專利名稱：：利用遞增劑量長周期給藥方案進(jìn)行激素治療的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過遞增劑量長期給予雌激素和孕激素進(jìn)行激素治療的方法。相關(guān)技術(shù)人月經(jīng)周期涉及激素變化的反復(fù)，其結(jié)果導(dǎo)致陣發(fā)式子宮出血。通常，各月經(jīng)周期平均間隔為21-35天，一般從月經(jīng)的第一天開始，到下次出血前的一天結(jié)束。月經(jīng)通常持續(xù)2-6天，失血約20-60毫升。月經(jīng)周期被分成卵泡期和黃體期，各自對應(yīng)于卵巢中發(fā)生的變化。這些時期也可描述為增殖期和分泌期，對應(yīng)于子宮內(nèi)膜中觀察到的變化。周期長度的變化通常由卵泡期的變化導(dǎo)致，因為黃體期長度維持為相對恒定的12-16天。在卵泡期，一些初級卵泡進(jìn)一步生長和發(fā)育。初級卵泡中的顆粒細(xì)胞具有促卵泡激素(FSH)和雌二醇受體。在FSH刺激時，顆粒細(xì)胞產(chǎn)生芳香酶(aromatase)。這種酶將響應(yīng)于泡膜細(xì)胞產(chǎn)生的黃體生成激素(LH)而產(chǎn)生的雄激素雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化成雌酮和雌二醇。顆粒細(xì)胞通過進(jìn)行有絲分裂而響應(yīng)雌二醇以增加顆粒細(xì)胞數(shù)量和提高雌二醇產(chǎn)量。在周期的第7天，通過目前還不了解的過程選擇一個長大的初級卵泡作為將在排卵時釋放卵母細(xì)胞的卵泡。月經(jīng)中期(midcycle)血槳雌二醇的上升刺激了月經(jīng)中期的大量的LH驟增。這種月經(jīng)中期LH驟增觸發(fā)卵母細(xì)胞內(nèi)減數(shù)分裂的恢復(fù)和排卵前的卵泡中顆粒細(xì)胞的黃體化。即將排卵之前，卵泡外壁開始溶解，卵母細(xì)胞在LH驟增開始之后約24-36小時內(nèi)釋放。在排卵后，顆粒細(xì)胞和周圍的泡膜細(xì)胞增大，積累脂質(zhì)，并被轉(zhuǎn)化成黃體細(xì)胞。月經(jīng)周期的黃體期由此開始。這些細(xì)胞形成新的血管化結(jié)構(gòu)，稱之為黃體，它分泌雌二醇和孕酮。LH在黃體期維持黃體，并通過腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)起作用，刺激孕酮的產(chǎn)生。如果沒有發(fā)生懷孕，黃體細(xì)胞退化，在來月經(jīng)之前減少激素分泌。來月經(jīng)之后，緊接著開始了另一月經(jīng)周期。因為子宮內(nèi)膜增殖是為即將發(fā)生懷孕的子宮做準(zhǔn)備，因此，操控激素和子宮環(huán)境可以避孕。例如，已知雌激素通過反饋抑制減少FSH分泌。在某些情況下，雌激素還可抑制LH分泌，也是通過負(fù)反饋進(jìn)行。在正常情況下，在即將排卵前發(fā)現(xiàn)的循環(huán)雌激素的猛增誘導(dǎo)了在即將排卵前出現(xiàn)并導(dǎo)致排卵的促性腺激素的驟增。緊接在性交之后的高劑量雌激素也能預(yù)防受孕，可能是由于干擾了著床(implantation)的緣故。孕激素也可提供避孕。雌激素后的內(nèi)源性孕酮引起子宮內(nèi)膜的孕前變化以及子宮頸和陰道內(nèi)的細(xì)胞和組織的周期性變化。給予孕激素使得子宮頸粘液增稠、變粘和呈多孔性，據(jù)認(rèn)為這阻止了精子的傳送。給予孕激素還抑制黃體生成激素的分泌并阻斷人的排卵。口服避孕的最流行方式是組合了雌激素和孕激素的藥丸，即所謂的組合型口服避孕制劑。另外，也有僅含有孕激素的避孕制劑。但是，僅含有孕激素的制劑與組合型制劑相比其副作用種類的范圍更大，尤其是突破性出血更嚴(yán)重。因此，目前優(yōu)選使用組合型制劑作為口服避孕藥(Sheth等，Contraception,25:243，1982)。雖然在口服避孕藥的劑量較高時，常規(guī)的21天藥丸加上7天間隔的安慰劑作用良好，但是，隨著劑量(雌激素和孕激素兩種組分)降低，出血頻率增加，尤其是在使用口服避孕藥的早期，甚至一些患者仍持續(xù)出現(xiàn)這種狀況。仍需要一種避孕藥，該避孕藥能減少出血問題和/或?qū)ε杂蓄~外的益處。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種遞增劑量長周期給藥方案(ascending-doseextendedcycleregimen)，其中，連續(xù)給予雌性動物雌激素和孕激素30或31天以上的時間，任選隨后為連續(xù)2-10天無激素的周期或連續(xù)給予雌激素2-10天的周14本發(fā)明涉及一種避孕方法，所述方法包括連續(xù)給予有此需要的雌性動物雌激素和孕激素30或31天以上的時間，其中，所述雌激素和孕激素分至少三個階段給予，其中，第二階段中雌激素的日劑量等于或高于第一階段中雌激素的日劑量，其中，第三階段中雌激素的日劑量等于或高于第二階段中雌激素的日劑量，其中，第二階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘谝浑A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝?，而且其中，第三階段中雌激素和孕激素的總曰劑量高于第二階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝?。本發(fā)明還涉及一種避孕方法，所述方法包括連續(xù)給予有此需要的雌性動物雌激素和孕激素30、31或42天以上的時間，其中，所述雌激素和孕激素分至少兩個階段給予，其中，第二階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘谝浑A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝浚移渲?，第二階段中孕激素的曰劑量低于第一階段中孕激素日劑量的兩倍。所述遞增劑量長周期給藥方案提供了許多非避孕益處以及避孕益處。例如，本發(fā)明還涉及一種減少有此需要的雌性動物的突破性出血的方法，該方法包括對所述雌性動物采用本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種遞增劑量長周期給藥方案，該方案可用于治療育齡雌性動物、圍絕經(jīng)期(peri-men叩ausal)雌性動物和/或絕經(jīng)期雌性動物中出現(xiàn)的各種癥狀和疾病。根據(jù)本發(fā)明，連續(xù)給予雌性動物雌激素和孕激素的遞增劑量長周期給藥方案30或31天以上的時間。本發(fā)明的"遞增劑量長周期給藥方案"指本文揭示的方案，其中，連續(xù)給予雌激素和孕激素30或31天以上的時間，其中，所述雌激素和孕激素分至少三個階段給予，其中，第二階段中雌激素的日劑量等于或高于第一階段中雌激素的日劑量，其中，第三階段中雌激素的日劑量等于或高于第二階段中雌激素的日劑量，其中，第二階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘谝浑A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝?，而且其中，第三階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘诙A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝?。本發(fā)明的"遞增劑量長周期給藥方案"還指本文揭示的方案，其中，連續(xù)給予雌激素和孕激素30、31或42天以上的時間，其中，所述雌激素和孕激素分至少兩個階段給予，其中，第二階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘谝浑A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝?，而且其中，第二階段中孕激素的日劑量低于第一階段中孕激素日劑量的兩倍。文中使用"長周期給藥方案"指給予避孕組合物30或31天以上時間的方案。文中使用"雌性動物"指歸類為哺乳動物的任何動物，包括人類或非人類，如但不限于馴服的和家養(yǎng)的動物、動物園動物、體育運(yùn)動用動物以及寵物。"圍絕經(jīng)期女性"指沒有完全到達(dá)絕經(jīng)期但經(jīng)歷了絕經(jīng)期相關(guān)癥狀的女性。"圍絕經(jīng)期"指"絕經(jīng)期時間的附近或左右"。它包括最后的月經(jīng)周期(在此期間卵巢功能下降并最終終止)之前的年份，并可包括各種癥狀和無規(guī)律周期的存在。"絕經(jīng)期女性"指已完全到達(dá)絕經(jīng)期并且可能正經(jīng)歷絕經(jīng)期相關(guān)癥狀的女性。絕經(jīng)期或后絕經(jīng)期是指在卵巢功能喪失后月經(jīng)永久停止，且臨床上通常定義為閉經(jīng)約1年。女性的絕經(jīng)期可自然地出現(xiàn)，或者也可人工誘導(dǎo)發(fā)生，如通過外科或化學(xué)的方法。例如，切除卵巢(可通過如子宮切除術(shù)進(jìn)行)通常引起絕經(jīng)期相關(guān)癥狀。術(shù)語"治療"指治療性的處理和預(yù)防性的措施，其中，目標(biāo)是預(yù)防或減緩(減輕)不利的生理癥狀、失調(diào)或疾病，或獲得有益的或需要的臨床結(jié)果。對于本發(fā)明的目的而言，有益的或需要的臨床結(jié)果包括但不限于癥狀的減輕；癥狀、失調(diào)或疾病的程度的減弱；癥狀、失調(diào)或疾病狀態(tài)的穩(wěn)定(即未惡化)；癥狀、失調(diào)或疾病的發(fā)作延遲或進(jìn)展延緩；癥狀、失調(diào)或疾病狀態(tài)的緩解、免除(部分或全部)，不論是可檢測或是不可檢測的；或癥狀、失調(diào)或疾病的增強(qiáng)或改善。治療包括引起臨床上顯著的反應(yīng)而無過多水平的副作用。治療還包括與不接受治療的預(yù)期生存時間相比延長了生存時間。與"給予"相關(guān)的術(shù)語"連續(xù)的"指給藥的頻率至少為每天一次。但要注意的是，給藥的頻率可以大于每天1次，且也是"連續(xù)的"，如每天兩次甚至三次，只要不超過本文所指定的劑量水平即可。術(shù)語"日齊U量"、"日劑量水平"指每天給予的雌激素(和/或孕激素)的總量。因此，例如，以30微克的"日劑量水平""連續(xù)給予"女性孕激素指該女性每天共接受30微克的孕激素，而不論該孕激素是以單一的30微克劑量給予還是如分別以10微克劑量給予3次。連續(xù)給予雌激素或孕激素的一種常規(guī)方法是以處方的日劑量水平以單一的日口服劑量給予。文中使用"約"指所示數(shù)目的加減10%。例如，"約10微克"指9-11微克的范圍。劑量和方案本發(fā)明涉及一種提供遞增劑量長周期給藥方案的方法，所述方法包括連續(xù)給予有此需要的雌性動物雌激素和孕激素30或31天以上的時間，其中，所述雌激素和孕激素分至少三個階段給予，其中，第二階段中雌激素的日劑量等于或高于第一階段中雌激素的日劑量，其中，第三階段中雌激素的日劑量等于或高于第二階段中雌激素的日劑量，其中，第二階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘谝浑A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝浚移渲?，第三階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘诙A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┍景l(fā)明還涉及一種提供遞增劑量長周期給藥方案的方法，所述方法包括連續(xù)給予有此需要的雌性動物雌激素和孕激素30、31或42天以上的時間，其中，所述雌激素和孕激素分至少兩個階段給予，其中，第二階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘谝浑A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝?，而且其中，第二階段中孕激素的日劑量低于第一階段中孕激素日劑量的兩倍。在本發(fā)明的一些方面，第一和第二階段中孕激素的日劑量彼此相等。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，第一、第二和第三階段中孕激素的日劑量彼此相等。所述孕激素的日劑量可以是，但不限于，在第一、第二和第三階段等于150微克左炔諾孕酮。在本發(fā)明的一些方面，第二階段中孕激素的日劑量高于第一階段中孕激素的日劑量。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，第三階段中孕激素的日劑量高于第二階段中孕激素的日劑量。在本發(fā)明的一些方面，第二階段中孕激素的日劑量等于第一階段中孕激素的日劑量，而第三階段中孕激素的日劑量高于第二階段中孕激素的曰劑量。在本發(fā)明的其它方面，第二階段中孕激素的日劑量高于第一階段中孕激素的日劑量，而第三階段中孕激素的日劑量等于第二階段中孕激素的日劑在本發(fā)明的一些方面，第二階段中孕激素的日劑量低于第一階段中孕激素曰劑量的兩倍。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，第三階段中孕激素的日劑量低于第二階段中孕激素日劑量的兩倍。第一階段中孕激素的日劑量可以是，但不限于，等于95-105微克、97-102微克、或99-101微克左炔諾孕酮。例如，第一階段中孕激素的日劑量可以等于100微克左炔諾孕酮。第二階段中孕激素的日劑量可以是，但不限于，等于120-130微克、122-128微克、或124-126微克左炔諾孕酮。例如，第二階段中孕激素的日劑量可以等于125微克左炔諾孕酮。第三階段中孕激素的日劑量可以是，但不限于，等于145-155微克、147-153微克、或149-151微克左炔諾孕酮。例如，第三階段中孕激素的日劑量可以等于150微克左炔諾孕酮。在本發(fā)明的一些方面，所使用的孕激素是曲美孕酮(triniegestone)。曲美孕酮的總?cè)談┝靠梢允?，但不限于?.25-2.0毫克、0.5-1.5毫克、0.75-1.25毫克、或1.0毫克。在本發(fā)明的透皮或陰道給予曲美孕酮的方面，曲美孕酮的總?cè)談┝靠梢允?，但不限于?.175-2.0毫克、0.35-1.5毫克、0.52-1.25毫克、或0.7-1.0毫克。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，遞增劑量長周期給藥方案第一和第二階段中曲美孕酮的日劑量可以是l.O毫克。在其它實(shí)施方式中，遞增劑量長周期給藥方案第一、第二和第三階段中曲美孕酮的日劑量可以是l.O毫克。在本發(fā)明的透皮或陰道給予曲美孕酮的方面，遞增劑量長周期給藥方案第一和第二階段中曲美孕酮的日劑量可以是0.7-1.0毫克。在其它實(shí)施方式中，遞增劑量長周期給藥方案第一、第二和第三階段中透皮或陰道給予的曲美孕酮的日劑量可以是0.7-1.0毫克。第一階段中曲美孕酮的日劑量可以是，但不限于，0.25-1.25毫克、0.5-181.0毫克、或0.75毫克。第二階段中曲美孕酮的日劑量可以是，但不限于，0.5-1.5毫克、0.75-1.25毫克、或1.0毫克。第三階段中曲美孕酮的日劑量可以是，但不限于，0.75-1.75毫克、1.0-1.5毫克、或1.25毫克。在本發(fā)明透皮或陰道給予曲美孕酮的那些方面，第一階段中曲美孕酮的日劑量可以是，但不限于，0.175-1.25毫克、0.35-1.0毫克、或0.52-0.75毫克。在第二階段中透皮或陰道給予的曲美孕酮的日劑量可以是，但不限于，0.35-1.5毫克、0.52-1.25毫克、或0.7-1.0毫克，而第三階段中的日劑量可以是，但不限于，0.52-1.75毫克、0.7-1.5毫克、或0.87-1.25毫克。在本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案中，曲美孕酮可與雌激素一起給予。此外，在其它口服避孕方案中曲美孕酮可與雌激素一起給予。例如，在雌激素和孕激素組合的28天口服避孕方案中，曲美孕酮的日劑量可以是，但不限于，0.25-2.0毫克、0.5-1.75毫克、0.75-1.25毫克、或1.0毫克。在本發(fā)明的一些方面，第一和第二階段中各自的雌激素日劑量彼此相等。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，第一、第二和第三階段中各自的雌激素日劑量彼此相等。在本發(fā)明的一些方面，第二階段中雌激素的日劑量高于第一階段中雌激素的日劑量。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，第三階段中雌激素的日劑量高于第二階段中雌激素的日劑量。在本發(fā)明的一些方面，第二階段中雌激素的日劑量等于第一階段中雌激素的日劑量，而第三階段中雌激素的日劑量高于第二階段中雌激素的曰劑量。在本發(fā)明的其它方面，第二階段中雌激素的日劑量高于第一階段中雌激素的日劑量，而第三階段中雌激素的日劑量等于第二階段中雌激素的曰劑量°在本發(fā)明的一些方面，第二階段中雌激素的日劑量低于第一階段中雌激素日劑量的兩倍。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，第三階段中雌激素的日劑量低于第二階段中雌激素日劑量的兩倍。在本發(fā)明的一些方面，第一階段中雌激素的日劑量等于15-25微克、17-23微克、或19-21微克乙炔雌二醇。例如，第一階段中雌激素的日劑量可以等于20微克乙炔雌二醇。在本發(fā)明的一些方面，第二階段中雌激素的日劑量等于20-30微克、22-28微克、或24-26微克乙炔雌二醇。例如，第二階段中雌激素的日劑量可以等于25微克乙炔雌二醇。在本發(fā)明的一些方面，第三階段中雌激素的日劑量等于25-35微克、27-33微克、或29-31微克乙炔雌二醇。例如，第三階段中雌激素的日劑量可以等于30微克乙炔雌二醇。在本發(fā)明的一些方面，口服給予雌激素和孕激素，雌激素的日劑量等于15-50微克乙炔雌二醇，孕激素的日劑量等于100-150微克左炔諾孕酮。在本發(fā)明的一些方面，遞增劑量長周期給藥方案中的雌激素和孕激素可以是乙炔雌二醇和左炔諾孕酮，但也可采用其它合適的雌激素和孕激素。如果采用不同的雌激素或孕激素，可基于相對效力或活性對用量進(jìn)行調(diào)節(jié)。各種雌激素和各種孕激素的效力關(guān)系是已知的，可參見例如EP0253607，該文獻(xiàn)通過引用完整納入本文。例如，30微克乙炔雌二醇約等于60微克美雌醇或2,000微克17(3-雌二醇。類似地，0.050毫克左炔諾孕酮約等于0.175毫克醋酸炔諾酮，0.050毫克去氧孕烯，0.050毫克3-酮基去氧孕烯(3-ketodesogestrel)，0.035毫克孕二烯酮，0.100毫克炔諾孕酮，或0.35-0.50毫克曲美孕酮。應(yīng)理解，當(dāng)用炔諾孕酮代替左炔諾孕酮時，其濃度為左炔諾孕酮的兩倍。炔諾孕酮(dl-炔諾孕酮)是光學(xué)活性異構(gòu)體的外消旋混合物，而左炔諾孕酮是炔諾孕酮中的光學(xué)活性異構(gòu)體之一?？梢允褂皿w外或體內(nèi)分析方法來測得雌激素和孕激素的當(dāng)量濃度。例如見Kuhl，H.，Z>wgs"(2」188-215(1996);Philibert，D.，等人Gynecol.Endocrinol.13:316-326(1999);和Lundeen，S.,等人J.SteroidBiochem.Molec.Biol.78:137-143(2001)，其中使用體外和體內(nèi)測試分析比較了各種孕激素的相對效力。例如見Dickey，R.P,,"避孕治療法(ContraceptiveTherapy),"OBGManagementSupplement(2000年10月)，第2-6頁。這些文獻(xiàn)各自全文引入本文作為參考。例如，表1中示出了己經(jīng)用在口服避孕藥中的各種雌激素和孕激素的組表l孕激素和雌激素的組合<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>當(dāng)量:50mg美雌醇=約35mg乙炔雌二醇(EE)0.1mgdl-炔諾孕酮=約0.15mg炔諾酮表1中的各欄描述了孕激素和雌激素的特定組合，例如異炔諾酮(norethynodrel)和美雌醇，在各欄中首先列出了舊有的組合，后面接著是較新的組合。用于本發(fā)明的合適的孕激素包括但不限于具有促孕(progestational)活性的天然的和合成的化合物，例如孕酮，左炔諾孕酮，炔諾酮，醋酸炔諾酮，去氧孕烯，孕二烯酮，地諾孕素，諾孕酯，醋酸環(huán)丙氯地孕酮，諾孕曲敏(norelgestromin)，依托孕烯，雙醋炔諾醇，炔諾孕酮，曲美孕酮，醋酸甲羥孕酮，醋酸氯地孕酮，屈螺酮以及其它天然和/或合成的促孕激素(gestagen)。也可采用合適孕激素的酯、偶聯(lián)物(conjugate)和前藥。表述"前藥"表示已知的直接作用藥物的衍生物，與該藥物相比，此衍生物的遞送特性和治療價值提高，可經(jīng)酶作用或化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬?。能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿仓Z酮的雙醋炔諾醇是可用于本發(fā)明的孕激素前藥的一個例子。孕激素前藥的其它例子包括但不限于諾孕酯(在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?7-脫乙?；Z孕酯，也稱為諾孕曲敏)、去氧孕烯(在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-酮基去氧孕烯，也稱為依托孕烯)和醋酸炔諾酮(在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿仓Z酮)?？捎糜诒景l(fā)明的雌激素包括但不限于天然的和合成的具有雌激素活性的化合物，例如雌二醇(17卩-雌二醇)、17oc-雌二醇、雌三醇、雌酮、以及它們的酯，例如這些化合物的醋酸酯、硫酸酯、戊酸酯或苯甲酸酯，包括例如17(3-環(huán)戊丙酸雌二醇、17-丙酸雌二醇、3-苯甲酸雌二醇和硫酸哌嗪雌酮，乙炔雌二醇；偶聯(lián)的(conjugated)雌激素(天然的和合成的)；美雌醇；拮抗性抗雌激素；和選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑。也可采用合適的雌激素的酯、偶聯(lián)物和前藥?？捎糜诒景l(fā)明的雌激素前藥的例子包括但不限于醋酸雌二醇(在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?7(3-雌二醇)和美雌醇(在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橐胰泊贫?。在本發(fā)明的一些方面，連續(xù)給予雌激素和孕激素31-190天。各階段可以是，但不限于，7-84天。在本發(fā)明的一些方面，給予雌激素和孕激素39-61天、42-60天、45-57天、或48-54天。例如，可給予雌激素和孕激素49-53天。在一些實(shí)施方式中，可給予雌激素和孕激素49天或53天。第一階段可以是，但不限于，7-21天。第二階段可以是，但不限于，14-28天。第三階段可以是，但不限于，7-25天。在本發(fā)明的一些方面，第一階段為14天，第二階段為21天，第三階段為i4天。在本發(fā)明的其它方面，第一階段為14天，第二階段為21天，第三階段為18天。在一些實(shí)施方式中，第一階段可以是，但不限于，7-21天。第二階段可22以是，但不限于，7-21天。第三階段可以是，但不限于，14-32天。在本發(fā)明的一些方面，第一階段為14天，第二階段為14天，第三階段為21天。在本發(fā)明的其他方面，第一階段為14天，第二階段為14天，第三階段為25天。在一些實(shí)施方式中，第一階段可以是，但不限于，14-28天。第二階段可以是，但不限于，7-21天。第三階段可以是，但不限于，7-25天。在本發(fā)明的一些方面，第一階段為21天，第二階段為14天，第三階段為14天。在本發(fā)明的其他方面，第一階段為21天，第二階段為14天，第三階段為18天。在本發(fā)明的一些方面，給予雌激素和孕激素74-96天、77-95天、80-92天、或83-89天。例如，可給予雌激素和孕激素84-88天。在一些實(shí)施方式中，可給予雌激素和孕激素84天或88天。第一階段可以是，但不限于，14-28天。第二階段可以是，但不限于，14-28天。第三階段可以是，但不限于，35-53天。在本發(fā)明的一些方面，第一階段為21天，第二階段為21天，第三階段為42天。在本發(fā)明的其它方面，第一階段為21天，第二階段為21天，第三階段為46天。在一些實(shí)施方式中，第一階段可以是，但不限于，14-28天。第二階段可以是，但不限于，35-49天。第三階段可以是，但不限于，14-32天。在本發(fā)明的一些方面，第一階段為21天，第二階段為42天，第三階段為21天。在本發(fā)明的其他方面，第一階段為21天，第二階段為42天，第三階段為25天。在一些實(shí)施方式中，第一階段可以是，但不限于，35-49天。第二階段可以是，但不限于，14-28天。第三階段可以是，但不限于，14-32天。在本發(fā)明的一些方面，第一階段為42天，第二階段為21天，第三階段為21天。在本發(fā)明的其他方面，第一階段為42天，第二階段為21天，第三階段為25天。在本發(fā)明的一些方面，給予雌激素和孕激素95-117天、98-116天、101-113天、或104-110天。例如，可給予雌激素和孕激素105-109天。在一些實(shí)施方式中，可給予雌激素和孕激素105天或109天。第一階段可以是，但不限于，14-28天。第二階段可以是，但不限于，35-49天。第三階段可以是，但不限于，35-53天。在本發(fā)明的一些方面，第一階段為21天，第二階段為42天，第三階段為42天。在本發(fā)明的其它方面，第一階段為21天，第二階段為42天，第三階段為46天。在本發(fā)明的一些方面，給予雌激素和孕激素123-145天、126-144天、129-141天、或132-138天。例如，可給予雌激素和孕激素133-137天。在一些實(shí)施方式中，可給予雌激素和孕激素133天或137天。第一階段可以是，但不限于，35-49天。第二階段可以是，但不限于，42-56天。第三階段可以是，但不限于，35-53天。在本發(fā)明的一些方面，第一階段為42天，第二階段為49天，第三階段為42天。在本發(fā)明的其它方面,，第一階段為42天，第二階段為49天，第三階段為46天。在本發(fā)明的一些方面，給予雌激素和孕激素165-187天、168-186天、171-183天、或174-180天。例如，可給予雌激素和孕激素175-179天。在一些實(shí)施方式中，可給予雌激素和孕激素175天或179天。第一階段可以是，但不限于，35-49天。第二階段可以是，但不限于，56-70天。第三階段可以是，但不限于，63-81天。在本發(fā)明的一些方面，第一階段為42天，第二階段為63天，第三階段為70天。在本發(fā)明的其它方面，第一階段為42天，第二階段為63天，第三階段為74天。在本發(fā)明的一些方面，給予雌激素和孕激素180-369天、347-369天、350-366天、353-363天、或356-362天。例如，可給予雌激素和孕激素357-361天。在一些實(shí)施方式中，可給予雌激素和孕激素357天或361天。第一階段可以是，但不限于，49-63天。第二階段可以是，但不限于，168-182天。第三階段可以是，但不限于，119-137天。在本發(fā)明的一些方面，第一階段為56天，第二階段為175天，第三階段為126天。在本發(fā)明的其它方面，第一階段為56天，第二階段為175天，第三階段為130天。在本發(fā)明的一些方面，雌激素和孕激素分四個階段或更多個階段給予。在本發(fā)明的一些方面，提供遞增劑量長周期給藥方案的方法還包括無激素的周期。無激素的周期可以是，但不限于，連續(xù)2-10-天。無激素的周期可以是連續(xù)2-8天。例如，無激素的周期可以是3、5或7天。無激素的周期可以是不給予安慰劑或給予安慰劑。無激素的周期可包括給予其它活性成分。在本發(fā)明的一些方面，提供遞增劑量長周期給藥方案的方法還包括連續(xù)給予雌激素2-10天("非對抗性雌激素間隔期")。非對抗性雌激素間隔期可以連續(xù)2-8天。例如，給予遞增劑量長周期給藥方案之后可給予雌激素3、5或7天。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，以相當(dāng)于5-50微克乙炔雌二醇的日劑量給予雌激素。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，給予的雌激素是IO微克乙炔雌二醇。非對抗性雌激素間隔期可包括給予其它活性成分。其它額外藥物活性成分或藥物活性劑的例子包括，但不限于，維生素D或維生素D類似物；一種或多種B族復(fù)合維生素，如維生素B3(煙酸(即煙堿酸和/或煙酰胺))、維生素B9(葉酸或葉酸鹽)，維生素B6和/或維生素B12;礦物質(zhì)，如鈣、鐵(例如亞鐵，例如，硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、葡糖酸亞鐵或鐵甘氨酸螯合物)；預(yù)防或治療骨骼疾病的試劑，如二膦酸鹽(bisphosphonate)(例如，阿倫膦酸鹽(alendronate))，特立帕肽(例如，F(xiàn)ORTEOtm)和SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，例如，雷洛昔芬)。這些額外的活性劑可在給予雌激素和孕激素的周期、無激素的周期、非對抗性雌激素間隔期或者這些周期的組合中給予。例如，維生素D和/或鈣或二膦酸鹽可在無激素的周期中給予以維持骨密度或防止骨密度降低。合適形式的維生素D和轉(zhuǎn)以及二膦酸鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所述活性成分可在相同、不同或單獨(dú)的劑型中提供。在本發(fā)明的一些方面，以等于5-50微克、5-30微克、或IO微克乙炔雌二醇的日劑量連續(xù)給予雌激素，例如，2-10天。所述遞增劑量長周期給藥方案可任選地與第二活性劑一起給予。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述第二活性劑(i)在無激素的周期內(nèi)給予，(ii)與雌激素—起連續(xù)給予例如2-10天，(iii)持續(xù)給予，(iv)間歇給予，(v)給予一次，或(vi)每周給予一次。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述第二活性劑選自鈣、鐵和葉酸。所述遞增劑量長周期給藥方案可任選地與抗抑郁藥一起給予。在本發(fā)明的一些方面，所述抗抑郁藥是在該方案的非對抗性雌激素間隔期中與雌激素一起給予的。在本發(fā)明的其它方面，所述抗抑郁藥是在整個方案中連續(xù)給予的，或者，在本發(fā)明的其它方面，所述抗抑郁藥是間歇給予的。例如，在本發(fā)明的一些方面，所述抗抑郁藥是在黃體期晚期(通常在月經(jīng)前l(fā)-2周)間歇給予的。在本發(fā)明的其它方面，所述抗抑郁藥在月經(jīng)周期中給予一次，或者每周給予一次。例如，在本發(fā)明的一些方面，一次性給予或者每周一次給予鹽酸氟西汀，其劑量約為90毫克。在本發(fā)明的另一方面，所述抗抑郁藥在無激素的周期內(nèi)給予。在本發(fā)明的另一方面，所述抗抑郁藥(i)在無激素的周期內(nèi)給予，(ii)與雌激素一起連續(xù)給予例如2-10天，(iii)持續(xù)給予，(iv)間歇給予，(v)給予一次，或(vi)每周給予一次。任選與遞增劑量長周期給藥方案組合的抗抑郁藥可以是選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SSNRI)、三環(huán)類抗抑郁藥或抗焦慮藥，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何抗抑郁藥。合適的抗抑郁藥包括但不限于阿普唑侖(XANAX)、氯米帕明(ANAFRANIL)、氟西汀(PROZAC)、帕羅西丁(PAXIL)、舍曲林(ZOLOFT)、萘法唑酮(SERZONE)、芬氟拉明(PONDIMIN)和文拉法辛(EFFEXOR)。這些抗抑郁藥的日用量可根據(jù)所使用的抗抑郁藥約為0.75-2毫克、10-20毫克或50-100毫克不等。例如本發(fā)明的一些方面中，鹽酸氟西汀以約5-120毫克的日用量給藥?？挂钟羲幍暮线m日給藥量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員如內(nèi)科醫(yī)生決定。因此，在本發(fā)明的一些方面，提供遞增劑量長周期給藥方案的方法還包括給予抗抑郁藥。所述抗抑郁藥可以(i)在無激素的周期內(nèi)給予，(ii)與雌激素一起連續(xù)給予例如2-10天，(iii)持續(xù)給予，(iv)間歇給予，(v)給予一次，或(vi)每周給予一次。在本發(fā)明的一些方面，所述抗抑郁藥是SSRI，如氟西汀。在本發(fā)明的其它方面，所述抗抑郁藥是SSNRI。在本發(fā)明的一些方面，給予本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案之后可單相(monophasic)給予雌激素和孕激素。文中使用"單相"指在給予雌激素和孕激素的組合劑型過程中持續(xù)使用雌激素和孕激素的一個特定劑量。在本發(fā)明的一些方面，給予遞增劑量長周期給藥方案之后持續(xù)單相給予雌激素和孕激素。在本發(fā)明的一些方面，給予遞增劑量長周期給藥方案之后連續(xù)單相給予雌激素和孕激素30或31天以上的時間。在本發(fā)明的一些方面，給予遞增劑量長周期給藥方案之后連續(xù)單相給予26雌激素和孕激素350-370天、260-280天、175-190天、或60-110天。所述單相給予雌激素和孕激素之后可以任選地是例如連續(xù)2-10天的無激素周期或者連續(xù)給予雌激素例如2-10天。癥狀和疾病的治療本文所述的遞增劑量長周期給藥方案可作為雌性動物避孕的方法。因此，本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文所揭示的遞增劑量長周期給藥方案而進(jìn)行避孕的方法。該雌性動物可以是如育齡的或圍絕經(jīng)期的。然而，該遞增劑量長周期給藥方案還可作為治療雌性動物各種癥狀和疾病的方法。因此，該遞增劑量長周期給藥方案可作為向雌性動物提供避孕以治療癥狀或疾病的方法，或者可作為提供避孕和治療雌性動物的癥狀和疾病的方法。這些癥狀和疾病是下文所描述的癥狀和疾病，包括但不限于突破性出血；無規(guī)律撤退性出血(wkhdrawalbleeding);經(jīng)血紊亂；與卵巢囊腫、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)和多囊性卵巢綜合征相關(guān)的癥狀；多毛癥；缺鐵性貧血；月經(jīng)不調(diào)；痤瘡；子宮內(nèi)膜異位；子宮內(nèi)膜癌；卵巢癌；良性乳房疾?。粋魅静。粚m外孕；顳下頜疾病；月經(jīng)癥狀；與月經(jīng)不相關(guān)的頭痛、惡心和/或抑郁；圍絕經(jīng)期癥狀；低雌激素癥；絕經(jīng)期疾病；和骨密度損失。本發(fā)明因此還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文所揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕以治療該癥狀或疾病的方法。該雌性動物可以是如育齡的、圍絕經(jīng)期的或絕經(jīng)期的。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文所揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕和治療該癥狀或疾病的方法。該雌性動物可以是如育齡的或圍絕經(jīng)期的。本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案包括在定義為來月經(jīng)的第1天的月經(jīng)周期的第1天(Dayl)開始向雌性動物給藥。或者，本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案還可包括在定義為月經(jīng)結(jié)束后的那一天的月經(jīng)周期的第1天(Dayl)開始向雌性動物給藥?；蛘?，本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案還可包括在定義為月經(jīng)周期內(nèi)的任一天的月經(jīng)周期的第1天(Dayl)開始向雌性動物給藥。對于本發(fā)明所揭示的各種方法，對于特定的病癥(如，在雌性動物中誘導(dǎo)特定的病癥、減少該病癥的發(fā)生、減輕其癥狀或治療該病癥或疾病)，可與實(shí)施了常規(guī)或標(biāo)準(zhǔn)28-天避孕方案后、實(shí)施了本發(fā)明遞增劑量長周期給藥方案之外的長周期避孕方案后、和/或未實(shí)施避孕方案的雌性動物表現(xiàn)出的病癥或疾病進(jìn)行相互比較，從而對該遞增劑量長周期給藥方案的給藥效果進(jìn)行評估。例如，可通過比較已經(jīng)實(shí)施此遞增劑量長周期給藥方案的患有此紊亂的雌性動物、未實(shí)施避孕方案的患有此紊亂的雌性動物、或者已實(shí)施了并非本發(fā)明所揭示避孕方案的患有此紊亂的雌性動物的經(jīng)血紊亂發(fā)生率和/或嚴(yán)重性，從而對實(shí)施遞增劑量長周期給藥方案治療經(jīng)血紊亂的效果進(jìn)行評估?？赏ㄟ^比較實(shí)施本發(fā)明遞增劑量長周期給藥方案之前和之后雌性動物的病癥發(fā)生率和/或嚴(yán)重性，或者通過評估一個或多個周期中雌性動物的病癥，來評價實(shí)施本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案的效果。本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文所揭示的遞增劑量長周期給藥方案而減少其突破性出血的方法。該雌性動物可以是，例如，育齡的或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種對有此需要的雌性動物實(shí)施本文所揭示的遞增劑量長周期給藥方案而向其提供避孕和減少突破性出血的方法，例如，該雌性動物可以是育齡的或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文所揭示的遞增劑量長周期給藥方案而誘導(dǎo)其產(chǎn)生有規(guī)律的可預(yù)測的撤退性出血的方法。該雌性動物可以是例如育齡的或圍絕經(jīng)期的雌性動物。實(shí)施遞增劑量長周期給藥方案可用于通過誘導(dǎo)有規(guī)律的可預(yù)測的撤退性出血來控制雌性動物的月經(jīng)周期。通過以程序化的方式抑制排卵和輸送雌激素與孕酮，遞增劑量長周期給藥方案能夠建立或恢復(fù)與子宮內(nèi)膜變化的同步性。這對治療嚴(yán)重出血或月經(jīng)間期出血是非常有用的。由此獲得的可預(yù)測的時間選擇(timing)和較短的持續(xù)出血時間對于常常經(jīng)受無規(guī)律月經(jīng)周期的圍絕經(jīng)期女性而言是特別有利的。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文所揭示的遞增劑量長周期給藥方案而向其提供避孕和誘導(dǎo)產(chǎn)生有規(guī)律的且可預(yù)測的撤退性出血的方法。該雌性動物可以是如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文所揭示的遞增劑量長周期給藥方案而降低其月經(jīng)頻率或延遲其月經(jīng)周期開始的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。例如，特定組或亞組群的婦女如美軍征召的婦女和女性運(yùn)動員可受益于減少的月經(jīng)。使用遞增劑量長周期給藥方案對月經(jīng)周期進(jìn)行控制甚至誘導(dǎo)閉經(jīng)對于現(xiàn)役的婦女是有利的。實(shí)施遞增劑量長周期給藥方案產(chǎn)生的非避孕益處，如痛經(jīng)、經(jīng)前綜合征、月經(jīng)過多、缺鐵性貧血的減少，以及控制撤退性出血的時間選擇的能力，對于女性運(yùn)動員也是需要的和有利的。術(shù)語"閉經(jīng)"指在雌性動物的一個或多個月經(jīng)周期中無出血。該術(shù)語包括對雌性動物實(shí)施本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案時在此方案的非對抗性雌激素間隔期內(nèi)無出血和/或點(diǎn)滴出血，以及在實(shí)施該遞增劑量長周期給藥方案的整個月經(jīng)周期中都沒有出血或點(diǎn)滴出血。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而向其提供避孕和降低月經(jīng)周期頻率或延遲其開始的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而將其子宮出血減到最小的方法。該雌性動物可以是如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。通過減少子宮內(nèi)膜增殖，以遞增劑量長周期給藥方案給予雌激素和孕激素可減少月經(jīng)量和持續(xù)時間。與接受常規(guī)的28-天方案的雌性動物相比，接受本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案的雌性動物的總預(yù)定出血天數(shù)較少，且血液損失較少，原因是遞增劑量長周期給藥方案涉及的每年停止/開始轉(zhuǎn)換較少。待治療的雌性動物可表現(xiàn)出異常的子宮出血，包括例如月經(jīng)過多。本文使用"異常的子宮出血"指出血持續(xù)時間異常(即，大于7天的出血，或月經(jīng)過多(hypermenorrhea))、出血量異常(即，月經(jīng)期間大于約80mL的血液損失，或月經(jīng)過多(menorhagia))、出血頻率增加(即，月經(jīng)周期之間少于約22天，或月經(jīng)頻繁)，或其任意組合。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而向其提供避孕并將子宮出血減到最小的方法。該雌性動物可以是如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療其月經(jīng)出血紊亂的方法。該雌性動物可以是如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而向其提供避孕和治療月經(jīng)出血紊亂的方法。該雌性動物可以是如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療其與卵巢囊腫、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)或多囊性卵巢綜合征相關(guān)的癥狀的方法。該雌性動物可以是如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而向其提供避孕并治療其與卵巢囊腫、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)或多囊性卵巢綜合征相關(guān)的癥狀的方法。該雌性動物可以是如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。卵巢囊腫、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)或多囊性卵巢綜合征可引起各種癥狀，包括但不限于骨盆疼痛、痛經(jīng)、子宮異常出血、痤瘡和多毛癥。在本發(fā)明中，這些癥狀可通過給予本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案來治療。當(dāng)一個預(yù)定要成為卵子的卵泡沒有成熟時，由通常在月經(jīng)中期左右出現(xiàn)的功能性囊腫產(chǎn)生卵巢囊腫。與已知的排卵過程不同，該卵泡沒有離開卵巢，反而留在卵巢里，漂浮在微小的液囊中。正是該液囊最終形成囊腫。雖然很少是惡性的，但是卵巢囊腫仍導(dǎo)致美國每年200,000人次住院治療。一些研究已顯示，對于一些婦女，每個周期都產(chǎn)生囊腫。雖然有時卵巢囊腫是無癥狀的，但是它們可引起疼痛(持續(xù)的骨盆疼痛、性交時的疼痛、骨盆移動時的疼痛，和/或月經(jīng)前后的疼痛)、出血異常(延長的、縮短的、無規(guī)律的和/或閉經(jīng))，和/或腹脹。子宮纖維瘤是子宮肌肉的良性生長，有時個別存在，但大多數(shù)時候存在多數(shù)，且大小范圍從顯微鏡級到填充大部分的下腹腔。許多患有纖維瘤的婦女根本沒有癥狀。對于有癥狀的婦女，最常見的不適是壓迫癥狀和嚴(yán)重的、延長的周期。變大的子宮有可能會對骨盆區(qū)域生壓力，由此產(chǎn)生的癥狀通常與纖維瘤產(chǎn)生壓力的地方相關(guān)(如增加的排尿頻率，便秘或排便困難)。該壓力還可引起背痛、下腹不適、以及性交期間和之后的疼痛。纖維瘤可引起非常嚴(yán)重的和延長的周期，導(dǎo)致缺鐵性貧血，以及疼痛的周期(繼發(fā)性痛經(jīng))。纖維瘤的存在還可引起生殖問題，如不育、多次流產(chǎn)、早產(chǎn)或分娩并發(fā)癥。上文所用的術(shù)語"卵巢囊腫"代表由卵子成熟失敗引起的更為零星發(fā)生的情況。相反，多囊性卵巢綜合征(PCOS)是由于腦垂體異常生產(chǎn)LH(黃體生成激素)和FSH(促卵泡激素)所引起。這些激素的不均衡導(dǎo)致卵子生產(chǎn)停止，增加雄激素的產(chǎn)生，同時卵巢產(chǎn)生較高水平的睪酮和雌激素。這導(dǎo)致卵巢中"充滿"空的卵泡(這些卵泡形成發(fā)炎的囊腫)、無規(guī)律或停止的周期(從而引起不育)、過量的體毛生長、以及臉和身體上的痤瘡。PCOS通常導(dǎo)致肥胖、糖尿病和高血壓。多囊性卵巢綜合征是導(dǎo)致大多數(shù)雄激素依賴性多毛癥的原因。參見Rittmaster,R.S.，Lancet349:191-195(1997)。多毛癥可描述為女性在通常不存在過量毛發(fā)的身體部位(如背部和胸部)長出過量的毛發(fā)。大多數(shù)多毛癥是雄激素依賴性的，即由身體的雄激素生產(chǎn)增加和皮膚對雄激素的敏感性增加所導(dǎo)致。通常，卵巢和腎上腺產(chǎn)生少量的雄激素。但是，在患有多囊性卵巢綜合征的婦女中，雄激素水平升高，這可引起雄激素依賴性病癥的發(fā)生，例如痤瘡的明顯形式(如丘疹性痤瘡(acnepapulopustulosa))、雄激素性禿頭癥和輕度多毛癥。口服避孕藥可抑制卵巢生產(chǎn)雄激素，從而可用于治療這些雄激素依賴性病癥。因此，本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療其多毛癥的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕和治療多毛癥的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療其禿頭癥的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕和治療禿頭癥的方法。該31雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而降低患缺鐵性貧血的風(fēng)險的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。由實(shí)施如遞增劑量長周期給藥方案獲得的月經(jīng)量和持續(xù)時間的減少可使血液總損失減少，從而改善身體的鐵貯備，并減少與月經(jīng)過多相關(guān)的發(fā)病率。這種效果對于患有凝固障礙(如血管性血友病)的婦女而言是特別有利的。待治療的雌性動物可以是例如，但不限于，圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕和降低其患缺血性貧血的風(fēng)險的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療月經(jīng)不調(diào)的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。月經(jīng)不調(diào)包括但不限于無規(guī)律月經(jīng)周期、痛經(jīng)(疼痛的行經(jīng)期)、經(jīng)間痛和功能性子宮出血，以及經(jīng)前癥狀如但不限于與經(jīng)前綜合征(PMS)或經(jīng)前焦慮障礙(PMDD)相關(guān)的癥狀。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕和治療月經(jīng)不調(diào)的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。在月經(jīng)周期的黃體期中，多達(dá)75%的具有正常月經(jīng)周期的婦女經(jīng)歷一些經(jīng)前綜合征(PMS)的癥狀。經(jīng)前綜合征是一種反復(fù)發(fā)生的周期性疾病，涉及行為、情緒、社交和身體方面的癥狀(Steiner等，Annu.Rev.Med.，48:447-455，1977)。行為、情緒和社交性綜合征包括但不限于易怒、情緒波動、抑郁、敵意和社交退縮(socialw池drawal)。身體癥狀包括但不限于胃氣脹(bloating)、乳房觸痛(breasttenderness)、肌痛、偏頭痛或頭痛，以及疲勞。真正的PMS僅僅在月經(jīng)周期的黃體期發(fā)生，在卵泡期無癥狀。PMS的病因?qū)W仍是未知的?；加蠵MS的婦女中大約2-9%的亞組顯示出主要與嚴(yán)重的情緒障礙相關(guān)的癥狀。在這些婦女中，可診斷出經(jīng)前焦慮障礙(PMDD)。經(jīng)前焦慮障礙在第四版的《精神障礙的診斷和統(tǒng)計手冊》(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,DSM-IV)中有定義。根據(jù)DSM-IV，患有PMDD的婦女在黃體期必須至少有五種經(jīng)前癥狀，其中至少一種癥狀為情緒上的癥狀或"核心"癥狀。核心癥狀必須是易怒、發(fā)怒、情緒波動、緊張或抑郁(并干擾了日?；顒?，并且必須通過至少兩個周期中預(yù)期的每日評分加以確證。據(jù)報告，3-5%患有PMS的婦女患有PMDD。還有一部分婦女經(jīng)歷過嚴(yán)重的PMS，這部分人大約占PMS患者的20%。這些婦女經(jīng)歷了嚴(yán)重的情緒性癥狀，這些癥狀不屬于DSM-IV定義的PMDD的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，但需要在醫(yī)學(xué)上加以注意。美國申請第10/309,313號涉及采用任選組合有抗抑郁藥的雌激素/孕激素避孕方案治療PMS、PMDD以及相關(guān)疾病。由實(shí)施長周期給藥方案獲得的排卵抑制也可消除與卵泡破裂相關(guān)的月經(jīng)中期疼痛("經(jīng)間痛")。此外，由采用遞增劑量長周期給藥方案形成的排卵抑制和有規(guī)律的可預(yù)測的雌激素和孕酮給予計劃對于治療其它月經(jīng)不調(diào)如嚴(yán)重的或月經(jīng)間期的出血也是有益的。在本發(fā)明的一些方面，該雌性動物可以是圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療痤瘡的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。該遞增劑量長周期給藥方案可抑制促性腺激素的產(chǎn)生和降低卵巢和腎上腺雄激素的生產(chǎn)，改善如育齡期婦女和更大年齡婦女的痤瘡。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕和治療痤瘡的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療子宮內(nèi)膜異位的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕和治療子宮內(nèi)膜異位的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。在子宮內(nèi)膜異位的激素治療中，子宮內(nèi)膜異位組織對不良的內(nèi)分泌環(huán)境(低雌激素和/或高孕激素濃度)產(chǎn)生反應(yīng)。孕激素產(chǎn)生明顯的子宮內(nèi)膜萎縮和異位的子宮內(nèi)膜組織，并減輕與子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的腹膜內(nèi)炎癥。美國婦產(chǎn)科學(xué)學(xué)會指出，作為口服避孕藥的單獨(dú)的孕激素或其與雌激素的組合對于希望避孕的婦女而言是治療子宮內(nèi)膜異位的最佳選擇(美國婦產(chǎn)科學(xué)學(xué)會，ACOGPracticeBulletin,第11號，1999年12月)。采用本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案有利于治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位。慢性骨盆疼痛通常先于子宮內(nèi)膜異位發(fā)生，并通常與子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生相關(guān)。因此，本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療慢性骨盆疼痛的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕和治療慢性骨盆疼痛的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而降低患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并降低患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而降低患卵巢癌的風(fēng)險的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。采用遞增劑量長周期給藥方案可降低、抑制或消除排卵頻率，并從而降低、抑制或消除卵巢刺激的頻率。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并降低患卵巢癌的風(fēng)險的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療良性乳房疾病(包括但不限于纖維囊性乳房疾病)的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。30-50歲的所有婦女中，大約有1/3都被診斷有纖維囊性乳房疾病或其它良性乳房癥狀。用于此疾病的其它術(shù)語包括慢性乳腺炎(炎癥)和乳腺發(fā)育不良。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并治療良性乳房疾病的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而降低患結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。由于此方案(被認(rèn)為會導(dǎo)致結(jié)腸中膽酸濃度降低)中的雌性激素導(dǎo)致的膽汁合成和分泌的變化，人們認(rèn)為本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案能提供針對結(jié)腸直腸癌的保護(hù)。還已觀察到雌激素在體外抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長，巳在正常的和腫瘤結(jié)腸上皮細(xì)胞中鑒定到雌激素受體?？蓞⒁奆ernandez,E.等，BritishJ.Cancer84:722-727(2001)。因此，該遞增劑量長周期給藥方案有益于預(yù)防或減少結(jié)腸直腸癌的發(fā)生。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并降低患結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而預(yù)防或治療傳染病的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。例如，性傳播疾病(STD)是由諸如病毒、細(xì)菌、寄生物或真菌之類的病原體引起的傳染病，通過性接觸在人之間傳播。STD可以引起疼痛、刺激，甚至?xí){到生命。我們相信遞增劑量長周期給藥方案對一些STD的發(fā)生具有保護(hù)作用，因為它刺激身體產(chǎn)生較厚的子宮頸粘膜，該粘膜起到阻擋引起性傳播疾病的攜帶細(xì)菌的精液的作用。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并治療傳染病的方法。該雌性動物可以是但不限于育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。盆腔炎(PID)是可由STD傳染病導(dǎo)致的并發(fā)癥。PID是雌性動物生殖道的嚴(yán)重的綜合征，由從陰道和子宮頸內(nèi)膜傳播至子宮、輸卵管和卵巢的傳染病(大多數(shù)通常為性傳播感染，如沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)和淋病奈瑟球菌(Nisserisgonnorrheoea))導(dǎo)致。PID通常被證明是子宮內(nèi)膜炎(子宮的內(nèi)層35被感染)或輸卵管炎(輸卵管被感染)，通常較少被證明是盆腔腹膜炎和/或鄰近結(jié)構(gòu)的炎癥。(MacDonald,N.E.禾口Bowie,W.R.，CanadianCommunicableDiseaseReport21S4:25-33(1995);Westrom，L.禾卩Mardh,P-A，SexuallyTransmittedDiseases,第2版，第593-613頁，紐約McGraw-Hill,1990)。PID是引起不育和宮外孕的主要原因。宮外孕由受精卵在輸卵管或腹腔中著床引起，并被認(rèn)為是由先前淋病奈瑟球菌和/或沙眼衣原體對輸卵管的感染(通常導(dǎo)致輸卵管中有纖毛的上皮細(xì)胞的損失)導(dǎo)致的輸卵管內(nèi)纖毛功能異常而引起的。已估計STD劑引起的先前輸卵管感染導(dǎo)致約50%的宮外孕。(MacDonald,N.E.禾口Brunham,R.，CanadianJournalofHumanSexuality,6(2):161-170，1997)。我們相信遞增劑量長周期給藥方案對PID的發(fā)生具有保護(hù)作用，因為它刺激身體產(chǎn)生較厚的子宮頸粘膜，該粘膜幫助阻止攜帶了引起STD的細(xì)菌的精液得以進(jìn)入到子宮并最終引起PID或PID相關(guān)的并發(fā)癥(如宮外孕)。因此，本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案可用于預(yù)防或減少性傳播疾病、盆腔炎和宮外孕的發(fā)生。因此，本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而預(yù)防或減少性傳播疾病或盆腔炎的發(fā)生的方法。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而預(yù)防宮外孕的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并治療性傳播疾病或盆腔炎的方法。此外，本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并預(yù)防宮外孕的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。此外，與常規(guī)的28_天避孕方案相比，采用遞增劑量長周期給藥方案可減少感染如尿道感染、咽炎、上呼吸道感染和竇炎(sinusitus)的報告發(fā)生。因此，本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而預(yù)防或減少某些感染(如尿道感染、咽炎、上呼吸道感染和竇炎)的發(fā)生的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并治療某些感染(如尿道感染、咽炎、上呼吸道感染和竇炎)的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療顳下頜疾病的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。顳下頜疾病(TMD)是與頜肌肉、顳下頜關(guān)節(jié)和/或與慢性面部疼痛相關(guān)的神經(jīng)的疾病。本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案可用于治療TMD。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕和治療顳下頜疾病的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療月經(jīng)癥狀的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。月經(jīng)癥狀是與可能在月經(jīng)時間左右惡化的病癥、紊亂或疾病相關(guān)的癥狀。這些病癥、紊亂或疾病包括但不限于哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、癲癇、多發(fā)性硬化和糖尿病。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并治療其月經(jīng)癥狀的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。關(guān)節(jié)炎是婦女中常見的慢性病。激素因素可影響關(guān)節(jié)炎發(fā)生的頻率和嚴(yán)重性。在一些婦女中，關(guān)節(jié)炎癥狀如關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、腫脹、和月經(jīng)周期的排卵后期過程中的疼痛峰(painpeak)，人們已經(jīng)提出局部抗體釋放的周期性變化、白血球亞群以及改變的疼痛感知都是可能的機(jī)制(Case,A.M.和Reid,R丄.，Arch.Intern.Med.，158:1405-1412(1998))。已報告給予雌激素作為單一制劑以及作為組合式口服避孕藥中的一部分對一些婦女有益(Kay，C.R.和Wingrave,S丄，Lancet,1:1437(1983);Linos,A.等，Lancet,1:1871(1978))。因此，遞增劑量長周期給藥方案對于治療有此需要的雌性動物的月經(jīng)癥狀(如與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀)是一種有益的方法。已報告大約60X的患有偏頭痛的婦女與月經(jīng)相關(guān)(Case,A.M.和Reid,R丄.，Arch.Intern.Med.，158:1405-1412(1998))。人們認(rèn)為月經(jīng)周期的黃體期晚期中雌激素水平的降低或攝取口服避孕藥的婦女在未服藥期間雌激素的突然撤退引發(fā)了偏頭痛(SulakP丄等，Obstet.Gynecol95:261-266(2000);Kudrow,L.，Headache,15:36-49(1975);Whitty,C.W.M.等，Lancet,1:856-859(1966))。因此，遞增劑量長周期給藥方案對于治療有此需要的雌性動物的月經(jīng)癥狀如偏頭痛是一種有益的方法。月經(jīng)癲癇指在行經(jīng)期左右出現(xiàn)癲癇或癲癇惡化。人們認(rèn)為它由卵巢激素水平和藥物代謝的周期性變化引起(Case,A.M.和Reid,R丄.，Arch.Intern.Med.，158:1405-1412(1998))。因此，遞增劑量長周期給藥方案對于治療有此需要的雌性動物的月經(jīng)癥狀如與癲癇相關(guān)的癥狀是一種有益的方法。本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療與月經(jīng)周期不相關(guān)的頭痛或惡心的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。與常規(guī)的28-天避孕方案相比，遞增劑量長周期給藥方案能減少與月經(jīng)不相關(guān)的頭痛和惡心的報告發(fā)生。因此，所揭示的遞增劑量長周期給藥方案可作為預(yù)防或治療與月經(jīng)不相關(guān)的頭痛和惡心的方法。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并治療與月經(jīng)周期不相關(guān)的頭痛或惡心的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療與月經(jīng)周期不相關(guān)的抑郁的方法。該雌性動物可以是例如育齡期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的雌性動物。"抑郁"這一術(shù)語通常用于指抑郁癥的不同形式，包括重性抑郁癥、雙相型障礙(有時稱為狂躁-抑郁病)和精神抑郁癥(一種相對不很嚴(yán)重的抑郁癥)。重性抑郁癥表現(xiàn)為以下癥狀的組合，即這些癥狀干擾了工作、學(xué)習(xí)、睡眠、飲食和享受曾經(jīng)的愉快活動的能力。雙相型障礙不象抑郁癥的其它形式那樣常見，它的特征是周期性的情緒變化。精神抑郁癥是一種不很嚴(yán)重的抑郁癥，涉及長期的、慢性的癥狀，這些癥狀不使人喪失能力但使人不能很好地活動或有很好的感受。"抑郁癥"還包括不很嚴(yán)重的、經(jīng)常感覺到的暫時的悲痛和孤單。與常規(guī)的28-天避孕方案相比，遞增劑量長周期給藥方案可減少與月經(jīng)不相關(guān)的抑郁的報告發(fā)生。因此，所揭示的遞增劑量長周期給藥方案可作為預(yù)防或治療與月經(jīng)不相關(guān)的抑郁的方法。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并治療與月經(jīng)周期不相關(guān)的抑郁的方法。該雌性動物可以是例如育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而增加避孕效果的方法。該雌性動物可以是但不限于育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。需要避孕效果的雌性動物可以是但不限于體重較大的雌性動物。"體重較大的雌性動物"指體重約為70千克或以上或者身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)大于約25的女性。最近對體重和口服避孕藥失效的研究中，報告了體重約為70.5千克或以上的婦女的口服避孕失效風(fēng)險高60%(Holt，V.L.等，Obstet.Gynecol.，99:820-827(2002))。因此，本發(fā)明涉及一種通過對有此需要的體重較大的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而增加避孕效果的方法。本發(fā)明涉及一種通過對體重約為70千克或以上、80千克或以上、或者90千克或以上的女性實(shí)施遞增劑量長周期給藥方案而增加避孕效果的方法。所揭示的遞增劑量長周期給藥方案還可作為增加體重質(zhì)量指數(shù)大于約25、大于約30或大于約35的女性的避孕效果的方法。因此，本發(fā)明還涉及一種通過對體重質(zhì)量指數(shù)大于約25、大于約30或大于約35的女性實(shí)施遞增劑量長周期給藥方案而增加避孕效果的方法。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案、接著中斷該方案并任選給予一種制劑以誘導(dǎo)排卵，從而增強(qiáng)生育力的方法。該雌性動物可以是但不限于育齡期或圍絕經(jīng)期的雌性動物。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，攝取口服避孕藥以停止排卵的女性常常在漏服藥丸或在中斷口服避孕藥治療后的短時間內(nèi)懷孕，可能主要是因為在卵巢中出現(xiàn)的至少持續(xù)一段短時間的"反彈效果"所致。使用口服避孕藥丸抑制卵巢功能2-6個月可導(dǎo)致早期的卵泡卵巢雄激素產(chǎn)生和LH以及雌二醇水平下降。已顯示，雄激素水平提高對卵泡生成(folliculogenesis)具有不利影響。卵泡期早期這些內(nèi)分泌的變化可能導(dǎo)致卵巢對氯米芬或其它用于不排卵性不育的治療劑的反應(yīng)改善?？蓞⒁夿rannigan,E.F.和Estes,M.A.，Am.J.Obstet.Gynecol.，188:1424-1430(2003)。誘導(dǎo)排卵且可在本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案中斷后給予的制劑的例子包括但不限于尿促性素〔促卵泡激素(FSH)和黃體生成激素(LH)，如Pergonal)和檸檬酸氯米芬(Clomid⑧)。誘導(dǎo)排卵的制劑可在合適的時間中給予，這可由本領(lǐng)域技術(shù)人員如內(nèi)科醫(yī)師確定。在本發(fā)明的一些方面，誘導(dǎo)排卵的制劑可在如中斷本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案后的約1周到約1個月內(nèi)、或約1周到約2周內(nèi)給予。在本發(fā)明的一些方面，誘導(dǎo)排卵的制劑可在如中斷遞增劑量長周期給藥方案后2-10天或約5-9天給予。因此，本發(fā)明涉及一種增加有此需要的雌性動物的生育力的方法，該方法包括(i)對該雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案；(ii)中斷實(shí)施遞增劑量長周期給藥方案；(iii)在中斷遞增劑量長周期給藥方案過程中任選地給予該雌性動物誘導(dǎo)排卵的制劑；其中，該雌性動物的生育力得到提在本發(fā)明的一些方面，所揭示的方法對圍絕經(jīng)期女性和/或絕經(jīng)期女性特別有用。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期女性經(jīng)常經(jīng)歷各種歸因于卵巢功能衰竭或雌激素低下癥導(dǎo)致的雌激素匱乏的各種病癥。這些病癥的持續(xù)時間可變性很大，包括熱潮紅，熱潮紅在一些女性中是毀滅性的，在其它一些女性中非常輕微。與對不嚴(yán)重傳染病的易感性相關(guān)的以及通常與性交過程中的不適相關(guān)的陰道干燥是與雌激素可用性下降直接相關(guān)的另一癥狀。從長期角度來說，絕經(jīng)最威脅健康的一個方面是骨骼中礦物質(zhì)的流失，這種流失可導(dǎo)致骨質(zhì)量下降(骨質(zhì)疏松)和產(chǎn)生嚴(yán)重的骨折風(fēng)險。例如，有證據(jù)證明，與相同年齡的男性相比，絕經(jīng)后的女性骨折比率增加了6倍(Garraway等，MayoClinicProceedings,54:701-707(1979))。這些骨折當(dāng)然會給年紀(jì)較大的人帶來高并發(fā)癥比例、明顯增加的殘疾率和總的發(fā)病率，當(dāng)然也增加了死亡風(fēng)險。月經(jīng)的另一嚴(yán)重威脅健康的方面是嚴(yán)重喪失了針對心臟病發(fā)作的保護(hù)。與同齡的男性相比，較年輕的不到60歲的女性具有這種針對心臟病發(fā)作的保護(hù)。在絕經(jīng)期左右(在40多歲和50多歲時)出現(xiàn)的平均血清膽固醇濃度的急劇40增加會在很大程度上導(dǎo)致年紀(jì)較大的女性由缺血性心臟病引起的死亡率逐漸增加。在80多歲和90多歲時，由缺血性心臟病導(dǎo)致的死亡發(fā)生率接近同年齡的男性(Havlik,R.J.和Manning-Feinleid,P.H.，NIH出版物No.79-1610，U.S.DepartmentofHEW(1979))。因此，本發(fā)明涉及一種通過對絕經(jīng)期雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療由絕經(jīng)期雌激素下降導(dǎo)致的病癥(如上述身體癥狀)的方法。本發(fā)明還涉及一種通過對雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療由低雌激素癥導(dǎo)致的病癥(如上述身體癥狀)的方法。本發(fā)明還涉及一種通過對雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而治療由卵巢功能衰竭導(dǎo)致的病癥(如上述身體癥狀)的方法。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的圍絕經(jīng)期雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并治療由低雌激素癥導(dǎo)致的病癥(如上述身體癥狀)的方法。本發(fā)明還涉及一種通過對有此需要的圍絕經(jīng)期雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案而提供避孕并治療由卵巢功能衰竭導(dǎo)致的病癥(如上述身體癥狀)的方法。除了上述主要身體問題外，一些絕經(jīng)期和圍絕經(jīng)期婦女還經(jīng)歷了各種其它癥狀，范圍從抑郁、失眠和神經(jīng)過敏到關(guān)節(jié)炎等癥狀。人們通常都同意雌激素是控制或預(yù)防絕經(jīng)期潮紅和陰道萎縮的最有效制劑。它能有效延緩或防止骨質(zhì)疏松的臨床證據(jù)的顯現(xiàn)。在合適的劑量，當(dāng)與孕激素組合時，還可觀察到對血脂產(chǎn)生有利的效果。但是，確實(shí)存在與雌激素治療有關(guān)的問題，而且這些問題己被廣泛探究并被記載在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中。通常而言，給予雌激素的方式涉及雌激素的單獨(dú)使用或雌激素加上孕激素的使用。以小劑量連續(xù)地單獨(dú)給予雌激素，在大多數(shù)患者中能夠有效地控制上述癥狀及與其相關(guān)的問題。然而，盡管連續(xù)服用低劑量雌激素的絕大多數(shù)女性將在數(shù)月甚至數(shù)年不會出血，但這種做法引起靜默地(即沒有顯示出明顯的癥狀)發(fā)生"子宮內(nèi)膜增生"的明顯的危險性。當(dāng)然，"子宮內(nèi)膜增生"這一術(shù)語指可能變?yōu)閻夯捌诘淖訉m內(nèi)層過度刺激(overstimulation)，同時患者有可能最終發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌，即使在如此低劑量用藥的情況下也是可能的(Gusberg等，ObstetricsGynaecology17:397-412(1961))。也可以周期性地單獨(dú)給予雌激素，通常接受治療21-25天，停止治療5-7天。此外，如果需要小劑量的雌激素來控制癥狀并且以這種方式使用，則僅僅約10%的女性在實(shí)際治療的兩個周期之間出現(xiàn)撤退性出血。然而，必須再次注意產(chǎn)生子宮內(nèi)膜增生的危險和產(chǎn)生子宮癌的相對危險增加(絕經(jīng)期研究W.H.O科學(xué)小組報告)(ResearchontheMenopause:ReportofaW.H.O.ScientificGroup,53-68(1981))。然而，在雌激素基礎(chǔ)上加以孕激素，作為本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案，將事實(shí)上消除產(chǎn)生子宮內(nèi)膜增生的疑慮，并減小產(chǎn)生子宮內(nèi)膜癌的危險，使其低于未接受治療的一般人群。因此，本發(fā)明涉及通過對有此需要的雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案治療絕經(jīng)期失調(diào)或圍絕經(jīng)期失調(diào)或癥狀。本發(fā)明還涉及通過對有此需要的圍絕經(jīng)期雌性動物實(shí)施本文揭示的遞增劑量長周期給藥方案來提供避孕和治療圍絕經(jīng)期失調(diào)或癥狀的方法。遞增劑量長周期給藥方案可用作在雌性動物中維持骨密度或阻止骨密度損失的一種方法。遞增劑量長周期給藥方案還可通過給予l丐和/或維生素D，例如與雌激素和孕激素一起給予的方式來使用。遞增劑量長周期給藥方案不限于對圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期雌性動物給藥，作為維持骨密度或阻止骨密度損失的一種方法。遞增劑量長周期給藥方案還可通過對非圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的育齡雌性動物給藥作為維持骨密度或阻止骨密度損失的一種方法。例如，遞增劑量長周期給藥方案可用于還沒有達(dá)到最高骨密度但是由于各種情況(例如厭食癥)存在骨密度損失的危險或存在達(dá)不到其年齡和發(fā)育成熟的正常生理骨密度危險的12-16歲雌性動物。因此，遞增劑量長周期給藥方案可用作治療由于絕經(jīng)期或圍絕經(jīng)期雌激素減少造成的病癥(包括骨質(zhì)疏松癥)的方法。遞增劑量長周期給藥方案還可用于有此需要的圍絕經(jīng)期雌性動物作為提供避孕和治療由于圍絕經(jīng)期雌激素減少造成的病癥(包括骨質(zhì)疏松癥)的方法。遞增劑量長周期給藥方案還可用于需要激素替代治療的雌性動物作為治療的方法。給藥模式和組合物所述雌激素和/或孕激素按照常規(guī)的給藥方式通過使它們有活性的任何途徑給藥。可以通過例如但不限于口服、腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、口腔、眼睛途徑、陰道內(nèi)、吸入、長效(depot)注射或激素植入給藥。因此，用于雌激素和孕激素(單獨(dú)給藥或與其它藥物聯(lián)合給藥)的劑型可以是但不限于舌下、注射(包括短效、長效、植入和丸劑(pellet)形式，皮下注射或肌肉內(nèi)注射)、陰道霜劑、栓劑、陰道環(huán)(pessary)、環(huán)(ring)、直腸栓劑、子宮內(nèi)裝置和透皮形式，例如膏藥(patch)和霜劑。在本發(fā)明的一方面，采用選自下組的劑型給予雌激素和/或孕激素口服、透皮、陰道內(nèi)、可植入丸劑和可注射的液體劑型。因此，含有雌激素和/或孕激素和合適載體的藥物組合物可以是固體劑型，其包括但不限于片劑、膠囊、扁膠囊(cachet)、丸劑(pellet)、藥丸(pill)、粉末劑和顆粒劑；局部劑型包括但不限于溶液、粉末、液體乳液、液體懸浮劑、半固體、藥膏(ointment)、糊劑(paste)、霜劑、凝膠、凍(jelly)和泡沫劑(foam);腸胃外劑型包括但不限于溶液、懸浮液、乳液和干粉。本領(lǐng)域已知，這些組合物中可含有所述活性成分和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、填料、崩解劑、粘結(jié)劑、潤滑劑、表面活性劑、疏水載劑(vehicle)、水溶性載劑、乳化劑、緩沖劑、濕潤齊U(humectant)、增濕劑(moisturizer)、增溶劑、防腐劑等。用于給藥的裝置和方法是本領(lǐng)域已知的，技術(shù)人員可參考各種藥理學(xué)文獻(xiàn)。例如可參考《現(xiàn)代藥劑學(xué)》("ModernPharmaceutics")，Banker&Rhodes，MarcelDekker,Inc.，1979;《Goodman和Gilman，治療學(xué)的藥學(xué)基礎(chǔ)》"Goodman&Gilman'sThePharmaceuticalBasisofTherapeutics"，第6版，MacMillanPublishingCo.,紐約，1980。對于口服給藥，所述雌激素和/或孕激素可以通過將這些化合物與本領(lǐng)域眾所周知的藥學(xué)上可接受的載體組合而容易地配制。這些載體使本發(fā)明的化合物能夠被配制成片劑、藥丸、糖錠、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿、膏劑(slurry)、懸浮劑等，供所治療的患者口服吸收?？诜猛镜乃幬镏苿┛梢酝ㄟ^加入固體賦形劑、任選地碾碎所得到的混合物并在根據(jù)需要加入合適的助劑(auxiliary)后對顆?；旌衔镞M(jìn)行加工，以得到片劑或糖錠核。合適的賦形劑包括但不限于填料，例如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；纖維素制劑，例如但不限于玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯基吡咯垸酮(PVP)。需要時可以加入崩解劑，例如但不限于交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。所述雌激素和/或孕激素的藥物組合物還可含有合適的固體或凝膠相載體或賦形劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物(例如聚乙二醇)。可以為糖錠核提供合適的包衣。為了這一目的，可以使用濃的糖溶液，任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯垸酮、卡波普凝膠(carbopolgel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、紫膠漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢韵蚱瑒┗蛱清V包衣中添加染料或色素來識別或表征活性化合物劑量的不同組合?？捎糜诳诜乃幬镏苿┌ǖ幌抻谟擅髂z制成的推合(push-fit)膠囊，還有由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨醇)制成的密封軟膠囊。所述推合膠囊可含有混合的活性成分和填料(例如乳糖)、粘結(jié)劑(例如淀粉)和/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)、任選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，所述活性化合物可溶解或懸浮在合適的液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，可以加入穩(wěn)定劑。用于口服的所有組合物都應(yīng)該為適合口服給藥的劑量。對于含服給藥，所述雌激素和孕激素組合物可以是用常規(guī)方式制成的片劑或錠劑的形式。對于吸入給藥，根據(jù)本發(fā)明使用的雌激素和/或孕激素通常使用合適的推進(jìn)劑(例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲垸、二氯四氟乙垸、二氧化碳或其它合適的氣體)從壓縮包或噴霧器中以氣溶膠噴霧的形式遞送。在壓縮氣溶膠的情況下，可以通過提供一個閥門遞送計量的量以測定劑量單位。用在吸入器或吹入器中的明膠之類的膠囊和藥筒可配制成含有化合物和合適的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。所述雌激素和/或孕激素可被配制成通過注射(例如通過快速注射或連續(xù)灌輸)用于腸胃外給藥。所述化合物可以通過在約15分鐘到約24小時內(nèi)連續(xù)灌輸進(jìn)行皮下給藥。用于注射的組合物可呈現(xiàn)單位劑型形式，例如在安剖瓶中或在多劑量容器中，且加有防腐劑。所述組合物可采用這些形式，例如在油性或水性載劑中的懸浮劑、溶液劑或乳液劑，并可含有配制劑(formulatoryagent)，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。所述雌激素和/或孕激素還可配制為直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯。除了上述的組合物外，所述雌激素和/或孕激素還可配制成長效制劑(depotpreparation^這樣的長期作用制劑可通入植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或肌肉內(nèi)注射給藥。長效注射(depotinjectkm)可以以約1-6個月的間隔或更長的間隔給藥。因此，例如，雌激素和/或孕激素可用合適的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂配制，或配制為微溶的衍生物，例如微溶的鹽。對于透皮給藥，所述雌激素和/或孕激素可通過任何能隨后將它們提供給器官的透皮治療系統(tǒng)給予，例如透皮貼劑、透皮霜劑或膏藥。例如，所述雌激素和/或孕激素可被配制成透皮貼劑。透皮貼劑的制法和用途是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且可以不同設(shè)計獲得，包括基質(zhì)型(matrix-type)或儲集型設(shè)計。除了雌激素和/或孕激素之外，透皮貼劑還可含有其它組分如常用的滲透增強(qiáng)劑和/或其它賦形劑如載體、膠凝劑、懸浮劑、分散劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑等。對于陰道給藥，所述雌激素和/或孕激素可被制成陰道凝膠、霜劑、棉塞、栓劑、陰道環(huán)、子宮內(nèi)裝置等。這些制劑中每一種的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。所述雌激素和/或孕激素還可與其它活性成分一起給藥。無激素的周期或非對抗性雌激素間隔期也可包括給予其它活性成分。例如，如上所述，雌激素和/或孕激素可與抗抑郁藥一起給藥。在遞增劑量長周期給藥方案中，雌激素和/或孕激素還可與維生素D和/或鈣一^^給藥作為維持骨密度或阻止骨密度損失的方法?；蛘?，在遞增劑量長周期給藥方案中，維生素D和/或鈣可以在給予雌激素和/或孕激素之后的非對抗性雌激素間隔期內(nèi)給藥。用于本發(fā)明的45維生素D和l丐的形式和量是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，鈣可以以碳酸鈣的形式給予，劑量為例如500毫克。在本發(fā)明的一些方面，所述雌激素和/或孕激素可以是口服劑型、透皮劑型、陰道內(nèi)劑型、可植入丸劑(implantablepellet)或可注射的液體劑型。例如，所述雌激素和/或孕激素可以是口服劑型、透皮劑型或陰道內(nèi)劑型。在本發(fā)明的一些方面，所述雌激素和孕激素可組合在一種劑型中。在本發(fā)明的其它方面，所述雌激素和孕激素可在不同劑型或單獨(dú)的劑型中提供。類似地，其它活性成分可在同一劑型、不同劑型或單獨(dú)的劑型中提供。在本發(fā)明的一些方面，本發(fā)明方案的各個階段可給予單獨(dú)一種劑型。在本發(fā)明的其它方面，本發(fā)明方案的各個階段可給予一種或多種單獨(dú)的劑型。例如，各階段中可使用單獨(dú)的環(huán)或透皮裝置(如貼劑)進(jìn)行給予。另一個例子中，各階段中可用一個或多個環(huán)或透皮裝置進(jìn)行給予。本發(fā)明還為各方案提供了兩種或更多種給藥模式的組合。例如，所述雌激素可通過透皮給藥提供，而所述孕激素可通過陰道內(nèi)給藥提供。如另一個例子所述，所述雌激素可通過透皮給藥提供，所述孕激素可通過透皮給藥提供，而SSRI可通過口服給藥提供。藥盒(Kit)和患者教育用于本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案的劑量或組合物可以藥盒或藥包的形式提供，所述藥盒或藥包具有為適當(dāng)順序給藥分配的劑量。例如，在組合物的口服形式中，本發(fā)明提供了藥物包裝，其中含有以同步的、固定的順序放置的多劑量單位的組合型避孕藥，其中，所述劑量單位的順序或排列對應(yīng)于每天用藥的各階段。因此，例如，用于本發(fā)明的藥物組合物可以以藥盒的形式提供，所述藥盒含有至少30或31片藥片，用于在連續(xù)的天數(shù)中服用。一些實(shí)施方式中，所述藥盒還含有例如2-10片藥片，用于在服用至少30或31片藥片后在連續(xù)的天數(shù)中服用。連續(xù)至少30或31天每天給予含有雌激素和孕激素的藥片，在一些實(shí)施方式中，隨后連續(xù)例如2-10天給予安慰劑藥片或含有雌激素的藥片。例如，可連續(xù)40-190天給予含有雌激素和孕激素的藥片，接著使用含有雌激素的藥片給予至少2-10天的雌激素。作為另一個例子，使用同時含有雌激素和孕激素的藥片連續(xù)給藥75-95天，接著使用含有雌激素的藥片給予例如至少2-10天的雌激素。另一個例子，使用同時含有雌激素和孕激素的藥片給藥168-186天，接著使用含有雌激素的藥片給予例如至少2-10天的雌激素。本發(fā)明的一些方面提供了一種藥盒，其中包含第一口服劑量，該劑量能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二口服劑量，該劑量能夠提供等于或高于第一口服劑量的雌激素日劑量并能夠提供高于第一口服劑量的雌激素和孕激素的總?cè)談┝浚缓偷谌诜┝?，該劑量能夠提供等于或高于第二口服劑量的雌激素日劑量并能夠提供高于第二口服劑量的雌激素和孕激素的總?cè)談┝?；其中，所述口服劑量能夠連續(xù)30或31天以上的時間提供雌激素和孕激素。本發(fā)明的其它方面提供了一種藥盒，其中包含第一口服劑量，該劑量能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二口服劑量，該劑量能夠提供高于第一口服劑量的雌激素和孕激素的總?cè)談┝坎⒛軌蛱峁┑陀诘谝豢诜┝績杀兜脑屑に厝談┝?；其中，所述口服劑量能夠連續(xù)42天以上的時間提供雌激素和孕激素。在本發(fā)明的一些方面，第二口服劑量能夠提供等于或高于第一口服劑量的雌激素日劑量。在本發(fā)明的一些方面，所述藥盒包括30或31天以上的日劑量。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明藥盒包含14-28個第一口服劑量，14-28個第二口服劑量，和35-53個第三口服劑量。例如，本發(fā)明藥盒可包含21個第一口服劑量，21個第二口服劑量，和42個第三口服劑量。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明藥盒包含14-28個第一口服劑量，35-49個第二口服劑量，和14-32個第三口服劑量。例如，本發(fā)明藥盒可包含21個第一口服劑量，42個第二口服劑量，和21個第三口服劑量。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明藥盒包含35-49個第一口服劑量，14-28個第二口服劑量，和14-32個第三口服劑量。例如，本發(fā)明藥盒可包含42個第一口服劑量，21個第二口服劑量，和21個第三口服劑量。在一些實(shí)施方式中，第一口服劑量能夠提供20微克乙炔雌二醇和150微克左炔諾孕酮，第二口服劑量能夠提供25微克乙炔雌二醇和150微克左炔諾孕酮，第三口服劑量能夠提供30微克乙炔雌二醇和150微克左炔諾孕酮。本發(fā)明藥盒可還包含能夠提供雌激素的第四口服劑量。在一些實(shí)施方式中，第四口服劑量包含等于10微克乙炔雌二醇的日劑量。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明藥盒包含2-10個第四口服劑量。例如，本發(fā)明藥盒可包含3-7個第四口服劑量。本發(fā)明的一些方面提供了一種藥盒，其中包含第一陰道環(huán)，該環(huán)能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二陰道環(huán)，該環(huán)能夠提供等于或高于第一陰道環(huán)的雌激素日劑量并能夠提供高于第一陰道環(huán)的雌激素和孕激素的總?cè)談┝浚缓偷谌幍拉h(huán)，該環(huán)能夠提供等于或高于第二陰道環(huán)的雌激素曰劑量并能夠提供高于第二陰道環(huán)的雌激素和孕激素的總?cè)談┝?；其中，所述陰道環(huán)能夠連續(xù)30或31天以上的時間提供雌激素和孕激素。本發(fā)明的其它方面提供了一種藥盒，其中包含第一陰道環(huán)，該環(huán)能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二陰道環(huán)，該環(huán)能夠提供高于第一陰道環(huán)的雌激素和孕激素的總?cè)談┝坎⒛軌蛱峁┑陀诘谝魂幍拉h(huán)兩倍的孕激素日劑量；其中，所述陰道環(huán)能夠連續(xù)30或31天以上的時間提供雌激素和孕激素。在本發(fā)明的一些方面，第二陰道環(huán)能夠提供等于或高于第一陰道環(huán)的雌激素日劑量。本發(fā)明的一些方面提供了一種藥盒，其中包含第一透皮裝置，該裝置能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二透皮裝置，該裝置能夠提供等于或高于第一透皮裝置的雌激素日劑量并能夠提供高于第一透皮裝置的雌激素和孕激素的總?cè)談┝浚缓偷谌钙ぱb置，該裝置能夠提供等于或高于第二透皮裝置的雌激素日劑量并能夠提供高于第二透皮裝置的雌激素和孕激素的總?cè)談┝?；其中，所述透皮裝置能夠連續(xù)30或31天以上的時間提供雌激素和孕激素。本發(fā)明的其它方面提供了一種藥盒，其中包含第一透皮裝置，該裝置能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二透皮裝置，該裝置能夠提供高于第一透皮裝置的雌激素和孕激素的總?cè)談┝坎⒛軌蛱峁┑陀诘谝煌钙ぱb置兩倍的孕激素日劑量；其中，所述透皮裝置能夠連續(xù)30或31天以上的時間提供雌激素和孕激素。在本發(fā)明的一些方面，第二透皮裝置能夠提供等于或高于第一透皮裝置的雌激素日劑量。本發(fā)明的藥盒還可包含按照本發(fā)明的方案適當(dāng)順序給藥的說明書。本發(fā)明還涉及將用于本發(fā)明遞增劑量長周期給藥方案的藥物組合物遞送給有此需要的患者的方法，所述方法包括(a)在計算機(jī)可讀介質(zhì)中登記允許對用于遞增劑量長周期給藥方案的藥物組合物開處方的內(nèi)科醫(yī)生的身份；(b)為患者提供有關(guān)該藥物組合物風(fēng)險的咨詢信息；(c)在患者了解藥物組合物附帶風(fēng)險后征得其接受該組合物的同意；(d)征得患者同意之后將其登記在計算機(jī)可讀介質(zhì)中；和(e)允許患者接觸藥物組合物。本發(fā)明的藥物遞送方法此外還包括在計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)中登記有資格處方本發(fā)明遞增劑量長周期給藥方案的內(nèi)科醫(yī)生。一旦記錄在計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)中，該內(nèi)科醫(yī)生便能夠為有此需要的患者處方該藥物組合物。通常，為能登記在計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)中，內(nèi)科醫(yī)生要滿足多個方面的要求，例如，為患者提供教育和建議。例如，可通過郵件、傳真或在線傳輸將登記卡或登記表提供給內(nèi)科醫(yī)生，最好還包括與本發(fā)明的藥物組合物有關(guān)的教育材料，從而將內(nèi)科醫(yī)生登記在計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)中。內(nèi)科醫(yī)生可通過提供登記卡或登記表中要求的信息將其完成，并例如通過郵件、傳真或在線傳輸將登記卡或登記表返回本發(fā)明所述藥物組合物的制造商或經(jīng)銷商或者其它授權(quán)接受登記材料的機(jī)構(gòu)。然后將登記卡或登記表中的內(nèi)科醫(yī)生信息登記到計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)中?？捎脕淼怯泝?nèi)科醫(yī)生(以及患者，如上所述)的合適的計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀本申請之后將是顯而易見的。在檢查患者的過程中，內(nèi)科醫(yī)生可確定通過給予本發(fā)明的藥物組合物能改善患者的狀況。處方本發(fā)明的藥物組合物之前，內(nèi)科醫(yī)生可對患者提供咨詢，例如，有關(guān)本發(fā)明藥物組合物的各種風(fēng)險和益處?？梢詾榛颊咛峁┧信c本發(fā)明的藥物組合物有關(guān)的己知的和可能的風(fēng)險。這種咨詢可口頭提供，也可通過書面形式提供。一些實(shí)施方式中，內(nèi)科醫(yī)生可為患者提供有關(guān)本發(fā)明藥物組合物的書面材料，如產(chǎn)品信息、教育材料等。除了接受有關(guān)本發(fā)明藥物組合物附帶風(fēng)險的咨詢之外，本發(fā)明的方法還要求患者填寫由患者簽署的知情同意書。完成知情同意書之后可將患者登記到計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)中。登記患者的計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)可以與登記內(nèi)科49醫(yī)生的計算機(jī)存儲介質(zhì)相同或不同。按照本文所述的方法，將內(nèi)科醫(yī)生和患者登記到一個或多個計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)中能夠監(jiān)測和授權(quán)對本發(fā)明的藥物組合物的使用(access)。因此，該計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)可拒絕未遵守本發(fā)明方法的患者。一些實(shí)施方式中，對本發(fā)明藥物組合物的使用為處方形式，其中，所述處方內(nèi)科醫(yī)生在給有此需要的患者處方本發(fā)明的藥物組合物之前已經(jīng)被登記在計算機(jī)可讀存儲介質(zhì)中，已經(jīng)為患者提供了有關(guān)本發(fā)明藥物組合物附帶風(fēng)險的咨詢，并且已經(jīng)征得患者的知情同意。所有本文描述的各種方面、實(shí)施方式和選項可以任何和所有變化組合。下面的實(shí)施例用于闡明而非限制本發(fā)明的方法和組合物。各種條件和參數(shù)的其它合適的修改和改變是常見的，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，仍在本發(fā)明的本質(zhì)和范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明的廣度和范圍不受任何上述示例性的實(shí)施方式的限制，而是僅由下面的權(quán)利要求及其等同項來限定。實(shí)施例實(shí)施例1下面的表2-6分別顯示了周期為2個月、3個月、4個月、5個月和6個月的遞增劑量長周期給藥方案的例子。以下所有方案包括三個階段，其中，第一階段給予20微克乙炔雌二醇，第二階段給予25微克乙炔雌二醇，第三階段給予30微克乙炔雌二醇。對于下面所有的方案，所有三個階段給予150微克左炔諾孕酮。對于下面的各個方案，第三階段有兩種可能，一種是給予7天安慰劑然后給予雌激素和孕激素，另一種是給予3天安慰劑然后給予雌激素和孕激素。表2:2個月的遞增劑量長周期給藥方案<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表3:3個月的遞增劑量長周期給藥方案<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表7:l年的遞增劑量長周期給藥方案<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實(shí)施例2采用本發(fā)明的遞增劑量長周期給藥方案進(jìn)行臨床研究，如下所述。本研究的主要目的是評價和比較接受以下三種不同的遞增劑量長周期(91-天)口服避孕給藥方案之一的婦女的出血模式和激素相關(guān)癥狀，每種方案具有包含乙炔雌二醇(EE)和左炔諾孕酮(LNG)的組合活性片，然后在組合療法的各個84天周期之間的7天間隔期內(nèi)給予EE片方案I:對象在兩個連續(xù)的91-周期中給予42天組合活性片(20叱EE/150嗎LNG)，然后是21天組合活性片(25嗎EE/150嗎LNG)，再是21天組合活性片(30嗎EE/150嗎LNG)，再是7天IO嗎EE片。方案II:對象在兩個連續(xù)的91-天周期中給予21天組合活性片(20嗎EE/150嗎LNG)，然后是42天組合活性片(25嗎EE/150嗎LNG)，再是21天組合活性片(30嗎EE/150嗎LNG)，再是7天IO嗎EE片。方案III:對象在兩個連續(xù)的91-天周期中給予21天組合活性片(20|igEE/150嗎LNG)，然后是21天組合活性片(25嗎EE/150嗎LNG)，再是42天組合活性片(30嗎EE/150嗎LNG)，再是7天10嗎EE片。研究持續(xù)時間約為9個月，取決于篩選時對象所處的周期。常規(guī)28-天周期的避孕方案，例如Portia(新澤西州伍德克里夫湖的巴氏實(shí)驗有限公司(BarrLaboratories,Inc.,WoodcliffLake,NJ))可以在給予本發(fā)明遞增劑量長周期給藥方案之前使用。遞增劑量長周期給藥方案可給予兩個連續(xù)的91-天長周期(26周)。進(jìn)行了9次研究拜訪，包括篩選拜訪、順便拜訪、隨機(jī)拜訪、26周治療過程中每4-6周進(jìn)行的5次研究拜訪(第4、10、16、22和26周)、以及藥物研究完成后14-21天進(jìn)行的最后的研究拜訪?？赏ㄟ^已存在的或本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)期知道的任何臨床、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)方法和技術(shù)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的化合物、組合物和方法，用于本文所述的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)用途。因此，應(yīng)理解，上述各實(shí)施方式是用于闡述本發(fā)明，在不偏離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修改?，F(xiàn)在已經(jīng)完整地描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，可對本發(fā)明的條件、組合物和其它參數(shù)進(jìn)行廣泛等效改變，而不影響本發(fā)明或其實(shí)施方式的范圍。本文引用的所有專利、專利申請和出版物均通過引用全文納入本文。權(quán)利要求1.一種避孕方法，所述方法包括連續(xù)30天以上的時間給予有此需要的雌性動物雌激素和孕激素，其中，所述雌激素和孕激素分至少三個階段給予，其中，第二階段中雌激素的日劑量等于或高于第一階段中雌激素的日劑量，其中，第三階段中雌激素的日劑量等于或高于第二階段中雌激素的日劑量，其中，第二階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘谝浑A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝?，和其中，第三階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘诙A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝俊?.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，第一、第二和第三階段中孕激素的日劑量彼此相等。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，第二階段中孕激素的日劑量高于第一階段中孕激素的日劑量，而第三階段中孕激素的日劑量高于第二階段中孕激素的日劑量。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，第二階段中孕激素的日劑量等于第一階段中孕激素的日劑量，而第三階段中孕激素的日劑量高于第二階段中孕激素的日劑量。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，第二階段中孕激素的日劑量高于第一階段中孕激素的日劑量，而第三階段中孕激素的日劑量等于第二階段中孕激素的日劑量。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，第二階段中孕激素的日劑量低于第一階段中孕激素日劑量的兩倍。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，第三階段中孕激素的日劑量低于第二階段中孕激素日劑量的兩倍。8.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，孕激素的日劑量等于150微克左炔諾孕酮。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，第一階段中孕激素的日劑量等于IOO微克左炔諾孕酮。10.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，第二階段中孕激素的日劑量等于125微克左炔諾孕酮。11.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，第三階段中孕激素的日劑量等于150微克左炔諾孕酮。12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，第一、第二和第三階段中雌激素的日劑量彼此相等。13.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，第二階段中雌激素的日劑量高于第一階段中雌激素的日劑量，而第三階段中雌激素的日劑量高于第二階段中雌激素的日劑量。14.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，第二階段中雌激素的日劑量等于第一階段中雌激素的日劑量，而第三階段中雌激素的日劑量高于第二階段中雌激素的日劑量。15.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，第二階段中雌激素的日劑量高于第一階段中雌激素的日劑量，而第三階段中雌激素的日劑量等于第二階段中雌激素的日劑量。16.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，第二階段中雌激素的日劑量低于第一階段中雌激素日劑量的兩倍。17.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，第三階段中雌激素的日劑量低于第二階段中雌激素日劑量的兩倍。18.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，第一階段中雌激素的日劑量等于15-25微克乙炔雌二醇。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，第一階段中雌激素的日劑量等于20微克乙炔雌二醇。20.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，第二階段中雌激素的日劑量等于20-30微克乙炔雌二醇。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，第二階段中雌激素的日劑量等于25微克乙炔雌二醇。22.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，第三階段中雌激素的日劑量等于25-35微克乙炔雌二醇。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，第三階段中雌激素的日劑量等于30微克乙炔雌二醇。24.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，口服給予所述雌激素和孕激素，雌激素的日劑量等于15-50微克乙炔雌二醇，孕激素的日劑量等于100-150微克左炔諾孕酮。25.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述孕激素選自下組左炔諾孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、去氧孕烯、孕二烯酮、地諾孕素、諾孕酯、醋酸環(huán)丙氯地孕酮、諾孕曲敏、依托孕烯、孕酮、雙醋炔諾醇、炔諾孕酮、曲美孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸氯地孕酮、屈螺酮、醋酸氯地孕酮、屈螺酮，以及它們的酯、偶聯(lián)物和前藥。26.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述雌激素選自下組乙炔雌二醇、雌二醇、醋酸雌二醇、戊酸雌二醇、美雌醇，以及它的酯、偶聯(lián)物和前藥。27.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，連續(xù)31-190天給予所述雌激素和孕激素。28.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述各階段為7-84天。29.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素39-61天。30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素42-60天。31.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，第一階段為7-21天。32.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，第二階段為14-28天。33.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，第三階段為7-25天。34.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素74-96天。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素77-95天。36.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素84天。37.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，第一階段為14-42天。38.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，第二階段為14-42天。39.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，第三階段為14-53天。40.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，第一階段為21天，第二階段為21天，第三階段為42天。41.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，第一階段為21天，第二階段為42天，第三階段為21天。42.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，第一階段為42天，第二階段為21天，第三階段為21天。43.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素95-117天。44.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素98-116天。45.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，第一階段為14-28天。46.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，第二階段為35-49天。47.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，第三階段為35-53天。48.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素US-MS天。49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素126-144天。50.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，第一階段為35-49天。51.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，第二階段為42-56天。52.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，第三階段為35-53天。53.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素165-187天。54.如權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素168-186天。55.如權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于，第一階段為35-49天。56.如權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于，第二階段為56-70天。57.如權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于，第三階段為63-81天。58.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括無激素的周期。59.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述無激素的周期連續(xù)2-IO天。60.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述方法還包括連續(xù)給予雌激素2-10天。61.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述方法包括連續(xù)給予雌激素7天。62.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，以等于5-50微克乙炔雌二醇的日劑量連續(xù)給予雌激素2-10天。63.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，以等于10微克乙炔雌二醇的日劑量給予雌激素7天。64.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括給予第二活性劑。65.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于，所述第二活性劑(i)在無激素的周期內(nèi)給予，(ii)與雌激素一起連續(xù)給予2-10天，(iii)持續(xù)給予，(iv)間歇給予，(v)給予一次，或(vi)每周給予一次。66.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于，所述第二活性劑選自下組鈣、鐵和葉酸。67.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括給予抗抑郁藥。68.如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁藥(i)在無激素的周期內(nèi)給予，(ii)與雌激素一起連續(xù)給予2-10天，(m)持續(xù)給予，(iv)間歇給予，(v)給予一次，或(vi)每周給予一次。69.如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁藥是選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)。70.如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁藥是選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SSNRI)。71.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，還包括單相給予雌激素和孕激素。72.如權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于，連續(xù)30天以上的時間單相給予所述雌激素和孕激素。73.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于，連續(xù)60-110天單相給予所述雌激素和孕激素，然后是連續(xù)2-10天無激素的周期。74.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于，連續(xù)60-110天單相給予所述雌激素和孕激素，然后連續(xù)給予雌激素2-10天。75.如權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于，還包括給予抗抑郁藥。76.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述雌激素和孕激素為選自下組的劑型口服劑型、透皮劑型、陰道內(nèi)劑型、可植入丸劑和可注射的液體劑型。77.—種避孕方法，所述方法包括連續(xù)42天以上的時間給予有此需要的雌性動物雌激素和孕激素，其中，所述雌激素和孕激素分至少兩個階段給予，其中，第二階段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝扛哂诘谝浑A段中雌激素和孕激素的總?cè)談┝?，和其中，第二階段中孕激素的日劑量低于第一階段中孕激素日劑量的兩倍。78.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，第一和第二階段中孕激素的日劑量彼此相等。79.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，第二階段中孕激素的日劑量高于第一階段中孕激素的日劑量。80.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，各孕激素的日劑量等于150微克左炔諾孕酮。81.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，第一階段中孕激素的曰劑量等于IOO微克左炔諾孕酮。82.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，第二階段中孕激素的日劑量等于125微克左炔諾孕酮。83.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，第一和第二階段中雌激素的日劑量彼此相等。84.權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，第二階段中雌激素的日劑量高于第一階段中雌激素的日劑量。85.利要求77所述的方法，其特征在于，第二階段中雌激素的日劑量低于第一階段中雌激素日劑量的兩倍。86.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，第一階段中雌激素的曰劑量等于15-25微克乙炔雌二醇。87.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，第二階段中雌激素的日劑量等于20-30微克乙炔雌二醇。88.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，所述雌激素和孕激素口服給予，且所述雌激素的日劑量等于15-50微克乙炔雌二醇，所述孕激素的日劑量等于100-150微克左炔諾孕酮。89.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，所述孕激素選自下組左炔諾孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、去氧孕烯、孕二烯酮、地諾孕素、諾孕酯、醋酸環(huán)丙氯地孕酮、諾孕曲敏、依托孕烯、孕酮、雙醋炔諾醇、炔諾孕酮、曲美孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸氯地孕酮、屈螺酮，以及它們的酯、偶聯(lián)物和前藥。90.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，所述雌激素選自下組乙炔雌二醇、雌二醇、醋酸雌二醇、戊酸雌二醇、美雌醇，以及它們的酯、偶聯(lián)物和前藥。91.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，連續(xù)給予雌激素和孕激素31-190天。92.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，所述各階段為7-84天。93.如權(quán)利要求91所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素39-61天。94.如權(quán)利要求93所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素42-60天。95.如權(quán)利要求91所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素74-96天。96.如權(quán)利要求95所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素77-95天。97.如權(quán)利要求91所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素95-117天。98.如權(quán)利要求97所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素98-U6天。99.如權(quán)利要求91所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素US-MS天。100.如權(quán)利要求99所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素126-144天。101.如權(quán)利要求91所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素165-187天。102.如權(quán)利要求101所述的方法，其特征在于，給予雌激素和孕激素168陽186天。103.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，還包括無激素的周期。104.如權(quán)利要求103所述的方法，其特征在于，無激素的周期連續(xù)2-10天。105.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，還包括連續(xù)給予雌激素2-IO天。106.如權(quán)利要求105所述的方法，其特征在于，以等于5-50微克乙炔雌二醇的日劑量連續(xù)給予雌激素2-10天。107.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，還包括給予第二活性劑。108.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，所述第二活性劑(i)在無激素的周期內(nèi)給予，(ii)與雌激素一起連續(xù)給予2-10天，(Hi)持續(xù)給予，(iv)間歇給予，(v)給予一次，或(vi)每周給予一次。109.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，第二活性劑選自下組鈣、鐵和葉酸。110.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，還包括給予抗抑郁藥。111.如權(quán)利要求iio所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁藥(i)在無激素的周期內(nèi)給予，(ii)與雌激素一起連續(xù)給予2-10天，(iii)持續(xù)給予，(iv)間歇給予，(v)給予一次，或(vi)每周給予一次。112.如權(quán)利要求110所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁藥是選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)。113.如權(quán)利要求110所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁藥是選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SSNRI)。114.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，還包括單相給予雌激素和孕激素。115.如權(quán)利要求114所述的方法，其特征在于，連續(xù)30天以上的時間單相給予所述雌激素和孕激素。116.如權(quán)利要求115所述的方法，其特征在于，連續(xù)60-110天單相給予所述雌激素和孕激素，然后是連續(xù)2-10天無激素的周期。117.如權(quán)利要求115所述的方法，其特征在于，連續(xù)60-110天單相給予所述雌激素和孕激素，然后是連續(xù)給予雌激素2-10天。118.如權(quán)利要求114所述的方法，其特征在于，還包括給予抗抑郁藥。119.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，所述雌激素和孕激素為選自下組的劑型口服劑型、透皮劑型、陰道內(nèi)劑型、可植入丸劑和可注射的液體劑型。120.—種藥盒，其包括第一陰道環(huán)，該環(huán)能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二陰道環(huán)，該環(huán)能夠提供等于或高于第一陰道環(huán)的雌激素日劑量并能夠提供高于第一陰道環(huán)的雌激素和孕激素的總?cè)談┝?；和第三陰道環(huán)，該環(huán)能夠提供等于或高于第二陰道環(huán)的雌激素日劑量并能夠提供高于第二陰道環(huán)的雌激素和孕激素的總?cè)談┝?；其中，所述陰道環(huán)能夠連續(xù)30天以上的時間提供雌激素和孕激素。121.—種藥盒，其包括第一陰道環(huán)，該環(huán)能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二陰道環(huán)，該環(huán)能夠提供高于第一陰道環(huán)的雌激素和孕激素的總?cè)談┝坎⒛軌蛱峁┑陀诘谝魂幍拉h(huán)兩倍的孕激素日劑量；其中，所述陰道環(huán)能夠連續(xù)30天以上的時間提供雌激素和孕激素。122.如權(quán)利要求121所述的藥盒，其特征在于，所述第二陰道環(huán)能夠提供等于或高于第一陰道環(huán)的雌激素日劑量。123.—種藥盒，其包括第一透皮裝置，該裝置能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二透皮裝置，該裝置能夠提供等于或高于第一透皮裝置的雌激素日劑量并能夠提供高于第一透皮裝置的雌激素和孕激素的總?cè)談┝浚缓偷谌钙ぱb置，該裝置能夠提供等于或高于第二透皮裝置的雌激素日劑量并能夠提供高于第二透皮裝置的雌激素和孕激素的總?cè)談┝浚黄渲?，所述透皮裝置能夠連續(xù)30天以上的時間提供雌激素和孕激素。124.—種藥盒，其包括第一透皮裝置，該裝置能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二透皮裝置，該裝置能夠提供高于第一透皮裝置的雌激素和孕激素的總?cè)談┝坎⒛軌蛱峁┑陀诘谝煌钙ぱb置兩倍的孕激素日劑量；其中，所述透皮裝置能夠連續(xù)30天以上的時間提供雌激素和孕激素。125.如權(quán)利要求124所述的藥盒，其特征在于，所述第二透皮裝置能夠提供等于或高于第一透皮裝置的雌激素日劑量。126.—種藥盒，其包括第一口服劑量，其能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二口服劑量，其能夠提供等于或高于第一口服劑量的雌激素日劑量并能夠提供高于第一口服劑量的雌激素和孕激素的總?cè)談┝浚缓偷谌诜┝?，其能夠提供等于或高于第二口服劑量的雌激素日劑量并能夠提供高于第二口服劑量的雌激素和孕激素的總?cè)談┝?；其中，所述口服劑量能夠連續(xù)30天以上的時間提供雌激素和孕激素。127.—種藥盒，其包括第一口服劑量，其能夠提供雌激素日劑量和孕激素日劑量；第二口服劑量，其能夠提供高于第一口服劑量的雌激素和孕激素的總曰劑量并能夠提供低于第一口服劑兩倍的孕激素日劑量；其中，所述口服劑量能夠連續(xù)42天以上的時間提供雌激素和孕激素。128.如權(quán)利要求127所述的藥盒，其特征在于，所述第二口服劑量能夠提供等于或高于第一口服劑量的雌激素日劑量。129.如權(quán)利要求126所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒包括21個第一口服劑量，21個第二口服劑量和42個第三口服劑量。130.如權(quán)利要求126所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒包括21個第一口服劑量，42個第二口服劑量和21個第三口服劑量。131.如權(quán)利要求126所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒包括42個第一口服劑量，21個第二口服劑量和21個第三口服劑量。132.如權(quán)利要求126所述的藥盒，其特征在于，所述第一口服劑量能夠提供20微克乙炔雌二醇和150微克左炔諾孕酮，所述第二口服劑量能夠提供25微克乙炔雌二醇和150微克左炔諾孕酮，所述第三口服劑量能夠提供30微克乙炔雌二醇和150微克左炔諾孕酮。133.如權(quán)利要求126所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒還包括能夠提供雌激素的第四口服劑量。134.如權(quán)利要求133所述的藥盒，其特征在于，所述第四口服劑量包含等于IO微克乙炔雌二醇的日劑量。135.如權(quán)利要求133所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒包括7個第四口服劑量。全文摘要本發(fā)明提供了一種遞增劑量長周期給藥方案，其中連續(xù)給予雌性動物雌激素和孕激素30或31天以上的時間，任選隨后進(jìn)行無激素的周期或給予雌激素的周期。所揭示的方案可施用于雌性動物以提供避孕和非避孕益處。文檔編號A61K31/137GK101626760SQ200780046391公開日2010年1月13日申請日期2007年10月30日優(yōu)先權(quán)日2006年10月30日發(fā)明者C·E·迪利伯蒂,K·Z·里普,L·J·布龍寧康特申請人:杜拉美德藥物有限公司