專利名稱：Hcv ns3蛋白酶抑制劑的制作方法
專利說明HCV NS3蛋白酶抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的大環(huán)化合物、它們的合成以及它們治療或預防HCV感染的用途。

背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)感染在大量感染個體中是一個重要的健康問題，它導致慢性肝病例如肝硬變和肝細胞癌，估計這些感染個體占全世界人口2-15％。據(jù)美國疾病控制中心估計，僅在美國就有390萬人被感染，大約是感染人免疫缺陷病毒(HIV)人數(shù)的5倍。據(jù)世界衛(wèi)生組織稱，全世界感染個體超過170百萬人，每年至少3-400萬人被感染。感染后，約20％人清除了病毒，但HCV在其余人群的其后生命期中長期潛伏。10-20％慢性感染個體最終發(fā)展為破壞肝臟的肝硬變或癌癥。該病毒疾病通過性傳染；通過污染的血液和血液制品、污染的針頭腸胃外傳染和由被感染母親或攜帶病毒的母親垂直傳染給她們的后代。
目前治療HCV感染的方法為限于單獨使用重組干擾素-α或與核苷類似物利巴韋林聯(lián)用的免疫療法，該方法的臨床益處有限。另外，尚無批準的HCV疫苗。因此，迫切需要改進的有效對抗慢性HCV感染的治療藥物。在以下參考文獻中有關(guān)于HCV感染的治療技術(shù)現(xiàn)狀的論述B.Dymock，et al.，“治療丙型肝炎病毒感染的新方法”AntiviralChemistry & Chemotherapy，1179-96(2000)；H.Rosen，et al.，“丙型肝炎病毒目前的認識和未來的治療前景”Molecular Medicine Today，5393-399(1999)；D.Moradpour，et al.，“丙型肝炎目前的療法和新的療法”European J. Gastroenterol. Hepatol.，111189-1202(1999)；R.Bartenschlager，“丙型肝炎病毒特異性抗病毒療法的候選靶標”Intervirology，40378-393(1997)；G.M.Lauer and B.D.Walker，“丙型肝炎病毒感染”N.Engl.J.Med..34541-52(2001)；B.W.Dymock，“用于丙型肝炎病毒感染的新療法”Emerging Drugs，613-42(2001)；和C.Crabb，″有關(guān)丙型肝炎的難得的激動人心的進展″Science506-507(2001)。
幾種病毒編碼的酶是公認的治療性干預靶標，它們包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和依賴RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端域，據(jù)認為是主要的藥物靶標，因為它負責在NS3/4A位點發(fā)生分子內(nèi)斷裂和負責在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接頭進行下游分子間加工。NS4A是NS3蛋白酶活性的輔因子。以往研究已鑒定出不同類型的肽，例如在美國專利申請US 2005/0020503、US 2004/0229818和US2004/00229776中論述的六肽和三肽，顯示一定程度的抑制NS3蛋白酶的活性。本發(fā)明的目的是提供顯示抗HCV NS3蛋白酶活性的進一步的化合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及新的式(I)大環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或前藥。這些化合物無論是否與其它HCV抗病毒藥物、抗感染藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗聯(lián)合，均可以化合物或它們的藥學上可接受的鹽或水合物(當合適時)，或以藥用組合物成分用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非結(jié)構(gòu)3)蛋白酶、預防或治療一種或多種HCV感染癥狀。更具體地說，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥
其中 R1為OH、NHSO2R6、NHSO2NR8R9或NHP(O)R11R12； R2為C1-C4烷基或C2-C4烯基，其中所述烷基或烯基被0-3個鹵基取代； R3為C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、Het或C3-C8環(huán)烷基，其中芳基為苯基或萘基，且各烷基、環(huán)烷基或芳基被0-3個取代基取代，所述取代基選自鹵基、OR10、SR10、N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2； Het為具有1或2個選自N、O和S雜原子的5元-6元飽和環(huán)，其中所述環(huán)被0-3個取代基取代，所述取代基選自鹵基、OR10、SR10、N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2； 各R4獨立為H、C1-C6烷基、鹵素或OR10； R5為C1-C8烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷硫基；其中芳基為苯基或萘基，雜芳基為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子，雜環(huán)基為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；且其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或烷基被0-4個取代基取代，所述取代基選自鹵基、OR10、SR10、N(R7)2、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2，且其中所述雜芳基或雜環(huán)基取代基未被取代或被C1-C6烷基或芳基取代； 各R6獨立為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-2個W取代基或P(O)R11R12取代，且其中各芳基獨立為苯基或萘基，各雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子，各雜環(huán)基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子； W為H、鹵基、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基或N(R7)2； 各R7獨立為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基； X為O、NH、N(CH3)、N(C(O)CH3)、N(C(O)OCH2CH3)、CH2或S； 或X-R5為雜環(huán)基環(huán)，其中連接點為雜原子； M為C1-C8亞烷基、C2-C8亞烯基或(C1-C8亞烷基)-O-(C1-C8亞烷基)，其中所述C1-C8亞烷基、C2-C8亞烯基或(C1-C8亞烷基)-O-(C1-C8亞烷基)被0-4個取代基取代，所述取代基選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2；其中M的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)； R8為C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-4個取代基取代，所述取代基選自芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵基、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基獨立為苯基或萘基；各雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子；各雜環(huán)基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)，所述環(huán)含0-3個選自N、O和S的雜原子； R9為C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-4個取代基取代，所述取代基選自芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵基、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基獨立為苯基或萘基；各雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子；各雜環(huán)基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)，所述環(huán)含0-3個選自N、O和S的雜原子； 或R8和R9任選與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成4元-8元單環(huán)，所述單環(huán)含有0-2個選自N、O和S的另外雜原子； 各R10獨立為H或C1-C6烷基； 各R11獨立為OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10、N(R10)(R13)、R14或N(R10)SO2R6； 各R12獨立為OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10或N(R10)(R13)； 或R11和R12任選與它們連接的磷原子結(jié)合在一起形成5元-7元單環(huán)； 各V獨立為CH(R15)或C1-C4亞烷基-CH(R15)； 各R13獨立為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-2個取代基取代，所述取代基選自芳基、芳基(C1-C4烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、鹵基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基獨立為苯基或萘基；各雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子；各雜環(huán)基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)，所述環(huán)含0-3個選自N、O和S的雜原子； R14為C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基或雜芳基，其中芳基為苯基或萘基，雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子；且其中所述芳基或雜芳基被0-2個取代基取代，所述取代基選自C1-C6烷基、鹵基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；且 各R15獨立為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-2個取代基取代，所述取代基選自C1-C6烷基、鹵基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基獨立為苯基或萘基；各雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子；各雜環(huán)基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)，所述環(huán)含0-3個選自N、O和S的雜原子。
本發(fā)明還包括含本發(fā)明化合物的藥用組合物和制備此類藥用組合物的方法。本發(fā)明還包括治療或預防HCV感染的一種或多種癥狀的方法。
本發(fā)明的其它實施方案、方面和特征將在隨后的描述、實施例和權(quán)利要求書中進一步描述，或根據(jù)隨后的描述、實施例和權(quán)利要求書將是顯而易見的。
發(fā)明詳述 本發(fā)明包括以上式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或水合物。這些化合物和它們的藥學上可接受的鹽或水合物是HCV蛋白酶抑制劑(例如HCV NS3蛋白酶抑制劑)。
在式(I)化合物的第1個實施方案中，R1為NHSO2R6。在該實施方案的優(yōu)選的基團中，R6為C3-C6環(huán)烷基。在該實施方案的更優(yōu)選的基團中，R6為環(huán)丙基。
在式(I)化合物的第2個實施方案中，R2為C2-C4烯基。在該實施方案的優(yōu)選的基團中，R2為-CH＝CH2。
在式(I)化合物的第3個實施方案中，R3為C3-C8環(huán)烷基。在該實施方案的優(yōu)選的基團中，R3為環(huán)己基或環(huán)戊基。
在式(I)化合物的第4個實施方案中，R4獨立為H、氯、碘或-O-(C1-C6烷基)。在該實施方案的優(yōu)選的基團中，R4獨立為H、氯、碘或-OCH3。
在式(I)化合物的第5個實施方案中，X為O、NH或N(CH3)。
在式(I)化合物的第6個實施方案中，M為C1-C8亞烷基、C2-C8亞烯基或(C1-C8亞烷基)-O-(C1-C8亞烷基)，這些基團具有0-4個取代基，所述取代基選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2，其中M的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)。在該實施方案的優(yōu)選的基團中，M為C5-C8亞烷基，這些基團具有0-4個取代基，所述取代基選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2，其中M的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)。在該實施方案的更優(yōu)選的基團中，M選自-(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)5、-(CH2)7-、-CH2CH＝CH(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH＝CH(CH2)4-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)5-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4C(CH3)2CH2-、-C(＝CH2)(CH2)5-、-C(＝CH2)(CH2)3-、-CH2CH＝CH(CH2)3-。在某些實施方案中，M選自

在式(I)化合物的第7個實施方案中，R5為C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選被1-4個取代基取代，所述取代基選自芳基、雜環(huán)基或CF3，且其中所述雜環(huán)基取代基未被取代或被CH3取代。在該實施方案的更優(yōu)選的基團中，R5為C1-C5烷基或C5-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選被1個取代基取代，所述取代基選自苯基、噻唑基或CF3，且其中所述噻唑基取代基未被取代或被CH3取代。
在式(I)化合物的第8個實施方案中，-X-R5為哌啶環(huán)，其中連接點為氮原子。
在式(I)化合物的進一步實施方案中，提供上述第1-8實施方案中的一些或所有實施方案的組合，包括這些實施方案的任何子集的組合。
本發(fā)明的另一個實施方案為化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，所述化合物選自實施例1-16中所述化合物。
本發(fā)明其它實施方案包括以下實施方案 (a)含有效量的式(I)化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
(b)(a)的藥用組合物，其中還含有選自以下的第二種治療藥物HCV抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥物。
(c)(b)的藥用組合物，其中所述HCV抗病毒藥物為選自以下的抗病毒藥物HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(d)聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物為(i)式(I)化合物，和(ii)選自以下的第二種治療藥物HCV抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥物；其中式(I)化合物和第二種治療藥物各自按導致該聯(lián)合藥物有效抑制HCVNS3蛋白酶或治療或預防HCV感染的量使用。
(e)(d)的聯(lián)合藥物，其中所述HCV抗病毒藥物為選自以下的抗病毒藥物HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(f)在有需要的患者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，該方法包括給予該患者有效量的式(I)化合物。
(g)在有需要的患者中治療或預防HCV感染的方法，該方法包括給予該患者有效量的式(I)化合物。
(h)(g)的方法，其中將式(I)化合物與有效量的至少一種第二種治療藥物聯(lián)合給予，所述第二種治療藥物選自HCV抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥物。
(i)(h)的方法，其中所述HCV抗病毒藥物為選自以下的抗病毒藥物HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(j)在有需要的患者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，該方法包括給予患者(a)、(b)或(c)的藥用組合物或(d)或(e)的聯(lián)合藥物。
(k)在有需要的患者中治療或預防HCV感染的方法，該方法包括給予患者(a)、(b)或(c)的藥用組合物或(d)或(e)的聯(lián)合藥物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物，該化合物(i)用于下列用途，(ii)用作藥物，該藥物用于下列用途，或(iii)用于制備藥物，該藥物用于下列用途(a)抑制HCV NS3蛋白酶，或(b)治療HCV感染和/或減少HCV感染的可能性或HCV感染癥狀的嚴重性。在這些用途中，本發(fā)明化合物可任選與一種或多種第二種治療藥物聯(lián)用，所述第二種治療藥物選自HCV抗病毒藥物、抗感染藥物和免疫調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的其它實施方案包括以上(a)-(k)中所述藥用組合物、聯(lián)合藥物和方法，和前文中所述用途，其中用于其中的本發(fā)明化合物是上述化合物的實施方案、方面、類、亞類或特征中之一的化合物。在所有這些實施方案中，當合適時，可任選使用化合物的藥學上可接受的鹽或水合物形式。
在以上提供的化合物的實施方案中，可以理解，各實施方案可與一個或多個其它實施方案組合，組合的程度達到這種組合提供穩(wěn)定的化合物并與這些實施方案的描述相一致?？蛇M一步理解，以上(a)-(k)提供的組合物和方法實施方案應理解為包括化合物的所有實施方案，包括由實施方案的組合得到的此類實施方案。
盡管無需明確說明，但本文中使用的所有范圍均包括端點，且所有子范圍均包含在此類范圍內(nèi)。例如，含“1-3個雜原子”的雜芳基環(huán)的表述表示可含1、2或3個雜原子的環(huán)。另外，本文中使用的術(shù)語“或”表示合適時可組合的選項；即該術(shù)語“或”包括每個單獨列出的選項和它們的組合。
本文中使用的術(shù)語“烷基”是指具有在指定范圍內(nèi)的碳原子數(shù)目的任何直鏈或支鏈烷基。因此，例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有己基烷基和戊基烷基異構(gòu)體以及正、異、仲和叔丁基；正和異丙基、乙基和甲基。作為另一個實例，“C1-4烷基”是指正、異、仲和叔丁基；正和異丙基、乙基和甲基。烷基可按指定被取代。
術(shù)語“鹵代”是指其中氫原子被鹵素取代的基團或分子。類似的，術(shù)語“鹵代烷基”是指鹵化的烷基。術(shù)語“鹵素”(或“鹵基”)是指氟、氯、溴和碘原子(或稱為氟、氯、溴和碘)。
術(shù)語“烷氧基”是指“烷基-O-”基團。烷氧基可按指定被取代。
術(shù)語“亞烷基”是指具有在指定范圍內(nèi)的碳原子數(shù)目的任何直鏈或支鏈亞烷基(或“烷二基”)。因此，例如“-C1-6亞烷基-”是指任何C1-C6直鏈或支鏈亞烷基。在本發(fā)明中，尤其有興趣的一類亞烷基為-(CH2)1-6-，尤其有興趣的亞類包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。也有興趣的是亞烷基-CH(CH3)-。亞烷基可按指定被取代。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有在指定范圍內(nèi)的碳原子數(shù)目的烷烴或烯烴的任何環(huán)。因此，例如“C3-8環(huán)烷基”(或“C3-C8環(huán)烷基”)是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。術(shù)語“環(huán)烷氧基”是指“-O-環(huán)烷基”。環(huán)烷基可按指定被取代。
術(shù)語“芳基”是指芳族單碳環(huán)和多碳環(huán)環(huán)系統(tǒng)，又稱為“芳烴”，其中多環(huán)系統(tǒng)中的各碳環(huán)通過單鍵相互稠合或連接。合適的芳基包括苯基、萘基和亞聯(lián)苯基。芳基可按指定被取代。
除另有說明外，術(shù)語“雜環(huán)”(及其變化形式例如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)廣義的是指(i)穩(wěn)定的4元-8元飽和或不飽和單環(huán)，(ii)穩(wěn)定的7元-12元雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，或(iii)穩(wěn)定的11元-15元三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在(ii)和(iii)中的各環(huán)獨立于其他的一個或多個環(huán)，或與其他的一個或多個環(huán)稠合，且各環(huán)飽和或不飽和，且單環(huán)、雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)含一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子(例如1-6個雜原子，或1-4個雜原子)和余量的碳原子(單環(huán)通常含至少一個碳原子，雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系統(tǒng)通常含至少2個碳原子)；且其中氮和硫雜原子中任何一個或多個任選被氧化，和任何一個或多個氮雜原子任選被季銨化。除另有說明外，雜環(huán)可連接在任何雜原子或碳原子上，條件是該連接導致形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。雜環(huán)基可按指定被取代，且除另有說明外，取代基可與環(huán)中任何原子連接，無論它們是雜原子還是碳原子，條件是導致穩(wěn)定的化學結(jié)構(gòu)。
飽和雜環(huán)形成雜環(huán)的子集。除明確說明是相反情況外，術(shù)語“飽和雜環(huán)”通常是指定義同上的雜環(huán)，其中整個環(huán)系統(tǒng)(無論是單環(huán)還是多環(huán))飽和。術(shù)語“飽和雜環(huán)”是指4元-8元飽和單環(huán)、穩(wěn)定的7元-12元雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，或穩(wěn)定的11元-15元三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，它們由碳原子和一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子組成。代表性實例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚基(azepanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基(或四氫呋喃基)。
不飽和雜環(huán)形成雜環(huán)的另一子集。除明確說明是相反情況外，術(shù)語“不飽和雜環(huán)”通常是指定義同上的雜環(huán)，其中整個環(huán)系統(tǒng)(無論單環(huán)還是多環(huán))不飽和，即此類環(huán)不飽和或部分不飽和。除明確說明是相反情況外，術(shù)語“雜芳環(huán)”或“雜芳基”是指穩(wěn)定的5元或6元單環(huán)芳環(huán)、穩(wěn)定的7元-12元雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，或穩(wěn)定的11元-15元三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，它們由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子組成。在含至少一個氮原子的取代雜芳環(huán)(例如吡啶)的情況下，此類取代可以是導致N-氧化物形成的那些。雜芳環(huán)的代表性實例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基(或噻吩基)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。
雙環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括苯并三唑基、吲哚基、異氮雜茚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、苯并二氫呋喃基、異色滿基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-1，4-二噁英基(即

)、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即

)和苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基(即

)。在本文某些上下文中，

又稱為具有與兩個相鄰碳原子連接的亞甲二氧基取代基的苯基。
除另外特別注明為僅“未被取代”或僅“取代的”外，烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基未被取代或取代。本文中使用的術(shù)語“取代的烷基”、“取代的C3-C10環(huán)烷基”、“取代的芳基”和“取代的雜環(huán)”將包括環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團除與化合物其余部分的連接點外還含1-3個取代基。優(yōu)選，取代基選自包括但不限于以下的基團鹵基、C1-C20烷基、-CF3、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NO2、氧代基、-CN、-N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、鹵代芳基、鹵代-芳烷基、鹵代雜環(huán)、鹵代雜環(huán)基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-雜環(huán)和氰基-雜環(huán)基烷基。
在任何成分或式(I)中，或在描繪和描述本發(fā)明化合物的任何其它式中，當任何變量(例如R7和R10)出現(xiàn)大于一次時，其每次出現(xiàn)時的定義獨立于其在所有其他出現(xiàn)時的定義。取代基和/或變量的組合也是允許的，只要此類組合導致穩(wěn)定的化合物即可。
除明確說明是相反情況外，所述取代基的取代允許在環(huán)(例如芳基、雜芳環(huán)或飽和雜環(huán))中的任何原子上，條件是這種環(huán)取代化學上允許并導致穩(wěn)定的化合物?！胺€(wěn)定的”化合物是可制備和分離的化合物，為了本文中所述目的(例如治療或預防性給予患者)，在足以允許使用化合物的時間內(nèi)，它們的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)保持不變或可導致保持基本上不變。
作為取代基和取代基方式選擇的結(jié)果，某些本發(fā)明化合物可具有不對稱中心，并可作為立體異構(gòu)體的混合物或作為單一非對映體或?qū)τ丑w存在。無論是分離形式還是混合物形式，這些化合物的所有異構(gòu)體均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認識到的那樣，某些本發(fā)明化合物可存在互變異構(gòu)體。對于本發(fā)明的目的來講，提及式(I)化合物表示提及該化合物本身，或其互變異構(gòu)體本身中任一種，或兩種或多種互變異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明化合物可用于抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白酶)和治療HCV感染和/或減少發(fā)生HCV感染的可能性或癥狀的嚴重性。例如，本發(fā)明化合物可用于治療懷疑曾經(jīng)通過此類方式如輸血、體液交換、叮咬、意外針刺暴露于HCV或在手術(shù)期間暴露于患者血液后引起的HCV感染。
本發(fā)明化合物可用于制備和實施抗病毒化合物的篩選測定。例如，本發(fā)明化合物可用于分離酶突變體，它們是篩選更強的抗病毒化合物的優(yōu)良工具。另外，本發(fā)明化合物例如通過競爭抑制還可用于確定或測定其它抗病毒藥物與HCV蛋白酶結(jié)合的位點。因此，本發(fā)明化合物可以是為達到這類目的而銷售的商品。
可給予藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明化合物。術(shù)語“藥學上可接受的鹽”是指具有母體化合物的有效性的鹽，該鹽是非生物活性的或不期望的(例如對其接受者既無毒性又無害)。合適的鹽包括酸加成鹽，可通過例如將本發(fā)明化合物溶液與藥學上可接受的酸例如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸溶液混合，形成這種鹽。許多本發(fā)明化合物攜帶酸性部分，在該情況下，其合適的藥學上可接受的鹽可包括堿金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)，和用合適的有機配體形成的鹽例如季銨鹽。在存在酸(-COOH)或醇基團的情況下，也可用藥學上可接受的酯來調(diào)節(jié)化合物的溶解性或水解特性。
與本發(fā)明化合物有關(guān)的術(shù)語“給予”及其變化形式(例如“給予”化合物)表示給需要治療的個體提供所述化合物或該化合物的前藥。當將本發(fā)明化合物或其前藥與一種或多種其它活性藥物(例如可用于治療HCV感染的抗病毒藥物)聯(lián)合提供時，“給予”及其變化形式各自理解為包括同時和序貫提供化合物或鹽(或水合物)和其它藥物。
本文中使用的術(shù)語“前藥”將包括通過將其給予的個體體內(nèi)酶、化學或代謝過程的作用，轉(zhuǎn)化為活性藥物形式或化合物的無活性藥物形式或化合物。
本文中使用的術(shù)語“組合物”將包括含特定成分的產(chǎn)品，和由特定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
“藥學上可接受的”表示藥用組合物的成分必須彼此相容，且對其接受者無害。
本文中使用的術(shù)語“受試者”(本文中又稱為“患者”)是指作為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游?，?yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
本文中使用的術(shù)語“有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床技術(shù)人員正在尋找的在組織、系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)學反應的活性化合物或藥物的量。在一個實施方案中，有效量是緩解所治療的疾病或病癥的一種或多種癥狀的“治療有效量”。在另一個實施方案中，有效量是減少疾病或病癥的一種或多種癥狀的嚴重性、可能性或發(fā)生的“預防有效量”。在本文中，該術(shù)語還包括足以抑制HCV NS3蛋白酶從而引起期望反應的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。當給予活性化合物(即活性成分)的鹽時，提及活性成分的量表示提及化合物的游離酸或游離堿形式。
為了抑制HCV NS3蛋白酶和治療HCV感染和/或減少HCV感染的發(fā)生可能性或癥狀嚴重性的目的，可通過使活性藥物與藥物作用位點接觸的任何方式給予本發(fā)明化合物，任選為鹽或水合物形式。可通過可利用的與藥物聯(lián)用的任何常規(guī)方式，將它們作為單一治療藥物給予或作為治療藥物的聯(lián)合藥物給予。它們可單獨給予，但通常與根據(jù)選擇的給藥途徑和標準藥學實踐選擇的藥物載體一起給予?？衫缃?jīng)口、腸胃外(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸內(nèi)注射或輸注技術(shù))、通過吸入(例如噴霧形式)或直腸以藥用組合物的單位劑量形式給予本發(fā)明化合物，該組合物含有效量的化合物和常規(guī)無毒的藥學上可接受的載體、助劑和溶媒?？砂凑毡绢I(lǐng)域中已知技術(shù)制備適合口服給藥的液體制劑(例如混懸劑、糖漿、酏劑等)，并可使用任何常用介質(zhì)例如水、二醇、油、醇等?？砂凑毡绢I(lǐng)域中已知技術(shù)制備適合口服給藥的固體制劑(例如散劑、丸劑、膠囊劑和片劑)，并可使用此類固體賦形劑如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。可按照本領(lǐng)域中已知技術(shù)制備腸胃外組合物，通常可使用作為載體的無菌水和任選的其它成分，例如助溶劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域中已知方法制備注射液，其中載體含鹽水溶液、葡萄糖溶液或含鹽水和葡萄糖的混合物的溶液。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(ed.A.R.Gennaro，Mack Publishing Co.，1990)中提供適用于制備本發(fā)明藥用組合物的方法和適用于所述組合物的成分的其它描述。
可按0.001-1000mg/kg哺乳動物(例如人)體重/日劑量，以單劑量或分劑量經(jīng)口給予本發(fā)明化合物。一種劑量范圍為0.01-500mg/kg體重/日，按單劑量或分劑量口服。另一種劑量范圍為0.1-100mg/kg體重/日，按單劑量或分劑量口服。為了經(jīng)口給藥，根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量，可以含1.0-500mg活性成分，尤其1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500mg活性成分的片劑或膠囊劑形式提供組合物。用于任何具體患者的具體劑量水平和給藥頻次可改變，并將取決于各種因素，包括所使用的具體化合物的活性、代謝穩(wěn)定性和該化合物的作用時間長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥模式和時間、排泄速度、聯(lián)合藥物、具體病癥的嚴重性和經(jīng)歷治療的宿主。
如上所述，本發(fā)明還涉及用本發(fā)明化合物與一種或多種治療藥物和藥用組合物聯(lián)合，抑制HCV NS3蛋白酶、抑制HCV復制、治療HCV感染和/或減少發(fā)生HCV感染的可能性或癥狀嚴重性的方法，所述組合物含本發(fā)明化合物和選自以下的一種或多種治療藥物HCV抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥物。具有抗HCV活性的此類治療藥物包括但不限于利巴韋林、左旋韋林、韋拉密仃、胸腺素α-1、R7025(增強型干擾素(Roche))、干擾素-β、干擾素-α、聚乙二醇化的干擾素-α(peg干擾素-α)、干擾素-α和利巴韋林聯(lián)合藥物、peg干擾素-α和利巴韋林聯(lián)合藥物、干擾素-α和左旋韋林聯(lián)合藥物，和peg干擾素-α和左旋韋林聯(lián)合藥物。干擾素-α包括但不限于重組干擾素-α2a(例如Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的Roferon干擾素)、聚乙二醇化的干擾素-α2a(Pegasys)、干擾素-α2b(例如Schering Corp.，Kenilworth，NJ的名為干擾能的干擾素)、聚乙二醇化的干擾素-α2b(PegIntron)、重組共有序列干擾素(例如干擾素alphacon-1)、albuferon(與人血清白蛋白結(jié)合的干擾素-α(Human Genome Sciences))和純化干擾素-α產(chǎn)品。Amgen的重組共有序列干擾素的商品名為

左旋韋林是利巴韋林的L-對映體，它顯示類似于利巴韋林的免疫調(diào)節(jié)活性。韋拉密仃是在國際專利申請公布號WO 01/60379中公開的利巴韋林類似物的代表。按照本發(fā)明方法，可在療程中的不同時間，分別給予聯(lián)合藥物中的各組分，或以分開的或單一聯(lián)合藥物形式同時給予各個組分。
為治療HCV感染，也可將本發(fā)明化合物和HCV NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑聯(lián)合給予。HCV NS3絲氨酸蛋白酶是必需的病毒酶，被描述為抑制HCV復制的優(yōu)良靶標。在以下專利中公開了HCV NS3蛋白酶抑制劑的底物和非底物型抑制劑國際專利申請公布號WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 02/48116和WO 02/48172、英國專利號GB-2337262和美國專利號6,323,180。
利巴韋林、左旋韋林和韋拉密仃可通過抑制細胞內(nèi)酶肌苷一磷酸脫氫酶(IMPDH)調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鳥嘌呤核苷池發(fā)揮其抗HCV作用。IMPDH是全程鳥嘌呤核苷酸生物合成中生物合成途徑上的限速酶。利巴韋林易在細胞內(nèi)磷酸化，該一磷酸酯衍生物為IMPDH的抑制劑。因此，IMPDH的抑制代表發(fā)現(xiàn)了HCV復制抑制劑的另一個有效靶標。因此，也可將本發(fā)明化合物與以下IMPDH抑制劑聯(lián)合給予例如在國際專利申請公布號WO 97/41211和WO 01/00622中公開的VX-497；例如在WO 00/25780中公開的另一種IMPDH抑制劑；或麥考酚酸莫酯。參見A.C.Allison and E.M.Eugui，44(Suppl)Agents Action 165(1993)。
為治療HCV感染，也可將本發(fā)明化合物與抗病毒藥物金剛烷胺(1-氨基金剛烷)聯(lián)合給予[有關(guān)該藥物的全面論述，參見J.Kirschbaum，Anal.Profiles Drug Subs.121-36(1983)]。
為治療HCV感染，也可將本發(fā)明化合物與抗病毒藥物聚合酶抑制劑R7128(Roche)聯(lián)合給予。
本發(fā)明化合物也可與抗病毒2′-C-支鏈核糖核苷聯(lián)合治療HCV感染，在R.E.Harry-O′kuru，et al.，62 J.Org.Chem.1754-59(1997)；M.S.Wolfe，et al..36 Tet.Lett.7611-14(1995)；美國專利號3,480,613；和國際專利申請公布號WO 01/90121；WO 01/92282；WO 02/32920；WO04/002999；WO 04/003000和WO 04/002422中公開了2′-C-支鏈核糖核苷，各專利的內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。此類2′-C-支鏈核糖核苷包括但不限于2′-C-甲基-胞苷、2′-C-甲基-尿苷、2′-C-甲基-腺苷、2′-C-甲基-鳥苷和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤，和核糖C-2′、C-3′和C-5′羥基的相應氨基酸酯以及5′-磷酸酯衍生物相應的任選取代的環(huán)狀1，3-丙二醇酯。
本發(fā)明化合物也可與具有抗HCV性質(zhì)的其它核苷聯(lián)合治療HCV感染，這些核苷例如是在以下專利中公開的那些轉(zhuǎn)讓給MitsubishiPharma Corp.的國際專利申請公布號WO 02/51425；WO 01/79246、WO 02/32920、WO 02/48165和WO2005/003147(包括R1656、在第77頁中作為化合物3-6所示的(2′R)-2′-脫氧-2′-氟-2′-C-甲基胞苷)；WO01/68663；WO 99/43691；WO 02/18404和WO 2006/021341，和包含4′-疊氮基核苷例如R1626、4′-疊氮基胞苷的美國專利申請公布號US2005/0038240；美國專利申請公布號US 2002/0019363、US2003/0236216、US 2004/0006007和US 2004/0063658；和國際專利申請公布號WO 02/100415、WO 03/026589、WO 03/026675、WO03/093290、WO 04/011478、WO 04/013300和WO 04/028481；各專利的內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。
為治療HCV感染，本發(fā)明化合物也可與作為HCV NS5B聚合酶抑制劑的藥物聯(lián)合給予?？捎糜诼?lián)合療法的此類HCV NS5B聚合酶抑制劑包括但不限于在以下文獻中公開的那些抑制劑國際專利申請公布號WO 02/057287、WO 02/057425、WO 03/068244、WO 2004/000858、WO 04/003138和WO 2004/007512；美國專利號6,777,392和美國專利申請公布號US 2004/0067901；各專利的內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。其它此類HCV聚合酶抑制劑包括但不限于瓦洛他濱(NM-283；Idenix)和2′-F-2′-β-甲基胞苷(也參見WO 2005/003147)。
在一個實施方案中，與本發(fā)明HCV NS3蛋白酶抑制劑聯(lián)用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑選自以下化合物 1)4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 2)4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 3)4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 4)4-二甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 5)4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 6)4-氨基-7-(2-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 7)4-氨基-7-(2-C-羥基甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 8)4-氨基-7-(2-C-氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 9)4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 10)4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸； 11)4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 12)4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 13)4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 14)2，4-二氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 15)2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 16)2-氨基-4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-此咯并[2，3-d]嘧啶； 17)2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮； 18)4-氨基-7-(2-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 19)4-氨基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 20)7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮； 21)2-氨基-5-甲基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮； 22)4-氨基-7-(3-脫氧-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 23)4-氨基-7-(3-脫氧-2-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 24)4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 25)4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 26)4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃木糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 27)4-氨基-7-(2，4-二-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 28)4-氨基-7-(3-脫氧-3-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；及其相應的5′-三磷酸酯；或藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物也可與HCV聚合酶的非核苷抑制劑例如以下文獻中公開的那些和HCV-796(Viropharma Inc.)聯(lián)合治療HCV感染國際專利申請公布號WO 01/77091；WO 01/47883；WO 02/04425；WO02/06246；WO 02/20497；WO 2005/016927(尤其JTK003)；各專利的內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。
在一個實施方案中，可與本發(fā)明HCV NS3蛋白酶抑制劑聯(lián)用的非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑選自以下化合物 1)14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸 2)14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 3)14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 4)14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 5)({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-基)羰基]氨基}磺?；?乙酸甲酯； 6)({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-基)羰基]氨基}磺?；?乙酸； 7)14-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酰胺； 8)3-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 9)二(三氟乙酸)-N’-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜氮雜環(huán)辛間四烯-7-基)-N，N-二甲基乙烷-1，2-二銨； 10)14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧雜氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 11)14-環(huán)己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 12)14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 13)14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 14)14-環(huán)己基-6-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 15)14-環(huán)己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 16)14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 17)14-環(huán)己基-6-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 18)14-環(huán)己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 19)14-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酰胺； 20)14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酰胺； 21)14-環(huán)戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 22)14-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 23)6-烯丙基-14-環(huán)己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 24)14-環(huán)戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 25)14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-11-甲酸； 26)13-環(huán)己基-5-甲基-4，5，6，7-四氫呋喃并[3’，2’6，7][1，4]二氮雜環(huán)辛間四烯并[1，8-a]吲哚-10-甲酸； 27)15-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并[2，1-a][2，6]苯并二氮雜壬因-12-甲酸； 28)15-環(huán)己基-8-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮雜壬因-12-甲酸； 29)13-環(huán)己基-6-氧代-6，7-二氫-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮雜

-10-甲酸；及其藥學上可接受的鹽。
可用本領(lǐng)域中已知測定方法測試本發(fā)明化合物的HCV NS3蛋白酶抑制活性。一種這樣的測定方法是以下和國際專利申請公布號WO2006/102087中所述HCV NS3蛋白酶時間分辨熒光(TRF)測定法。在例如國際專利申請公布號WO 2005/046712中描述了此類測定的其它實例。HCV NS3蛋白酶抑制劑例如本文中所述那些的Ki小于50μM，例如小于10μM、小于100nM。通過NS3蛋白酶測定法來測定Ki。在含50mM HEPES，pH 7.5，150mM NaCl，15％甘油，0.15％TritonX-100，10mM DTT和0.1％PEG 8000的測定緩沖液中，以終體積100μl進行測定。將NS3蛋白酶與各種濃度的抑制劑的DMSO溶液一起預溫育30分鐘。通過加入TRF肽底物(終濃度為100nM)引發(fā)反應。在室溫下保持1小時后，用100μl500mM MES，pH 5.5淬滅NS3介導的底物水解。用VICTOR V2或FUSION熒光光度計(Perkin ElmerLife and Analytical Sciences)檢測產(chǎn)物熒光，激發(fā)光波長340nm，發(fā)射光波長615nm，熒光延遲400μs。選擇不同酶形式的試驗濃度，以得到10-30的信號與背景之比(S/B)。對數(shù)據(jù)用標準4參數(shù)擬合，得到IC50值。用下式，由IC50值得到Ki值， IC50＝Ki(1+[S]/KM)， Eqn(1)， 其中[S]為反應中的底物肽濃度，KM為Michaelis常數(shù)。參見P.Gallinari et al.，38 BIOCHEM.5620-32(1999)；P.Gallinari et al.，72 J.VIROL.6758-69(1998)；M.Taliani et al.，240 ANAL.BIOCHEM.60-67(1996)。
本發(fā)明還包括制備式(I)化合物的方法?？砂凑找韵路磻鞒毯蛯嵤├蚱涓倪M形式，用易于得到的原料、試劑和常規(guī)合成方法便利地制備本發(fā)明化合物。在這些反應中，也可利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知但未更詳細描述的它們的變化形式。另外，根據(jù)以下反應流程和實施例，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，制備本發(fā)明化合物的其它方法將是顯而易見的。除另有說明外，所有變量定義同上。以下反應流程和實施例僅用于舉例說明本發(fā)明及其實踐。
合成方法概述 可按通用流程1-3中所示方法合成本發(fā)明化合物?？砂凑誛O2006/020276中所述方法，類似的制備其中R1為CONHP(O)R11R12或P(O)R11R12的化合物。
流程1描述了分子的脯氨酸部分的合成?？赏ㄟ^Mitsunobu反應(Mitsunobu，Synthesis 1-28(1981))，按一步法，使適當保護的4-羥基脯氨酸衍生物(例如氨基甲酸酯保護的氮)和酯保護的酸與適當取代的4-羥基喹啉酮反應?；蛘?，可使用兩步法，其中在第一步，通過使合適的磺酰氯與作為酸清除劑的胺堿在溶劑中反應，將醇轉(zhuǎn)化為離去基團例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯或4-溴苯磺酸酯。在第二步，在含有機或無機堿(例如K2CO3或Cs2CO3)的許多有機溶劑(例如DMF、乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中，將離去基團用適當取代的喹啉置換?？稍谠撾A段或后一階段，通過在鈀催化下與鹵化物取代基例如溴化物或碘化物的反應，引入喹啉上的烯基官能團，或用有機金屬試劑例如乙烯基或烯丙基三烷基錫引入其它官能團例如三氟甲磺酸酯?；蛘?，可先引入烯基官能團，然后與保護的脯氨醇反應。在流程1中，P為保護基，R為H或C1-C6烷基。
流程1
流程2描述了含烯烴的氨基酸部分的合成?？赏ㄟ^在有機溶劑例如二噁烷中用光氣或三光氣將醇活化，然后加入用例如氫氧化鈉堿化的氨基酸水溶液，由合適的不飽和醇制備氨基甲酸酯衍生物A。也可在有機溶劑中，通過使含烯烴的醇與羰基二咪唑(或光氣、三光氣或雙光氣)反應，然后加入氨基酯，制備同樣的中間體。然后可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的堿性條件范圍下(T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons，1999)，將酯水解。在流程2中，R為H或C1-C6烷基。
流程2
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法(T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons，1999)，將脯氨酸部分上的氨基甲酸酯保護基團脫保護。在流程3中，P為保護基團，R為H或C1-C6烷基。
為完成本發(fā)明化合物的合成，可用寬范圍的肽-偶合劑例如DCC、EDC、BOP、TBTU等使氨基酸衍生物A與脯氨酸衍生物偶聯(lián)。在合適的溶劑例如DCM、DCE或甲苯中，用在文獻中描述的用于該目的的一定范圍的催化劑，通過烯易位完成大環(huán)環(huán)合。在該階段，可任選將在環(huán)合易位中得到的烯鍵氫化，得到飽和鍵，或按其它方式例如環(huán)丙烷化使烯鍵官能化。然后可在堿性條件下，將脯氨酸酯水解，并與環(huán)丙基氨基酸酯(可按前述(Llinas-Brunet et al.，美國專利6,323,180)制備分子的合適的烯基或烷基環(huán)丙烷部分)或?；酋０放悸?lián)。例如通過用烷基鹵化物、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯進行烷基化，將喹啉適當官能化，然后得到需要的化合物。也可通過先將其轉(zhuǎn)化為相應的三氟甲磺酸酯，然后使該三氟甲磺酸酯與合適的胺反應，使喹啉官能化。也可按相反順序進行偶聯(lián)和喹啉官能化步驟。
流程3
烯易位催化劑包括以下釕基類物質(zhì)F.Miller et al.，118 J. Am.Chem.Soc.9606(1996)；G.Kingsbury et al.，121 J.Am.Chem.Soc.791(1999)；H.Scholl et al.，1 Org.Lett.953(1999)；美國專利申請公布號US2002/0107138；K.Furstner et al.，64 J.Org.Chem.8275(1999)。在文獻中熟知這些催化劑在環(huán)合易位中的用途(例如Trnka and Grubbs，34Acc.Chem.Res.18(2001)。

流程4描述了制備實施例1中具體化合物的合成流程。
流程4
縮寫列表 BOP六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二 甲基氨基)-磷鎓 Br2BH-SMe 二溴硼烷-甲硫醚復合物 n-BuLi 正丁基鋰 CDCl3 氘代三氯甲烷 CDIN，N′-羰基二咪唑 Cs2CO3 碳酸銫 DCC二環(huán)己基碳二亞胺 DCE二氯乙烷 DCM二氯甲烷 DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯 DIEA 二乙胺 DIPA 二乙基丙胺 DMF二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 DPPF(也稱dppf) 1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵 EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞 胺 Et2O 乙醚 Et3N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 H2 氫氣或氫氣氛 HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1- 基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓 HCl鹽酸 (HF)3-Et3N 三乙胺三氟化氫 IPA異丙醇 KHSO4 硫酸氫鉀 K2CO3 碳酸鉀 LAH氫化鋰鋁 LiOH 氫氧化鋰 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MgSO4 硫酸鎂 N2 氮氣或氮氣氛 NaHCO3 碳酸氫鈉(碳酸氫鈉) NaOH氫氧化鈉 Na2SO4 硫酸鈉(無水) NIS N-碘代琥珀酰亞胺 Pd(Ph3P)4 四(三苯基膦)合鈀(0) PdCl2(dppf)-DCM加合物 二氯[1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵]合鈀 (II)二氯甲烷加合物 POCl3 磷酰氯 PPh3三苯基膦 PhMe甲苯 RT 室溫，約25℃ TBTU四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′- 四甲基脲鎓 TFA 三氟乙酸 Tf2O三氟甲磺酸酐 TfOH三氟甲磺酸 THF 四氫呋喃 中間體合成 中間體A
中間體A3(1R，2R)-1-氨基-N-(環(huán)丙基磺酰基)-2-乙基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽
步驟1((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向氫化容器中加入((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(164g，0.50mol)(US 6,995,174)和5％Ru/C(干燥，7.5％(重量)，12.4g)的MeOH(1000mL)漿狀物，攪拌。使容器置于N2(20psi)下，然后釋放至常壓(3×)，將殘余氧除去。然后使容器置于H2(50psi)下。20小時后，容器釋放至常壓。然后將漿狀反應物從反應容器中移出，通過SOLKA FLOK(34g，用100mL MeOH潤濕)過濾，得到透明淺棕色溶液。將SOLKA FLOK用MeOH(200mL×2)沖洗。將合并的MeOH溶液減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，為白色固體(153g)將粗產(chǎn)物加入EtOAc(800mL)，得到漿狀物，升溫至40℃，陳化30分鐘。然后將晶種加入溶液，陳化30分鐘，在30分鐘內(nèi)，通過加料漏斗加入庚烷(500mL)。將部分結(jié)晶固體冷卻至室溫，陳化過夜，然后再加入庚烷(500mL)。1小時后，通過加料漏斗再加入庚烷(250mL)，將白色漿狀物陳化1小時。將溶液過濾，將固體用庚烷/EtOAc(500mL，4∶1)沖洗，減壓干燥，得到((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(125.9g)。
步驟2(1R，2R)-1-氨基-N-(環(huán)丙基磺?；?-2-乙基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽(中間體A3) 將步驟1產(chǎn)物(92g，0.28mol)的DCM(1200mL)溶液冷卻至0℃，使HCl鼓泡通入溶液10分鐘。然后將冷卻浴撤去，將反應混合物攪拌2小時。使N2鼓泡通入反應混合物5分鐘，將揮發(fā)物蒸發(fā)。將殘留物與DCM共沸蒸餾(3×)，得到灰白色粉末(75g)。LRMS(M+H)+理論值＝233；實測值233。
中間體B 中間體B1(2S)-環(huán)己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酸
步驟1(2S)-環(huán)己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯
將CDI(1.42g，8.76mmol)加入2，2-二甲基戊-4-烯-1-醇[參見E.Alexander Hill et al.，46(6)J.Org.Chem.1177-82(1981)](1.00g，8.76mmol)的DMF(12mL)溶液中，用水浴冷卻。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入(2S)-氨基(環(huán)己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(1.82g，8.76mmol)，將混合物加熱至50℃，保持16小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物在EtOAc和水1/N HCl之間分配。將有機層用水(3×)和鹽水萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-10％EtOAc/己烷)純化，得到標題產(chǎn)物(2.04g，75％收率)。LRMS ESI+(M+H)+312.5。
步驟2(2S)-環(huán)己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}氨基)乙酸 將LiOH(13.0g，310mmol)加入(2S)-環(huán)己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(19.3g，61.9mmol)的THF(50mL)、MeOH(50mL)和水(25mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮，將MeOH和THF除去。將混合物水溶液用Et2O萃取。將pH用4N HCl調(diào)至pH 2，將混合物用Et2O(2×)萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到中間體B1(15.8g，86％收率)。LRMS ESI+(M+H)+298.4。
按照中間體B1所述的方法，用合適的氨基酸和醇制備以下中間體B。



中間體B21叔丁基[(2，2-二甲基戊-4-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷
步驟12，2-二甲基戊-4-炔酸乙酯
在-75℃下，在氮氣下，攪拌下，將2.5M n-BuLi(199mL，498mmol)的己烷溶液緩慢加入DIPA(74.3mL，521mmol)的無水THF(500mL)溶液中。將溶液攪拌20分鐘，在1.5小時內(nèi)，將異丁酸乙酯(64mL，474mmol)的THF(100mL)溶液滴加到上述溶液。將溶液升溫至0℃，再冷卻至-75℃，然后滴加80％炔丙基溴(53.6mL，498mmol)的PhMe溶液。將反應溶液緩慢升溫至22℃，攪拌20小時，然后用水(150mL)淬滅。將水層用乙醚(2×200mL)萃取。將合并的有機層用水(150mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠60層析純化，用0-25％EtOAc/己烷洗脫，得到標題產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.12(q，J＝7.1Hz，2H)；2.41(s，2H)；1.98(s，1H)；1.25(s，6H)；1.23(t，J＝7.1Hz，3H)ppm. 步驟22，2-二甲基戊-4-炔-1-醇
在-75℃下，在氮氣下，在30分鐘內(nèi)，攪拌下，將1M LAH(416mL，416mmol)的Et2O溶液緩慢加入到2，2-二甲基戊-4-炔酸乙酯(64.1g，416mmol)的無水Et2O(416mL)溶液。將反應溶液在22℃下攪拌3小時，然后冷卻至-75℃，用水(16mL)、3M NaOH(20mL)、水(48mL)淬滅，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標題產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.44(d，J＝6.0Hz，2H)；2.17(d，J＝2.8Hz，2H)；2.01(t，J＝2.6Hz，1H)；1.58(s，1H)；0.99(s，6H)ppm. 步驟3叔丁基[(2，2-二甲基戊-4-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷 攪拌下，將咪唑(58.3g，857mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(64.6g，429mmol)加入到2，2-二甲基戊-4-炔-1-醇(43.7g，390mmol)的DMF(195mL)溶液中，然后在22℃下，在N2下，攪拌20小時。將反應溶液用乙醚(3×300mL)萃取，用水(100mL)、鹽水(75mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠60(330g)層析純化，用己烷洗脫，得到標題產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(s，2H)；2.10(d，J＝2.8Hz，2H)；1.91(t，J＝2.6Hz，1H)；0.90(s，6H)；0.86(s，9H)；0.00(s，6H)ppm. 中間體C 中間體C1(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19.20-十二氫-2H，11H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酸甲酯
步驟16-溴-4-羥基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
將POCl3(5.07mL，54.4mmol)加入4-溴-3-甲氧基苯胺(10g，49.5mmol)和丙二酸(5.15g，49.5mmol)的混合物，充分混合，然后將混合物加熱至105℃。5分鐘后，反應物開始劇烈鼓泡，最后形成堅硬泡沫狀物繼續(xù)加熱1小時。冷卻后，加入水(200mL)，將混合物攪拌30分鐘。將固體濾出，用水洗滌。將2N NaOH(300mL)加入固體，繼續(xù)攪拌過夜。將剩余固體濾出；然后將EtOH(5mL)加入濾液；然后用濃HCl將堿層酸化至pH 2。然后將得到的固體濾出，用水洗滌。然后將固體轉(zhuǎn)移到燒瓶中，通過汽提除去EtOH(200mL×2)將殘余水除去。然后在高真空下，將固體進一步干燥15小時，得到8.75g(66％)標題化合物，為灰白色固體。LRMS ESI+(M+H)+270.2/272.2。
步驟2(2S，4R)-4-[(6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在N2下，將Cs2CO3(8.42g，25.8mmol)加入(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(4g，8.61mmol)和步驟1產(chǎn)物(3.49g，12.92mmol)的NMP(86ml)溶液。然后將混合物加熱至60℃，保持6.5小時，冷卻至室溫，在水和EtOAc之間分配。將有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑真空除去。粗產(chǎn)物(6.5g)經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-100％EtOAc/己烷，然后0-5％MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(2.26g)。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+397.3/399.3。
步驟3(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氫喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
將乙烯基三氟硼酸鉀(0.913g，6.82mmol)、Et3N(0.950mL，6.82mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.186g，0.227mmol)加入步驟2產(chǎn)物(2.26g，4.54mmol)的EtOH(45mL)溶液中，將混合物加熱回流1小時。將揮發(fā)物在真空中除去，將殘留物在EtOAc和水之間分配。有機層經(jīng)MgSO4干燥；將溶劑在真空中除去；粗物質(zhì)經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-5％MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(2.0g)。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+345.3。
步驟4(4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氫喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將HCl(4M的二噁烷溶液)(23mL，91mmol)加入步驟3產(chǎn)物(2.02g，4.54mmol)。1.5小時后，將溶劑在真空中除去，將殘留物與Et2O共沸蒸餾，得到標題化合物(1.73g)，為棕褐色固體。LRMSESI+(M+H)+345.4。
步驟5(4R)-1-[(2S)-2-環(huán)己基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氫喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
將DIEA(1.16mL，6.62mmol)和HATU(1.090g，2.87mmol)加入步驟4產(chǎn)物(0.84g，2.206mmol)和中間體B1(0.69g，2.32mmol)的DMF(2mL)溶液中。15分鐘后，加入1N HCl和EtOAc；將有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥；將溶劑真空除去。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-5％MeOH/DCM)，得到1.65g不純物質(zhì)，將該物質(zhì)溶于EtOAc，用1N HCl(4×)、水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑在真空中除去，得到1.13g標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+624.6。
步驟6(2R，4S，7S，14E)-7-環(huán)己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，19，20-十氫-2H，11H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酸甲酯
將步驟5產(chǎn)物(1.61g，2.58mmol)的DCM(520mL)溶液脫氣(N2鼓泡通入15分鐘)，加入Zhan 1B催化劑(0.189g，0.258mmol)。在室溫下攪拌24小時后，回流8小時，將反應混合物冷卻，將溶劑在真空中除去，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-5％MeOH/DCM)純化，得到1.53g標題化合物，為淺綠色固體。LRMS ESI+(M+H)+596.5。
步驟7(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19，20-十二氫-2H，11H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酸甲酯 在N2下，將Pd/C(0.137g，0.128mmol)加入步驟6產(chǎn)物(1.53g，2.57mmol)的EtOH(26mL)溶液。然后將氣氛改為H2，將混合物攪拌2天。再加入Pd/C(0.137g，0.128mmol)，再繼續(xù)攪拌2天。然后使反應混合物通過玻璃棉過濾，用EtOH洗滌。將溶劑真空除去，得到1.42g標題化合物，為棕褐色固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.36(s，1H)，6.51(s，1H)，5.77(s，1H)，5.29(d，J＝9.5Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.66(dd，J＝10.25，7.5Hz，1H)，4.57(d，J＝12.0Hz，1H)，4.40(t，J＝10.0Hz，1H)，4.33(d，J＝11.0Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，3.30(d，J＝10.5Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.72(m，1H)，2.15(m，2H)，1.89(m，2H)，1.75(m，3H)，1.67(m，1H)，1.47-1.03(m，8H)，1.01(s，3H)，0.83(m，1H)，0.78(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+598.5. 中間體C2(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-4-{[((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基]羰基}-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-20-基三氟甲磺酸酯
步驟1(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19，20-十二氫-2H，11H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酸
將LiOH一水合物(1.4g，33.5mmol)加入中間體C1(2g，3.35mmol)的THF(20mL)、MeOH(1mL)和水(20mL)溶液中。10分鐘后，加入1N HCl和Et2O，得到固體沉淀。將固體通過過濾除去，將有機層與濾液分離，將有機層與上述固體的10％MeOH/DCM溶液合并。溶液然后經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑真空除去，得到標題化合物(1.9g)。LRMS ESI+(M+H)+584.5。
步驟2(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19，20-十二氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺
將中間體A1(1.11g，4.15mmol)、DIEA(1.74mL，9.97mmol)和HATU(1.58g，4.15mmol)加入步驟1產(chǎn)物(1.94g，3.32mmol)的DCM(10mL)和DMF(10mL)溶液中。18小時后，將混合物傾入飽和NaHCO3和EtOAc中。將有機層用1N HCl、水和鹽水洗滌。有機層然后經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑在真空中除去。殘留物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-5％MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(2.12g)。LRMS ESI+(M+H)+796.7。
步驟3(2R，4S.7S)-7-環(huán)己基-4-{[((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基]羰基}-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-20-基三氟甲磺酸酯 將吡啶(0.215mL，2.66mmol)和Tf2O(0.45mL，2.66mmol)加入冷至0℃的步驟2產(chǎn)物(2.12g，2.66mmol)的DCM(100mL)溶液中。18小時后，將反應混合物用NaHCO3水溶液和Et2O萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑真空除去。殘留物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，10-65％EtOAc/己烷)純化，得到不純產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，1.5-3％丙酮/DCM)和反相層析(梯度洗脫，40-95％MeCN/0.15％ THF/水)再純化，得到標題化合物，為白色固體(1.1g，)。LRMS ESI+(M+H)+928.6. 中間體C3(3R，5S，8S)-8-環(huán)戊基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10，22-三氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，24-四烯-5-甲酸甲酯
步驟1(3R，5S，8S)-8-環(huán)戊基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10，22-三氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，24-四烯-5-甲酸甲酯 按中間體C1方法，但用步驟5中間體B20制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.38(s，1H)，6.50(s，1H)，5.77(s，1H)，5.34(d，J＝9.5Hz，1H)，5.10(s，1H)，4.65(m，2H)，4.43(m，2H)，3.93(m，1H)，3.88(s，3H)，3.9(m，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，3.72(m，2H)，3.30(d，J＝10.5Hz，1H)，3.0(m，1H)，2.74(m，1H)，2.32(m，1H)，2.12(m，2H)，1.84(m，2H)，1.68-1.5(m，5H)，1.4-1.3(m，5H)，1.26 1.26(m，2H)，1.07(s，3H)，0.78(s，1H).LRMS ESI+(M+H)+584.5； C31H42N3O8理論值584.3 中間體C4(3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-22-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(24)，17，19，20，22，24-六烯-5-甲酸甲酯
將吡啶(0.218ml，2.69mmol)和Tf2O(0.137ml，0.808mmol)依次滴加到冷至0℃的中間體C1(322mg，0.539mmol)的DCM(8mL)溶液中。1小時后，加入Et2O和NaHCO3水溶液；有機層經(jīng)MgSO4干燥；將溶劑在真空中除去。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，12g，0-50％EtOAc/己烷)純化，得到357mg標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.20(s，1H)，6.35(s，1H)，5.25(m，2H)，4.68(dd，J＝10.0Hz，8.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝12.0Hz，1.5Hz，1H)，4.38(t，J＝9.5Hz，1H)，4.32(d，J＝15.5Hz，1H)，4.0(m，1H)，3.95(s，3H)，3.78(s，3H)，3.31(d，J＝10.5Hz，1H)，3.11(m，1H)，2.74(m，1H)，2.27(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，4H)，1.65(m，3H)，1.42(m，2H)，1.25(m，5H)，1.09(m，2H)，1.02(s，3H)，0.78(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+730.4； C33H43F3N3O10S理論值729.3。
中間體C5(2S，4R)-4-[(6-溴-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
步驟13-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽
在0℃下，攪拌下，在氰基乙酸乙酯(30mL，281mmol)和EtOH(18.1mL，278mmol)的無水Et2O(28.1mL)溶液中鼓泡通入HCl氣體，直至飽和。將反應物在22℃下攪拌20小時，然后濃縮，得到標題產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.73(q，J＝7.1Hz，2H)；4.24(q，J＝7.2Hz，2H)；3.89(s，2H)；1.51(t，J＝7.0Hz，3H)；1.30(t，J＝7.2Hz，3H)ppm. 步驟2(3E)-3-[(4-溴-3-甲氧基苯基)亞氨基]-3-乙氧基丙酸乙酯
在氮氣下，22℃下，將3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(54.2g，277mmol)和4-溴-3-甲氧基苯胺(56.0g，277mmol)在EtOH(500mL)中的混合物攪拌20小時。將混合物過濾，濃縮，然后在乙醚(100mL)中攪拌，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠60層析(梯度洗脫，0-50％EtOAc/己烷)純化，得到標題產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.4Hz，1H)；6.43(d，J＝2.0Hz，1H)；6.30(dd，J＝8.4 & 2.4Hz，1H)；4.28(q，J＝7.1Hz，2H)；4.15(q，J＝7.1Hz，2H)；3.85(s，2H)；3.21(s，2H)；1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；1.26(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.LRMS(ESI)m/z 344.0[(M+H)+； C14H19BrNO4理論值344.0]。
步驟36-溴-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-醇
在250℃下，攪拌下，將(3E)-3-[(4-溴-3-甲氧基苯基)亞氨基]-3-乙氧基丙酸乙酯(30.0g，87mmol)的DOWTHERM(30mL)溶液加入DOWTHERM(300mL)溶液。將得到的溶液在250℃下攪拌5分鐘，冷卻至室溫，過濾，將濾餅用己烷(3×50mL)洗滌，然后干燥，得到標題產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)；6.92(s，1H)；5.80(s，1H)；4.27(q，J＝7.1Hz，2H)；3.97(s，3H)；1.46(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.LRMS(ESI)m/z 298.0[(M+H)+； C12H13BrNO3理論值298.0]。
步驟4(2S，4R)-4-[(6-溴-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 在75℃下，在N2下，將(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(25.0g，53.8mmol)、6-溴-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-醇(16.1g，53.8mmol)和Cs2CO3(52.6g，162mmol)的NMP(300mL)懸浮液攪拌2小時。在22℃下，將反應物用水(500mL)稀釋，用EtOAc(3×500mL)萃取。將合并的EtOAc層用水(3×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠60層析純化，用0-50％EtOAc/己烷洗脫，得到標題產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)；7.16(s，1H)；6.02(s，1H)；5.05(m，1H)；4.49(m，3H)；4.00(s，3H)；3.91(m，2H)；3.78(s，3H)；2.67(m，1H)；2.37(m，1H)；1.47(s，3H)；1.44(s，9H)ppm.LRMS(ESI)m/z 525.0[(M+H)+； C23H30BrN2O7理論值298.0]。
實施例 實施例1 (2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-20，23-二甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺
步驟1(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-20，23-二甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酸甲酯
將三氟硼酸三甲基氧鎓(12.99mg，0.088mmol)加入中間體C1(50mg，0.084mmol)的DCM(5mL)溶液中。然后將混合物在室溫下攪拌5小時，使其在NaHCO3水溶液和DCM之間分配。有機層經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑真空除去，得到42mg標題化合物，為含原料的85∶15的混合物。LRMS ESI+(M+H)+612.7。
步驟2(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-20，23-二甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酸
將LiOH(27.4mg，0.654mmol)加入步驟1產(chǎn)物(40mg，0.065mmol)的THF(1mL)、MeOH(1.0mL)和水(0.5mL)溶液中。30分鐘后，加入Et2O和1N HCl。這導致固體沉淀，過濾后，將固體溶于10％MeOH/DCM。然后將有機層(Et2O層和DCM/MeOH)合并，經(jīng)Na2SO4干燥，將溶劑真空除去，得到46mg標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+598.6。
步驟3(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-N-((1R，2S)-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-20，23-二甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺 將DIEA(0.054mL，0.308mmol)和HATU(52.7mg，0.139mmol)加入步驟2產(chǎn)物(46mg，0.077mmol)和中間體A1(30.8mg，0.115mmol)的DMF(1.0mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后經(jīng)反相層析(CH3CN/水/0.05％TFA)直接純化，得到27mg標題化合物，為白色固體。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.30(s，1H)，7.71(s，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.79(s，1H)，5.72(m，2H)，5.26(d，J＝17.0Hz，1H)，5.11(d，J＝10.5Hz，1H)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.31(d，J＝11.0Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.22(s，3H)，4.07(m，1H)，3.99(s，3H)，3.28(m，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.75(m，1H)，2.33-2.14(m，3H)，1.89(m，3H)，1.77-1.50(m，6H)，1.48-1.20(m，8H)，1.11(m，2H)，1.06(s，3H)，0.99(m，1H)，0.77(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+810.6. 實施例2 (2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-20-乙氧基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺
步驟1(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-20-乙氧基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酸甲酯
將K2CO3(111mg，0.803mmol)加入中間體C1(80mg，0.134mmol)的DMF(2mL)溶液中，然后緩慢加入乙基碘(0.022mL，0.268mmol)。然后將反應混合物加熱至70℃，保持3小時，冷卻至室溫，加入水、Et2O和EtOAc。有機層經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑真空除去，得到90mg標題化合物，為含相應N-烷基化產(chǎn)物，(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-19-乙基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19，20-十二氫-2H，11H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酸甲酯的～1∶1的混合物。該混合物直接在下一步中使用。LRMS ESI+(M+H)+626.5。
步驟2(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-20-乙氧基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺 按照實施例1步驟2和3方法，由步驟1產(chǎn)物制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.32(s，1H)，7.75(s，1H)，7.10(s，1H)，6.94(s，1H)，5.85(s，1H)，5.75(m，1H)，2.98(d，J＝17.5Hz，1H)，5.11(d，J＝10.5Hz，1H)，4.63(m，3H)，4.43(m，1H)，4.31(d，J＝11.0Hz，1H)，4.24(d，J＝10.0Hz，1H)，4.09(m，1H)，4.01(s，3H)，3.27(d，J＝10.0Hz，1H)，3.16(m，1H)，2.96(m，1H)，2.59(m，1H)，2.33(m，1H)，2.26(m，1H)，2.19(m，1H)，2.03(s，1H)，1.88(m，2H)，1.79-1.46(m，9H)，1.39(m，1H)，1.33-1.20(m，7H)，1.10(m，2H)，1.05(s，3H)，0.98(m，1H)，0.76(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+824.7. 實施例3 (3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-22-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
步驟1(3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-22-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸甲酯
將氧化銀(100mg，0.42mmol)和4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑(33mg，0.225mmol)加入中間體C3(50mg，0.084mmol)的DMF(2mL)溶液中。然后將混合物加熱至100℃，保持15小時，用EtOAc稀釋，通過玻璃棉墊過濾。然后將混合物用水和鹽水萃取，經(jīng)MgSO4干燥；將溶劑真空除去。然后，粗物質(zhì)經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-70％EtOAc/己烷)純化，得到55g標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+709.5；C37H49N4O8S理論值709.3。
步驟2(3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-22-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺(carboxam) 按照實施例1中步驟2和3制備標題化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ9.31(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(s，1H)，7.10(s，1H)，7.09(s，1H)，5.81(br s，1H)，5.73(m，1H)，5.65(m，2H)，5.27(dd，J＝17.0Hz，1.5Hz，1H)，5.11(dd，J＝10.5Hz，1.5hz，1H)，4.68(d，J＝12.5Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.0Hz，7Hz，1H)，4.32(d，J＝11.0Hz，1H)，4.26(d，J＝11.0Hz，1H)，4.10(dd，j＝12.0Hz，2.5Hz，1H)，4.0(s，3H)，3.16(m，2H)，2.95(m，1H)，2.71(s，3H)，2.61(m，1H)，2.36(m，1H)，2.28(m，1H)，2.18(m，1H)，1.91(m，3H)，1.77-1.51(m，7H)，1.4-1.2(m，9H)，1.1(m，2H)，1.06(s，3H)，1.0(m，2H)，0.77(s，3H).LRMSESI+(M+H)+907.5； C45H59N6O10S2理論值907.4。
用合適的烷基化試劑代替步驟1中的乙基碘和合適的中間體C，按照實施例2或?qū)嵤├?制備以下化合物。








實施例19 (2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-20-(環(huán)戊氧基)-N((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺
步驟1(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-20-(環(huán)戊氧基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酸
將Ph3P(88mg，0.335mmol)和DIAD(0.065ml，0.335mmol)加入中間體C1(50mg，0.084mmol)和環(huán)戊醇(0.030mL，0.335mmol)的THF(2mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后依次加入水(0.5mL)和MeOH(0.5mL)、LiOH(52.7mg，1.255mmol)。1小時后，加入1N HCl和Et2O；得到產(chǎn)物沉淀，將固體濾出，將固體溶于10％MeOH/DCM，濃縮，得到29mg標題化合物，為白色固體。LRMS ESI+(M+H)+652.5。
步驟2(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-20-(環(huán)戊氧基)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺 按照實施例1步驟3方法，由步驟1產(chǎn)物制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.31(s，1H)，7.75(s，1H)，7.08(s，1H)，6.90(s，1H)，5.86(s，1H)，5.75(m，1H)，5.48(m，1H)，5.28(d，J＝17.5Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，4.66(d，J＝11.0Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.31(d，J＝11.0Hz，1H)，4.24(d，J＝10.0Hz，1H)，4.08(m，1H)，4.01(s，3H)，3.27(d，J＝11.0Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.94(m，1H)，2.65(s，1H)，2.57(m，1H)，2.29(m，1H)，2.21(m，2H)，2.07-1.49(m，16H)，1.40(m，1H)，1.34-1.20(m，8H)，1.10(m，2H)，1.05(s，3H)，0.98(m，1H)，0.76(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+864.6. 實施例20 (2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-N-((1R，2S)-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-20-乙氧基-22-碘-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺
步驟1(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-20-乙氧基-22-碘-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酸甲酯
將TfOH(0.18mL，2.0mmol)、NIS(49mg，0.22mmol)依次加入實施例2步驟1產(chǎn)物(62mg，0.099mmol)的DCM(10mL)溶液。5分鐘后，加入NaHCO3水溶液；將有機層分離，經(jīng)MgSO4干燥；將溶劑真空除去。殘留物經(jīng)反相層析(5-95％MeCN/0.15％TFA水溶液)純化，得到標題化合物(52mg)，為黃色固體。LRMS ESI+(M+H)+752.4。
步驟2(2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-20-乙氧基-22-碘-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺 按照實施例1步驟2和3方法，由步驟1產(chǎn)物制備標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)10.05(s，1H)，7.61(s，1H)，6.79(s，1H)，6.13(s，1H)，5.75(m，1H)，5.33(d，J＝9.6Hz，1H)，5.21(m，2H)，4.70(d，J＝10.4Hz，1H)，4，60(q，J＝6.8Hz，2H)，4.40(d，J＝10.8Hz，1H)，4.35(t，J＝9.6Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.98(m，1H)，3.86(s，3H)，3.30(d，J＝10.8Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.54(m，1H)，2.39(m，2H)，2.2-1.86(m，4H)，1.8-1.56(m，4H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43-1.16(m，8H)，1.03(m，6H)，0.81(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+950.5. 實施例21 (3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-乙氧基-19-乙基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
步驟1(3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-22-乙氧基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-19-乙烯基-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸甲酯
將乙烯基三丁基錫(0.014mL，0.047mL)和Pd(Ph3P)4(5mg，0.005mmol)加入實施例20步驟1產(chǎn)物(35mg，0.047mmol)的PhMe(5mL)溶液。將混合物加熱至95℃，保持2小時；將溶劑在真空中除去；粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，5-40％EtOAc/己烷)純化，得到25mg標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+652.5；C36H50N3O8理論值652.4。
步驟2(3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-22-乙氧基-19-乙基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸甲酯
將0％Pd/C(4mg，0.004mmol)加入步驟1產(chǎn)物(25mg，0.038mmol)的EtOH(3mL)溶液，將混合物置于H2下。18小時后，將混合物通過玻璃棉墊過濾，將溶劑在真空中除去。LRMS ESI+(M+H)+654.5；C36H52N3O8理論值654.4。
步驟3(3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-乙氧基-19-乙基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺 按照實施例1步驟2和3制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(s，1H)，6.30(s，1H)，5.82(t，J＝9.2Hz，1H)，5.34(s，1H)，5.16(d，J＝7.6Hz，1H)，4.99(d，J＝10.0Hz，1H)，4.57(d，J＝11.0Hz，2H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，4.46(m，1H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，4.16(d，J＝10.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.11(m，J＝7.3Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.81(m，1H)，2.61(m，1H)，2.29(m，3H)，1.82(m，2H)，1.76(m，7H)，1.70(m，1H)，1.52-1.42(m，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，7H)，1.07(m，5H)，0.87(m，2H)，0.81(m，3H)ppm.LRMS ESI+(M+H)+852.4； C44H62N5O10S理論值852.4。
實施例22 (3R，5S，8S)-19-氯-8-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-乙氧基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
按照實施例20，在步驟1中用N-氯代琥珀酰亞胺制備標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，7.54(s，1H)，6.81(s，1H)，6.14(s，1H)，5.74(m，1H)，5.31(m，1H)，5.21(m，2H)，5.11(m，1H)，4.69(m，1H)，4.58(m，1H)，4.40-4.31(m，2H)，4.29-4.20(m，1H)，3.97(d，J＝11.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.04(m，1H)，2.92(m，1H)，2.54(m，1H)，2.42(m，1H)，2.30(m，1H)，2.00(m，2H)，1.92(m，2H)，1.80-1.61(m，4H)，1.57(s，6H)，1.52(m，3H)，1.40-1.09(m，7H)，1.03(m，4H)，0.89(m，2H)，0.80(m，2H)ppm.LRMS ESI+(M+H)+858.3； C42H57ClN5O10S理論值858.3。
實施例23 (3R，5S，8S，12R，16S，18E)-8-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-25-乙氧基-21-甲氧基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，24-三氮雜五環(huán)并[18.6.2.13，6.012，16.023，27]二十九碳-1(27)，18，20，22，23，25，27-庚烯-5-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-[(2-乙氧基-7-甲氧基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
將Et3N(2.189mL，15.70mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.427g，0.523mmol)加入中間體C5(5.50g，10.47mmol)和乙烯基三氟硼酸鉀(2.103g，15.70mmol)的EtOH(105mL)溶液。將反應物加熱回流3小時。將EtOH在真空中除去，將殘留物溶于EtOAc，用水洗滌。然后有機層經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑在真空中除去。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-50％EtOAc/己烷)純化，得到3.90g標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+473.1，C25H33N2O7理論值473.2。
步驟2(4R)-4-[(2-乙氧基-7-甲氧基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯二鹽酸鹽
使HCl(g)通過步驟1產(chǎn)物(3.90g，8.25mmol)的DCM(83mL)溶液鼓泡通入10分鐘。將溶液攪拌1小時，將DCM在真空中除去，得到3.55g標題化合物，為白色粉末。LRMS ESI+(M+H-2(HCl))+373.1，C20H25N2O5理論值373.2。
步驟3(4R)-1-{(2S)-2-[({[(1R，2S)-2-烯丙基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]-2-環(huán)戊基乙?；鶀-4-[(2-乙氧基-7-甲氧基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
將中間體B2(3.20g，10.83mmol)、DIEA(9.46mL，54.2mmol)和HATU(4.94g，13.0mmol)加入步驟2產(chǎn)物(4.52g，11.0mmol)的DMF(25mL)溶液中。1小時后，將混合物用水和EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。將溶劑在真空中除去，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LRMSESI+(M+H)+650.1，C36H48N3O8理論值650.3。
步驟4(6R，8S，11S，14aR，17aS，19E)-11-環(huán)戊基-3-乙氧基-23-甲氧基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，14a，15，16，17，17a，18-十二氫-6H-1，21-(聯(lián)二亞甲基)-6，9-亞甲基環(huán)戊二烯并[r]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-甲酸甲酯
將Zhan 1b催化劑(66mg，0.09mmol)加入部分步驟3產(chǎn)物(2.85g，4.39mmol)的DCE(500mL)溶液中。將反應物加熱至70℃，保持4小時，然后冷卻至室溫。在室溫下保持17小時后，將反應物在真空中濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)純化，得到2.48g標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+622.1，C34H44N3O8理論值622.3。
步驟5(6R，8S，11S，14aR，17aS，19E)-11-環(huán)戊基-3-乙氧基-23-甲氧基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，14a，15，16，17，17a，18-十二氫-6H-1，21-(聯(lián)二亞甲基)-6，9-亞甲基環(huán)戊二烯并[r]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-甲酸
將LiOH·H2O(837mg，19.94mmol)加入部分步驟4產(chǎn)物(2.48g，3.99mmol)的THF(4.0mL)、MeOH(4.0mL)和水(2.0mL)溶液。1小時后，加入1N HCl和Et2O。將有機層分離，將水層用EtOAc洗滌。合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑在真空中除去，得到2.42g標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+608.1，C33H42N3O8理論值608.3。
步驟6(3R，5S，8S，12R，16S，18E)-8-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-25-乙氧基-21-甲氧基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，24-三氮雜五環(huán)并[18.6.2.13，6.012，16.023，27]二十九碳-1(27)，18，20，22，23，25，27-庚烯-5-甲酰胺 將中間體A1(379mg，1.42mmol)、DIEA(821mL，4.74mmol)和HATU(278mg，1.18mmol)加入部分步驟5產(chǎn)物(1.79g，1.25mmol)的DMF(5mL)溶液。15小時后，將混合物在EtOAc和1NHCl之間分配。將有機層分離，經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑在真空中除去。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC(C-18)純化，用30-95％MeCN/0.15％TFA水溶液，MeCN/水洗脫，經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-10％丙酮/DCM)純化，得到標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+820.1，C42H54N5O10S理論值820.3。
1H NMR(500MHz)(CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.16(d，J＝6.5Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.70(d，J＝16Hz，1H)，6.32(m，1H)，6.24(s，1H)，5.72(m，1H)，5.34(br s，1H)，5.25(dd，J＝16Hz，1.5Hz，1H)，5.21(d，J＝4.5Hz，1H)，5.08(dd，J＝10.5Hz，1.5Hz，1H)，4.75(d，J＝12.0Hz，1H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，4.34(dd，J＝11.0Hz，6.5Hz，1H)，4.14(d，J＝10.5Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.0Hz，3.5Hz，1H)，2.96(m，1H)2.59(dd，J＝14.0Hz，6.5Hz，1H)，2.3-2.0(m，8H)，2.0-1.5(m，12H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.4-1.15(m，7H)，1.07(m，2H)，0.9(m，1H). 實施例24 (3R，5S，8S，12R，16R)-8-環(huán)戊基-N((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-25-乙氧基-21-甲氧基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，24-三氮雜五環(huán)并[18.6.2.13，6.012，16.023，27]二十九碳-1(27)，20，22，23，25，27-己烯-5-甲酰胺
步驟1(6R，8S，11S，14aR，17aR)-11-環(huán)戊基-3-乙氧基-23-甲氧基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，14a，15，16，17，17a，18，19，20-十四氫-6H-1，21-亞乙烯基-6，9-亞甲基環(huán)戊二烯并[r]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-甲酸甲酯
在氮氣氛下，將Pd/C(15mg，0.028mmol)加入實施例23步驟4部分產(chǎn)物(150mg，0.252mmol)的EtOH(5mL)溶液中。然后將反應物置于H2下過夜。次日晨，反應不完全。將溶液過濾，將鈀除去，將反應物再置于相同反應條件下。3小時后，將反應物過濾，將溶劑在真空中除去，得到100mg標題化合物，為白色固體。LRMS ESI+(M+H)+624.2，C34H46N3O8理論值624.3。
步驟2(3R，5S，8S，12R，16R)-8-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-25-乙氧基-21-甲氧基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，24-三氮雜五環(huán)并[18.6.2.13，6.012，16.023，27]二十九碳-1(27)，20，22，23，25，27-己烯-5-甲酰胺 按照實施例23步驟5和6，用步驟1產(chǎn)物制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.26(s，1H)，7.94(s，1H)，7.07(s，1H)，6.73(s，1H)，5.77-5.68(m，2H)，5.26(d，J＝17.5Hz，1H)，5.11(d，J＝12Hz，1H)，4.97(bs，1H)，4.58(q，J＝7Hz，1H)，4.41-4.37(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，4.00(s，2H)，2.97(m，1H)，2.72(m，1H)，2.65-2.57(m，2H)，2.34(m，2H)，2.18-1.88(m，5H)，1.87-1.72(m，8H)，1.54(t，J＝7Hz，1H)，1.40-1.21(m，7H)，1.90(m，1H)，1.09-0.88(m，2H).LRMS ESI+(M+H)+822.1， C42H56N5O10S理論值822.3。
按照參考實施例的方法，用合適的中間體B和C制備以下化合物。使用中間體B4、B7、B11、B12、B13、B14和B15的化合物產(chǎn)生非對映體，在最后步驟中，通過反相HPLC將它們分離。





實施例51 (6R，8S，11S，17aR，18aS)-11-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3-乙氧基-21-甲氧基-16，16-二甲基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，15，16，17，17a，18，18a-十二氫-6H-1，19-亞乙烯基-6，9-亞甲基環(huán)丙烯并(cyclopropa)[o]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-甲酰胺
步驟1((1E)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，4-二甲基戊-1-烯-1-基)硼酸
將Br2BH-SMe2(15.38ml，93mmol)加入叔丁基[(2，2-二甲基戊-4-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷(20g，88mmol)的DCM(126ml)溶液。然后將混合物在室溫下攪拌2小時，然后冷卻至0℃。然后將冷卻溶液加入0℃NaOH水溶液(194ml，194mmol)和Et2O(600mL)中。在水浴中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將有機層分離；將水層用Et2O(1×)洗滌；合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥；將溶劑在真空中除去，得到21.8g粗物質(zhì)，該物質(zhì)直接用于下一步反應。
步驟2(2S，4R)-4-{[6-((1E)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，4-二甲基戊-1-烯-1-基)-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
將Cs2CO3(36.7g，112mmol)和Pd(Ph3P)4(4.33g，3.75mmol)加入至中間體C5(18.38g，67.5mmol)和步驟1產(chǎn)物(19.7g，37.5mmol)的PhMe(281mL)和水(94mL)溶液中，在回流冷凝器下，將混合物加熱回流。21小時后，將反應物用水和EtOAc稀釋。有機層經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑在真空下除去，得到粗物質(zhì)，經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-30％EtOAc/己烷)純化，得到標題產(chǎn)物。LRMS ESI+(M+H)+673.2；C36H57N2O8Si理論值673.3。
步驟3(2S，4R)-4-({2-乙氧基-6-[(1E)-5-羥基-4.4-二甲基戊-1-烯-1-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在0℃下，將(HF)3-Et3N(523mL，3210mmol)加入步驟2產(chǎn)物(54g，80mmol)的THF(802mL)溶液。然后將混合物升溫至室溫。15小時后，將溶劑在真空中除去，將殘留物溶于EtOAc(500mL)和水(450mL)。然后緩慢加入Na2CO3(553g，5216mmol)。然后將溶液攪拌15分鐘，然后將有機層用10％NaHCO3(1×)和鹽水(1×)萃取，經(jīng)MgSO4干燥；將溶劑在真空中除去。將原來的水層用EtOAc反萃取，與最初萃取液合并。粗物質(zhì)然后經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-80％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+559.3，C30H43N2O8理論值559.3。
步驟4(2S，4R)-4-({2-乙氧基-6-[2-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)環(huán)丙基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
將乙酸鈀(0.67g，2.97mol)和新制重氮甲烷(300mL，0.5M的Et2O溶液，150mmol)加入冷卻至0℃的步驟3產(chǎn)物(16.6g，29.7mmol)的Et2O(300mL)溶液。15分鐘后，將N2鼓泡通入混合物15分鐘，將黑色混合物通過CELITE硅藻土過濾，用Et2O作洗脫液。將溶劑在真空中除去，將殘留物溶于Et2O(300mL)，冷卻至0℃。然后加入乙酸鈀(0.67g，2.97mol)和新制重氮甲烷(100mL，0.5M的Et2O溶液，50mmol)。15分鐘后，將N2鼓泡通入混合物15分鐘，將黑色混合物通過CELITE硅藻土過濾，用Et2O作洗脫液。將溶劑在真空中除去，將殘留物溶于Et2O(300mL)，冷卻至0℃。加入乙酸鈀(0.67g，2.97mol)和新制重氮甲烷(100mL，0.5M的Et2O溶液，50mmol)。15分鐘后，將N2鼓泡通入混合物15分鐘，將黑色混合物通過CELITE硅藻土過濾，用Et2O作洗脫液。將溶劑在真空中除去，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，0-60％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+573.2，C31H45N2O8理論值573.3。
步驟5(4R)-4-{[6-(2-{3-[({[(1S)-2-叔丁氧基-1-環(huán)戊基-2-氧代乙基]氨基}羰基)氧基]-2，2-二甲基丙基}環(huán)丙基)-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
將4-二甲基氨基吡啶(4.07g，33.4mmol)和(αS)-α-異氰酸根合-環(huán)戊烷乙酸，1，1-二甲基乙酯(10.9g，48.4mmol)加入步驟4產(chǎn)物(19.1g，33.4mmol)的PhMe(300mL)溶液中。在100℃下加熱18小時后，將溶劑在真空中除去，將殘留物溶于EtOAc，用10％KHSO4水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥；將溶劑在真空中除去，得到的油經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫，5-40％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，為無色固體。LRMS ESI+(M+H)+798.3，C43H64N3O11理論值798.4。
步驟6(2S)-環(huán)戊基[({3-[2-(2-乙氧基-7-甲氧基-4-{[3R，5S)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹啉-6-基)環(huán)丙基]-2，2-二甲基丙氧基}羰基)氨基]乙酸二鹽酸鹽
將步驟5產(chǎn)物(25.2g，31.6mmol)的4.0N HCl/二噁烷(400mL)溶液攪拌6小時。將N2鼓泡通入溶液15分鐘，將溶劑在真空中濃縮，得到20.3g標題化合物，為粘稠油狀物。LRMS ESI+(M+H-2(HCl))+642.3，C34H48N3O9理論值642.3。
步驟7(6R，8S，11S，17aR，18aS)-11-環(huán)戊基-3-乙氧基-21-甲氧基-16，16-二甲基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，15，16，17，17a，18，18a-十二氫-6H-1，19-(聯(lián)二亞甲基)-6，9-亞甲基環(huán)丙烯并[o]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-甲酸甲酯
將二異丙基乙胺(18.4g，142mmol)和HATU(16.2g，42.6mmol)加入步驟6產(chǎn)物(20.3g，28.4mmol)的DCM(4L)溶液。將混合物攪拌18小時；將溶劑在真空中蒸發(fā)；殘留物經(jīng)硅膠層析(30％EtOAc/己烷)純化，得到11.6g 1∶1的非對映體混合物。將該混合物溶于20％IPA的己烷溶液，通過向10cm ID×50cm L，20μCHIRALPAK AD柱(20％IPA/己烷)注射4次純化。將先洗脫的非對映體的合并流分合并，在真空中蒸發(fā)。將殘留物在EtOAc和10％KHSO4水溶液之間分配；將有機層分離，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物，為單一非對映體。LRMS ESI+(M+H)+624.3，C34H46N3O8理論值624.3。
步驟8(6R，8S，11S，17aR，18aS)-11-環(huán)戊基-3-乙氧基-21-甲氧基-16，16-二甲基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，15，16，17，17a，18，18a-十二氫-6H-1，19-(聯(lián)二亞甲基)-6，9-亞甲基環(huán)丙烯并[o]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-甲酸
將步驟7產(chǎn)物(4.55g，7.29mmol)和LiOH(1.75g，72.9mmol)的THF/水(各80mL)溶液在65℃下加熱3小時。將反應混合物傾入10％KHSO4，用EtOAc(2×)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)，得到標題甲酸。LRMS ESI+(M+H)+610.3，C33H44N3O8理論值610.3。
步驟9(6R，8S，11S，17aR，18aS)-11-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3-乙氧基-21-甲氧基-16，16-二甲基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，15，16，17，17a，18，18a-十二氫-6H-1，19-亞乙烯基-6，9-亞甲基環(huán)丙烯并[o]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-甲酰胺 將步驟8產(chǎn)物(0.93g，1.54mmol)、中間體A1(0.49g，1.85mmol)、HATU(0.76g，2.0mmol)和DIEA(1.075mL，6.15mmol)的DMF(6mL)溶液攪拌2小時。加入水(100mL)和10％KHSO4水溶液至pH～3，將得到的白色固體濾除。然后將固體溶于EtOAc，用10％KHSO4水溶液(2×)洗滌，將水層用EtOAc反萃取。將合并的有機液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中濃縮，得到黃色膠狀物。膠狀物經(jīng)硅膠層析(梯度洗脫-1-8％MeOH/DCM)純化，得到產(chǎn)物，為白色粉末。
1H NMR(500MHz)(CD3OD)δ7.62(d，J＝3.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.11(s，1H)，6.27(s，1H)，5.74(br s，1H)，5.37(s，1H)，5.24(br d，J＝16.5Hz，1H)，5.05(m，2H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，4.34(d，J＝10.5Hz，1H)，4.29-4.22(m，2H)，4.0(br，s，1H)，3.95(s，3H)，3.50(d，J＝11Hz.1H)，2.95(br，s，1H)，2.49(m，1H)，2.15(m，1H)，1.9-1.6(m，7H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，1.36-1.22(m，6H)，1.0(br s，5H)，0.88(br s，4H)，0.66(m，1H)，0.21(m，1H).LRMS ESI+(M+H)+822.2， C42H56N5O10S理論值822.3。
實施例52 (2R，4S，11S，14S，16R)-11-環(huán)戊基-N(1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-20-乙氧基-24-甲氧基-6，6-二甲基-9，12-二氧代-8，17-二氧雜-10，13，21-三氮雜五環(huán)并[16.6.2.113，16.02，4.022，26]二十七碳-1(24)，18(26)，19，21，22，25-己烯-14-甲酰胺
步驟1(2R，4S，11S，14S，16R)-11-環(huán)戊基-20-乙氧基-24-甲氧基-6，6-二甲基-9，12-二氧代-8，17-二氧雜-10，13，21-三氮雜五環(huán)并[16.6.2.113，16.02，4.022，26]二十七碳-1(24)，18(26)，19，21，22，25-己烯-14-甲酸甲酯
將實施例51步驟7中第二個洗脫的非對映體的合并的流分合并，在真空中蒸發(fā)。將殘留物在EtOAc和10％KHSO4水溶液之間分配，將有機層分離，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物，為單一非對映體。LRMS ESI+(M+H)+624.3，C34H46N3O8理論值624.3。
步驟2(2R，4S，11S，14S，16R)-11-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-20-乙氧基-24-甲氧基-6，6-二甲基-9，12-二氧代-8，17-二氧雜-10，13，21-三氮雜五環(huán)并[16.6.2.113，16.02，4.022，26]二十七碳-1(24)，8(26)，19，21，22，25-己烯-14-甲酰胺 按照實施例51中步驟8和9制備標題化合物。
1H NMR(500MHz)(CD3OD)δ7.639d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.11(s，1H)，6.27(s，1H)，5.74(br s，1H)，5.37(s，1H)，5.23(brd，J＝16.5Hz，1H)，5.05(m，2H)，4.40(q，＝7.0Hz，2H)，4.34(d，J＝10.5Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.23(m，1H)，4.0(m，1H)，3.95(s，3H)，3.50(d，J＝11.0Hz，1H)，2.95(br s，1H)，2.49(m，2H)，2.15(m，4H)，1.90-1.62(m，7H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38-1.22(m，6H)，1.06(m，2H)，1.05(s，3H)，0.91(s，3H)，0.879m，2H)，0.67(m，1H)，0.21(m，1H).LRMS ESI+(M+H)+822.2， C42H56N5O10S理論值822.3。
實施例53 (2R，4S，7S)-7-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-20-(二甲基氨基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺
將二甲胺(0.269mL，2M的MeOH溶液，0.539mmol)加入中間體C2(50mg，0.054mmol)的DMSO(1mL)溶液中。然后將混合物加熱至100℃，保持2小時，冷卻至室溫，經(jīng)反相層析(梯度洗脫，30-95％MeCN/0.15％TFA/水)直接純化，得到標題化合物，為白色固體(17mg)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.33(s，1H)，7.61(s，1H)，7.34(s，1H)，6.49(s，1H)，5.75(m，2H)，5.30(d，J＝17.0Hz，1H)，5.13(d，J＝10.0Hz，1H)，4.62(d，J＝11.5，1H)，4.44(m，1H)，4.33(d，J＝11.0Hz，1H)，4.27(d，J＝10.0Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.99(s，3H)，3.41(s，6H)，3.28(d，J＝11.0Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.97(m，1H)，2.59(m，1H)，2.32(m，1H)，2.19(m，2H)，1.91(m，3H)，1.78-1.21(m，15H)，1.12(m，2H)，1.07(s，3H)，1.01(m，1H)，0.78(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+823.7. 按照實施例10，用合適的胺代替二甲胺，制備以下化合物。



實施例63 (3R，5S，8S)-22-[乙酰基(甲基)氨基]-8-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
步驟1(3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-22-(甲氨基)-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸甲酯
將甲胺(0.685mL，10M，1.37mmol)加入中間體C4(100mg，0.137mmol)的DMSO(1mL)溶液，將混合物加熱至100℃，保持15小時。將殘留物冷卻至室溫，經(jīng)制備HPLC反相(C-18)PHENOMENEXLUNA，100×30mm柱層析直接純化，用5-95％MeCN/0.15％TFA水溶液，乙腈/水+0.1％TFA洗脫，用EtOAc和飽和碳酸氫鈉后處理后，得到標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+611.4；C33H47N4O7理論值611.4。
步驟2(3R，5S，8S)-22-[乙?；?甲基)氨基]-8-環(huán)己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸甲酯
將Et3N(0.005mL，0.041mmol)和乙酸酐(0.012mL，0.123mmol)加入步驟1產(chǎn)物(25mg，0.041mmol)的DCM(1mL)溶液中。2小時后，將溶劑在真空中除去，將殘留物溶于EtOAc，用10％KHSO4萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑在真空中除去，得到標題化合物。LRMSESI+(M+H)+653.4；C35H49N4O8理論值653.4。
步驟3(3R，5S，8S)-22-[乙?；?甲基)氨基]-8-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺 按照實施例1中步驟2和3制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.17(s，1H)，8.70(m，1H)，7.62(m，1H)，7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，7.16(m，2H)，6.84(m，1H)，6.45(s，1H)，6.36(s，1H)，5.89(m，1H)，5.79(m，2H)，5.46(m，2H)，5.29-5.08(m，5H)，4.99(m，2H)，4.62(m，1H)，4.39(m，2H)，4.10(m，1H)，3.91-3.82(m，2H)，3.73(s，3H)，3.49-3.37(m，2H)，3.14(m，1H)，3.05(m，1H)，2.71-2.41(m，2H)，2.21-2.10(m，3H)，1.90-1.69(m，3H)，3.13(s，6H)，1.20(m，2H)，1.10-1.02(m，4H)，0.95-0.79(m，3H)ppm.LRMS ESI+(M+H)+851.5； C43H59N6O10S理論值851.4。
按照實施例63方法，用合適的胺和?；瘎┐婕装泛鸵宜狒?，制備以下化合物。

實施例68 (3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-22-(2-苯基乙基)-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
步驟1(3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-22-(2-苯基乙基)-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸
將[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(22mg，0.144mmol)和Pd(Ph3P)4(5.5mg，0.005mmol)加入中間體C4(35mg，0.048mmol)和碳酸鈉(25mg，0.24mmol)的THF(1mL)和水(0.5mL)溶液。然后將混合物加熱至70℃，保持1小時，然后用1N HCl和Et2O萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥；將溶劑在真空中除去；將殘留物直接溶于THF(5mL)。將10％Pd/C(10mg)加入該溶液，將溶液置于H2下，保持3小時。然后將混合物通過玻璃棉墊過濾，將溶劑在真空中除去，得到標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+672.4，C39H50N3O7理論值672.4。
步驟2(3R，5S，8S)-8-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-22-(2-苯基乙基)-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺 按照實施例1步驟3制備標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+884.5，C48H62N5O9S理論值884.4。
實施例69 (3R，5S，8S)-22-烯丙基-8-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧雜-6，9，21-三氮雜四環(huán)并[15.6.2.13，6.020，24]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
將Pd(Ph3P)4(6.23mg，5.39μmol)加入中間體C2(50mg，0.054mmol)、2-烯丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(27mg，0.162mmol)和Na2CO3(28.6mg，0.269mmol)在THF(1mL)和水(0.5mL)中的混合物中。然后將混合物加熱至70℃，保持1小時。然后將混合物用EtOAc稀釋，依次用水和鹽水萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑在真空除去。殘留物經(jīng)制備HPLC反相(C-18)，150×20mm柱，30-95％MeCN/0.15％TFA水溶液層析純化，用乙腈/水+0.1％TFA洗脫，得到標題化合物。LRMS ESI+(M+H)+820.7，C43H58N5O9S理論值820.5。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥
其中
R1為OH、NHSO2R6、NHSO2NR8R9或NHP(O)R11R12；
R2為C1-C4烷基或C2-C4烯基，其中所述烷基或烯基被0-3個鹵基取代；
R3為C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、Het或C3-C8環(huán)烷基，其中芳基為苯基或萘基，且各烷基、環(huán)烷基或芳基被0-3個取代基取代，所述取代基選自鹵基、OR10、SR10、N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2；
Het為具有1或2個選自N、O和S的雜原子的5元-6元飽和環(huán)，其中所述環(huán)被0-3個取代基取代，所述取代基選自鹵基、OR10、SR10、N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2；
各R4獨立為H、C1-C6烷基、鹵素或OR10；
R5為C1-C8烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷硫基；其中芳基為苯基或萘基，雜芳基為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子，雜環(huán)基為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；且其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或烷基被0-4個取代基取代，所述取代基選自鹵基、OR10、SR10、N(R7)2、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2，且其中所述雜芳基或雜環(huán)基取代基未被取代或被C1-C6烷基或芳基取代；
各R6獨立為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-2個W取代基或P(O)R11R12取代，且其中各芳基獨立為苯基或萘基，各雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子，各雜環(huán)基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；
W為H、鹵基、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基或N(R7)2；
各R7獨立為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；
X為O、NH、N(CH3)、N(C(O)CH3)、N(C(O)OCH2CH3)、CH2或S；
或X-R5為雜環(huán)基環(huán)，其中連接點為雜原子；
M為C1-C8亞烷基、C2-C8亞烯基或(C1-C8亞烷基)-O-(C1-C8亞烷基)，其中所述C1-C8亞烷基、C2-C8亞烯基或(C1-C8亞烷基)-O-(C1-C8亞烷基)被0-4個取代基取代，所述取代基選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2；其中M的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)；
R8為C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-4個取代基取代，所述取代基選自芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵基、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基獨立為苯基或萘基；各雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子；各雜環(huán)基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)，所述環(huán)含0-3個選自N、O和S的雜原子；
R9為C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-4個取代基取代，所述取代基選自芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵基、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基獨立為苯基或萘基；各雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子；各雜環(huán)基為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)，所述環(huán)含0-3個選自N、O和S的雜原子；
或R8和R9任選與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成4元-8元單環(huán)，所述環(huán)含0-2個選自N、O和S的另外雜原子；
各R10獨立為H或C1-C6烷基；
各R11獨立為OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10、N(R10)(R13)、R14或N(R10)SO2R6；
各R12獨立為OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10或N(R10)(R13)；
或R11和R12任選與它們連接的磷原子結(jié)合在一起形成5元-7元單環(huán)；
各V獨立為CH(R15)或C1-C4亞烷基-CH(R15)；
各R13獨立為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-2個取代基取代，所述取代基選自芳基、芳基(C1-C4烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、鹵基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基獨立為苯基或萘基；各雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子；各雜環(huán)基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)，所述環(huán)含0-3個選自N、O和S的雜原子；
R14為C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基或雜芳基，其中芳基為苯基或萘基，雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子；且其中所述芳基或雜芳基被0-2個取代基取代，所述取代基選自C1-C6烷基、鹵基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；且
各R15獨立為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-2個取代基取代，所述取代基選自C1-C6烷基、鹵基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基獨立為苯基或萘基；各雜芳基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元或6元芳環(huán)，該芳環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子；各雜環(huán)基獨立為通過環(huán)碳或氮連接的5元-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，該非芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子；且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)，所述環(huán)含0-3個選自N、O和S的雜原子。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為NHSO2R6。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R6為C3-C6環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R6為環(huán)丙基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為C2-C4烯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2為-CH＝CH2。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為C3-C8環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3為環(huán)己基或環(huán)丙基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中各R4獨立為H、氯、碘或-O-C1-C6烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中各R4獨立為H、氯、碘或-OCH3。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O、NH或N(CH3)。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中M為具有0-4個取代基的C1-C8亞烷基或C2-C8亞烯基，所述取代基選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2，其中M的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中M為具有0-4個取代基的C5-C8亞烷基，所述取代基選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2，其中M的2個相鄰取代基任選連接在一起形成3元-6元環(huán)。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中M選自-(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)5、-(CH2)7-、-CH2CH＝CH(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH＝CH(CH2)4-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)5-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4C(CH3)2CH2-、-C(＝CH2)(CH2)5-、-C(＝CH2)(CH2)3-、-CH2CH＝CH(CH2)3-。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中M選自
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基被0-4個取代基取代，所述取代基選自芳基、雜環(huán)基或CF3，且其中所述雜環(huán)基取代基未被取代或被CH3取代。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R5為C1-C5烷基或C5-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基被0或1個取代基取代，所述取代基選自苯基、硫醇基或CF3，且其中所述硫醇基取代基未被取代或被CH3取代。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中X-R5為哌啶環(huán)，其中連接點為氮原子。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中
R1為NHSO2R6；
R6為環(huán)丙基；
R2為-CH＝CH2；
R3選自叔丁基、環(huán)己基和環(huán)丙基；
各R4獨立為H、氯、碘或-OCH3；
X為O、NH、N(CH3)、N(C(O)CH3)、N(C(O)OCH2CH3)、CH2或S；
R5為CH3、CH2CH3、苯基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中所述CH3或所述CH2CH3被0-4個取代基取代，所述取代基選自鹵基、OH、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，且所述雜芳基或雜環(huán)基取代基未被取代或被CH3、CH2CH3或苯基取代；
或X-R5為哌啶環(huán)，其中連接點為氮原子；
和
M為
20.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自
21.一種藥用組合物，所述組合物包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
22.權(quán)利要求21的藥用組合物，所述組合物還包含第二種治療藥物，所述藥物選自HCV抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥物。
23.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的患者中預防或治療HCV感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的式(I)大環(huán)化合物、它們的合成和它們治療或預防HCV感染的用途。
文檔編號A61K38/00GK101583372SQ200780046782
公開日2009年11月18日 申請日期2007年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月24日
發(fā)明者N·J·利維頓, J·P·瓦卡, J·A·麥考萊, J·J·羅馬諾, M·T·魯?shù)?申請人:默克公司