專利名稱：作為抗癌劑的新的2-芳基-4-喹諾酮的親水性衍生物的制作方法
專利說明作為抗癌劑的新的2-芳基-4-喹諾酮的親水性衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新的2-芳基-4-喹諾酮磷酸酯衍生物，及中間體2-硒吩-4-喹諾酮及2-苯基-4-喹諾酮的N，N-二烷基胺烷基衍生物，尤其是有關(guān)它們治療人癌癥的用途。

背景技術(shù)：
喹諾酮衍生物起初被發(fā)現(xiàn)是作用于細(xì)菌DNA促旋酶的藥劑，因此被開發(fā)為一種抗菌劑。最近，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II顯示出可作為此類喹諾酮化合物的藥理學(xué)靶點(diǎn)。我們已經(jīng)合成了一系列取代的2-苯基-4-喹諾酮(A)，其明顯的具有一種新穎的抗有絲分裂的功能[Kuo，S.C.，Lee，H.Z.，Juang，J.P.，Lin，Y.T.，Wu，T.S.，Chang，J.J.，Lednicer，D.，Paull，K.D.，Lin，C.M.，Hamel，E.Synthesis and cytotoxicity of 1，6，7，8-substituted-(4′-substituedphenyl)-4-quinolones and related compoundsidentification as antimitoticagents interacting with tubulin.J.Med.Chem.1993，36，1146-56；Li，L.，Wang，H.K.，Kuo，S.C.，Wu，T.S.，Mauger，A.，Lin.C.M.，Hamel，E.Lee，K.H.Antitumor agents.155.Synthesis and biological evaluation of 3′，6，7-substitued-phenyl-4-quinolones as antimicrotubule agents.J.Med.Chem.1994，37，3400-7]。接著，我們又合成了很多相關(guān)類似物，例如2-苯基萘啶-4-酮(B)[Chen，K.，Kuo，S.C.，Hsieh，M.C.，Mauger，SA.，Lin，C.M.，Hamel，E.，Lee，K.H.Antitumor agents.174.2′，3′，4′，5，6，7-substituted2-phenyl-1，8-naphthyridin-4-onestheir synthesis，cytotoxicity，and inhibitionof tubulin polymerization.J.Med.Chem.1997，40，2266-75]，2-苯基-4-喹唑啉酮(C)[Xia，Y.，Yang，Z.Y.，Hour，M.J.，Kuo，S.C.，Xia，P.，Bastow，K.F.，Nakanishi，Y.，Namrpoothiri，P.，Hackl，T.，Hamel，E.，Lee，K.H.AntitumorAgents.Part 204Synthesis and Biological Evaluation of substituted 2-ArylQuinazolinones，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1193-6；Hour，M.J.，Huang，L.J.，Kuo，S.C.，Xia，Y.，Bastow，K.F.，Nakanishi，Y.，Hamel，E.，Lee，K.H.6-Alkylamino-and 2，3-dihydro-3′-methoxy-2-phenyl-4-quinazolinonesand related compoundstheir synthesis，cytotoxicity，and inhibition of tubulinpolymerization.J.Med.Chem.2000，43，4479-87]，及四氫-2-苯基-4-喹諾酮(D)[Xia，Y.，Yang，Z.Y.，Xia，P.，Bastow，K.F.，Tachibana，Y.，Kuo，S.C.，Hamel，E.，Hackl.T.，Lee，K.H.Antitumor agents.181.Synthesis andbiological evaluation of 6，7，2′，3′，4′-substituted-1，2，3，4-tetrahydro-2-phenyl-4-quinolons as a new class of antimitotic antitumor agents.J.Med.Chem.1998，41.1155-62]，建立了初步的構(gòu)效關(guān)系(SAR)。在這些類似物中，我們發(fā)現(xiàn)為數(shù)不少的化合物具有有效的細(xì)胞致毒活性，例如3′，6-二取代的2-苯基-4-喹諾酮(A-1)等[Li，L.，Wang，H.K.，Kuo，S.C.，Wu，T.S.，Lednicer，D.，Lin，C.M.，Hamel，E.，Lee，K.H.Antitumor agents.150.2′，3′，4′，5′，5，6，7-substituted2-phenyl-4-quinolones and related compoundstheir synthesis，cytotoxicity，and inhibition of tubulin polymerization.J.Med.Chem.1994，37，1126-35]。然而，大部份這些具有有效的細(xì)胞致毒活性化合物的親脂性較強(qiáng)，因而不適合體內(nèi)及體外的臨床研究。因此，我們嘗試在2-芳基-4-喹諾酮的架構(gòu)上合成出親水性衍生物來改善藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，以適合用于體內(nèi)及體外的臨床研究。

發(fā)明簡述 本發(fā)明的較佳實(shí)施例包括(但不限于)下列項(xiàng)目 1.一種具有下列化學(xué)式Ia、Ib或Ic的2-芳基-4-喹諾酮磷酸酯衍生物，
其中 R2′，R3′，R4′，R5′和R6′獨(dú)立地為H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、
其中n為0～4的整數(shù)，Y為O或S，X為F，Cl或Br，且R8和R9獨(dú)立地為H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，其中n及Y如上所定義，且m為0～4的整數(shù)； R2，R3，R4和R5獨(dú)立地為H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、
或R3和R4一起為-Y(CH2)nY-，其中n、Y、X、R8及R9如上所定義；且R1及R1′獨(dú)立地為H、Li+、Na+、K+、N+R8R9R10R11或芐基，其中R10及R11獨(dú)立地為H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，且n、m、Y、R8及R9如上所定義。
2.如前述第1項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其具有化學(xué)式Ia。
3.如前述第2項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R2′、R3′、R4′、R5′及R6′全部為H；或R2′、R3′、R4′、R5′及R6′中之一為F、OCH3或(CH2)nNR8R9，且其它的為H，其中n、R8及R9如第1項(xiàng)所定義。
4.如前述第2項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R2、R3、R4及R5全部為H；或R2、R3、R4及R5中之一為F、OCH3、Y(CH2)nCH3或(CH2)nNR8R9，且其它的為H；或R2及R5為H，且R3和R4一起為-O(CH2)nO-，其中n、Y、R8及R9如第1項(xiàng)所定義。
5.如前述第2項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R1及R1′均為H或均為Na+。
6.如前述第5項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R2及R5為H，且R3及R4一起為-O(CH2)O-；且R2′、R3′、R4′及R5′全部為H，且R6′為F。
7.如前述第5項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R2及R5為H，及R3及R4一起為-O(CH2)O-；且R2′、R3′、R4′及R6′全部為H，且R5′為F。
8.如前述第5項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R4為F，且R2、R3及R5為H；且R2′、R3′、R4′、R5′及R6′全部為H。
9.如前述第5項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R2、R3、R4及R5全部為H；及R2′、R3′、R4′、R5′及R6′全部為H。
10.如前述第5項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R4為OCH3，且R2、R3及R5為H；且R5′為F，且R2′、R3′、R4′及R6′為H。
11.如前述第5項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R2及R5為H，且R3和R4一起為-O(CH2)O-；且R2′、R3′、R4′及R6′全部為H，且R5′為OCH3。
12.如前述第5項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R4為CH2N(C2H5)2，且R2、R3及R5為H；且R6′為F，且R2′、R3′、R4′及R5′為H。
13.如前述第5項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R4為CH2N(C2H5)2，且R2、R3及R5為H；且R2′、R3′、R4′、R5′及R6′全部為H。
14.如前述第5項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R4為OCH3，且R2、R3及R5為H；且R5′為CH2N(C2H5)2，且R2′、R3′、R4′及R6′為H。
15.如前述第1項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其具有化學(xué)式Ib。
16.如前述第15項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R2、R3、R4及R5全部為H；或R2、R3、R4及R5中之一為F或OCH3，且其它的為H；或R2及R5為H，且R3和R4一起為-O(CH2)nO-，其中n如第1項(xiàng)所定義。
17.如前述第15項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R2′、R3′、R4′、R5′及R6′全部為H；或R2′、R3′及R4′中之一為F或OCH3，及其它的為H。
18.如前述第15項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R1及R1′為芐基。
19.如前述第18項(xiàng)的磷酸酯衍生物，其中R2′、R3′、R4′、R2及R5全部為H，及R3及R4一起為-O(CH2)O-。
20.一種用于殺滅實(shí)體癌細(xì)胞的藥物組合物，包含治療有效量的如前述第1至19項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的2-芳基-4-喹諾酮磷酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用于該活性成份的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中該實(shí)體癌包含人乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、前列腺癌、回腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或白血病。
21.如前述第20項(xiàng)的藥物組合物，其中該實(shí)體癌為人乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腎臟癌、肝癌或白血病。
22.如前述第21項(xiàng)的藥物組合物，其中該實(shí)體癌為人乳腺癌或結(jié)腸癌。
23.一種具有下列化學(xué)式IIb或IIc的2-硒吩基-4-喹諾酮化合物，
其中 R2′、R3′和R4′獨(dú)立地為H，(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3，Y(CH2)nYH，Y(CH2)nNR8R9、X或(CH2)nNR8R9， 其中n為0～4的整數(shù)，Y為O或S，X為F、Cl或Br，及R8和R9獨(dú)立地為H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，其中n及Y如上所定義，及m為0～4的整數(shù)； R2、R3、R4和R5獨(dú)立地為H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、
或R3和R4一起為-Y(CH2)nY-，其中n、Y、X、R8及R9如上所定義。
24.如前述第23項(xiàng)的化合物，其中R2、R3、R4及R5全部為H；或R2、R3、R4及R5中之一為F或OCH3，且其它的為H；或R2及R5為H，且R3和R4一起為-O(CH2)nO-，其中n如前述第23項(xiàng)所定義。
25.如前述第24項(xiàng)的化合物，其中；或R2′、R3′及R4′中之一為F或OCH3，且其它的為H。
26.如前述第23項(xiàng)的化合物，其具有化學(xué)式IIb。
27.如前述第26項(xiàng)的化合物，其中R2′、R3′、R4′、R2及R5全部為H，且R3和R4一起為-O(CH2)nO-。
28.一種用于殺滅實(shí)體癌細(xì)胞的藥物組合物，包含治療有效量的如前述第23至27項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的2-硒吩基-4-喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用于該活性成份的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中該實(shí)體癌包含人乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、前列腺癌、回腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或白血病。
29.如前述第28項(xiàng)的藥物組合物，其中該實(shí)體癌細(xì)胞為人乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腎臟癌、肝癌或白血病。
30.一種具有下列化學(xué)式IIa的2-苯基-4-喹諾酮化合物
其中 R2′、R3′、R4′、R5′和R6′獨(dú)立地為H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、
其中n為0～4的整數(shù)，Y為O或S，X為F，Cl或Br，及R8和R9獨(dú)立地為H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，其中n及Y如上所定義，且m為0～4的整數(shù)； R2、R3、R4和R5獨(dú)立地為H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、
或R3和R4一起為-Y(CH2)nY-，其中n、Y、X、R8及R9如上所定義； 當(dāng)R2、R3、R4和R5中之一是(CH2)qNR8R9，或者R2′、R3′、R4′、R5′和R6′中之一是(CH2)qNR8R9時(shí)，其中的q為1～4的整數(shù)及R8及R9如上所定義。
31.如前述第30項(xiàng)的化合物，其中R4是(CH2)qNR8R9，且R2、R3和R5是H，其中q，R8及R9如前述第30項(xiàng)中所定義。
32.如前述第30項(xiàng)的化合物，其中R5′是(CH2)qNR8R9，且R2′、R3′、R4′和R6′是H，其中q、R8及R9如前述第30項(xiàng)中所定義。
33.如前述第31項(xiàng)的化合物，其中R4是CH2N(C2H5)2，R6′是F，且R2′、R3′、R4′和R5′是H。
34.如前述第31項(xiàng)的化合物，其中R4是CH2N(C2H5)2，且R2′、R3′、R4′、R5′和R6′全部是H。
35.如前述第32項(xiàng)的化合物，其中R4是OCH3、R2、R3和R5是H，R5′是CH2N(C2H5)2，且R2′、R3′、R4′和R6′全部是H。
36.一種用于殺滅實(shí)體癌細(xì)胞的藥物組合物，包含治療有效量的如前述第30至35項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的2-苯基-4-喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用于該活性成份的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中該實(shí)體癌包含人乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、前列腺癌、回腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或白血病。
37.如前述第36項(xiàng)的藥物組合物，其中該實(shí)體癌為白血病。
附圖的簡要說明

圖1顯示小鼠移植瘤模型中，化合物I-1及I-1-b對(duì)MCF-7腫瘤的生長抑制作用。將MCF-7細(xì)胞注射于雌性SCID小鼠，轉(zhuǎn)染誘導(dǎo)腫瘤移植。將SCID小鼠隨機(jī)區(qū)分成五組，2至5組分別以腹腔內(nèi)注射(i.p.)化合物I-1(15mg/kg、30mg/kg)及I-1-b(22.5mg/kg、45mg/kg)，一周給藥三次。與對(duì)照組比較，數(shù)據(jù)以腫瘤重量平均值(克)±S.E.M表示，p＜0.05。
圖2顯示化合物I-1-b對(duì)動(dòng)物存活率的影響，其中CT-26腫瘤細(xì)胞被腹腔注射入Balb/c小鼠，七天后使用化合物I-1-b進(jìn)行治療(5mg/kg/天及10mg/kg/天QD×7)。
圖3顯示喹諾酮衍生物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞活性的影響。將MCF7細(xì)胞以DMSO(對(duì)照組)或不同濃度(0.125μM至10μM)的喹諾酮衍生物處理48小時(shí)，接著以MTT分析測(cè)量細(xì)胞的活性。三次試驗(yàn)的結(jié)果取平均值并以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。
發(fā)明詳述 如以下實(shí)施例1到6所示，當(dāng)2-苯基-4-喹諾酮(I-1至I-6)在堿存在下與焦磷酸四芐酯反應(yīng)以得到對(duì)應(yīng)的磷酸二芐酯(I-1-a至I-6-a)?；衔?I-1-a至I-6-a)在醇里的催化氫化反應(yīng)能產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的磷酸單酯(I-1-b至I-6-b)，它們能被繼續(xù)用于產(chǎn)生水可溶性鹽(I-1-c至I-6-c)。
實(shí)施例1
2-(2′-氟苯基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-4-基-磷酸二芐酯(I-1-a) 對(duì)溶于無水的四氫呋喃(10ml)的化合物I-1(64.5mg，0.23mmol)的溶液在攪拌及0℃下加入氫化鈉(13.7mg，0.57mmol)，1小時(shí)后加入焦磷酸四芐酯(100mg，0.19mmol)并繼續(xù)攪拌20分鐘。
將混合物過濾，濾液于真空下及低于35℃的溫度下被濃縮。殘留物被溶解于二氯甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗滌、再以MgSO4干燥，在真空下濃縮而得到化合物I-1-a(69.1mg，67％)。
MP 101-104℃ 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.01-8.02(m，1H，H-5′)，7.77(s，1H，H-5)，7.16-7.43(m，14H，H-3，H-3′，H-4′，H-6′，Ph)，7.05(s，1H，H-8)，6.12(s，2H，OCH2O)，5.26(s，2H，-CH2-Ph)，5.20(s，2H，-CH2-Ph) MS(m/z)544(ES+) C30H25FNO6P分析計(jì)算值C，66.30；H，4.27；N，2.58.實(shí)測(cè)值C，66.28；H，4.35；N，2.55. 2-(2′-氟苯基)-6，7-亞甲基二氧喹啉-4-基-磷酸酯(I-1-b) 將化合物I-1-a(97.7mg，0.18mmol)的無水甲醇(10ml)懸浮液于室溫及10％的Pd/C(50mg)存在下氫化10分鐘。收集催化劑及沉淀物并將之溶解于10％的NaHCO3水溶液，接著過濾。以稀鹽酸(HCl)酸化該濾液，過濾收集生成的固體，再以丙酮洗滌以得到化合物I-1-b(63.5mg，97.2％)。
MP＞300℃ 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.93-7.98(m，1H，H-5′)，7.74(s，1H，H-5)，7.49-7.54(m，1H，H-4′)，7.32-7.41(m，4H，H-3，H-8，H-3′，H-6′)，6.22(s，2H，OCH2O). MS(m/z)362(ES-) C16H13FNO6P分析計(jì)算值C，52.91；H，3.05；N，3.86.實(shí)測(cè)值C，52.73；H，3.10；N，3.81. 2-(2′-氟苯基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-4-基-磷酸鈉鹽(I-1-c) 將化合物I-1-b加入到20ml Amberlite IR-120(Na+型)及20ml水的混合物中，接著于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后過濾去除Amberlite，接著冷凍干燥得到化合物I-1-c(49.1mg，69％). 1H-NMR(D2O，200MHz)δ7.48-7.66(m，2H，H-4′，H-6′)，7.40(s，1H，H-8)，7.31-7.35(m，1H，H-5)，7.11-7.19(m，2H，H-3′，H-5′)，7.03(s，1H，H-3)，5.92(s，2H，OCH2O). 實(shí)施例2
2-(3′-氟苯基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-4-基-磷酸二芐酯(I-2-a) 將氫化鈉(13.7mg，0.57mmol)在0℃下加入溶于無水的四氫呋喃(10ml)的化合物I-2(64.5mg，0.23mmol)的攪拌溶液中。1小時(shí)后加入焦磷酸四芐酯(100mg，0.19mmol)并繼續(xù)攪拌20分鐘。
將混合物過濾，并且將濾液于真空下及低于35℃的溫度下濃縮。殘留物被溶解于二氯甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗滌、再以MgSO4干燥，并且于真空下濃縮而得到化合物I-2-a(85.6mg，83％)。
MP 94-96℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.61-7.78(m，2H，H-2′，H-4′)，7.48-7.56(m，1H，H-5′)，7.24-7.45(m，13H，H-5，H-8，H-6′，Ph)，7.10(s，1H，H-3)，6.21(s，2H，OCH2O)，5.29(s，2H，-CH2-Ph)，5.24(s，2H，-CH2-Ph) MS(m/z)544(ES+) C30H25FNO6P分析計(jì)算值C，66.30；H，4.27；N，2.58.實(shí)測(cè)值C，66.25；H，4.34；N，2.55. 2-(3′-氟苯基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-4-基-磷酸酯(I-2-b) 于室溫及10％的Pd/C(50mg)存在下將化合物I-2-a(97.7mg，0.18mmol)的無水甲醇(10ml)懸浮液氫化10分鐘。收集催化劑及沉淀物并將之溶解于10％的NaHCO3水溶液，接著過濾。以稀鹽酸(HCl)酸化該濾液，過濾收集生成的固體，再以丙酮洗滌以得到化合物I-2-b(60.8mg，93.1％)。
MP＞300℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.91(s，1H，H-2′)，7.87(s，1H，H-4′)，7.83(s，1H，H-5′)，7.50-7.62(m，2H，H-5，H-8)，7.25-7.36(m，2H，H-5′，H-6′)，6.24(s，2H，OCH2O). MS(m/z)362(ES-) C16H13FNO6P分析計(jì)算值C，52.91；H，3.05；N，3.86.實(shí)測(cè)值C，52.86；H，3.12；N，3.79. 2-(3′-氟苯基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-4-基-磷酸鈉鹽(I-2-c) 化合物I-2-b被加入到20ml Amberlite IR-120(Na+型)及20ml水的混合物中，接著于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將所述混合物過濾去除Amberlite，并且接著冷凍干燥得到化合物I-2-c(68.2mg，71％). 1H-NMR(D2O，200MHz)δ7.26-7.78(m，5H，H-5，H-8，H-2′，H-5′，H-6′)，6.90-6.96(m，2H，H-3，H-4′)，6.03(s，2H，OCH2O). 實(shí)施例3
6-氟-2-苯基喹啉-4-基-磷酸二芐酯(I-3-a) 在0℃下將氫化鈉(13.7mg，0.57mmol)加入到溶于無水的四氫呋喃(10ml)的化合物I-3(55.0mg，0.23mmol)的攪拌溶液中。1小時(shí)后焦磷酸四芐酯(100mg，0.19mmol)被加入并繼續(xù)攪拌20分鐘。
將混合物過濾，并且將濾液于真空下及低于35℃的溫度下濃縮。殘留物被溶解于二氯甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗滌、再以MgSO4干燥，并且在真空下濃縮而得到一無色油狀化合物I-3-a(84.4mg，89％)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.07-8.14(m，1H，H-8)，7.92-7.97(m，2H，H-2′，H-6′)，7.67-7.77(m，2H，H-3′，H-5′)，7.40-7.50(m，10H，Ph)，5.31(s，2H，-CH2-Ph)，5.27(s，2H，-CH2-Ph) MS(m/z)500(ES+) C29H23FNO6P分析計(jì)算值C，69.74；H，4.64；N，2.80.實(shí)測(cè)值C，69.75；H，4.60；N，2.81. 6-氟-2-苯基喹啉-4-基-磷酸酯(I-3-b) 于室溫及在10％的Pd/C(50mg)存在下將化合物I-3-a(89.8mg，0.18mmol)的無水甲醇(10ml)懸浮液氫化10分鐘。收集催化劑及沉淀物并將之溶解于10％的NaHCO3水溶液，接著過濾。以稀鹽酸(HCl)酸化該濾液，過濾收集生成的固體，再以丙酮洗滌以得到化合物I-3-b(50.5mg，88％)。
MP＞300℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.07-8.14(m，3H，H-8，H-2′，H-6′)，7.95(s，1H，H-5)，7.70-7.74(m，2H，H-3′，H-5′)，7.50-7.56(m，3H，H-3，H-7，H-4′) MS(m/z)318(ES-) C15H11FNO4P分析計(jì)算值C，56.44；H，3.47；N，4.39.實(shí)測(cè)值C，56.42；H，3.49；N，4.30。
6-氟-2-苯基喹啉-4-基-磷酸鈉鹽(I-3-c) 化合物I-3-b被加入到20ml Amberlite IR-120(Na+型)及20ml水的混合物中，接著于室溫下攪拌6小時(shí)。過濾去除Amberlite，接著冷凍干燥得到化合物I-3-c(41.9mg，73％)。
1H-NMR(D2O，200MHz)δ7.20-7.83(m，5H，H-5，H-7，H-8，H-2′，H-6′)，7.25-7.31(m，4H，H-3，H-3′，H-4′，H-5′)。
實(shí)施例4
2-苯基喹啉-4-基-磷酸二芐酯(I-4-a) 在0℃下將氫化鈉(13.7mg，0.57mmol)加入到溶于無水的四氫呋喃(10ml)的化合物I-4(50.8mg，0.23mmol)的攪拌溶液中，1小時(shí)后焦磷酸四芐酯(100mg，0.19mmol)被加入并繼續(xù)攪拌20分鐘。
將混合物過濾，并且將濾液于真空下及低于35℃的溫度下濃縮。殘留物被溶解于二氯甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗滌、再以MgSO4干燥，在真空下濃縮而得到一無色油狀化合物1-4-a(71.3mg，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.05(d，J＝8.2Hz，1H，H-5)，7.73-7.98(m，5H，H-6，H-7，H-8，H-2′，H-6′)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H，H-4′)，7.48-7.51(m，3H，H-3，H-3′，H-5′)，7.29-7.40(m，10H，Ph)，5.31(s，2H，-CH2-Ph)，5.27(s，2H，-CH2-Ph) MS(m/z)482(ES+) C29H24NO6P分析計(jì)算值C，72.34；H，5.02；N，2.90.實(shí)測(cè)值C，71.89；H，5.13；N，2.88. 2-苯基喹啉-4-基-磷酸酯(I-4-b) 將化合物I-4-a(86.8mg，0.18mmol)的無水甲醇(10ml)懸浮液于室溫及在10％的Pd/C(50mg)存在下氫化10分鐘。收集催化劑及沉淀物并將之溶解于10％的NaHCO3水溶液，接著過濾。以稀鹽酸(HCl)酸化該濾液，過濾收集生成的固體，并且以丙酮洗滌以得到化合物I-4-b(48.9mg，90.3％)。
MP＞300℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.80-8.12(m，4H，H-5，H-8，H-2′，H-6′)，7.49-7.78(m，6H，H-3，H-6，H-7，H-3′，H-4′，H-5′)，7.78(s，1H，H-7)，7.66(t，J＝8.0Hz)，7.42-7.50(m，4H，H-3，H-3′，H-4′，H-5′) MS(m/z)300(ES-) C15H12NO6P分析計(jì)算值C，59.81；H，4.02；N，4.65.實(shí)測(cè)值C，59.52；H，4.13；N，4.72. 6-氟-2-苯基喹啉-4-基-磷酸鈉鹽(I-4-c) 化合物I-4-b被加入到20ml Amberlite IR-120(Na+型)及20ml水的混合物中，接著于室溫下攪拌6小時(shí)。過濾去除Amberlite，接著冷凍干燥得到化合物I-4-c(41.2mg，74％)。
1H-NMR(D2O，200MHz)δ8.21(d，J＝8.2Hz，1H，H-5)，7.80-7.89(m，3H，H-8，H-2′，H-6′)，7.78(s，1H，H-7)，7.66(t，J＝8.0Hz)，7.42-7.50(m，4H，H-3，H-3′，H-4′，H-5′) 實(shí)施例5
6-甲氧基-2-(3′-氟苯基)-喹啉-4-基-磷酸二芐酯(I-5-a) 對(duì)溶于無水的四氫呋喃(10ml)的化合物I-5(61.9mg，0.23mmol)的溶液在攪拌及0℃下加入氫化鈉(13.7mg，0.57mmol)。1小時(shí)后焦磷酸四芐酯(100mg，0.19mmol)被加入并繼續(xù)攪拌20分鐘。
將混合物過濾，并將濾液于真空下及低于35℃的溫度下濃縮。殘留物被溶解于二氯甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗滌、再以MgSO4干燥，并且在真空下濃縮而得到一無色油狀化合物I-5-a(85.4mg，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.98(d，J＝9.4Hz，1H，H-8)，7.74-7.83(m，3H，H-5，H-7，H-5′)，7.43-7.54(m，1H，H-6′)，7.41-7.48(m，1H，H-2′)，7.20-7.22(m，H-3)，5.31(s，2H，-CH2-Ph)，5.27(s，2H，-CH2-Ph)，3.78(s，3H，OCH3). MS(m/z)530(ES+) C30H25FNO5P分析計(jì)算值C，68.05；H，4.76；N，2.65.實(shí)測(cè)值C，67.32；H，4.33；N，2.78. 6-甲氧基-2-(3′-氟苯基)-喹啉-4-基-磷酸酯(I-5-b) 將化合物I-5-a(95.2mg，0.18mmol)的無水甲醇(10ml)懸浮液于室溫及10％的Pd/C(50mg)存在下氫化10分鐘。收集催化劑及沉淀物并將之溶解于10％的NaHCO3水溶液，接著過濾。以稀鹽酸(HCl)酸化該濾液，過濾收集生成的固體，再以丙酮洗滌以得到化合物I-5-b(56.5mg，89.9％)。
MP＞300℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.93-7.89(m，4H，H-5，H-7，H-8，H-5′)，7.45-7.58(m，1H，H-6′)，7.35-7.41(m，2H，H-2′，H-4′)，7.20-7.32(m，1H，H-3)，3.81(s，3H，OCH3) MS(m/z)348(ES-) C16H13FNO5P分析計(jì)算值C，55.02；H，3.75；N，4.01.實(shí)測(cè)值C，54.90；H，3.89；N，4.35. 實(shí)施例6
2-(3′-甲氧基苯基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-4-基-磷酸二芐酯(I-6-a) 在0℃下將氫化鈉(13.7mg，0.57mmol)加入到溶于無水的四氫呋喃(10ml)的化合物I-6(67.9mg，0.23mmol)的攪拌溶液中，1小時(shí)后焦磷酸四芐酯(100mg，0.19mmol)被加入并繼續(xù)攪拌20分鐘。
將混合物過濾，并且將濾液于真空下及低于35℃的溫度下濃縮。殘留物被溶解于二氯甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗滌、再以MgSO4干燥，在真空濃縮而得到一無色油狀化合物I-6-a(88.6mg，84％)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.60(s，1H，H-6′)，7.55(s，1H，H-2′)，7.25-7.40(m，14H，H-5，H-8，H-4′，H-5′，Ph)，6.21(s，2H，OCH2O)，5.28(s，2H，-CH2-Ph)，5.24(s，2H，-CH2-Ph)，3.80(s，3H，OCH3) MS(m/z)556(ES+) C31H26NO7P分析計(jì)算值C，67.02；H，4.72；N，2.52.實(shí)測(cè)值C，68.15；H，4.68；N，2.61. 2-(3′-甲氧基苯基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-4-基-磷酸酯(I-6-b) 將化合物I-6-a(97.74mg，0.18mmol)的無水甲醇(10ml)懸浮液于室溫及10％的Pd/C(50mg)存在下氫化10分鐘。收集催化劑及沉淀物并將之溶解于10％的NaHCO3水溶液，接著過濾。以稀鹽酸(HCl)酸化該濾液，過濾收集生成的固體，再以丙酮洗滌以得到化合物I-6-b(63.5mg，94％)。
MP＞300℃ MS(m/z)374(ES-) C17H14NO7P分析計(jì)算值C，54.41；H，3.76；N，3.73.實(shí)測(cè)值C，53.86；H，3.66；N，3.81. 2-(3′-甲氧基苯基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-4-基-磷酸鈉鹽(I-6-c) 化合物I-6-b被加入到20ml Amberlite IR-120(Na+型)及20ml水的混合物中，接著于室溫下攪拌6小時(shí)。過濾去除Amberlite，接著冷凍干燥得到化合物I-6-c(53.9mg，76％)。
1H-NMR(D2O，200MHz)δ7.56(s，1H，H-6′)，7.25-7.42(m，4H，H-5，H-8，H-2′，H-5′)，7.12(s，1H，H-4′)，6.95(s，1H，H-3)，6.00(s，2H，OCH2O)，3.62(s，3H，OCH3) 在下面的實(shí)施例7中，一種新的中間體化合物2-硒吩基-4-喹諾酮(I-7-d)被合成。2-硒吩基-4-喹諾酮(I-7-d)與焦磷酸四芐酯在堿存在下反應(yīng)而得到對(duì)應(yīng)的磷酸二芐酯(I-7-e)。
實(shí)施例7
硒吩-2-羧酸(I-7-a) 將TMEDA(25.5ml，170.0mmol)及正丁基鋰(66.1ml的2.5M的己烷溶液，152.8mmol)加入到溶解于乙醚(150ml)的硒吩(20g，152.8mmol)溶液中。所得到的溶液被加熱回流1.5小時(shí)，接著于丙酮/CO2浴中冷卻，再將壓碎的固態(tài)二氧化碳(40g，909.1mmol)加入。使得反應(yīng)混合物返回到室溫，并且加入10％KOH溶液驟冷。水層被以8M的鹽酸(HCl)酸化至pH3，用乙醚萃取，以鹽水洗滌、MgSO4干燥、過濾、真空干燥而得到化合物I-7-a(24.6g，92.1％)。
MP 122-124℃ 1H-NMR(CDCl3-d1，200MHz)δ8.92(s，1H，-COOH)，8.37(dd，J＝1.0Hz，5.6Hz，1H，H-3)，8.13(dd，J＝0.8Hz，3.8Hz，1H，H-5)，7.37(dd，J＝3.8Hz，5.6Hz，1H，H-4). MS(m/z)175.0(EI+) C5H4O2Se分析計(jì)算值C，34.31；H，2.30.實(shí)測(cè)值C，34.33；H，2.28. N-(5-乙?；絒d][1，3]二氧-6-基)硒吩-2-羰酰胺(I-7-c) 將化合物I-7-a(2g，11.40mmol)以二氯亞砜(4.1ml，56.18mmol)回流氯化20小時(shí)以得到化合物I-7-b，未進(jìn)行進(jìn)一步純化，接著將化合物I-7-b與2-胺基-(4，5-亞甲二氧基)-苯乙酮(1.63g，9.12mmol)及三乙胺(2ml，14.80mmol)于100ml甲苯中反應(yīng)，并且回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物被真空濃縮，所得到的固態(tài)物質(zhì)被連續(xù)的以乙醇洗滌，再于80℃干燥2小時(shí)而獲得粗化合物I-7-c(2.7g，74％)。
MP 198.5-198.8℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ12.85(s，1H，NHCO)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H，H-3′)，8.16(s，1H，H-4)，7.93(d，J＝3.8Hz，1H，H-5′)，7.61(s，1H，H-7)，7.49-7.46(m，1H，H-4′)，6.13(s，2H，OCH2O)，2.58(s，3H，CH3). MS(m/z)336.2(EI+) C14H11NO4Se分析計(jì)算值C，50.01；H，3.30；N，4.17.實(shí)測(cè)值C，50.11；H，3.32；N，4.15。
2-(2′-硒吩基)-6，7-(亞甲二氧基)-4-喹諾酮(I-7-d) I-7-c(2.7g，8.0mmol)被懸浮于100ml叔丁醇中。叔丁醇鉀(4.49g，40mmol)接著被加入，并且該混合物被加熱回流24小時(shí)。然后，混合物被冷卻至室溫，接著被倒入于100ml的NH4Cl水溶液。得到黃棕色固體，收集后以蒸餾水洗滌得到化合物I-7-d(3.1g，85％)。
MP＞300℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.27(s，1H，H-3′)，7.83(s，1H，H-5′)，7.39(t，J＝4.5Hz，1H，H-4′)，7.31(s，1H，H-5)，7.14(s，1H，H-8)，6.11(s，3H，H-3，OCH2O). MS(m/z)318.2(EI+) C14H9NO3Se分析計(jì)算值C，52.85；H，2.85；N，4.40.實(shí)測(cè)值C，52.87；H，2.82；N，4.45. 2-(2′-硒吩基)-6，7-(亞甲二氧基)-4-喹啉-4-基-磷酸二芐酯(I-7-e) 在攪拌及0℃下將氫化鈉(30mg，1.25mmol)加入到溶于無水的四氫呋喃(10ml)的化合物I-7-d(100.0mg，0.32mmol)的溶液，1小時(shí)后焦磷酸四芐酯(204.6mg，0.38mmol)被加入并繼續(xù)攪拌20分鐘。
將混合物過濾，并將濾液于真空下及低于35℃的溫度下濃縮。殘留物被溶解于二氯甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗滌、再以MgSO4干燥，在真空下濃縮而得到一固體。將該固體使用硅膠柱層析處理，以CH2Cl2洗脫而得到淺黃色化合物I-7-e(151.8mg，82％)。
MP 110.5-110.8℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.24(d，J＝5.6Hz，1H，H-3′)，7.65(d，J＝3.8Hz，1H，H-5′)，7.57(s，1H，H-5)，7.05(s，1H，H-8)，7.39-7.26(m，11H，H-4′，Ph)，6.19(s，2H，OCH2O)，5.28(s，2H，-CH2-Ph)，5.24(s，2H，-CH2-Ph).MS(m/z)580(ES+) 280H22NO6PSe分析計(jì)算值C，58.14；H，3.83；N，2.42.實(shí)測(cè)值C，57.28；H，3.56；N，2.59. 實(shí)施例8
6-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(I-8-a) 對(duì)甲苯胺(2.14g，0.02mole)、苯甲?；宜嵋阴?4.9g，0.025mole)及多聚磷酸(PPA)的混合物在130℃及攪拌下被加熱。反應(yīng)完成后，該反應(yīng)混合物被冷卻至室溫并以4M NaOH溶液中和。得到的黃色固體被濾出并以水洗滌，干燥后以乙醇重結(jié)晶而得到白色的固體化合物I-8-a(2.9g，48.9％)。
MP 290.2-291.5℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.55(1H，s，H-1)，7.88(1H，s，H-5)，7.79-7.82(2H，m，H-2′，H-3′)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz，H-8)，7.54-7.57(3H，m，H-3′，H-4′，H-5′)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz，H-7)，6.31(1H，s，H-3)，2.40(3H，s，CH3) MS(m/z)235(EI+) C16H13NO分析計(jì)算值C，81.68；H，5.57；N，5.95.實(shí)測(cè)值C，81.60；H，5.63；N，5.88. 4-(芐氧基)-6-甲基-2-苯基喹啉(I-8-b) I-8-a(700mg，3mmole)被溶解于無水的DMF(30ml)，將NaH(360mg，15mmole)分批加入于室溫?cái)嚢?0分鐘。芐基氯化物(750mg，6mmole)接著被滴入，于室溫?cái)嚢柽^夜。該反應(yīng)混合物被倒入于冰水中并以CH2Cl2萃取。有機(jī)層以水洗滌，以MgSO4干燥及揮發(fā)其中的溶劑。殘留物以硅膠柱進(jìn)行層析，并以正己烷/乙酸乙酯(3∶1)混合液洗脫，且以正己烷/CH2Cl2重結(jié)晶而得到白色結(jié)晶I-8-b(536mg，54.9％)。
MP 138.6-139.3℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.23-8.26(2H，m，H-2′，H-6′)，7.88-7.91(2H，m，H-5，H-8)，7.37-7.62(9H，m，H-7，H-3′，H-4′，H-5′，Ph)，5.51(2H，s，OCH2Ph)，2.48(3H，s，CH3) C23H19NO分析計(jì)算值C，84.89；H，5.89；N，4.30.實(shí)測(cè)值C，84.93；H，5.85；N，4.33. N-{[4-(芐氧基)-2-苯基喹啉-6-基]甲基}-N-乙基乙胺(I-8-d) 將I-8-b(650mg，2mmol)、N-溴代-丁二酰亞胺(NBS，360mg，2mmol)及2，2′-偶氮雙(異丁腈)(AIBN，30mg，0.19mmol)加入一干燥的圓底燒瓶內(nèi)，再通入氬氣沖洗。將50ml的無水的苯加入至該反應(yīng)混合物，于氬氣氣氛下及室溫下攪拌30分鐘，并隨后于80℃回流1小時(shí)，冷卻至室溫后得到I-7-c，在未進(jìn)一步純化下以二乙胺(3.0ml，29.0mmole)處理，再回流1小時(shí)。揮發(fā)去除其中的溶劑后，以乙酸乙酯及50ml的10％HCl進(jìn)行分層，接著其中的酸性層以10％的NaHCO3中和至pH7-8，再以乙酸乙酯萃取(100ml×5)。有機(jī)層以MgSO4干燥并揮發(fā)其中的溶劑。殘留物進(jìn)一步以硅膠柱進(jìn)行層析，并以CH2Cl2/甲醇(3∶1)混合液洗脫，并以正己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶而得到淡黃色固體I-8-d(120mg，15.1％)。
MP 107.7-108.6℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.22(2H，m，H-2′，H-6′)，8.01(1H，s，H-5)，7.91(1H，d，H-8)，7.33-7.69(9H，m，H-7，H-3′，H-4′，H-5′，Ph)，5.49(2H，s，OCH2Ph)，3.65(2H，s，CH2N(CH2CH3)2)，2.43(4H，q，J＝7Hz，CH2N(CH2CH3)2)，0.93(6H，t，J＝7Hz，CH2N(CH2CH3)2) MS(m/z)396(EI+) C27H28N2O分析計(jì)算值C，81.78；H，7.12；N，7.06.實(shí)測(cè)值C，81.68；H，7.03；N，7.15. 6-[(二乙基胺基)甲基]-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(I-8-e) I-8-d(120mg，0.3mmol)被溶解于冰醋酸(5ml)。HBr(3ml)被接著加入同時(shí)將溶液加熱至60℃，混合物于90℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并以乙酸乙酯萃取。酸性層被加入10％的NaHCO3中和至pH7-8，并以乙酸乙酯萃取(100ml×5)。有機(jī)層以MgSO4干燥，并且揮發(fā)其中的溶劑。殘留物以正己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶而得到灰色固體I-8-d(55mg，59.9％)。
MP 227.9-229.7℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.96(1H，s，H-5)，7.78(2H，m，H-2′，H-6′)，7.69(1H，d，H-8)，7.50-7.58(4H，m，H-7，H-3′，H-4′，H-5′)，6.31(1H，s，H-3)，3.55(2H，s，CH2N(CH2CH3)2)，2.41(4H，q，J＝7Hz，CH2N(CH2CH3)2)，0.92(6H，t，J＝7Hz，CH2N(CH2CH3)2) MS(m/z)306(EI+) C20H22N2O分析計(jì)算值C，78.40；H，7.24；N，9.14.實(shí)測(cè)值C，78.43；H，7.35；N，9.08. 實(shí)施例9
2-(2-氟苯基)-6-甲基喹啉-4(1H)-酮(I-9-a) 將對(duì)甲苯胺(2.14g，0.02mole)、2-氟-苯甲?；宜嵋阴?5.25g，0.025mole)及多聚磷酸(PPA)的混合物在130℃及攪拌下加熱。反應(yīng)完成后，該反應(yīng)混合物被冷卻至室溫并以4M NaOH中和之。得到的黃色固體被濾出并以水洗滌，干燥后以乙醇重結(jié)晶而得到白色的固體化合物I-9-a(2.6g，51.3％)。
MP 259.1-259.9℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.86(1H，s，H-5)，7.64(1H，td，J＝7.58，H-4′)，7.47-7.57(3H，m，H-7，H-8，H-6′)，7.30-7.43(2H，d，J＝7.02，dd，J＝7.36，H-3′，5′)，6.12(1H，s，H-3)，2.36(3H，s，CH3) MS(m/z)253(EI+) C16H22FNO分析計(jì)算值C，75.88；H，4.78；N，5.53.實(shí)測(cè)值C，75.94；H，4.70；N，5.46. 4-(芐氧基)-2-(2-氟苯基)6-甲基喹啉(I-9-b) I-9-a(750mg，3mmole)被溶解于無水的DMF(30ml)，并將NaH(360mg，15mmole)分批加入于室溫?cái)嚢?0分鐘。芐基氯化物(750mg，6mmole)接著被滴入，于室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物被倒入于冰水中并以CH2Cl2萃取。有機(jī)層以水洗滌，以MgSO4干燥并揮發(fā)其中的溶劑。殘留物進(jìn)一步以硅膠柱進(jìn)行層析，并以正己烷/乙酸乙酯(3∶1)混合液洗脫，且以正己烷/CH2Cl2重結(jié)晶而得到白色結(jié)晶I-9-b(515mg，50.0％)。
MP 91.5-92.8℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.84-7.97(3H，m，H-5，H-8，H-4′)，7.26-7.58(10H，m，H-3，H-7，H-3′，H-5′，H-6′，Ph)，5.38(2H，s，OCH2Ph)，2.45(3H，s，CH3) MS(m/z)343(EI+) 分析計(jì)算值C23H18FNOC，80.45；H，5.28；N，4.08.實(shí)測(cè)值C，80.51；H，5.29；N，4.17. N-{[4-(芐氧基)-2-(2-氟苯基)喹啉-6-基]甲基}-N-乙基乙胺(I-9-d) 將I-9-b(680mg，2mmol)、N-溴代-丁二酰亞胺(NBS，360mg，2mmol)及2，2′-偶氮雙(異丁腈)(AIBN，30mg，0.19mmol)加入一干燥的圓底燒瓶內(nèi)，再通入氬氣沖洗。將50ml的無水的苯被加入該反應(yīng)混合物中，于氬氣氣氛下及室溫下攪拌30分鐘，接著于80℃回流1小時(shí)，隨后冷卻至室溫后得到I-9-c，在未進(jìn)一步純化下以二乙胺(3.0ml，29.0mmole)處理，再回流1小時(shí)。揮發(fā)去除其中的溶劑后，以乙酸乙酯及50ml的10％HCl進(jìn)行分層，并且接著其中的酸性層以10％的NaHCO3中和至pH7-8，以乙酸乙酯萃取(100ml×5)。有機(jī)層以MgSO4干燥并揮發(fā)其中的溶劑。殘留物以硅膠柱進(jìn)行層析，并以CH2Cl2/甲醇(3∶1)混合液洗脫，且以正己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶而得到黃色固體I-9-d(120mg，15.1％)。
MP 51.2-51.5℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.04(1H，s，H-5)，7.84-7.96(2H，m，H-8，H-5′)，7.69(1H，dd，H-4′)，7.28-7.54(9H，m，H-3，H-7，H-3′，H-6′，Ph)，5.41(2H，s，OCH2Ph)，3.68(2H，s，CH2N(CH2CH3)2)，2.46(4H，q，J＝7，CH2N(CH2CH3)2)，0.94(6H，t，J＝7，CH2N(CH2CH3)2) MS(m/z)414(EI+) 分析計(jì)算值C27H27FN2OC，78.23；H，6.57；N，6.76.實(shí)測(cè)值C，78.25；H，6.67；N，6.74. 6-[(二乙基胺基)甲基]-2-(2-氟苯基)喹啉-4(1H)-酮(I-9-e) I-9-d(120mg，0.3mmol)被溶解于冰醋酸(5ml)。HBr(3ml)被接著加入同時(shí)將溶液加熱至60℃，混合物于90℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并以乙酸乙酯萃取。酸性層被加入10％的NaHCO3中和至pH7-8，并以乙酸乙酯萃取(100ml×5)。有機(jī)層以MgSO4干燥，揮發(fā)其中的溶劑。殘留物以正己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶而得到灰色固體I-9-e(58mg，59.6％)。
MP 184.2-184.7℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.9(1H，s，H-1)，7.97(1H，s，H-5)，7.52-7.69(4H，m，H-7，H-8，H-4′，H-6′)，7.31-7.43(2H，m，H-3′，H-5′)，6.12(1H，s，H-3)，3.57(2H，s，CH2N(CH2CH3)2)，2.40(4H，q，J＝7Hz，CH2N(CH2CH3)2)，0.92(6H，t，J＝7Hz，CH2N(CH2CH3)2) MS(m/z)324(EI+) C20H21FN2O分析計(jì)算值C，74.05；H，6.53；N，8.64.實(shí)測(cè)值C，73.94；H，6.62；N，8.67. 實(shí)施例10
3-甲基-苯甲酰基-乙酸乙酯(1-10-a) 在劇烈攪拌的NaH(564mg，48.5mmol)和CO(OC2H5)2(5.73g，48.5mmol)的無水甲苯(50ml)懸浮液中，于回流狀態(tài)下滴入3-甲基乙酰苯(4.33g，32.3mmole)的甲苯溶液。在添加完成后該混合物被回流及攪拌30分鐘。該混合物于冷卻至室溫后以冰酯酸加以酸化，加入冰水再以甲苯萃取。有機(jī)層以MgSO4干燥并揮發(fā)去除其中的溶劑。殘留物以硅膠柱進(jìn)行層析，并以CH2Cl2/正己烷(3∶2)混合液洗脫而得到淡黃色液體I-10-b(3.13g，46.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.68-7.72(2H，m，H-4，H-6)，7.32-7.36(2H，m，H-2，H-3)，4.16(2H，q，J＝7，CH2CH3)，3.94(2H，s，H-10)，2.38(3H，s，CH3)，1.2(3H，t，J＝7，CH2CH3) MS(m/z)206(EI+) C12H14O3分析計(jì)算值C，69.88；H，6.84；實(shí)測(cè)值C，69.72；H，6.95. 6-甲氧基-2-間-甲苯基喹啉-4(1H)-酮(I-10-b) 將對(duì)甲氧基苯胺(2.14g，0.02mole)、I-10-a(5.1g，0.025mole)及多聚磷酸(PPA)的混合物于攪拌下及130℃加熱。反應(yīng)完成后該混合物被冷卻至室溫并以4M NaOH中和之。過濾出黃色固體、水洗、干燥及以乙醇重結(jié)晶而得到淡紫色固體化合物I-10-b(2.6g，25.8％)。
MP 262.2-264.1℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.70(1H，d，H-8)，7.55-7.60(2H，m，H-5，7)，7.25-7.47(4H，m，H-2′，H-4′，H-5′，H-6′)，6.33(1H，s，H-3)，3.80(3H，s，OCH3)，2.37(3H，s，CH3) MS(m/z)265(EI+) C17H15NO分析計(jì)算值C，76.79；H，5.70；N，5.28.實(shí)測(cè)值C，76.81；H，5.62；N，5.34. 4-(芐氧基)-6-甲氧基-2-間-甲苯基喹啉(I-10-c) I-10-b(795mg，3mmole)被溶解于無水的DMF(30ml)，并且于室溫下將NaH(360mg，15mmole)分批加入并攪拌30分鐘。芐基氯化物(750mg，6mmole)接著被滴入，于室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物被倒入于冰水中并以CH2Cl2萃取。有機(jī)層以水洗滌，以MgSO4干燥并揮發(fā)其中的溶劑。殘留物以硅膠柱進(jìn)行層析，并以正己烷/乙酸乙酯(3∶1)混合液洗脫，并且以正己烷/CH2Cl2重結(jié)晶而得到白色結(jié)晶I-10-c(530mg，49.7％)。
MP 133.0-134℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.00(1H，s，H-5)，7.96(1H，d，H-8)，7.89(1H，d，J＝8Hz，H-7)，7.32-7.58(6H，m，H-3，H-2′，H-5′，H-6′，Ph)，7.22(1H，d，J＝7Hz，H-4′)，5.50(2H，s，OCH2Ph)，3.83(3H，s，OCH3)，δ2.38(3H，s，CH3) MS(m/z)355(EI+) C24H21NO2分析計(jì)算值C，81.10；H，5.96；N，3.94.實(shí)測(cè)值C，81.9；H，5.81；N，3.97. N-{[3-(4-(芐氧基)-6-甲氧基喹啉-2-基)苯基]甲基}-N-乙基乙胺(I-10-e) 將I-10-c(530mg，2mmol)、N-溴代-丁二酰亞胺(NBS，360mg，2mmol)及2，2′-偶氮雙(異丁腈)(AIBN，30mg，0.19mmol)加入到一干燥的圓底燒瓶內(nèi)，再通入氬氣沖洗。50ml的無水的苯被加入該反應(yīng)混合物中，于氬氣氣氛下及室溫下攪拌30分鐘，接著于80℃回流1小時(shí)，冷卻至室溫后得I-10-d，在未進(jìn)一步純化下以二乙胺(3.0ml，29.0mmole)處理，再回流1小時(shí)。揮發(fā)去除其中的溶劑后，以乙酸乙酯及50ml的10％HCl溶液進(jìn)行分層，接著其中的酸性層以10％的NaHCO3溶液中和至pH7-8，再以乙酸乙酯萃取(100ml×5)。萃取的有機(jī)層以MgSO4干燥并揮發(fā)其中的溶劑。殘留物以硅膠柱進(jìn)行層析，并以CH2Cl2/甲醇(3∶1)混合液洗脫，并以正己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶而得到黃色固體I-10-e(25mg，2.9％)。
MP 89.2-89.5℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.13(1H，s，H-3).7.87-8.04(2H，m，H-7，8)，7.34-7.43(10H，m，H-3，H-2′，H-4′，H-5′，H-6′，Ph)，5.51(2H，s，OCH2Ph)，3.84(3H，s，OCH3)，3.69(2H，s，CH2N(CH2CH3)2)，2.53(4H，q，J＝7Hz，CH2N(CH2CH3)2)，0.99(6H，t，J＝7Hz，CH2N(CH2CH3)2) MS(m/z)426(EI+) C28H30N2O2分析計(jì)算值C，78.83；H，7.90；N，6.57.實(shí)測(cè)值C，78.95；H，7.14；N，6.48. 2-{3-[(二乙基胺基)甲基]苯基}-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(I-10-f) I-10-e(42mg，0.1mmol)被溶解于冰醋酸(5ml)。HBr(3ml)被接著加入同時(shí)將溶液加熱至60℃，混合物于90℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并以乙酸乙酯萃取。酸性層被加入10％的NaHCO3溶液中和至pH7-8，再以乙酸乙酯萃取(100ml×5)。有機(jī)層以MgSO4干燥，揮發(fā)其中的溶劑。殘留物以正己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶而得到灰色固體I-10-f(20.8mg，61.9％)。
MP 152.1-152.7℃ 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.76(1H，s，H-1)，7.67-7.74(3H，m，H-5，H-8，H-6′)，7.46-7.49(3H，m，H-7，H-2′，H-4′)，7.27(1H，dd，H-5′)，6.27(1H，s，H-3)，3.80(3H，s，OCH3)，3.67(2H，s，CH2N(CH2CH3)2)，2.53(4H，q，J＝7Hz，CH2N(CH2CH3)2)，0.97(6H，t，J＝7Hz，CH2N(CH2CH3)2). C21H24N2O2分析計(jì)算值C，74.97；H，7.19；N，8.33.實(shí)測(cè)值C，74.81；H，7.33；N，8.31. 抗癌活性 化合物I-1及I-1-b對(duì)體內(nèi)抗腫瘤活性的作用 (I)化合物I-1及I-1-b對(duì)MCF-7腫瘤移植模型的作用 I-1材料與方法 雌性GALB/cAnN-Foxnl.E SCID小鼠(18至20克；6至8周齡)，購自國家動(dòng)物中心，并且依動(dòng)物中心管理辦法豢養(yǎng)于增壓通風(fēng)籠中。腫瘤移植前兩天以皮下注射(s.c.)植入0.7毫克的雌二醇(estradiol)，每天各一次。MCF-7細(xì)胞(2×106)以皮下注射移種于小鼠右腰，腫瘤約150立方毫米時(shí)，隨機(jī)將30只腫瘤攜帶小鼠分成五組，分別以載體(PBS)、I-1或I-1-b進(jìn)行治療。第一組僅接受載體。第二至五組分別給予如下腹腔內(nèi)注射(i.p.)治療每周三次I-1(15mg/kg)、I-1(30mg/kg)、I-1-b(22.5mg/kg)和I-1-b(45mg/kg)。小鼠每周稱重并用測(cè)徑器測(cè)量腫瘤。腫瘤體積以以下公式計(jì)算L+W/2，其中L為長、W為寬。在治療期的最后一天，實(shí)驗(yàn)小鼠被處死，將腫瘤切除、秤重及切片，并將所述腫瘤切片包埋于OCT化合物，并于-70℃凍存。
I-2結(jié)果 體內(nèi)檢測(cè)I-1或I-1-b的作用。將MCF-7細(xì)胞(2×106)以皮下注射(s.c.)各自注入于三十只雌性SCID小鼠。將小鼠隨機(jī)分成五組(每組六只)，并且以單獨(dú)載體、I-1(15或30mg/kg)、I-1-b(22.5、45mg/kg)治療。如圖1所示，該體內(nèi)腫瘤模型顯示與對(duì)照組相比，以45mg/kg的I-1-b治療的小鼠，其腫瘤體積顯著減少(P＜0.001)。這些結(jié)果證實(shí)，在小鼠移植瘤模型中，I-1-b能明顯抑制MCF-7腫瘤的生長。
(II)化合物I-1及I-1-b對(duì)CT-26大腸直腸癌腹膜內(nèi)模型的抗腫瘤作用 II-1材料與方法 30只雄性的6周齡的Balb/c小鼠，購自國家動(dòng)物中心，并且依動(dòng)物中心管理辦法豢養(yǎng)于增壓通風(fēng)籠中。在開始時(shí)(第0天)將CT-26細(xì)胞(1×106)注入腹腔。將動(dòng)物隨機(jī)分配用于抗腫瘤作用研究(n＝10)。腫瘤植入7天后，對(duì)于取出的小鼠口服給予5mg/kg和10mg/kg的I-1-b(QD×7)。監(jiān)測(cè)小鼠的存活率與體重。
II-2結(jié)果 II-2-1治療后小鼠外觀 給予賦型劑的對(duì)照組小鼠有腹水現(xiàn)象，而口服給予I-1-b(5mg/kg/天，QD×7)與I-1-b(10mg/kg/天，QD×7)的小鼠則可緩解和減少腹水現(xiàn)象。
II-2-2小鼠服藥后的平均壽命延長效果 如圖2所示，給予賦型劑的對(duì)照組小鼠于給藥后40天全部死亡，而那些給予化合物I-1-b(5mg/kg/天，QD×7)和I-1-b(10mg/kg/天，QD×7)的小鼠則分別于給藥后45天和50天全部死亡。劑量為(10mg/kg QD×7)其平均壽命延長140％，且劑量為(5mg/kg QD×7)其平均壽命延長120％。最大耐受量未被獲得。
細(xì)胞活性分析(MTT分析) 將細(xì)胞接種于24孔盤(2×104細(xì)胞/孔)，培養(yǎng)過夜。隨后以DMSO(對(duì)照組)或不同濃度的測(cè)試化合物處理并孵育48小時(shí)。以MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物)來檢測(cè)測(cè)試化合物對(duì)細(xì)胞生長的作用。簡而言之，每孔加入40μl的MTT溶液(2mg/ml，Sigma Chemical Co.)至最終體積為500μl，并于置于37℃孵育1小時(shí)。去除上清液，并以溶解在200μl DMSO中的代謝活力細(xì)胞來形成MTT甲狀結(jié)晶。最后，在酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)的讀取器中，檢測(cè)其在O.D.550nm下的吸光度。
結(jié)果 測(cè)試化合物I-1-b、I-2-b、I-3-b、I-4-b、I-5-b、I-7-d、I-7-e對(duì)抗人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的毒性作用 化合物I-1-b，I-2-b，I-3-b，I-4-b，I-5-b，I-7-d，I-7-e的細(xì)胞毒性作用在人乳腺癌MCF-7細(xì)胞中被評(píng)估。如圖3所示，這些化合物以0.125至10μM治療導(dǎo)致細(xì)胞活性的劑量依賴性的降低。這些結(jié)果說明化合物I-1-b、I-2-b、I-3-b、I-4-b、I-5-b、I-7-d、I-7-e顯示出抗MCF-7細(xì)胞的顯著細(xì)胞毒性作用。所以，2-芳基喹啉的這些衍生物被建議為用于癌癥治療的有潛力的治療藥物。
化合物I-7-d的細(xì)胞毒性活性 在HCT-116、Hep G2、NCI-H226、A549、A498和HL-60細(xì)胞中檢測(cè)化合物I-7-d的體外細(xì)胞毒性活性。如表1中所示，化合物I-7-d對(duì)所述六種癌癥細(xì)胞系中的大部份顯示顯著抑制作用，并且最明顯的是對(duì)HCT-116及HL-60細(xì)胞最具活性?；衔颕-7-d對(duì)HCT-116的IC50為0.9μM且對(duì)HL-60的IC50為0.5μM?；衔颕-7-d是被開發(fā)成為新型抗癌藥物的有力候選化合物。
表1
*六種癌細(xì)胞以化合物I-7-d處理48小時(shí)，接著細(xì)胞被收集并以MTT法分析。
*IC50的值代表導(dǎo)致50％成長抑制效果的濃度。
*HCT-116，結(jié)腸癌細(xì)胞系；Hep G2，肝癌細(xì)胞系；NCI-H226，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系；A549，肺癌細(xì)胞系；A498，腎癌細(xì)胞系；HL-60，白血病癌細(xì)胞系。
化合物I-8-e，I-9-e及I-10-f的殺細(xì)胞活性 化合物I-8-e，I-9-e及I-10-f對(duì)HL-60細(xì)胞進(jìn)行體外細(xì)胞致毒活性試驗(yàn)。如表2所示，化合物I-8-e及I-9-e對(duì)HL-60癌細(xì)胞系顯示顯著抑制性。化合物I-8-e對(duì)HL-60的IC50為15μM且I-9-e對(duì)HL-60的IC50為5.8μM?；衔颕-9-e很可能被開發(fā)成為一種新型的抗癌藥。
表2 *HL-60細(xì)胞以化合物I-8-e，I-9-e及I-10-f處理48小時(shí)，接著細(xì)胞被收集并以MTT法分析。
*IC50的值代表導(dǎo)致50％成長抑制效果的濃度。
*HL-60，白血病癌細(xì)胞系。
權(quán)利要求
1.一種具有下列化學(xué)式Ia、Ib或Ic的2-芳基-4-喹諾酮磷酸酯衍生物，
其中
R2′，R3′，R4′，R5′和R6′獨(dú)立地為H，(CH2)nCH3，(CH2)nYH，Y(CH2)nCH3，Y(CH2)nYH，Y(CH2)nNR8R9，X，(CH2)nNR8R9，
其中n為0～4的整數(shù)，Y為O或S，X為F、Cl或Br，且R8和R9獨(dú)立地為H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，其中n及Y如上所定義，且m為0～4的整數(shù)；
R2，R3，R4和R5獨(dú)立地為H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、
或R3和R4一起為-Y(CH2)nY-，其中n、Y、X、R8及R9如上所定義；并且
R1及R1′獨(dú)立地為H、Li+、Na+、K+、N+R8R9R10R11或芐基，其中R10及R11獨(dú)立地為H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，且n、m、Y、R8及R9如上所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸酯衍生物，其具有化學(xué)式Ia。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸酯衍生物，其中R2′、R3′、R4′、R5′及R6′全部為H；或R2′，R3′，R4′，R5′及R6′中之一為F、OCH3或(CH2)nNR8R9，及其它的為H，其中n、R8及R9如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸酯衍生物，其中R2，R3，R4及R5全部為H；或R2，R3，R4及R5中之一為F、OCH3、Y(CH2)nCH3或(CH2)nNR8R9，且其它的為H；或R2及R5為H，且R3和R4一起為-O(CH2)nO-，其中n、Y、R8及R9如權(quán)利要求1所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸酯衍生物，其中R1及R1′均為H或均為Na+。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸酯衍生物，其中R2和R5為H，且R3和R4一起為-O(CH2)O-；且R2′，R3′，R4′及R5′全部為H，且R6′為F。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸酯衍生物，其中R2及R5為H，且R3及R4一起為-O(CH2)O-；且R2′，R3′，R4′及R6′全部為H，且R5′為F。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸酯衍生物，其中R4為F，且R2，R3及R5為H；且R2′，R3′，R4′，R5′及R6′全部為H。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸酯衍生物，其中R2，R3，R4及R5全部為H；且R2′，R3′，R4′，R5′及R6′全部為H。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸酯衍生物，其中R4為OCH3，且R2，R3及R5為H；且R5′為F，且R2′，R3′，R4′及R6′為H。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸酯衍生物，其中R2及R5為H，且R3和R4一起為-O(CH2)O-；且R2′，R3′，R4′及R6′全部為H，且R5′為OCH3。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸酯衍生物，其中R4為CH2N(C2H5)2，且R2，R3及R5為H；且R6′為F，及R2′，R3′，R4′且R5′為H。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸酯衍生物，其中R4為CH2N(C2H5)2，且R2，R3及R5為H；且R2′，R3′，R4′，R5′及R6′全部為H。
14.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸酯衍生物，其中R4為OCH3，且R2，R3及R5為H；且R5′為CH2N(C2H5)2，且R2′，R3′，R4′及R6′為H。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸酯衍生物，其具有化學(xué)式Ib。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的磷酸酯衍生物，其中R2，R3，R4及R5全部為H；且R2，R3，R4及R5中之一為F或OCH3，且其它的為H；或R2及R5為H，且R3和R4一起為-O(CH2)nO-，其中n如權(quán)利要求1所定義。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的磷酸酯衍生物，其中R2′，R3′，R4′，R5′及R6′全部為H；或R2′，R3′及R4′中之一為F或OCH3，及其它的為H。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的磷酸酯衍生物，其中R1及R1′為芐基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的磷酸酯衍生物，其中R2′，R3′，R4′，R2及R5全部為H，及R3及R4一起為-O(CH2)O-。
20.一種用于殺滅實(shí)體癌細(xì)胞的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的2-芳基-4-喹諾酮磷酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，以及與之混合的用于該活性成份的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中所述實(shí)體癌細(xì)胞包含人乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、胃癌、前列腺癌、回腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或白血病。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述實(shí)體癌細(xì)胞為人乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腎臟癌、肝癌或白血病。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述實(shí)體癌細(xì)胞為人乳腺癌或結(jié)腸癌。
23.一種具有下列化學(xué)式IIb或IIc的2-硒吩基-4-喹諾酮化合物，
其中
R2′、R3′和R4′獨(dú)立地為H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X或(CH2)nNR8R9，
其中n為0～4的整數(shù)，Y為O或S，X為F，Cl或Br，且R8和R9獨(dú)立地為H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，其中n及Y如上所定義，且m為0～4的整數(shù)；
R2、R3、R4和R5獨(dú)立地為H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9，
或R3和R4一起為-Y(CH2)nY-，其中n、Y、X、R8及R9如上所定義。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R2、R3、R4及R5全部為H；或R2、R3、R4及R5中之一為F或OCH3，且其它的為H；或R2及R5為H，且R3和R4一起為-O(CH2)nO-，其中n如權(quán)利要求23中所定義。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R2′、R3′及R4′均為H；或R2′、R3′及R4′中之一為F或OCH3，且其它的為H。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其具有化學(xué)式IIb。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2′、R3′、R4′、R2及R5全部為H，且R3和R4一起為-O(CH2)nO-。
28.一種用于殺滅實(shí)體癌細(xì)胞的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的如前述權(quán)利要求23至27中任一項(xiàng)所述的2-硒吩基-4-喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用于該活性成份的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中所述實(shí)體癌細(xì)胞包含人乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、前列腺癌、回腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或白血病。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述實(shí)體癌細(xì)胞為人乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腎臟癌、肝癌或白血病。
30.一種具有下列化學(xué)式IIa的2-苯基-4-喹諾酮化合物
IIa
其中
R2′、R3′、R4′、R5′和R6′獨(dú)立地為H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH，Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9，
其中n為0～4的整數(shù)，Y為O或S，X為F，Cl或Br，且R8和R9獨(dú)立地為H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，其中n及Y如上所定義，且m為0～4的整數(shù)；
R2、R3、R4和R5獨(dú)立地為H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、
或R3和R4一起為-Y(CH2)nY-，其中n、Y、X、R8及R9如上所定義；
當(dāng)R2、R3、R4和R5中之一是(CH2)qNR8R9，或者R2′、R3′、R4′、R5′和R6′中之一是(CH2)qNR8R9時(shí)，其中的q為1～4的整數(shù)及R8及R9如上所定義。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R4是(CH2)qNR8R9，及R2、R3和R5是H，其中q、R8及R9如權(quán)利要求30中所定義。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R5′是(CH2)qNR8R9，且R2′、R3′、R4′和R6′是H，其中q，R8及R9如權(quán)利要求30中所定義。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R4是CH2N(C2H5)2，R6′是F，且R2′、R3′、R4′和R5′是H。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R4是CH2N(C2H5)2，且R2′、R3′、R4′、R5′和R6′全部是H。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中R4是OCH3，R2、R3和R5是H，R5′是CH2N(C2H5)2，且R2′、R3′、R4′和R6′全部是H。
36.一種用于殺滅實(shí)體癌細(xì)胞的藥物組合物，包含治療有效量的如前述權(quán)利要求30至35中任一項(xiàng)所述的2-苯基-4-喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用于該活性成份的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中所述實(shí)體癌細(xì)胞包含人乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、前列腺癌、回腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或白血病。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述實(shí)體癌細(xì)胞為白血病。
全文摘要
2-芳基-4-喹諾酮與焦磷酸四芐酯反應(yīng)形成磷酸二芐酯，接著進(jìn)行氫化反應(yīng)將二芐基以氫取代，再與Amberlite IR-120(Na+型)反應(yīng)而形成二鈉鹽。初步篩選結(jié)果顯示，此類磷酸酯具有有效的抗癌活性。本發(fā)明也合成了新的中間體化合物2-硒吩基-4-喹諾酮及2-苯基-4-喹諾酮的N，N-二烷基胺烷基衍生物。這些中間體化合物也表現(xiàn)出有效的抗癌活性。
文檔編號(hào)A61K31/675GK101583280SQ200780044796
公開日2009年11月18日 申請(qǐng)日期2007年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月7日
發(fā)明者郭盛助, 鄧哲明, 李國雄, 黃麗嬌, 周立琛, 張志祥, 孫仲銘, 吳天賞, 潘秀玲, 魏宗德, 李正常, 鍾景光, 楊家欣, 陳建廷, 黃敬哲, 黃士鳴 申請(qǐng)人:中國醫(yī)藥大學(xué)