專利名稱：：雷沙吉蘭的單寧酸鹽的制作方法雷沙吉蘭的單寧酸鹽本申請(qǐng)中，參考了各種出版物、公開的專利申請(qǐng)和專利。這些文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于本申請(qǐng)中以更全面地描述本發(fā)明所述領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)。
背景技術(shù)：
：美國(guó)專利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514公開了R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿("R-PAI")，也作為雷沙吉蘭為人所知。雷沙吉蘭己報(bào)道為B型單胺氧化酶("MAO-B")的選擇性抑制劑并可用于治療帕金森病和腦中MAO-B抑制的各種其它病癥。美國(guó)專利6,126,968和PCT公開WO95/11016公開了包含雷沙吉蘭鹽的藥物組合物。甲磺酸雷沙吉蘭己被批準(zhǔn)作為單藥治療或作為其它治療的軸助用于治療帕金森病，參見(jiàn)例如AGILECT,Physician'sDeskReference(2006),第60版，ThomsonHealthcare。本領(lǐng)域中還未公丌雷沙吉蘭的單寧酸鹽或其制備方汰。發(fā)明概述本發(fā)明提供單寧酸雷沙吉蘭。本發(fā)明還提供制備單寧酸雷沙吉蘭的方法，所述方法包括a)將單寧酸的溶液和雷沙吉蘭堿混合以形成第一混合物；b)除去所述第-混合物中的至少部分液體；C)將水溶性極性溶劑加入所述混合物中以形成笫二混合物；和d)室溫下完全除去所述第二混合物中的液體。附圖簡(jiǎn)述圖1:含水介質(zhì)中單寧酸雷沙吉蘭之比對(duì)雷沙吉蘭產(chǎn)率和組成的影響。發(fā)明詳述本發(fā)明提供單寧酸雷沙吉蘭。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，所述單寧酸雷沙吉蘭含量為28-44%重量或34-44%重量。重量百分比意味著所述范圍內(nèi)的所有十分之一和整數(shù)百分比都作為發(fā)明部分具體公開。因此，包含28.K28.2...43.8、43.9;29、30...42、43百分比的單寧酸雷沙吉蘭含量作為本發(fā)明實(shí)施方案。所述實(shí)施方案可通過(guò)包括在如下點(diǎn)的峰的紅外光譜進(jìn)一步表征1498、1602、2133、2852和3285cm—1;且所述鹽通過(guò)卡爾-費(fèi)休(Karl-Fisher)分析測(cè)定的水含量不到10%重量。重量百分比意味著所述范圍內(nèi)的所有十分之一和整數(shù)百分比都作為發(fā)明部分具體公丌。因此，包含O.l、0.2…9.8、9.9;1、2...8、9重量百分比的水含量作為本發(fā)明實(shí)施方案。本發(fā)明還提供包含單寧酸雷沙吉蘭和載體的組合物。一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物不含未離子結(jié)合到單寧酸鹽的雷沙吉蘭堿。另一實(shí)施方案中，所述組合物不含單寧酸。另一實(shí)施方案中，所述組合物為藥物組合物而所述載體為藥學(xué)上可接受的載體。另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物為口服劑型。本發(fā)明還提供制備單寧酸雷沙吉蘭的方法，所述方法包括a)將單寧酸的溶液和雷沙吉蘭堿混合以形成第一混合物；b)除去所述第一混合物中的至少部分液體；C)將水溶性極性溶劑加入所述混合物中以形成第二混合物；和d)室溫下完全除去所述第二混合物中的液體。一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶性極性溶劑為乙醇。另一實(shí)施方案中，步驟b)的除去液體通過(guò)潷析進(jìn)行。單寧酸雷沙吉蘭是新鹽，其與其它雷沙吉蘭鹽不同，具冇低的水溶性。這種鹽可用于各種類型的藥物劑型，包括透皮和緩釋口服藥物劑型。這些類型的劑型可提高患者的順應(yīng)性。已發(fā)現(xiàn)與其它鹽或自由堿形式相比，活性成分的單寧酸鹽絡(luò)合物具有更好的感觀性能如味道等，參見(jiàn)美田專利6,869,618。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)以下實(shí)施例中采用Merck(MerckKGaA,64271,Darmstadt,Germany)公司生產(chǎn)的藥物級(jí)單寧酸(Tannin)(USP,EP)。以下實(shí)施例中按照如下制備固態(tài)結(jié)晶雷沙吉蘭堿A)雷沙吉蘭堿油的制備將120g甲磺酸雷沙吉蘭(R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽)溶解于700ml去離子水中。加入400ml甲苯并用25MNaOH溶液將所得混合物堿化到pH值為約14。攪拌后，兩相分離。用200ml甲苯萃取下層水相。讓此相分離并拋棄含水相。將兩份甲苯萃取物混合并真空蒸餾溶劑。雷沙吉蘭堿的產(chǎn)量為88.5黃色油，熔點(diǎn)不到20°C。B)雷沙吉蘭堿的結(jié)晶將148g如上所述制備的雷沙吉蘭堿油溶解于180ml異丙醇中。使溶液冷卻到17'C并在此溫度下加入252ml去離子水。使溶液冷卻到1(TC并用固體雷沙吉蘭堿作晶種。觀察到立刻結(jié)晶。接著將100ml水加入所得混合物中。使混合物冷卻到rC，在此溫度下攪拌30min并過(guò)濾。在過(guò)濾器上用200ml水洗滌所得固體并真空干燥。以下實(shí)施例中，使雷沙吉蘭堿、甲磺酸鹽和酒石酸鹽與單寧酸在含水介質(zhì)、極性和非極性有機(jī)溶劑中反應(yīng)。通過(guò)過(guò)濾或沉降接著潷析液體層從反應(yīng)混合物中分離所得固體單寧酸雷沙吉蘭。實(shí)施例中單寧酸與雷沙吉蘭之比為l-4g/g，反應(yīng)溫度為0°-45°C。實(shí)驗(yàn)參數(shù)和結(jié)果匯總于表1中。對(duì)這些實(shí)驗(yàn)屮制備的單寧酸'山'沙吉蘭樣品進(jìn)行分析。各實(shí)驗(yàn)批中，在別缽中研磨固體產(chǎn)物并通過(guò)HPLC分析所得粉水的雷沙吉蘭堿含量。通過(guò)固體表征的物理萬(wàn)法分析實(shí)施例1和3-8的產(chǎn)物以確定雷沙吉蘭游離堿和單寧酸的存在。通過(guò)顯微觀察研究粉水的粒子形態(tài)并采用粉末X-射線衍射(XRD)和差示掃描量熱(DSC)法測(cè)定結(jié)晶度。采用熱重分析(TGA)測(cè)定固體中揮發(fā)物(殘留溶劑和水)的量。通過(guò)卡爾-費(fèi)休(KF)法測(cè)定水含量。除非另有描還，以下所有實(shí)施例的產(chǎn)物顯示為褐色可流動(dòng)粉末。實(shí)施例l-雷沙吉蘭堿(固體)和單寧酸溶液.制備0.5g單寧酸在20ml水屮的溶液，一邊攪拌一邊將0.5g固體晶體雷沙吉蘭堿加入所述溶液中，觀察顏色和粘度變化。攪件所得懸浮液lhr并過(guò)濾，用水洗滌所得固體。真空干燥所得固體產(chǎn)物直到恒定重量。產(chǎn)量0.72g制備了無(wú)定形單寧酸雷沙吉蘭、單寧酸和晶體雷沙吉蘭堿的混合物。雷沙吉蘭含量為51%重量。實(shí)施例2-雷沙吉蘭堿溶液和單寧酸溶液.制備0.5g固態(tài)晶體雷沙吉蘭堿在5ml乙醇中的溶液和0.5g單寧酸在20ml水中的溶液。一邊攪拌一邊將乙醇溶液緩慢加入所得水溶液，粘性半固態(tài)物質(zhì)沉淀下來(lái)。大部分產(chǎn)物附著到燒瓶和攪拌器上，拋棄實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物。實(shí)施例3-潷析、乙醇蒸發(fā)制備1.Og單寧酸在20ml水中的溶液，一邊攪拌一邊將0.5g晶體雷沙吉蘭堿緩慢加入所得溶液中。將混合物加熱到36"C。粘性半固態(tài)物質(zhì)沉淀下來(lái)，停止攪拌并讓沉淀物沉降。潷析掉沉積物上面的液體并向所得沉積物加入20ml乙醇，攪拌混合物。將所得混合物轉(zhuǎn)移到蒸發(fā)燒瓶并真空蒸發(fā)至干。研磨殘余固體并真空干燥至恒定重量。產(chǎn)量1.17g制備了純無(wú)定形單寧酸雷沙吉蘭。雷沙吉蘭含量為44%重量。實(shí)施例4-潷析、乙醇-水蒸發(fā)制備1.5g單寧酸在20ml水中的溶液，一邊攪拌一邊將0.5g固態(tài)晶體雷沙吉蘭堿加入所得溶液。粘性半固態(tài)物質(zhì)沉淀下來(lái)，停止攪拌并讓沉淀物沉降。潷析掉沉積物上面的液體并向所得沉積物加入10ml乙醇。將混合物加熱到38'C并攪拌直到溶解。將水逐滴加入混合物中，觀察到沉淀。將所得懸浮液轉(zhuǎn)移到蒸發(fā)燒瓶并真空蒸發(fā)至干。研磨殘余固體并真空干燥至恒定重量。產(chǎn)量1.45g制備了純無(wú)定形單寧酸雷沙吉蘭。雷沙吉蘭含量為34%重量。實(shí)施例5-潷析、乙醇蒸發(fā)制備0.5g固態(tài)晶體雷沙吉蘭堿在5ml乙醇中的溶液和2.0g單寧酸在20ml水中的溶液。一邊攪拌一邊將乙醇溶液緩慢加入所得水溶液，粘性半固態(tài)物質(zhì)沉淀下來(lái)。停止攪拌并讓沉淀物沉降。潷析掉沉積物上面的液體并向所得沉積物加入10ml乙醇。將混合物加熱到40'C并攪拌直到溶解，轉(zhuǎn)移到蒸發(fā)燒瓶并真空蒸發(fā)至干。研磨殘余固體并真空干燥至恒定重量°產(chǎn)量1.8g制備了無(wú)定形單寧酸雷沙吉蘭和單寧酸的混合物。雷沙吉蘭含量為28%重量。實(shí)施例6-潷析、乙醇蒸發(fā)制備l.Og晶體雷沙吉蘭堿在10ml異丙醇中的溶液和4.0g單寧酸在40ml水中的溶液。一邊攪拌一邊將異丙醇溶液緩慢加入所得水溶液，粘性半固態(tài)物質(zhì)沉淀下來(lái)。停止攪拌并讓沉淀物沉降。潷析掉沉積物上面的液體并向所得沉積物加入20ml乙醇。將混合物加熱到4(TC并攪拌直到溶解，轉(zhuǎn)移到蒸發(fā)燒瓶并真空蒸發(fā)至干。研磨殘余固體并真空干燥至恒定重量。產(chǎn)量3.06g制備了無(wú)定形單寧酸雷沙吉蘭和單寧酸的混合物。雷沙吉蘭含量為29%重量。實(shí)施例7-雷沙吉蘭堿和單寧酸溶液冷卻制備2.0g單寧酸在30ml水中的溶液并使之冷卻到0-5°C，然后一邊攪拌一邊將l.Og固態(tài)晶體雷沙吉蘭堿緩慢加入所得溶液?；旌衔锏念伾驼扯茸兓＠鋮s過(guò)程中攪拌所得懸浮液30分鐘并過(guò)濾。用水洗滌所得固體。洗滌過(guò)程中，固體變粘，過(guò)濾速率下降。將固體產(chǎn)物真空干燥至恒定重量。產(chǎn)量2.15g制備了無(wú)定形單寧酸雷沙吉蘭、單寧酸和晶體雷沙吉蘭堿的混合物。雷沙吉蘭含量為45%重量。實(shí)施例8-雷沙吉蘭堿和單寧酸溶液冷卻制備1.5g單寧酸在30m水中的溶液并使之冷卻到0-5°C，然后一邊攪拌一邊將l.Og晶體雷沙吉蘭堿緩慢加入所得溶液?；旌衔锏念伾驼扯茸兓?。冷卻過(guò)程中攪拌所得懸浮液30分鐘并過(guò)濾。用水洗滌所得固體。將固體產(chǎn)物真空干燥至恒定重量。產(chǎn)量1.65g7制備了無(wú)定形單寧酸雷沙吉蘭、單寧酸和晶體雷沙吉蘭堿的混合物。雷沙吉蘭含量為53%重量。實(shí)施例9-固體雷沙吉蘭堿和單寧酸溶液制備0.75g單寧酸在30ml水中的溶液。一邊攪拌一邊將0.5g固態(tài)晶體雷沙吉蘭堿緩慢加入所得溶液。攪拌所得混合物2小時(shí)并過(guò)濾。用水洗滌所得固體。將固體產(chǎn)物干燥至恒定重量。將該干燥產(chǎn)物命名為樣品1。將濾液和洗液混合并真空蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)后的殘余物真空蒸發(fā)至恒定重量。將該干燥產(chǎn)物命名為樣品2。樣品l-產(chǎn)量L08g，雷沙吉蘭堿含量為47%重量。樣品2-產(chǎn)量0.2g，雷沙吉蘭堿含量為24%重量。實(shí)施例10-固體雷沙吉蘭堿和單寧酸溶液制備l.Og單寧酸在30ml水中的溶液，一邊攪拌一邊將0.5g固態(tài)晶體雷沙吉蘭堿緩慢加入所得溶液。攪拌所得混合物2小時(shí)并過(guò)濾，得到半固態(tài)餾分。用水洗滌所得產(chǎn)物并真空干燥至恒定重量。將該干燥樣品命名為樣品l。將濾液和洗液混合并真空蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)后的殘余物真空蒸發(fā)至恒定重量并命名為樣叫厶樣品l-產(chǎn)量0.9g，雷沙吉蘭堿含量為53%重量。樣品2-產(chǎn)量0.5g，雷沙吉蘭堿含量為12%重量。實(shí)施例ll-固體雷沙吉蘭堿和單寧酸溶液.制備1.Og單寧酸在60ml水中的溶液，一邊攪拌--邊將l.Og固態(tài)晶體雷沙吉蘭堿緩慢加入所得溶液。攪拌所得混合物2小時(shí)并過(guò)濾，得到半固態(tài)餾分。用水洗滌所得產(chǎn)物并真空干燥至恒定重量。將該干燥產(chǎn)物命名為樣品1。將濾液和洗液混合并真空蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)后的殘余物真空蒸發(fā)至恒定重量并命名為樣口口厶實(shí)施例12-固體雷沙吉蘭堿和單寧酸溶液制備1.25g單寧酸在50ml水中的溶液，一邊攪拌一邊將l.Og固態(tài)晶體雷沙吉蘭堿緩慢加入所得溶液。攪拌所得混合物2小時(shí)并過(guò)濾。得到半固態(tài)餾分。用水洗滌所得產(chǎn)物并真空干燥至恒定重量。將該干燥產(chǎn)物命名為樣品l。將濾液和洗液混合并真空蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)后的殘余物真空蒸發(fā)至恒定重量并命名為樣口o口口厶樣品l-產(chǎn)量1.8g，雷沙吉蘭堿含量為56%重量。樣品2-產(chǎn)量0.3g，雷沙吉蘭堿含量為20%重量。實(shí)施例13-甲磺酸雷沙吉蘭與單寧酸之間的反應(yīng)制備3.0g單寧酸在30ml水中的溶液，然后一邊攪拌一邊將1.5g甲磺酸雷沙吉蘭緩慢加入所得溶液。在室溫下觀察到固體完全溶解。將一滴25y。NaOH溶液加入混合物中。立即發(fā)生沉淀。拋棄該批。實(shí)施例14-酒石酸雷沙吉蘭與單寧酸之間的反應(yīng)制備2.8g單寧酸在30ml水屮的溶液，然后一邊攪拌一邊將1.44g酒石酸雷沙吉蘭緩慢加入所得溶液。觀察到油狀粘性產(chǎn)物沉淀。拋棄該批料。實(shí)施例15-在乙酸乙酯中的反應(yīng)攪拌0.5g固體雷沙吉蘭堿、2.0g單1'酸和30ml乙酸乙酯的混和物2小時(shí)。過(guò)濾所得懸浮液，在過(guò)濾器上用乙酸乙酯洗滌所得固體并真空干燥。產(chǎn)量1,7g實(shí)施例16-在乙酸乙酯中的反應(yīng)攪拌0.5g固體雷沙吉蘭堿、2.0g單寧酸和30ml乙酸乙酯的混和物2小時(shí)。過(guò)濾所得懸浮液并真空干燥所得固體。產(chǎn)量1.7g9實(shí)施例17-在乙酸乙酯中的反應(yīng)45。C下將0.5g固體雷沙吉蘭堿在10ml乙酸乙酯中的溶液引入2.0g單寧酸在30ml乙酸乙酯中的懸浮液中。在45°C攪拌所得混合物2小時(shí)，使所得懸浮液冷卻到0-5°C并過(guò)濾。將固體產(chǎn)物真空干燥并命名為樣品1。將濾液和洗液混合并真空蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)后的殘余物真空蒸發(fā)至恒定重量并命名為樣P，叫厶樣品l-產(chǎn)量0.28g，雷沙吉蘭堿含量為19%重量。樣品2-產(chǎn)量2.33g，雷沙吉蘭堿含量為26%重量實(shí)施例18-在乙酸乙酯中的反應(yīng)攪拌0.5g固體雷沙吉蘭堿、2.0g單寧酸和30ml乙酸乙酯的混合物6小時(shí)。過(guò)濾所得懸浮液，在過(guò)濾器上用乙酸乙酯洗滌所得固體。干燥固體命名為樣品l。將濾液和洗液混合并真空蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)后的殘余物真空蒸發(fā)至恒定重量并命名為樣口口厶樣品l-產(chǎn)量L7g，雷沙吉蘭堿含量3%重量。樣品2-產(chǎn)量0.83g,雷沙吉蘭堿含量63%重量。實(shí)施例19-在乙酸乙酯中的反應(yīng)將0.5g固體雷沙吉蘭堿和2.0g單寧酸與30ml乙酸乙酯混合并加熱到45°C。在45'C下攪拌所得混合物1.25hr，將所得懸浮液冷卻到0-5。C并過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌固體產(chǎn)物并真空干燥，將其命名為樣品1。將濾液和洗液混合并真空蒸發(fā)至千。將蒸發(fā)后的殘余物真空蒸發(fā)至恒定重量并命名為樣n，叩厶樣品l-產(chǎn)量0.8g，雷沙吉蘭堿含量為9%重量。樣品2-產(chǎn)量1.9g，雷沙吉蘭堿含量為33%重量。實(shí)施例20-在己烷中的反應(yīng)將0.5g固體雷沙吉蘭堿溶解于50ml己垸中。向溶液中加入1.5g單寧酸。攪拌混合物2小時(shí)并過(guò)濾。用己垸洗滌固體產(chǎn)物并真空干燥，將其命名為樣品l。將濾液和洗液混合并真空蒸發(fā)至干。固體殘余物為無(wú)色晶體物質(zhì)，命名為樣品2。樣品l-產(chǎn)量L46g，雷沙吉蘭堿含量為3%重量樣品2-產(chǎn)量0.52g，純晶體雷沙吉蘭堿(m.p.:39.0-39.3°C)實(shí)施例20的結(jié)果表明在非極性溶劑(己烷)中雷沙吉蘭堿基本上不與單寧酸反應(yīng)。蒸發(fā)過(guò)程中未反應(yīng)的純雷沙吉蘭堿從濾液中結(jié)晶出來(lái)。結(jié)果匯總將實(shí)施例中產(chǎn)物的雷沙吉蘭堿含量、組成、吸濕性和水含量列于下表中。表1單寧酸雷沙吉蘭的物理性能和組成<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>樣品219N.A.1N.A.N.A.12樣品156N.A.2N.A.N.A.樣品220N.A.1N.A.N.A.17樣品119N.A.1N.A.N.A.樣品226N.A.1NA.N.A.18樣品13N.A.1N.A.N.A.樣品263N.A.N.A.N.A.19樣品19N.A.1N.A.N.A.樣品233N,A.1N.A.NA.20樣品iN.A.1N.A.N.A.樣品2100晶體雷沙吉蘭堿1N.A.N.A.N.A.-沒(méi)有得到RT-單寧酸雷沙吉蘭TA-單寧酸TGA-熱重分析KF-卡爾-費(fèi)休分析在大氣(相對(duì)濕度為50-80%)中、室溫下的密閉容器中放置1個(gè)月后測(cè)定吸濕性。觀察樣品按照其吸濕性可分為四組1=不吸濕的，沒(méi)有觀察到可見(jiàn)變化2=稍微吸濕的，聚集并成團(tuán)，流動(dòng)性下降3=吸濕的，半固態(tài)物質(zhì)4=潮解的，液化的糖漿狀產(chǎn)物樣品的吸濕行為與^寧酸鹽樣品中的雷沙吉蘭含量之間存在強(qiáng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系。雷沙吉蘭含量不到45%的樣品沒(méi)有展示吸濕行為，而具有45%以上雷沙吉蘭的樣品展示了這種吸濕行為。隨著樣品中的雷沙吉蘭含量提高，吸濕性也提高。討論活性藥物成分的單寧酸鹽的制備不是常規(guī)嘗試。單寧酸鹽難以制備和利用。即使可制備單寧酸鹽，各種活性藥物成分在制備成單寧酸鹽時(shí)也帶來(lái)其本身的獨(dú)特問(wèn)題，所述問(wèn)題在12嘗試制備該單寧酸鹽之前不容易預(yù)見(jiàn)。即使可成功地制備單寧酸鹽，其性能和藥用實(shí)用性也可能是不可接受的。下面討論單寧酸雷沙吉蘭制備及性能的具體問(wèn)題。單寧酸雷沙吉蘭的表征和產(chǎn)量提供的數(shù)據(jù)展示較高的單寧酸與雷沙吉蘭之比提供了較高的單寧酸雷沙吉蘭產(chǎn)量。同樣顯然的是單寧酸雷沙吉蘭產(chǎn)量受到分離技術(shù)的影響。與通過(guò)潷析和蒸發(fā)制備的批料相比，通過(guò)過(guò)濾在含水或含水/醇介質(zhì)中制備的批料具有較低產(chǎn)量。過(guò)濾批料的產(chǎn)量為1.44-2.15g/g雷沙吉蘭，而潷析批料的產(chǎn)量為2.24-3.6g/g雷沙吉蘭。這種現(xiàn)象的可能原因如下當(dāng)釆用過(guò)濾來(lái)將固體從母液中分離時(shí)，所有母液都與沉淀物分離。當(dāng)采用潷析時(shí)，帶有溶解物質(zhì)的一些液體仍與沉淀物在一起。蒸發(fā)過(guò)程中，溶解物質(zhì)作為固體沉淀下來(lái)并提高了產(chǎn)量。實(shí)施例15-20表明在非極性有機(jī)溶劑中制備單寧酸雷沙吉蘭是不可行的。在乙酸乙酯和己烷進(jìn)行的反應(yīng)的產(chǎn)物在固體產(chǎn)物中的雷沙吉蘭含量低。實(shí)驗(yàn)17-20展示大部分雷沙吉蘭保留在濾液中。這些實(shí)驗(yàn)中通過(guò)過(guò)濾收集的固體產(chǎn)物僅含3-19%雷沙吉蘭。較低溫度下在乙酸乙酯中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)15、16和18得到較高產(chǎn)量的固體產(chǎn)物，nj能是屮于雷沙吉蘭和單寧酸之間的不完全反應(yīng)。如實(shí)施例20中顯然的是，盡管雷沙VT蘭堿溶解于己烷中，宙沙吉蘭堿和單寧酸之間在己烷中不發(fā)生反應(yīng)。固休產(chǎn)物僅含3%雷沙吉蘭，實(shí)際上所有雷沙吉蘭堿保留在反應(yīng)液體中。同時(shí)過(guò)濾液體不含任何單寧酸。在含水介質(zhì)中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了不完全反應(yīng)的相似現(xiàn)象。在低溫下進(jìn)行的反應(yīng)(實(shí)驗(yàn)1、7和8)得到無(wú)定形單寧酸雷沙吉蘭、單寧酸和未反應(yīng)品體雷沙吉蘭堿的混合物。通過(guò)XRD和FTIR技術(shù)在這些單寧酸雷沙吉蘭樣品中檢測(cè)到游離晶體雷沙吉蘭堿。這些樣品的DSC分析還在4(TC顯示了與冚沙吉蘭堿熔點(diǎn)有關(guān)的特征吸熱峰。實(shí)施例3-6的無(wú)定形單寧酸雷沙吉蘭樣品不含游離雷沙吉蘭堿。實(shí)施例l、5、6和7的樣品通過(guò)DSC檢測(cè)包含與游離單寧酸有關(guān)的小峰。實(shí)施例8的樣品僅含少量游離單寧酸。實(shí)施例3和4的樣品不含可檢測(cè)量的單寧酸或游離雷沙吉蘭堿。這兩種樣品(實(shí)驗(yàn)3和4)代表不含游離酸和游離堿的純單寧酸雷沙吉蘭。單寧酸雷沙吉蘭在顯微鏡下顯示為不規(guī)則固體顆粒。由于這種物質(zhì)是組成可變的無(wú)定形固體，它可為固體溶液，包括絡(luò)合物或任何其它類型的物理混合物。單寧酸雷沙吉蘭通過(guò)XRD測(cè)定為無(wú)定形鹽。對(duì)單寧酸、固體雷沙吉蘭堿和實(shí)施例3的單寧酸雷沙吉蘭的FTIR圖譜進(jìn)行對(duì)比。對(duì)比匯總于表2中。表2單寧酸雷沙吉蘭、單寧酸和雷沙吉蘭堿的FTIR圖譜圖譜中出現(xiàn)的IR峰，cm—1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>釆用PerkinElmerSpectrometerIFTIR光譜儀S/N58001(美國(guó)珀金埃爾默生產(chǎn)的傅立葉變換紅外光譜儀)。在DRIFT模式中研究樣品。所有圖譜均掃描16次。分辨率為4.0cm"。圖譜展示不含可檢測(cè)量的雷沙吉蘭堿和單寧酸的單寧酸雷沙吉蘭樣品的IR圖譜相差很大。發(fā)現(xiàn)固、1602、2133、2852和3285cm—1處的峰是單寧酸雷沙吉蘭的表征。FTIR結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)3和4得到純單寧酸雷沙吉蘭，因?yàn)楣腆w中沒(méi)有檢測(cè)到與單寧酸或雷沙吉蘭堿有關(guān)的峰。這個(gè)發(fā)現(xiàn)與XRD和DSC結(jié)果不一致，這明確證明這些實(shí)驗(yàn)提供了純無(wú)定形單寧酸雷沙吉蘭。單寧酸雷沙吉蘭組合物單寧酸雷沙吉蘭中胺堿和單寧酸之間沒(méi)有恒定的化學(xué)計(jì)量比。含水介質(zhì)中制備的單寧酸鹽中，雷沙吉蘭堿含量為28-64%重量。這個(gè)事實(shí)可用單寧酸的化學(xué)性能解釋醫(yī)藥級(jí)單寧酸是含很少幾種(三種以上)具有酚性能的酸性官能團(tuán)的單寧酸絡(luò)合物混合物。這些酸性基團(tuán)具有不同的pKa值且能與胺堿反應(yīng)形成不溶單寧酸鹽。部分酚基與胺堿在較低堿與單寧酸之比下的反應(yīng)導(dǎo)致不溶單寧酸鹽沉淀下來(lái)。因此，沉淀歩驟的不同酸堿比導(dǎo)致不同組成的單寧酸鹽沉淀下來(lái)。如上所示，具有不同組成的單寧酸鹽具有不同吸濕性。用雷沙吉蘭堿完全取代單寧酸中的酸基形成吸濕性產(chǎn)物。表1中顯示的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示雷沙吉蘭堿超過(guò)45%重量的單寧酸雷沙吉蘭是吸濕的。鹽中堿含量越高，固體的吸濕性越高。圖1中的圖譜顯示了單寧酸與雷沙吉蘭堿之比對(duì)單寧酸雷沙吉蘭的產(chǎn)量和組成的影響。數(shù)據(jù)表明較高單寧酸與雷沙吉蘭之比導(dǎo)致在含水介質(zhì)中沉淀的單寧酸雷沙吉蘭量(質(zhì)量產(chǎn)量)較高。同時(shí)在較高單寧酸與堿之比下形成鹽時(shí)，單寧酸鹽中雷沙吉蘭堿含量較低。圖1基于表1中顯示的實(shí)驗(yàn)1-12的結(jié)果。盡管這些實(shí)驗(yàn)中采用了不同單寧酸雷沙吉蘭分離方法，發(fā)現(xiàn)單寧酸與雷沙吉蘭之比與單寧酸雷沙吉蘭組成和產(chǎn)量中有良好對(duì)應(yīng)關(guān)系(R2>0.88)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提供通過(guò)改變沉淀歩驟中的單寧酸與堿之比控制單寧酸鹽DS組成。結(jié)論制備了一種新鹽-單寧酸雷沙吉蘭，對(duì)其進(jìn)行了表征并發(fā)現(xiàn)可用于藥物開發(fā)。已經(jīng)證明單寧酸雷沙吉蘭是組成可變化的無(wú)定形鹽。對(duì)從反應(yīng)混合物分離單寧酸雷沙吉蘭的兩種分離方法進(jìn)行了評(píng)估。發(fā)現(xiàn)兩種方法-潷析和過(guò)濾都是可行的。然而，潷析法提供了更高的單寧酸雷沙吉蘭產(chǎn)量。確定了雷沙吉蘭堿與單寧酸之比對(duì)單寧酸雷沙吉蘭吸濕性的影響。發(fā)現(xiàn)含45%以上雷沙吉蘭堿的單寧酸雷沙吉蘭是吸濕的，較卨堿含量提供較高單寧酸鹽吸濕性。發(fā)現(xiàn)一些單寧酸雷沙吉蘭樣品中存在游離雷沙吉蘭堿和游離單寧酸并進(jìn)行了表征。實(shí)施例3和4中，已經(jīng)表明可能制備不含固體雷沙吉蘭堿和單寧酸的鹽。由于單寧酸雷沙吉蘭的組成可以變化且取決于反應(yīng)物比和分離條件，單寧酸雷沙吉蘭中的優(yōu)選雷沙吉蘭含量確定為28-44%。權(quán)利要求1.單寧酸雷沙吉蘭。2.權(quán)利要求1的單寧酸雷沙吉蘭，其中所述雷沙吉蘭的含量為28-44%重量。3.權(quán)利要求1的單寧酸雷沙吉蘭，其中所述雷沙吉蘭的含量為34-44%重量。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的單寧酸雷沙吉蘭，其特征在于其紅外圖譜包含在以下點(diǎn)的峰1498、1602、2133、2852和3285cm-1。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的單寧酸雷沙吉蘭，其中所述鹽通過(guò)卡爾-費(fèi)休分析測(cè)定的水含量不到10%。6.—組合物，包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的單寧酸雷沙吉蘭和載體。7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述組合物不含離子連接到單寧酸鹽的雷沙吉蘭堿。8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述組合物不含單寧酸。9.權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為藥物組合物而所述載體為藥學(xué)上可接受的載體。10.口服劑型的權(quán)利要求9的藥物組合物。11.制備單寧酸雷沙吉蘭的方法，所述方法包括a.將單寧酸的溶液和雷沙吉蘭堿混合以形成第一混合物；b.除去所述第一混合物中的至少部分液體；c.將水溶性極性溶劑加入所述混合物中以形成第二混合物；和d.室溫下完全除去所述第二混合物中的液體。12.權(quán)利要求ll的方法，其中所述水溶性極性溶劑為乙醇。13.權(quán)利要求11或12的方法，其中步驟b)的除去液體通過(guò)潷析進(jìn)行。全文摘要本發(fā)明提供單寧酸雷沙吉蘭、其組合物及其制備方法。文檔編號(hào)A61K31/135GK101600346SQ200780045786公開日2009年12月9日申請(qǐng)日期2007年12月13日優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日發(fā)明者安東·弗蘭克爾,托馬斯·科爾泰申請(qǐng)人:泰華制藥工業(yè)有限公司