被配置成允許血液從中通過(guò)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述孔被配置成允許血液接觸至少一 部分所述傳感器。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述傳感器包括尖端，且其中所述傳感 器的所述尖端被布置在所述血管進(jìn)入裝置內(nèi)。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，其中所述傳感器的所述尖端被布置為距離 所述血管進(jìn)入裝置的尖端約2cm或更短。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中至少一部分所述傳感器被配置成延伸出 所述血管進(jìn)入裝置。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中至少一部分所述傳感器被配置成間歇地 伸出所述血管進(jìn)入裝置。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器還包括摻入其中或其 上的生物惰性材料或生物活性劑。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的系統(tǒng)，其中所述生物活性劑包括選自下列的至少 一種試劑維生素K拮抗劑、肝素族抗凝血?jiǎng)⒀“寰奂种苿?、酶、直接?血酶抑制劑、達(dá)比加群、去纖苷、硫酸皮膚素、Fondaparinux以及Rivaroxaban。
27. 用于測(cè)量分析物的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括血管進(jìn)入裝置，所述血管進(jìn)入裝置被配置成與宿主的循環(huán)系統(tǒng)相連通； 分析物傳感器，所述分析物傳感器被配置成留置在所述血管進(jìn)入裝置內(nèi)，其 中所述分析物傳感器被配置成測(cè)量所述循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的分析物的濃度；以及 流量控制裝置。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，其中所述流量控制裝置包括閥。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的系統(tǒng)，其中所述閥包括第一謹(jǐn)慎定位與第二謹(jǐn)慎 定位。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的系統(tǒng)，其中所述閥被配置成，在從約0.5秒到約 10.0秒的時(shí)間段內(nèi)，在所述第一定位與所述第二定位之間移動(dòng)。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的系統(tǒng)，還包括流體地連接到所述閥的管，其中所 述閥被配置成計(jì)量以預(yù)定流速經(jīng)由所述管的流量。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述預(yù)定流速?gòu)募s0.001ml/min到約 2.0ml/min。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其中所述預(yù)定流速?gòu)募s0.02ml/min到約 0.35ml/min。
34. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的系統(tǒng)，還包括連接到所述閥的管，其中所述閥被 配置成，在所述閥在所述第一定位與所述第二定位之間運(yùn)動(dòng)期間，約500微升或 更少的流體穿過(guò)所述管。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)被配置成，在所述閥從所述 第一定位運(yùn)動(dòng)到所述第二定位期間，推動(dòng)流體穿過(guò)所述管。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)被配置成，在所述閥從所述 第二定位運(yùn)動(dòng)到所述第一定位期間，提取樣品到所述管中。
37. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其中所述閥被配置成，在所述閥在所述第 一定位與所述第二定位之間運(yùn)動(dòng)期間，約50微升或更少的流體穿過(guò)所述管。
38. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，還包括包含流體的袋。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的系統(tǒng)，還包括被配置成調(diào)節(jié)所述流體流量的流量 調(diào)節(jié)器。
40. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，還包括本地分析器。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，其中所述本地分析器包括恒電位儀。
42. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，其中所述本地分析器包括數(shù)據(jù)處理模塊。
43. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，其中所述本地分析器包括數(shù)據(jù)存儲(chǔ)模塊。
44. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，還包括遠(yuǎn)程分析器。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其中所述遠(yuǎn)程分析器包括觸摸屏。
46. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其中所述遠(yuǎn)程分析器被配置成控制所述流 量控制裝置。
47. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其中所述遠(yuǎn)程分析器被可分離可操作地連 接到本地分析器。
48. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其中所述遠(yuǎn)程分析器包括數(shù)據(jù)處理模塊。
49. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其中所述遠(yuǎn)程分析器包括數(shù)據(jù)存儲(chǔ)模塊。
50. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其中所述流量控制裝置包括被配置成控制 所述流量控制裝置的處理器，且其中所述處理器被可操作地連接到所述遠(yuǎn)程分析器o
51. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，其中所述流量控制裝置包括泵。
52. 用于監(jiān)測(cè)宿主的生物樣品中的分析物濃度的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 基本連續(xù)的分析物傳感器，所述基本連續(xù)的分析物傳感器被配置成，在所述傳感器暴露于生物樣品期間，產(chǎn)生表示宿主體內(nèi)分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；參考溶液，所述參考溶液具有已知分析物濃度，其中所述系統(tǒng)被配置成將所 述傳感器暴露于所述參考溶液，且其中所述系統(tǒng)被配置成在所述傳感器暴露于所 述參考溶液期間產(chǎn)生表示所述參考溶液中分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包括被配置成確定校準(zhǔn)信息并由此校準(zhǔn)與生物樣品相關(guān)的信號(hào)的程序，其中所述校準(zhǔn)信息包括穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中所述校準(zhǔn)信息從與所述傳感器暴露于 所述參考溶液相關(guān)的信號(hào)以及與所述傳感器暴露于所述生物樣品相關(guān)的信號(hào)被確定。
54. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中所述穩(wěn)態(tài)信息包括靈敏度信息與基線 信息中至少之一。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的系統(tǒng)，其中所述穩(wěn)態(tài)信息包括靈敏度信息與基線 信息二者。
56. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中所述穩(wěn)態(tài)信息包括與所述傳感器暴露 于所述參考溶液期間所產(chǎn)生的信號(hào)相關(guān)的信息。
57. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的系統(tǒng)，其中所述參考溶液包括約為零的已知分析 物濃度，且其中所述穩(wěn)態(tài)信息包括關(guān)于在所述參考溶液中的所述傳感器的基線信 息。
58. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的系統(tǒng)，其中所述參考溶液包括大于零的已知分析 物濃度，且其中所述穩(wěn)態(tài)信息包括關(guān)于所述傳感器的靈敏度信息。
59. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中所述穩(wěn)態(tài)校準(zhǔn)信息包括來(lái)自分析物傳 感器而不是基本上連續(xù)的分析物傳感器的參考數(shù)據(jù)。
60. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中所述瞬時(shí)信息包括在所述傳感器暴露 于分析物濃度的階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào)的變化率。
61. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其中所述變化率包括在所述傳感器暴露于 未知分析物濃度或未校準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品期間所產(chǎn)生的信號(hào)的變化率。
62. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其中所述變化率包括在所述傳感器暴露于生物樣品期間所產(chǎn)生的信號(hào)的變化率，且其中穩(wěn)態(tài)信息包括來(lái)自分析物傳感器而 不是基本連續(xù)分析物傳感器的參考數(shù)據(jù)。
63. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中瞬時(shí)信息包括在所述傳感器暴露于分 析物濃度的階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào)的脈沖響應(yīng)。
64. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的系統(tǒng)，其中所述脈沖響應(yīng)被用于確定與所述參考 溶液相關(guān)的基線測(cè)量值同與生物樣品有關(guān)的基線測(cè)量值之間的偏差。
65. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的系統(tǒng)，其中所述脈沖響應(yīng)被用于確定穩(wěn)態(tài)測(cè)量的 時(shí)間點(diǎn)，在所述時(shí)間點(diǎn)期間可獲得分析物濃度。
66. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中所述瞬時(shí)信息包括與未知分析物濃度 或未校準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品有關(guān)的多個(gè)時(shí)間間隔信號(hào)的穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息 的比較。
67. 根據(jù)權(quán)利要求66所述的系統(tǒng)，其中所述穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較被用 于確定與所述參考溶液相關(guān)的基線測(cè)量值同與生物樣品有關(guān)的基線測(cè)量值之間的偏差。
68. 根據(jù)權(quán)利要求66所述的系統(tǒng)，還包括基于穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較而 檢測(cè)基線或靈敏度的偏移的程序。
69. 根據(jù)權(quán)利要求68所述的系統(tǒng)，還包括程序，所述程序被配置成啟動(dòng)所述 信號(hào)的校準(zhǔn)，以基于穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較而校正基線與靈敏度中至少之一 的偏移。
70. 根據(jù)權(quán)利要求69所述的系統(tǒng)，還包括程序，所述程序被配置成校準(zhǔn)所述 信號(hào)，以基于穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較而校正基線與靈敏度中至少之一的偏移。
71. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中所述程序被配置成校準(zhǔn)信號(hào)以實(shí)施初 始校準(zhǔn)與更新校準(zhǔn)中至少一項(xiàng)。
72. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器是葡萄糖傳感器。
73. 用于監(jiān)測(cè)宿主的生物樣品中的分析物濃度的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 基本連續(xù)的分析物傳感器，所述基本連續(xù)的分析物傳感器被配置成，在所述傳感器暴露于生物樣品期間，產(chǎn)生表示宿主體內(nèi)分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；參考溶液，所述參考溶液具有已知分析物濃度，其中所述系統(tǒng)被配置成將所 述傳感器暴露于所述參考溶液，且其中所述系統(tǒng)被配置成，在所述傳感器暴露于 所述參考溶液期間產(chǎn)生表示所述參考溶液中的分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包括程序，所述程序被配置成確定校準(zhǔn)信息以 及由此校準(zhǔn)與生物樣品相關(guān)的信號(hào)，其中所述校準(zhǔn)信息根據(jù)與所述傳感器暴露于 所述參考溶液相關(guān)的信號(hào)以及與所述傳感器暴露于所述生物樣品相關(guān)的信號(hào)而被 確定，其中所述生物樣品是未知分析物濃度或未校準(zhǔn)分析物濃度的樣品。
74. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的系統(tǒng)，其中所述校準(zhǔn)信息包括穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息。
75. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的系統(tǒng)，其中所述穩(wěn)態(tài)信息包括靈敏度信息與基線信息中至少一項(xiàng)。
76. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的系統(tǒng)，其中所述瞬時(shí)信息包括響應(yīng)于所述傳感器 暴露于分析物濃度變化的所述傳感器信號(hào)的變化率。
77. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的系統(tǒng)，其中所述瞬時(shí)信息包括在所述傳感器暴露 于分析物濃度階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào)的變化率。
78. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器是葡萄糖傳感器。
79. 用于監(jiān)測(cè)宿主生物樣品中的分析物濃度的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 基本連續(xù)的分析物傳感器，所述基本連續(xù)的分析物傳感器被配置成，在所述傳感器暴露于生物樣品期間，產(chǎn)生表示宿主體內(nèi)分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；具有已知分析物濃度的參考溶液，其中所述系統(tǒng)被配置成將所述傳感器暴露 于所述參考溶液，且其中所述系統(tǒng)被配置成，在所述傳感器暴露于所述參考溶液 期間產(chǎn)生表示所述參考溶液內(nèi)分析物濃度的數(shù)據(jù)信號(hào)；以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包括程序，所述程序被配置成確定校準(zhǔn)信息與 由此校準(zhǔn)與生物樣品相關(guān)的信號(hào)，其中所述校準(zhǔn)信息根據(jù)與所述傳感器暴露于所 述參考溶液相關(guān)的信號(hào)以及與所述傳感器暴露于生物樣品相關(guān)的信號(hào)中至少之一 而被確定，其中所述生物樣品是未知分析物濃度或未校準(zhǔn)分析物濃度的樣品。
80. 根據(jù)權(quán)利要求79所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程 序被配置成，響應(yīng)校準(zhǔn)信息診斷所述傳感器與所述宿主中至少之一的狀況。
81. 根據(jù)權(quán)利要求79所述的系統(tǒng)，其中校準(zhǔn)信息包括基線信息，且其中所述 系統(tǒng)包括程序，所述程序被配置成確定在與參考溶液相關(guān)的基線同與生物樣品相 關(guān)的基線之間的偏差。
82. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的系統(tǒng)，其中所述偏差通過(guò)處理在所述傳感器暴露 于分析物濃度的階躍變化期間所述傳感器信號(hào)的脈沖響應(yīng)而被確定。
83. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的系統(tǒng)，其中所述偏差通過(guò)未知分析物濃度或未校 準(zhǔn)分析物濃度的生物樣品的多個(gè)時(shí)間間隔樣品的穩(wěn)態(tài)信息與瞬時(shí)信息的比較而被 確定。
84. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程 序被配置成響應(yīng)超過(guò)預(yù)定量的所述偏差的變化而檢測(cè)干擾種類(lèi)。
85. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程 序被配置成響應(yīng)超過(guò)預(yù)定量的所述偏差的變化而診斷所述宿主代謝過(guò)程的狀況。
86. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程 序被配置成響應(yīng)診斷狀態(tài)而顯示或傳送與所述宿主狀況相關(guān)的信息。
87. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程 序被配置成響應(yīng)超過(guò)預(yù)定量的所述偏差的變化而診斷錯(cuò)誤與自動(dòng)防故障。
88. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程 序被配置成響應(yīng)超過(guò)預(yù)定量的所述偏差的變化而再校準(zhǔn)所述傳感器。
89. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的系統(tǒng)，其中校準(zhǔn)信息包括靈敏度信息，且其中所 述系統(tǒng)包括程序，所述程序被配置成響應(yīng)超過(guò)預(yù)定量的靈敏度變化而診斷錯(cuò)誤。
90. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程 序被配置成，計(jì)算在所述傳感器暴露于分析物濃度的階躍變化期間所產(chǎn)生的信號(hào) 的脈沖響應(yīng)，且其中所述階躍變化的時(shí)間常數(shù)從脈沖響應(yīng)峰值的時(shí)間確定。
91. 根據(jù)權(quán)利要求90所述的系統(tǒng)，其中計(jì)算脈沖響應(yīng)的所述步驟被重復(fù)多于 一次，且其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)還包括程序，所述程序被配置成，響應(yīng)超過(guò)預(yù)定閾 值的與多個(gè)階躍變化相關(guān)的時(shí)間常數(shù)的變化而診斷傳感器狀況或錯(cuò)誤。
92. 測(cè)量分析物的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 與宿主血管系統(tǒng)相連通的血管進(jìn)入裝置；以及分析物傳感器，所述分析物傳感器被配置成在所述血管進(jìn)入裝置內(nèi)延伸，其 中所述分析物傳感器被配置成測(cè)量所述血管系統(tǒng)內(nèi)的分析物的濃度。
93. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器被配置成經(jīng)由所述 血管進(jìn)入裝置延伸并進(jìn)入所述宿主的血流中。
94. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置是導(dǎo)管。
95. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置被配置成插入到所 述宿主的靜脈中。
96. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置被配置成插入到所 述宿主的動(dòng)脈中。
97. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置被配置成可操作地 連結(jié)到用于測(cè)量所述宿主的血壓的壓力傳感器。
98. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置被配置成可操作地 連結(jié)到用于測(cè)量所述宿主的血液化學(xué)的血液化學(xué)分析裝置。
99. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器是葡萄糖傳感器。
100. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，還包括鞘，所述鞘被配置成在所述分析物 傳感器插入到所述導(dǎo)管期間保護(hù)所述分析物傳感器。
101. 根據(jù)權(quán)利要求100所述的系統(tǒng)，其中所述鞘包括槽，所述槽被配置成允 許所述分析物傳感器從所述槽釋放。
102. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，還包括具有第一端與第二端的流體聯(lián)接 器，其中所述流體連接器被配置成與所述血管進(jìn)入裝置在所述第一端上匹配，且 其中至少一部分所述分析物傳感器經(jīng)由所述流體聯(lián)接器延伸或被容納在所述流體 聯(lián)接器內(nèi)。
103. 根據(jù)權(quán)利要求102所述的系統(tǒng)，其中所述流體聯(lián)接器包括在其上形成的 傳感器電子器件。
104. 根據(jù)權(quán)利要求103所述的系統(tǒng)，其中所述傳感器電子器件包括恒電位儀。
105. 根據(jù)權(quán)利要求102所述的系統(tǒng)，其中所述流體聯(lián)接器被配置成與醫(yī)療器 械在所述第二端上匹配。
106. 根據(jù)權(quán)利要求105所述的系統(tǒng)，其中所述醫(yī)療器械包括選自血壓監(jiān)測(cè)儀、 血液化學(xué)裝置以及透析旁路機(jī)的至少一個(gè)器械。
107. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器被配置成經(jīng)由所述 血管進(jìn)入裝置延伸并進(jìn)入到所述宿主的血流中約0.010英寸到約1英寸。
108. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置與所述分析物傳感 器被配置成體內(nèi)留置在所述宿主的血流中。
109. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，還包括可操作地連接到所述分析物傳感器 的傳感器電子器件。
110. 根據(jù)權(quán)利要求109所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括被配置成測(cè) 量第一信號(hào)的至少一個(gè)工作電極。
111. 根據(jù)權(quán)利要求IIO所述的系統(tǒng)，其中所述第一信號(hào)是基本上分析物相關(guān)的。
112. 根據(jù)權(quán)利要求110所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器還包括被配置成 測(cè)量第二信號(hào)的第二工作電極。
113. 根據(jù)權(quán)利要求112所述的系統(tǒng)，其中所述第二信號(hào)是基本上非分析物相 關(guān)的。
114. 根據(jù)權(quán)利要求113所述的系統(tǒng)，其中所述傳感器電子器件被配置成處理 所述第二信號(hào)與所述第一信號(hào)以確定分析物濃度。
115. 根據(jù)權(quán)利要求IIO所述的系統(tǒng)，還包括參考電極。
116. 根據(jù)權(quán)利要求115所述的系統(tǒng)，其中所述參考電極被布置在遠(yuǎn)離所述工 作電極的位置。
117.根據(jù)權(quán)利要求116所述的系統(tǒng)，還包括具有第一端與第二端的流體聯(lián)接 器，其中所述流體聯(lián)接器被配置成在所述第一端上與所述導(dǎo)管匹配，其中至少一 部分所述分析物傳感器經(jīng)由所述流體聯(lián)接器延伸或被容納在所述流體聯(lián)接器內(nèi)， 且其中所述參考電極被布置在接近所述流體聯(lián)接器或在所述流體聯(lián)接器內(nèi)的位置。
118. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)， 傳感器的末端包括擴(kuò)大區(qū)域。
119. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)， 于約0.008英寸的直徑。
120. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)， 于約0.004英寸的直徑。
121. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)， 其上的生物惰性材料或生物活性劑。其中延伸進(jìn)入所述宿主血流的所述分析物 其中所述分析物傳感器的實(shí)質(zhì)部分具有小 其中所述分析物傳感器的實(shí)質(zhì)部分具有小 其中所述分析物傳感器還包括摻入其中或
122. 根據(jù)權(quán)利要求121所述的系統(tǒng)，其中所述生物活性劑包括選自下列的至 少一種試劑維生素K拮抗劑、肝素族抗凝血?jiǎng)?、血小板聚集抑制劑、酶、直?凝血酶抑制劑、達(dá)比加群、去纖苷、硫酸皮膚素、Fondaparinux以及Rivaroxaban。
123. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極與參 考電極，且其中所述工作電極與所述參考電極中的至少一個(gè)包括線。
124. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極與參 考電極，其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述線是共軸的。
125. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極與參 考電極，其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述線是并置的。
126. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極與參 考電極，其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述參考電極螺旋狀 地纏繞所述工作電極。
127. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極，其 中所述工作電極是柔性的。
128. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極，其中所述工作電極具有可變硬度。
129. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括具有螺旋狀配 置的至少一條線，且其中所述螺旋線的可變硬度通過(guò)所述螺旋線的可變節(jié)距與所 述螺旋線的可變橫截面中至少之一而被提供。
130. 用于測(cè)量宿主血流中的分析物的方法，所述方法包括 將血管進(jìn)入裝置插入到與宿主的血流相通，以及將分析物傳感器插入到所述血管進(jìn)入裝置中，其中所述分析物傳感器測(cè)量所 述宿主的所述血流內(nèi)的分析物濃度。
131. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中所述分析物傳感器經(jīng)由所述血管進(jìn) 入裝置延伸并進(jìn)入所述血流。
132. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中所述血管進(jìn)入裝置是導(dǎo)管。
133. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中所述血管進(jìn)入裝置被插入到所述宿 主的靜脈中。
134. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中所述血管進(jìn)入裝置被插入到所述宿 主的動(dòng)脈中。
135. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，還包括將壓力傳感器連結(jié)到所述分析物 傳感器。
136. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，還包括將血液化學(xué)分析裝置連結(jié)到所述 分析物傳感器。
137. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中所述分析物傳感器測(cè)量葡萄糖。
138. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中所述分析物傳感器包括用于容納所 述分析物傳感器或支承所述分析物傳感器的流體聯(lián)接器，且其中所述方法還包括 將所述流體聯(lián)接器與所述血管進(jìn)入裝置在所述流體聯(lián)接器的第一端上進(jìn)行匹配。
139. 根據(jù)權(quán)利要求138所述的方法，還包括將所述流體聯(lián)接器與醫(yī)療器械在所述流體聯(lián)接器的第二端上匹配。
140. 根據(jù)權(quán)利要求139所述的方法，還包括用所述醫(yī)療器械測(cè)量至少一個(gè)其他參數(shù)，其中所述參數(shù)選自血壓與血液化學(xué)。
141. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中插入所述分析物傳感器的步驟包括將所述分析物傳感器插入到超過(guò)所述血管進(jìn)入裝置的體內(nèi)端約0.010英寸到約1英寸。
142. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中所述血液進(jìn)入裝置與所述分析物傳感器被配置成體內(nèi)留置在所述宿主的血流中。
143. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，還包括可操作地連接到所述分析物傳感器的傳感器電子器件，其中所述方法還包括利用傳感器電子器件測(cè)量所述宿主體內(nèi)的分析物濃度。
144. 根據(jù)權(quán)利要求143所述的方法，其中所述分析物傳感器包括至少一個(gè)工作電極，且其中所述方法還包括測(cè)量在所述工作電極處的第一信號(hào)，以及其中所述第一信號(hào)是基本上分析物相關(guān)的。
145. 根據(jù)權(quán)利要求144所述的方法，其中所述分析物傳感器還包括第二工作電極，且其中所述方法還包括測(cè)量在所述第二工作電極處的第二信號(hào)。
146. 根據(jù)權(quán)利要求145所述的方法，其中所述第二信號(hào)是基本上非分析物相關(guān)的。
147. 根據(jù)權(quán)利要求146所述的方法，還包括處理所述第二信號(hào)與所述第一信號(hào)以確定分析物的濃度。
148. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，還包括通過(guò)在所述分析物傳感器的插入端處提供擴(kuò)大區(qū)域，以避免在傳感器插入血管期間刺穿所述血管。
149. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，還包括基本上防止在所述血流中在所述分析物傳感器附近或之上的凝血或血栓形成。
150. 用于校準(zhǔn)宿主體內(nèi)連續(xù)分析物傳感器的方法，所述方法包括將連續(xù)分析物傳感器插入宿主；將校準(zhǔn)溶液與至少一部分所述連續(xù)分析物傳感器接觸；以及校準(zhǔn)所述連續(xù)分析物傳感器，以提供包括至少一個(gè)校準(zhǔn)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)的校準(zhǔn)分析物傳感器數(shù)據(jù)。
151. 根據(jù)權(quán)利要求150所述的方法，其中所述連續(xù)分析物傳感器被配置成留置在宿主的血流中。
152. 根據(jù)權(quán)利要求150所述的方法，其中所述連續(xù)分析物傳感器被配置成測(cè)量所述宿主內(nèi)的葡萄糖濃度。
153. 根據(jù)權(quán)利要求152所述的方法，其中所述校準(zhǔn)溶液包括預(yù)定量的葡萄糖。
154. 根據(jù)權(quán)利要求150所述的方法，還包括顯示所述校準(zhǔn)分析物傳感器數(shù)據(jù)。
155. 根據(jù)權(quán)利要求150所述的方法，還包括將附加校準(zhǔn)溶液與至少一部分所述連續(xù)分析物傳感器接觸。
156. 根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，還包括校準(zhǔn)或重校準(zhǔn)所述連續(xù)分析物傳感器，以提供包括至少一個(gè)校準(zhǔn)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)的校準(zhǔn)分析物傳感器數(shù)據(jù)。
157. 根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，復(fù)。
158. 根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，動(dòng)進(jìn)行。
159. 根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，動(dòng)進(jìn)行。其中接觸附加校準(zhǔn)溶液的所述步驟被重其中接觸附加校準(zhǔn)溶液的所述步驟被自其中接觸附加校準(zhǔn)溶液的所述步驟被手
160. 根據(jù)權(quán)利要求150所述的方法，還包括將非分析物溶液與至少一部分所述連續(xù)分析物傳感器接觸以沖洗所述傳感器。
161. 根據(jù)權(quán)利要求160所述的方法，其中接觸非分析物溶液的所述步驟在將校準(zhǔn)溶液與至少一部分所述連續(xù)分析物傳感器接觸的步驟之前被實(shí)施。
162. 用于校準(zhǔn)宿主內(nèi)連續(xù)分析物傳感器的方法，所述方法包括將連續(xù)分析物傳感器插入到宿主中；從所述宿主抽取至少一份血樣；從所述血樣測(cè)量參考分析物值；以及校準(zhǔn)所述連續(xù)分析物傳感器，以提供包括至少一個(gè)校準(zhǔn)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)的校準(zhǔn)分析物傳感器數(shù)據(jù)。
163. 根據(jù)權(quán)利要求162所述的方法，其中所述連續(xù)分析物傳感器被配置成留置在所述宿主的血流內(nèi)。
164. 根據(jù)權(quán)利要求162所述的方法，其中所述連續(xù)分析物傳感器被配置成測(cè)量所述宿主的葡萄糖濃度。
165. 根據(jù)權(quán)利要求162所述的方法，其中從所述宿主抽取至少一份血樣的步驟被自動(dòng)進(jìn)行。
166. 根據(jù)權(quán)利要求162所述的方法，其中插入連續(xù)分析物傳感器的所述步驟包括將血管進(jìn)入裝置插入到與所述宿主的血管系統(tǒng)相連通，其中所述傳感器連同所述血管進(jìn)入裝置一體地被包含。
167. 根據(jù)權(quán)利要求166所述的方法，其中所述抽取步驟包括通過(guò)所述血管進(jìn)入裝置抽取血樣。
168. 根據(jù)權(quán)利要求162所述的方法，還包括將血管進(jìn)入裝置插入到與所述宿主的血管系統(tǒng)相連通，其中所述傳感器通過(guò)所述血管進(jìn)入裝置被插入。
169. 根據(jù)權(quán)利要求168所述的方法，其中所述抽取步驟包括通過(guò)所述血管進(jìn)入裝置抽取血樣。
170. 根據(jù)權(quán)利要求162所述的方法，還包括顯示所述校準(zhǔn)傳感器數(shù)據(jù)。
171. 根據(jù)權(quán)利要求162所述的方法，還包括將血液化學(xué)裝置連結(jié)到所述連續(xù)分析物傳感器系統(tǒng)。
172. 根據(jù)權(quán)利要求171所述的方法，其中所述血液化學(xué)裝置執(zhí)行分析來(lái)自所述宿主的至少一份血樣的步驟。
173. 根據(jù)權(quán)利要求171所述的方法，其中所述血液化學(xué)裝置執(zhí)行測(cè)量來(lái)自所述血樣的參考分析物值的步驟。
174. 連續(xù)分析物傳感器系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括被配置成用于插入到宿主內(nèi)的連續(xù)分析物傳感器；以及可操作地連接到所述連續(xù)分析物傳感器的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)被配置成接收來(lái)自所述連續(xù)分析物傳感器的分析物傳感器數(shù)據(jù)，所述分析物傳感器數(shù)據(jù)包括至少一個(gè)傳感器數(shù)據(jù)點(diǎn)以及校準(zhǔn)信息，且其中所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)被配置成根據(jù)所述校準(zhǔn)信息校準(zhǔn)所述分析物傳感器數(shù)據(jù)。
175. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器是葡萄糖傳感器。
176. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的系統(tǒng)，其中所述連續(xù)分析物傳感器包括血管進(jìn)入裝置，所述血管進(jìn)入裝置被配置成與宿主的血管系統(tǒng)相連通，且其中所述連續(xù)分析物傳感器被配置成經(jīng)由所述血管進(jìn)入裝置延伸，其中所述分析物傳感器被配置成測(cè)量所述宿主的血管系統(tǒng)內(nèi)的分析物濃度。
177. 根據(jù)權(quán)利要求176所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置被配置成可操作地連結(jié)到血液化學(xué)分析裝置以測(cè)量所述宿主的血液化學(xué)。
178. 根據(jù)權(quán)利要求177所述的系統(tǒng)，其中所述血液化學(xué)裝置被配置成通過(guò)所述血管進(jìn)入裝置抽取血樣，且其中所述校準(zhǔn)信息包括血樣或與其相關(guān)的測(cè)量。
179. 根據(jù)權(quán)利要求178所述的系統(tǒng)，其中所述血液化學(xué)裝置被配置成測(cè)量來(lái)自所述宿主的參考分析物值，且其中所述校準(zhǔn)信息包括所述參考分析物值。
180. 根據(jù)權(quán)利要求177所述的系統(tǒng)，還包括被配置成自動(dòng)獲得所述校準(zhǔn)信息的裝置，其中所述裝置被可操作地連結(jié)到所述傳感器系統(tǒng)。
181. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的系統(tǒng)，其中所述連續(xù)分析物傳感器包括被配置成與所述宿主的血管系統(tǒng)相連通的血管進(jìn)入裝置，其中所述血管進(jìn)入裝置包括至少部分一體地并入所述血管進(jìn)入裝置的外表面上的分析物傳感器，且還包括可操作地連接到所述分析物傳感器的傳感器電子器件，其中所述傳感器電子器件被配置成測(cè)量所述宿主的血流中的分析物濃度。
182. 根據(jù)權(quán)利要求181所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置被配置成可操作地連結(jié)到測(cè)量所述宿主的血液化學(xué)的血液化學(xué)分析裝置。
183. 根據(jù)權(quán)利要求182所述的系統(tǒng)，其中所述血液化學(xué)裝置被配置成通過(guò)所述血管進(jìn)入裝置抽取血樣，且其中所述校準(zhǔn)信息包括所述血樣或與其相關(guān)的測(cè)量。
184. 根據(jù)權(quán)利要求182所述的系統(tǒng)，其中所述血液化學(xué)裝置被配置成測(cè)量來(lái)自所述宿主的參考分析物值，且其中所述校準(zhǔn)信息包括所述參考分析物值。
185. 根據(jù)權(quán)利要求181所述的系統(tǒng)，還包括被配置成自動(dòng)獲得所述校準(zhǔn)信息的裝置，其中所述裝置被可操作地連結(jié)到所述傳感器系統(tǒng)。
186. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極與參考電極，且其中所述工作電極與所述參考電極中的至少一個(gè)包括線。
187. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極與參考電極，且其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述線是同軸的。
188. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極與參考電極，且其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述線是并置的。
189. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極與參考電極，且其中所述工作電極與所述參考電極都是線，且其中所述參考電極螺旋狀纏繞所述工作電極。
190. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極，且其中所述工作電極是柔性的。
191. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極，且其中所述工作電極具有可變硬度。
192. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括具有螺旋狀配置的至少一條線，且其中所述螺旋線的可變硬度通過(guò)所述螺旋線的可變節(jié)距與所述螺旋線的可變橫截面中至少之一而被提供。
193. 用于測(cè)量宿主內(nèi)的分析物的濃度的方法，所述方法包括a) 提供分析物測(cè)量系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括血管進(jìn)入裝置、被配置成測(cè)量分析物濃度的分析物傳感器、以及可操作地連接到所述傳感器并被配置成產(chǎn)生與所述分析物濃度相關(guān)的信號(hào)的電子器件；其中所述分析物傳感器被配置成留置在所述血管進(jìn)入裝置內(nèi)；b) 將所述血管進(jìn)入裝置與傳感器放置成與所述循環(huán)系統(tǒng)流體相通；C)使參考溶液穿過(guò)所述分析物傳感器并測(cè)量與所述參考溶液的分析物濃度相關(guān)的信號(hào)；以及d)從所述循環(huán)系統(tǒng)提取樣品并測(cè)量與所述樣品的所述分析物濃度相關(guān)的信號(hào)。
194. 根據(jù)權(quán)利要求193所述的方法，其中使參考溶液穿過(guò)的所述步驟包括使所述參考溶液以從約0.001ml/min到約2ml/min的第一流速穿過(guò)。
195. 根據(jù)權(quán)利要求194所述的方法，其中使參考溶液穿過(guò)的所述步驟包括使所述參考溶液以從約0.02ml/min到約0.35ml/min的第一流速穿過(guò)。
196. 根據(jù)權(quán)利要求194所述的方法，其中使參考溶液穿過(guò)的所述步驟包括允許所述參考溶液的溫度與所述宿主的溫度平衡。
197. 根據(jù)權(quán)利要求193所述的方法，其中提取樣品的所述步驟包括以從約0.001ml/min到約2ml/min的第二流速提取樣品。
198. 根據(jù)權(quán)利要求197所述的方法，其中提取樣品的所述步驟包括以從約0.02ml/min到約0.35ml/min的第二流速提取樣品。
199. 根據(jù)權(quán)利要求197所述的方法，其中提取樣品的所述步驟包括基本阻止所述參考溶液與所述樣品的混合。
200. 根據(jù)權(quán)利要求197所述的方法，其中所述第二流速基本等于所述第一流速。
201. 根據(jù)權(quán)利要求193所述的方法，其中所述血管進(jìn)入裝置與靜脈流體連通，所述方法還包括通過(guò)使所述參考溶液以第三流速穿過(guò)所述傳感器而保持所述靜脈打開(kāi)的步驟。
202. 根據(jù)權(quán)利要求201所述的方法，其中所述第三流速小于所述第一流速。
203. 根據(jù)權(quán)利要求202所述的方法，其中所述第三流速為約l.C^l/min到約1.0ml/min。
204. 根據(jù)權(quán)利要求203所述的方法，其中所述第三流速為約0.02ml/min到約0.2ml/min。
205. 根據(jù)權(quán)利要求193所述的方法，其中所述分析物測(cè)量系統(tǒng)還包括流量控制裝置，其中所述流量控制裝置被配置成計(jì)量步驟c)與d)期間的流量。
206. 根據(jù)權(quán)利要求205所述的方法，其中所述流量控制裝置包括閥，所述閥包括第一謹(jǐn)慎定位與第二謹(jǐn)慎定位。
207. 根據(jù)權(quán)利要求206所述的方法，其中使參考溶液穿過(guò)的所述步驟包括將所述閥從所述第一定位移動(dòng)到所述第二定位。
208. 根據(jù)權(quán)利要求207所述的方法，其中使參考溶液穿過(guò)的所述步驟包括在所述閥從所述第一定位移動(dòng)到所述第二定位期間穿過(guò)約500微升或更少的溶液體積。
209. 根據(jù)權(quán)利要求206所述的方法，其中提取樣品的所述步驟包括將所述閥從所述第二定位移動(dòng)到所述第一定位。
210. 根據(jù)權(quán)利要求209所述的方法，其中提取樣品的所述步驟包括在所述閥從所述第二定位移動(dòng)到所述第一定位期間提取約500微升或更少的樣品體積。
211. 根據(jù)權(quán)利要求206所述的方法，其中提取樣品的所述步驟包括在所述閥從所述第二定位移動(dòng)到所述第一定位期間提取約50微升或更少的樣品體積。
212. 根據(jù)權(quán)利要求206所述的方法，其中所述血管進(jìn)入裝置與靜脈流體相通，所述方法還包括通過(guò)以預(yù)定速率計(jì)量所述參考溶液穿過(guò)所述血管進(jìn)入裝置的流量而保持所述靜脈打開(kāi)。
213. 根據(jù)權(quán)利要求212所述的方法，其中計(jì)量所述流量的所述步驟至少部分通過(guò)所述閥在所述第一定位與所述第二定位之間移動(dòng)的計(jì)時(shí)而被控制。
214. 根據(jù)權(quán)利要求193所述的方法，其中從所述循環(huán)系統(tǒng)提取所述樣品的所述步驟包括基本不遠(yuǎn)于所述血管進(jìn)入裝置而提取所述樣品。
215. 根據(jù)權(quán)利要求214所述的方法，其中從所述循環(huán)系統(tǒng)提取所述樣品的所述步驟包括基本不遠(yuǎn)于由所述宿主的皮膚限定的平面而提取所述樣品到所述血管進(jìn)入裝置內(nèi)。
216. 根據(jù)權(quán)利要求193所述的方法，其中所述分析物是葡萄糖，且其中測(cè)量所述分析物的所述濃度的所述步驟包括測(cè)量葡萄糖濃度。
217. 根據(jù)權(quán)利要求193所述的方法，其中所述流量控制裝置包括閥。
218. 根據(jù)權(quán)利要求193所述的方法，其中所述流量控制裝置包括泵。
219. 根據(jù)權(quán)利要求193所述的方法，還包括重復(fù)步驟c)到d)。
220. 用于測(cè)量宿主循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的分析物濃度的方法，所述方法包括-a) 提供分析物測(cè)量系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括血管進(jìn)入裝置、分析物傳感器、流量控制裝置、流體袋、IV管以及處理器，其中所述處理器被可操作地連接到所述流量控制裝置與分析物傳感器；b) 將所述血管進(jìn)入裝置與所述分析物傳感器插入到與所述宿主的循環(huán)系統(tǒng)流體相通；c) 將第一參考溶液注入到所述IV管中；d) 將所述流體袋連結(jié)到所述IV管，所述流體袋包括第二參考溶液；以及e) 啟動(dòng)所述分析物測(cè)量系統(tǒng)，其中所述處理器被配置成自校準(zhǔn)所述分析物傳感器而無(wú)須附加的使用者與所述系統(tǒng)交互。
221. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的方法，其中所述第一參考溶液具有第一已知分析物濃度，且其中所述第二參考溶液包括第二已知參考溶液。
222. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的方法，其中所述系統(tǒng)被配置成利用所述第一參考溶液與所述第二參考溶液自校準(zhǔn)所述分析物傳感器。
223. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的方法，其中在另一參考溶液注入到所述IV管中之前，所述系統(tǒng)提供校準(zhǔn)傳感器數(shù)據(jù)至少24小時(shí)。
224. 用于測(cè)量分析物的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括-血管進(jìn)入裝置，所述血管進(jìn)入裝置被配置成插入而與宿主的血管系統(tǒng)相連通，其中所述血管進(jìn)入裝置包括至少部分地一體并入其中的分析物傳感器；以及可操作地連接到所述分析物傳感器的傳感器電子器件，其中所述傳感器電子器件被配置成測(cè)量所述血管系統(tǒng)內(nèi)的分析物濃度。
225. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的系統(tǒng)，其中所述傳感器電子器件被配置成基本連續(xù)測(cè)量所述分析物濃度。
226. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的系統(tǒng)，其中所述分析物是葡萄糖。
227. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的系統(tǒng)，其中所述血管進(jìn)入裝置被配置成可操作地連結(jié)到用于測(cè)量所述宿主的血液化學(xué)的血液化學(xué)分析裝置。
228. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的方法，其中所述分析物傳感器包括被配置成測(cè)量第一信號(hào)的至少一個(gè)工作電極。
229. 根據(jù)權(quán)利要求228所述的系統(tǒng)，其中所述第一信號(hào)是基本上分析物相關(guān)的。
230. 根據(jù)權(quán)利要求228所述的方法，其中所述分析物傳感器還包括被配置成測(cè)量第二信號(hào)的第二工作電極。
231. 根據(jù)權(quán)利要求230所述的系統(tǒng)，其中所述第二信號(hào)是基本上非分析物相關(guān)的。
232. 根據(jù)權(quán)利要求230所述的系統(tǒng)，其中所述傳感器電子器件被配置成處理所述第二信號(hào)與所述第一信號(hào)以確定分析物的濃度。
233. 根據(jù)權(quán)利要求228所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器還包括參考電極。
234. 根據(jù)權(quán)利要求233所述的系統(tǒng)，其中所述參考電極被布置在遠(yuǎn)離所述參考電極的位置。
235. 根據(jù)權(quán)利要求234所述的系統(tǒng)，其中所述參考電極被配置成布置在所述宿主的血流之外。
236. 根據(jù)權(quán)利要求233所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器還包括對(duì)電極。
237. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器被配置成，當(dāng)所述血管進(jìn)入裝置被插入其中時(shí)，至少部分地接觸所述宿主的體內(nèi)血流。
238. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器被沉積在所述血管進(jìn)入裝置的外表面上。
239. 根據(jù)權(quán)利要求238所述的系統(tǒng)， 管進(jìn)入裝置的外表面上。
240. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的系統(tǒng)， 少一部分所述傳感器電子器件。
241. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的系統(tǒng)， 少一部分所述傳感器電子器件。
242. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的系統(tǒng)，
243. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的系統(tǒng)， 的生物惰性材料或生物活性劑。其中所述分析物傳感器被電鍍到所述血其中所述分析物傳感器被有線連接到至其中所述分析物傳感器被無(wú)線連接到至其中所述血管進(jìn)入裝置是導(dǎo)管。其中所述分析物傳感器還包括摻入其中
244. 根據(jù)權(quán)利要求243所述的系統(tǒng)，其中所述生物活性劑包括選自下列的至 少一種試劑維生素K拮抗劑、肝素族抗凝血?jiǎng)⒀“寰奂种苿?、酶、直?凝血酶抑制劑、達(dá)比加群、去纖苷、硫酸皮膚素、Fondaparinux以及Rivaroxaban。
245. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的系統(tǒng)，其中所述分析物傳感器包括工作電極與 參考電極，且其中所述工作電極與所述參考電極中的至少一個(gè)包括線。
246. 測(cè)量宿主血流中的分析物的方法，所述方法包括將血管進(jìn)入裝置插入到與宿主的血流相連通，其中所述血管進(jìn)入裝置包括至 少部分一體并入其中的分析物傳感器；將所述分析物傳感器可操作地連接到傳感器電子器件；以及 測(cè)量所述宿主內(nèi)的分析物濃度。
247. 根據(jù)權(quán)利要求246所述的方法，還包括基本連續(xù)地測(cè)量分析物濃度。
248. 根據(jù)權(quán)利要求246所述的方法，其中測(cè)量分析物濃度的所述步驟包括測(cè) 量葡萄糖濃度。
249. 根據(jù)權(quán)利要求246所述的方法，其中所述分析物傳感器包括至少一個(gè)工 作電極，其中所述測(cè)量步驟包括測(cè)量在工作電極處的第一信號(hào)，其中所述第一信 號(hào)是基本上分析物相關(guān)的。
250. 根據(jù)權(quán)利要求249所述的方法，其中所述分析物傳感器還包括第二工作電極，且其中所述測(cè)量步驟還包括測(cè)量所述第二工作電極處的第二信號(hào)，其中所 述第二信號(hào)是基本上非分析物相關(guān)的。
251. 根據(jù)權(quán)利要求250所述的方法，還包括處理所述第二信號(hào)與所述第一信 號(hào)以確定分析物濃度。
252. 根據(jù)權(quán)利要求246所述的方法，其中所述測(cè)量步驟包括測(cè)量所述宿主的 體內(nèi)血流中的分析物濃度。
253. 根據(jù)權(quán)利要求246所述的方法，其中所述可操作地連接步驟包括將所述 分析物傳感器經(jīng)有線連接而連接到至少一部分所述傳感器電子器件。
254. 根據(jù)權(quán)利要求246所述的方法，其中所述可操作地連接步驟包括將所述 分析物傳感器經(jīng)無(wú)線連接而連接到至少一部分所述傳感器電子器件。
255. 制造被配置成測(cè)量宿主血管系統(tǒng)內(nèi)的分析物的分析物傳感器的方法，所 述方法包括提供血管進(jìn)入裝置；以及在所述血管進(jìn)入裝置中或在所述血管進(jìn)入裝置的表面上至少部分一體地并入 分析物傳感器。
256. 根據(jù)權(quán)利要求255所述的方法，其中至少部分一體地并入分析物傳感器 的所述步驟包括在所述血管進(jìn)入裝置的內(nèi)表面上或在所述血管進(jìn)入裝置的外表面 上沉積至少一個(gè)工作電極。
257. 根據(jù)權(quán)利要求255所述的方法，其中所述沉積步驟還包括將所述工作電 極電鍍到所述血管進(jìn)入裝置的所述外表面上。
258. 根據(jù)權(quán)利要求255所述的方法，其中至少部分一體地并入分析物傳感器 的所述步驟還包括將第二工作電極沉積到所述血管進(jìn)入裝置的內(nèi)表面上或所述血 管進(jìn)入裝置的外表面上。
259. 根據(jù)權(quán)利要求255所述的方法，其中至少部分一體地并入分析物傳感器 的所述步驟還包括將參考電極沉積到所述血管進(jìn)入裝置的內(nèi)表面上或所述血管進(jìn) 入裝置的外表面上。
260. 根據(jù)權(quán)利要求255所述的方法，其中至少部分一體地并入分析物傳感器的所述步驟還包括將對(duì)電極沉積到所述血管進(jìn)入裝置的內(nèi)表面上或所述血管進(jìn)入 裝置的外表面上。
261. 根據(jù)權(quán)利要求255所述的方法，其中所述血管進(jìn)入裝置的所述表面選自外表面、內(nèi)表面以及尖端表面。
262. 根據(jù)權(quán)利要求255所述的方法，其中至少部分一體地并入分析物傳感器 的所述步驟還包括在遠(yuǎn)離所述工作電極的位置形成參考電極。
全文摘要
提供對(duì)宿主血管系統(tǒng)進(jìn)行連續(xù)分析物測(cè)量的系統(tǒng)600與使用方法。在一些實(shí)施方式中，連續(xù)葡萄糖測(cè)量系統(tǒng)600包括血管進(jìn)入裝置12、傳感器14以及傳感器電子器件，系統(tǒng)600被配置用于插入與宿主的循環(huán)系統(tǒng)相連通。
文檔編號(hào)A61B5/00GK101547633SQ200780044643
公開(kāi)日2009年9月30日 申請(qǐng)日期2007年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月4日
發(fā)明者A·U·卡馬斯, D·K·王, J·R·佩蒂塞, J·S·利奇, K·M·渥, M·布瑞斯特, M·舒爾茨, N·昆塔納, P·辛普森, S·圣, V·斯旺森 申請(qǐng)人:戴克斯卡姆公司